JP6357533B2 - 6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン化合物およびMGLUR2受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用 - Google Patents
6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン化合物およびMGLUR2受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
の6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン誘導体、およびその立体異性体
(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、−C1〜4アルキル−OH、C1〜4アルキルチオ、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルチオ、シアノ、トルフルオロメチルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであるか;または
であり;
R2は、
(式中、R5およびR6は、水素、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、C3〜7シクロアルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、1−アセチルアゼチジン−3−イル、およびNR’R”
(式中、R’は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R”は、水素およびC1〜4アルキルから選択されるか;または
R’とR”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、および4−モルホリニルの群から選択される複素環基を形成し;これらの複素環基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、および−(CO)C1〜4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい)
の群からそれぞれ独立して選択される)から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−OHの群から選択される)
ならびにそのN−オキサイド、および薬学的に許容される塩、および溶媒和物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、−C1〜4アルキル−OH、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルチオ、シアノ、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであるか;または
であり;
R2は、
(式中、R5およびR6は、水素、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、C3〜7シクロアルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、およびNR’R”
(式中、R’は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R”は、水素およびC1〜4アルキルから選択されるか;または
R’とR”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、および1−ピペリジニルの群から選択される複素環基を形成し;これらの複素環基はそれぞれ、ハロ置換基で置換されていてもよい)の群からそれぞれ独立して選択される)から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−OHの群から選択される)
ならびにそのN−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルチオ、シアノ、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;
または、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、および−O−C1〜4アルキルの群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい2−ピリジニルであり;
R2は、
(式中、R5およびR6は、水素、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、およびNR’R”
(式中、R’は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R”は、水素およびC1〜4アルキルから選択されるか;または
R’とR”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、および1−ピペリジニルの群から選択される複素環基を形成し;これらの複素環基はそれぞれハロ置換基で置換されていてもよい)の群からそれぞれ独立して選択される)であり;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルの群から選択され;特に、>CR3R4は、>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、および>CH(CH2OCH3)の群から選択される)
ならびにそのN−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、ポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、ポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、ポリ−ハロC1〜4アルキルチオ、シアノ、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;
または、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、および−O−C1〜4アルキルの群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい2−ピリジニルであり;
R2は、
(式中、R5およびR6は、水素、シアノ、C1〜4アルキル、ポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、およびNR’R”
(式中、R’は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R”はC1〜4アルキルであるか;または
R’とR”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって1−アゼチジニルを形成する)の群からそれぞれ独立して選択される)であり;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルの群から選択され;特に、>CR3R4は、>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、および>CH(CH2OCH3)の群から選択される)
ならびにそのN−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(式中、
R1は、
(a)
の群から選択される置換フェニル;または
(b)
の群から選択される置換2−ピリジニル
から選択され;
R2は、
の群から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルの群から選択され;特に、>CR3R4は、>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、および>CH(CH2OCH3)の群から選択される)
ならびにそのN−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−エチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(エチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロ−6−エトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−{4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−{(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−アゼチジン−1−イルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−{(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;および
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
ならびにそのN−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物
の群から選択される化合物に関する。
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩、もしくは硫酸塩、もしくはメタンスルホン酸塩、もしくはマレイン酸塩;
(7S)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
(7S)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−エチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(エチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロ−6−エトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−{4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
4−{(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−アゼチジン−1−イルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−{(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;および
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
の群から選択される化合物に関する。
(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、ポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OHおよびシアノの群からそれぞれ独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;または
ハロ、ポリ−ハロC1〜4アルキル、および−O−C1〜4アルキルの群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換された2−ピリジニルであり;
R2は、
(式中、R5aは水素およびC1〜4アルキルから選択され、R6aは水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−OC1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−OHの群から選択される);または
(式中、R5bおよびR6bの一方は水素であり、他方の5bまたはR6bはC1〜4アルキルである)であり;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルの群から選択され;特に、>CR3R4は、>CH2、>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、>CH(CH2OCH3)および>C(CH3)2の群から選択される)
ならびにそのN−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(式中、
R1は、フルオロ、クロロ、メチル、CF3、O−CH3、−O−CH2CH3、シアノ、−CH(CH3)(OH)の群からそれぞれ独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;または
フルオロ、クロロ、CF3、および−O−CH2CH3の群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換された2−ピリジニルであり;
R2は、
(式中、R5aは、水素およびメチルから選択され、R6aは、水素、メチル、−CH2−O−CH3、−O−CH3、および−CH2−OHの群から選択される);または
(式中、R5bおよびR6bの一方が水素であり、他方のR5bまたはR6bがメチルである)であり;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルの群から選択され;特に、>CR3R4は、>CH2、>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、>CH(CH2OCH3)および>C(CH3)2の群から選択される)
ならびにそのN−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(式中、
R1は、
(a)
の群から選択されるフェニル置換基;または
(b)
の群から選択される2−ピリジニル置換基
であり;
R2は、
(式中、R5aは水素およびメチルから選択され、R6aは水素、メチル、−CH2−O−CH3、−O−CH3、および−CH2−OHの群から選択される);または
(式中、R5bおよびR6bの一方は水素であり、他方のR5bまたはR6bはメチルである)であり;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルの群から選択され;特に、>CR3R4は、>CH2、>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、>CH(CH2OCH3)および>C(CH3)2の群から選択される)
ならびにそのN−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(メトキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]ベンゾニトリル;
(7S)−5−(4−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;および
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−7−エチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7,7−ジメチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−エトキシ−6−フルオロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−6−エトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;および
(7S)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
ならびにそのN−オキサイド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物
の群から選択される化合物に関する。
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩、もしくは硫酸塩、もしくはメタンスルホン酸塩、もしくはマレイン酸塩;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(メトキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
(7S)−7−メチル−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
4−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]ベンゾニトリル;
(7S)−5−(4−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
(7S)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;および
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−7−エチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7,7−ジメチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−エトキシ−6−フルオロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−6−エトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;および
(7S)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物
の群から選択される化合物に関する。
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩、もしくは硫酸塩、もしくはメタンスルホン酸塩、もしくはマレイン酸塩;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(メトキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
(7R)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
4−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]ベンゾニトリル;
(7S)−5−(4−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、またはその塩酸塩;
(7S)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;および
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7,7−ジメチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−エトキシ−6−フルオロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−6−エトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;および
(7S)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
の群から選択される化合物に関する。
(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;または
であり;
R2は、
(式中、R5およびR6は、水素、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、およびNR’R”
(式中、R’は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R”は、水素およびC1〜4アルキルから選択される)の群からそれぞれ独立して選択される)から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−OHの群から選択される)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;または、
、特に、
であり、
R2は、
(式中、R5およびR6は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、およびNR’R”
(式中、R’は水素であり;
R”は水素である)の群からそれぞれ独立して選択される)から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素およびC1〜4アルキルの群から選択される)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、ポリ−ハロC1〜4アルキル、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R2は、
(式中、R5およびR6は、水素、C1〜4アルキル、および−O−C1〜4アルキルの群からそれぞれ独立して選択される)から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は水素である)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、ポリ−ハロC1〜4アルキル、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R2は、
(式中、R5およびR6は、水素、C1〜4アルキル、および−O−C1〜4アルキルの群からそれぞれ独立して選択される)から選択され;
R3は水素であり;
R4は、水素およびC1〜4アルキルから選択される)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(式中、
R1は、ハロ、およびポリ−ハロC1〜4アルキルの群からそれぞれ独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されたフェニルであり;
R2は、
(式中、R5およびR6は、水素、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、およびNR’R”
(式中、R’は水素であり;
R”はC1〜4アルキルである)の群からそれぞれ独立して選択される)であり;
R3は水素であり;
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり;特に、R4はC1〜4アルキルである)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
の群から選択され;
残りの変数は、本明細書の式(I)で定義した通りである。
の群から選択され;
残りの変数は、本明細書の式(I)で定義した通りであり、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
(式中、
R1は、ハロ、およびポリ−ハロC1〜4アルキルの群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルであり;
R2は、
(式中、R5およびR6は、水素、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、およびNR’R”
(式中、R’は水素であり;
R”はC1〜4アルキルである)の群からそれぞれ独立して選択される)であり;
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり;特に、R4はC1〜4アルキル、より特定的にはメチルである)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(式中、
R1は、ハロ、およびポリ−ハロC1〜4アルキルの群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルであり;
R2は、
(式中、R5およびR6の一方は水素またはメチル、特に水素であり;
R5またはR6の他方は、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、およびNR’R”
(式中、R’は水素であり;
R”はC1〜4アルキルである)の群から選択される)であり;
R4は水素またはC1〜4アルキルであり;特に、R4はC1〜4アルキル、より特定的にはメチルである)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−4−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−3−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(メトキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−3−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−エチル−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−(2−フルオロエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
7−(フルオロメチル)−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−5−[4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル]−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
5−[(7S)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(4−イソプロピルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−(4−プロピルフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
7−エチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
2−フルオロ−4−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]ベンゾニトリル;
(7S)−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(2−フルオロエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]ベンゾニトリル;
(7S)−5−(4−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
5−[(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−(フルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−(フルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Sまたは7R);
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−((7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−3−(2−アゼチジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−アゼチジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−((7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−3−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−アゼチジン−1−イルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−ピロリジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−ピペリジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(フルオロメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Sまたは7R);
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(フルオロメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Sまたは7R);
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Sまたは7R);
(7S)−3−(2−シクロプロピルピリジン−4−イル)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−エトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(1−メチルエチル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(1−メチルエチル)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−{(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−3−[2−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−7−エチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−エチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−エトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−エチルピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−{4−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(1−メチルエトキシ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(1−メチルエトキシ)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−ブロモフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−1−オキシドピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−tert−ブチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−{(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−(1−メチルエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−5−(4−シクロプロピルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−1−オキシドピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7,7−ジメチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−シクロプロピルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(ジフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7−(ジフルオロメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Sまたは7R);
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−エトキシ−6−フルオロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−6−エトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロ−6−メチルピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロ−6−エトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4,5−ジクロロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;(7S)−5−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−アゼチジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−5−ヨードピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)−1−オキシドピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7−(1−ヒドロキシエチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(1Rまたは1S);
7−(1−ヒドロキシエチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(1Sまたは1R);
(7S)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロ−2−ヨードフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−ブロモピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−ヨードピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Sまたは7R);
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−ヨードフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Sまたは7R);
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[6−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−(4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
3−(2−メチルピリジン−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−メチル−6−(メチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−メトキシ−6−(メチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−フルオロ−6−(メチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−フルオロ−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[3−(2−フルオロエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−1−オキシドピリジン−1−イウム−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−[エチル(メチル)アミノ]−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[エチル(メチル)アミノ]−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(プロピルアミノ)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(プロピルアミノ)−4−ピリジル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(アゼチジン−1−イル)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(フルオロメチル)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(プロピルアミノ)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(プロピルアミノ)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(イソプロピルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン硫酸塩;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンメタンスルホン酸塩;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンマレイン酸塩;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(3−クロロ−4−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−3−[2−(メトキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン塩酸塩;
(7S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン塩酸塩;
(7S)−5−(4−イソプロピルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン塩酸塩;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−(4−プロピルフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン塩酸塩;
(7S)−5−[3−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン塩酸塩;
(7S)−7−メチル−5−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(4−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−7−メチル−3−(2−ピペリジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−3−(2−シクロプロピルピリジン−4−イル)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−エトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(1−メチルエトキシ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−7−メチル−3−[2−(1−メチルエトキシ)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−3−(2−シクロプロピルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩;
(7S)−7−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩、および
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−{4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン塩酸塩
が挙げられる。
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「C1〜4アルキル」という表記は、特記しない限り、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチル−1−プロピル、および1,1−ジメチルエチル等を定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「−C1〜4アルキル−OH」という表記は、任意の可能な炭素原子の位置が1個のOH基で置換された、上記で定義したC1〜4アルキルを指す。
3−クロロペルオキシ安息香酸(または3−クロロ過安息香酸)、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒロドペルオキシド、例えば、tert−ブチルヒロドペルオキシドを含むことができる。例えば、好適な溶媒には、例えば、水、低級アルカノール(例えば、エタノール等)、炭化水素(例えば、トルエン)、ケトン(例えば、2−ブタノン)、ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロメタン)、およびこのような溶媒の混合物がある。
であり、
残りの変数は本明細書で定義する通りである)に関する。
本発明の化合は、一般に、それぞれが当業者に既知である一連の工程により製造することができる。特に、化合物は、以下の合成方法に従って製造することができる。
実験手順1
式(I)の最終化合物は、式(II)の化合物と式(III)(式中、Xはハロ、特に、ブロモまたはヨードである)の適切なハロゲン化アリールとのGoldbergカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。このような条件には、例えば、ヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、無機炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム(Na2CO3)または炭酸カリウム(K2CO3)などの塩基の存在下、トルエン、またはトルエンとN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)との混合物などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には100℃〜140℃の範囲、特に110℃で、反応の終了を確実にする時間、用いることが含まれる。式(III)の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順に従って製造してもよい。反応スキーム1では、変数は全て、式(I)のように定義される。
あるいは、式(I)の最終化合物は、式(IVa)の化合物と好適なホウ素種との、または式(IVb)(式中、R7aおよびR8aは、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立して選択することができるか、またはR7aとR8aは、一緒になって、例えば、式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−C(CH3)2C(CH3)2−の2価の基を形成する)の化合物と好適なハロゲン化ヘテロアリールまたはハロゲン化アリール誘導体との鈴木型カップリング反応を、パラジウム触媒の存在下、当業者に既知の反応条件で行うことにより製造することができる。このような反応条件には、1,4−ジオキサン、またはジメトキシエタン(DME)と水との混合物などの好適な溶媒中での、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒、またはPd(OAc)2およびPPh3からin situで調製される代替の触媒系、Na2CO3、K2CO3、NaOAc、NaHCO3またはK3PO4などの好適な塩基の使用が含まれる。反応混合物をN2またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気し、反応混合物を高温に、例えば、従来の加熱またはマイクロ波照射下で還流温度に、特に80℃に加熱すると、反応結果が向上し得る。反応スキーム2aおよび2bでは、変数は全て、式(I)のように定義される。
(式中、R2は、本明細書の式(I)で定義した通りであり、R7aおよびR8aは、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立して選択することができるか、またはR7aとR8aは一緒になって、例えば、式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−C(CH3)2C(CH3)2−の2価の基を形成する)の化合物として示すことができる、ボロン酸またはボロン酸エステルから選択することができる。当業者は、式(IVa)の化合物がヨード基の代わりにブロモ基を有する場合、反応スキーム2aでの反応も類似の条件下で行い得ることを想到することができる。このような反応は、式(IV)の化合物(式中、R2aは、ハロ、特に、ブロモまたはヨードであり、他の変数は全て、式(I)で定義した通りである)を前述のように鈴木型カップリングさせる、反応スキーム2cのように示すことができる。
あるいは、それぞれ式(Ia)の化合物または式(Ib)の化合物とここで称される、式(I)(式中、R2は、置換されていてもよい4−ピリジニルまたは3−ピリジニルである)の最終化合物は、式(Ia−1)の化合物または式(Ia−2)の化合物の脱プロトン化反応を当該技術分野で既知の手順に従って行うことにより製造することができる。式(Ia)の化合物または式(Ib)の化合物は、例えば、式(Ia−1)の化合物または式(Ia−2)の化合物中の、Boc保護基などの保護基の除去をトリフルオロ酢酸などの酸性媒体の存在下、ジクロロメタン(DCM)などの不活性溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には室温で、反応の終了を確実にする時間、行うことにより得ることができる。反応スキーム3aおよび3bでは、変数は全て、式(I)のように定義され、R5a’およびR6a’は、R5およびR6として範囲で示された残基ならびにそれらの保護された形態を含む。
あるいは、式(Ia)および式(Ib)の最終化合物は、当業者に既知の簡単な反応により、例えば、塩基および好適な溶媒の存在下でのアルコールもしくはアミンの導入、もしくは塩基および好適な溶媒の存在下での塩化アシルを用いたアシル化、もしくは、例えば、好適な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤を用いることによる還元により、または当業者に既知のクロスカップリング反応、例えば、好適なホウ素種を用いた鈴木反応もしくは好適なスズ種を用いたStille反応により、残基R5およびR6に変換され得る1個以上の官能基を有する式(Ib−1)および式(Ib−2)の好適な前駆体をそれぞれ操作することにより製造することができる。反応スキーム4aおよび4bでは、変数は全て、式(I)のように定義され、R5bおよびR6bは、R5およびR6として範囲で示された残基ならびにそれらの可能な前駆体を含む。当業者には、望ましくない副反応を回避するために、異なるR5bとR6bとの組み合わせに好適な反応条件を選択すべきであることが分かるであろう。
あるいは、式(Ia)および式(Ib)の最終化合物は、それぞれ、式(Ic−1)および式(Ic−2)の化合物をフッ素化する反応により製造することができ、式中、Yは、N、CH、またはCR9cであり、R5c、R6c、R3c、R4c、R9cおよびR10cの1つは、C1〜4アルキル−OHまたはC1〜3アルキル−CHOからそれぞれ独立して選択することができ、それらはそれぞれ式(Ic−1)の化合物および式(Ic−2)の化合物と本明細書で称される。式(Ic−1)の化合物または式(Ic−2)の化合物の処理は、例えば、(登録商標)Deoxofluor([ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド)または(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリドなどのフッ素化剤の存在下、例えば、DCMなどの好適な溶媒中で、反応混合物を室温で撹拌して行うことができる。反応スキーム5aおよび5bでは、変数は全て、式(I)のように定義され、R5c、R6c、R3c、およびR4cは、R5、R6、R3、R4として式(I)の範囲で示される残基ならびにそれらの可能な前駆体を含み、R9cおよびR10c(存在する場合)は、R1中の置換基として式(I)の範囲で示される残基ならびにそれらの可能な前駆体を含み、R5c、R6c、R3c、R4c、ならびに、R9cおよびR10c(存在する場合)の1つは、C1〜4アルキル−OHまたはC1〜3アルキル−CHOであり、(R10d)n中、n=0〜4である。
あるいは、式(Ia)および式(Ib)の最終化合物は、YがN、CH、またはCR9dであり、当業者に既知の簡単な反応により、例えば、二重結合を対応する飽和形態に還元することにより、例えば、触媒水素化により、残基R5、R6、および式(I)で定義したR1の置換基に変換され得る1個以上の官能基、R5d、R6d、R9dおよびR10dを有する、式(Id−1)または式(Id−2)の好適な前駆体をそれぞれ操作することにより製造することができる。反応スキーム6aおよび6bでは、変数は全て、式(I)のように定義され、R5dおよびR6dは、R5、R6として範囲で示される残基ならびにそれらの可能な前駆体を含み、R9dおよびR10dは、存在する場合、R1の置換基ならびにそれらの可能な前駆体を含む。当業者は、望ましくない副反応を回避するために、異なるR5d、R6d、R9dおよびR10dの組み合わせに好適な反応条件を選択すべきであることが分かり、(R10d)n中、n=0〜4である。
あるいは、式(Id)の最終化合物は、例えば、3−クロロペルキシ安息香酸などの酸化剤の存在下、好適な溶媒中で式(I)の化合物の酸化反応を行うことにより製造することができる。反応スキーム7では、変数は全て、式(I)のように定義される。
あるいは、式(I)の最終化合物は、式(VI)の化合物から出発して分子内アミド化を行うことにより製造することができる。典型的には、HATU(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)などのカップリング剤の存在下、TEA(トリエチルアミン)などの塩基の存在下で、DMFなどの好適な溶媒に溶解した出発物質を撹拌することなどのアミド化条件を適用することができる。反応スキーム8では、変数は全て、式(I)のように定義される。
あるいは、式(I)の最終化合物は、式(II)の化合物から出発してワンポットで製造することができる。まず、式(II)の化合物と式(III)(式中、Xはハロである)の適切なハロゲン化(ヘテロ)アリールとの求核置換反応を、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、例えば、DMFなどの好適な溶媒中で行い、続いて、典型的なペプチド型カップリング条件を適用する式(VI)の化合物の分子内ペプチド型カップリングを行うこと。典型的には、HATUなどのペプチドカップリング剤の存在下、TEAなどの塩基の存在下で、DMFなどの好適な溶媒に溶解した出発物質を撹拌することなどのペプチドカップリング条件を適用することができる。反応スキーム9では、変数は全て、式(I)のように定義される。
実験手順10
式(II)の中間体化合物(反応スキーム10a)は、式(Va)の中間体化合物を当業者に既知の条件下で鈴木型カップリング反応させることなどの当業者に既知の手順に従って製造することができる。このような条件には、例えば、式(Va)の中間体化合物を好適なホウ素種、例えば、ボロン酸またはボロン酸エステル、例えば、実験手順2に前述したものと、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒またはPd(OAc)2およびPPh3からin situで製造される代替の触媒系、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3およびK3PO4などの好適な塩基の存在下、1,4−ジオキサン、またはDMEと水との混合物などの好適な溶媒中で反応させることが含まれる。反応混合物をN2またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気し、反応混合物を高温、例えば、還流温度に、特に80℃に加熱すると、反応結果が向上し得る。反応スキーム10aでは、変数は全て、式(I)のように定義される。
式(Va)または式(V)の中間体化合物は、それぞれ式(VIa)または式(VIb)の中間体中の保護基、例えば、Boc基の除去を、例えば、塩酸などの酸性媒体の存在下、1,4−ジオキサンまたはアセトニトリルまたは酢酸エチル(EtOAc)などの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、例えば、溶媒系に応じて15〜80℃、典型的には80℃、または15〜30℃で、反応の終了を確実にする時間行い、続いて、Na2CO3、K2CO3またはNaHCO3などの塩基での処理を、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には0℃〜40℃、特に15〜30℃の範囲の温度で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。反応スキーム11aおよび11bでは、R2aはハロ、特に、ブロモまたはヨードであり、R7は、C1〜4アルキルであり、PGは保護基、例えば、Bocであり、他の変数は全て、式(I)のように定義される。
式(VIa)または(VIb)(式中、R7はC1〜4アルキルであり、PGは保護基、例えば、Bocである)の中間体化合物は、それぞれ式(VIIa)または(VII)の中間体化合物と式(VIII)の適切なアルコールとの光延型反応を好適なトリアリールホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、典型的には1.5当量、または好適なトリアルキルホスフィン、および好適なジアルキルアゾジカルボキシレート試薬、例えば、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレート、典型的には1.5当量の存在下、テトラヒドロフラン(THF)などの好適な不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には0℃および室温の範囲、例えば20℃で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。式(VIII)の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順に従って合成してもよい。
式(IVb)の中間体化合物は、式(IVa)の中間体から出発するボロン酸エステルまたはボロン酸生成反応を、例えば、BuLiなどの金属交換剤(trans metallating agent)またはグリニャール試薬(試薬の特定の例としては、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液が挙げられる)および2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランなどのホウ素種を用いて、無水THFなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には−25℃で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。反応条件に応じて、ボロン酸エステルまたはボロン酸が得られる。反応スキーム13では、R7aおよびR8aはHもしくはC1〜4アルキルであるか、またはR7aとR8aは一緒になって、例えば、式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−の2価の基を形成し、他の変数は全て、式(I)のように定義される。
式(IVa)の中間体化合物は、ヨウ素などのハロゲン化試薬を用いた式(X)の中間体のハロゲン化反応を、硝酸アンモニウムセリウム(IV)の存在下、アセトニトリルなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には70℃で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。同様に、式(Va)の中間体化合物は式(XI)の中間体から製造することができる。反応スキーム14aおよび14bでは、変数は全て、式(I)のように定義される。
式(X)の中間体化合物は、式(XI)の中間体化合物と式(III)(式中、Xはハロである)の適切なハロゲン化アリール/ヘテロアリールとのカップリング反応を、ヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を用いて、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、Na2CO3などの塩基の存在下、トルエンなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には100℃〜140℃の範囲で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。同様に、式(IV)の中間体化合物は、式(V)の中間体から製造することができる。式(III)の中間体化合物は、市販のものを入手してもよい。反応スキーム15aおよび15bでは、変数は全て、式(I)のように定義され、R2aはハロ、特にブロモまたはヨードである。
式(XI)の中間体化合物は、式(XII)の中間体中の保護基の除去を、例えば、塩酸などの酸性媒体の存在下、1,4−ジオキサンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には80℃で、反応の終了を確実にする時間行った後、Na2CO3またはNaHCO3などの塩基での処理を、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には0℃〜40℃の温度で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。同様に、式(V)の中間体化合物は、式(VIb)の中間体から製造することができる。反応スキーム16aおよび16bでは、R2aはハロ、特に、ブロモまたはヨードであり、R7はC1〜4アルキルであり、PGは保護基であり、他の変数は全て、式(I)のように定義される。
式(XII)(式中、R7はC1〜4アルキルであり、PGは保護基である)の中間体化合物は、式(IX)の化合物と式(VIII)の適切なアルコールとの光延型反応を、トリフェニルホスフィンなどの好適なトリアリールホスフィン、または好適なトリアルキルホスフィン、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適なジアルキルアゾジカルボキシレート試薬の存在下、THFなどの好適な不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には室温で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。式(IX)および式(VIII)の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順に従って合成してもよい。反応スキーム17では、R7はC1〜4アルキルであり、PGは保護基であり、他の変数は全て、式(I)のように定義される。
式(IX)(式中、R7はC1〜4アルキルである)の中間体化合物は、当業者に既知の方法により市販の式(XIII)の中間体化合物をエステル化することにより得られてもよく、または市販のものであってもよい。反応は、例えば、硫酸などの酸性物質、およびEtOHなどのアルコールの存在下、EtOHなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度で、典型的には80℃〜100℃で、反応の終了を確実にする時間行うことができる。反応スキーム18では、R7はC1〜4アルキルである。
式(XIa)の化合物と本明細書で称される、式(XI)(式中、R3はHであり、R4はCF3である)の中間体化合物は、式(XIV)の中間体を水素化した後、ワンポット分子内環化をPd/C(パラジウム炭素)などの水素化触媒の存在下、ギ酸アンモニウムを使用することにより発生する水素雰囲気下で、MeOHなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には70℃で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。反応スキーム19では、R7はC1〜4アルキルである。
式(XIV)(式中、R7はC1〜4アルキルである)の中間体化合物は、式(XV)の適切なヒドラジン間の分子間反応を、ピルビン酸エチルなどの式(XVI)の好適なケトエステルの存在下、EtOHなどの好適な不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度で、典型的には室温で、反応の終了を確実にする時間行うことにより製造することができる。式(XVI)の中間体化合物は、市販のものを入手しても、または文献の手順に従って合成してもよい。反応スキーム20では、R7はC1〜4アルキルである。
式(XV)の中間体化合物は、当該技術分野で既知の手順に従い、式(XVI)の化合物の脱プロトン化反応を行うことにより製造することができる。式(XV)の化合物は、例えば、式(XVI)の化合物中のBoc保護基などの保護基の除去を、塩酸などの酸性媒体の存在下、MeOHなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、典型的には室温で、反応の終了を確実にする時間、行うことにより得ることができる。
本発明で提供される化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子(NAM)であり、特に、それらはmGluR2の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりにその受容体の7回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下で、本発明の化合物はmGluR2の応答を低下させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸に対するこのような受容体の応答を低下させるそれらの能力によりmGluR2でそれらの作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱することが期待される。
本発明はまた、本明細書に記載の障害などのmGluR2の調節が有効である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することも可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として、治療有効量の本発明の化合物、特に、式(I)の化合物、N−オキサイド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体異性体、より特定的には、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体異性体とを含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
本発明の化合物を製造する幾つかの方法を以下の実施例で説明する。特記しない限り、出発物質は全て供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
中間体1(I−1)
2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(I−1)
硫酸(10mL、187.6mmol)を1−H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.93g、17.22mmol)のEtOH(20mL)溶液に添加した。混合物を90℃で15時間撹拌した。次いでそれを室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を水に注ぎ、溶液をK2CO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−1を白色固体(2.28g、純度93%、94%)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
4−ヨード−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(I−2)
中間体I−1(100g、0.68mol)、N−ヨードスクシンイミド(213.5g、0.95mol)をDCM(2L)に溶解した。混合物を室温で24時間撹拌した。混合物をNa2S2O3の飽和溶液およびNa2CO3の飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−2を白色固体(160g、85%)として得た。
(2R−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−3)
二炭酸ジ−tert−ブチル(58.1g、266.3mmol)のDCM(50mL)溶液を、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノールのDCM(50mL)溶液に撹拌しながら0℃、窒素下で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を冷水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体I−3を無色油状物(47g、定量)として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
(2S−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−4)
中間体化合物I−4は、中間体I−3について記載したのと類似の方法に従って合成した。(S)−(−)−1−アミノ−2−プロパノール(3mL、38.1mmol)から出発して、中間体化合物I−4を無色油状物(6.13g、純度89%、82%)として得、それは室温で放置すると固化した。
(2−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−5)
中間体化合物I−5は、中間体I−3について記載したのと類似の方法に従って合成した。1−アミノ−2−プロパノール(3mL、38.1mmol)から出発し、中間体化合物I−5を無色油状物(6.69g、98%)として得た。
2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1S−メチルエチル)−4−ヨード−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(I−6)
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(4.67g、20.3mmol)を、中間体I−2(3g、11.28mmol)と、中間体I−3(4.44g、22.55mmol)と、トリフェニルホスフィン(5.32g、20.3mmol)とのTHF(56mL)溶液に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をDIPEでトリチュレートした。固体を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−6を無色油状物(4.9g、純度91%、93%)として得た。
2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1R−メチルエチル)−4−ヨード−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(I−7)
中間体化合物I−7は、中間体I−6について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−2(1.18g、4.44mmol)および中間体I−4(1.75g、8.87mmol)から出発し、中間体化合物I−7を白色固体として、2つの画分(790mg、41%)および(900mg、純度86%、41%)として得た。
2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)−4−ヨード−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(I−8)
中間体化合物I−8は、中間体I−6について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−2(2.87g、10.79mmol)および中間体I−5(3.78g、21.6mmol)から出発し、中間体化合物I−8を無色油状物(3.46g、75%)として得た。
2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−4−ヨード−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(I−9)
中間体化合物I−9は、中間体I−6について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−2(3.18g、11.95mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)エタノールアミン(3.78g、23.9mmol)から出発し、中間体化合物I−9を無色油状物(3.46g、75%)として得た。
2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1S−メチルエチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(I−10)
中間体化合物I−10は、中間体I−6について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−1(25.82g、184.25mmol)および中間体I−3(47.16g、239.5mmol)から出発し、中間体化合物I−10を黄色油状物(123g、定量)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
2−(2−アミノ−1S−メチルエチル)−4−ヨード−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(I−11)
HClの4M 1,4−ジオキサン溶液(10mL、40mmol)を、中間体I−6(4.2g、9.63mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−11(3.5g、97%)を得た。
2−(2−アミノ−1S−メチルエチル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(I−12)
中間体化合物I−12は、中間体I−11について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−10(54.79g、184.25mmol)およびHClの4M 1,4−ジオキサン溶液(415mL、1.66mol)から出発し、中間体化合物I−12を白色固体(32.5g、純度82%、75%)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
3−ヨード−7S−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−13)
HCl塩である中間体I−11(180g、350.4mmol)をNaHCO3の飽和溶液(2L)に溶解した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。次いで、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、mp 182.6−186.1℃の中間体化合物I−13(92g、90%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.42(d,J=6.65Hz,3H)3.26−3.35(m,1H)3.57−3.71(m,1H)4.44−4.60(m,1H)7.68(s,1H)8.26(br.s.,1H).LC−HRMS(ESI+)C7H8IN3O(M+H)+の計算値:277.9790,実測値:m/z 277.9796(+0.6mDa),Rt=0.76分(方法13、表2参照).[α]=+11.7°(589nm,c1.00w/v%,CH3OH,25℃).
(7S)−3−ブロモ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−13a)
中間体13aは、大規模合成についての以下の一般的説明に従い、71%の収率で製造した:
窒素下で4−ブロモ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(本明細書で「ピラゾールSM」と称される)(1当量)と、トリフェニルホスフィン(1.2当量)と、I−3(1.2当量)と、無水THF(15mL/g(ピラゾールSM))とを混合し、この混合物を5〜10℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.2当量)を5〜15℃、窒素下で少量ずつ添加した。溶液を20〜30℃に加熱し、20〜30℃で2〜3時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、酢酸イソプロピルと共蒸発させてTHFを除去し、粗4−ブロモ−1−[(1S)−1−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステルI−6aの酢酸イソプロピル(20mL/g(ピラゾールSM))溶液を得た。Boc保護基の切断が終了するまで、I−6aの溶液にHClガスを15〜30℃でバブリングした。懸濁液に窒素ガスをバブリングし、HClガスの大部分を除去した。懸濁液を50℃未満で体積約5mL/g(ピラゾールSM)に濃縮した後、酢酸イソプロピル(15mL/g(ピラゾールSM)を、残渣に添加した。水(10mL/g(ピラゾールSM))を10〜20℃で添加した。混合物を10〜20℃で20〜30分間撹拌した。混合物を濾過し、水層を分離した。有機層を水(2mL/g(ピラゾールSM))で抽出した。合わせた水層を酢酸イソプロピル(2×10mL/g(ピラゾールSM))で洗浄し、残留トリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。I−11aを水溶液(6.25mL/g(ピラゾールSM))として得た。I−11aの水溶液に、炭酸カリウム(約1g/g(ピラゾールSM))を添加し、10〜25℃でpH=8〜9に調整した。混合物を10〜25℃で5〜6時間撹拌すると、固体のI−13aが沈殿した。懸濁液を5〜10℃に冷却し、5〜10℃で2〜3時間撹拌し、次いで、それを濾過し、水(1mL/g(ピラゾールSM))およびヘプタン類(1mL/g(ピラゾールSM))で洗浄した後、40〜45℃で真空乾燥させて、I−13aを、mp.196.12℃の白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.61(d,J=6.36Hz,3H)3.48(ddd,J=12.72,7.22,2.60Hz,1H)3.75−3.84(m,1H)4.49−4.59(m,1H)6.54(br.s.,1H)7.56(s,1H).LC−HRMS(ESI+)C7H8BrN3O(M+H)+の計算値:229.9929,実測値:m/z229.9931(+0.2mDa),Rt=0.62分(方法13、表2参照).[α]=+25.2°(589nm,c0.53w/v%,DMF,20℃).
7S−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−14)
中間体化合物I−14は、中間体I−13について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−12(32.5g、139.1mmol)から出発し、中間体化合物I−14を固体(14.8g、70%)として得た。
3−ヨード−7R−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−15)
HClの4M 1,4−ジオキサン溶液(2.3mL、9.2mmol)を、中間体I−7(0.78g、1.84mmol)のCH3CN(8.3mL)溶液に添加した。混合物を80℃で7時間撹拌した。Boc脱プロトン化が終了した後、溶媒の一部を減圧蒸発させ、溶液をNaHCO3の飽和溶液で塩基性にした。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。固体をDIPEでトリチュレートし、中間体化合物I−15を白色固体(0.42g、82%)として得た。
3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−16)
中間体化合物I−16は、中間体I−15について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−8(3.46g、8.17mmol)から出発し、中間体化合物I−16を白色固体(1.87g、82%)として得た。
3−ヨード−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−17)
中間体化合物I−17は、中間体I−15.について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−9(4.89g、11.95mmol)から出発し、中間体化合物I−17を白色固体(1.87g、59%)として得た。
7S−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−18)
Pd(PPh3)4(0.33g、0.29mmol)を、窒素下、封管内で、中間体I−13(1.6g、5.77mmol)と2−ピコリン−4−ボロン酸(0.95g、6.93mmol)とを1,4−ジオキサン(8mL)およびNaHCO3の飽和溶液(4mL)に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜6/94)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−18を、mp173.20℃の白色固体(1g、71%)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.67(d,J=6.65Hz,3H)2.60(s,3H)3.52(ddd,J=12.79,7.15,2.89Hz,1H)3.84(dt,J=12.72,4.00Hz,1H)4.57−4.66(m,1H)6.10(br.s.,1H)7.51(dd,J=5.20,1.44Hz,1H)7.55(s,1H)7.78(s,1H)8.50(d,J=5.20Hz,1H).LC−HRMS(ESI+)C13H14IN4O(M+H)+の計算値:243.1246,実測値:m/z 243.1250(+0.4mDa),Rt=0.82分(方法13、表2参照).[α]=+32.8°(589nm,c0.52w/v%,DMF,20℃).
I−13a(1当量)と、2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(1.1当量)と、無水リン酸カリウム(2当量)と、DME(7.5mL/g(I−13a))と、精製水(2.5mL/g(I−13a))との混合物に真空排気と窒素充填を3回行った。トリフェニルホスフィン(0.261当量)および酢酸パラジウム(II)(0.131当量)を窒素下、1回で添加した。再度、混合物に真空排気と窒素充填を3回行い、それを75〜80℃に加熱し、75〜80℃で12〜15時間、窒素下で撹拌した。水層を60〜70℃で分離し、廃棄した後、水(8mL/(I−13a))を有機層に添加した。DMEを40℃未満で濃縮することにより除去した。酢酸イソプロピル(15mL/(I−13a))を添加し、混合物のpHを濃HClで1〜2に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水(1mL/g(I−13a))で洗浄し、水層を分離し、有機層を水(2mL/g(I−13a))で抽出した。合わせた水層を酢酸イソプロピル(2×15mL/g(I−13a))で洗浄した。水層を濃縮し、残留DMEおよび酢酸イソプロピルを除去した。MTBE(2mL/g(I−13a))を添加し、混合物を0〜5℃に冷却し、0〜5℃で2〜3時間撹拌した。I−18を濾過し、冷水(1mL/g(I−13a))で洗浄し、45〜50℃で減圧乾燥して、I−18をオフホワイトの固体として得た。
7R−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−19)
中間体化合物I−19は、中間体I−18について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−15(0.62g、2.24mmol)から出発し、中間体化合物I−19を白色固体(0.38g、70%)として得た。
7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−20)
中間体化合物I−20は、中間体I−18について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−16(846mg、3.05mmol)から出発し、中間体化合物I−20を黄色固体(585mg、79%)として得た。
7S−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
(I−18)および7R−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−19)。
中間体I−20(975mg、4.02mmol)を、RP HPLC(固定相:破砕状の未修飾シリカ40g)、移動相:0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)、次いでキラルSFC((固定相:CHIRALCEL(登録商標)OD−H 5μm 250x20mm)、(移動相:75%CO2、25%iPrOH(0.3%iPrNH2))で精製し、中間体化合物I−18(390mg)および中間体化合物I−19(395mg)を得た。
3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−21)
中間体化合物I−21は、中間体I−18について記載したのと類似の方法に従って合成した。中間体I−17(908mg、3.45mmol)から出発し、中間体化合物I−21を白色固体(0.5g、63%)として得た。
7S−メチル−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−22)
中間体I−14(5g、33.01mmol)と、ヨウ化銅(I)(3.78g、19.85mmol)と、K2CO3(9.14g、66.15mmol)とをトルエン(150mL)に加えた混合物を数分間窒素フラッシュした。次いで、4−ブロモベンゾトリフルオリド(9.3mL、66.1mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(2.1mL、19.8mmol)を添加した。混合物を窒素下、室温で10分間撹拌した後、100℃で16時間撹拌した。次いで、DMF(20mL)を添加し、混合物を100℃で8時間撹拌した。次いで、水、濃アンモニア溶液およびDCMを添加した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−22を淡黄色油状物(9.6g、98%)として得た。
3−ヨード−7S−メチル−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ
[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−23)
ヨウ素(11.55g、45.5mmol)を、中間体I−22(19.2g、65.0mmol)と硝酸アンモニウムセリウム(IV)(24.95g、45.5mmol)とのアセトニトリル(350mL)溶液に添加した。混合物を70℃で、1時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、Na2S2O3の飽和溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をDIPEで沈殿させた後、ショートカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/ヘプタン、50/50〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−23を固体(24.8g、90%)として得た。
2−アミノピリジン−4−ボロン酸(I−24)
2−アミノ−4−クロロピリジン(3g、23.34mmol)を、ビス(ピナコラト)ジボロン(17.78g、70.01mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.38g、0.93mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.21g、0.23mmol)と、酢酸カリウム(3.89g、39.67mmol)とを1,4−ジオキサン(78mL)に加えた混合物に窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を100℃で3時間撹拌した。高温の反応混合物を珪藻土で濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を減圧蒸発させた。残渣をDIPEで沈殿させて、中間体化合物I−24を白色固体(5.84g、定量)として得、それをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7S−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−25)
Pd(PPh3)4(0.42g、0.36mmol)を、窒素雰囲気下、封管内で、中間体I−13(2g、7.22mmol)と2−メトキシピリジン−4−ボロン酸(1.77g、11.55mmol)とを1,4−ジオキサン(16mL)およびNaHCO3の飽和溶液(8mL)に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を100℃で3時間攪拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜6/94)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−25を淡褐色固体(1.6g、86%)として得た。
3−(2−クロロピリジン−4−イル)−7S−メチル−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−26およびCo.No.215)
この反応は、本明細書で示す合計した総量になるように4つのバッチに分割して行い、これらを合わせてワークアップと精製を行った。Pd(PPh3)4(401mg、0.35mmol)を、中間体I−23(2.92g、6.94mmol)と、2−クロロピリジン−4−ボロン酸(1.42g、9.02mmol)とを1,4−ジオキサン(39mL)およびNaHCO3の飽和溶液(19.5mL)に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を150℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜20/80)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−26を黄色固体(1.84g、65%)として得た。
7S−メチル−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2−ビニルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−27)
Pd(PPh3)4(51mg、0.044mmol)を、中間体I−26(600mg、1.48mmol)と、ビニルボロン酸ピナコールエステル(0.325mL、1.92mmol)とを1,4−ジオキサン(10mL)およびNaHCO3の飽和溶液(5mL)に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を150℃で15分間マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−27を黄色油状物(0.53g、90%)として得た。
2−[1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−4−ヨードピラゾール−3−カルボン酸エチル(I−28)
アゾジカルボキン酸ジ−tert−ブチル(1.97g、8.53mmol)を、4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.26g、4.74mmol)と、[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−2−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.90g、9.48mmol)と、トリフェニルホスフィン(2.24g、8.53mmol)とのTHF(23.6mL)溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDIPEで処理した。固体(Ph3PO)を濾別し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/ヘプタン、50/50〜100/0、次いでEtOAc/DCM、0/100〜3/97)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物I−28(2.57g、98%)を無色油状物として得た。
2−[1−(アミノメチル)−2−ヒドロキシエチル]−4−ヨードピラゾール−3−カルボン酸エチル塩酸塩(I−29)
塩化水素酸(4M 1,4−ジオキサン溶液、5.80mL、23.21mmol)を、中間体I−28(2.57g、4.64mmol)のCH3CN(21mL)溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、中間体化合物I−29(1.69g)をベージュ色の固体として得、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
7−(ヒドロキシメチル)−3−ヨード−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−30)
TEA(1.38mL、9.93mmol)を、中間体I−29(1.68g、4.48mmol)のDMF(16.8mL)溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をNaHCO3の飽和溶液およびEtOAcで処理し、濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分配し、EtOAcおよびEtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜20/80)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物I−30(0.88g、67%)を白色固体として得た。
7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−31)
Pd(PPh3)4(134mg、0.12mmol)を、中間体I−30(0.88g、3.00mmol)と2−ピコリン−4−ボロン酸(658mg、3.00mmol)とを1,4−ジオキサン(15.4mL)およびNaHCO3飽和水溶液(10mL)に懸濁した懸濁液に撹拌しながら窒素雰囲気下で添加した。混合物を90℃で16時間撹拌した。次いで、追加の2−ピコリン−4−ボロン酸(263mg、1.20mmol)およびPd(PPh3)4(35mg、0.03mmol)を窒素下、室温で添加した。混合物を100℃で7時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜10/90)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物I−31(347mg、45%)を淡橙色の固体として得た。
7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−32)
10%パラジウム炭素(907mg、0.0.853mmol)を、中間体I−30(2.5g、8.53mmol)とTEA(4.74mL、34.12mmol)とのDMF(125mL)溶液に窒素雰囲気下で添加した。混合物を(大気圧で)室温で16時間水素化した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、残渣をMeOHおよびアンモニアの7M MeOH溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を少量の水で処理し、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮し、中間体化合物I−32(1.4g、定量)を褐色油状物として得た。
(7S)−7−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−33a)および[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ−[1,5−a]ピラジン−3−イル]ボロン酸(I−33b)
イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体(1.3M溶液、32.9mL、42.7mmol)を、中間体I−23(10g、23.7mmol)と、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(9.7mL、47.5mmol)との無水THF(100mL)溶液に撹拌しながら−25℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を−25℃で30分間撹拌した。次いで、反応を10%NH4Cl水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜3/97)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をDIPEでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、中間体化合物I−33a(6.4g、64%)を白色固体として得た。溶液とカラム精製からの不純画分を合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘプタン、30/70〜70/30)で再精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をDIPE/ヘプタン中でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、中間体化合物I−33b(1g、10%)を白色固体として得た。
以下の中間体は、中間体22について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−1−オキシドピリジン−1−イウム−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−38およびCo.No.170)
3−クロロペルオキシ安息香酸(2.03g、11.77mmol)を、中間体I−34(2.28g、5.88mmol)のDCM(37mL)溶液に撹拌しながら0℃で添加した。混合物を室温に到達させて、室温で2時間撹拌した。混合物をNa2CO3の飽和溶液で処理し、DCMで希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−38(1.84g、77%)を得、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
4−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボアルデヒド(I−39)
二酸化マンガン(2.39g、27.57mmol)を、最終化合物125(E−14)(1.11g、2.75mmol)のクロロホルム(11.7mL)溶液に添加した。混合物を室温で16時間、60℃で5時間、次いで室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を珪藻土のパッドで濾過し、DCMで洗浄した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、中間体化合物I−39(537mg、48%)を淡黄色固体として得た。
次の中間体は、
中間体39について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
4−(5−クロロ−2−ピリジル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(I−41)
2−ブロモ−5−クロロピリジン(1.5g、7.79mmol)と、1−BOC−ピペラジン(2.18g、11.69mmol)と、ナトリウムtert−ブトキシド(1.49g、15.59mmol)と、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.451g、0.78mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.357g、0.390mmol)とをトルエン(25mL)に加えた混合物を120℃で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合物を短い珪藻土パッドで濾過した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜20/80)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、中間体化合物I−41(0.888g、38%)を橙色固体として得た。
4−[5−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2−ピリジル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(I−42)
中間体I−41(478mg、1.60mmol)と、中間体I−33a(653mg、1.55mmol)と、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.032mmol)と、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(26mg、0.064mmol)と、K2CO3(554mg、4.013mmol)とをCH3CN(1.6mL)およびH2O(2.5mL)に懸濁した懸濁液を窒素で数分間フラッシュし、混合物を80℃で24時間撹拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、中間体化合物I−42(663mg、74%)を黄色油状物として得た。
(7S)−5−[6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−43およびCo.No.188)
Pd(PPh3)4(47mg、0.041mmol)を、封管内で窒素下、中間体I−18(100mg、0.413mmol)と、2,6−ジクロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(86μL、0.620mmol)と、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(47mg、0.082mmol)と、Cs2CO3(269mg、0.825mmol)との1,4−ジオキサン(3mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を120℃で4時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、生成物をEt2でトリチュレートし、濾過して、中間体化合物I−43(71mg、40%)を白色固体として得た。
7−(ジフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−44)
ジエチルアチルアミノサルファートリフルオリド(0.373mL、3.866mmol)を、中間体I−40(297mg、0.966mmol)のDCM(33mL)溶液に撹拌しながら0℃で添加した。混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。次いで、追加のジエチルアチルアミノサルファートリフルオリド(0.355mL、2.9mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を水で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM)により精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物I−44(258mg、81%)を無色油状物として得た。
次の中間体は、中間体23について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
次の中間体は、中間体18について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
i)NH3(28%水溶液、54mL)を2−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]オキシラン(4.73g、23.373mmol)に添加し、混合物を120℃で40分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、溶媒を減圧濃縮し、中間体化合物I−47を橙色油状物(3.298g、64%)として得た。
ii)中間体I−48は、中間体I−3について報告したのと類似の合成手順に従って合成した。中間体I−47(3.269g、14.9mmol)から出発し、中間体化合物I−48を無色油状物(4.642g、97.5%)として得た。
次の中間体は、中間体6について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
次の中間体は、中間体I−29の合成手順、続いて中間体I−30の合成手順に従って合成した。
2−[1−(アミノメチル)−2−メトキシエチル]−4−ヨードピラゾール−3−カルボン酸エチル(I−54)
HCl(4M ジオキサン溶液、2.2mL、8.82mmol)を、I−52(0.8g、1.765mmol)のCH3CN(8mL)溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮し、中間体化合物I−54(700mg、87%)をクリーム状の固体として得た。
3−ヨード−7−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−55)
Et3N(0.55mL、3.98mmol)を、中間体I−54(0.7g、1.80mmol)のDMF(6.7mL)溶液に添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、NaHCO3の飽和溶液で中和し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−55(440mg、80%)を白色固体として得た。
次の中間体は、中間体15について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
次の中間体は、中間体25について報告したのと類似の合成手順に従うことにより合成した。
2−[(1S)−2−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−メチルエチル]−4−(2−メチル−4−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(I−62)
水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、20mg、0.344mmol)を、化合物Co.No.6a(200mg、0.516mmol)のDMF(4mL)溶液に添加し、混合物を60℃で24時間撹拌した。次いで、追加の水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、11mg、0.172mmol)を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。次いで、混合物をNH4Cl飽和溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−62(230mg、定量)を固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
2−[(1S)−2−(4,5−ジクロロ−2−ヨードアニリノ)−1−メチルエチル]−4−(2−メチル−4−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(I−63a)および2−[(1S)−2−(3,4−ジクロロ−2−ヨードアニリノ)−1−メチルエチル]−4−(2−メチル−4−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(I−63b)
N−ヨードスクシミド(124mg、0.552mmol)を、中間体化合物I−62(224mg、0.5523mmol)のクロロホルム(5mL)溶液に添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、追加のN−ヨードスクシミド(62mg、0.277mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応をNa2SO3の飽和溶液で反応停止させ、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−63aとI−63b(240mg、41%)との混合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
N−[[2,2,2−トリフルオロ−1−(ニトロメチル)エチル]アミノ]カルバミン酸tert−ブチル(I−64)
カルバジン酸tert−ブチル(281mg、2.13mmol)を、3,3,3−トリフルオロ−1−ニトロプロパ−1−エン(J.Fluorine Chem.2008,767−774に記載のように製造した)(73μL、0.709mmol)のMeOH(3.1mL)溶液に撹拌しながら室温で添加した。混合物を1時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘプタン、40/60〜60/40)で精製し、中間体化合物I−64(200mg、定量)を得た。
[2,2,2−トリフルオロ−1−(ニトロメチル)エチル]ヒドラジン塩酸塩(I−65)
HCl(6M 1,4−ジオキサン溶液、10.5mL、42mmol)を、中簡体I−64(1.15g、4.2mmol)のMeOH(10mL)溶液に室温で添加した。混合物を2時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−65(880mg、定量)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(ニトロメチル)エチル]ピラゾール−3−カルボン酸エチル(I−66a)および1−[2,2,2−トリフルオロ−1−(ニトロメチル)エチル]ピラゾール−3−カルボン酸エチル(I−66b)
ピルビン酸エチル(77μL、0.692mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(92μL、0.692mmol)を室温で16時間撹拌した。暗赤色/褐色の溶液を中間体I−65(145mg、0.692mmol)のEtOH(2mL)溶液に添加した。混合物を85℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、30/70〜60/40)で精製し、中間体化合物I−66a(78mg、40%)およびI−66b(54mg、28%)を得た。
7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−67)
Pd(10%、炭素担持、100mg、0.094mmol)およびギ酸アンモニウム(112mg、1.78mmol)を、中間体I−66(100mg、0.355mmol)のMeOH(3.3mL)溶液に撹拌しながら添加した。混合物を封管内で、70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、中間体化合物I−67(70mg、96%)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
3−ヨード−7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−68)
中間体化合物I−68は、中間体I−67および4−ブロモベンゾトリフルオリドから出発し、中間体I−22について報告したのと類似の合成手順、続いて中間体I−23の手順の順番に従うことにより合成した。
実施例1
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(E−1、Co.No.1)
手順A:ヨウ化銅(I)(872mg、4.58mmol)を、封管内で窒素下、中間体I−18(1.85g、7.64mmol)と、4−ブロモベンゾトリフルオリド(2.14mL、15.27mmol)と、K2CO3(2.11g、15.27mmol)と、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.492mL、4.58mmol)とのトルエン(70mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。次いで、DMF(10mL)を添加し、混合物を100℃でさらに8時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を希NH4OH溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、20/80〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をヘプタンで沈殿させ、濾過し、真空乾燥させて、最終生成物である化合物1を白色固体(2.32g、78%)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.75(d,J=6.4Hz,3H),2.57(s,3H),4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1H),4.30(dd,J=12.6,4.2Hz,1H),4.75−4.84(m,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),7.49(d,J=3.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.80(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H).
I−18(1当量)と、炭酸カリウム(2当量)と、ヨウ化銅(I)(0.3当量)と、4−ブロモベンゾトリフルオリド(1.3当量)と、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.35当量)と、DMF(5mL/g(I−18))と、トルエン(8mL/g(I−18))との混合物に真空排気と窒素充填を3回行った。それを窒素下で100〜110℃に加熱し、100〜110℃で7〜8時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、トルエンを50℃未満で除去した。酢酸イソプロピル(15mL/g(I−18))を添加した。混合物を5%NH4OH水溶液(3×7mL/g(I−18))、次いで、5%N−アセチル−L−システインおよび5%K2CO3水溶液(2×7mL/g(I−18))を10〜25℃で洗浄した。最後に、それを5%NaCl水溶液(5mL/g(I−18))で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、MTBEと共蒸発させて酢酸イソプロピルを除去した。得られた固体を濾過し、45〜50℃で真空乾燥させた。Co.No.1をオフホワイトの固体として得、これを次のようにさらに精製した:
Co.No.1をIPA(4mL/g(Co.No.1))と水(1mL/g(Co.No.1))との溶媒混合物に48〜55℃で溶解した。溶液を濾過し、0〜5℃に冷却した。IPA/水混合物(0.5mL/g(Co.No.1)、4/1v/v)を使用して洗浄した。水(650μL/g(Co.No.1))を滴下し、Co.No.1の種晶添加を行った。混合物を0〜5℃で3〜4時間撹拌した。水(14mL/g(Co.No.1))を0〜5℃で3〜4時間滴下した後、懸濁液を0〜5℃で5〜6時間撹拌した。湿潤生成物を濾過し、水(2mL/g(Co.No.1))で洗浄した後、45〜50℃で16時間真空乾燥させ、Co.No.1を白色固体として得た。
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ
[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(E−2、Co.No.2)
Pd(PPh3)4(41mg、0.036mmol)を、中間体I−23(300mg、0.71mmol)と、ピリジン−4−ボロン酸(114mg、0.93mmol)とを1,4−ジオキサン(3.3mL)およびNaHCO3の飽和溶液(1.5mL)に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を150℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜6/94)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣は、イオン交換クロマトグラフィーでISOLUTE(登録商標)SCX2カートリッジを用いて、まずMeOHで、次いでアンモニアの7M MeOH溶液で溶出して精製した。アンモニアの7M MeOH溶液中に含有された所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をDIPEで沈殿させて、化合物2を白色固体(215mg、81%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76(d,J=6.5Hz,3H),4.03(dd,J=12.7,7.2Hz,1H),4.31(dd,J=12.7,4.2Hz,1H),4.81(qdd,J=6.7,6.7,6.7,6.5,4.3Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.65(dd,J=4.4,1.6Hz,2H),7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.83(s,1H),8.60(dd,J=4.6,1.8Hz,2H).
(7S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(E−3、Co.No.71)
Pd(PPh3)4(96mg、0.083mmol)を、中間体I−23(700mg、1.66mmol)と中間体I−24(458mg、3.32mmol)とを1,4−ジオキサン(10mL)およびNaHCO3の飽和溶液(5mL)に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を150℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜10/90)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣を、RP HPLC(RP C18 XBridgeTM 30×100mm 5um)、移動相(0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液67%、CH3CN33%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液50%、CH3CN50%への勾配)で精製した。残渣は、イオン交換クロマトグラフィーでISOLUTE(登録商標)SCX2カートリッジを用いて、まずMeOHで、次いでアンモニアの7M MeOH溶液で溶出して精製した。アンモニアの7M MeOH溶液中に含有された所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、最終生成物である化合物71を白色固体(163mg、25%)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.74(d,J=6.4Hz,3H)4.01(dd,J=12.6,7.1Hz,1H)4.29(dd,J=12.6,4.2Hz,1H)4.43(br.s.,2H)4.78(quind,J=6.6,4.3Hz,1H)6.94(dd,J=5.5,1.4Hz,1H)6.98(s,1H)7.51(br.d,J=8.4Hz,2H)7.71(br.d,J=8.4Hz,2H)7.79(s,1H)8.06(d,J=4.9Hz,1H).
(7S)−3−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−4、Co.No.44)
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(246mg、1.16mmol)を、化合物71(300mg、0.77mmol)とアセトアルデヒド(0.048mL、0.85mmol)との1,2−ジクロロエタン(3mL)溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3の飽和溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜40/60)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣は、イオン交換クロマトグラフィーでISOLUTE(登録商標)SCX2カートリッジを用いて、まずMeOHで、次いでアンモニアの7M MeOH溶液で溶出して精製した。アンモニアの7M MeOH溶液中に含有された所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をRP HPLC(RP C18 XBridgeTM 30×100mm 5um)、移動相(0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液60%、CH3CN40%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液43%、CH3CN57%への勾配)で精製した。残渣をDIPEで沈殿させて、化合物44を白色固体(28mg、9%)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.24(t,J=7.2Hz,3H)1.74(d,J=6.4Hz,3H)3.29−3.37(m,2H)4.00(dd,J=12.6,7.1Hz,1H)4.29(dd,J=12.6,4.2Hz,1H)4.42(br.t,J=4.6Hz,1H)4.74−4.82(m,1H)6.83(s,1H)6.84(dd,J=5.3,1.3Hz,1H)7.51(br.d,J=8.7Hz,2H)7.70(br.d,J=8.7Hz,2H)7.79(s,1H)8.07(d,J=5.5Hz,1H).
(7S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−5、Co.No.45)
ヨウ化銅(I)(66mg、0.348mmol)を、封管内で窒素下、中間体I−25(150mg、0.58mmol)と、4−ブロモベンゾトリフルオリド(209mg、0.93mmol)と、K2CO3(161mg、1.16mmol)と、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.037mL、0.348mmol)とのトルエン(3.75mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を100℃で24時間撹拌した。次いで、追加の4−ブロモベンゾトリフルオリド(131mg、0.58mmol)を添加し、混合物を100℃でさらに16時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、DCMで洗浄した。有機層を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜20/80)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をEt2Oで沈殿させた。固体を、RP HPLC(RP C18 XBridgeTM 30×100mm 5um)、移動相(0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液60%、CH3CN40%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液43%、CH3CN57%への勾配)で精製し、化合物45を白色固体(130mg、56%)として得た。%).1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.75(d,J=6.6Hz,3H)3.94(s,3H)4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1H)4.30(dd,J=12.6,4.2Hz,1H)4.75−4.83(m,1H)7.09(s,1H)7.23(dd,J=5.5,1.2Hz,1H)7.50(br.d,J=8.7Hz,2H)7.70(br.d,J=8.7Hz,2H)7.79(s,1H)8.14(d,J=5.5Hz,1H).
(7S)−3−(2−エチル−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−6、Co.No.46)
中間体I−27(114mg、0.29mmol)のEtOH(5.7mL)溶液をH−Cube(登録商標)反応器(1mL/分、30mm Pd(OH)2/C 20%カートリッジ、全H2モード、室温、1サイクル)内で水素化した。次いで、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をRP HPLC(RP C18 XBridgeTM 30×100mm 5um)、移動相(0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液60%、CH3CN40%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液43%、CH3CN57%への勾配)で精製し、化合物46を白色固体(84mg、73%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.32(t,J=7.6Hz,3H)1.75(d,J=6.7Hz,3H)2.85(q,J=7.6Hz,2H)4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1H)4.31(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.80(quind,J=6.7,4.2Hz,1H)7.46(dd,J=5.1,1.6Hz,1H)7.48(br.s,1H)7.51(br.d,J=8.3Hz,2H)7.71(br.d,J=8.3Hz,2H)7.81(s,1H)8.51(dd,J=5.3,0.7Hz,1H).
7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−7、Co.No.87)
ヨウ化銅(I)(0.135g、0.709mmol)を、封管内で窒素下、中間体I−31(305mg、1.18mmol)と、4−ブロモベンゾトリフルオリド(298μL、2.12mmol)と、K2CO3(330mg、2.36mmol)と、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(76μL、0.71mmol)とのトルエン(7.63mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を100℃で18時間撹拌した。次いで、追加のK2CO3(160mg、1.18mmol)と、ヨウ化銅(I)(0.067g、0.354mmol)と、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(38μL、0.35mmol)と、4−ブロモベンゾトリフルオリド(132μL、0.95mmol)とを窒素下で添加し、混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、DCMで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;メタノール/DCM、0/100〜7/93)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物87(321mg、68%)を黄色油状物として得、それを室温で放置すると沈殿した。
7−(フルオロメチル)−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−8、Co.No.52)
(ジエチルアチルアミノ)サルファートリフルオリド(23μL、0.185mmol)を、化合物87(50mg、0.124mmol)のDCM(2.4mL)溶液に撹拌しながら−10℃で添加した。混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。混合物を水で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜100/0、およびMeOH/EtOAc、0/100〜1/99)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、化合物をDIPEでトリチュレートして、化合物52(14.5mg、29%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.58(s,3H)4.31(dd,J=13.1,4.8Hz,1H)4.47−4.53(m,1H)4.86−5.07(m,3H)7.45(br.d,J=4.6Hz,1H)7.51(br.d,J=8.7Hz,2H)7.50(s,1H)7.72(br.d,J=8.7Hz,2H)7.85(s,1H)8.49(d,J=5.2Hz,1H).
(7S)−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−9、Co.No.67)
化合物67は、中間体I−18(160mg、0.66mmol)と、5−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオリド(149μL、1.06mmol)と、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(42μL、0.396mmol)と、ヨウ化銅(I)(75mg、0.396mmol)と、K2CO3(182mg、1.32mmol)とをトルエン(4.27mL)に加えたものから出発し、E−1に記載したのと類似の手順に従って得られ、化合物67(224mg、84%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.76(d,J=6.4Hz,3H)2.58(s,3H)3.98(dd,J=12.7,7.2Hz,1H)4.25(dd,J=12.6,4.2Hz,1H)4.80(quind,J=6.6,4.3Hz,1H)7.29(d,J=9.5Hz,1H)7.43(dd,J=5.2,1.2Hz,1H)7.48(s,1H)7.54−7.61(m,2H)7.80(s,1H)8.49(d,J=5.2Hz,1H).
(7S)−5−[4−(2−フルオロエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−10、Co.No.77)
水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、22mg、0.544mmol)を、2−フルオロエタノール(453μL、0.495mmol)のDMF(4.5mL)溶液に0℃で添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、化合物67(200mg、0.495mmol)を添加した。混合物を110℃で23時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2−フルオロエタノール(227μL、0.247mmol)と水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、12mg、0.297mmol)とのDMF(0.5ml)溶液を添加した。得られた混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;アンモニアの7M MeOH溶液/DCM/DCM、0/100〜2/98)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、化合物77を164mg得、それをRP HPLC(固定相:C18 XBridgeTM 30×100mm 5um)、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液67%、CH3CN33%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液50%、CH3CN50%への勾配)でさらに精製して化合物77を125mg得、それをRP HPLC(固定相:C18 XBridgeTM 30×100mm 5um)、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液67%、CH3CN33%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液50%、CH3CN 50%への勾配)でさらに精製し、化合物77を117mg得、それをRP HPLC(固定相:C18 XBridgeTM30×100mm 5μm)、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液47%、MeOH53%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液30%、MeOH70%への勾配)でさらに精製し、化合物77(39mg、18%)を得、出発物質である化合物67も38mg回収した。化合物77に関して:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(d,J=6.5Hz,3H)2.57(s,3H)3.96(dd,J=12.8,7.3Hz,1H)4.24(dd,J=12.7,4.4Hz,1H)4.28−4.38(m,2H)4.70−4.87(m,2H)4.75−4.83(m,1H)7.08(d,J=8.6Hz,1H)7.44(dd,J=5.2,1.3Hz,1H)7.48−7.57(m,3H)7.79(s,1H)8.47(dd,J=5.3,0.5Hz,1H).
(7S)−5−(4−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン塩酸塩(E−11、Co.No.81)
ヨウ化銅(I)(47mg、0.247mmol)を、封管内で窒素下、中間体I−18(0.1g、0.413mmol)と、4−ヨードフェネトール(0.164g、0.661mmol)と、K2CO3(114mg、0.825mmol)と、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(26μL、0.211mmol)とのトルエン(6mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を100℃で24時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、DCMで洗浄した。有機層を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜40/60)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、化合物81を油状物として得た。残渣をEtOAcに溶解し、HCl(4N)(103μL、0.413mmol)を添加した。残渣をDIPEからトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて、化合物81(163mg、99%)を白色固体として得た。遊離塩基:1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.35(t,J=6.9Hz,3H)1.65(d,J=6.5Hz,3H)2.50(s,3H)3.84(dd,J=12.9,7.0Hz,1H)3.97(q,J=7.0Hz,2H)4.16(dd,J=12.9,4.3Hz,1H)4.60−4.76(m,1H)6.87(br.d,J=8.8Hz,2H)7.18(br.d,J=8.7Hz,2H)7.43(br.d,J=4.8Hz,1H)7.48(br.s,1H)7.72(s,1H)8.39(br.d,J=4.3Hz,1H);HCl塩:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.34(t,J=6.9Hz,3H)1.60(d,J=6.3Hz,3H)2.68(s,3H)3.38(br.s.,1H)3.90−4.14(m,3H)4.28(dd,J=13.0,4.1Hz,1H)4.78−4.94(m,1H)7.00(br.d,J=8.9Hz,2H)7.35(br.d,J=8.8Hz,2H)8.23−8.42(m,3H)8.69(d,J=6.3Hz,1H).
4−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(E−12、Co.No.127)
Pd(PPh3)4(42mg、0.036mmol)を、中間体I−33a(250mg、0.593mmol)と4−ブロモピリジン−2−カルボニトリル(162mg、0.884mmol)とを1,4−ジオキサン(4mL)およびNa2CO3の飽和溶液(2mL)に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を150℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。残渣をDIPEで沈殿させた。固体を濾過して化合物127を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.77(d,J=6.4Hz,3H)4.05(dd,J=12.9,7.4Hz,1H)4.32(dd,J=12.7,4.0Hz,1H)4.79−4.88(m,1H)7.51(br.d,J=8.4Hz,2H)7.74(br.d,J=8.4Hz,2H)7.86(s,1H)7.92(dd,J=5.2,1.7Hz,1H)8.04−8.14(m,1H)8.67(d,J=5.2Hz,1H).
(7S)−3−(2−イソプロピル−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−13、Co.No.126)
Pd(PPh3)4(26mg、0.022mmol)を、中間体I−33b(150mg、0.442mmol)と、4−ブロモ−2−イソプロピルピリジン(国際公開第2009/118292号パンフレットに記載のように製造した)(97mg、0.486mmol)とをNaHCO3飽和水溶液(1mL)および1,4−ジオキサン(1mL)に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を120℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、DCMで洗浄した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー((シリカ;アンモニアの7N MeOH溶液/DCM、0/100〜10/90)、次いで(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜30/70))で精製した後、RP HPLC(固定相:C18 XSelectTM19×100mm 5μm、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液80%、CH3CN20%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液0%、CH3CN100%への勾配))で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて化合物126を白色固体として得た。1HNMR (400MHz,CDCl3)δppm 1.32(d,J=6.9Hz,6H)1.75(d,J=6.7Hz,3H)3.08(spt,J=6.9Hz,1H)4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1H)4.31(dd,J=12.6,4.0Hz,1H)4.80(quind,J=6.7,4.3Hz,1H)7.45−7.48(m,2H)7.51(br.d,J=8.3Hz,2H)7.71(br.d,J=8.6Hz,2H)7.81(s,1H)8.50−8.55(m,1H)
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−14、Co.No.125)
中間体I−34(1.09g、4.56mmol)の無水酢酸(8mL)懸濁液を100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(15mL)およびEtOAc(30mL)に注いだ。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状物を、水酸化リチウム(259mg、10.81mmol)と共にMeOH(5.45mL)およびH2O(2.72mL)中で室温で30分間撹拌した。次いで、EtOAcを添加し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;アンモニアの7M MeOH溶液/DCM、0/100〜3/97)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、化合物125(670mg、61%)を得た。粗化合物125(100mg)をRP HPLC(固定相:C18 XBridge 30×100mm 5um)、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液54%、CH3CN46%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液64%、CH3CN36%への勾配)で精製し、化合物125を72mg得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.74(d,J=6.4Hz,3H)3.73(br.s.,1H)3.96(dd,J=12.7,7.2Hz,1H)4.24(dd,J=12.7,4.3Hz,1H)4.72−4.83(m,3H)7.23(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)7.49(d,J=2.3Hz,1H)7.51(d,J=8.7Hz,1H)7.55(d,J=4.9Hz,1H)7.59(s,1H)7.82(s,1H)8.54(d,J=4.9Hz,1H).
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(1−ヒドロキシエチル)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−15、Co.No.111)
メチルマグネシウムクロライドの3M THF(249μL、0.747mmol)溶液を、中間体I−39(150mg、0.374mmol)のTHF(1.24mL)溶液に−78℃、窒素下で滴下した。混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いで、追加のメチルマグネシウムクロライドの3M THF(125μL、0.374mmol)を添加し、混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、それを−78℃で飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、室温に到達させた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜5/95)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。残渣をエーテル/ヘプタンで沈殿させて、化合物111を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.52(dd,J=6.6,0.8Hz,3H)1.74(dd,J=6.5,2.3Hz,3H)3.91−4.02(m,1H)4.13−4.31(m,2H)4.72−4.84(m,1H)4.92(q,J=6.5Hz,1H)7.23(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)7.49(d,J=2.3Hz,1H)7.51(d,J=8.6Hz,1H)7.56(br.d,J=5.3Hz,1H)7.59−7.63(m,1H)7.82(s,1H)8.52(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−1−オキシドピリジン−1−イウム−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−16、Co.No.140)
3−クロロペルオキシ安息香酸(2.96g、17.18mmol)を、最終化合物E−1(3.32g、8.59mmol)のDCM(133mL)溶液に撹拌しながら0℃で添加した。混合物を室温に到達させ、室温で3時間撹拌した。混合物をNa2CO3飽和溶液で処理し、DCMで希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、化合物140(3.4g、98%)を淡黄色固体として得た。小画分(350mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜5/95)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。残渣をEt2Oで沈殿させ、濾過して、純粋な化合物140(290mg、8%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.75(d,J=6.4Hz,3H)2.53(s,3H)4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1H)4.30(dd,J=12.7,4.0Hz,1H)4.75−4.85(m,1H)7.50(d,J=8.4Hz,2H)7.63(dd,J=6.8,2.5Hz,1H)7.67−7.77(m,3H)7.81(s,1H)8.21(d,J=6.6Hz,1H).
(7S)−5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−17、Co.No.149)
水素化ホウ素ナトリウム(6mg、0.166mmol)を、中間体I−35(60mg、0.166mmol)のMeOH(5mL)溶液に撹拌しながら0℃で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をDCMで溶解し、飽和Na2CO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、化合物149(40mg、66%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.52(d,J=6.5Hz,3H)1.73(d,J=6.5Hz,3H)2.31(br.s.,1H)2.57(s,3H)3.97(dd,J=12.8,6.9Hz,1H)4.16−4.39(m,1H)4.60−4.86(m,1H)4.95(q,J=6.4Hz,1H)7.35(br.d,J=8.2Hz,2H)7.42−7.59(m,4H)7.81(s,1H)8.37−8.49(m,1H).
(7S)−5−(4−シクロプロピルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−18、Co.No.156)
Pd(PPh3)4(37mg、0.032mmol)を、中間体I−36(255mg、0.642mmol)と、シクロプロピルボロン酸(165mg、1.92mmol)と、K2CO3(177mg、1.28mmol)とをCH3CN(5mL)およびH2O(2mL)に懸濁した懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を150℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、追加のシクロプロピルボロン酸(165mg、1.92mmol)およびPd(PPh3)4(37mg、0.032mmol)を添加した。混合物を150℃でさらに10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜75/25)およびRP HPLC(固定相:C18 XBridgeTM30×100mm 5um、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液67%、CH3CN33%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液50%、CH3CN50%への勾配)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物156(80mg、24%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.62−0.77(m,2H)0.91−1.06(m,2H)1.72(d,J=6.7Hz,3H)1.91(tt,J=8.5,5.1Hz,1H)2.56(s,3H)3.93(dd,J=12.9,6.9Hz,1H)4.25(dd,J=12.9,4.2Hz,1H)4.75(quind,J=6.6,4.4Hz,1H)7.09−7.18(m,2H)7.18−7.25(m,2H)7.48(dd,J=5.1,1.2Hz,1H)7.53(s,1H)7.79(s,1H)8.45(d,J=5.1Hz,1H)
(7S)−7−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−19、Co.No.176)
トリフルオロ酢酸(0.911mL、11.91mmol)を、中間体I−42(663mg、1.19mmol)のDCM(1.9mL)溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜20/80)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。残渣をEt2Oで沈殿させ、固体を濾過し、それをRP HPLC(固定相:C18 XBridgeTM50×100 5μm、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液53%、CH3CN43%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液40%、CH3CN60%への勾配)で精製し、化合物176(151mg、28%)を固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.73(d,J=6.6Hz,3H)1.76(br.s.,1H)2.92−3.02(m,4H)3.50−3.57(m,4H)4.00(dd,J=12.4,7.2Hz,1H)4.27(dd,J=12.4,4.0Hz,1H)4.70−4.82(m,1H)6.63(d,J=8.7Hz,1H)7.50(br.d,J=8.7Hz,2H)7.68(br.d,J=8.7Hz,2H)7.71(s,1H)7.96(dd,J=9.0,2.3Hz,1H)8.42(d,J=2.3Hz,1H)
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−20、Co.No.186)
Pd(PPh3)4(155mg、0.134mmol)を、封管内で窒素下、中間体I−18(325mg、1.341mmol)と、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(365mg、2.012mmol)と、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(155mg、0.268mmol)と、Cs2CO3(874mg、2.683mmol)との1,4−ジオキサン(10mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を120℃で7時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーで、ISOLUTE(登録商標)SCX2カートリッジを用い、まずMeOHで、次いでアンモニアの7M MeOH溶液で溶出して精製した。アンモニアの7M MeOH溶液中に含有された所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をEt2Oでトリチュレートし、化合物186(415mg、80%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,,CDCl3)δppm 1.73(d,J=6.4Hz,3H)2.60(s,3H)4.35−4.44(m,1H)4.68−4.80(m,2H)7.41(dd,J=5.2,1.2Hz,1H)7.45(s,1H)7.78(s,1H)7.94(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)8.24(d,J=9.0Hz,1H)8.52(d,J=5.2Hz,1H)8.69−8.73(m,1H).
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−21、Co.No.192)
テトラメチルスズ(32μL、0.231mmol)を、封管内で窒素下、中間体I−43(65mg、0.154mmol)と、塩化リチウム(13mg、0.308mmol)と、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(6mg、0.007mmol)とを脱気DMF(2.4mL)に加えた混合物に添加した。混合物を110℃で5時間撹拌した。混合物をNaHCO3の飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、生成物をEt2Oでトリチュレートし、化合物192(26mg、42%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73(d,J=6.5Hz,3H)2.60(s,3H)2.69(br.d,J=1.6Hz,3H)4.34−4.46(m,1H)4.66−4.80(m,2H)7.41(dd,J=5.1,1.2Hz,1H)7.44(s,1H)7.78(s,1H)7.90(d,J=8.8Hz,1H)8.02(d,J=8.6Hz,1H)8.52(d,J=4.9Hz,1H).
(7S)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−22a、Co.No.189)
EtOH(114μL、1.95mmol)を、水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(78mg、1.95mmol)のDMF(5mL)懸濁液に撹拌しながら0℃で添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、2−クロロ−4−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.5g、1.62mmol)のDMF(5mL)溶液を0℃で添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、追加の水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(26mg、0.65mmol)およびEtOH(38μL、0.65mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、中間体I−18(157mg、0.65mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。追加の水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(52mg、1.301mmol)を添加し、混合物を室温で1時間、80℃で16時間撹拌した。次いで、追加の水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(13mg、0.325mmol)を室温で添加し、混合物を80℃でさらに2時間撹拌した。混合物を10%NH4Cl溶液で処理し、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をDMF(10mL)に溶解した。TEA(0.226mL、1.626mmol)およびHATU(0.247g、0.605mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃の飽和NaHCO3溶液/飽和食塩水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。次いで、残渣をRP HPLC(固定相:C18 XBridgeTM 30×100mm 5um、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液54%、CH3CN46%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液64%、CH3CN36%への勾配)で再精製し、化合物189(27mg、4%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.46(t,J=6.9Hz,3H)1.71(d,J=6.6Hz,3H)2.60(s,3H)4.15−4.27(m,2H)4.39(dd,J=13.3,7.2Hz,1H)4.65−4.80(m,2H)7.40(dd,J=5.2,1.2Hz,1H)7.43(s,1H)7.77(s,1H)7.82(s,1H)8.47(s,1H)8.52(d,J=5.2Hz,1H).
(7S)−5−[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−22b、Co.No.204)
Pd(PPh3)4(47mg、0.041mmol)および2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(134mg、0.619mmol)を、封管内で窒素下、中間体I−18(100mg、0.413mmol)と、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(48mg、0.082mmol)と、Cs2CO3(269mg、0.082mmol)との1,4−ジオキサン(2.5mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を110℃で4時間、100℃で2日間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧蒸発させた。残渣をDMF(7mL)に溶解し、TEA(57μL、0.413mmol)、次いでHATU(157mg、0.413mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃でNaHCO3飽和溶液/飽和食塩水で処理した後、EtOAcを添加した。混合物を珪藻土のパッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をRP HPLC(固定相:C18 XBridgeTM 30×100mm 5um、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液54%、CH3CN46%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液64%、CH3CN36%への勾配)で再精製し、化合物204(27mg、15%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.72(d,J=6.4Hz,3H)2.61(s,3H)4.36−4.45(m,1H)4.68−4.79(m,2H)7.39(dd,J=5.2,1.7Hz,1H)7.43(s,1H)7.78(s,1H)8.42(s,1H)8.54(d,J=5.2Hz,1H)8.68(s,1H).
(7S)−3−(2−ヨード−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−23、Co.No.225)
塩化アセチル(84μL、1.18mmol)を、中間体I−26(320mg、0.786mmol)とNaI(1.18g、7.866mmol)とのCH3CN(12.8mL)懸濁液に撹拌しながら室温で添加した。混合物を120℃で30分間、MW照射下で撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、Na2S2O3の飽和溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜60/40)で精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、化合物225(289mg、74%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(d,J=6.5Hz,3H)4.02(dd,J=12.8,7.3Hz,1H)4.30(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.80(quind,J=6.7,4.2Hz,1H)7.50(br.d,J=8.3Hz,2H)7.67(dd,J=5.1,1.6Hz,1H)7.72(br.d,J=8.3Hz,2H)7.80(s,1H)8.03−8.05(m,1H)8.32(dd,J=5.2,0.6Hz,1H)
(7S)−7−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イル−4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン塩酸塩(E−24、Co.No.175)
化合物175は、中間体I−33a(200mg、0.474mmol)と、1−(4−ブロモ−2−ピリジル)ピペラジン(CAS:1201643−59−5,157mg、0.649mmol、1.06mmol)と、Pd(PPh3)4(34mg、0.029mmol)とを1,4−ジオキサン(4mL)およびNa2CO3の飽和溶液(2mL)に加えたものから出発し、E−12に記載するのと類似の手順に従い、次いでHClの5N iPrOH溶液で処理して得られ、化合物175(224mg、84%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.59(d,J=6.5Hz,3H)3.22(br.s.,4H)3.83(br.s.,4H)4.10(dd,J=12.9,7.4Hz,1H)4.39(dd,J=12.9,4.2Hz,1H)4.81−4.92(m,1H)7.29(br.d,J=4.4Hz,1H)7.56(br.s.,1H)7.69(br.d,J=8.6Hz,2H)7.84(br.d,J=8.6Hz,2H)8.11(d,J=5.8Hz,1H)8.19(br.s,1H)9.20(br.s.,2H).
(7S)−3−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−25、Co.No.106)
塩化アセチル(4μL、0.060mmol)を、化合物175(25mg、0.054mmol)とTEA(16μL、0.115mmol)とのDCM(1mL)溶液に窒素下で添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、混合物を0.1N HClで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜05/95)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物106(17mg、62%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(d,J=6.5Hz,3H)2.13(s,3H)3.49−3.55(m,2H)3.55−3.61(m,2H)3.61−3.67(m,2H)3.70−3.77(m,2H)4.01(dd,J=12.7,6.9Hz,1H)4.30(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.79(quind,J=6.6,4.4Hz,1H)6.94(dd,J=5.2,1.3Hz,1H)7.17(br.s,1H)7.46−7.55(m,2H)7.66−7.76(m,2H)7.80(s,1H)8.19(dd,J=5.2,0.6Hz,1H).
7−(ジフルオロメチル)−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−26、Co.No.181)
化合物181は、中間体I−46(71mg、0.169mmol)から出発し、Pd/C 10%(36mg、0.033mmol)をEtOH(3mL)に加えたものを使用して、H2雰囲気圧力下で、E−6に記載するのと類似の手順に従って得られ、化合物181(13mg、19%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.58(s,3H)4.36(dd,J=13.6,3.2Hz,1H)4.61(ddd,J=13.6,5.0,1.3Hz,1H)4.88−4.99(m,1H)6.21−6.55(m,1H)7.45(dd,J=5.2,1.3Hz,1H)7.47−7.54(m,3H)7.73(br.d,J=8.3Hz,2H)7.89(s,1H)8.50(d,J=5.1Hz,1H).
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−27、Co.No.147)
化合物147は、中間体I−33a(1.5g、3.561mmol)と、4−ブロモ−N−メチルピリジン−2−アミン(799mg、4.273mmol、1.06mmol)と、Pd(PPh3)4(206mg、0.178mmol)とを1,4−ジオキサン(8.1mL)およびNa2CO3の飽和溶液(8.2mL)に加えたものから出発し、E−12に記載するのと類似の手順に従って得られ、化合物147(1.14g、80%)が白色固体として得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.74(d,J=6.4Hz,3H)2.93(d,J=5.2Hz,3H)4.00(dd,J=12.6,7.1Hz,1H)4.29(dd,J=12.7,4.0Hz,1H)4.54(br.d,J=3.2Hz,1H)4.73−4.82(m,1H)6.84(s,1H)6.86(d,J=5.2Hz,1H)7.50(br.d,J=8.4Hz,2H)7.70(br.d,J=8.4Hz,2H)7.79(s,1H)8.09(d,J=5.2Hz,1H).
(7S)−5−[4−ヨード−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(E−28、Co.No.212)
中間体I−18(320mg、1.32mmol)を水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、78mg、1.98mmol)のDMF(5mL)懸濁液に撹拌しながら室温で少量ずつ添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、2−クロロ−4−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(446mg、1.453mmol)のDMF(5mL)溶液を室温で添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。次いで、追加の水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、27mg、0.66mmol)を室温で添加し、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を10%NH4Cl溶液/飽和食塩水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮し、化合物212(220mg、32%)を白色の泡状物として得た。
(7S)−5−(3,4−ジクロロ−2−ヨードフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(Co.No.220)および(7S)−5−(3,4−ジクロロ−6−ヨード−1−メチルシクロヘキサ−1,3,5−トリエン−1−イル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(Co.No.221)(E−29、Co.No.220およびCo.No.221)
HATU(89mg、0.235mmol)を、中間体化合物I−63aとI−63bとの混合物(250mg、0.235mmol)およびTEA(65μL、0.471mmol)をDMF(3mL)に溶解した溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をNH4Clの飽和溶液およびNaHCO3の飽和溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜90/10)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮して、2つの画分を得、それをDCM/ヘプタンでトリチュレートし、化合物220(55mg、45%)および化合物221(20mg、16%)を固体として得た。化合物220:1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.78(d,J=6.4Hz,2H)1.85(d,J=6.6Hz,1H)2.58(s,3H)3.82(dd,J=12.7,9.2Hz,0.65H)3.97(dd,J=12.7,7.2Hz,0.35H)4.00−4.07(m,1H)4.76−4.84(m,0.35H)4.92−5.00(m,0.65H)7.39(s,0.35H)7.40(s,0.65H)7.48(br.d,J=5.2Hz,1H)7.52−7.56(m,1H)7.82(s,1H)8.03(s,0.35H)8.03(s,0.65H)8.48(d,J=5.2Hz,1H);化合物221:1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.78(d,J=6.6Hz,2H)1.85(d,J=6.6Hz,1H)2.57(s,3H)3.81(dd,J=12.7,9.0Hz,0.65H)3.98(dd,J=12.7,4.6Hz,0.35H)4.02−4.11(m,1H)4.76−4.84(m,0.35H)4.95−5.04(m,0.65H)7.16(d,J=8.7Hz,0.35H)7.17(d,J=8.7Hz,0.65H)7.49(br.d,J=5.2Hz,1H)7.52−7.61(m,2H)7.83(s,0.65H)7.83(s,0.35H)8.47(d,J=5.2Hz,1H).
3−(2−メチル−4−ピリジル)−7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(Co.No.238)
化合物238(E−30)は、中間体I−68(20mg、0.042mmol)と、2−ピコリン−4−ボロン酸(8mg、0.059mmol)と、Pd(PPh3)4(2mg、0.002mmol)とを1,4−ジオキサン(0.4mL)およびNaHCO3の飽和溶液(0.4mL)に加えたものから出発し、E−12に記載するのと類似の手順に従って得られ、RP HPLC((固定相:C18 XBridge 30×100 5um)、(移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液60%、CH3CN40%から、0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液43%、CH3CN57%への勾配))で精製され、化合物238(14mg、75%)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.53(s,3H)4.23(dd,J=14.0,1.3Hz,1H)4.67−4.74(m,1H)5.07−5.14(m,1H)7.38−7.43(m,3H)7.47(s,1H)7.67(br.d,J=8.4Hz,2H)7.87(s,1H)8.44(d,J=5.2Hz,1H).
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常付随する実験の不確かさが伴う。
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、LCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器、および各方法で指定されるカラムを用いて行った。必要に応じて、追加の検出器が含まれた(下記の方法の表を参照されたい)。
一般的手順
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)およびモディファイヤー(modifier)を供給するためのFCM−1200デュアルポンプ流体制御モジュールと、CTC Analytics自動液体試料採取装置と、室温から80℃に加熱するカラム用のTCM−20000熱制御モジュールとを備えるBerger instrument製の分析システムを用いて行った。400バールまで耐える高圧フローセルを備えるAgilent 1100 UVフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れをMS分光計に分岐した。MS検出器は大気圧イオン源と共に構成された。以下のWaters ZQ質量分析装置用のイオン化パラメータは:コロナ:9μa、イオン源温度:140℃、コーン電圧:30V、プローブ温度450℃、抽出装置3V、脱溶媒ガス400L/hr、コーンガス70L/hrである。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
旋光度は、ナトリウムランプを備えるPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次のように報告した:[α]o(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(単位:dm)であり、cは温度T(℃)および波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100ml)である。使用する光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dを使用することがある。回転の符号(+または−)は常に記載するものとする。この式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。回転は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない(それはg/100mlであると仮定される)。
Co.No.237:1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.72(d,J=6.6Hz,3H)2.96(d,J=5.2Hz,3H)4.05(s,3H)4.42(dd,J=13.7,7.1Hz,1H)4.53−4.59(m,1H)4.64(dd,J=13.6,4.0Hz,1H)4.70−4.78(m,1H)6.76(s,1H)6.84(d,J=5.2Hz,1H)7.78(d,J=8.7Hz,1H)7.77(s,1H)7.88(d,J=8.4Hz,1H)8.13(d,J=5.2Hz,1H)
本発明で提供される化合物はmGluR2の負のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸応答を阻害するものと思われる。式(I)の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するmGluR2の応答は低下する。式(I)の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にmGluR2でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式(I)の化合物の同定に好適な、後述の[35S]GTPγS結合測定法を用いて、mGluR2で試験された負のアロステリック調節因子の作用を表7に示す。
[35S]GTPγS結合測定は、非加水分解型のGTP、[35S]GTPγS(γ放出35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の組み込みを測定する、Gタンパク質共役受容体(GPCR)機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Gタンパク質サブユニットは、グアノシン三リン酸(GTP)によるグアノシン5’二リン酸(GDP)の交換を触媒し、アゴニストである[35S]GTPγSによりGPCRが活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができない(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1−10,John Wiley&Sons,Inc.)。放射性[35S]GTPγSの組み込み量は、Gタンパク質の活性の直接的尺度であり、従って、アンタゴニストの活性を求めることができる。mGlu2受容体はGαiタンパク質に優先的に結合することが分かっており、それはこの方法の優先的な結合であり、従って、それは組換え型細胞株と組織の両方でmGlu2受容体の受容体活性化を調べるのに広く使用される。ここでは、ヒトmGlu2受容体が移入され、本発明の化合物の負のアロステリック調節(NAM)特性の検出に関してSchaffhauser et al.(Molecular Pharmacology,2003,4:798−810)から適応された、細胞由来の膜を用いる[35S]GTPγS結合測定の使用について記載する。
CHO細胞をプレコンフルエントになるまで培養して、5mMブチレートで24時間刺激した。次いで、PBS中でこすり落とすことにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した(ベンチップ遠心分離機で、4000RPMで10分)。上清を廃棄し、Ultra Turraxホモジナイザを用いて混合することによりペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に静かに再懸濁させた。懸濁液を12,400RPM(Sorvall F14S−6x250Y)で10分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、Ultra Turraxホモジナイザを用いてペレットを5mM Tris−HCl、pH7.4中でホモジナイズし、遠心分離した(13,000RPM、20分、4℃)。最終ペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に再懸濁し、使用する前に、−80℃で適量ずつ分注保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてBradford法(Bio−Rad,USA)によりタンパク質濃度を測定した。
被検化合物のmGluR2の負のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2および10μM GDPを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトmGlu2受容体含有膜を氷上で解凍し、18μg/mlサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を化合物および所定の(約EC80)濃度のグルタミン酸(60μM)と共に30℃で30分間、予備インキュベートした。[35S]GTPγS(f.c.0.1nM)を添加した後、アッセイ混合物を短時間振盪し、活性化(30分、30℃)時に[35S]GTPγSが組み込まれるようにさらにインキュベートした。最終アッセイ混合物は、10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDPおよび10μg/mlサポニン中に膜タンパク質を7μg含有した。全反応体積は200μlであった。96ウェルfiltermateユニバーサルハーベスタを用いてUnifilter−96 GF/Bプレート(Perkin Elmer,Massachusetts,USA)で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4、pH7.4で6回洗浄した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル(Microscint−O)30μlを各ウェルに添加した。膜結合放射能はTopcountで計数した。
本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線は、Lexisソフトウェアインターフェース(J&Jで開発)を用いて作成した。データは、グルタミン酸のEC80−相当濃度を添加すると発生する応答として定義される対照のグルタミン酸応答の%として算出した。非線形回帰分析を使用して、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。半数阻害(half−maximal inhibition)を生じさせる濃度を、IC50として算出した。IC50をMで示す場合、pIC50値を−log IC50として算出した。Emaxは、相対最大効果(即ち、対照グルタミン酸応答に対する最大阻害%)として定義される。
装置:
マイクロプロセッサによる運動活性領域(高さ39cm、直径31cmの閉鎖した灰色のPVCシリンダ)で運動活性を測定した。各領域を赤外LED(8×8 LED)点灯ボックス(白色PVCスクエアボックス;40×40cm2;高さ12.5cm上に配置した。管状赤外線感知カメラ(infrared−sensitive tube camera)および白色光源を観察室の上の天井に取り付けて動物を追跡した。Noldus Ethovision XT Video Tracking System(Version 7.0.418;Noldus,Wageningen,The Netherlands)を用いて総移動距離(cm)を記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度(床面の高さの中心で測定)は4〜8LUXの範囲であった。
ラットを、活動記録の開始60分前に被検化合物または溶媒で前処置し、個々のケージに入れた。ラットにJNJ−42153605(3−(シクロプロピルメチル)−7−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;国際公開第2010/130424号パンフレット;Cid et al.J.Med.Chem.2012,55,8770−8789)(20mg/kg、i.v.)を活動記録の開始30分前に惹起投与し、活動測定の開始直前にスコポラミン(0.16mg/kg、i.v.)を併用投与した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニタに入れ、最初の30分間の総移動距離を測定した。
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を図1および下記の表8に記載する。JNJ−42153605とスコポラミンが併用投与された動物(n=433)は、ほぼ常に、移動距離が1500cm未満(<1500cm)であった(移動距離が1500cm超(>1500cm)の対照ラットは2.5%だけであった)。他方、スコポラミンだけを惹起投与した動物(n=215)は常に、総移動距離が1500cm超(>1500cm)であり、ほぼ常に(ラットの95.8%で)移動距離が4400cm超(>4400cm)であった。何も惹起投与されなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が1500cm超(>1500cm)(ラットの93.3%)、4400cm未満(<4400cm)(ラットの98.9%)であった。スコポラミン誘導自発運動亢進に対するJNJ−42153605の抑制効果の逆転に関して、全か無かの2つの基準を採用した:(1)逆転:総距離>1500cm;(2)正常化:総距離>4400cm。JNJ−42153605の効果の逆転に関する結果を下記の表9に示す。
V字形迷路試験は、2本のアームからなる迷路での新しいアームと慣れたアームの自発的探索行動に基づく2つの試験的な短期視覚空間作業記憶タスクである(Embrechts et al.(2013)“Longitudinal characterization of the TauPS2APP mouse model of Alzheimer’s disease in a two trial discrimination task of visuo−spatial recognition memory”,45th European Brain and Behaviour Society Meeting 6−9 September 2013,Munich,Abstract P202).このタスクにおける能力は低用量のPCPにより妨げられる可能性があり、これにより動物は新しいアームと慣れたアームをもはや区別できなくなる。
雄性Long Evans ラット(Janvier,France、体重280〜295g)を、個々に換気されたエンリッチドケージ内で集団飼育し、環境条件に5日間慣らした。馴化後、試験まで4日間、動物を単独飼育した。この期間中、動物を1日2分間取り扱い、試験前に3日間、1日1回偽投与を行った。V字形迷路は、中心ゾーンへのギロチンドアにより連結されたV字形の迷路を形成するように互いに90°の角度をなす2本のアームからなった(LxWxH:70×10×30cm)。各アームの壁は背景が異なり、一方のアームは水平方向の黒白縞模様であるのに対し、他方は均一な黒色の壁であった。迷路の底部を介してバックグラウンド赤外照明を行い、プラットフォーム上のトップビュービデオカメラを使用して実験をビデオ記録した。Ethovision XT 7.0(Noldus,The Netherlands)を用いて、各アームの動物の探索行動を自動的に定量化した。動物を、HCl)administered p.o.試験開始4時間前にp.o.投与されるCo.No.1またはその溶媒(20%HP−β−CD+1当量のHCl)で処置した。PCP(0.75mg/kg s.c.)またはその溶媒(0.9%NaCl溶液)を試験の30分前に投与した。試験は、各5分の2セッションからなり:第1のセッション(探索行動)では動物を中心ゾーンに置き、2つのアームの1つ(=慣れたアーム)へのアクセスを提供した。5分後、動物を迷路から取り出し、他方のアーム(新しいアーム)のドアも開放し、第2のセッション(選択)を行うために動物を中心ゾーンに戻した。選択セッション中、5分間、慣れたアーム内で費やす時間と新しいアーム内で費やす時間をそれぞれ記録した。
0.16〜10mg/kgの用量を評価する一連の用量反応試験においてCo.No.1をラットで評価した。対照動物(被検化合物の溶媒とPCPの溶媒で処置した)は第2のセッションで慣れたアームと比較して新しいアームの探索行動の方を強く好んだが、PCP溶媒で処置したラットはこれらの試験のそれぞれで2つのアームをもはや区別しなかった。0.32mg/kg以上の用量のCo.No.1で前処置したPCPを惹起投与したラットは再度、新しいアームの方を明確に好んだ(図2)。試験した最も高い用量(10mg/kg)以下で、PCPに対するこのような逆転効果が認められた。
例示した幾つかの化合物は、ラットで散瞳を誘導することが認められた。Wigaラットでモノアミン枯渇剤であるレセルピン(10mg/kg;SC)により誘導される縮瞳の効果を相殺するのに、被検化合物の散瞳作用がどの程度、十分であるかを調べた。レセルピン惹起投与前に、被検化合物は散瞳を誘導した(特記しない限り、時間=−1時間;表10)。例えば、レセルピン惹起投与(ED50:1.78mg/kg s.c.;1.55mg/kg p.o.、−1時間;0.89mg/kg、p.o.、−4時間)前にCo.No.1は散瞳を誘導し、レセルピン誘導眼瞼下垂(ED50:1.03mg/kg s.c.;0.78mg/kg p.o.、−1時間;0.78mg/kg、p.o.、−4時間)、縮瞳(ED50:4.1mg/kg s.c.;9.4mg/kg p.o.、−1時間;9.4mg/kg、p.o.、−4時間)および鎮静(ED50:9.4mg/kg s.c.;7.1mg/kg p.o.、−1時間;14mg/kg、p.o.、−4時間)を逆転させた。これらの作用を図3に示す。Co.No.1は、レセルピンの前のテールピンチ反応にもテールピンチ反応のレセルピン誘導遮断にも影響を及ぼさず、レセルピンの後に掻破も充血も誘導しなかった。対照mGlu2 NAMであるRO−4995819(40mg/kg、p.o.)、RO−4491533(40mg/kg、p.o.;10mg/kg、s.c.)および[CAS 579473−69−1](40mg/kg、s.c.)は、レセルピンとのこのような相互作用がなかった。理論に拘泥されることを所望するものではないが、観測された作用は、mGluR2 NAM活性とは異なる、且つそれに追加した機構により媒介される可能性がある。
眼瞼開放を増大するCo.No.1の相対的能力を、別のモノアミン枯渇剤であるviz.Ro−4−1284(1.25mg/kg、s.c.)を惹起投与したラットでも調べた。Ro−4−1284の注射直前の体温に対する作用も測定した。累積眼瞼開放スコア(5分毎に、1時間)を使用して評価した。溶媒で前処置した対照動物(n=70)におけるメジアン累積眼瞼開放は18であり;>25のスコアとなったのはこれらの対照動物の1.4%だけであり、それをRo−4−1284誘導眼瞼下垂の薬物誘導逆転について全か無かの評価基準として採用した。Co.No.1により眼瞼開放がスコア>25に増加した(ED50:0.51mg/kg、p.o.)が、体温には影響を及ぼさなかった(>10mg/kg、p.o.)。
雄性Wiga Wistarラット(Crl:WI;Charles River Germany;220±40g)を標準的な実験室条件下(21±2℃;相対湿度50〜65%;12時間に設定された明暗サイクル;6.00時に点灯)で飼育し、実験開始前に一晩絶食させた(水道水は自由に摂取できるようにした)。試験期間中、ラットは個々のケージで飼育された。地方倫理委員会は、ヘルシンキ宣言に従って、全ての試験を認可した。アポモルヒネ注射の1時間前にLY−404039(2.5mg/kg、s.c.)で前処置した、または前処置しなかった動物にアポモルヒネ(1.0mg/kg、i.v.)を注射した後、最初の1時間にわたり、5分毎に眼瞼開放を評価した。動物はまた、アポモルヒネ惹起投与前に所定の間隔で、被検化合物または溶媒で前処置された。スコアシステムは:(5)眼球突出、(4)完全に開いている、(3)4分の3開いている、(2)半分開いている、(1)4分の1開いている、(0)閉じている、であった。眼瞼開放のスコアを、60分の観察時間にわたり累積した。累積眼瞼開放スコア>26は、LY−404039誘導眼瞼開放低下の薬物誘導逆転に選択された(LY−404039で前処置した対照動物では3.2%(n=154)で起こったのに対し、LY−404039で前処置しなかった対照ラットでは99.5%(n=6335)で起こった)。
序論
急性海馬脳スライスにおけるフィールド興奮性シナプス後場電位(fEPSP)の電気生理学的記録は、シナプス伝達および可塑性を試験するモデルを示す。このモデルを使用して歯状回シナプスにおけるシナプス伝達および可塑性に対するCo.No.1の作用を試験した。mGluR2を高発現するため、この領域を選択した(Shigemoto et al.,The Journal of Neuroscience,October 1,1997,17(19),7503−7522)。
fEPSPの記録は、海馬脳スライスから、多電極アレイ(MEA)バイオチップおよび3次元(3D)チップ電極を用い、標準的プロトコルに従って行った。これらの記録を使用してグルタミン酸媒介シナプス伝達を監視した(図4)。
ラット海馬脳スライスにmGlu2/3特異的アゴニストLY−354740(1μM)を灌流すると、適用して15分以内にfEPSPが50%低下し(図5)、それは、シナプス前機構を示すペアパルス比(PPR)の増加と関連付けられた。10μM Co.No.1を適用して15分後に、fEPSPの低下は80%回復した。これはPPRの低下と関連付けられ、神経伝達物質放出の増加を示した(図5、n=4匹のラットからの17スライス)。
LY−354740は、シナプス前mGlu2/3受容体を刺激してグルタミン酸の放出を制限する。さらに、mGluR2ノックアウトマウスでは、げっ歯類認知モデルにおけるII群mGluRアゴニストおよびアンタゴニストの作用が全くなかった(Higgins et al.Neuropharmacology,2004,46,907−917)。Co.No.1は、mGlu2/3アゴニストLY−354740によって起こるシナプス低下を逆転させた。これらのデータは、Co.No.1がin vitroでラット海馬スライスにおけるシナプス伝達の低下を回復できることを示す。興奮性神経伝達の亢進の結果として、神経網興奮性の増大は、LTP誘導の閾値に影響を及ぼした。従って、LTPは弱いシータ刺激により効率的に誘導されるが、それはCo.No.1が事前に適用された場合だけである。従って、化合物はグルタミン酸作動性シナプスでのシナプス強度を上昇させる能力により、およびLTPが向上するように系をプライミングすることにより認知増強剤として機能し得る。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体異性体および互変異性体に関する。
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
バレイショデンプン 200mgまでの残部
この実施例では、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置き換えることができる。
経口投与用の水性懸濁剤は、各1ミリリットルが、薬理活性化合物の1種1〜5mg、ナトリウムカルボキシメチルセルロース50mg、安息香酸ナトリウム1mg、ソルビトール500mg、および水、1mlまでの残部を含有するように製造される。
非経口組成物は、10体積%プロピレングリコール水溶液中で1.5重量%の本発明の有効成分を撹拌することにより製造される。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100gまでの残部
この実施例では、有効成分は同量の本発明の化合物のいずれかで、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置き換えることができる。
Claims (26)
- 式(I)
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、−C1〜4アルキル−OH、C1〜4アルキルチオ、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルチオ、シアノ、トルフルオロメチルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであるか;または
R2は、
(式中、R’は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R”は、水素およびC1〜4アルキルから選択されるか;または
R’とR”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、および4−モルホリニルの群から選択される複素環基を形成し;前記複素環基はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、および−(CO)C1〜4アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい)
の群からそれぞれ独立して選択される)から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−OHの群から選択される)
で表される化合物もしくはその立体異性体、またはそのN−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、−C1〜4アルキル−OH、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルチオ、シアノ、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであるか;または
R2が、
(式中、R’は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R”は、水素およびC1〜4アルキルから選択されるか;または
R’とR”とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、および1−ピペリジニルの群から選択される複素環基を形成し;前記複素環基はそれぞれハロ置換基で置換されていてもよい)の群からそれぞれ独立して選択される)から選択され;
R3が、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4が、水素、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−OHの群から選択される、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはそのN−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;または
R2が、
(式中、R’は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R”は、水素およびC1〜4アルキルから選択される)の群からそれぞれ独立して選択される)から選択され;
R3が、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4が、水素、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、および−C1〜4アルキル−OHの群から選択される、
請求項1または2に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはそのN−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、ハロ、C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノ−またはポリ−ハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;または
R2が、
(式中、R’は水素であり;
R”は水素である)の群からそれぞれ独立して選択される)から選択され;
R3が、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4が、水素およびC1〜4アルキルの群から選択される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはそのN−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、ハロ、C1〜4アルキル、ポリ−ハロC1〜4アルキル、および−SF5の群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R2が、
R3が、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4が水素である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはそのN−オキサイド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、
-
- 前記化合物は遊離塩基、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩またはマレイン酸塩である、請求項7に記載の化合物。
-
-
- 治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;精神遅滞;学習障害;運動能力障害;コミュニケーション障害;注意欠陥および破壊的行動障害;自閉性障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神病性障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防のための請求項11に記載の医薬組成物。
- うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防のための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記中枢神経系状態または疾患が、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、および統合失調症から選択される、請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 前記中枢神経系状態または疾患が、大うつ病性障害である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記中枢神経系状態または疾患が、治療抵抗性うつ病である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物と均質混合することを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物の製造方法。
- 気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;精神遅滞;学習障害;運動能力障害;コミュニケーション障害;注意欠陥および破壊的行動障害;自閉性障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神病性障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物と追加の医薬剤とを含む製品。
- うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物と追加の医薬剤とを含む製品。
- 式(V)
- 式(V’)
- 式(I−13)または(I−13a)
- 式(II)
- 工程a)および工程b)
a)式(V)(式中、R2aはハロである)の化合物をホウ素種と、パラジウム触媒ならびに塩基および溶媒の存在下で反応させて、式(II)の化合物を生成する工程であって、
b)前記工程a)で得られた式(II)の化合物を式(III)(式中、Xはハロである)の化合物と、カップリング剤または触媒およびリガンドの存在下、塩基の存在下、溶媒中で反応させる工程と、
(式(I)、(II)、(III)、(V)、および(IIIa)中、
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、請求項1に記載の通りであり、
R 2a はハロであり
R 7a およびR 8a は、H、C 1〜4 アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または、R 7a とR 8a は一緒になって、式−CH 2 CH 2 −、−CH 2 CH 2 CH 2 −、または−C(CH 3 ) 2 C(CH 3 ) 2 −の2価の基を形成する) - (7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(ペンタフルオロ−λ 6 −スルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−4−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−3−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(メトキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−3−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−エチル−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−(2−フルオロエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
7−(フルオロメチル)−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(ペンタフルオロ−λ 6 −スルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−5−[4−(ペンタフルオロ−λ 6 −スルファニル)フェニル]−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
5−[(7S)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(4−イソプロピルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−(4−プロピルフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
7−エチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−アミノピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−3−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−3−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
5−[3−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
2−フルオロ−4−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]ベンゾニトリル;
(7S)−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(2−フルオロエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−[(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]ベンゾニトリル;
(7S)−5−(4−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
5−[(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−(フルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−((7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−3−(2−アゼチジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−アゼチジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−((7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル)ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−3−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−アゼチジン−1−イルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−ピロリジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−ピペリジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(フルオロメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(フルオロメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
(7S)−3−(2−シクロプロピルピリジン−4−イル)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−エトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(1−メチルエチル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(1−メチルエチル)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
4−{(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−3−[2−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7R)−7−エチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−エチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−エトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−エチルピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−{4−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(1−メチルエトキシ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(1−メチルエトキシ)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−ブロモフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチル−1−オキシドピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−tert−ブチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7−(メトキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−{(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}ピリジン−2−カルボニトリル;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−(1−メチルエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−5−(4−シクロプロピルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(2−メチル−1−オキシドピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7,7−ジメチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−シクロプロピルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(ジフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−ピペラジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−4−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−[(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(7S)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7−(ジフルオロメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−エトキシ−6−フルオロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[6−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3−クロロ−6−エトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロ−6−メチルピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−5−メチルピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロ−6−エトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4,5−ジクロロピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−アゼチジン−1−イルピリジン−4−イル)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[4−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−クロロ−5−ヨードピリジン−2−イル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)−1−オキシドピリジン−4−イル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
7−(1−ヒドロキシエチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(1Rまたは1S);
(7S)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロ−2−ヨードフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(フルオロメチル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−ブロモピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−ヨードピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−(4−ヨードフェニル)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(7Rまたは7S);
5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−(2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−イル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−3−[6−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−(4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
3−(2−メチルピリジン−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン;
(7S)−5−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−メチル−6−(メチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−メトキシ−6−(メチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−フルオロ−6−(メチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
5−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(2−メチル−4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−(2−フルオロ−4−ピリジル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[3−(2−フルオロエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(メチルアミノ)−4−ピリジル]−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−(2−メチル−1−オキシドピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−[エチル(メチル)アミノ]−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[エチル(メチル)アミノ]−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(プロピルアミノ)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−7−メチル−3−[2−(プロピルアミノ)−4−ピリジル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(アゼチジン−1−イル)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(フルオロメチル)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−3−[2−(プロピルアミノ)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−[2−(プロピルアミノ)−4−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(イソプロピルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン;及び
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(イソプロピルアミノ)−4−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン
から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
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