Vynález se týká farmakologicky účinných derivátů kyseliny 2-(4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)propanové obecného vzorce I,

O

ve kterém R značí aminoskupinu, merkaptoskupinu nebo methylthioskupinu a R značí hydroxyskupinu nebo skupinu methylovou.

Různě substituované deriváty pyrimidinu představují skupinu látek s bohatými farmakologickými aktivitami, zasahujícími prakticky do všech terapeutických tříd používaných nebo nově vyvíjených léčiv. Zvláště významné je použití pyrimidinových derivátů jako chemoterapeutik invázních chorob a chemoterapeutik rakoviny. Látky obecného vaorce I, o výše uvedeném významu R a R , svojí strukturou představují analogy kyselin 4/-(4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-vl)alkanových (Československé autorské osvědčení číslo 17666?), <.tere^z vykázaly některé biologické vlastnosti, potenciálně využitelné v chemoterapii nádorových onemocnění. Nositelem biologické aktivity zde byla předec vším pyrimidinová část molekuly (antimetabolitní charakter), zatímco alkafikarboxylová část představovala fragment, ovlivňující fyzikálně *

chemické vlastnosti a distribuční poměry. Na druhé straně arylalifatické a heteroarylalifatické kyseliny hrají důležitou úlohu při léč- .

bě zánětlivých procesů. 231 838

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu, při hodnocení na antineoplastickou aktivitu u zvířat s experimentálními nádory vykázaly v běžných screeningových schématech testování mírnou antineoplastickou aktivitu, projevující se ve snížení velikosti experimentálních nádorů v rozmezí 10 až 20 %. Avšak při hodnocení na protizánětlivou účinnost vykázaly při p.o. podání poměrně nízkou akutní toxicitu (orientační LD^q je více než 1000 mg/kg) a statisticky významnou aktivitu na obvyklých modelech. Tak například kyselina 2-(2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pro panova v dávce 25 mg/kg p.o. inhibovala adjuvantní zánět o 10 %. Kyselina 2-(2-merkapto-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)propanová v dávce 25 mg/kg inhibovala kaolinový zánět o 12 %, carrageninový zánět o 18 % a v dávce 100 mg/kg inhibovala carrageninový i adjuvantní zánět o 20 %. Kyselina 2-(2-merkapto-6-methyl-4-oxo-3»4-dihydropyrimidin-5-yl)propanová v dávce 25 a 100 mg/kg vyvolávala inhibici adjuvantního zánětu ve 20 % a kyselina 2-(2-methylthio-6-methyl-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)propanová v dávce 100 mg/kg inhibovala kaolinový zánět o 20 %· * 12

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R a R , lze vyrobit běžnými postupy pro konstrukci substituovaných derivátů pyrimidinů, v analogii s iiQoiwi dřívějšími Československými autorskými t usecí _Ό t. mm í. asm r zksso osvědčeními \rV TŽT<M, ?«=Wd-80, 4194 80, j?V· 2262-80, fAř-1465-80 výhodně kondensací guanidinu, thiomočoviny nebo S-methylthiomočoviny s 1,3-dioxo sloučeninami obecného vzorce II , (II )

231 638 ve kterém značí methylskupinu nebo skupinu ethoxylovou, v prostředí methanolu, v přítomnosti methyíátu sodného, a následující hydrolýzou esterové funkce kondenzátu působením vodné alkalického prostředí na karboxylovou funkci.

Látky obecného vzorce II , jsou vesměs snadno získatelné kondeni žací diethylmalonátu nebo acetoctanu ethylnatého s 2-brompropanoátem v přítomnosti alkalických činidel.

Bližší podrobnosti o přípravě látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R a R , vyplynou z následujících příkladů provedení které rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Příklad 1

Kys elina 2-(2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro pyrimidin-5-yl)pro pano vá

K roztoku methyíátu sodného, připraveného rozpuštěním 6,90 g (0,3 mol) sodíku ve 100 ml methanolu, se při teplotě 40 až 45 °C, za míchání vnese 19,1 g (0,2 mol) hydrochloridu guanidinu a pak 26,03 g (0,1 mol) triethylesteru kyseliny 2-methyl-3-karboxyjantarové. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 20 až 25 °0 a pak se ponechá stát 12 hodin při téže teplotě. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se vzniklý odparek rozpustí ve 200 ml 0,5 M hydroxidu sodného, vzniklý roztok se míchá 2 hodiny, pak se zahřeje k varu, zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se za horka okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 s 1) na pH 3. Vyloučená látka se po ochlazení odfiltruje, promyje vodou, vysuší a přečistí se krystalizací z vody. Získá se látka o teplotě tání 287 až 289 (rozklad).

Stejným ^stupem, jako je uvedeno v příkladu 1, se připraví kyselina 2-(2-merkapto-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) propanová, teplota tání 225 až 227 °C (voda), reakcí thiomočoviny s triethylesterem kyseliny 2-methyl-3-karboxyjantarové.

Příklad 2 ⁸³⁸

Kyselina 2-( 2-merkapto-6-methyl-4-oxo-3>4-dihydropyrimidin*5-yl)propanová

K roztoku methylátu sodného, připravenému podle příkladu 1, se vnese 22,8 g (0,3 mol) thiomočoviny a pak 23 g (0,1 mol) diethylesteru kyseliny 2-raethyl-3-acetyljantarové a reakce a zpracování reakční směsi se provede jako v příkladu 1, Krystalizací surového produktu z vody se získá látka o teplotě tání 272 až 274 °C (rozklad).

Stejným postupem za užití S-methylisothiuronium hydrogensulfátu se připraví kyselina 2-(2-methylthio-6-methyl-4-oxo-3»4-dihydropyrimidin-5-yl)propanová.