CN104211687B - 杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类如下通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂可用于预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是用于治疗和/或预防肿瘤生长或转移等疾病。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂可用于预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是肿瘤生长或转移等疾病。
背景技术
渐变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早在渐变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中发现了ALK，约60%-85%的ALCL中有ALK的表达，而正常的ALK专一表达于神经系统中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，其表达存在一定的区域性；其它系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，这表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄。
ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常处于休眠状态，并由于其与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然而，能和ALK基因发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中主要是ALK基因与EML4基因(棘皮动物微管相关蛋白样4)发生融合，棘皮动物微管相关蛋白样4－间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因在NSCLC的发生率为2％～7％。
随着非小细胞肺癌(NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。同样重要的是，除了传统的病理组织学分类之外，NSCLC还可以根据各种分子标记物表达的不同，进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗，改善患者预后。在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，酪氨酸激酶已成为近年来炙手可热的分子靶点，其选择性抑制剂，或围绕ALK的多靶点小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。
目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂Crizotinib已经被美国FDA于2011年8月26日批准上市，这也是是唯一一个已经上市的ALK小分子抑制剂。但是，临床研究已表明，对Crizotinib已经出现了耐药性，同时Crizotinib在体内的生物利用度有待提高。
现并没有一种单一的靶向ALK的抑制剂上市，处于临床2期的alectinib(又名CH5424802)为ALK选择性抑制剂，其独特的四环结构引起大家广泛关注。我们设计在保留其主体骨架的基础上，采用不同的措施对alectinib进行改造，获得了一类新的衍生物，具有较好ALK抑制活性。
发明内容
发明目的
本发明的一个目的是提供一种通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供本发明提供的衍生物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为ALK选择性抑制剂的用途，以及在制备预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是肿瘤生长或转移等疾病的药物中的用途。
本发明的再一个目的是提供包含通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是肿瘤生长或转移等疾病的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种如下通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：
其中，
A环和B环相同或不同，并且各自独立地为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-10元的饱和或不饱和的杂环，所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-3个杂原子，所述杂环可以为单环或双环，其中，单环杂环如吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、1,2,3,6-四氢吡啶环、四氢吡喃环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环，双环杂环如8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环、cis-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯环、1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环、2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环或1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环；
T为-CO-、-CH2-或-SO2-；和
R1为氢原子、C1～C6直链或支链烷基或者卤素。
优选地，A环和B环各自独立地包含选自氧、氮和硫原子中的1-2个杂原子；更优选地，A环包含1-2个氮原子；进一步优选地，A环上与T连接的原子为氮原子。
更优选地，在上述通式I中，A环和B环各自独立地为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-8元的饱和或不饱和的杂环，所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-2个杂原子，更优选为哌啶环、哌嗪环、2-甲基哌嗪环、吗啉环、1,2,3,6-四氢吡啶环、四氢吡喃环、氮杂环丁烷环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环或2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环。
进一步优选地，在上述通式I中，A环为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-8元的饱和或不饱和的杂环，所述杂环包含1-2个氮原子，更优选为哌啶环、哌嗪环、2-甲基哌嗪环、1,2,3,6-四氢吡啶环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环或2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环。
进一步优选地，在上述通式I中，B环为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-6元的饱和或不饱和的杂环，所述杂环包含选自氧、和氮中的1-2个杂原子，更优选为吗啉环、四氢吡喃环或氮杂环丁烷环。
优选地，R1为氢原子、C1～C3直链或支链烷基、Cl或者Br。
特别优选地，在上述通式I中，A环为哌啶环、哌嗪环、2-甲基哌嗪环、1,2,3,6-四氢吡啶环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环或2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环，并且B环为吗啉环、四氢吡喃环或氮杂环丁烷环。
所述通式I表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
所述通式I表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式I表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
在一个优选的实施方式中，所述通式I的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物为选自下列化合物之一：
其中，
R1、T和B环的定义如上所述；
Z为N、CH或C；
表示单键或双键。
在本发明中，特别优选的具体化合物为下列化合物之一：
根据本发明的另一方面，提供了一种通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的制备方法，该制备方法采用下述方法之一：
方法一：
化合物ii的合成可以参考中国发明专利申请公开CN102459172A；如果化合物ii有Boc保护，则通过化合物ii在三氟乙酸下脱去Boc保护基得到化合物iii，如果化合物ii没有Boc保护，则可由化合物ii直接进行化合物iv的合成；化合物iii再与氯代烷发生取代反应生成A环上杂环亚甲基取代物iv，或者与酸发生缩合反应生成A环上杂环甲酰基取代物iv，再或者与磺酰氯反应生成A环上杂环磺酰基取代物iv；然后化合物iv与烷基硼酸在四(三苯基膦)钯作用下发生Suzuki偶联反应得到9位烷基取代物v，部分底物会同时得到脱溴化合物vi。
方法二：
化合物vii的合成可以参考中国发明专利申请公开CN102459172A；化合物viii的合成主要是化合物vii在四(三苯基膦)钯作用下发生Suzuki偶联或者在三(二亚苄基丙酮)二钯作用下发生碳氮偶联反应得到的；然后经过三氟乙酸脱去Boc保护基再进行取代、缩合或酰化反应得到化合物x。
根据本发明的又一方面，本发明提供了通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物的用途，其作为ALK选择性抑制剂的用途，和在制备用于预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是肿瘤生长或转移等疾病的药物中的用途。
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种包含治疗有效量的通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物，其可以作为ALK选择性抑制剂，以及该组合物可以任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是肿瘤生长或转移等疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种或者本发明的上述药物组合物给患者。
本发明提供的衍生物或组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
有益效果
本发明提供的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物为四环类化合物，该类衍生物主要在alectinib8位取代基两杂环烷基中间引入一个酰基、亚甲基或磺酰基作为连接物，从而降低了该类衍生物的刚性，有效增强了其溶解性。另外，本发明的部分衍生物由于向杂环上引入了缺电子的酰氨基，其碱性相对弱，离子通道相关的心脏毒性较低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定。二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(S-Phos)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、三氟乙酸(TFA)购自J＆KChemical百灵威化学试剂公司，其余试剂购自中国医药试剂有限公司。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除另有说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法，其中硅胶(200-300目)购自青岛海洋化工厂，GF-254薄层硅胶板购自烟台江友硅胶开发有限公司。
制备实施例1化合物S1的制备
化合物1-1的合成参考中国发明专利申请公开CN102459172A。
化合物1-2的合成：
将化合物1-1及20当量的1-Boc哌嗪溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加热至120℃，反应完全后将反应液冷却，缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CHCl3:MeOH=100:1～30:1得化合物1-2。
化合物1-3的合成：
将化合物1-2溶解于干燥二氯甲烷(DCM)中，加入CF3COOH，室温搅拌待反应完全，将反应液减压蒸出后，加入乙酸乙酯及水，用饱和碳酸氢钠调节至碱性，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂后得粗品备用。
化合物1-4的合成：
将化合物1-3及1.5当量1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下加入2当量O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)及5当量二异丙基乙胺(DIPEA)，室温搅拌待反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取后拌样上柱CHCl3:MeOH=100:1～30:1得化合物1-4。
化合物S1的合成：
将化合物1-4溶解在DCM中，加入三氟乙酸(TFA)，室温搅拌待反应完全后，将反应液减压整除后，加入乙酸乙酯及水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后直接旋干得化合物S1。1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.42–8.34(s,1H),8.27(d,J=6.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.04(s,1H),3.85(d,J=6.4Hz,2H),3.70(s,3H),3.58(d,J=7.5Hz,2H),3.41(s,2H),3.03(s,4H),1.64(s,6H)。
制备实施例2化合物S2及化合物S3的制备
化合物2-1及3-1的合成：
将化合物1-4及1.5当量乙基硼酸溶解于1,4-二氧六环中，加入0.2当量的Pd(PPh3)4及2M Na2CO3，微波120℃，30min。反应完全后直接硅胶拌样上柱，CHCl3:MeOH=100:1～30:1得化合物2-1及3-1。化合物2-1：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),8.52(d,J=8.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.75(s,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.16(s,1H),4.41–4.21(m,2H),4.14(d,J=8.3Hz,3H),4.05–3.67(m,2H),3.54(s,1H),3.48(s,2H),3.02(s,4H),2.76(d,J=7.5Hz,2H),1.80(s,6H),1.45(s,9H),1.33(t,J=7.5Hz,4H)。化合物3-1：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.32(d,J=7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.00(s,3H),4.23(s,2H),4.12(s,2H),3.85(s,2H),3.49(s,3H),3.39(s,4H),1.83(s,6H),1.46(s,9H)。
化合物S2的合成：
将化合物2-1溶解在DCM中，加入三氟乙酸，室温搅拌待反应完全后，将反应液减压整除后，加入乙酸乙酯及水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后直接旋干得化合物S2。1HNMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.68(s,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.07(s,1H),3.91(t,J=7.4Hz,2H),3.70(s,3H),3.59(t,J=7.6Hz,2H),3.40(s,2H),2.89(s,4H),2.67(d,J=7.1Hz,2H),1.66(s,6H),1.25(t,J=7.4Hz,3H)。
化合物S3的合成：
将化合物3-1溶解在DCM中，加入三氟乙酸，室温搅拌待反应完全后，将反应液减压整除后，加入乙酸乙酯及水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后直接旋干得化合物S3。1HNMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.31(d,J=8.2,1H),8.13(d,J=8.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.38(d,J=8.2,1H),6.86(d,J=11.8,2H),3.89(d,J=7.6Hz,2H),3.69(t,J=7.3Hz,3H),3.58(t,J=8.0Hz,2H),3.39(d,J=5.6Hz,2H),3.27–3.18(m,4H),1.64(s,6H)。
制备实施例3化合物S4的制备
化合物4-3的合成：
将化合物4-1及1.2当量的化合物4-2溶解在1,4-二氧六环中，加入0.2当量的Pd(PPh3)4及2M碳酸钠溶液，微波110℃，30min。反应完全后将反应液过滤，滤液拌样上柱PE:EA=3:1～2:1得化合物4-3。
化合物4-4的合成：
将化合物4-3溶解在DCM中，加入三氟乙酸，室温搅拌待反应完全后，将反应液减压整除后，加入乙酸乙酯及水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后直接旋干得化合物4-4。
化合物4-5的合成：
将化合物4-4及1.5当量的N-Boc-吗啉-2-羧酸溶解于DMF中，冰浴下加入2当量的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)及1当量的1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)，再加入5当量二异丙基乙胺(DIPEA)，室温搅拌20min。将反应液缓慢倒入冰水中，过滤得粗品4-5.
化合物S4的合成：
除了用化合物4-5替换化合物4-3外，化合物S4的合成与化合物4-4的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),8.50(d,J=8.1Hz,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.46(t,J=8.8Hz,1H),6.21(s,1H),4.49–4.18(m,2H),4.09–3.91(m,3H),3.82(s,3H),3.48(t,J=9.3Hz,2H),3.04(s,2H),2.62(m,2H),1.87(s,6H)。
制备实施例4化合物S5的制备
化合物5-1的合成：
将化合物4-5溶解于甲醇中，加入20%Pd/C，氢气置换后室温搅拌3h，将Pd/C过滤，滤液旋干得粗品5-1。
化合物S5的合成：
除了用化合物5-1替换化合物4-3外，化合物S5的合成与化合物4-4的合成相同。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.29(s,1H),8.48(d,J=8.1Hz,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.51(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.29(d,J=7.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.16(d,J=11.3Hz,1H),3.92(s,2H),3.86–3.62(m,4H),3.54(s,1H),2.81(d,J=58.2Hz,2H),1.99(s,2H),1.73(s,2H)。
制备实施例5化合物S6的制备
化合物6-2的合成：
将化合物4-4与1.5当量化合物6-1溶解在乙腈中，加入3当量碳酸钾后加热回流，待反应完全后将反应液直接拌样旋干上柱，CHCl3:MeOH=100:1～30:1得化合物6-2。
化合物S6的合成：
除了用化合物6-2替换化合物4-5外，化合物S6的合成与化合物5-1的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.52(d,J=8.2Hz,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),4.00(d,J=11.1Hz,2H),3.43(t,J=11.4Hz,2H),3.05(d,J=9.8Hz,2H),2.65(m,1H),2.27(d,J=6.6Hz,2H),2.08(m,3H),1.87(s,10H),1.73(d,J=13.6Hz,2H)，1.34(m,2H)。
制备实施例6化合物S7的制备
除了用化合物7-1替换化合物4-1，用化合物4-5替换N-Boc-吗啉-2-羧酸外，化合物S7的合成与化合4-5物的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.33(t,J=7.7Hz,1H),8.11(d,J=7.3Hz,1H),7.73–7.63(m,1H),7.40(dt,J=8.2,4.2Hz,1H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),5.59(s,1H),3.93(d,J=6.6Hz,4H),3.79–3.61(m,2H),3.37(d,J=10.2Hz,2H),2.77(s,1H),2.57(dd,J=14.9,7.4Hz,2H),2.38(s,2H),1.82(d,J=6.8Hz,2H),1.62(m,8H),1.15(t,J=7.4Hz,3H)。
制备实施例7化合物S8的制备
除了用1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸替换1.5当量的N-Boc-吗啉-2-羧酸外，用化合物7-3替换化合物4-4外，化合物S8的合成与化合物S4的合成相同。1HNMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.25(dd,J=8.2,0.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.62(d,J=0.6Hz,1H),7.34(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.13(d,J=2.8Hz,1H),5.49(d,J=23.0Hz,1H),4.05(s,1H),3.88–3.78(m,3H),3.69(dd,J=9.9,6.4Hz,2H),3.54(t,J=8.0Hz,2H),3.39(t,J=5.4Hz,1H),3.16(dt,J=3.3,1.6Hz,1H),2.51(q,J=7.6Hz,2H),2.26(s,2H),1.60(s,6H),1.09(td,J=7.5,1.6Hz,4H).
制备实施例8化合物S9的制备
化合物9-2的合成：
除了用化合物9-1替换1-Boc哌嗪外，化合物9-2的合成与化合物1-2的合成相同。
化合物9-3的合成：
除了用化合物9-2替换化合物7-3外，化合物9-3的合成与化合物8-1的合成相同。
化合物S9的合成：
除了用化合物9-3替换化合物1-4外，化合物S9的合成与化合物S2的合成相同。。1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.48d,J=8.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.27(s,2H),4.20(s,6H),3.97(m,2H),3.62(m,2H),3.51(m,1H),2.62(m,3H),1.81–1.68(m,6H),1.25(t,J=7.4Hz,3H).
制备实施例9化合物S10的制备
化合物S10的合成：
将化合物7-3溶解于DCM中，加入3当量三乙胺，冰浴下缓慢滴加四氢吡喃-4-磺酰氯的DCM溶液，加毕缓慢升至室温反应。反应完全后将溶剂也减压蒸出，加入乙酸乙酯及水萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后硅胶拌样上柱得化合物S10。
1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.21(t,J=7.7Hz,1H),8.05(d,J=7.3Hz,1H),7.69(m,1H),7.34(dt,J=8.1,4.2Hz,1H),7.14(d,J=5.3Hz,1H),5.62(s,1H),3.87(d,J=6.6Hz,4H),3.62(m,2H),3.29(d,J=10.1Hz,2H),2.72(s,1H),2.50(dd,J=14.9,7.4Hz,2H),2.32(s,2H),1.76(d,J=6.8Hz,2H),1.60(m,8H),1.10(t,J=7.4Hz,3H)。
制备实施例10化合物S11的制备
化合物11-2的合成：
除了用四氢吡喃-4-甲酸替换1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸外，化合物11-2的合成与化合物1-4相同。
化合物S11的合成：
除了用化合物11-2替换化合物1-4外，化合物S11的合成与化合物2-1相同。1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.32(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.68(s,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.04(s,1H),3.95(s,4H),3.91(t,J=7.4Hz,2H),3.59(t,J=7.6Hz,2H),2.89(s,4H),2.75(m,1H),2.67(d,J=7.1Hz,2H),1.82(d,J=6.8Hz,2H),1.62(m,8H),1.15(t,J=7.4Hz,3H)。
制备实施例11化合物S12的制备
化合物12-2的合成：
除了用化合物1-3替换化合物7-3外，化合物12-2的合成与化合物S10的合成相同。
化合物S12的合成：
除了用化合物12-2替换化合物1-4外，化合物S12的合成与化合物2-1的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.70(s,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.05(s,1H),3.98(s,4H),3.93(t,J=7.4Hz,2H),3.61(t,J=7.6Hz,2H),2.90(s,4H),2.76(m,1H),2.68(d,J=7.1Hz,2H),1.83(d,J=6.8Hz,2H),1.65(m,8H),1.17(t,J=7.4Hz,3H)。
制备实施例12化合物S13的制备
化合物13-2的合成：
将1当量化合物7-1溶解在干燥的1,4-二氧六环中，加入1.5当量(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷，5wt%三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3），20wt%2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-联苯(s-phos），氮气保护下加入3.5当量双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS），60℃搅拌。反应完全后将不溶物滤除，用乙酸乙酯和水萃取，有机相硅胶板样上柱，CHCl3:MeOH=100:1～30:1得化合物13-2。
化合物S13的合成：
除了用化合物13-2替换化合物4-3外，化合物S13的合成与化合物S6的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.51(t,J=8.0Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),6.80(s,1H),4.24(s,1H),3.96(d,J=9.3Hz,2H),3.63–3.46(m,2H),3.39(m,3H),3.06(d,J=8.4Hz,1H),2.88(d,J=8.9Hz,1H),2.67(dd,J=14.7,7.2Hz,2H),2.42(dt,J=18.9,8.6Hz,2H),2.14–1.93(m,3H),1.84(d,J=19.5Hz,6H),1.65(s,2H),1.24(d,J=4.7Hz,2H),1.14(t,J=7.6Hz,3H)。
制备实施例13化合物S14的制备
除了用化合物1-Boc哌嗪替换化合物(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷外，化合物S14的合成与化合物S13的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.74(s,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.20(s,1H),4.00(d,J=11.5Hz,2H),3.42(t,J=11.8Hz,2H),3.05(s,4H),2.81–2.69(m,2H),2.63(s,4H),2.30(d,J=7.0Hz,2H),1.80(s,6H),1.72(d,J=14.0Hz,3H),1.31(t,J=7.5Hz,3H)。
制备实施例14化合物S15的制备
除了用化合物14-2替换化合物4-4外，化合物S15的合成与化合物S4的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),8.52(d,J=8.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.75(s,1H),7.53(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.19(s,1H),4.05–3.93(m,3H),3.83(d,J=10.7Hz,2H),3.74(s,2H),3.57–3.36(m,2H),3.12–2.92(m,6H),2.74(q,J=7.5Hz,2H),1.85(s,6H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
制备实施例15化合物S16的制备
除了用化合物7-3替换化合物4-4外，化合物S16的合成与化合物S4的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),8.53(t,J=9.2Hz,1H),8.29(d,J=10.4Hz,1H),7.80(d,J=9.8Hz,1H),7.55(t,J=9.1Hz,1H),7.31(d,J=10.0Hz,1H),5.68(s,1H),4.33(s,1H),4.21(s,1H),4.01(t,J=10.6Hz,2H),3.84(d,J=10.7Hz,3H),3.48(d,J=9.5Hz,2H),3.06(d,J=7.9Hz,2H),2.65(dd,J=15.0,7.5Hz,2H),2.43(s,2H),1.86(d,J=9.7Hz,6H),1.21(t,J=7.5Hz,3H)。
制备实施例16化合物S17的制备
除了用化合物7-3替换化合物4-4外，化合物S17的合成与化合物S6的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.54(d,J=8.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.76(s,1H),7.57(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.37(s,1H),5.63(s,1H),4.02(dd,J=11.5,2.9Hz,2H),3.44(t,J=10.8Hz,2H),3.14(s,2H),2.71(q,J=7.5Hz,4H),2.43(s,2H),2.37(d,J=7.1Hz,2H),1.81(s,7H),1.74(s,2H),1.44–1.30(m,2H),1.24(t,J=7.5Hz,3H)。
制备实施例17化合物S18的制备
除了用化合物N-1-Boc-2-甲基哌嗪替换化合物N-1-Boc-哌嗪外，化合物S18的合成与化合物S15的合成相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.53(d,J=8.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.78(s,1H),7.54(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.18(s,1H),4.07–3.98(m,2H),3.84(d,J=10.7Hz,2H),3.73(s,2H),3.56–3.38(m,2H),3.12–2.92(m,6H),2.74(q,J=7.5Hz,2H),1.84(s,6H),1.35(d，J=8.9Hz,3H)1.24(t,J=7.5Hz,3H)。
实验实施例：分子受体酪氨酸激酶ALK分子水平活性评价
1.受体氨酸激酶ALK分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl,pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37°C反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1%Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37°C烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mM Na3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL化合物，加入待测试化合物，再加入50μL用反应缓冲液稀释的各激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37°C摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μL/孔(抗体用含BSA5mg/mL的T-PBS1:500稀释)，37°C摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μL/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS1:2000稀释)，37°C摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/mL的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03%H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH=5.4)稀释)，25°C避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO450μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)结果分析
2.受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制IC50评价实验
表1：本发明提供的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物对受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制水平
本发明提供的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物为四环类化合物，该类衍生物主要在alectinib8位取代基两杂环烷基中间引入一个酰基、亚甲基或磺酰基作为连接物，从而降低了该类衍生物的刚性，有效增强了其溶解性。另外，本发明的部分衍生物由于向芳环上引入了缺电子的酰氨基，其碱性相对弱，离子通道相关的心脏毒性较低。代表性化合物的测试结果显示，本发明的衍生物在0.1μM的浓度下，化合物S1-S18对ALK均有抑制作用，半数以上的化合物的IC50值小于10nM，一些化合物的活性与阳性对照相当或者更优(阳性化合物alectinib在相同分析条件下，半数抑制浓度为0.01～0.02μM之间)。因此，本发明提供的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物是非常有潜力的ALK选择性抑制剂。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (19)
1.一种如下通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
A环为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-10元的饱和或不饱和的杂环，所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-3个杂原子，所述杂环为单环或双环；
B环为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-10元的饱和杂环，所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-3个杂原子，所述杂环为单环或双环；
T为-CO-、-CH2-或-SO2-；和
R1为氢原子、C1～C6直链或支链烷基或者卤素。
2.根据权利要求1所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A环和B环各自独立地包含选自氧、氮和硫原子中的1-2个杂原子。
3.根据权利要求1所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A环包含1-2个氮原子。
4.根据权利要求1所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A环上与T连接的原子为氮原子。
5.根据权利要求1所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A环为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-8元的饱和或不饱和的杂环，所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-2个杂原子；
B环为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-8元的饱和杂环，所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-2个杂原子。
6.根据权利要求1所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A环为哌啶环、哌嗪环、2-甲基哌嗪环、吗啉环、1,2,3,6-四氢吡啶环、四氢吡喃环、氮杂环丁烷环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环或2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环；
B环为哌啶环、哌嗪环、2-甲基哌嗪环、吗啉环、四氢吡喃环、氮杂环丁烷环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环或2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环。
7.根据权利要求6所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A环为哌啶环、哌嗪环、2-甲基哌嗪环、1,2,3,6-四氢吡啶环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环或2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环，并且B环为吗啉环、四氢吡喃环或氮杂环丁烷环。
8.根据权利要求1所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式I的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物为选自下列化合物之一：
其中，
R1、T和B环的定义如权利要求1中所述；
Z为N、CH或C；
表示单键或双键。
9.根据权利要求8所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，B环为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-6元的饱和杂环，所述杂环包含选自氧、和氮中的1-2个杂原子。
10.根据权利要求8所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，B环为吗啉环、四氢吡喃环或氮杂环丁烷环。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子、C1～C3直链或支链烷基、Cl或者Br。
12.根据权利要求1所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中，通式I所示的化合物选自下列化合物：
13.权利要求1-12中任一项所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备ALK选择性抑制剂中的用途。
14.权利要求1-12中任一项所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂中的用途。
15.权利要求1-12中任一项所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
16.权利要求1-12中任一项所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肿瘤生长或转移疾病的药物中的用途。
17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1-12中任一项所述的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，并任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其为ALK选择性抑制剂。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其为酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂。
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