JP2022505841A - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
G1は、-N(CH3)S(O2)CH3、-S(O2)C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、又は-C(CH3)2OHで1回置換されているフェニルである(但し、G1が-CHF2又はCF3である場合、G1はパラ位にはない)か、又はG1は、以下:
G2及びG3は、独立に、H又は-CH3から選択され;
G4は、H、-CH3、又は-OCH3であり;
G4aは、-CH3、又は-OCH3であり;
G5は、-CH3、又はCH2CH3であり;
G6は、H、-CH3、又はCH2CH3であり;
G7は、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、-CHF2、又は-CF3であり;
G8は、H、メチル、エチル、-CHF2、-CF3、-OCH3、又は-OCH2CH3であり;
G9は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH2OH、-OCH3であり;
G10は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、-CHF2、又は-CF3であり;
G11は、メチル、-OCH3、-CHF2、-CF3、-S(O2)CH3であり;
G12は、F、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-S(O2)CH3であり;
G13は、C1~C4アルキル、C1~C6シクロアルキル、-CH2O(C1~C3アルキル)であり;
G14は、H、C1~C4アルキル、-CHF2、-CF3、-O(C1~C3アルキル)であり;
G15は、H、F、-CH3、又はOCH3であり;
R3は、H、F、Cl、-CH3、又は-OCH3であり;
R4は、H又はC1~C3アルキルであり、ここで、C1~C3アルキルは、1~3個のフッ素で場合により置換されており;
R5は、C1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルであり;
Wは、
一般的手順D:
撹拌子を備え、アルゴン雰囲気下に置いたバイアルに、Pd(OAc)2(0.1当量)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(0.2当量)、リン酸三カリウム(3当量)、N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量、典型的には25~50mg)及び適切なハロゲン化アリール/ヘテロアリール(3当量)を添加した。バイアルをセプタムキャップで封止した。バイアルにTHF:水(4:1)を添加して、ボロン酸エステル中の反応体積0.05Mを得た。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで反応混合物を周囲温度又は45℃のいずれかで、16~48時間撹拌した。周囲温度に冷却したら、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をHPLC精製に供して、示されている生成物を得た。
HPLC精製は以下に示す条件のうちの1つを使用して行い、場合により続いて、以下に示す異なる条件を使用する第2のHPLC精製を行った。粗反応混合物で得られた分析HPLCデータに基づいて、最初の溶媒A:溶媒B比、勾配時間、最終の溶媒A:溶媒B比、及び最終の溶媒A:溶媒B濃度での保持時間を修正することにより、精製条件を各標的化合物に対して最適化した。
HPLC条件B:カラム:Sunfire prep C18 OBD、30×100mm、5μm粒子;溶媒A:水:MeCN 95:5 0.1%TFA含有、溶媒B:MeCN:水 95:5 0.1%TFA含有。流速=42mL/分。波長=220及び254nm。
HPLC条件C:カラム:Waters Xterra C18、19×100mm、10μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%NH4OH。溶媒B=アセトニトリル。流速=40mL/分。波長=215及び254nm。ESI+範囲:150~1500ダルトン。
LCMS方法C:
カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×30mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%ギ酸。溶媒B=100%アセトニトリル中0.1%ギ酸。流速=0.8mL/分。開始%B=5。最終%B=95。勾配時間=1.6分、次いで95%Bで0.25分保持。波長=215nm。
LCMS方法F:
カラム:Acquity BEH C18、2.1×30mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%ギ酸。溶媒B=100%アセトニトリル中0.1%ギ酸。流速=0.8mL/分。開始%B=5。最終%B=95。勾配時間=1.7分、次いで95%Bで0.2分保持。波長=215及び254nm。
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-メトキシ-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メトキシピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(ジフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メトキシピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-イソプロピルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-エチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
[実施例19]
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-イソプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリダジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-(7-(2-(tert-ブチルスルホニル)フェニル)-(3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-(7-(3-(tert-ブチルスルホニル)フェニル)-(3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-(7-(6-(tert-ブチル)ピリジン-2-イル)-(3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-エチル-6-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-イソプロピル-6-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジエチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-エチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-メトキシピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-イソプロピルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-(7-(4-(tert-ブチル)ピリミジン-2-イル)-(3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリダジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メチルピリダジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5,6-ジメチル-1,2,4-トリアジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-(7-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-(3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-エチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-シクロプロピルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-エチル-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2,5,6-トリメチルピリミジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-イソプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-イソプロピルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジエチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-エトキシ-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((1S)-1-(7-(2-(sec-ブチル)ピリミジン-4-イル)-(3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-エチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-(7-(2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)-(3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-シクロペンチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メトキシメチル)ピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メトキシメチル)-6-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-シクロブチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,5-ジメチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-エチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
(ステップ2b) 0~5℃のDCM(9.04L、8.0V)中の粗オキシム(上記の調製物、1.13kg、4.80mol、1.0当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(「TEA」、1.02kg、10.09mol、2.1当量)を添加した。5分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド(0.60kg、5.29mol、1.1当量)を15℃でゆっくりと添加した(観察:添加中に発熱が認められる)。次いで、反応塊を室温で30~45分間撹拌した。反応(反応の進行をTLC;移動相:ヘキサン中20%酢酸エチルによりモニターした)の完了後、反応塊を水(6.78L、6.0V)で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(3.4L、3.0V)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5.65L、5.0V)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗固体を室温にてヘキサン(4.50L、4.0V)で摩砕した。湿潤物質を熱風オーブン内にて50~55℃で5~6時間乾燥させて、乾燥生成物、2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾニトリル(0.95kg、収率91%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(ii) 室温のエタノール(10.5L、20.0V)中のN-(4-クロロ-1-メチル-7-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(上記で調製)の撹拌溶液に、5%NaOH水溶液(4.38L、7.0V)をゆっくりと添加した[注記:滴下漏斗によるゆっくりとした添加が好ましい]。反応塊を同じ温度で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)[TLC分析のための試料調製:約1.0mlの試料を2.0N HCl水溶液で酸性化してpH:2~3に到達させ、これを酢酸エチルで抽出し、有機層をTLCにより分析した]の完了後、反応塊を0~5℃に冷却し、反応温度を10℃未満に維持しながらpHを2.0N HCl水溶液(3.13L、5.0V)の添加により2~3に調整した[注記:HClを添加すると沈殿が生じ、撹拌とともに増加した]。反応混合物を室温に加温し、次いで1.5~2.0時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、次いで水(1.25L、2.0V)で洗浄し、続いてヘキサン(1.25L、2.0V)で洗浄した。真空濾過を60~90分間維持することにより、バルク残留水を固体から除去した。湿潤物質を熱風オーブン内にて50℃で6~7時間(水分含有率が1.0%未満になるまで)乾燥させて、乾燥生成物、N-(4-クロロ-1-メチル-7-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(640.0g、76%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
ステップ2b: 室温のエタノール(1.7L、10.0V)中のN-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(上記で調製した物質の全体)の撹拌溶液に、5%NaOH水溶液(1.19L、7.0V)をゆっくりと添加した[注記:滴下漏斗によるゆっくりとした添加が好ましい]。反応塊を同じ温度で3時間撹拌した。反応[TLC分析のための試料調製:反応溶液のアリコート(約1mL)を2.0N HCl水溶液で酸性化してpH2~3に到達させ、次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をTLCにより分析した]の完了後、反応塊を0~5℃に冷却し、pHを10℃未満で2.0N HCl水溶液(約850mL、5.0V)の添加により2~3に調整した[注記:HClを添加すると沈殿が生じ、撹拌とともに固体が徐々に増加した]。反応混合物を室温に加温し、次いで1.5~2.0時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、次いで水(340mL、2.0V)で洗浄し、続いてヘキサン(340mL、2.0V)で洗浄した。真空濾過を60~90分間維持することにより、バルク残留水を固体から除去した。湿潤物質を熱風オーブン内にて50℃で6~7時間(水分含有率が1.0%未満になるまで)乾燥させて、乾燥生成物、N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(170.0g、75%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (tt, J1 = 3.7 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (td, J1 = 3.9 Hz, J2 = 14.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H).
(ステップ2b): 室温のエタノール(200mL、10.0V)中のN-(4-クロロ-7-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(上記で調製した物質の全体)の撹拌溶液に、5%NaOH水溶液(140mL、7.0V)をゆっくりと添加した[注記:滴下漏斗によるゆっくりとした添加が好ましい]。反応塊を同じ温度で2時間撹拌した。反応[TLC分析のための試料調製:反応溶液のアリコート(約1.0ml)を2.0N HCl水溶液の添加により酸性化してpH2~3に到達させ、次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をTLCにより分析した]の完了後、反応塊を0~5℃に冷却し、温度を10℃未満に維持しながらpHを2.0N HCl水溶液(100mL、5.0V)の添加により2~3に調整した[注記:HClを添加すると沈殿が生じ、撹拌とともに増加した]。反応混合物を室温に加温し、次いで1.5~2.0時間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで水(60mL、3.0V)で洗浄し、続いてヘキサン(60mL、3.0V)で洗浄した。真空濾過を60~90分間維持することにより、バルク残留水を固体から除去した。湿潤物質を熱風オーブン内にて50℃で6~7時間(水分含有率が1.0%未満になるまで)乾燥させて、N-(4-クロロ-7-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(22.1g、87%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.30 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 8.30 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H).
撹拌子を備えたバイアルに、Pd(OAc)2(0.1当量)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(0.2当量)、K3PO4(3当量)及びN-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量、典型的には50~100mg)を添加した。バイアルに、適切なハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール(3当量)を添加した。バイアルにセプタムキャップで蓋をし、次いでアルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。バイアルにTHF:水(4:1)を添加して、ボロン酸エステル中の反応体積0.05Mを得た。反応混合物を真空/アルゴン充填(×3)により脱気した。反応混合物を周囲温度、45℃又は60℃のいずれかで終夜(約18時間)撹拌した。周囲温度に冷却したら、反応混合物を濃縮し、残留物をHPLC精製に供して、示されている生成物を得た。
撹拌子を備えたバイアルに、Pd(OAc)2(0.1当量)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(0.2当量)、K3PO4(3当量)及びN-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量、典型的には50~100mg)を添加した。バイアルに、適切なハロゲン化アリール又はヘテロハロゲン化アリール(3当量)を添加した。バイアルにセプタムキャップで蓋をし、次いでアルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。バイアルにTHF:水(4:1)を添加して、ボロン酸エステル中の反応体積0.05Mを得た。反応混合物を真空/アルゴン充填(×3)により脱気した。反応混合物を周囲温度、45℃又は60℃のいずれかで終夜(約18時間)撹拌した。周囲温度に冷却したら、反応混合物を濃縮し、残留物をHPLC精製に供して、示されている生成物を得た。
Pd(OAc)2(0.1当量)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(0.2当量)、リン酸三カリウム(3当量)及びN-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量)を、アルゴン下で、撹拌子を備えた乾燥反応容器中で合わせた。容器に、適切なハロゲン化アリール又はヘテロアリール(3当量)を添加した。容器をアルゴンで脱気し、THF/水(4:1、0.05M)を添加した。混合物をアルゴンで脱気し、混合物を次いで周囲温度、45℃又は60℃のいずれかで終夜(およそ18時間)撹拌した。周囲温度に冷却したら、混合物をHPLC精製に供して、所望の生成物を得た。
カラム:Acquity BEH C18、2.1×100mm、1.7μm粒子;溶媒A=水中0.05%TFA;溶媒B=アセトニトリル;流速=0.45mL/分;勾配{時点(分)/時点での%B(%)}=0/3、0.4/3、7.5/98、9.5/98、9.6/3、10/3;カラム温度=35℃。
カラム:Acquity BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=水中0.1%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;流速=0.6mL/分;勾配{時点(分)/時点での%B(%)}=0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;カラム温度=35℃。
カラム:Acquity BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=水中0.1%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;流速=0.6mL/分;勾配{時点(分)/時点での%B(%)}=0/3、0.4/3、7.5/98、9.5/98、9.6/3、10/3;カラム温度=35℃。
カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×100mm、1.7μm粒子;溶媒A=95:5 水:MeCN 0.1%ギ酸含有;溶媒B=5:95 水:MeCN 0.1%ギ酸含有;流速=0.8mL/分;勾配{時点(分)/時点での%B(%)}=0/0、3.5/100、4.5/100;UV 検出=220nm及び254nm。
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-エチル-6-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5,6-ジメチル-1,2,4-トリアジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリダジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-イソプロピルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2,5,6-トリメチルピリミジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-エチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-エチル-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5,6-ジメチル-1,2,4-トリアジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリダジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-イソプロピルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2,5,6-トリメチルピリミジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-エチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-フルオロ-2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-エチル-6-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-(7-(3-(tert-ブチルスルホニル)フェニル)-(3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-(7-(2-(tert-ブチルスルホニル)フェニル)-(3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5,6-ジメチル-1,2,4-トリアジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリダジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
[実施例139]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(1,4-ジメチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-(3P)-7-(6-エチル-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(1,4-ジメチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-(3P)-7-(5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((3P)-3-(1,4-ジメチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリダジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
[実施例142]
N-((S)-1-((7-(2-(tert-ブチルスルホニル)フェニル)-(3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-(7-(3-(tert-ブチルスルホニル)フェニル)-(3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
1,4-ジオキサン(6000mL)中の4-ブロモ-2-ニトロ安息香酸メチル(600g、2307mmol)の撹拌溶液に、ビス(ピナコール)ジボラン(615g、2423mmol)及び酢酸カリウム(679g、6922mmol)をN2雰囲気下、26℃で添加した。反応混合物を、混合物中へのN2ガスのバブリングにより10分脱気した。反応混合物に、PdCl2(dppf)(84g、115mmol)を添加し、混合物を次いで80℃で3時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、20%EtOAc/Pet、Rf=0.4)によりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をEtOAc(6000mL)に溶解し、次いで水(2400mL)で希釈した。混合物を混合し、次いでセライトパッドに通して濾過して、固体を除去した。セライトパッドをEtOAc(2400mL)で抽出した。合わせた濾液を分割し、有機層を単離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を以下の通りにジエチルエーテルで摩砕した:最初に物質をEt2O(2400mL)で摩砕し、得られたオフホワイトの固体を濾過により収集し、Et2O(2×900mL)で洗浄し、保存した(単離された480g)。合わせた濾液をN2ガス流下で元の体積の半分に濃縮して、そこで溶液を周囲温度未満に冷却し、オフホワイトの固体を沈殿させた。沈殿物を濾過により収集し、Et2O(2×600mL)で洗浄し、保存した(単離された90g)。合わせた濾液をN2ガス流下で元の体積の半分に濃縮し、そこで溶液を周囲温度未満に冷却し、オフホワイトの固体を沈殿させた。沈殿物を濾過により収集し、Et2O(2×600mL)で洗浄し、この物質(単離された30g)を以前に単離された固体と合わせて、生成物メチル2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエートをオフホワイトの固体、600g(83%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20-8.14 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.33 (s, 12H). GCMS純度 = 97.5%.
テトラヒドロフラン(THF)(5214mL)中のメチル2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(600g、1954mmol)及び2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(357mL、2931mmol)の溶液に、水(1307mL)中のリン酸三カリウム(1244g、5861mmol)の溶液をN2雰囲気下、26℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、混合物中へのN2ガスのバブリングにより10分脱気した。混合物にジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(73.8g、98mmol)を添加し、次いで混合物を窒素雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、20%EtOAc/Pet、Rf=0.3)によりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(5000mL)で希釈し、次いで水(2×2000mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテル(634mL)と混合し、固体を濾過により収集し、Et2O(634mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体を得(単離された420g)、これを保存した。合わせた濾液(色は赤)をN2ガス流下で元の体積の半分に濃縮し、そこでオフホワイトの固体を沈殿させた。固体を濾過により収集し、ジエチルエーテル(2×634mL)で洗浄し、単離された物質(80g)を以前に単離された固体と合わせた。ブレンドした物質を真空下で乾燥させて、メチル2-ニトロ-4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ベンゾエートをオフホワイトの固体、500g(75%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.82-8.78 (m, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS純度 = 95.71%.
エタノール(6945mL)及び水(695mL)中のメチル2-ニトロ-4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(500g、1528mmol)の溶液に、Fe粉末(853g、15.3mol)及びNH4Cl(817g、15.3mol)を26℃で添加した。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、20%EtOAc/Pet Rf:0.4)によりモニターした。完了したら、反応混合物を、熱いうちにセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水(2500mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×5000mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液(3000mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ベンゾエートを黄色固体、330g(69%収率)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30-9.28 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS純度 = 95.51%.
メタノール(1600mL)及びTHF(1600mL)中のメチル2-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(320g、1077mmol)の溶液に、5M水酸化ナトリウム水溶液(646mL、3230mmol)を20℃で滴下添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、80%EtOAc/Pet. Rf:0.3)によりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去し、得られた残留物を、次いで1N HCl水溶液の添加によりpH約4に酸性化した。固体を濾過により収集し、水(5000mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、次いで50℃のオーブンで24時間さらに乾燥させて、2-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)安息香酸を黄色固体、288g(91%収率)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31-9.26 (m, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H). LCMS純度 = 96.71%.
アセトニトリル(2560mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(76g、253mmol)及び2-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)安息香酸(79g、279mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(49.2mL、608mmol)を添加し、混合物を次いで-5℃に冷却し、この温度で10分撹拌した。混合物にT3P(EtOAc中50%、754mL、1266mmol)を-5℃でゆっくりと添加した。反応混合物を-5℃で2時間撹拌し、次いで混合物にN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(100g、253mmol)を一度に添加した。混合物をゆっくりと25℃に加温し、18時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、40%EtOAc/Pet. Rf=0.2)によりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、アセトニトリル及びピリジンを除去した。得られた残留物をEtOAc(2500mL)中で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液(約4000mL)、続いてブライン(4000mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を、30~40%EtOAc/Pet.エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(215g、87%収率、黄色固体)をホモキラルアトロプ異性体(ジアステレオマー)の混合物として得た。LCMS純度=94.91%。
TFA(1415ml、18.4mol)中のtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(425g、459mmol)の撹拌溶液に、トリフル酸(122ml、1378mmol)を27℃でゆっくりと添加した。溶液を窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.2)によりモニターした。完了したら、揮発性物質を穏やかな窒素ガス流下で除去した。得られた残留物をEtOAc(3000mL)に溶解した。有機溶液を2M水酸化ナトリウム(4000mL、pH>7の水溶液相を達成するのに十分)、続いてブライン(4000mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(425g、97%収率、黄色固体)を、ホモキラルアトロプ異性体(ジアステレオマー)の混合物として得た。上記手順を繰り返し、両方の例からの生成物を合わせ(合計825g)、ブレンドし、次いでDCM中5~10%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、次いで減圧下で濃縮して、黄色固体、580g、アトロプ異性体(ジアステレオマー)の混合物を得た。この物質の一部(490g)をメタノール(5000mL、10V)と混合し、次いで濾過して、固体を除去し、これを保存した。濾液を減圧下で濃縮して、所望のアトロプ異性体が優位な約85:15比のアトロプ異性体である255gの生成物を得た。この物質をメタノール:アセトニトリル(10:90、およそ1.5L)に溶解した。得られた溶液を、以下の方法を使用する分取SFCクロマトグラフィーに供した:カラム=(R,R)Welk-01、30×250mm、5μ;溶離液=CO2:メタノール(1:1);流速=100.0g/分;背圧=100.0bar;検出=254nm(UV);スタック時間=14.0分;1回の注入量=1000mg。2つのピークを別々に収集し、主ピーク(第2溶出)を減圧下で濃縮して、(S)-N-((6P)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体、199gとして得た。この物質は、0.5%の他のアトロプ異性体(第1溶出ピーク)で汚染されていた;したがって、物質の一部(173g)を、上記の方法に従った分取SFC精製の第2ラウンドに供した。主ピークに対応する画分をプールし、減圧下で濃縮して、(S)-N-((6P)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体、160gとして得た。物質は、単一の立体異性体である。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.01 (tt, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H). LCMS純度 = 95.86%.
DMF(280mL)中の(S)-N-((6P)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(40g、56.7mmol)の撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(17.99g、68.1mmol)をN2雰囲気下、27℃で添加し、続いてEDC.HCl(13.05g、68.1mmol)、HOBt水和物(10.43g、68.1mmol)及びN-メチルモルホリン(24.95mL、227mmol)を添加した。反応を27℃で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.5)によりモニターした。完了したら、反応混合物を氷水(2000mL)で希釈し、沈殿した固体を濾過により単離し、氷水(2000mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドをオフホワイトの固体、60g(98%収率。)として得た。LCMS純度=88.31%。上記手順をさらに3回繰り返して、合計233gの粗生成物を生成した。この粗物質を2等分でPet.エーテル中40%EtOACで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。このように得られた、精製した生成物を合わせ、イソプロパノール(1650mL)中で、95℃で2時間加熱し、次いで27℃に16時間かけてゆっくりと冷却して結晶化を促進した。得られた固体を濾過により収集し、イソプロパノール(1200mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。微量のイソプロパノール残留物は、乳鉢及び乳棒を使用して化合物をすり潰すことにより除去し、次いで微細な固体を52℃のオーブン中で1~2時間維持し;このすり潰し及び加熱のプロセスを、残留イソプロパノールが完全に除去されるまでさらに4回繰り返して、N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドをオフホワイトの固体、132.2g(80%収率)として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.40 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 6.77 (br t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (dd, J=14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.41-2.53 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H). LCMS法A: 保持時間 = 6.59分; 認められたイオン = 951.0 (M+H),純度 = 99.78%.
1,4-ジオキサン(100mL)中の2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(10g、43.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(11.04g、43.5mmol)、PdCl2(dppf)(1.590g、2.173mmol)及び酢酸カリウム(12.80g、130mmol)の混合物を、アルゴン下、97℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでDCMで希釈した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(330gカラム、5~30%EtOAc:Hex)により精製して、生成物メチル2-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(9.2g、76%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.06 (dd, J=7.90, 1.04 Hz, 1 H), 5.67 (br s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H).
ステップ2:メチル2-アミノ-4-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ベンゾエートの調製
メタノール(50mL)及びTHF(50.0mL)中のメチル2-アミノ-4-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(12g、43.0mmol)の溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(25.8mL、129mmol)を添加し、混合物を次いで60℃で1時間撹拌し、そこでLCMS分析は、反応物が完成したことを示した。混合物を室温に冷却し、次いで混合物に1M HCl水溶液(129mL、129mmol)を添加した。濃厚な黄色スラリーに、EtOAc(250mL)及び水(150mL)を添加し、そこで黄色スラリーを部分的に溶解し、有機層が濁らせた一方、水層は均一に見えた。有機層をブラインで洗浄したところ、濁ったままであった。有機層を単離し、濁った混合物が透明な黄色溶液になるまで加熱した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物2-アミノ-4-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)安息香酸(11.3g、99%)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.06 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.49, 1.64 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 6.66 - 6.91 (m, 1 H). LCMS法G: 保持時間 = 2.14分; 認められたイオン = 307.0 (M+MeCN).
この化合物を、WO2005037796及びJ. Am. Chem. Soc., 2018, 140(33), 10553-10561で報告されている手順に従うことにより200g規模で調製した。
DMF(3000mL)中の4-ブロモ-2-ニトロ安息香酸メチル(340g、1307mmol)の撹拌溶液に、シアン化銅(I)(234g、2615mmol)を窒素下、27℃で添加した。反応混合物を次いで150℃で5時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、20%EtOAc/Pet.、Rf=0.6、UV活性)によりモニターした。完了したら、反応混合物を27℃に冷却した。
注記:後処理プロセスをさらに最適化して、濾過の必要性を回避した:反応混合物をEtOAc(5000mL)に注ぎ入れ、得られた混合物を5%エチレンジアミン水溶液(5000mL)で洗浄して、銅塩を除去した。有機溶液を次いで氷冷水(3×3000mL)、続いて氷冷ブライン(3000mL)で洗浄した。残りのプロセスは、上記と同じである。
MeOH(4000mL)中の4-シアノ-2-ニトロ安息香酸メチル(280g、1358mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(44.0g、815mmol)を窒素下で添加し、反応混合物を次いで27℃で16時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム(72.6g、1358mmol)を添加し、反応混合物を次いで27℃で18時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、80%EtOAc/Pet.、Rf=0.1、UV活性)によりモニターした。完了したら、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM中の10%MeOH(3×1000mL)で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物をガム状固体として得た。この物質をEtOAc(1000mL)で摩砕して、メチル4-カルバムイミドイル-2-ニトロベンゾエート塩酸塩、250g(56%)を黄色固体として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (br s, 3H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS純度 = 79%.
5Lオートクレーブフラスコにおいて、EtOH(2000mL)中のメチル4-カルバムイミドイル-2-ニトロベンゾエート(200g、708mmol)の撹拌溶液に、(E)-4-エトキシ-1,1-ジフルオロブタ-3-エン-2-オン(159g、1062mmol)、続いてトリエチルアミン(296mL、2124mmol)を窒素雰囲気下、27℃で添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、20%EtOAc/Pet.、Rf=0.5、UV活性)によりモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル4-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2-ニトロベンゾエートを褐色液体、220g(58%)として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.07-9.00 (m, 1H), 8.80 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78-7.56 (m, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). HPLC純度: 58%.
EtOH(2150mL)及び水(215mL)中のメチル4-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2-ニトロベンゾエート(220g、711mmol)の撹拌溶液に、塩化アンモニウム(190g、3557mmol)、続いて鉄(199g、3557mmol)を27℃で添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、20%EtOAc/Pet.、Rf=0.4、UV活性)によりモニターした。完了したら、反応混合物を、熱いうちにセライトパッドに通して濾過し、セライトパッドを次いでEtOAc(4×500mL)で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、メチル2-アミノ-4-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ベンゾエートを黄色固体、230g(64%)として得た。生成物をさらに精製することは一切せず次のステップで直接使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS純度 = 56%.
THF(2300mL)、MeOH(575mL)及び水(192mL)中のメチル2-アミノ-4-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(230g、461mmol)の撹拌溶液に、LiOH(66.3g、2767mmol)を27℃で添加した。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、40%EtOAc/Pet.、Rf=0.1、UV活性)によりモニターした。完了したら、反応混合物を27℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗残留物を水(1000mL)に溶解し、EtOAc(2×250mL)で洗浄した。水層を1N HCl水溶液でpH約6に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、水(500mL)、次いでn-ペンタン(500mL)で洗浄し、次いで乾燥させて、2-アミノ-4-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)安息香酸を黄色固体、80g(63%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 54.2 Hz, 1H). LCMS純度 = 96%.
アセトニトリル(2.1L)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(76g、253mmol)及び2-アミノ-4-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)安息香酸(73.9g、279mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(0.049L、608mmol)を添加し、反応混合物を-5℃に冷却し、同じ温度で10分撹拌した。次いで反応混合物にT3P(EtOAc中50%)(0.754L、1266mmol)を-5℃でゆっくりと添加した。混合物を-5℃で20分撹拌し、次いで27℃に加温し、次いで2時間撹拌した。反応混合物に、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(100g、253mmol)を27℃で一度に添加し、混合物を次いで18時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、40%EtOAc/Pet.、Rf=0.4、UV活性)によりモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去し、次いでEtOAc(1000mL)で希釈し、水(2000mL)で洗浄した。有機層を分離し、飽和水溶液Na2CO3(3×500mL)、次いでブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色ガム状液体として得、これを30~40%EtOAc/Pet.で溶出するシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(180g、78%、黄色固体)を、ホモキラルアトロプ異性体(ジアステレオマー)の混合物として得た。
DCM(500mL)中のtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(110g、121mmol)の撹拌溶液に、TFA(374mL、4849mmol)をN2雰囲気下、27℃で添加し、溶液を10分撹拌した。溶液にトリフルオロメタンスルホン酸(32.3mL、364mmol)を添加し、溶液を27℃で1時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet.、Rf=0.2)によりモニターした。揮発性物質を穏やかな窒素ガス流下で除去した。得られた残留物をEtOAc(1500mL)に溶解し、次いで1M NaOH水溶液(2×750mL)、続いてブライン(750mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。この物質を、80~98%EtOAc/Pet.で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体、65g(74%)として得た。生成物は、ホモキラルアトロプ異性体(ジアステレオマー)の混合物である。上記手順をさらに4回繰り返して、合計310gの(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドを生成し、これをDCM:MeCN(30:70、3055mL)に溶解し、次いで以下の方法を使用する分取SFCに供した:カラム=(R,R)Welk-01、30×250mm、5μ;溶離液=CO2:メタノール(1:1);流速=90.0g/分;背圧=120.0bar;検出=254nm(UV);スタック時間=16.0分;1回の注入量=800mg。分離により2つのピークが生成された。主ピーク(第2溶出)を収集し、減圧下で濃縮して、(S)-N-((6P)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドを黄色固体、170g(51%)として得た。生成物は、単一の立体異性体である。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.16-9.07 (m, 1H), 9.01-8.95 (m, 1H), 8.71-8.62 (m, 1H), 8.46-8.37 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.55 (m, 2H), 6.54-6.45 (m, 3H), 3.79-3.74 (m, 3H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 1H). LCMS純度 = 94%.
DMF(500mL)中の(S)-N-((6P)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(50g、61.9mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(16.34g、61.9mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(「HOBt水和物」、3.79g、24.74mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(13.60mL、124mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(21.34g、111mmol)を27℃で添加した。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet.、Rf=0.5、UV活性)によりモニターした。反応混合物を氷冷水(7L)で希釈し、次いで30分撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、次いで真空下で乾燥させて、粗化合物をオフホワイトの固体、75gとして得た。LCMS純度=60%。上記手順をさらに3回繰り返して、合計185gの粗N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを生成し、これをブレンドし、次いで30~40%EtOAc/Pet.で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイトの固体(100g、LCMS純度:97%)として得た。この物質をイソプロパノール(1000mL、10V)中に懸濁し、70℃で30分加熱し、次いで27℃で16時間かけてゆっくりと冷却して、結晶性生成物を生成した。得られた固体を濾過により収集し、次いで真空下で乾燥させて、N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドをオフホワイトの固体、80g(79%)として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=54.4 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.78 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.3, 9.2 Hz, 1H), 2.42-2.53 (m, 2H), 1.37-1.44 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H). LCMS法B: 保持時間 = 2.73分; 認められたイオン = 933.09 (M+H);純度 = 99%.
メタノール(2000mL)中の4-ブロモ-2-ニトロ安息香酸(500g、2032mmol)の撹拌溶液に、硫酸(500mL、9381mmol)を0℃で添加した。溶液を70℃で4時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、30%EtOAc/Pet. Rf=0.3)によりモニターした。反応の完了後、反応塊を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた残留物を水(1000mL)に注ぎ入れ、pHを、無水炭酸ナトリウムの添加によりpH9に調整した。混合物を酢酸エチル(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機物を水(500mL)、次いでブライン溶液(500mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ブロモ-2-ニトロ安息香酸メチル(520g、94%)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.04-7.99 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). LCMS純度 = 95.2%.生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
水(2000mL)中の亜鉛粉末(704g、10.8mol)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン(THF)(4000mL)中の4-ブロモ-2-ニトロ安息香酸メチル(400g、1538mmol)の溶液を窒素雰囲気下、0℃でゆっくりと添加し、続いて酢酸(1057mL、18.5mol)を添加した。反応混合物を27℃で4時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、20%EtOAc/Pet. Rf=0.4)によりモニターした。完了したら、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトパッドをEtOAc(2000mL)で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水(3000mL)で希釈し、EtOAc(2×4000mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和Na2CO3溶液(2×3000mL)、次いでブライン(2×2000mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(350g、94%)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.76-7.65 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 5.91-5.63 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). LCMS純度 = 95.0%.生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
テトラヒドロフラン(THF)(5000mL)及び水(2167mL)中のメチル2-アミノ-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(650g、2194mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(369g、8776mmol)を窒素雰囲気下、0℃で添加した。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.4)によりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を次いで水(5000mL)に溶解し、3N HCl(3000mL)の添加によりpH4に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(4000mL)、次いでn-ヘキサン(5000mL)で洗浄し、次いで乾燥させて、2-アミノ-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸(581g、93%)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H). LCMS純度 = 99.62%.
アセトニトリル(3.8L)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(91g、301mmol)及び2-アミノ-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸(94g、332mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(0.059L、724mmol)を窒素雰囲気下、27℃で添加した。得られた混合物を-9℃に10分冷却し、次いで2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(「T3P」、EtOAc中50%wt、0.888L、1507mmol)を10分かけて滴下添加した。溶液をN2雰囲気下、-9℃で2.1時間撹拌した。溶液にN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(120g、301mmol)を-9℃で添加し、そこで溶液を-5℃に加温し、その温度で1時間撹拌しながら維持した。反応塊を次いでゆっくりと27℃に加温し、次いでその温度で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.5)によりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(5000mL)に溶解し、次いで1N NaOH溶液(2000mL)、続いてブライン(1000mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、30~35%EtOAc/Pet.で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(252g、88%、オフホワイトの固体)を、ホモキラルアトロプ異性体(ジアステレオマー)の混合物として得た。
TFA(815ml、10.6mol)中のtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(97%純度、252g、264mmol)の撹拌溶液に、トリフル酸(70.4ml、793mmol)を27℃で添加した。溶液を窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.2)によりモニターした。完了したら、揮発性物質を穏やかな窒素ガス流下で除去した。残留物をEtOAc(5000mL)に溶解し、次いで1N NaOH溶液(2000mL)、続いてブライン(1500mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、DCM中5~15%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(180g、95%、オフホワイトの固体)を、ホモキラルアトロプ異性体(ジアステレオマー)の混合物として得た。物質をメタノール:アセトニトリル(40:60、3000mL)に溶解し、次いで以下の方法を使用する分取SFCにより精製した:カラム=(R,R)Welk-01、30×250mm、5μ;溶離液=CO2:メタノール(1:1);流速=90.0g/分;背圧=120.0bar;検出=254nm(UV);スタック時間=8.8分;1回の注入量=700mg。SFC分離により、2つのピークが生成され、これを別々に収集した。主ピーク(第2溶出ピーク)を減圧下で濃縮して、(S)-N-((6P)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(100g、54%)を、オフホワイトの固体として得た。生成物は、単一の立体異性体である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64-8.55 (m, 2H), 8.44-8.25 (m, 3H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 4.8, 8.2 Hz, 1H), 3.35 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H). LCMS純度 = 99%.
DMF(450mL)中の(S)-N-((6P)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(45g、63.9mmol)の撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(20.26g、77mmol)、続いてN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(「EDC-HCl」、14.70g、77mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(「HOBt水和物」、11.75g、77mmol)及びN-メチルモルホリン(28.1mL、256mmol)を27℃で添加した。反応塊を27℃で24時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.5)によりモニターした。完了したら、反応塊を氷水(1.5L)で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集し、次いで真空下で乾燥させて、粗生成物(59g)をオフホワイトの固体として得た。この粗生成物を、手順を同じ規模で繰り返すことにより生成された別のバッチの粗生成物(61g)とブレンドした。合わせた120gの粗生成物を、20~40%EtOAc/Pet.で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、精製した生成物を得た。微量のEtOAc残留物を、乳鉢及び乳棒を使用して化合物をすり潰すこと、次いで微細な固体を50℃のオーブン中でおよそ2時間維持することにより除去し、このすり潰し及び加熱プロセスを、EtOAc含有量が4000ppm未満に低下するまでさらに4回繰り返して、N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(85.7g、79%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.60 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.9 Hz, 2H), 8.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.77 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.63-4.74 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.2, 9.4 Hz, 1H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H). LCMS法D: 保持時間 = 5.57分; 認められたイオン = 949.98 (M+H); LCMS純度 = 99.4%.
各実施例のIUPAC化学名を以下に列挙する。現時点では、これらの名称は、一般のソフトウェア、ツール、例えばChemDraw又はJChemにより認識されない。したがって、上記実施例セクション全体にわたって使用される化学名は、ChemDrawを用いて生成され、P/M命名法が手入力で挿入された。この化学名は、P/M命名法、例えば「(3P)-」を除去した後にChemDrawを使用して化学構造に変換することができる。
HIV細胞培養アッセイ- MT-2細胞、293T細胞及びNL4-3ウイルスのプロウイルスDNAクローンを、アメリカ国立衛生研究所、AIDS研究及び標準試薬プログラム(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)から入手した。MT-2細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100mg/mlのペニシリンG及び最大100単位/mLのストレプトマイシンを補充したRPMI1640培地中で増殖させた。293T細胞を、10%の熱不活性化FBS、100mg/mLのペニシリンG及び100mg/mLのストレプトマイシンを補充したDMEM培地中で増殖させた。nef遺伝子の一部分をウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子に置き換えた組換えNL4-3プロウイルスクローンを使用して、これらの研究において使用される参照ウイルスを作製した。組換えウイルスを、Mirus Bio LLC(Madison、WI)から入手したTransit-293トランスフェクション試薬を使用して、293T細胞への組換えNL4-3プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。2~3日後に上清を回収し、ルシフェラーゼ酵素活性を測定することによりルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして使用して、存在するウイルスの量をMT-2細胞において力価測定した。ルシフェラーゼは、Promega(Madison、WI)から入手したEnduRen Live Cell Substrateを使用して定量化した。化合物の系列希釈の存在下で組換えウイルスに4~5日間感染させたMT-2細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することにより、組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を定量化した。
Claims (41)
- 式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩:
G1は、-N(CH3)S(O2)CH3、-S(O2)C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、又は-C(CH3)2OHで1回置換されているフェニルであるか、又はG1は、以下:
G2及びG3は、独立に、H又は-CH3から選択され;
G4は、H、-CH3、又は-OCH3であり;
G4aは、-CH3、又は-OCH3であり;
G5は、-CH3、又はCH2CH3であり;
G6は、H、-CH3、又はCH2CH3であり;
G7は、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、-CHF2、又は-CF3であり;
G8は、H、メチル、エチル、-CHF2、-CF3、-OCH3、又は-OCH2CH3であり;
G9は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH2OH、-OCH3であり;
G10は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、-CHF2、又は-CF3であり;
G11は、メチル、-OCH3、-CHF2、-CF3、-S(O2)CH3であり;
G12は、F、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-S(O2)CH3であり;
G13は、C1~C4アルキル、C1~C6シクロアルキル、-CH2O(C1~C3アルキル)であり;
G14は、H、C1~C4アルキル、-CHF2、-CF3、-O(C1~C3アルキル)であり;
G15は、H、F、-CH3、又はOCH3であり;
R3は、H、F、Cl、-CH3、又は-OCH3であり;
R4は、H又はC1~C3アルキルであり、ここで、C1~C3アルキルは、1~3個のフッ素で場合により置換されており;
R5は、C1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルであり;
Wは、
- R3がClであり、R4が-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3であり、R5がメチル又はシクロプロピルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R3が-CH3であり、R4が-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3であり、R5がメチル又はシクロプロピルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R3がClであり、R4が-CH3であり、R5がメチルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- G1がフッ素原子を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- 請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤をさらに含む、請求項32に記載の組成物。
- 請求項32又は33に記載の組成物を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
- 前記投与が経口である、請求項34に記載の方法。
- 前記投与が、皮下注射により投与することを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記投与が、筋肉内注射により投与することを含む、請求項34に記載の方法。
- ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤及びHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1つの他の薬剤の投与をさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 治療において使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- HIV感染の処置において使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- HIV感染の処置のための医薬の製造において使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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