Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-N,N,N´,N´-tetraoctové
CZ304433B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Václav Vaněk Jan Pícha Miloš Buděšínský
Description
translated from
Oblast techniky
Vynález se týká metody přípravy enantiomerů kyseliny 1,2-diaminopropan-WΝ',N -tetraoctové v čisté bezvodé formě, využitelných v syntéze kardioprotektivních léčiv a chirálních rozlišovacích činidel pro NMR spektroskopii.
Dosavadní stav techniky
Příprava racemické kyseliny 1,2-diaminopropan-W/V'N-tetraoctové (dále PDTA) byla poprvé publikována roku 1944 (US 2 384 816), příprava jejích opticky čistých (7?)- a (5)-enantiomerů pak v roce 1959 (Dwyer, F. P.: J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2955-2957). Tyto enantiomery začaly být využívány v koordinační chemii jakožto strukturně nejjednodušší chirální komplexon (Florini, N.: Tetrahedron-Asymmetry, 2009, 20, 1036-1039). První průmyslovou aplikaci nalezla (Xj-PDTA jako klíčový prekurzor syntézy 4-[(25)-2-(3,5-dioxopiperazin-l-yl)propyl]piperazin-2,6-dionu (ICRF-187), který je v současné době pod názvem Dexrazoxan (nástupce racemického Razoxanu) široce využíván jako kardioprotektivum, zvláště při chemoterapii anthracyklinovými antibiotiky (Hellmann, K.: Seminars in Oncolovy, 1998, 25, Suppl. 10, 48-54). V 90. letech 20. století pak (7?)- i (5)-PDTA nalezla uplatnění při přípravě chirálních posunových činidel pro NMR spektroskopii, především ve formě komplexu se samaritými ionty, známého jako (R)- a (Sj-Sm-pdta (Inamoto, A.: Org. Letí., 2000, 2, 3543-3545), později i ve formě částečně deuterovaného analogu (Omata, K.: Chem. Commun., 2008, 4903—4905).
Racemická kyselina 1,2-diaminopropan-A,TV,N',N -tetraoctové byla nejprve připravována ve formě soli oxidací příslušného tetraalkoholu za přítomnosti alkalického hydroxidu za zvýšené teploty (US 2 384 816, GB 601 816, GB 601 817) nebo zahříváním 1,2-diaminopropanu s alkalickým kyanidem ve vodném prostředí za přítomnosti formaldehydu (US 2 387 735, US 2 407 645, US 2 461 519).
Opticky čistý (7?)- a (5)-enantiomer PDTA připravil poprvé Dwyer působením chloracetátu sodného na (7ř)- nebo (5)-1,2-propylendiamin v silně bazickém prostředí za laboratorní teploty po dobu 6 dní a uvádí, že zatímco racemická PDTA snadno vykrystalizuje po okyselení roztoku své alkalické soli minerální kyselinou, (7?)- nebo (5)-enantiomer nelze tímto způsobem izolovat v důsledku vysoké rozpustnosti ve vodě. Čisté enantiomery tak Dwyer získal až náročným několikastupňovým odsolováním a izolací přes iontoměnič (předem zbavený železitých iontů) pomocí eluce vroucí vodou ve výtěžku pouze okolo 50 % (Dwyer, F. P.: J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2955-2957). Tento nepříliš efektivní postup, problematický zvláště v průmyslovém měřítku, byl v prakticky nezměněné formě využíván i v následujících letech (Wing, R. M.: Inorg. Chem., 1969, 8, 2303-2306; Reptá, A. J.: Pharm. Sci., 1976, 65, 238-242). Postup dle Repty spočívá v působením chloracetátu sodného na (5)-l,2-propylendiamin v prostředí NaOH za laboratorní teploty po dobu 7 dní, následném okyselení reakční směsi konc. HCl, částečném zahuštění roztoku a odfiltrování vyloučených solí. Produkt z filtrátu byl zachycen na katexové koloně v H+formě, a po promytí studenou vodou byla volná tetrakyselina eluována z ionexu vroucí vodou za současného zahřívání kolony zvenku tak, aby teplota neklesla pod 90 °C. Získaný roztok byl zahuštěn a cílová (5)-PDTA po krystalizaci odfiltrována a důkladně vysušena.
Částečně deuterované analogy (7?)— a (5)-PDTA byly později syntetizovány za použití C1CD2COOD obdobným postupem (JP 2006/070007 A, Omata, K.: Chem. Commun., 2008, 4903—4905).
- 1 CZ 304433 B6
V patentu z roku 1997 (US 5 618 936) MacDonald podrobně zhodnotil všechny dříve publikované metody přípravy (5)-PDTA. Při pokusu o reprodukování Reptova postupu zahrnujícího izolaci přes iontoměnič zpochybnil jím uváděný vysoký výtěžek tetrakyseliny (67 %) a potvrdil nižší výtěžek procesu (51 %), který je v souladu s výsledku dřívějších prací. (5)-PDTA získaná tímto způsobem je navíc hydratovaná, což může negativně ovlivnit její využitelnost, zvláště pro následnou cyklizaci na Dexrazoxan. MacDonald dále uvádí, že při snaze o odstranění kontaminujících solí pomocí trakční krystalizace dochází k významným ztrátám produktu a že pokusy o vysrážení tetrakyseliny z různých směsí organických rozpouštědel a vody vedou za přítomnosti těchto solí většinou ke vzniku nezpracovatelných gelů. Podstata MacDonaldova vynálezu pak spočívá ve zjištění, že cyklizaci na Dexrazoxan lze provádět i s (5)-PDTA kontaminovanou značným množstvím balastního NaCl, pokud je látka dostatečně vysušena. Publikuje proto postup, ve kterém je sice (5)-PDTA syntetizována standardně působením chloroctové kyseliny na (5)-l,2-propylendiamin dihydrochlorid v prostředí hydroxidu sodného za laboratorní teploty po dobu 7 dní, poté je reakční směs okyselena kyselinou chlorovodíkovou a vlita do methanolu, přičemž prvotně vzniklý gel rychle ztuhne na krystalickou masu. Dle patentu dochází k vysrážení reakční směsi pouze ze směsí voda-methanol nebo voda-dimethylformamid, preferována je pak směs vodamethanol o obsahu vody okolo 20 %. MacDonald ještě uvádí, že při pH 5,3 vzniká disodná sůl (5)-PDTA, zatímco při pH cca 3 je získána tetrakyselina; v obou případech je produkt kontaminován cca 40 až 70 % NaCl. Když je však část NaCl odfiltrována po zahuštění reakční směsi ještě před zředěním methanolem, je nakonec získán produkt s obsahem 13,4 % NaCl a výtěžek (5)-PDTA činí 54,5 %.
Postup vycházející převážně z tohoto patentu byl následně publikován ještě dvěma dalšími autory (Wang, Y.: Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 2, 106-107; Yu, C.: Fine Chemical Intermediates, 2010, 3 8-40).
Později popisuje syntézu (5)-PDTA Koch (WO 2008/061270), metoda zahrnuje standardní působení chloroctové kyseliny na (5)-l,2-propylendiamin dihydrochlorid v prostředí hydroxidu sodného, zde při teplotě 40 až 45 °C po dobu 3 až 6 dní, reakční směs je poté zpracována okyselením a několikanásobným odsolováním za pomoci methanolu, acetonu, kyseliny sírové a kyseliny octové; u produktu nejsou uvedena analytická data, ale zdá se pravděpodobné, že fSý-PDTA byla získána jako diacetát ve výtěžku blížícímu se předchozím publikovaným postupům.
Nejnověji publikoval metodu přípravy dihydrochloridu (5)-PDTA Florini (Florini, N.: Tetrahedron-Asymmetry, 2009, 20, 1036-1039), který místo přímé syntézy tetrakyseliny zchloracetátu zvolil postup spočívající v meziizolaci lipofílního tetraethylesteru, jehož zmýdelněním byla získána volná (5)-PDTA. Florini popisuje reakci (5)-l,2-propylendiamin dihydrochloridu s dvacetinásobným molámím ekvivalentem ethylbromacetátu v acetonitrilu za přítomnosti K3PO4, jehož bazicita (pXa = 12,4) byla určena jako optimální pro vysoký výtěžek kondenzace. Po 6 dnech byl přebytek výchozího esteru oddestilován a zbytek činidla po okyselení extrahován do etheru, pH pak bylo hydroxidem sodným upraveno na 14 a produkt byl extrahován do etheru. Alkalickou hydrolýzou v prostředí NaOH a následným okyselením byla získána (5)-PDTA ve formě dihydrochloridu.
Z dosud publikovaných postupů je zřejmé, že nejvyšší překážkou při přípravě a izolaci kyseliny (Rf- nebo (5)-1,2-diaminopropan-jV,A,A'A-tetraoctové je její vysoká rozpustnost ve vodě v okolí izoelektrického bodu znemožňující vysrážení a její amfotemí a zároveň komplexotvomý charakter, který způsobuje, že volnou tetrakyselinu lze jen velmi obtížně zbavit cizích iontů či molekul rozpouštědla, zvláště vody. Z těchto důvodů se jeví jako výhodné syntetizovat (Rf- nebo (5)-PDTA nejprve ve formě lipofílního derivátu, např. tetraesteru, který lze přečistit standardními metodami organické chemie, např. extrakcí do nepolárního rozpouštědla a/nebo izolací pomocí sloupcové chromatografie. Tento přístup zvolil Florini, jenž připravil a izoloval vysoce lipofilní tetraethylester (5)-PDTA, který ovšem v následujícím kroku zmýdelnil hydroxidem sodným, a poté izoloval tetrakyselinu ve formě dihydrochloridu, čímž byly do procesu opět zavedeny cizí
-2CZ 304433 B6 ionty a počáteční výhoda nebyla využita. Vysoký výtěžek tetraethylesteru (86 %) se navíc při ověřování Floriniho postupu nepodařilo reprodukovat (40 %).
Podstata vynálezu
Nyní jsme překvapivě zjistili, že pokud se (R)- nebo (Ój-PDTA syntetizuje nejprve ve formě lipofilního tetrabenzylesteru, kjeho hydrogenolýze na volnou (7?)- nebo (5)-tetrakyselinu a jejímu přečištění nejsou, přes její vyhraněný komplexotvomý charakter, potřeba žádné iontové sloučeniny ani jiné vysoce polární látky. Surová (7?)- nebo (Sj-PDTA se nadto velmi efektivně přečistí krystalizací z horkého vodného methanolu, přičemž se získá bezvodý produkt o čistotě >98 % obvykle již po první krystalizací.
Podstata vynálezu spočívá v tom, že se čisté bezvodé enantiomery kyseliny 1,2-diaminopropanAAA/A-tetraoctové obecného vzorce IV
YOOC
COOY kde Y značí vodík nebo deuterium, R1 značí methyl nebo CD3 a R2 vodík nebo deuterium v případě (7?)-enantiomeru, nebo R1 a R2 mají opačný význam v případě (Yj-enantiomeru, připraví tak, že v prvním kroku se (/?)- nebo (.Sj-propylen-l ,2-diamin obecného vzorce I kde R1, R2 a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše, volný nebo ve formě soli, alkyluje za přítomnosti organické či anorganické báze, v organickém rozpouštědle, benzylhalogenacetátem obecného vzorce II
COOBn kde Bn značí benzyl, X značí Cl, Br nebo I a Y značí H nebo D, za vzniku meziproduktu, tetrabenzylesteru kyseliny (7?)— nebo (5)-1,2-diaminopropanAAA/A-tetraoctové vzorce III
COOBn
COOBn kde R1, R2, Bn a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše,
-3CZ 304433 B6 který se následně izoluje extrakcí z vody do organického rozpouštědla a poté vakuovým odpařením organické fáze a/nebo chromatografickým oddělením a ve druhém kroku se podrobí hydrogenolýze za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, s výhodou palladiového katalyzátoru, v organickém rozpouštědle na cílovou tetrakyselinu obecného vzorce IV, kde R1, R2 a Y mají stejný význam jaký byl popsán výše, která se následně purifikuje a izoluje v krystalické formě pomocí jednoduché nebo vícenásobné krystalizace ze směsi alkoholu C] až C4 a vody, výhodně ze směsi methanolu a vody.
Význakem popsaného způsobu výroby je, že jako palladiový katalyzátor z kroku 2 se použije 10% Pd na aktivním uhlí a jako organické rozpouštědlo se použije alkohol, ester nebo dipolámě aprotické rozpouštědlo, s výhodou směs ethylacetátu a methanolu.
Význakem výše popsaného způsobu výroby dále je, že se surová kyselina (R)- nebo (*S)-l,2-diaminopropan-W/V(V-tetraoctová přečistí krystalizací z horké směsi methanolu a vody o obsahu methanolu v rozmezí 1 až 60 % objemových, s výhodou 7 až 15 % objemových, mající teplotu 50 až 80 °C a s výhodou 70 °C.
Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek:
ekv. ekvivalent
Rf retenční faktor
TLC chromatografie na tenké vrstvě
RVO rotační vakuová odparka
Ph fenyl obj. objemový br s široký signál s singlet d dublet m multiplet dd dublet dubletů
J interakční konstanta δ chemický posun
HRMS hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením
ESI ionizace elektrosprejem
Tetrabenzylester kyseliny (^l,2-diaminopropan-V,V,VlV-tetraoctové
K roztoku dihydrochloridu (S)-propylen-l,2-diaminu (4,00 g, 27,2 mmol) v acetonitrilu (200 ml) byl přidán K3PO4 (57,60 g, 272 mmol, 10 ekv.) a benzylbromacetát (34 ml, 214 mmol, 8 ekv.) a reakční směs byla intenzivně míchána za laboratorní teploty na magnetickém míchadle. Po 7 dnech byl acetonitril odpařen a zahuštěná reakční směs byla rozdělena mezi 500 ml H2O a 350 ml diethyletheru/100 ml ethylacetátu. Vodná fáze byla extrahována ještě 2x150 ml diethyletheru. Spojená organická fáze byla vysušena bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena na RVO. Odparek byl přečištěn chromatografií na silikagelové koloně za použití lineárního gradientu ethylacetátu v toluenu. Byly spojeny frakce v rozmezí Rf 0,3-0,4 (TLC prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem od firmy Fluca, mobilní fáze toluen-ethylacetát
-4CZ 304433 B6
4:1 v/v, detekce sprejováním 1% vodným roztokem KMnO4). Po odpaření na RVO byl odparek vysušen ve vakuu. Bylo získáno 22,25 g surového tetrabenzylesteru ve formě světle žluté olejovité kapaliny.
IČ Vmax/crn’1 (CC14): 1751 (C=O); 1139 (C-O); 1184, 696 (Ph).
Elementární analýza: Teoretické složení (%): C 70,25; H 6,35; N 4,20; O 19,20.
Nalezeno (%): C 69,10; H 6,32; N 2,35.
'H NMR (600 MHz, CDC13): δ = 7,38 - 7,28 (m, 20H, 4x C6H5), 5,10 a 5,08 (2x d, J= 12,5 Hz, 4H, H-9), 5,08 (s, 4H, H-8), 3,63 (bs, 4H, H-5), 3,62 a 3,58 (2x d, J= 17,5 Hz, 4H, H-4), 3,08 (m, 1H, H-2), 2,92 (dd, J= 13,5 a 7,0 Hz, 1H, H-la), 2,55 (m, 1H, H-lb), 0,99 (d, J= 6,7, 3H, H-3).
13CNMR (150,9 MHz, CDC13): δ = 171,84 (2C, C-6), 171,15 (2C, C-7), 135,77 (2C), 135,72 (2C), 128,52 (4C), 128,50 (4C), 128,24 (8C), 128,23 (2C) a 128,19 (2C, 4x C6H5), 66,22 (2C, C9), 66,14 (2C, C-8), 58,30 (C-l), 56,17 (C-2), 55,44 (2C, C-5), 52,43 (2C, CM), 15,34 (C-3).
Kyselina (6)-1,2-diaminopropan-V, jV,V(7V-tetraoctová
Tetrabenzylester získaný v předchozím kroku (22,95 g, 34,4 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 60 ml ethylacetátu a 240 ml methanolu. Po přidání 220 mg 10% Pd/C byla za intenzivního míchání na magnetické míchačce provedena hydrogenolýza za tlaku vodíku 103,5 kPa (15 psi). Po 12 hodinách byla reakční směs naředěna 100 ml vody k rozpuštění vysrážené tetrakyseliny, přefiltrována přes křemelinu a odpařena na RVO. Odparek byl rozpuštěn v malém množství (cca 10 ml) vody a zfiltrován přes hydrofilní filtr (Rotilabo ® 0,22 pm, PVDF, Carl Roth GmbH). Filtrát byl odpařen na RVO a následně 2x kodestilován s malým množstvím methanolu (5 ml) a dvakrát s ethanolem (2x5 ml). Odparek byl při 70 °C rozpuštěn ve směsi voda-methanol 1:9 (obj./obj., cca 250 ml) na nasycený roztok a tento roztok byl ponechán krystalizovat při 4 °C po dobu 20 hodin. Vzniklé krystaly byly odsáty na fritě, promyty postupně malým množstvím methanolu a diethyletheru a vysušeny v exsikátoru za vakua nad P2O5; byla získána cílová kyselina (*S)—1,2-diaminopropan-V,V,/V(V-tetraoctová ve formě čistě bílých jehlicovitých krystalků (5,248 g, výtěžek 63,0 % přes dva kroky z výchozího dihydrochloridu).
IR vmax/cm_1 (KBr): 3419 (COOH); 1738 (C-O); 3017, 2977 (CH2); 1218 (COH).
HRMS (ESI) vypočítáno pro CnHi8O8N2Na, m/z 329,09554, nalezeno 329,09549 (M+Na)+. Elementární analýza: Teoretické složení (%): C 43,05; H 5,99; N 8,85; O 41,79.
Nalezeno (%): C 42,41; H 5,95; N 8,58.
[a]20o= +50,42° (c 7,00 g/100 ml H2O)
Teplota tání: 199 až 201 °C ’HNMR (600 MHz, D2O): δ = 3,92 (d, J = 17,1 Hz, 2, H-5a), 3,83 (s, 4H, HM), 3,81 (d, J= 17,1 Hz, 2H, H-5b), 3,71 (m, 1H, H-2), 3,26 (dd, J= 14,8 a 3,8 Hz, 1H, H-la), 3,09 (dd, J= 14,8 a 11,8 Hz, 1H, H-lb), 1,22 (d, J= 6,7 Hz, 3H, H-3). 13 * 13C NMR (150,9 MHz, D2O): δ = 175,38 (2C, C-6), 173,77 (2C, C-7), 59,96 (C-2), 57,84 (4C,
C-l a CM), 55,12 (2C, C-5), 12,76 (C-3).
-5CZ 304433 B6
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný pro jednoduchou a finančně nenáročnou výrobu velmi čisté bezvodé kyše liny (R)- nebo (5)-1,2-diaminopropan-WΝ',V-tetraoctové, vhodné například k syntéze kar dioprotektivních léčiv nebo k přípravě chirálních posunových činidel, využívaných v NMR spek troskopii.
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby čistých bezvodých enantiomerů kyseliny l,2-diaminopropan-V,V,V(7Vtetraoctové obecného vzorce IVYOOCCOOY kde Y značí vodík nebo deuterium, R1 značí methyl nebo CD3 a R2 vodík nebo deuterium v přípa dě (7ř)-enantiomeru, nebo R1 a R2 mají opačný význam v případě (5)-enantiomeru, vyznačující se tím, že se v prvním kroku ponechá reagovat (7?)- nebo (5)-propylen1,2-diamin vzorce I volný nebo ve formě soli, za přítomnosti organické či anorganické báze, v organickém rozpouštědle, s benzylhalogen acetátem obecného vzorce IIX COOBn kde Bn značí benzyl, X značí Cl, Br nebo I a Y značí H nebo D, za vzniku meziproduktu, tetrabenzylesteru kyseliny (7?)- nebo (S)-l,2-diaminopropanW V(V-tetraoctové vzorce IIIBnOOCCOOBn-6CZ 304433 B6 kde R1, R2, Bn a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše, který se následně izoluje extrakcí z vody do organického rozpouštědla a poté vakuovým odpařením organické fáze a/nebo chromatografickým oddělením a ve druhém kroku se podrobí hydrogenolýze za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, s výhodou palladiového katalyzátoru, v organickém rozpouštědle, na tetrakyselinu obecného vzorce IVYOOCxjA Υψσοογ YOOCx .N ^cooy Y Y R1' R2 (IV), kde R1, R2 a Y mají stejný význam, jaký byl popsán výše, která se následně purifikuje a izoluje v krystalické formě pomocí jednoduché nebo vícenásobné krystalizace ze směsi Ci až C4 alkoholu a vody a výhodně ze směsi methanolu a vody.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako palladiový katalyzátor z kroku 2 se použije 10% Pd na aktivním uhlí a jako organické rozpouštědlo se použije alkohol, ester nebo dipolámě aprotické rozpouštědlo, s výhodou směs ethylacetátu a methanolu.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se surová kyselina (/?)- nebo (5)-1,2-diaminopropan-V,/V,/V(/V-tetraoctová přečistí krystalizací z horké směsi methanolu a vody o obsahu methanolu v rozmezí 1 až 60 % objemových, s výhodou 7 až 15 % objemových, o teplotě 50 až 80 °C, s výhodou 70 °C.