ES2619708T3 - Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I**Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo o halo; X1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo; X2 es bencilo en el que el bencilo puede ser sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; X3 es O o está ausente; X4 es alquileno o alquenileno; X5 es O o está ausente; y X6 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes halo o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor de CCR5 se selecciona de entre el grupo que consiste en Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 y UK-427,857, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I para su uso en un procedimiento en el que el agente es un inhibidor de CXCR4.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I para su uso en un procedimiento en el que el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor del brote o maduración del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor del brote o maduración es PA-457, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la integrasa del VIH.
"Combinación", "coadministración", "concurrente" y términos similares que se refieren a la administración de un compuesto de Fórmula I con al menos un agente anti-VIH significan que los componentes son parte de una terapia antirretroviral de combinación o terapia antirretroviral altamente activa (HAART) tal como entienden los profesionales en el campo de la infección por el VIH y el SIDA.
"Terapéuticamente eficaz" significa la cantidad requerida de agente para proporcionar un beneficio significativo para el paciente, tal como entienden los profesionales en el campo de la infección por el VIH y el SIDA. En general, los objetivos del tratamiento son la supresión de la carga viral, la restauración y la conservación de la función inmunológica, la mejora de la calidad de vida y la reducción de la morbilidad y la mortalidad relacionada con el VIH.
"Paciente" significa una persona infectada con el virus del VIH y adecuada para la terapia, tal entienden los profesionales en el campo de la infección por el VIH y el SIDA.
"Tratamiento", "terapia", "régimen", "infección por VIH", "ARC", "SIDA" y términos relacionados se usan con el significado que entienden los profesionales en el campo de la infección por el VIH y el SIDA.
Los compuestos de la presente invención se administran generalmente como composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente eficaz es aquella que es necesaria para proporcionar un beneficio significativo para el paciente. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos vehículos convencionalmente conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas comunes incluyendo cápsulas, comprimidos, pastillas y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se preparan usando técnicas de formulación comunes, y generalmente se usan excipientes convencionales (tales como agentes de unión y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) para las composiciones. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).
Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosificación y son preferentes las composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a 1.000 mg del ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1.000 mg. En general, habrá presentes otros agentes antirretrovirales en un intervalo unidad similar al de los agentes de esa clase usados clínicamente. Típicamente, esto es 0,25-1.000 mg/unidad.
Las composiciones líquidas están comprendidas normalmente en intervalos de dosificación unitaria. Generalmente, la composición líquida estará comprendida en un intervalo de dosificación unitaria de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. En general, otros agentes antirretrovirales estarán presentes en un intervalo de unidad similar al de los agentes de esa clase usados clínicamente. Típicamente, esto es 1-100 mg/ml.
La invención abarca todos los modos de administración convencionales; son preferentes los procedimientos orales y parenterales. Generalmente, el régimen de dosificación será similar a otros agentes antirretrovirales usados clínicamente. Típicamente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal al día. Generalmente, se requiere más compuesto por vía oral y menos por vía parenteral. El régimen de dosificación específico, sin embargo, será determinado por un médico haciendo uso de un criterio médico sólido.
La invención abarca también procedimientos en los que el compuesto es administrado en una terapia de combinación. Es decir, el compuesto puede ser usado en conjunción con, pero de manera separada de, otros agentes útiles en el tratamiento de la infección por VIH y el SIDA. Algunos de estos agentes incluyen inhibidores la unión del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la fusión celular del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores
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de la proteasa del VIH, inhibidores del brote y maduración, inmunomoduladores y antiinfecciosos. En estos procedimientos de combinación, el compuesto de Fórmula I generalmente se administrará en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal al día en combinación con otros agentes. Los otros agentes generalmente se administran en las cantidades usadas terapéuticamente. El régimen de dosificación específico, sin embargo, será determinado por un médico haciendo uso de un criterio médico sólido.
Procedimientos sintéticos
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por diversos procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo los de los esquemas siguientes y en la sección realizaciones específicas. La numeración de estructuras y la numeración de variables mostradas en los esquemas de síntesis son distintos de, y no deben confundirse con, la numeración de las estructuras o la numeración de variables en las reivindicaciones o en el resto de la memoria descriptiva. Las variables en los esquemas están destinadas sólo a ilustrar cómo preparar algunos de los compuestos de la presente invención. La divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y los ejemplos deberían considerarse en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores y, por lo tanto, se pretende que todos los cambios estén incluidos dentro del significado y el rango de equivalencia de las reivindicaciones.
Las abreviaturas usadas en los esquemas y en los ejemplos siguen generalmente las convenciones usadas en la técnica. Las abreviaturas químicas usadas en la memoria descriptiva y los ejemplos se definen como sigue: "KHMDS" para bis(trimetilsilil)amida de potasio; "DMF" para N,N-dimetilformamida; "HATU" para hexafluorofosfato de O-(tazabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, "MeOH" para metanol; "Ar" para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético, "DMSO" para dimetilsulfóxido; "H" para horas; "ta" para temperatura ambiente o tiempo de retención (lo dictará el contexto); "min" para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; "Et2O" para éter dietílico;" DMAP" para 4-dimetilaminopiridina;" DCE" para 1,2-dicloroetano; "ACN" para acetonitrilo; "DME" para 1,2-dimetoxietano; "HOBt" para 1-hidroxibenzotriazol hidrato; y "DIEA" para diisopropiletilamina.
Las abreviaturas usadas en la presente memoria, se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "μl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "atm" para atmósfera, "kg/cm2 (psi)" para kilogramo por centímetro cuadrado (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "sat" o "sat." para saturado, "MW" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Espectrometría de masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopia de masas de ionización por electrospray, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para la espectrometría de masas por cromatografía líquida, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tic" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "1H" para protones, "δ" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuarteto, "m" para multiplete, "br" para ancho, "Hz" para hercio, y "α", "β", "R", "S", "e" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para una persona con conocimientos en la materia.
Algunos compuestos pueden sintetizarse a partir de un heterociclo I-1 apropiadamente sustituido según el Esquema I, el Compuesto I-1 y el Compuesto I-2 están disponibles comercialmente o se sintetizan mediante reacciones conocidas en la técnica. Los intermedios I-3 pueden prepararse mediante el procedimiento conocido en la técnica o tal como se expone en los ejemplos siguientes usando el Compuesto I-1 y el Compuesto I-2. Los intermedios I-3 pueden transformarse en compuestos intermedios I-4 usando condiciones conocidas por las personas con conocimientos en la materia. Los intermedios I-4 pueden ser oxidados a intermedios I-5 mediante reacciones conocidas en la técnica, incluyendo oxidación de Davis. Los intermedios I-5 pueden ser oxidados a intermedios I-6 mediante condiciones conocidas, incluyendo oxidación de Dess-Martin. Los intermedios I-6 pueden ser reducidos a compuestos intermedios quirales I-7 usando condiciones conocidas en presencia de ligandos quirales catalíticos. Los intermedios I-7 pueden ser convertidos en los compuestos intermedios I-8 mediante condiciones conocidas, incluyendo acetato de tert-butilo y ácido perclórico. El acoplamiento de amina a los intermedios I-8 usando condiciones conocidas en la técnica puede proporcionar los intermedios I-9. Los intermedios I-9 pueden convertirse a intermedios I-10 mediante condiciones conocidas en la técnica, incluyendo hidrólisis. Los intermedios I-10 pueden convertirse a intermedios I-11 mediante procedimientos bien conocidos por las personas con conocimientos en la materia. Los intermedios I-11 pueden transformarse en macrociclos I-12 mediante los procedimientos bien conocidos en la técnica, incluyendo, incluyendo metátesis de cierre de anillo. La saponification de los intermedios I-12 proporciona los compuestos I-13 deseados. De manera alternativa, los intermedios I-11 pueden ser convertidos en compuestos I-13 finales a través de intermediarios I-14 mediante los procedimientos bien conocidos por las personas con conocimientos en la materia.
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Algunos compuestos de la presente invención pueden prepararse también mediante los procedimientos descritos en el Esquema II.
Algunos compuestos de la presente invención pueden prepararse también mediante el indicado en el Esquema III.
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Los compuestos descritos en la presente memoria se purificaron mediante los procedimientos conocidos por las personas con conocimientos en la materia mediante cromatografía en columna en fase normal en una columna de gel de sílice usando sistemas disolventes apropiados. Las purificaciones HPLC preparativa indicadas en esta sección de experimentación se llevaron a cabo por elución en gradiente en columnas preparativas C18 (5 μm), usando la fase móvil 20 A: 9:1 H2O/acetonitrilo con NH4OAc 10 mM y la fase móvil B: A: 9:1 acetonitrilo/H2O con: NH4OAc 10 mM o la fase móvil
A: 95:5 H2O/MeOH con NH4OAc 20 mM y la fase móvil B: 95:5 MeOH/H2O con NH4OAc 20 mM.
Intermedio 1
6-(2-etoxi-2-oxoetil)-7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo: Una suspensión de 5-amino-1H-pirazolo3-carboxilato de etilo (35,5 g, 229 mmol, preparada según el documento WO 2008015271), 2-acetilsuccinato de dietilo (51,2 ml, 275 mmol) y TsOH●H2O (0,218 g, 1,144 mmol) en o-xileno (500 ml) se sometió a reflujo usando un 30 condensador Dean-Stork durante 5 h. (Nota: La suspensión se convirtió en una solución homogénea clara y luego, en aproximadamente 15 min, un sólido amarillo empezó a precipitarse en la solución). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con hexanos (250 ml), se filtró, se lavó con hexanos y se secó para dar 6-(2-etoxi-2-oxoetil)-7-hidroxi-5metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (53 g, 75% de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,61 (br. s., 1H), 6,49 (s, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s,
35 2H), 2,34 (s, 3H), 1,33 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J= 7,0 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 308,04.
Intermedio 2
7-cloro-6-(2-etoxi-2-oxoetil -5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo: Una mezcla de 6-(2-etoxi-2-oxoetil)-7
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hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (25 g, 81 mmol), y N,N-dimetilanilina (20,6 ml, 163 mmol) en POCl3 (100 ml) se calentó a 120°C durante 3 h. A continuación, la reacción se enfrió a ta y se concentró en vacío a la mitad del volumen. Se vertió en una gran cantidad de agua con hielo y se agitó durante 20 min. Se formaron precipitados y se recogieron mediante filtración. Este sólido se disolvió en acetato de etilo (1 l) y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío. El producto en bruto se trituró con EtOAc/hexano para dar 7-cloro-6-(2-etoxi-2oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (22 g, 67,5 mmol, rendimiento del 83%) como un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s, 1H), 4,52 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,24 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,48 (T, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 326,2.
Intermedio 3
7-cloro-6-(2-etoxi-1-hidroxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo: A una solución agitada de KHMDS 0,9 M (40,9 ml, 36,8 mmol) en THF (100 ml) a -78°C se añadió una solución en THF (50 ml) de 7-cloro-6-(2etoxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (10 g, 30,7 mmol) en el transcurso de 20 min. Después de 30 min, se añadió una solución en THF (15 ml) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (10,43 g, 39,9 mmol) a la mezcla de reacción de color rojo y la agitación se continuó durante 30 min adicionales a -78°C. A continuación, la mezcla de reacción de color naranja resultante se inactivó con una solución sat. ac. De NH4Cl (50 ml), se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío para dar un sólido. Este sólido se trituró con una pequeña cantidad de acetato de etilo y se filtraron los sólidos, se lavó con hexanos y se secó a alto vacío para dar 7-cloro-6-(2-etoxi-1-hidroxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (5 g, 16,85 mmol, 43% de rendimiento, 90% puro) como un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,58-4,49 (m, 2H), 4,33 (dtt, J = 10,7, 7,1, 3,7 Hz, 2H), 2,71-2,64 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1.29 -1.24 (m, 3H). LCMS (M+1) = 342,16.
Intermedio 4
6-(2-etoxi-2-oxoacetil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo: A una mezcla de 7-cloro-6-(2-etoxi-1hidroxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato (5,9 g 13,81 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se añadió Dess-Martin (5,86 g, 13,81 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución sat. aq. NaHCO3 (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 5-70% EtOAc/hexano) para proporcionar el 7-cloro-6(2-etoxi-2-oxoacetil)-5-metilpirazolo[1,5-a] pirimidina-2-carboxilato de etilo deseado (3,5 g, 9,27 mmol, 67,1% de rendimiento) como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (s, 1H), 4,56-4,43 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,50-1,41 (m, 6H). LCMS (M+1) = 340,13.
Intermedio 5
7-cloro-6-(2-etoxi-1-hidroxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de (S)-etilo: A una solución agitada de color amarillo de 6-(2-etoxi-2-oxoacetil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (264 mg, 0,777 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se añadió (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2] oxazaborol/tolueno 1,0 M (0,311 ml, 0,311 mmol). La mezcla se enfrió a -35°C y se añadió una solución de 50% catecolborano/tolueno (0,272 ml,
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1,088 mmol) en el transcurso de 10 min. Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó lentamente a -15°C y se agitó durante 2 h adicionales, a continuación se diluyó con EtOAc (30 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min, y la fase orgánica se lavó con solución sat. aq. de Na2CO3 (2 X 5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 5-100% EtOAc/hexano) para dar el 7-cloro-6-(2-etoxi-1-hidroxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de (S)-etilo deseado (200 mg, 0,585 mmol, 75% de rendimiento) como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s, 1H), 5,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,33 (dd, J = 7,1, 5,5 Hz, 2H), 3,61 (br. s., 1H), 2,68 (s, 3H), 1,50-1,46 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,09 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 342,13.
Intermedio 6
6-(1-(tert-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de (S)-etilo: A una solución agitada de 7-cloro-6-(2-etoxi-1-hidroxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de (S)-etilo (200 mg, 0,585 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) y acetato de t-butilo (4 ml) a ta se añadió ácido perclórico (0,151 ml, 1,756 mmol). El matraz de reacción se selló. Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 ml), se inactivó cuidadosamente con NaHCO3 sat. aq. (5 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío para dar un líquido de color amarillo. Este producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre una columna de gel de sílice usando (10-50% EtOAc/Hex como eluyente) para dar el 6-(1-(tertbutoxi)-2-etoxi -2-oxoetil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de (S)-etilo (200 mg, 0,503 mmol, 86% de rendimiento) como un aceite viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,19 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4.25 -4.19 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,51 -1,45 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 1.26 -1.21 (m, 3H). LCMS (M+1) = 398,25.
Intermedio 7
4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo: Bajo una atmósfera de N2, se añadió, gota a gota, una solución 3 N en éter de bromuro de metilmagnesio (1,67 ml, 5,02 mmol) a una solución enfriada (-25°C) de 4-hidroxi-4-metil-piperidina1-carboxilato de tert-butilo (4g, 20,08 mmol) en éter (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 2 h. A continuación, se enfrió a 0°C y se inactivó mediante la adición de solución sat. aq. de cloruro amónico. Se añadieron otros 20 ml de éter y la mezcla se repartió en un embudo de separación. La fase orgánica se reservó y la fase acuosa se extrajo con otros 20 ml de éter. Los extractos de éter combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para obtener un aceite, que se purificó a continuación mediante biotage, eluyendo con EtOAc al 0-50% EtOAc/hexano para obtener 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (4,30 g, 18,0 mmol, 90%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,84 -3,65 (m, 2H), 3,34 -3,18 (m, 2H), 2,59 -2,39 (m, 1H), 1,61 -1,53 (m, 4H), 1,50 -1,45 (m, 9H), 1,32 -1,27 (m, 3H).
Intermedio 8
4-(aliloxi)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butilo: A una mezcla de 4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carboxilato de tertbutilo (4,30 g, 20,0 mmol) en DMF (50 ml) a 0°C se añadió NaH (60% en peso) (1,60 g, 39,9 mmol). La mezcla se agitó a continuación a ta durante 2 h. En este momento, se añadió bromuro de alilo (8,64 ml, 100 mmol) lentamente durante el
14
Intermedio 12
5
1-amino-3-(2-bromofenil)propan-2-ona●HCl: A una solución a -78ºC de LiHMDS/THF 1M (35,5 ml, 35,5 mmol) en THF (100 ml) se añadió, gota a gota, THF (10 ml) de 2-isocianoacetato de metilo (3,18 g, 32,1 mmol) durante 5 min. Después de 30 min, se añadió una solución en THF (20 ml) de cloruro de 2-(2-bromofenil)acetilo (5 g, 21,41 mmol) durante 5 min. Después de 1 h, el baño frío se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. A continuación, se añadió agua (50 ml) y la 10 mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. A continuación, el residuo se sometió a reflujo con HCl conc. (60 ml) durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a alto bajo vacío para dar 1-amino-3-(2-bromofenil)propan-2-ona●HCl (2,7 g, 10,21 mmol, 47,7% de rendimiento) como un sólido de color canela. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (dd, J= 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,44 -7,33 (m, 2H), 7,26 (ddd, J= 8,0, 6,9, 2,2 Hz,
15 1H), 4,08 (s, 2H), 4,07 (s., 2H). LCMS (M+2+H) = 230,1.
Intermedio 13
2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-((3-(2-bromofenil)-2-oxopropil)carbamoil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(tertbutoxi)acetato de (S)-etilo: A una solución de ácido (S)-7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-6-(1-(tert-butoxi)-2-etoxi-2
25 oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxílico (500 mg, 1,023 mmol) en CH2Cl2 (10 ml, contiene DMF cat.) se añadió cloruro de oxalilo (0,099 ml, 1,126 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió cloruro de ácido bruto a una solución pre-agitada de 1-amino-3-(2-bromofenil)propan-2-ona●HCl (406 mg, 1,535 mmol) y DIEA (1,072 ml, 6,14 mmol) en CH2Cl2 (100,0 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtró y se
30 concentró. El producto en bruto se purificó a continuación mediante cromatografía en columna ultra rápida en columna de gel de sílice usando (5-70% EtOAc/Hex como eluyente) para proporcionar 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-((3-(2bromofenil)-2-oxopropil)carbamoil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(tert-butoxi)acetato de (S)-etilo (520 mg, 0,744 mmol, 72,7% de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (br. s., 1H), 7,62 (dd, J= 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,38 -7,30 (m, 2H), 7.23 -7.18 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,02 (ddt, J = 17,2, 10,4, 5,2 Hz, 1H), 5,90
35 (br. s., 1H), 5,40 -5,35 (m, 1H), 5,12 (br. s., 1H), 4,45 (dd, J= 8,1, 5,0 Hz, 2H), 4,32 -4,12 (m, 3H), 4,04 -4,02 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,05 -1,95 (m, 2H), 1,72 -1,70 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,26 – 1,22 (m, 12H). LCMS (M+2+H) = 700,5.
Intermedio 14
40
45
Intermedio 19
2-(7-(4-aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-((3-(3-bromofenil)-2-oxopropil)carbamoil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(tertbutoxi)acetato de (S)-etilo: A una solución de ácido (S)-7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-6-(1-(tert-butoxi)-2-etoxi-2
10 oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxílico (520 mg, 1,064 mmol) en CH2Cl2 (10 ml, contiene DMF cat.) se añadió cloruro de oxalilo (0,585 ml, 1,171 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió cloruro de ácido bruto a una solución pre-agitada de 1-amino-3-(3-bromofenil)propan-2-ona●HCl (422 mg, 1,596 mmol) y DIEA (1,115 ml, 6,39 mmol) en CH2Cl2 (10,00 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtró y se
15 concentró. A continuación, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash en columna de gel de sílice usando (5-70% EtOAc/Hex como eluyente) para proporcionar 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il) -2-((3-(3bromofenil)-2-oxopropil)carbamoil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(tert-butoxi)acetato de (S)-etilo (600 mg, 0,859 mmol, 81% de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (br. s., 1H), 7,48 7,43 (m, 2H), 7,28 -7,19 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,03 (ddt, J=17,1, 10,4, 5,2 Hz, 1H), 5,90 (br. s., 1H), 5,38 (dq, J=17,2, 1,7
20 Hz, 1H), 5,11 (br. s., 1H), 4,45 -4,39 (m, 2H), 4,30 -4,15 (m, 3H), 4,06 -4,00 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,051,99 (m, 2H), 1,73 (br. s., 1H), 1,39 (br. s., 3H), 1,27 -1,19 (m, 12H). LCMS (M+2+H) = 700,5.
Intermedio 20
30 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5-(3-bromobencilo)tiazol-2-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(tert-butoxi)acetato de (S)-etilo: A una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-((3-(3-bromofenil)-2-oxopropil)carbamoil)-5metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il-2-(tert-butoxi)acetato de (S)-etilo (400 mg, 0,573 mmol) en tolueno se añadió reactivo de Lawesson (255 mg, 0,630 mmol) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, y a 60°C durante 5 h. A continuación, la mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se purificó mediante biotage (0-30% EtOAc/hexano; columna
35 de 40 g) para proporcionar 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5-(3-bromobencilo)tiazol-2-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-2-(tert-butoxi)acetato de (S)-etilo (250 mg, 0,359 mmol, 62,7% de rendimiento) como pasta espesa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 1H), 7,46 -7,44 (m, 1H), 7,43 -7,38 (m, 1H), 7,24 -7,21 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,03 (ddt, J=17,1, 10,4, 5,2 Hz, 1H), 5,91 (br. s., 1H), 5,41 (dd, J=17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,31 -4,11 (m, 5H), 4,02 (d, J=5,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,07 -1,89 (m, 3H), 1,79 -1,65 (m, 1H), 1,37 (br. s., 3H), 1,27 -1,18 (m, 12H). LCMS
40 (M+2+H) = 698,5.
19
Ejemplo 3
Ácido (2S)-2-(tert-butoxi)-2-[(22E)-4,26-dimetil-25-oxa-32-tia-1,5,7,8,11pentaazahexaciclo[24.2.2.16,9.110,13.115,19.02,7]tritriaconta-2,4,6(33),8,10,12,15(31),16,18,22-decaen-3-il]acético: A una
10 solución de (2S)-tert-butoxi((22E)-4,26-dimetil-25-oxa-32-tia-1,5,7,8,11-pentaazahexaciclo[24.2.2.1~6, 9~.1~10,13~.1~15,19~.0~2,7~]tritriaconta-2,4,6(33),8,10,12,15(31),16,18, 22-decaen-3-il)acetato etilo (3 mg, 4,66 μmol) en MeOH (1 ml) se añadió NaOH 1 N (0,023 ml, 0,023 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C durante 3 h. A continuación, la mezcla se enfrió y se purificó mediante HPLC prep para proporcionar ácido (2S)-2-(tert-butoxi)-2-[(22E)-4,26-dimetil-25oxa-32-tia-1,5,7,8,11-pentaazahexaciclo[24.2.2.16,9.110,13.115,19.02,7]tritriaconta-2,4,6(33),8,10,12,15(31),16,18,22-decaen
15 3-il]acético (1,5 mg, 2,314 μmol, 49,7% de rendimiento) como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,12 -7,01 (m, 3H), 5,90 (br. s., 1H), 5,71 -5,61 (m, 1H), 5,61 -5,53 (m, 1H), 4,43 (t, J=11,8 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,94-3,82 (m, 3H), 3,26 (br. s., 1H), 3,02 -2,88 (m, 1H), 2,73 -2,56 (m, 7H), 2,12 -2,02 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). LCMS (M+H) = 616,4.
Ejemplo 4
20
25
9.110 13.115 1902
Ácido (2S)-2-(tert-butoxi)-2-{4,26-dimetil-25-oxa-32-tia-1,5,7,8,11-pentaazahexaciclo[24.2.2.16, , , ,7] tritriaconta
2,4,6(33),8,10,12,15(31),16,18-nonaen-3-il}acético: A una mezcla de ácido (2S)-tert-butoxi((22E)-4,26-dimetil-25-oxa-32
tia-1,5,7,8,11-pentaazahexaciclo[24.2.2.1~6,9~.1~10,13~.1~15,19~.0~2,7~]tritriaconta-2,4,6(33),8, 10,12,15(31),16,18,22
-decaen-3-il)acético (20 mg, 0,032 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió 10% Pd/C (3,46 mg, 3,25 mmol) y la mezcla se 30 agitó en atmósfera de hidrógeno en globo durante 5 h. A continuación, la mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC
prep para proporcionar ácido (2S)-2-(tert-butoxi)-2-{4,26-dimetil-25-oxa-32-tia-1,5,7,8,11
pentaazahexaciclo[24.2.2.16,9.110,13.115,19.02,7]tritriaconta-2,4,6(33),8,10,12,15(31),16,18-nonaen-3-il}acético (9 mg, 0,014
mmol, 42,6% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,29 -7,24 (m, 2H),
7,12 (d, J=7,3 Hz, 3H), 5,88 (br. s., 1H), 4,36 -4,15 (m, 4H), 3,88 -3,77 (m, 1H), 3,44 -3,23 (m, 4H), 2,87 -2,76 (m, 2H), 35 2,73 -2,62 (m, 3H), 2,06 (d, J=13,1 Hz, 4H), 1,94 -1,78 (m, 3H), 1,71 -1,48 (m, 4H), 1,40 (td, J=11,5, 5,9 Hz, 1H), 1,32
1,26 (m, 14H), 1,25 (s, 3H). LCMS (M+H) = 618,4.
Intermedio 23
40
2-(2-hidroxietil)fenol: A una solución fría (0°C) de ácido 2-(2-hidroxifenil)acético (10 g, 65,7 mmol) en THF (150 ml) se añadió Et3N (10,08 ml, 72,3 mmol) seguido de cloroformiato de etilo (6,31 ml, 65,7 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y a continuación los sólidos se filtraron y el filtrado se añadió a una solución enfriada (0°C) de NaBH4 (30,73 g, 99 mmol) en THF acuoso al 50%. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y a continuación a temperatura 45 ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se digirió en agua (200 ml) y éter (500 ml). La capa de éter se separó, se lavó con Na2CO3 2 M, agua, ácido cítrico 1 M y agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para
21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-((3-(2-(aliloxi)fenil)-2-hidroxipropil)carbamoil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(tertbutoxi)acetato de (2S)-etilo: A una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-((2-hidroxi-3-(2hidroxifenil)propil)carbamoil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(tert-butoxi)acetato de (2S)-etilo (400 mg, 0,627 mmol) en DMF (6 ml) se añadió K2CO3 (87 mg, 0,627 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C durante 10 min. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 3-bromoprop-1-eno (0,064 ml, 0,753 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (2X 25 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante biotage (0-40% EtOAc/hexano; columna de 40 g) para proporcionar 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-((3-(2-(aliloxi)fenil)-2hidroxipropil)carbamoil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(tert-butoxi)acetato de (2S)-etilo (310 mg, 0,457 mmol, rendimiento 72,9%) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,55 -7,50 (m, 1H), 7,26 -7,19 (m, 2H), 7,08 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,95 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,12 -6,03 (m, 1H), 6,01 -5,79 (m, 2H), 5,47 -5,40 (m, 1H), 5,39 -5,33 (m, 1H), 5,28 (dd, J=10,6, 1,1 Hz, 1H), 5,04 (br. s., 1H), 4,59 (dt, J=5,1, 1,5 Hz, 2H), 4,31 -4,10 (m, 4H), 3,98 (d, J=4,6 Hz, 2H), 3,76 (br. s., 2H), 3,45-3,39(m, 1H), 3,01 -2,83 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,04 -1,91 (m, 2H), 1,71 (br. s., 1H), 1,34 (s, 3H), 1,26 -1,20 (m, 12H), 4 protones faltantes de piperidina. LCMS (M+H) = 678,7.
Intermedio 31
7015
(2S)-2-(tert-butoxi)-2-{4,27-dimetil-10,13-dioxo-21,26-dioxa-1,5,7,8,11-pentaazapentaciclo[25.2.2.16,9.02, ,20] dotriaconta2,4,6(32),8,15(20),16,18-heptaen-3-il}acetato de etilo: A una solución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-((3-(2aliloxi)fenil)-2-hidroxipropil)carbamoil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(tert-butoxi)acetato de (2S)-etilo (150 mg, 0,221 mmol) en DCE (30 ml) a 70°C catalizador se añadió catalizador Hoveyda-Grubbs 2ª generación (11,09 mg, 0,018 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 h. En este punto, LCMS indicó el consumo del material de partida y la presencia del producto deseado como principal (ciclado, mezcla aproximadamente 1:1 de diastereómeros). A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se diluyó con MeOH (5 ml) y se añadió 10% Pd/C (23,55 mg, 0,022 mmol). A continuación, la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno en globo durante 1 h. En este punto, LCMS indicó la reducción del doble enlace. A continuación, la mezcla se filtró a través de un lecho de celita y la almohadilla se lavó con metanol. A continuación, el filtrado se concentrado, se secó bajo alto vacío. A continuación, el residuo se diluyó con CH2Cl2 (5 ml) y se añadieron tamices 4A° en polvo (300 m g) y NMO (38,9 mg, 0,332 mmol). Después de agitar la mezcla durante 10 min, se añadió TPAP (7,78 mg, 0,022 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se concentró y se purificó mediante biotage (0-30% EtOAc/hexano; columna de 25 g) para dar el producto deseado (62 mg, 0,095 mmol, 43,1% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,84 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,32 -7,27 (m, 1H), 7,25 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (t, J=7,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,61 -4,53 (m, 1H), 4,32 (dd, J=5,0, 3,9 Hz, 2H), 4,26 -4,21 (m, 1H), 4,19 -4,10 (m, 2H), 4,08 -3,94 (m, 2H), 3,73 (d, J=5,0 Hz, 2H), 3,52 -3,40 (m, 2H), 2,98 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,74 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,07 -2,02 (m, 1H), 1,93 (dd, J=13,6, 2,2 Hz, 1H), 1,88 -1,73 (m, 5H), 1,68 -1,63 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 650,6.
Ejemplo 5
20]
Ácido (2S)-2-(tert-butoxi)-2-{4,27-dimetil-21,26-dioxa-32-tia-1,5,7,8,11-pentaazahexaciclo[25.2.2.16,9.110,13.02,7.015,
24
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