CN110256196A - D,l-体萘普生的一锅法合成方法 - Google Patents

D,l-体萘普生的一锅法合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种D,L‑体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于，按照如下步骤制备：(1)、在反应容器中加入二甲苯和苯基三甲基三溴化铵、6‑甲氧基‑2‑丙酰萘反应得到二甲苯溶液；(2)、将二甲苯溶液加热至沸除水，然后降温加入新戊二醇和对甲苯磺酸，加完后继续回流分水反应；(3)、向上一步反应液中加入醋酸锌或氧化锌，升温回流反应；(4)、向上步蒸干溶解得到的残留物中加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液水解,收集水溶液下一步反应待用；(5)、向上述水溶液中加入雷尼镍加氢反应，得到产品。总收率达到73％，整个操作一锅合成简化工艺、环境友好的工业化路线。

Description

D,L-体萘普生的一锅法合成方法
技术领域
本发明涉及一种D,L-体萘普生的一锅法合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
萘普生(naproxen)，其化学名称为S-(+)-2-(6-甲氧基-萘基)丙酸，是由syntex公司开发的一种非甾体抗炎镇痛药(NSAID)，该品具有较强的消炎、解热、镇痛作用。其消炎作用为保泰松的十几倍，解热作用为阿司匹林的22倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍。萘普生具有明显的抑制前列腺素合成酶的作用使前列腺的释放减少，从而起到解热、镇痛及其抗炎的作用。主要用于治疗风湿性关节炎，类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节周围炎等以及由各种疾病引起的疼痛都有良好的镇痛解热作用，且有口服吸收完全、毒性低，副作用小等优点，所以目前萘普生依然是消炎抗菌领域的重要药物。
D,L-体萘普生是萘普生制备的重要中间体，D,L-体萘普生经过拆分后得到萘普生。
D,L-体萘普生化学名称：D,L-2-(6-甲氧基萘基)丙酸，英文名称：D,L-2-(6-methoxynaphtyl)propionic acid
化学结构式：
分子式：C14H14O3
分子量：230.27，为类白色或淡黄色结晶性粉末。
有关萘普生的合成研究方法众多，如申请号为201810431686.8公开的一种D,L-萘普生的制备方法，申请号为201811405231.5公开的一种DL-萘普生的合成工艺。这些反应体系中选用甲苯、环己烷、石油醚或正己烷为沸点低，反应效率低，反应时间长，成本高。
其次，现有的生产工艺还存在废水量大，总收率低，操作复杂等缺陷。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题，特别创新地提出了一种D,L-体萘普生的一锅法合成方法，反应效率高，收率高，废水量少。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种D,L-体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于，按照如下步骤制备：
(1)、在反应容器中加入二甲苯和苯基三甲基三溴化铵，搅拌溶解，加入6-甲氧基-2-丙酰萘，反应至反应完全，反应完后加入水，搅拌分层，上层二甲苯溶液直接进入下一步反应；
(2)、将步骤(1)得到的有机相加热至沸，除去体系中的水分，然后降温至60℃-80℃，加入新戊二醇和对甲苯磺酸，加完后继续回流分水反应，反应完后，降温至60℃-80℃备用；
(3)、向上一步反应液中加入醋酸锌或氧化锌，升温回流反应完后，降温到70℃以下，向体系中加入盐酸溶液，搅拌静置分层，上层有机相依次用氢氧化钠和水洗涤到pH为中性，蒸干溶剂得到残留物备用；
(4)、向上述残留物中加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液,加热回流水解，水解完后冷却到50℃以下，用盐酸调节pH 7-8，二甲苯洗涤，收集水溶液下一步反应待用；
(5)、将上述水溶液加入高压釜中，加入雷尼镍,氢气置换，加热至沸，通入氢气还原，反应完后过滤，滤液用活性炭脱色后，用盐酸调节pH 3-4，乳白色固体析出，过滤，烘干得到产品。
反应式为：
本发明选用二甲苯作为反应溶剂，二甲苯的沸点为137℃-140℃，加热至沸反应的温度高，反应效率得到提高，反应时间缩短，降低能耗，降低生产成本。本发明中，多个步骤不需要处理，直接进入下步反应，一方面使得操作更简单，另一方面减少后处理带来的废水的量。本发明整体收率能达到73％以上，收率高，纯度高。
步骤(1)中，苯基三甲基三溴化铵与6-甲氧基-2-丙酰萘的摩尔比为1.05-1.2：1；搅拌溶解时，加温至35℃-45℃，然后降温至15-25℃，加入6-甲氧基-2-丙酰萘，加毕，在15-25℃下反应7-8h至反应完全。苯基三甲基三溴化铵
步骤(2)中，所述新戊二醇与6-甲氧基-2-丙酰萘的摩尔比为0.6-0.8：1，所述对甲苯磺酸与6-甲氧基-2-丙酰萘的摩尔比为0.1-0.3：1，回流分水反应时间为3-4h。
步骤(3)中，醋酸锌或氧化锌与6-甲氧基-2-丙酰萘的摩尔比为0.1-0.2：1，回流反应时间为7-8h。所述盐酸溶液的质量浓度为10％-25％。
步骤(4)中，氢氧化钠或氢氧化钾溶液的质量浓度为25％-35％，氢氧化钠或氢氧化钾与6-甲氧基-2-丙酰萘的摩尔比为2.5-3:1。步骤(4)中，所述酸为浓盐酸。
步骤(5)中，高压釜中氢气压力不低于3个大气压。
所述雷尼镍的加入量为水解产物的理论质量的0.01％-0.5％。即中间体5的理论质量的0.01％-0.5％。
有益效果：本发明以6-甲氧基丙酰萘为原料经过溴代、缩酮、重排、水解、氢化一锅法合成D,L-体萘普生，总收率达到73％，中间反应不需要处理，直接进入下一步反应，操作简单，减少废水排放，环境友好。采用二甲苯作为溶剂，提高了反应效率，缩短了反应时间，降低生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
在5L三口烧瓶中投入二甲苯1.5千克，苯基三甲基三溴化铵600克(1.59mol)，35℃-45℃搅拌溶解半小时。然后冷却降温到15℃，加入6-甲氧基-2-丙酰萘320克(1.5mol)，此温度下继续反应8小时后，向体系中加入1.5公斤水搅拌分液。上层有机相不进行纯化直接进入下一步反应中。水相收集用于回收苯基三甲基三溴化铵。
将上一步二甲苯溶液倒入3升三口烧瓶中加热至沸，共沸去体系水分后，降温到60℃加入新戊二醇115克(1.1mol)、对甲苯磺酸40克(0.23mol)。加料完毕升温到回流，回流分水反应4小时，HPLC检测原料消失，降温冷却到60℃，备用，进入下一步。
向上一步二甲苯溶液中加入氧化锌20克(0.25mol)，升温回流8小时，TLC检测反应完成，降温到70℃以下向体系中10％盐酸1000克，搅拌静置分层，上层有机相依次用氢氧化钠和水洗涤到pH为中性。旋蒸掉二甲苯后残留物直接下一步待用
向上述残留物中加入25％氢氧化钠溶液600g,加热回流水解，水解时间为2h左右，冷却到50℃以下，用浓盐酸调节pH7-8。二甲苯300g洗涤两次，收集水溶液下一步反应待用。
将上述水溶液加入高压釜中，加入雷尼镍2g(中间体5的理论量为463.74g),氢气置换3次后，在3个大气压的氢气下还原反应2小时，过滤，滤液用活性炭脱色后，用盐酸调节pH为3-4，乳白色固体析出，过滤，烘干得到产物250克，纯度98.8％。
实施例2
在5L三口烧瓶中投入二甲苯1.5千克，苯基三甲基三溴化铵596克(1.58mol)，35℃-45℃搅拌溶解半小时。然后冷却降温到25℃，加入6-甲氧基-2-丙酰萘320克(1.5mol)，此温度下继续反应7小时后，向体系中加入1.5公斤水搅拌分液。上层有机相不进行纯化直接进入下一步反应中。
将上一步二甲苯溶液倒入3升三口烧瓶中加热至沸，共沸去体系水分后，降温到80℃加入新戊二醇125克(1.2mol)、对甲苯磺酸78克(0.45mol)。加料完毕升温到回流，回流分水反应3小时，HPLC检测原料消失，降温冷却到80℃，备用，进入下一步。
向上一步二甲苯溶液中加入醋酸锌0.15mol，升温回流7小时，TLC检测反应完成，降温到70℃以下向体系中25％盐酸1000克，搅拌静置分层，上层有机相依次用氢氧化钠和水洗涤到pH为中性。旋蒸掉二甲苯后残留物直接下一步待用
向上述残留物中加入35％氢氧化钾溶液720g,加热回流水解，水解时间为2h左右，冷却到50℃以下，用浓盐酸调节pH7-8。二甲苯300g洗涤两次，收集水溶液下一步反应待用。
将上述水溶液加入高压釜中，加入雷尼镍0.046g,氢气置换3次后，在3个大气压的氢气下还原反应2小时，过滤，滤液用活性炭脱色后，用盐酸调节PH为3-4，乳白色固体析出，过滤，烘干得到萘普生混酸255克，纯度99.2％。
实施例3
在5L三口烧瓶中投入二甲苯1.5千克，苯基三甲基三溴化铵679克(1.8mol)，35℃-45℃搅拌溶解半小时。然后冷却降温到18℃，加入6-甲氧基-2-丙酰萘320克(1.5mol)，此温度下继续反应7小时后，向体系中加入1.5公斤水搅拌分液。上层有机相不进行纯化直接进入下一步反应中。
将上一步二甲苯溶液倒入3升三口烧瓶中加热至沸，共沸去体系水分后，降温到70℃加入新戊二醇94克(0.9mol)、对甲苯磺酸26克(0.15mol)。加料完毕升温到回流，回流分水反应4小时，HPLC检测原料消失，降温冷却到70℃，备用，进入下一步。
向上一步二甲苯溶液中加入氧化锌24克(0.3mol)，升温回流8小时，TLC检测反应完成，降温到70℃以下向体系中18％盐酸1000克，搅拌静置分层，上层有机相依次用氢氧化钠和水洗涤到pH为中性。旋蒸掉二甲苯后残留物直接下一步待用
向上述残留物中加入30％氢氧化钠溶液500g,加热回流水解，水解时间为2h左右，冷却到50℃以下，用浓盐酸调节pH7-8。二甲苯300g洗涤两次，收集水溶液下一步反应待用。
向上述水溶液加入高压釜中，加入雷尼镍2.3g,气体置换3次后，在3个大气压的氢气下还原反应2小时，过滤，滤液用活性炭脱色后，用盐酸调节PH为3-4，乳白色固体析出，过滤，烘干得到萘普生混酸258克，纯度98.9％。

Claims (9)

1.一种D,L-体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于，按照如下步骤制备：
(1)、在反应容器中加入二甲苯和苯基三甲基三溴化铵，搅拌溶解，加入6-甲氧基-2-丙酰萘，反应至反应完全，反应完后加入水，搅拌分层，上层二甲苯溶液直接进入下一步反应；
(2)、将步骤(1)得到的有机相加热至沸，除去体系中的水分，然后降温至60℃-80℃，加入新戊二醇和对甲苯磺酸，加完后继续回流分水反应，反应完后，降温至60℃-80℃备用；
(3)、向上一步反应液中加入醋酸锌或氧化锌，升温回流反应完后，降温到70℃以下，向体系中加入盐酸溶液，搅拌静置分层，上层有机相依次用氢氧化钠和水洗涤到pH为中性，蒸干溶剂得到残留物备用；
(4)、向上述残留物中加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液,加热回流水解，水解完后冷却到50℃以下，用盐酸调节pH7-8，二甲苯洗涤，收集水溶液下一步反应待用；
(5)、将上述水溶液加入高压釜中，加入雷尼镍,氢气置换，加热至沸，通入氢气还原，反应完后过滤，滤液用活性炭脱色后，用盐酸调节pH3-4，乳白色固体析出，过滤，烘干得到产品。
2.根据权利要求1所述D,L-体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于：步骤(1)中，苯基三甲基三溴化铵与6-甲氧基-2-丙酰萘的摩尔比为1.05-1.2：1；搅拌溶解时，加温至35℃-45℃，然后降温至15-25℃，加入6-甲氧基-2-丙酰萘，加毕，在15-25℃下反应7-8h至反应完全。
3.根据权利要求1或2所述D,L-体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于：步骤(2)中，所述新戊二醇与6-甲氧基-2-丙酰萘的摩尔比为0.6-0.8：1，所述对甲苯磺酸与6-甲氧基-2-丙酰萘的摩尔比为0.1-0.3：1，回流分水反应时间为3-4h。
4.根据权利要求3所述D,L-体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于：步骤(3)中，醋酸锌或氧化锌与6-甲氧基-2-丙酰萘的摩尔比为0.1-0.2：1，回流反应时间为7-8h。
5.根据权利要求4所述D,L-体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于：步骤(3)中，所述盐酸溶液的质量浓度为10％-25％。
6.根据权利要求5所述D,L-体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于：步骤(4)中，氢氧化钠或氢氧化钾溶液的质量浓度为25％-35％，氢氧化钠或氢氧化钾与6-甲氧基-2-丙酰萘的摩尔比为2.5-3:1。
7.根据权利要求6所述D,L-体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于：步骤(4)中，所述酸为浓盐酸。
8.根据权利要求7所述D,L-体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于：步骤(5)中，高压釜中氢气压力不低于3个大气压。
9.根据权利要求8所述D,L-体萘普生的一锅法合成方法，其特在在于：所述雷尼镍的加入量为水解产物的理论质量的0.01％-0.5％。
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