JP2016504392A - 抗レトロウイルス剤としての（ヘテロ）アリールアセトアミド誘導体 - Google Patents

抗レトロウイルス剤としての（ヘテロ）アリールアセトアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が開示される。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセス、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体、およびＨＩＶウイルスによって引き起こされる感染症を含めたＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置するための治療方法が開示される。一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの増殖を阻害し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／７５０，７６３号の利益および優先権を主張し、この米国仮特許出願の開示内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
背景
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅファミリーを含むプラス一本鎖ＲＮＡウイルスには、サブファミリーであるＯｒｔｈｏｒｅｔｒｏｖｉｒｉｎａｅ、ならびにＡｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｇａｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属およびＳｐｕｍａｖｉｒｕｓ属のプラス一本鎖ＲＮＡウイルスが含まれ、これらは、ヒトおよび動物の多くの疾患を引き起こす。Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓの中でも、ヒトのＨＩＶ−１感染症は、ヘルパーＴ細胞の枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全および日和見感染症に対する脆弱性を生じる。高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）によるＨＩＶ−１感染症の処置は、ウイルス負荷を低減し、疾患の進行を著しく遅延させるのに有効であることが証明されている（Ｈａｍｍｅｒ， Ｓ．Ｍ．ら；ＪＡＭＡ ２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁）。しかし、これらの処置は、現在の治療に耐性であるＨＩＶ株を実際に出現させる（Ｔａｉｗｏ， Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁；Ｓｍｉｔｈ， Ｒ． Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁）。したがって、出現する薬物耐性ＨＩＶ変異体に対して活性な、新しい抗レトロウイルス剤を発見する差し迫った必要性がある。
Ｔａｉｗｏ， Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁 Ｓｍｉｔｈ， Ｒ． Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁
要旨
本明細書では、ウイルス感染症を処置するための化合物および方法が提供される。
一実施形態は、式Ｉｆの化合物
Figure 2016504392
 ［式中、
Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、Ｚ３基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１は、
Figure 2016504392
 であり、
Ｚ１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｚ１の任意のアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−Ｎ（ＣＯＣＨ３）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）により必要に応じて置換されており、
Ｚ２は、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＨＣＯＲｐ３、−ＮＨＣＯ２Ｒｐ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｐ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲｐ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３または−ＳＣＨ３であり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＯＨにより必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、複素環またはヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２またはオキソにより必要に応じて置換されており、
Ｒｐ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである］および
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物
Figure 2016504392
 ［式中、
Ａは、１個または２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、６員のヘテロアリールは、示された位置の１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数（例えば、１または２つ）のＺ３基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であり、Ｒ２の任意のフェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のＺ５基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択され、またはＲ３ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択され、Ｒ３ｂは、−ＯＨおよび−ＣＮから選択され、
Ｚ１は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、Ｚ１の任意のアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂにより必要に応じて置換されており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１から選択され、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ１ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルから選択され、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ｃ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ１ｃは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＳＲｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２ＣＯＲｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯ２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ２ＮＲｑ２Ｒｒ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環および（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルから選択され、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ｃ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ｃ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ｃ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、５員、６員または７員の複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ２およびＲｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、−ＯＲｓ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＳＲｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３ＣＯＲｐ３、−ＮＲｎ３ＣＯ２Ｒｐ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ３および−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、
各Ｚ２ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、Ｚ２ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ２ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｚ２ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｎ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｎ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｐ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｐ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、複素環またはヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｓ３は、独立に、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｓ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｓ３の任意の（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｓ３は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ４およびＲｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＳＲｎ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ５Ｒｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５および−Ｂ（ＯＲｑ５）（ＯＲｒ５）から選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ａまたはＺ４ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ４ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＳＲｎ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ６、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｎ６ＣＯＲｐ６、−ＮＲｎ６ＣＯ２Ｒｐ６、−ＮＲｎ６ＣＯＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ６Ｒｒ６、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ６、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ６Ｒｒ６から選択され、Ｚ４ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ｃまたはＺ４ｄ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ４ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｚ４ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ｃ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ４ｃは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ７Ｒｒ７、−ＳＲｎ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ７Ｒｒ７、−ＮＲｑ７Ｒｒ７、−ＮＲｎ７ＣＯＲｐ７、−ＮＲｎ７ＣＯ２Ｒｐ７、−ＮＲｎ７ＣＯＮＲｑ７Ｒｒ７、−ＮＲｎ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ７、−ＮＲｎ７Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ７、−ＮＲｎ７Ｓ（Ｏ）２ ＮＲｑ７Ｒｒ７、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ７Ｒｒ７、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環および（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ４ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｒｎ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｎ５の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ａまたはＺ４ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｒｎ５の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｐ５の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ａまたはＺ４ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｒｐ５の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｑ５およびＲｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｑ５またはＲｒ５の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ａまたはＺ４ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ５またはＲｒ５の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ５およびＲｒ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、５員、６員または７員の複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ａまたはＺ４ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ６は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｎ６の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ｃまたはＺ４ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｎ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ｃ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ６は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｐ６の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ｃまたはＺ４ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｐ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ｃ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｑ６およびＲｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｑ６またはＲｒ６の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ｃまたはＺ４ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ６またはＲｒ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ｃ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ６およびＲｒ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、５員、６員または７員の複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４ｃまたはＺ４ｄ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ７は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ７およびＲｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲｑ７およびＲｒ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｚ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲｎ８から選択され、Ｚ５の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ８は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択される］
またはその塩を提供する。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）を処置する方法を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの増殖を阻害し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
一実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
一実施形態は、医学的治療に使用するための（例えば、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の処置、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症の遅延に使用するための）、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖を処置し、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症を遅延する医薬の製造に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の予防上もしくは治療上の処置に使用するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延する治療上の処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）の予防上または治療上の処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示のプロセスおよび中間体を提供する。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
他の実施形態、目的、特色および利点は、以下の実施形態の詳細な説明に記載されており、その説明から部分的に明らかになり、または特許請求される本発明を実施することによって知ることができる。これらの目的および利点は、記載の説明および本発明の特許請求の範囲において特に示されるプロセスおよび組成物によって実現され、達成されよう。上の概要は、本明細書に開示の実施形態のいくつかをまとめたものおよびそれらの全般的な要約とみなされるべきであるという了解の下で記載されたものであり、読者の利益および利便性のためだけに提供され、添付の特許請求の範囲が適法に権利を得られる範囲または等価物の範囲を、いかなる方式でも制限するものではない。
詳細な説明
本発明は、様々な形態で具体化され得るが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が特許請求される主題の一例とみなされるべきであるという了解の下で記載され、添付の特許請求の範囲を、例示の具体的な実施形態に限定するものではない。本開示を通して使用される見出しは、単に便宜上、提示されたものであり、いかなる方式でも特許請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に例示した実施形態は、任意の他の見出しの下に例示した実施形態と組み合わせることができる。
定義
別段記載されない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有するものとする。
商標が本明細書で使用されている場合、出願人らは、商標製品およびその商標製品の活性な医薬品成分（複数可）を独立に含むことを企図している。
「アルキル」は、直鎖または分岐の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または１〜４個の炭素原子を有することができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、例えば、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ置き換えられている、本明細書で定義のアルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、水素原子の１個または複数が、ハロ置換基によって置き換えられた（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。このような範囲は、アルキル基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基をアルキル基上に含む。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、アルキルの炭素原子の１個または複数が、Ｏ、ＳまたはＮＲｑ（各Ｒｑは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）によって置き換えられている（または置き換えられる炭素原子が、ＯＨ、ＳＨもしくはＮＲｑ２を有する末端炭素である場合）、本明細書で定義のアルキルを指す。
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、環の少なくとも１つが芳香族である、すべて炭素の単一芳香族環またはすべて炭素の複数縮合環系を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールは、フェニルラジカルを含む。またアリールは、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。このような複数縮合環系は、複数縮合環系の任意の炭素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。上に定義した複数縮合環系の結合点は、環の芳香族または炭素環構成部分を含めた環系の任意の位置に存在し得ることを理解されたい。典型的なアリール基として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のアリールラジカル（すなわち、アリール−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「アリールアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。アリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、１−フェニルプロパン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような芳香族環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子を有する単一芳香族環を含む。硫黄および窒素原子はまた、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することができる。このような環として、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。またこの用語は、上に定義のヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えばナフチリジニル、例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合して、複数縮合環系を形成することができる、複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。したがって、ヘテロアリール（単一芳香族環または複数縮合環系）は、ヘテロアリール環中に約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。複数縮合環系（ヘテロアリールについて上に定義されている通り）の結合点は、複数縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環構成部分を含めた複数縮合環系の任意の位置、ならびに炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような飽和または部分的に不飽和の環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員環）を含む。環は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄および窒素原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。このような環として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「複素環」は、単一の複素環（上に定義の通り）が、複素環（例えばデカヒドロナフチリジニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）を形成する）、炭素環（例えばデカヒドロキノリルを形成する）およびアリールから選択される１つまたは複数の基と縮合して、複数縮合環系を形成することができる、複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。したがって、複素環（単一の飽和もしくは単一の部分的に不飽和の環、または複数縮合環系）は、複素環中に約２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、複数縮合環の炭素環または複素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。複数縮合環系（複素環について上に定義されている通り）の結合点は、環の複素環、アリールおよび炭素環構成部分を含めた複数縮合環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。複素環または複素環の複数縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた複素環または複素環の複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的な複素環として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンおよびピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のヘテロアリールラジカル（すなわち、ヘテロアリール−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリールアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。ヘテロアリールアルキル基として、ヘテロアリール−ＣＨ２−、ヘテロアリール−ＣＨ（ＣＨ３）−、ヘテロアリール−ＣＨ２ＣＨ２−、２−（ヘテロアリール）エタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されず、「ヘテロアリール」構成部分は、上記のヘテロアリール基のいずれかを含む。また当業者は、得られる基が化学的に安定であるならば、ヘテロアリール基が、ヘテロアリールアルキルのアルキル構成部分に、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって結合し得ることを理解されよう。ヘテロアリールアルキルの例として、例えば、５員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリール、例えばチアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチル等、６員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリール、例えばピリジニルメチル、ピリジジルメチル（ｐｙｒｉｄｉｚｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「ヘテロシクリルアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。典型的なヘテロシクリルアルキル基として、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＣＨ３）−、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されず、「ヘテロシクリル」構成部分は、上記のヘテロシクリル基のいずれかを含む。また当業者は、得られる基が化学的に安定であるならば、ヘテロシクリル基が、ヘテロシクリルアルキルのアルキル構成部分に、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって結合し得ることを理解されよう。ヘテロシクリルアルキルの例として、例えば、５員の硫黄、酸素および／または窒素含有複素環、例えばテトラヒドロフラニルメチルおよびピロリジニルメチル（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）等、ならびに６員の硫黄、酸素および／または窒素含有複素環、例えばピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、３〜７個の炭素原子を有する、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）のすべて炭素の環（すなわち（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）を指す。また、用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、複数の縮合、飽和および部分的に不飽和のすべて炭素の環系（例えば、２、３または４つの炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、炭素環は、多環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｌｅ）、例えば二環式炭素環（例えば、約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、および多環式炭素環（例えば、約２０個までの炭素原子を有する三環式および四環式炭素環）を含む。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに結合して、スピロ結合を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２個の隣接する炭素原子を介して互いに結合して、縮合結合を形成し（例えば、炭素環、例えばデカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）、または２個の隣接していない炭素原子を介して互いに結合して、架橋結合を形成することができる（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。また、「炭素環」または「カルボシクリル」は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のカルボシクリルラジカル（すなわち、カルボシクリル−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「カルボシクリルアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちカルボシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。典型的なカルボシクリルアルキル基として、カルボシクリル−ＣＨ２−、カルボシクリル−ＣＨ（ＣＨ３）−、カルボシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−、２−（カルボシクリル）エタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されず、「カルボシクリル」構成部分は、上記のカルボシクリル基のいずれかを含む。
用語「ハロアリール」は、本明細書で使用される場合、アリールの１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義のアリールを指す。このような範囲は、アリール基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基をアリール基上に含む。
用語「ハロヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールの１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義のヘテロアリールを指す。このような範囲は、ヘテロアリール基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基をヘテロアリール基上に含む。
用語「ハロ複素環」は、本明細書で使用される場合、複素環の１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義の複素環を指す。このような範囲は、複素環基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基を複素環基上に含む。
当業者は、容認できるほど安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式Ｉの化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることを認識されよう。このような安定性を有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲に含まれることが企図される。
量に関連して使用される修飾語「約」は、記述されている値の全てを含み、文脈によって定められた意味を有する（例えば、特定量の測定に関連する誤差の程度を含む）。用語「約」は、化学測定の文脈では、「〜」によって記号により表すこともできる（例えば、〜５０ｍｇまたはｐＨ〜７）。
用語「処置」または「処置する」は、疾患または状態に関する程度において、疾患もしくは状態の発生の防止、疾患もしくは状態の阻害、疾患もしくは状態の排除、ならびに／または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の軽減を含む。
立体異性体
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ， Ｅ．およびＷｉｌｅｎ， Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なっている化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、分子が互いに鏡像ではない、キラリティーの２個以上の中心または軸を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、典型的に、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順下で分離することができる。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書に開示の化合物は、キラル中心、例えばキラル炭素原子を有することができる。したがって、このような化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を含む。したがって、このような組成物はまた、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに鏡像異性のパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、すべて本発明の範囲に含まれる。ラセミ混合物は、例えば、形成されたジアステレオマー塩を、光学的に活性な補助剤、例えば酸または塩基を用いて分離した後、光学的に活性な物質に変換して戻すなどの周知の技術によって、それらの実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分離することができる。また、所望の光学異性体は、所望の出発材料の適切な立体異性体で始めて、立体特異的反応により合成することができる。
本明細書に開示の化合物について、結合が非立体化学的な方式（例えば平坦）で図示されている場合、該結合が添えられている原子は、すべての立体化学的に可能性のあるものを含むことを理解されたい。また、結合が立体化学的な方式（例えば太字、太字のくさび形、破線または破線のくさび形）で図示されている場合、立体化学的な結合が添えられている原子は、別段示されない限り、示されている立体化学を有することを理解されたい。したがって、一実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
したがって、一実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
互変異性体
本明細書に開示の化合物は、ある特定の場合には互変異性の異性体として存在することもできる。わずか１つの非局在化共鳴構造が図示され得るが、すべてのこのような形態が、本発明の範囲に含まれることが企図される。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系では、エン−アミン互変異性体が存在することができ、それらの可能なすべての互変異性体の形態は、本発明の範囲に含まれる。
保護基
「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体的にマスクするまたは変更する化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年参照。保護基は、ある特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の効率を補助し、例えば規則正しくかつ計画された様式で化学結合を生成し、破壊するためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析ツールによって測定できる他の特性が変わる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性または不活性になり得る。
塩および水和物
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する（または有する形態に変換し得る）、化合物の塩を指す。本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容される塩」の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）から導出された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、２−ナフタレンスルホン酸（２−ｎａｐｔｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸およびトリメチル酢酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えばＮａ＋およびＮＸ４ ＋（Ｘは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）と組み合わされる前記化合物のアニオンが挙げられる。また、薬学的に許容される塩として、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられるか、または有機塩基、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。また、この定義には、アンモニウム、および置換または四級化されたアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ．、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ． Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、両方の文献は、本明細書において参照によって本明細書に組み込まれる。
治療上の使用のために、本明細書に開示の化合物の活性成分の塩は、典型的に、薬学的に許容され、すなわち生理学的に許容される酸または塩基から導出された塩である。しかし例えば、式Ｉの化合物または本明細書に開示の別の化合物の調製または精製では、薬学的に許容されない酸または塩基の塩を使用することもできる。生理学的に許容される酸または塩基から導出されたか否かに関わらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。
金属塩は、典型的に、金属水酸化物と本明細書に開示の化合物を反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって、可溶性がより高い塩の溶液から沈殿させることができる。
さらに塩は、ある特定の有機および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸を、塩基の中心、例えばアミンに酸付加することによって形成され得る。最後に、本明細書の組成物は、本明細書に開示の化合物を、それらの非イオン化形態、ならびに双性イオン形態、および水和物でのように化学量論量の水との組合せで含むことを理解されたい。
しばしば、結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つまたは複数の分子と、溶媒の１つまたは複数の分子とを含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含めた水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってもよく、一方、他の場合には、本発明の化合物は、単に偶発的な（ａｄｖｅｎｔｉｔｉｏｕｓ）水を保持することができ、または水および偶発的ないくらかの溶媒との混合物であってもよい。
同位体
本発明はまた、任意のまたはすべての原子において、天然に存在する同位体比を超えて１つまたは複数の同位体、例えば限定されるものではないが重水素（２ＨまたはＤ）が富化され得る、特許請求される任意の化合物を含むことが、当業者には理解される。非限定的な例として、−ＣＨ３基は、−ＣＤ３で置換され得る。
本発明の実施形態のラジカル、置換基および範囲に関して以下に列挙する具体的な値は、単に例示的なものであり、ラジカルおよび置換基について定義された他の値、またはラジカルおよび置換基について定義された範囲に含まれる他の値は排除されない。
式Ｉの化合物
式Ｉの化合物の具体的な群は、式Ｉａの化合物
Figure 2016504392
 またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｂの化合物
Figure 2016504392
 またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｃの化合物
Figure 2016504392
 またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｄの化合物
Figure 2016504392
 またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｅの化合物
Figure 2016504392
 またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
以下に列挙した具体的な値は、式Ｉ、ならびに関係するすべての式（例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ）の化合物に関する値である。
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの具体的な値は、Ｈである。
Ｒ２の具体的な値は、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ５基により必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールは、２つのＺ５基により必要に応じて置換されている。
Ｒ２の具体的な値は、１つまたは複数のＺ５基により必要に応じて置換されているフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２つのＺ５基により必要に応じて置換されているフェニルである。
Ｚ５の具体的な値は、ハロである。
Ｚ５の具体的な値は、フルオロである。
Ｒ２の具体的な値は、３，５−ジフルオロフェニルである。
Ａの具体的な値は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数（例えば、１または２つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、Ａは、ピリジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
ある特定の実施形態では、Ａは、１つのＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ａの具体的な値は、ピリジニルまたはピリミジニルであり、Ａの任意のピリジニルまたはピリミジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数（例えば、１または２つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ａの具体的な値は、
Figure 2016504392
 から選択され、各Ｚ３ａは、独立に、ＨおよびＺ３から選択される。
Ａの具体的な値は、
Figure 2016504392
 であり、各Ｚ３ａは、独立に、ＨおよびＺ３から選択される。
Ａの具体的な値は、
Figure 2016504392
 であり、各Ｚ３ａは、独立に、ＨおよびＺ３から選択される。
Ａの具体的な値は、
Figure 2016504392
 であり、各Ｚ３ａは、独立に、ＨおよびＺ３から選択される。
ある特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2016504392
 であり、各Ｚ３ａは、独立に、ＨまたはＺ３である。
ある特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2016504392
 であり、各Ｚ３ａは、独立に、ＨまたはＺ３である。
ある特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2016504392
 であり、各Ｚ３ａは、独立に、ＨまたはＺ３である。
Ｚ３ａの具体的な値は、Ｈである。
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環から選択され、Ｚ１の任意のフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている。
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環から選択され、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環は、環系中に２〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている。
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環から選択され、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環は、環系中に４〜８個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている。
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環から選択され、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環は、環系中に１〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている。
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、イソインドリニル−１−オンおよびピリジニルから選択され、Ｚ１の任意のフェニル、イソインドリニル−１−オンおよびピリジニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている。
Ｚ１の具体的な値は、フェニルであり、フェニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、１〜３つのＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１であり、各Ｚ１ｂは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、１つのＺ１ｃ基により必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、Ｚ１は、オキソ基で置換されている複素環である。
Ｚ１ａの具体的な値は、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択され、各Ｚ１ｂは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ｃ基により必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１であり、各Ｚ１ｂは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１〜３つのＺ１ｃ基により必要に応じて置換されている。
Ｚ１ｃの具体的な値は、−ＯＲｎ２である。ある特定の実施形態では、各Ｒｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒｑ１およびＲｒ１が、それぞれＨであり、Ｒｎ１が、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルが、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されており、Ｒｎ２がＨである化合物である。
各Ｒｑ１およびＲｒ１の具体的な値は、Ｈである。
Ｒｎ１の具体的な値は、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されている。
Ｒｎ２の具体的な値は、Ｈである。
Ｚ１の具体的な値は、
Figure 2016504392
 から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2016504392
 である。
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ３、−ＳＲｎ３、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３ＣＯ２Ｒｐ３または−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３である。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、−ＳＲｎ３、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３ＣＯ２Ｒｐ３または−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３である。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３ＣＯ２Ｒｐ３または−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３である。
Ｚ２の具体的な値は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ３および−ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択される。
Ｚ２の具体的な値は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ３である。
Ｒｐ３の具体的な値は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されている。
Ｒｐ３の具体的な値は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
Ｚ２の具体的な値は、−ＮＲｑ３Ｒｒ３である。
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒｑ３およびＲｒ３が、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび複素環から選択され、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の複素環が、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３が、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、複素環またはヘテロアリールが、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されている化合物である。
ある特定の実施形態では、Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは複素環であり、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の複素環は、１つまたは２つのＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つまたは２つのＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、複素環またはヘテロアリールは、１つまたは２つのＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｒｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環を形成し、複素環は、オキソ基で置換されている。ある特定の実施形態では、複素環は、１つまたは２つのオキソ基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｒｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環を形成し、複素環は、スピロ結合によって結合された複数環系である。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｒｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環を形成し、複素環は、二環式複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）であり、複素環の２つの環式基は、スピロ結合によって結合されている。
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒｑ３およびＲｒ３が、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび単環式複素環から選択され、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の単環式複素環が、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３が、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールを形成し、単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールが、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されている化合物である。
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒｑ３およびＲｒ３が、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび単環式複素環から選択され、単環式複素環が、環系中に１〜５個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の単環式複素環が、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ３またはＲｒ４３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３が、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールを形成し、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、環系中に１〜８個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールが、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されている化合物である。
各Ｚ２ａの具体的な値は、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、単環式ヘテロアリール、単環式複素環、−ＯＲｎ４および−ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、Ｚ２ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、各Ｚ２ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、単環式ヘテロアリール、単環式複素環、−ＯＲｎ４または−ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、Ｚ２ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは２つのＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されている。
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｚ２ａが、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、単環式ヘテロアリール、単環式複素環、−ＯＲｎ４および−ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、単環式ヘテロアリールおよび単環式複素環が、環系中に１〜５個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｚ２ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリールおよび複素環が、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、各Ｚ２ｃが−ＯＲｎ４である化合物である。
ある特定の実施形態では、各Ｚ２ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、単環式ヘテロアリール、単環式複素環、−ＯＲｎ４または−ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、単環式ヘテロアリールおよび単環式複素環は、環系中に１〜５個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｚ２ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは２つのＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、各Ｚ２ｃは−ＯＲｎ４である。
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｒｎ４が、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、Ｒｑ４およびＲｒ４が、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである化合物である。
Ｚ２の具体的な値は、
Figure 2016504392
 から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2016504392
 である。
Ａの具体的な値は、
Figure 2016504392
Figure 2016504392
 から選択される。
Ｒ１の具体的な値は、ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の二環式ヘテロアリールは、少なくとも１つの部分的に不飽和の環を含有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、少なくとも１つの部分的に不飽和の環を含有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、環系中に９個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、２〜５つのＺ４基によって必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、１〜３個のハロゲンにより必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、インドリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルから選択され、Ｒ１の任意のインドリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾールから選択され、Ｒ１の任意のインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、インドール−３−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルから選択され、Ｒ１の任意のインドール−３−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イルおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１−イルから選択され、Ｒ１の任意のインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イルおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１−イルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
各Ｚ４の具体的な値は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲンから選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されている。
各Ｚ４の具体的な値は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮおよびハロゲンから選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されている。
各Ｚ４の具体的な値は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される。
各Ｚ４の具体的な値は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＣＮおよびジフルオロメチルから選択される。
Ｒ１の具体的な値は、
Figure 2016504392
 から選択される。
Ｒ１の具体的な値は、
Figure 2016504392
 から選択される。
Ｒ１の具体的な値は、
Figure 2016504392
 から選択される。
式Ｉの１つの変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれＨであり、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている。別の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれＨであり、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている。別の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれＨであり、Ａは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、Ａの任意のピリジニルまたはピリミジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている。
式Ｉの１つの変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれＨであり、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは２つのＺ３基により必要に応じて置換されている。別の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれＨであり、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは２つのＺ３基により必要に応じて置換されている。別の変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれＨであり、Ａは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、Ａの任意のピリジニルまたはピリミジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは２つのＺ３基により必要に応じて置換されている。
式Ｉの１つの変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されており、Ｒ２は、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールは、２つのＺ５基により必要に応じて置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されており、Ｒ２は、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールは、２つのＺ５基により必要に応じて置換されており、各Ｚ５はハロである。
式Ｉの１つの変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは２つのＺ３基により必要に応じて置換されており、Ｒ２は、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールは、２つのＺ５基により必要に応じて置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは２つのＺ３基により必要に応じて置換されており、Ｒ２は、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールは、２つのＺ５基により必要に応じて置換されており、各Ｚ５はハロである。
別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは２つのＺ３基により必要に応じて置換されており、Ｒ１は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１〜５つのＺ４基により必要に応じて置換されている。
一実施形態は、式Ｉｆの化合物
Figure 2016504392
 ［Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、Ｚ３基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１は、
Figure 2016504392
 であり、
Ｚ１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｚ１の任意のアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−Ｎ（ＣＯＣＨ３）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）により必要に応じて置換されており、
Ｚ２は、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＨＣＯＲｐ３、−ＮＨＣＯ２Ｒｐ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｐ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲｐ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３または−ＳＣＨ３であり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＯＨにより必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、複素環またはヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２またはオキソにより必要に応じて置換されており、
Ｒｐ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである］および
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
式Ｉｆの化合物の具体的な群は、式Ｉｇの化合物
Figure 2016504392
 または薬学的に許容されるその塩である。
式Ｉｆの化合物の具体的な群は、式Ｉｈの化合物
Figure 2016504392
 または薬学的に許容されるその塩である。
以下に列挙する具体的な値は、式Ｉｆならびに関係するすべての式（例えば、式ＩｇおよびＩｈ）の化合物に関する値である。
式Ｉｆのある特定の実施形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。ある特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2016504392
 である。
式Ｉｆのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2016504392
 である。式Ｉｆのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2016504392
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2016504392
 である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2016504392
 である。
式Ｉｆのある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2016504392
 である。
式Ｉｆのある特定の実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2016504392
 である。
式Ｉｆのある特定の実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2016504392
 である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2016504392
Figure 2016504392
Figure 2016504392
 およびその塩から選択される。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物は、
Figure 2016504392
Figure 2016504392
Figure 2016504392
 および薬学的に許容されるその塩である。
一般的な合成手順
以下のスキームにより、式Ｉの化合物の調製に有用な方法を記載する。
Figure 2016504392
スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するために使用できる一般的な立体選択的経路を記載している。式Ａ１のヘテロアリール酸（式中、Ｘは、適切に保護され得るＮＨ２、ＳＨまたはハロゲンなどの多様な（ｄｉｖｅｒｓｉｆｉａｂｌｅ）化学基を表す）は、対応するアルデヒドに変換し、次に、キラル補助基と縮合させて、求核性試薬を立体選択的に付加することができる。スキーム１には、２つの多様な官能基を含有するヘテロアリール酸Ａ１を、対応するアルデヒドに変換することが図示されている。それに続いて、アルデヒドＡ３と（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドとの縮合が起こり、グリニャール試薬を添加すると、Ａ５が富化されたＡ５およびＡ６の混合物が得られる。この混合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離すると、純粋なジアステレオマーを得ることができる。補助基の除去によって、アミンＡ７およびＡ８が生じ、これらを様々なカルボン酸にカップリングさせると、式Ａ９およびＡ１０のヘテロアリール化合物を得ることができる。Ａ９およびＡ１０の多様化は、アルキル化、アシル化、シアノ化、求核性芳香族の置換え、ならびに金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプのカップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法によって達成することができる。
組合せ治療
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適した治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、感染症を有しているまたは感染症を有する危険性があるヒトのＨＩＶ感染症を処置または防止する方法が提供される。
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。例えば、本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、いかなる抗ＨＩＶ剤であってもよい。
一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて含む、組合せの医薬品が提供される。
一実施形態は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、縮合阻害剤）およびＣＤ４付着阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、カプシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物、例えばＵＳ２０１３／０１６５４８９（ペンシルベニア大学）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示のもの、薬物動態増進剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、追加の治療剤は、
（１）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（２）カプラビリン、エミビリン、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群から選択される逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択されるＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；
（４）テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テノホビルアラフェナミド（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−７３４０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群から選択されるＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびＧＳＫ−７４４からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）限定されるものではないが、ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物を含めた、ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；
（７）エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、アルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択されるｇｐ４１阻害剤；
（８）ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−０７０；
（９）侵入阻害剤ＳＰ０１Ａ；
（１０）ｇｐ１２０阻害剤ＢＭＳ−４８８０４３；
（１１）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
（１２）アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤；
（１３）イバリズマブ（ＴＭＢ−３５５）およびＢＭＳ−０６８（ＢＭＳ−６６３０６８）からなる群から選択されるＣＤ４付着阻害剤；
（１４）コビシスタットおよびＳＰＩ−４５２からなる群から選択される薬物動態増進剤；ならびに
（１５）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物
の１つまたは複数から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２種、３種、４種もしくはそれより多くの追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。２種、３種、４種もしくはそれより多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択された異なる治療剤であってよく、または異なるクラスの治療剤から選択され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および薬物動態増進剤と組み合わされる。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数は、患者に同時または逐次投与するための単位剤形で、１種または複数の他の活性な治療剤と組み合わされる。組合せ治療は、同時または逐次的レジメンとして投与され得る。逐次投与される場合、組合せは、２回以上の投与で投与され得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数は、１種または複数の他の活性な治療剤と共投与される。本明細書に開示の化合物と１種または複数の他の活性な治療剤との共投与とは、一般に、本明細書に開示の治療有効量および１種または複数の他の活性な治療剤の両方が、患者体内に存在するように、本明細書に開示の化合物および１種または複数の他の活性な治療剤を同時または逐次投与することを指す。
さらに別の実施形態では、本願は、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、上に開示したものなどの治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
医薬製剤
本明細書に開示の化合物は、通常の実務に従って選択される従来のキャリア（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含めた添加剤を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合には、一般に等張である。あらゆる製剤が、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載のものなどの添加剤を、必要に応じて含有する。添加剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が挙げられる。一実施形態は、製剤を、固体経口剤形を含めた固体剤形として提供する。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、医薬製剤（組成物）として存在することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本発明の製剤は、上に定義の少なくとも１つの活性成分を、１種または複数の許容されるキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に含む。キャリア（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、製剤のレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
製剤には、上述の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州、イーストン）に見出される。このような方法は、活性成分を、１種または複数の補助成分を構成する不活性成分（例えば、キャリア、医薬添加剤等）と会合させるステップを含む。一般に製剤は、活性成分を、液体キャリアまたは微紛化固体キャリアまたはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に、必要な場合、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、限定されるものではないが、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含めた別個の単位として提供され得る。
本発明による医薬製剤は、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物を、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは添加剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、企図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１種または複数の剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混和物中に活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを単独で用いることができ、またはワックスと共に用いることができる。
剤形を生成するために不活性成分と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切な好都合な量のキャリア材料（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有する。ある特定の実施形態では、キャリア材料は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わる。
本発明の製剤は、特に上に述べた成分に加えて、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で通常の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることを理解されたい。
本発明はさらに、上に定義の少なくとも１つの活性成分を、動物用のキャリアと一緒に含む、動物用の組成物を提供する。
動物用のキャリアは、組成物を投与する目的に有用な材料であり、獣医学分野において別段不活性であるかまたは許容され、活性成分と適合性がある、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの動物用の組成物は、経口、非経口または任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防のために（より低用量で）使用されるかどうか、送達方法、および医薬製剤に応じて決まり、慣習的な用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。
投与経路
本明細書に開示の１つまたは複数の化合物（本明細書では活性成分と呼ばれる）は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路として、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）等が挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変わり得ることを理解されよう。本明細書に開示の化合物の利点は、経口で生体利用可能であり、経口投与できるということである。
本発明の化合物の抗ウイルス特性は、下記の試験Ａを使用して決定することができる。
試験Ａ：ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイでは、１０％ＦＢＳを含む培養培地中、１×試験濃度の３倍連続希釈化合物４０μＬを、４通りで３８４−ウェルプレートの各ウェルに添加した（１０種類の濃度）。次に、ＭＴ−４細胞をｍ．ｏ．ｉ０．００３でＨＩＶ−ＩＩＩｂと１時間混合し、その直後、ウイルス／細胞混合物３５μＬ（２０００個の細胞）を、希釈化合物４０μＬを含有する各ウェルに添加した。次に、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。５日間インキュベートした後、２倍濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ウイスコンシン州、マディソン）２５μｌを、ＭＴ−４細胞を含有する各ウェルに添加した。細胞の溶解を、室温で１０分間インキュベートすることによって実施し、次に化学発光を読み取った。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ−１複製の尺度である発光シグナルの５０％低下を引き起こした化合物濃度として定義した。３μＭの薬物濃度において用量応答曲線から算出したウイルス誘発性の細胞死滅化の阻害百分率を、以下の表に示す。
試験Ｂ：細胞傷害性アッセイ
化合物の細胞傷害性および対応するＣＣ５０値を、非感染細胞を使用したことを除き、抗ウイルスアッセイ（試験Ａ）に記載したものと同じプロトコルを使用して決定した。
本発明の化合物により、以下の表に示されている通りの抗ウイルス活性（試験Ａ）が実証される。以下には、３μＭの薬物濃度の存在下でのＣＣ５０についての対応する値およびウイルス誘発性の細胞死滅化の阻害百分率が示されている。
Figure 2016504392
Figure 2016504392
 （ｎ．ｄ．−決定されず）
上のデータは、化合物毎の各アッセイの経時的平均を表す。ある特定の化合物については、プロジェクトの期間にわたって複数のアッセイを実施した。したがって、表に記録されているデータは、優先権書類に記録されたデータ、ならびに介在期間（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ ｐｅｒｉｏｄ）に実施したアッセイのデータを含む。
一実施形態では、化合物により、３μＭで＞１０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、３μＭで＞３０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、３μＭで＞５０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、３μＭで＞７０％の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、上記の通り、それらの阻害％に従って分類できることを理解されたい。
観測される具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、または医薬キャリアが存在するかどうか、ならびに用いられる製剤のタイプおよび投与様式に従って、かつ、それらに応じて変わり得、結果におけるこのような予期される変動または差異は、本発明の実施により想定される。
本明細書に提供される実施例では、本明細書に開示の化合物、ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成を記載する。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わせられ得ることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチは、組み合わされ、次に、次の合成ステップに持ち越され得ることを理解されたい。
（実施例１および２）
Figure 2016504392
 ６−アセトアミド−３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１Ｂ）の合成
ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（４．５６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、６−アセトアミド−３−ブロモピコリン酸（２．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（５．２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（ジクロロメタン）（１０ｍｌ）溶液に添加した。１０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗製材料を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｃｄ３ｃｌ） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）。
Ｎ−（５−ブロモ−６−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（１Ｃ）の合成
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（３０ｍＬ）中の、最終ステップから得た粗製材料（１Ｂ、２．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７０℃で滴下添加した。反応物を１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１Ｄ）の合成
硫酸銅（ＩＩ）（無水２．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−ブロモ−６−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（粗製材料、８．６ｍｍｏｌと推定）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に添加した。懸濁液を終夜室温で撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１Ｅ）の合成
（３，５−ジフルオロベンジル）マグネシウムブロミド（エーテル中０．２５Ｍ、１０ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１Ｄ、０．４７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に−７８℃で滴下添加した。反応物を−７８℃で３時間撹拌した。塩化アンモニウム（水溶液、１０ｍＬ）を反応物に添加し、その混合物を室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物は、ジアステレオマーの混合物を含有しており、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（１Ｆ）の合成
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１Ｅ、最終ステップから得た粗製材料）を、ＭｅＯＨ（メタノール）中１．２５ＭのＨＣｌ２ｍｌ／ジオキサン中４ＭのＨＣｌ１ｍｌの混合物で１時間処理した。溶媒を真空中で除去した。粗製材料を、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（６−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（１Ｇ）の合成
ＨＡＴＵ（７４１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（５ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＭＦ２ｍＬ中Ｎ−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（１Ｆ、４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物を得た（逆相精製中にアセチル基を除去した）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４−６．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（６−アミノ−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）エチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（１Ｈ）および（Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）エチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（２）の合成
Ｎ−（１−（６−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（１Ｇ、３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６ｍＬ、水中２Ｍ）、（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｍｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（ジメチルエーテル）（１．０ｍＬ）懸濁液を、３０分間脱気した。混合物を、マイクロ波により１２０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、鏡像異性体の混合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２−６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２−６．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．７８ （ｍ， １Ｈ）。
鏡像異性体の混合物を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＺ−Ｈ、ヘプタン：ＩＰＡ７０：３０）によって分離して、（Ｓ）−５−（６−アミノ−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）エチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（１Ｈ、緩慢な溶出ピーク）および（Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）エチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（２、急速な溶出ピーク）を得た。
（実施例３）
Figure 2016504392
 Ｎ−（１−（６−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（３）の合成
標題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、１Ｇおよび４−クロロフェニルボロン酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ＝１３．６， ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．７， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
Figure 2016504392
 ３−（６−アミノ−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）エチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（４）の合成
標題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、１Ｇおよび３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６−７．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０−６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ＝１３．６， ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１３．７， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
Figure 2016504392
 Ｎ−（１−（６−アミノ−３−（３−スルファモイルフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（５）の合成
標題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、１Ｇおよび（３−スルファモイルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
Figure 2016504392
 Ｎ−（１−（６−アミノ−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（６）の合成
標題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、１Ｇおよび（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝９．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５−５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
Figure 2016504392
 Ｎ−（１−（６−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（７）の合成
標題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、１Ｇおよび（４−フェノキシフェニル）ボロン酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ＝９．１Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ６．９Ｈｚ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
Figure 2016504392
 Ｎ−（１−（６−アミノ−３−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（８）の合成
標題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、１Ｇおよび（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）ボロン酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ４．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９−４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
Figure 2016504392
 Ｎ−（１−（６−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（９）の合成
標題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、１Ｇおよび（３−フルオロフェニル）ボロン酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝２２．４， ９．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９８−６．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
Figure 2016504392
 Ｎ−（１−（６−アミノ−２’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（１０）の合成
標題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示した方法に従って、１Ｇおよび（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， ４．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ −６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５−６．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
Figure 2016504392
 ５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（１１Ａ）の合成
標題化合物（１１Ａ）を、実施例１の化合物１Ｂの合成について提示した方法に従って、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸を利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（１１Ｂ）の合成
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（１１Ａ、８．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．０６Ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）の懸濁液に−７８℃で滴下添加した。添加が終了した後、その混合物を１０分間撹拌した。混合物に、Ｈ２Ｏ（１．０６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．０６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．１８ｍＬ）を、逐次的に０℃で非常にゆっくり添加した。得られた沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物の粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１Ｃ）の合成
標題化合物（１１Ｃ）を、実施例１の化合物１Ｄの合成について提示した方法に従って、１１Ｂを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１Ｅ）の合成
−７８℃に冷却した（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１Ｃ、２．９７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、３，５−ジフルオロベンジルマグネシウムブロミド（５３ｍＬ、エーテル中０．２５Ｍ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（１０ｍｌ）を反応物に添加し、周囲温度まで温めた。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、標題化合物（１１Ｅ）および（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１Ｄ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５．８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（１１Ｆ）の合成
標題化合物（１１Ｆ）を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示した方法に従って、１１Ｅを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６１．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１１Ｇ）の合成
２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１１Ｆ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと５％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、それにヘキサンを添加した。沈殿物を真空濾過によって収集し、高真空下で終夜乾燥させて、標題化合物１１Ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１１Ｈ）の合成
化合物１１Ｇ（１９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に０℃で入れた。ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）（１８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、含量７７パーセント；２．５当量）を少しずつ添加した。混合物を室温にゆっくり温め、４時間撹拌し、次に水を添加した。反応混合物を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、濃縮して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２２．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１１Ｉ）の合成
２−メトキシエチルアミン（０．０８６ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を、化合物１１Ｈ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温で添加した。撹拌を４５℃で終夜継続した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン溶離液を使用して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−５−（４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１１Ｊ）の合成
マイクロ波管に、化合物１１Ｉ（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物にＤＭＥ／ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（４／１／１）２ｍＬを添加した。混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で１５０℃にまで３０分間加熱した。冷却した後、シリンジフィルターを介して濾過し、アセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝６．９， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｄｄｄ， Ｊ＝２９．２， １３．３， ７．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）６７６．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（１２Ａ）の合成
標題化合物（１２Ａ）を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示した方法に従って、１１Ｄを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１２Ｂ）の合成
標題化合物（１２Ｂ）を、実施例１１の化合物１１Ｇの合成について提示した方法に従って、２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸および１２Ａを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１２Ｃ）の合成
標題化合物（１２Ｃ）を、実施例１１の化合物１１Ｈの合成について提示した方法に従って、１２Ｂを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７７．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１２Ｄ）の合成
標題化合物（１２Ｄ）を、実施例１１の化合物１１Ｉの合成について提示した方法に従って、１２Ｃを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１２Ｅ）の合成
標題化合物（１２Ｅ）を、実施例１１の化合物１１Ｊの合成について提示した方法に従って、１２Ｄを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９−３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝２０．２， １３．２， ７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６−２．２８ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７３０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１３Ａ）の合成
標題化合物（１３Ａ）を、実施例１１の化合物１１Ｉの合成について提示した方法に従って、シクロプロピルメタンアミンおよび１２Ｃを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１３Ｂ）の合成
標題化合物（１３Ｂ）を、実施例１１の化合物１１Ｊの合成について提示した方法に従って、１３Ａを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５−６．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３−４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｄｄ， Ｊ＝２０．２， １３．３， ７．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７−２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７−０．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｑ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７２６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１４Ａ）の合成
化合物１２Ｃ（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物に、トリエチルアミン（６９７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、アセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１４Ｂ）の合成
標題化合物（１４Ｂ）を、実施例１１の化合物１１Ｊの合成について提示した方法に従って、１４Ａを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８２ （ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７−２．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６５−２．２９ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）６８６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１５Ａ）の合成
標題化合物（１５Ａ）を、実施例１４の化合物１４Ａの合成について提示した方法に従って、１２Ｃおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレートを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１５Ｂ）の合成
標題化合物（１５Ｂ）を、実施例１１の化合物１１Ｊの合成について提示した方法に従って、１５Ａを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝９．９Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７５４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１６Ａ）の合成
標題化合物（１６Ａ）を、実施例１４の化合物１４Ａの合成について提示した方法に従って、１２ＣおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１６Ｂ）の合成
標題化合物（１６Ｂ）を、実施例１１の化合物１１Ｊの合成について提示した方法に従って、１６Ａを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｑ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５−２．９３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ４Ｈ） 。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４３．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１７Ａ）の合成
標題化合物（１７Ａ）を、実施例１４の化合物１４Ａの合成について提示した方法に従って、１２Ｃおよび２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミンを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１７Ｂ）の合成
標題化合物（１７Ｂ）を、実施例１１の化合物１１Ｊの合成について提示した方法に従って、１７Ａを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８２ （ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４−３．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−２．３９ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７７４．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１８Ａ）の合成
標題化合物（１８Ａ）を、実施例１４の化合物１４Ａの合成について提示した方法に従って、１２Ｃおよびジメチルアミン塩酸塩を利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１８Ｂ）の合成
標題化合物（１８Ｂ）を、実施例１１の化合物１１Ｊの合成について提示した方法に従って、１８Ａを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２−４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．３１ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７００．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１９Ａ）の合成
標題化合物（１９Ａ）を、実施例１４の化合物１４Ａの合成について提示した方法に従って、１２Ｃおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１９Ｂ）の合成
標題化合物（１９Ｂ）を、実施例１１の化合物１１Ｊの合成について提示した方法に従って、１９Ａを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９８．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１９Ｃ）の合成
化合物１９Ｂ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍＬに溶解し、それに６ＮのＨＣｌ１ｍＬを添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ＝５３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１−４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２−３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ８Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７５４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−５−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−６−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イルアセテート（２０Ｂ）の合成
（Ｓ）−５−（２−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（２７．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、クロロホルムと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
最終ステップから得た粗製材料を無水酢酸（２ｍＬ）に溶解し、封止管中で終夜加熱した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−５−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−６−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イルアセテートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（２１Ａ）の合成
化合物１９Ｃ（１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５ｍｌ）溶液に、酢酸（１３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間撹拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で処理した。有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この材料を、アセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝７．０， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３−４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ｍ／ｚ）７５６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（２２Ａ）の合成
標題化合物（２２Ａ）を、実施例１４の化合物１４Ａの合成について提示した方法に従って、１２Ｃおよび１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オンを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（２２Ｂ）の合成
標題化合物（２２Ｂ）を、実施例１１の化合物１１Ｊの合成について提示した方法に従って、２２Ａを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６−６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２−３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７８４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２３Ａ）の合成
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物１２Ａ（３１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。
残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン溶離液を使用して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２３Ｂ）の合成
標題化合物（２３Ｂ）を、実施例１１の化合物１１Ｈの合成について提示した方法に従って、２３Ａを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４．０３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ）−５−ブロモピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２３Ｃ）の合成
標題化合物（２３Ｃ）を、実施例１４の化合物１４Ａの合成について提示した方法に従って、２３Ｂおよび２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタンアミンを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５．９７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ）−５−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２３Ｄ）の合成
マイクロ波管に、化合物２３Ｃ（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）を入れた。混合物に、トルエン／２−プロパノール／Ｈ２Ｏ（３／１／１）２ｍＬを添加した。混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で１２０℃にまで２０分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、濃縮して、粗製生成物を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８２．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（２−（（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ）−４−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩（２３Ｅ）の合成
化合物２３Ｄを、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ２ｍＬに溶解し、周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去して、標題生成物を得た。（ｍ／ｚ）４８３．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（２−（（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）アミノ）−４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（２３Ｆ）の合成
標題化合物（２３Ｆ）を、実施例１１の化合物１１Ｇの合成について提示した方法に従って、２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸および２３Ｅを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３２−５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．３４ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７６７．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（２４）の合成
標題化合物（２４）を、実施例２３の化合物２３Ｆの合成について提示した方法に従って、１−（２−アミノエチル）ピロリジン−２−オンおよび２３Ｂで出発して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７−６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１８−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−１．８９ （ｍ， ２Ｈ） 。 ７８３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
Figure 2016504392
 ５−（４−（（Ｓ）−１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（２５）の合成
標題化合物（２５）を、実施例２３の化合物２３Ｆの合成について提示した方法に従って、テトラヒドロフラン−３−アミンおよび２３Ｂで出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７４２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（２６）の合成
標題化合物（２６）を、実施例１４の化合物１４Ｂの合成について提示した方法に従って、２−アミノエタノールおよび１２Ｃで出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８３ （ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２−６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６−３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．２３ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７１６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
Figure 2016504392
 （（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（２７）の合成
標題化合物（２７）を、実施例２３の化合物２３Ｆの合成について提示した方法に従って、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンおよび２３Ｂで出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５−６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｑ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３−１．８９ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７６９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−５−（４−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（２８）の合成
標題化合物（２８）を、実施例２３の化合物２３Ｆの合成について提示した方法に従って、２−モルホリノエタンアミンおよび２３Ｂで出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００−６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｑ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７０−３．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１０−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．３８ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７８５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２９Ａ）の合成
マイクロ波管に、化合物２３Ｂ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）を入れた。混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で１２０℃にまで１５分間加熱した。冷却した後、それを酢酸エチルと５％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）カルバメート（２９Ｂ）の合成
マイクロ波管に、２９Ｂ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２３ｍｇを入れた。混合物に、１，４−ジオキサン０．７ｍＬ、メタノール０．２ｍＬおよびＨ２Ｏ０．２ｍＬを添加した。混合物をマイクロ波シンセサイザ内で１６０℃にまで２０分間加熱した。冷却した後、それを酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３３．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−６−（４−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）イソインドリン−１−オン塩酸塩（２９Ｃ）の合成
標題化合物（２９Ｃ）を、実施例２３の化合物２３Ｅの合成について提示した方法に従って、２９Ｂを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（２９Ｄ）の合成
標題化合物（２９Ｄ）を、実施例１１の化合物１１Ｇの合成について提示した方法に従って、２９Ｃを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｑ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３−６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｑ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７１８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３０）
Figure 2016504392
 ２−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３０Ａ）の合成
無水フタル酸（３．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン（３．９ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４４ｍｌ）中混合物を、終夜還流させた。室温に冷却した後、沈殿物を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１８．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピコリンアルデヒド（３０Ｂ）の合成
２−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３０Ａ、１．５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（６８２ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ１４ｍＬを添加した。反応混合物を、１３０℃の加熱浴で２０時間加熱した。反応を同一スケールで４回反復した。合わせた反応混合物を冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７−７．８４ （ｍ， ４Ｈ） 。
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０Ｃ）の合成
硫酸銅（ＩＩ）（無水、５．８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピコリンアルデヒド（３０Ｂ、６ｇ、１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃおよび塩化メチレンで溶出して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０Ｄ）の合成
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０Ｃ、３．７Ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＴｆ）２（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、０℃で臭化（３，５−ジフルオロベンジル）亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５．５ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム（水溶液、１００ｍｌ）を反応物に添加し、その混合物を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した（約１：３の比の２つのジアステレオマー）。粗製物を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６３．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（３０Ｅ）の合成
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０Ｄ、２．６Ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それに４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４．６ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮して、生成物（Ｓ）−２−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩を得た。上のＨＣｌ塩（約４．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中混合物に、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５９．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（３０Ｇ）の合成
マイクロ波管に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（３０Ｅ、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃｙ）３］２（３．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に、１，４−ジオキサン１．８ｍＬおよび重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．３ｍＬを添加した。システムをアルゴンでパージし、次にマイクロ波管を封止し、反応混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で１５０℃において１５分間加熱した。上の手順をさらに２回反復し、合計１５０ｍｇの化合物３０Ｅを使用した。冷却した後、合わせた反応物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、３０Ｈ、ＭＳ（ｍ／ｚ）６３４．８１［Ｍ＋Ｈ］＋および標題化合物３０Ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１６．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩（３０Ｉ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（３０Ｇ、２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、メタノール０．５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それに４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．０５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（３０Ｋ）の合成
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（１３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩（３０Ｉ、２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと５％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、それを濾過し、濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣによってアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６７ （ｔ， １Ｈ）， ６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１−５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｍ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７８１．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
Figure 2016504392
 ５−（５−アミノ−２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（３１）の合成
化合物３０Ｋ（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、ヒドラジン一水和物０．０１ｍｌを添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣによってアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｔ， １Ｈ）， ６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）６５０．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−５−（２−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（３２）の合成
化合物３２を、実施例３０の合成の最終ステップで提示した方法に従って、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ４Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）８００．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−５−（５−アミノ−２−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（３３）の合成
化合物３３を、実施例３１の合成で提示した方法に従って、化合物３０Ｋの代わりに化合物３２を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．００−６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９−５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．３４ （ｍ， ４Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）６７１．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３４）の合成
化合物３４を、実施例３０の合成で提示した方法に従い、３−カルバモイル−４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを使用し、次に実施例３１の合成で提示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４）： δ ８．１４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１２−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−５．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１１−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．０８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）６６０．９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３５）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３５）の合成
化合物３５を、実施例３０の合成で提示した方法に従い、３−カルバモイル−４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにＮ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドを使用し、次に実施例３１の合成で提示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９０−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４−３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７３６．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３６）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３６Ａ）の合成
化合物３６Ａを、実施例３０Ｋの合成で提示した方法に従って、化合物３０Ｉの代わりに（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２５．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（３６Ｂ）の合成
化合物３６Ｂを、実施例３０Ｇの合成で提示した方法に従って、化合物３０Ｆの代わりにＮ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６８．８６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（３６Ｃ）の合成
化合物３６Ｂ（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶解し、それにｍ−ＣＰＢＡ（１７．５ｍｇ、７７％、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣによってアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５３ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６−６．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７−６．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４０−３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５−２．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１−１．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．１８−０．８８ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０８．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
Figure 2016504392
 ２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（３７）の合成
化合物３７を、実施例３６の合成で提示した方法に従って、３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５５ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６−６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， ４Ｈ）， ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９−２．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−０．９７ （ｍ， ２Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）８１９．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
Figure 2016504392
 Ｎ−（７−（５−アミノ−２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（３８Ａ）の合成
化合物３５（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その溶液を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、以下を得た。標題化合物３８Ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔｔ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， １Ｈ）， ６．４２−６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５−４．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋および化合物３８Ｂ１１ｍｇ。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２０．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アセトアミド−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３９）の合成
化合物３８Ｂのエタノール（２ｍＬ）溶液に、１５％ＮａＯＨ０．５ｍｌを添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．０７−８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔｔ， １Ｈ）， ６．５５−６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５−６．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５−２．６９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６４−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｑ， １Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７７９．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０）
Figure 2016504392
 Ｎ−（６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４０）の合成
化合物３４を塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却した。それにピリジンを添加し、その後無水トリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣによってアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝７．３， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−５．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２１ （ｄｄｄ， Ｊ＝２６．２， ８．８， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−１．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６−１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７５６．９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４１）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−２−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（４１Ａ）の合成
化合物３０Ｅ（２６０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それに４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．００［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４１Ｂ）の合成
化合物４１Ｂを、実施例３０の合成の最終ステップで提示した方法に従って、化合物３０Ｉの代わりに化合物４１Ａを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４１Ｃ）の合成
化合物４１Ｂ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール１５ｍｌ中混合物に、ヒドラジン一水和物０．０５ｍｌを添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣによってアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４１Ｄ）の合成
化合物４１Ｃ（３５．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン１ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それに、ピリジン０．２ｍＬを添加し、その後塩化メタンスルホニル（０．００７ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、完全に反応したことが示された。次に、それをＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（４１Ｅ）の合成
マイクロ波管に、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４１Ｄ、２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１２．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃｙ）３］２（２．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に、１，４−ジオキサン０．６ｍＬおよび重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．０９ｍＬを添加した。システムをアルゴンでパージし、次にマイクロ波管を封止し、反応混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で１７０℃において１５分間加熱した。冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９１−８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−５．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８−５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９−２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６−１．９５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．１， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７３８．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
Figure 2016504392
 ３，６−ジブロモ−２−（ジブロモメチル）ピリジン（４２Ａ）の合成
３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（５．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５７ｇ、４２ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．７０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜加熱し、室温に冷却した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン（７．３６ｇ）中０〜１０パーセントのＥｔＯＡｃで溶出した（ｅｌｕｄｉｎｇ）後、生成物（４２Ａ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．６６［Ｍ＋Ｈ］＋
３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（４２Ｂ）の合成
硝酸銀（７．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の水（２４ｍＬ）溶液を、４２Ａ（７．３６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の還流ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）溶液に滴下添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、それを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（４２Ｂ、４．６ｇ）を、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．９６．［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４２Ｃ）の合成
標題化合物（４２Ｃ）を、実施例３０の化合物３０Ｃの合成について提示した方法に従って、４２Ｂを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４２Ｄ）の合成
標題化合物（４２Ｄ）を、実施例３０の化合物３０Ｄの合成について提示した方法に従って、４２Ｃを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（４２Ｆ）の合成
標題化合物を、実施例３０の化合物３０Ｅの合成について提示した２ステップ法に従って、４２Ｄを利用して調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４２Ｇ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、トルエン２ｍＬ中の炭酸セシウム（３９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と混合した。システムを脱気し、アルゴンでパージし、１５０℃の加熱浴で１時間加熱し、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９９．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（４２Ｈ）の合成
化合物４２Ｇ（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、２０％ＴＦＡ／塩化メチレン２ｍＬに溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、濃縮して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４２Ｊ）の合成
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと５％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、それを濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（４２Ｋ）の合成
マイクロ波管に、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃｙ）３］２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に、１，４−ジオキサン１．４ｍＬおよび重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．２ｍＬを添加した。システムをアルゴンでパージし、次にマイクロ波管を封止し、反応混合物をマイクロ波シンセサイザ内で１５０℃において２０分間加熱した。室温に冷却した後、それをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２９−６．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４８−６．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９−３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８−２．７５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ （ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０−０．８３ （ｍ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７８９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ａ）の合成
化合物４３Ａを、実施例６０の化合物６０Ｂの合成で提示した方法に従って、Ｎ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドを利用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートから調製した。
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ｂ）の合成
化合物４３Ｂを、実施例４２の化合物４２Ｇの合成で提示した方法に従って、（Ｓ）−Ａｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４２Ｆ）の代わりにＮ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４３Ａ）を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６９−８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８−６．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４−４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９−４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−２．７２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６２−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）８２０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−６−メチル−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４４）の合成
化合物４４を、実施例４７の合成に提示の方法に従って、Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドを使用して調製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８６−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８−６．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１−６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１−４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３−２．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， １．３９ （ｑ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−６−メチル−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４５）の合成
化合物４５を、実施例４７の合成について提示した方法に従って、Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドを使用し、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を使用して調製して、標題化合物８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１９−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８３−４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４６Ａ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３０Ｅ、１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエタノール２７ｍｌ中混合物に、ヒドラジン一水和物０．９ｍｌを添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物にエタノールを添加し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４６Ｂ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４６Ａ、９６０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍＬ溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル２０ｍＬ溶液としてＮ−ブロモスクシンイミド（３９９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，６−ジブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４６Ｃ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍＬ溶液を、０℃において無水トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、１，４−ジオキサン１０ｍＬおよび水２０ｍＬの混合物を反応物に添加した。得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、水で洗浄した。固体生成物を塩化メチレンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（２，５−ジブロモ−６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４６Ｄ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，６−ジブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４６Ｃ、５６３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５ｍＬ中混合物を、０℃に冷却し、それに２０％ＴＦＡ／塩化メチレン１０ｍＬを添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固して、（Ｓ）−Ｎ−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，５−ジブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをＴＦＡ塩として得た。２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（２６５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、アミン（最終ステップから得たＴＦＡ塩）およびＨＡＴＵ（４２９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと５％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、それを濾過し、濃縮して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−ブロモ−６−シアノピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４６Ｅ）の合成
マイクロ波管に、Ｎ−（２，５−ジブロモ−６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４６Ｄ、１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れ、それにシアン化第一銅（３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃の加熱浴で終夜加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水（＋水酸化アンモニウム溶液１ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、次に水（＋水酸化アンモニウム溶液０．５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、それを濃縮乾固して、粗製生成物を得、それを、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−６−シアノ−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４６Ｆ）の合成
化合物４６Ｆを、実施例４２Ｄの合成で提示した方法に従って、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４２Ｃ）の代わりにＮ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−ブロモ−６−シアノピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４６Ｅ）を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−２．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．０６ （ｍ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−６−ブロモ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４７Ａ）の合成
４９Ａ（２２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍＬ溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル５ｍＬ溶液としてＮＢＳ（０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了するまで、ＬＣ／ＭＳをチェックした。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。それを高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４７Ｂ）の合成
ジオキサン中４７Ａ（２５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のフラスコに対して、Ｋ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．０５２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、その混合物に添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、溶液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４７Ｃ）の合成
化合物４７Ｃを、実施例４９の化合物４９Ｃの合成について提示した方法に従って、４９Ａの代わりに４７Ｂを使用して調製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２３−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．００−６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７−６．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７９−４．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， ３Ｈ）， ３．１２−２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｄ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アセトアミド−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４８）の合成
４７Ｃ（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、終夜撹拌した。ＮａＯＨ（１０％水溶液０．３ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を、その溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、分取逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％のＢを使用して、２０分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１７−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０−６．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２７− ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０−４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， ３Ｈ）， ３．１７−２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｄ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）８０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４９Ａ）の合成
マイクロ波管に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４６Ａ、３５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（４１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃｙ）３］２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に、１，４−ジオキサン１６ｍＬおよび重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）４．９ｍＬを添加した。システムをアルゴンでパージし、次にマイクロ波管を封止し、反応混合物を、１５０℃の加熱浴で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（７−（５−アミノ−２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドＴＦＡ塩（４９Ｂ）の合成
化合物４９Ａ（６０ｍｇ）を、ＤＣＭ２ｍＬに溶解し、それにＴＦＡ０．３ｍＬを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４９Ｃ）の合成
化合物４９Ｂ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５６．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ溶液を添加した。それに、エタノール０．５ｍＬおよび１５％ＮａＯＨ水溶液０．１ｍＬを添加し、５分間撹拌した。反応混合物を５％クエン酸で酸性にし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣによってアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０９ （ｑ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３−６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄ， １Ｈ）， ４．８０−４．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．１２−１．００ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）７５３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５０および５１）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５０）およびＮ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５１）の合成
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４９Ｃ、３９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３７パーセント）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）溶液に、室温でゆっくり添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、それをＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣによってアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、標題化合物を得た。
化合物５０：３．３ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８２−４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９−２．８３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５１：１．４ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５−６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４−６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８−４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．１７−０．７２ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５２）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５２）の合成
化合物５２を、実施例４９Ｄの合成で提示した方法に従って、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４−５．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３−４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−２．７３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６３−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６−０．７５ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５３Ａ）の合成
４９Ａ（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍＬ溶液を、０℃に冷却し、ＮＣＳ（０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６０℃に終夜加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配し、次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５３Ｂ）の合成
化合物５３Ｂを、実施例４９の化合物４９Ｃの合成について提示した方法に従って、４９Ａの代わりに５３Ａを使用して調製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１７−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７−６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３−６．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， ３Ｈ）， ３．１６−２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄｔ， １Ｈ）， １．１３−０．９９ （ｍ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５４）の合成
化合物５４を、実施例４９の合成について提示した方法に従って、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を使用して、化合物５３Ａから調製して、標題化合物１３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１２−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５−６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｄ， １Ｈ）， ５．０１−４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， ３Ｈ）， ３．１５−２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｑ， ２Ｈ）， １．４７−１．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．１６−１．０４ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）８０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５５）
Figure 2016504392
 ３，５−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（５５Ｂ）の合成
５５Ａ（１０ｇ、５１．８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．６７ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１９．８６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．０９ｇ、６２．１８ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。混合物を終夜撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで３回（１００ｍＬ）抽出した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボキサミド（５５Ｃ）の合成
５５Ｂ（２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１当量のナトリウムメタンチオレートをその溶液に添加した。５時間後、０．５当量のナトリウムメタンチオレートをその懸濁液に添加した。反応物を終夜撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−クロロ−５−（メチルチオ）ピラジン−２−カルバルデヒド（５５Ｄ）の合成
５５Ｃ（７５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、トルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃でその溶液にゆっくり添加した。次に、それを−７８℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（４ｍＬ、１Ｎ）をその溶液に添加し、０℃に温めた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗製生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５５Ｅ）の合成
化合物５５Ｅを、実施例３０の合成について提示した方法に従って、３０Ｂの代わりに３−クロロ−５−（メチルチオ）ピラジン−２−カルバルデヒドを使用して調製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５５Ｆ）の合成
化合物５５Ｆを、実施例３０の合成で提示した方法に従って、３０Ｉの代わりに５５Ｅを使用して調製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）エチル）アセトアミド（５５Ｇ）の合成
化合物５５Ｇを、実施例３０の合成で提示した方法に従って、３０Ｅの代わりに５５Ｆを使用し、３０Ｆの代わりにＮ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドを使用して調製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５−５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， １Ｈ）， ３．２３−２．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０−２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５６）
Figure 2016504392
 標題化合物（５６）を、実施例５７の化合物５７Ｇの合成について提示した方法に従って、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３０Ｊ）および２−アミノエタノールを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６−６．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５−４．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２−２．９０ （ｍ， １Ｈ），２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｍ，１Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）８１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５７）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５７Ａ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（１．１２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（８９．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０８ｍＬ）および１．０ＭのＮａＨＣＯ３水溶液（３６ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を、アルゴンを５分間吹き込むことによって脱気し、次に封止し、マイクロ波反応器内で１５０℃に１５分間加熱した。冷却したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９１．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５７Ｂ）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５７Ａ、３．３９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。Ｂｏｃ保護基を完全に除去したら、無水トリフルオロ酢酸（２．０２ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り込ませ、水層がｐＨ１０になるまで、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和した。有機層を収集し、ＥｔＯＡｃで水層をもう一度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ピリジン１−オキシド（５７Ｃ）の合成
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５７Ｂ、８．０ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３．６５９ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって４回に分けて添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を１ＭのＮａＨＳＯ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を収集し、水層をＤＣＭでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５７Ｄ）の合成
（Ｓ）−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ピリジン１−オキシド（５７Ｃ、１．０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２．３２ｍＬ、２４．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１５℃で２時間撹拌した。冷却したら、反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに取り込ませ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１時間激しく撹拌した。有機層を収集し、水層をＤＣＭでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５７Ｅ）の合成
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５７Ｄ、５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、２−（メチルアミノ）エタノール（６４．５μＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃に２時間加熱した。粗製混合物を真空中で濃縮し、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（５７Ｆ）の合成
粗製（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５７Ｅ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）を添加した。反応物を、マイクロ波反応器内で１３０℃において５分間加熱した。冷却したら、溶液がわずかに酸性（ｐＨ４〜５）になるまで、２ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。次に、反応混合物を濃縮し、同体積のＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かした。有機層を収集し、水層を、第２の体積のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５７Ｇ）の合成
粗製（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（５７Ｆ、１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１００％純度と推定）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．４μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、追加のＨＡＴＵ（３．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに５分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％のアセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４９−６．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２３−５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２−４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６−３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８−３．０８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５６−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．１３−０．９８ （ｍ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）８１１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５８）
Figure 2016504392
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５８）の合成
標題化合物（５８）を、実施例５７の化合物５７Ｇの合成について提示した方法に従って、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３０Ｊ）を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４３−６．０５ （ｍ， ７Ｈ）， ５．１８−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５−４．７５ （ｍ ２Ｈ）， ４．０４−３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２０−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）８２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５９）
Figure 2016504392
 ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５９Ｂ）の合成
化合物５９Ｂを、実施例３０の化合物３０Ｅの合成について提示した方法に従って、３０Ｂの代わりに３，５−ジクロロピラジン−２−カルバルデヒドを使用して調製して、５９Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−３−クロロピラジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５９Ｃ）の合成
高圧反応容器内で、５９Ｂ（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）懸濁液を、水酸化アンモニウム（２８％）（３ｍＬ）で処理し、９０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４−６．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２７−２．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｍ，１Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（５−アミノ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピラジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５９Ｄ）の合成
化合物５９Ｄを、実施例３０の合成について提示した方法に従って、３０Ｅの代わりに５９Ｃを使用し、３０Ｆの代わりにＮ−（４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドを使用して調製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６０）
Figure 2016504392
 （Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（６０Ａ）の合成
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５７Ｄ、８７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（７．０ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波反応器内で１３０℃において１０分間加熱した。冷却したら、反応混合物を、ｐＨ５になるまで２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り込ませた。その溶液に、水層がｐＨ１０になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６０Ｂ）の合成
粗製（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（６０Ａ、４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３０Ｊ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次にＨＡＴＵ（１７３．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に追加のＨＡＴＵ（８６．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、標題化合物（６０Ｂ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６０Ｃ）の合成
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６０Ｂ、２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（２８μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間加熱した。冷却したら、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％のアセトニトリルで溶出して精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、生成物のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．４７ （ｄｄ， Ｊ＝４５．５， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−６．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ４．９５−４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３−４．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７９−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７−３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝３１．７Ｈｚ， １Ｈ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）８５４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６１）
Figure 2016504392
 Ｎ−（１−（５−アミノ−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピラジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６１）の合成
化合物６１を、実施例５９の合成に提示の方法に従って、Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドを使用して調製して、標題化合物１７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１−６．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２６−２．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５９−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｍ， １Ｈ） 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）７２０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６２）
以下は、ヒトにおける治療上または予防上の使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を示す。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
微結晶性セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ ２０．０
微結晶性セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝ １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
アルファ化デンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １．０
二塩基性リン酸ナトリウム １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ７．０〜７．５に調整） 適量
注射用水 １ｍＬまでの適量
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ７．０〜７．５に調整） 適量
注射用水 １ｍＬまでの適量
（ｖｉ）エアロゾル剤 ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝ ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０
上の製剤を、医薬分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
刊行物、特許および特許書類を含めたあらゆる参考文献は、あたかも参照によって個々に組み込まれるように、参照によって本明細書に組み込まれる。様々な具体的な好ましい実施形態および技術を参照することによって、本発明を記載してきた。しかし、本発明の精神および範囲に含まれる多くの変形および改変が加えられ得ることを理解されたい。
本開示の文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の参照用語の使用は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書に記載のあらゆる方法は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提供される任意のおよびすべての例、または例示的な用語（例えば、好ましい、好ましくはなど）の使用は、単に、本開示の内容をさらに例示するためのものであり、特許請求の範囲を制限しない。本明細書の用語は、特許請求されていない任意の要素が、本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきでない。
本明細書には、特許請求される本発明を実施するのに本発明者らに公知の最良の様式を含めた、特許請求される本開示の代替の実施形態が記載されている。これらの中でも、上記の開示を読むことにより、当業者には、開示の実施形態の変形形態が明らかになろう。本発明者らは、当業者がこのような変形形態を適宜用いる（例えば、特色または実施形態を変えるまたは組み合わせる）ことを予期しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法で本発明が実施されることを企図する。
したがって本発明は、適用される法令によって許される、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の主題のあらゆる改変物および等価物を含む。さらに、そのあらゆる可能な変形形態における上記の要素の任意の組合せは、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって網羅される。
個々の数値の使用は、あたかもその値に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。同様に、本願で特定される様々な範囲における数値は、別段明確に示されない限り、あたかも、記述されている範囲内の最小値および最大値の両方に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。このようにして、記述されている範囲を超える変動およびその範囲未満の変動は、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、数値に言及する場合、開示の主題が最も密接に関係する分野、または問題となっている範囲もしくは要素に関連する分野の当業者にとって明らかな、通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界からの広がりの量は、多くの因子に応じて決まる。例えば、考慮され得る因子の一部として、要素の重要度（ｃｒｉｔｉｃａｌｉｔｙ）および／または効果が挙げられ、所与の量の変動は、特許請求される主題の性能、ならびに当業者に公知の他の考察にかかっている。本明細書で使用される場合、異なる数値に関する異なる量の有効桁の使用は、用語「約」または「およそ」の使用が、特定の数値または範囲をどのような方法で広げるように働くかを制限することを意味しない。したがって一般的な事柄として、「約」または「およそ」により、数値が広げられる。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間の全値を含む連続的な範囲と、用語「約」または「およそ」の使用によって付与される範囲の広がりとして企図される。したがって、本明細書の値の範囲の列挙は、単に、本明細書では別段指定されない限り、その範囲内に含まれるそれぞれ別個の値に個々に言及する略記法として働くことを企図し、それぞれ別個の値は、あたかも本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示のデータのいずれかによって形成され得るまたはそれらから導出され得る任意の範囲、比および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表し、あたかもそれらが明確に記載されているかのように本開示の一部として含まれることを理解されたい。このことには、有限の上限および／または下限の境界を含みまたは含まずに形成され得る範囲が含まれる。したがって、特定の範囲、比または比の範囲の最も密接に関係する分野の当業者は、このような値が、本明細書に提示のデータから一義的に導出できることを理解されよう。
他の実施形態、目的、特色および利点は、以下の実施形態の詳細な説明に記載されており、その説明から部分的に明らかになり、または特許請求される本発明を実施することによって知ることができる。これらの目的および利点は、記載の説明および本発明の特許請求の範囲において特に示されるプロセスおよび組成物によって実現され、達成されよう。上の概要は、本明細書に開示の実施形態のいくつかをまとめたものおよびそれらの全般的な要約とみなされるべきであるという了解の下で記載されたものであり、読者の利益および利便性のためだけに提供され、添付の特許請求の範囲が適法に権利を得られる範囲または等価物の範囲を、いかなる方式でも制限するものではない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物
Figure 2016504392
［式中、
Ａは、１個または２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、該６員のヘテロアリールは、示された位置の１つのＺ １ 基、１つのＺ ２ 基で置換されており、１つまたは複数のＺ ３ 基により必要に応じて置換されており、
Ｒ １ は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｒ １ の任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されており、
Ｒ ２ は、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリールまたは（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環であり、Ｒ ２ の任意のフェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリールまたは（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環は、１つまたは複数のＺ ５ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）ハロアルキルから選択され、またはＲ ３ａ は、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）ハロアルキルから選択され、Ｒ ３ｂ は、−ＯＨおよび−ＣＮから選択され、
Ｚ １ は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、Ｚ １ の任意のアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ １ａ またはＺ １ｂ により必要に応じて置換されており、
各Ｚ １ａ は、独立に、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ ｎ１ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ１ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、−ＳＲ ｎ１ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ｐ１ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ１ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、−ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、−ＮＲ ｎ１ ＣＯＲ ｐ１ 、−ＮＲ ｎ１ ＣＯ ２ Ｒ ｐ１ 、−ＮＲ ｎ１ ＣＯＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、−ＮＲ ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ１ 、−ＮＲ ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ１ 、−ＮＲ ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｎ１ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｎ１ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ および−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｎ１ ＣＯＲ ｐ１ から選択され、Ｚ １ａ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ １ｃ またはＺ １ｄ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ １ｂ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニルから選択され、Ｚ １ｂ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ １ｃ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ １ｃ は、独立に、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ ｎ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ２ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、−ＳＲ ｎ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ｐ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、−ＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、−ＮＲ ｎ２ ＣＯＲ ｐ２ 、−ＮＲ ｎ２ ＣＯ ２ Ｒ ｐ２ 、−ＮＲ ｎ２ ＣＯＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、−ＮＲ ｎ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ２ 、−ＮＲ ｎ２ Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ２ 、−ＮＲ ｎ２ Ｓ（Ｏ ２ ＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｎ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｎ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環および（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ １ｄ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）ハロアルキルから選択され、
各Ｒ ｎ１ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｎ１ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ １ｃ またはＺ １ｄ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｎ１ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ １ｃ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ ｐ１ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｐ１ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ １ｃ またはＺ １ｄ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｐ１ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ １ｃ 基により必要に応じて置換されており、
Ｒ ｑ１ およびＲ ｒ１ は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｑ１ またはＲ ｒ１ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ １ｃ またはＺ １ｄ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｑ１ またはＲ ｒ１ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ １ｃ 基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ ｑ１ およびＲ ｒ１ は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、該５員、６員または７員の複素環は、１つまたは複数のＺ １ｃ またはＺ １ｄ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ ｎ２ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）ハロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ ｐ２ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）ハロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ ｑ２ およびＲ ｒ２ は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）ハロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）ヘテロアルキルから選択され、またはＲ ｑ２ およびＲ ｒ２ は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ ２ は、−ＯＲ ｓ３ −ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ３ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｑ３ Ｒ ｒ３ 、−ＳＲ ｎ３ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ｐ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ３ Ｒ ｒ３ 、−ＮＲ ｑ３ Ｒ ｒ３ 、−ＮＲ ｎ３ ＣＯＲ ｐ３ 、−ＮＲ ｎ３ ＣＯ ２ Ｒ ｐ３ 、−ＮＲ ｎ３ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ３ 、−ＮＲ ｎ３ Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ３ および−ＮＲ ｎ３ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ３ Ｒ ｒ３ から選択され、
各Ｚ ２ａ は、独立に、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ ｎ４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ４ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ 、−ＳＲ ｎ４ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ｐ４ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ４ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ 、−ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ 、−ＮＲ ｎ４ ＣＯＲ ｐ４ 、−ＮＲ ｎ４ ＣＯ ２ Ｒ ｐ４ 、−ＮＲ ｎ４ ＣＯＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ 、−ＮＲ ｎ４ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ４ 、−ＮＲ ｎ４ Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ４ 、−ＮＲ ｎ４ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４、 ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｎ４ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｎ４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ から選択され、Ｚ ２ａ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ ２ｂ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルから選択され、
各Ｚ ２ｃ は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ ｎ４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ４ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ 、−ＳＲ ｎ４ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ｐ４ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ４ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ 、−ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ 、−ＮＲ ｎ４ ＣＯＲ ｐ４ 、−ＮＲ ｎ４ ＣＯ ２ Ｒ ｐ４ 、−ＮＲ ｎ４ ＣＯＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ 、−ＮＲ ｎ４ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ４ 、−ＮＲ ｎ４ Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ４ 、−ＮＲ ｎ４ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４、 ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｎ４ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｎ４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ から選択され、
各Ｒ ｎ３ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｎ３ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｎ３ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルまたは（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ２ａ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ ｐ３ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｐ３ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｐ３ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ２ａ 基により必要に応じて置換されており、
Ｒ ｑ３ およびＲ ｒ３ は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｑ３ またはＲ ｒ３ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｑ３ またはＲ ｒ３ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルは、１つまたは複数のＺ ２ａ 基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ ｑ３ およびＲ ｒ３ は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ ｓ３ は、独立に、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｓ３ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｓ３ の任意の（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルまたは（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ２ａ 基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ ｓ３ は、１つまたは複数のＺ ２ａ 基で置換されている（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルであり、
各Ｒ ｎ４ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ ｐ４ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ ｑ４ およびＲ ｒ４ は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ ３ は、独立に、ハロゲン、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルから選択され、
各Ｚ ４ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ ｎ５ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ５ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｑ５ Ｒ ｒ５ 、−ＳＲ ｎ５ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ｐ５ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ５ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ５ Ｒ ｒ５ 、−ＮＲ ｑ５ Ｒ ｒ５ 、−ＮＲ ｎ５ ＣＯＲ ｐ５ 、−ＮＲ ｎ５ ＣＯ ２ Ｒ ｐ５ 、−ＮＲ ｎ５ ＣＯＮＲ ｑ５ Ｒ ｒ５ 、−ＮＲ ｎ５ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ５ 、−ＮＲ ｎ５ Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ５ 、−ＮＲ ｎ５ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ５ Ｒ ｒ５ 、ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｎ５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｎ５ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ５ Ｒ ｒ５ および−Ｂ（ＯＲ ｑ５ ）（ＯＲ ｒ５ ）から選択され、Ｚ ４ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ４ａ またはＺ ４ｂ 基により必要に応じて置換されており、Ｚ ４ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ４ａ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ ４ａ は、独立に、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ ｎ６ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ６ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｑ６ Ｒ ｒ６ 、−ＳＲ ｎ６ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ｐ６ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ６ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ６ Ｒ ｒ６ 、−ＮＲ ｑ６ Ｒ ｒ６ 、−ＮＲ ｎ６ ＣＯＲ ｐ６ 、−ＮＲ ｎ６ ＣＯ ２ Ｒ ｐ６ 、−ＮＲ ｎ６ ＣＯＮＲ ｑ６ Ｒ ｒ６ 、−ＮＲ ｎ６ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ６ 、−ＮＲ ｎ６ Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ６ 、−ＮＲ ｎ６ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ６ Ｒ ｒ６ 、ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｎ６ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｎ６ 、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ６ Ｒ ｒ６ から選択され、Ｚ ４ａ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ４ｃ またはＺ ４ｄ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ ４ｂ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルから選択され、Ｚ ４ｂ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ４ｃ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ ４ｃ は、独立に、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ ｎ７ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ７ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｑ７ Ｒ ｒ７ 、−ＳＲ ｎ７ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ｐ７ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ７ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ７ Ｒ ｒ７ 、−ＮＲ ｑ７ Ｒ ｒ７ 、−ＮＲ ｎ７ ＣＯＲ ｐ７ 、−ＮＲ ｎ７ ＣＯ ２ Ｒ ｐ７ 、−ＮＲ ｎ７ ＣＯＮＲ ｑ７ Ｒ ｒ７ 、−ＮＲ ｎ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ７ 、−ＮＲ ｎ７ Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ７ 、−ＮＲ ｎ７ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ７ Ｒ ｒ７ 、ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｎ７ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｎ７ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ７ Ｒ ｒ７ 、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環および（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ ４ｄ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルから選択され、
各Ｒ ｎ５ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｎ５ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ４ａ またはＺ ４ｂ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｎ５ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ４ａ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ ｐ５ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｐ５ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１つまたは複数のＺ ４ａ またはＺ ４ｂ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｐ５ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルまたは（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ４ａ 基により必要に応じて置換されており、
Ｒ ｑ５ およびＲ ｒ５ は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｑ５ またはＲ ｒ５ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ４ａ またはＺ ４ｂ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｑ５ またはＲ ｒ５ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ４ａ 基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ ｑ５ およびＲ ｒ５ は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、該５員、６員または７員の複素環は、１つまたは複数のＺ ４ａ またはＺ ４ｂ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ ｎ６ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｎ６ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ４ｃ またはＺ ４ｄ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｎ６ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ４ｃ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ ｐ６ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｐ６ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ４ｃ またはＺ ４ｄ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｐ６ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ４ｃ 基により必要に応じて置換されており、
Ｒ ｑ６ およびＲ ｒ６ は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒ ｑ６ またはＲ ｒ６ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ ４ｃ またはＺ ４ｄ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｑ６ またはＲ ｒ６ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニルおよび（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニルは、１つまたは複数のＺ ４ｃ 基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ ｑ６ およびＲ ｒ６ は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、該５員、６員または７員の複素環は、１つまたは複数のＺ ４ｃ またはＺ ４ｄ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ ｎ７ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ ｐ７ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ ｑ７ およびＲ ｒ７ は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ４ ）アルキニル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルから選択され、またはＲ ｑ７ およびＲ ｒ７ は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｚ ５ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲ ｎ８ から選択され、Ｚ ５ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
各Ｒ ｎ８ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）ハロアルキルおよび（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環から選択される］
またはその塩。
（項目２）
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ が、それぞれＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ２ が、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ ２ の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ５ 基により必要に応じて置換されている、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ２ が、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ ２ の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールが、２つのＺ ５ 基により必要に応じて置換されている、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ２ が、１つまたは複数のＺ ５ 基により必要に応じて置換されているフェニルである、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ２ が、２つのＺ ５ 基により必要に応じて置換されているフェニルである、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目７）
各Ｚ ５ が、ハロである、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
各Ｚ ５ が、フルオロである、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ２ が、３，５−ジフルオロフェニルである、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目１０）
式Ｉｄの化合物
Figure 2016504392
である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目１１）
式Ｉｅの化合物
Figure 2016504392
である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目１２）
Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが、１つのＺ １ 基、１つのＺ ２ 基で置換されており、１つまたは複数のＺ ３ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ａが、ピリジニルまたはピリミジニルであり、Ａの任意のピリジニルまたはピリミジニルが、１つのＺ １ 基、１つのＺ ２ 基で置換されており、１つまたは複数のＺ ３ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ａが、１つのＺ ３ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ａが、
Figure 2016504392
であり、各Ｚ ３ａ が、独立に、ＨまたはＺ ３ から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ａが、
Figure 2016504392
から選択され、各Ｚ ３ａ が、独立に、ＨおよびＺ ３ から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ａが、
Figure 2016504392
であり、各Ｚ ３ａ が、独立に、ＨおよびＺ ３ から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ａが、
Figure 2016504392
であり、Ｚ ３ａ が、ＨおよびＺ ３ から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ａが、
Figure 2016504392
であり、Ｚ ３ａ が、ＨおよびＺ ３ から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
各Ｚ ３ａ が、Ｈである、項目１５〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｚ １ が、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環から選択され、Ｚ １ の任意のフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、１つまたは複数のＺ １ａ またはＺ １ｂ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｚ １ が、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環から選択され、該単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、該環系中に２〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ １ の任意のフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、１つまたは複数のＺ １ａ またはＺ １ｂ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｚ １ が、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環から選択され、該単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、該環系中に４〜８個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｚ １ の任意のフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、１つまたは複数のＺ １ａ またはＺ １ｂ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｚ １ が、フェニル、イソインドリニル−１−オンおよびピリジニルから選択され、Ｚ １ の任意のフェニル、イソインドリニル−１−オンおよびピリジニルが、１つまたは複数のＺ １ａ またはＺ １ｂ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｚ １ がフェニルであり、該フェニルが、１つまたは複数のＺ １ａ またはＺ １ｂ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｚ １ が、１〜３つのＺ １ａ またはＺ １ｂ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
各Ｚ １ａ が、独立に、ハロゲン、−ＯＲ ｎ１ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、−ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、−ＮＲ ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ１ または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ であり、各Ｚ １ｂ が（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルであり、Ｚ １ｂ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルが、１つのＺ １ｃ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
各Ｚ １ａ が、独立に、ハロゲン、−ＯＲ ｎ１ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ から選択され、各Ｚ １ｂ が（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキルであり、Ｚ １ｂ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキルが、１つまたは複数のＺ １ｃ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
各Ｚ １ａ が、独立に、ハロゲン、−ＯＲ ｎ１ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ であり、各Ｚ １ｂ が（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキルであり、Ｚ １ｂ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルが、１〜３つのＺ １ｃ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｚ １ｃ が、−ＯＲ ｎ２ である、項目１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
各Ｒ ｎ２ が、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、アリールまたは（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）ハロアルキルである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ｑ１ およびＲ ｒ１ が、それぞれＨであり、Ｒ ｎ１ が、フェニルまたは（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキルであり、Ｒ ｎ１ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキルが、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、Ｒ ｎ２ がＨである、項目１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｚ １ が、
Figure 2016504392
から選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｚ １ が、
Figure 2016504392
である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｚ ２ が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ３ および−ＮＲ ｑ３ Ｒ ｒ３ から選択される、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｚ ２ が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ３ である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ｐ３ が、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルであり、任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルが、１つまたは複数のＺ ２ａ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ｐ３ が、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルである、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｚ ２ が、−ＮＲ ｑ３ Ｒ ｒ３ である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ｑ３ およびＲ ｒ３ が、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルおよび複素環から選択され、Ｒ ｑ３ またはＲ ｒ３ の任意の複素環が、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｑ３ またはＲ ｒ３ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルが、１つまたは複数のＺ ２ａ 基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ ｑ３ およびＲ ｒ３ が、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜３４または３９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ ｑ３ およびＲ ｒ３ が、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルおよび単環式複素環から選択され、Ｒ ｑ３ またはＲ ｒ３ の任意の単環式複素環が、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｑ３ またはＲ ｒ３ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルが、１つまたは複数のＺ ２ａ 基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ ｑ３ およびＲ ｒ３ が、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールを形成し、該単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールが、１つのまたはＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜３４または３９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ ｑ３ およびＲ ｒ３ が、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルおよび単環式複素環から選択され、該単環式複素環が、該環系中に１〜５個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｒ ｑ３ またはＲ ｒ３ の任意の単環式複素環が、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されており、Ｒ ｑ３ またはＲ ｒ３ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルが、１つまたは複数のＺ ２ａ 基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ ｑ３ およびＲ ｒ３ が、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールを形成し、該単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、該環系中に１〜８個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、該単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜３４または３９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
各Ｚ ２ａ が、独立に、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、単環式ヘテロアリール、単環式複素環、−ＯＲ ｎ４ および−ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ から選択され、Ｚ ２ａ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、ヘテロアリールおよび複素環が、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
各Ｚ ２ａ が、独立に、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、単環式ヘテロアリール、単環式複素環、−ＯＲ ｎ４ および−ＮＲ ｑ４ Ｒ ｒ４ から選択され、該単環式ヘテロアリールおよび単環式複素環が、該環系中に１〜５個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｚ ２ａ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、ヘテロアリールおよび複素環が、１つまたは複数のＺ ２ｂ またはＺ ２ｃ 基により必要に応じて置換されており、各Ｚ ２ｃ が−ＯＲ ｎ４ である、項目１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
各Ｒ ｎ４ が、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルから選択され、Ｒ ｑ４ およびＲ ｒ４ が、それぞれ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルである、項目１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｚ ２ が、
Figure 2016504392
から選択される、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４７）
Ａが、
Figure 2016504392
Figure 2016504392
から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ １ が、ヘテロアリールであり、Ｒ １ の任意のヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ １ が、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ １ の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ １ が、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ １ の任意の二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ １ が、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ １ の該二環式ヘテロアリールが、少なくとも１つの部分的に不飽和の環を含有しており、Ｒ １ の任意の二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ １ が、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、該二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールが、該環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ １ の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
前記二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールが、該環系中に９個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有している、項目４８〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ １ が、二環式ヘテロアリールであり、該二環式ヘテロアリールが、該環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ １ の任意の二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ １ が、二環式ヘテロアリールであり、該二環式ヘテロアリールが、該環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ １ の任意の二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ １ が、インドリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルから選択され、Ｒ １ の任意のインドリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルが、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ １ が、インドール−３−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルから選択され、Ｒ １ の任意のインドール−３−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルが、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５８）
前記二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールが、該環中に９個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有している、項目５４〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ １ が、２〜５つのＺ ４ 基によって必要に応じて置換されている、項目１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
各Ｚ ４ が、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルおよびハロゲンから選択され、Ｚ ３ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルが、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されている、項目１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
各Ｚ ４ が、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ ３ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルが、１〜３個のハロゲンにより必要に応じて置換されている、項目１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６２）
各Ｚ ４ が、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される、項目１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ １ が、
Figure 2016504392
から選択される、項目１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６４）
Figure 2016504392
Figure 2016504392
Figure 2016504392
から選択される、項目１に記載の化合物およびその塩。
（項目６５）
Figure 2016504392
Figure 2016504392
Figure 2016504392
である、化合物および薬学的に許容されるその塩。
（項目６６）
式Ｉｆの化合物
Figure 2016504392
［Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ １ 基、１つのＺ ２ 基で置換されており、Ｚ ３ 基により必要に応じて置換されており、
Ｒ １ は、
Figure 2016504392
であり、
Ｚ １ は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｚ １ の任意のアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ または−Ｎ（ＣＯＣＨ ３ ）（Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ ）により必要に応じて置換されており、
Ｚ ２ は、−ＮＲ ｑ３ Ｒ ｒ３ 、−ＮＨＣＯＲ ｐ３ 、−ＮＨＣＯ ２ Ｒ ｐ３ 、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ３ 、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ３ 、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ３ Ｒ ｒ３ または−ＳＣＨ ３ であり、
Ｒ ｑ３ およびＲ ｒ３ は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルであり、Ｒ ｑ３ またはＲ ｒ３ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルは、−ＯＨにより必要に応じて置換されており、あるいはＲ ｑ３ およびＲ ｒ３ は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ ２ またはオキソにより必要に応じて置換されており、
Ｒ ｐ３ は、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルまたは（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルであり、
各Ｚ ３ は、独立に、ハロゲン、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ヘテロアルキルまたは（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）ハロアルキルである］および
または薬学的に許容されるその塩。
（項目６７）
項目１〜６６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
（項目６８）
治療有効量の項目１〜６６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、該哺乳動物のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置する方法。
（項目６９）
前記Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ＨＩＶウイルス感染症である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
治療有効量の項目１〜６６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、該哺乳動物のＨＩＶ感染症を処置する方法。
（項目７１）
医学的治療に使用するための、項目１〜６６のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目７２）
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症またはＨＩＶウイルス感染症の予防上または治療上の処置のための、項目１〜６６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目７３）
哺乳動物におけるＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症またはＨＩＶウイルス感染症を処置する医薬を製造するための、項目１〜６６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目７４）
本明細書に記載の化合物または方法。

Claims (74)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2016504392
     ［式中、
    Ａは、１個または２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、該６員のヘテロアリールは、示された位置の１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されており、
    Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されており、
    Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であり、Ｒ２の任意のフェニル、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は、１つまたは複数のＺ５基により必要に応じて置換されており、
    各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択され、またはＲ３ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択され、Ｒ３ｂは、−ＯＨおよび−ＣＮから選択され、
    Ｚ１は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、Ｚ１の任意のアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂにより必要に応じて置換されており、
    各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１から選択され、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｚ１ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルから選択され、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＺ１ｃ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｚ１ｃは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＳＲｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２ＣＯＲｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯ２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ２ＮＲｑ２Ｒｒ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環および（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
    各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルから選択され、
    各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＺ１ｃ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＺ１ｃ基により必要に応じて置換されており、
    Ｒｑ１およびＲｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＺ１ｃ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、該５員、６員または７員の複素環は、１つまたは複数のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｒｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
    各Ｒｐ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
    Ｒｑ２およびＲｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
    Ｚ２は、−ＯＲｓ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＳＲｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３ＣＯＲｐ３、−ＮＲｎ３ＣＯ２Ｒｐ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ３および−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、
    各Ｚ２ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、Ｚ２ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｚ２ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
    各Ｚ２ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、
    各Ｒｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｎ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｎ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｒｐ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｐ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｐ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
    Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルは、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｒｓ３は、独立に、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｓ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｓ３の任意の（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｓ３は、１つまたは複数のＺ２ａ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
    各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
    各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
    Ｒｑ４およびＲｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
    各Ｚ３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
    各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＳＲｎ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ５Ｒｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５および−Ｂ（ＯＲｑ５）（ＯＲｒ５）から選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ４ａまたはＺ４ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１つまたは複数のＺ４ａ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｚ４ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＳＲｎ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ６、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｎ６ＣＯＲｐ６、−ＮＲｎ６ＣＯ２Ｒｐ６、−ＮＲｎ６ＣＯＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ６Ｒｒ６、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ６、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ６Ｒｒ６から選択され、Ｚ４ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ４ｃまたはＺ４ｄ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｚ４ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｚ４ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ４ｃ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｚ４ｃは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ７Ｒｒ７、−ＳＲｎ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ７Ｒｒ７、−ＮＲｑ７Ｒｒ７、−ＮＲｎ７ＣＯＲｐ７、−ＮＲｎ７ＣＯ２Ｒｐ７、−ＮＲｎ７ＣＯＮＲｑ７Ｒｒ７、−ＮＲｎ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ７、−ＮＲｎ７Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ７、−ＮＲｎ７Ｓ（Ｏ）２ ＮＲｑ７Ｒｒ７、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ７Ｒｒ７、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環および（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
    各Ｚ４ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
    各Ｒｎ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｎ５の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ４ａまたはＺ４ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｒｎ５の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ４ａ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｒｐ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｐ５の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、１つまたは複数のＺ４ａまたはＺ４ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｒｐ５の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ４ａ基により必要に応じて置換されており、
    Ｒｑ５およびＲｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｑ５またはＲｒ５の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ４ａまたはＺ４ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ５またはＲｒ５の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ４ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ５およびＲｒ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、該５員、６員または７員の複素環は、１つまたは複数のＺ４ａまたはＺ４ｂ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｒｎ６は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｎ６の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ４ｃまたはＺ４ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｎ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ４ｃ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｒｐ６は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｐ６の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ４ｃまたはＺ４ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｐ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ４ｃ基により必要に応じて置換されており、
    Ｒｑ６およびＲｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、Ｒｑ６またはＲｒ６の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、１つまたは複数のＺ４ｃまたはＺ４ｄ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ６またはＲｒ６の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ４ｃ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ６およびＲｒ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員または７員の複素環を形成し、該５員、６員または７員の複素環は、１つまたは複数のＺ４ｃまたはＺ４ｄ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｒｎ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
    各Ｒｐ７は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
    Ｒｑ７およびＲｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲｑ７およびＲｒ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
    各Ｚ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲｎ８から選択され、Ｚ５の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
    各Ｒｎ８は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択される］
    またはその塩。
  2. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ５基により必要に応じて置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールが、２つのＺ５基により必要に応じて置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、１つまたは複数のＺ５基により必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、２つのＺ５基により必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  7. 各Ｚ５が、ハロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 各Ｚ５が、フルオロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  10. 式Ｉｄの化合物
    Figure 2016504392
     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  11. 式Ｉｅの化合物
    Figure 2016504392
     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  12. Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ａが、ピリジニルまたはピリミジニルであり、Ａの任意のピリジニルまたはピリミジニルが、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ａが、１つのＺ３基により必要に応じて置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ａが、
    Figure 2016504392
     であり、各Ｚ３ａが、独立に、ＨまたはＺ３から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ａが、
    Figure 2016504392
     から選択され、各Ｚ３ａが、独立に、ＨおよびＺ３から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ａが、
    Figure 2016504392
     であり、各Ｚ３ａが、独立に、ＨおよびＺ３から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ａが、
    Figure 2016504392
     であり、Ｚ３ａが、ＨおよびＺ３から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ａが、
    Figure 2016504392
     であり、Ｚ３ａが、ＨおよびＺ３から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 各Ｚ３ａが、Ｈである、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｚ１が、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環から選択され、Ｚ１の任意のフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｚ１が、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環から選択され、該単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、該環系中に２〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｚ１が、フェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環から選択され、該単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、該環系中に４〜８個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、単環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｚ１が、フェニル、イソインドリニル−１−オンおよびピリジニルから選択され、Ｚ１の任意のフェニル、イソインドリニル−１−オンおよびピリジニルが、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｚ１がフェニルであり、該フェニルが、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｚ１が、１〜３つのＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 各Ｚ１ａが、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１であり、各Ｚ１ｂが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルが、１つのＺ１ｃ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 各Ｚ１ａが、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択され、各Ｚ１ｂが（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルが、１つまたは複数のＺ１ｃ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 各Ｚ１ａが、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１であり、各Ｚ１ｂが（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１〜３つのＺ１ｃ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｚ１ｃが、−ＯＲｎ２である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 各Ｒｎ２が、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒｑ１およびＲｒ１が、それぞれＨであり、Ｒｎ１が、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルが、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、Ｒｎ２がＨである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｚ１が、
    Figure 2016504392
     から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｚ１が、
    Figure 2016504392
     である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｚ２が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ３および−ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｚ２が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ３である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒｐ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒｐ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｚ２が、−ＮＲｑ３Ｒｒ３である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒｑ３およびＲｒ３が、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび複素環から選択され、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の複素環が、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３が、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜３４または３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒｑ３およびＲｒ３が、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび単環式複素環から選択され、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の単環式複素環が、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３が、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールを形成し、該単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールが、１つのまたはＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜３４または３９のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒｑ３およびＲｒ３が、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび単環式複素環から選択され、該単環式複素環が、該環系中に１〜５個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の単環式複素環が、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３が、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールを形成し、該単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび二環式複素環が、該環系中に１〜８個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、該単環式複素環、二環式複素環または単環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜３４または３９のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 各Ｚ２ａが、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、単環式ヘテロアリール、単環式複素環、−ＯＲｎ４および−ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、Ｚ２ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリールおよび複素環が、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 各Ｚ２ａが、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、単環式ヘテロアリール、単環式複素環、−ＯＲｎ４および−ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、該単環式ヘテロアリールおよび単環式複素環が、該環系中に１〜５個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｚ２ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ヘテロアリールおよび複素環が、１つまたは複数のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基により必要に応じて置換されており、各Ｚ２ｃが−ＯＲｎ４である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
  45. 各Ｒｎ４が、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、Ｒｑ４およびＲｒ４が、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｚ２が、
    Figure 2016504392
     から選択される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ａが、
    Figure 2016504392
    Figure 2016504392
     から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ１が、ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されている、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ１が、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されている、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ１が、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されている、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ１が、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の該二環式ヘテロアリールが、少なくとも１つの部分的に不飽和の環を含有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されている、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ１が、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、該二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールが、該環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されている、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  53. 前記二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールが、該環系中に９個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有している、請求項４８〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ１が、二環式ヘテロアリールであり、該二環式ヘテロアリールが、該環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されている、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ１が、二環式ヘテロアリールであり、該二環式ヘテロアリールが、該環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されている、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ１が、インドリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルから選択され、Ｒ１の任意のインドリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルが、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されている、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ１が、インドール−３−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルから選択され、Ｒ１の任意のインドール−３−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルが、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されている、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  58. 前記二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールが、該環中に９個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有している、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ１が、２〜５つのＺ４基によって必要に応じて置換されている、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 各Ｚ４が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲンから選択され、Ｚ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されている、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  61. 各Ｚ４が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルが、１〜３個のハロゲンにより必要に応じて置換されている、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  62. 各Ｚ４が、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ１が、
    Figure 2016504392
     から選択される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Figure 2016504392
    Figure 2016504392
    Figure 2016504392
     から選択される、請求項１に記載の化合物およびその塩。
  65. Figure 2016504392
    Figure 2016504392
    Figure 2016504392
     である、化合物および薬学的に許容されるその塩。
  66. 式Ｉｆの化合物
    Figure 2016504392
     ［Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、１つのＺ１基、１つのＺ２基で置換されており、Ｚ３基により必要に応じて置換されており、
    Ｒ１は、
    Figure 2016504392
     であり、
    Ｚ１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｚ１の任意のアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−Ｎ（ＣＯＣＨ３）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）により必要に応じて置換されており、
    Ｚ２は、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＨＣＯＲｐ３、−ＮＨＣＯ２Ｒｐ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｐ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲｐ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３または−ＳＣＨ３であり、
    Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−ＯＨにより必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２またはオキソにより必要に応じて置換されており、
    Ｒｐ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
    各Ｚ３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである］および
    または薬学的に許容されるその塩。
  67. 請求項１〜６６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
  68. 治療有効量の請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、該哺乳動物のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置する方法。
  69. 前記Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ＨＩＶウイルス感染症である、請求項６８に記載の方法。
  70. 治療有効量の請求項１〜６６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、該哺乳動物のＨＩＶ感染症を処置する方法。
  71. 医学的治療に使用するための、請求項１〜６６のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  72. Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症またはＨＩＶウイルス感染症の予防上または治療上の処置のための、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  73. 哺乳動物におけるＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症またはＨＩＶウイルス感染症を処置する医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  74. 本明細書に記載の化合物または方法。
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