JP2013231058A - ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 - Google Patents
ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013231058A JP2013231058A JP2013142830A JP2013142830A JP2013231058A JP 2013231058 A JP2013231058 A JP 2013231058A JP 2013142830 A JP2013142830 A JP 2013142830A JP 2013142830 A JP2013142830 A JP 2013142830A JP 2013231058 A JP2013231058 A JP 2013231058A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cidofovir
- agent
- poxvirus
- prodrug
- interferon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
- A61K39/285—Vaccinia virus or variola virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
【解決手段】シドフォビル、環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも第2の抗ポックスウイルス剤と組み合わせてまたは交互に、治療を必要としている宿主に投与することを含む治療方法。第2の抗ポックスウイルス剤としては、例えば、ペグ化インターフェロンのような生物製剤。
【選択図】なし
Description
本出願は、2005年4月8日に出願された米国仮出願第60/669,730の優先
権を主張し、その開示内容を本明細書に参照して組み込む。
本発明は、オルソポックスウイルス感染のようなポックスウイルス感染を、併用療法を
用いて治療するための方法および組成物である。
り、そのような感染に対する安全で迅速に対応できる治療を見つけようとする努力が増大
している。現在、一部の医療従事者および他の一次当事者にワクチン接種が提案されつつ
ある。以前に報告された天然痘ワクチン関連副作用により、現在の集団における危険因子
の未知の普及と共に、天然痘ワクチン接種合併症を有する患者の評価および治療における
臨床家用のガイダンスの調製が促された。このガイダンスによれば、湿疹および他の剥離
性皮膚疾患を有する人、遺伝的または後天性免疫不全の人、または妊娠女性にはワクチン
が薦められない(Keith et al.,Antimicrobial Agent
s and Chemotherapy,2004年5月,p.1869−1871)。
また、疾病管理センター(Centers for Disease Control)
も、予防策として、この時点において心臓病の人はワクチン接種されないことを薦めてい
る健康勧告を発行した。
害剤であると示されているが、経口的に与えられた場合は不活性である。シドフォビルの
合成が、1992年8月25日に発行された米国特許第5,142,051に記載されて
いる。CDVおよびcCDVのヘキサデシルオキシプロピル(HDP)およびオクタデシ
ルオキシエチル(ODE)誘導体(HDP−CDV、HDP−cCDV、ODE−CDV
およびODE−cCDV)のような脂質プロドラッグを用いて、親化合物を超える高めら
れた活性が観察された。CDVおよびcCDVの脂質プロドラッグの合成が、例えば、2
004年4月26日に発行された米国特許第6,716,825に記載されている。ヒト
およびネズミサイトメガロウイルスに対する、シドフォビルのアルコキシアルキルおよび
アルキルエステルの抗ウイルス活性が、Wan et al.,Antimicrobi
al Agents and Chemotherapy,49:656−662(20
05)に記載されている。
こり得る合併症の場合、新しい治療法が必要とされている。ポックスウイルス感染を効果
的に治療するための組成物および方法が必要とされている。
を提供することである。
ロドラッグと、以下に記載するような一つまたは複数のさらなる抗ポックスウイルス剤と
の組み合わせを投与することを含む、ポックスウイルス感染を治療するための方法を提供
する。
もしくはプロドラッグと、一つまたは複数の他の抗ポックスウイルス剤とを含む医薬的に
許容される組成物が提供される。この組成物は、ポックスウイルスに感染した宿主の治療
または予防のために有効な量で、それを必要としている宿主に投与することができる。
と、一つまたは複数のさらなる抗ポックスウイルス剤とを、治療を必要としている宿主に
、任意選択的に医薬的に許容されるキャリアと組み合わせて、ポックスウイルスに感染し
た宿主の治療または予防のために有効な量で、一緒にまたは順次、投与することができる
。この化合物および組成物は、限定はされないが経口、非経口、局所、静脈内、吸入、経
皮または口腔内投与を含む任意の適当な投与手段により投与される。
定はされないがアルキルグリセロール、アルキルプロパンジオール、1−S−アルキルチ
オグリセロール、アルコキシアルカノールまたはアルキルエタンジオールに共有結合して
いるものを含むプロドラッグ形で、または、組成物中に任意選択的に存在する塩の形で存
在する。プロドラッグは、天然痘感染のようなポックスウイルス感染の治療または予防の
ために有効な量で投与することができる。
および少なくとも一つの他の抗ポックスウイルス剤を含む組成物が提供され、この組成物
は、天然痘感染のようなポックスウイルス感染の治療に有効な量で投与することができる
。一つの実施形態において、シドフォビルプロドラッグは、シドフォビルのアルコキシア
ルカノールエステルのようなシドフォビルのアルコキシアルキルエステルである。例えば
、シドフォビルプロドラッグは下記構造を有することがある。
minor)、ワクシニア、天然痘、牛痘、ラクダ痘、マウス痘、ウサギ痘およびサル痘のよ
うなオルソポックスウイルスに感染した宿主の予防または治療のための方法において用い
ることができる。
と組み合わせて投与することができる有用な抗ポックスウイルス剤としては、IMP脱水
素酵素阻害剤、SAH加水分解酵素阻害剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、ヌクレオシド類
似体、非環式ヌクレオシドホスホネート、ポリアニオン性物質、免疫賦活剤およびチオセ
ミカルバゾンが挙げられる。
バリビリン、5−ヨード−2’−デオキシウリジン、アデニンアラビノシド、トリフルオ
ロチミジン、あるいは、イミキモド(アルダラ:Aldara)またはレシキモド(R−
848、S−28463)のようなイミダゾキノリナミンから選択される。他の薬剤とし
て、5−フルオロ−dUrd、5−ブロモ−dUrdおよび(E)−5−(2−ブロモビ
ニル)−dUrdまたはヌクレオシド類似体、例えば、3’−C−メチルシチジンおよび
3’−C−メチルアデノシン、8−ヘプチニル−2’−デオキシアデノシン、8−アルキ
ル−2’−デオキシアデノシン、8−アルケニル−2’−デオキシアデノシン、8−アル
キニル−2’−デオキシアデノシン;または、非環式ヌクレオシドホスホネート、例えば
、アデフォビルが挙げられる。
ヨード−アンチピリンのようなインターフェロン誘導物質)、ペグ化インターフェロン、
インターフェロンα、β、γ、δ、εまたはτ、インターフェロンα2a、インターフェ
ロンアルファコン−1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ−
1a、ωインターフェロン、インターフェロンαおよびインターフェロンγ−1bのよう
な生物製剤であってもよい。
エステルもしくはプロドラッグは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなコロ
ニー刺激因子のような免疫調節剤;インターロイキン−1α、インターロイキン−1β、
インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロイキ
ン−5、インターロイキン−6、インターロイキン−7、インターロイキン−8、インタ
ーロイキン−10、インターロイキン−12のようなインターロイキン;マクロファージ
炎症性タンパク質−1α、マクロファージ炎症性タンパク質−1βのようなマクロファー
ジ炎症性タンパク質;およびエリスロポエチンを含む生物製剤と組み合わせてまたは交互
に投与することができる。
ン(VIG)またはメチサゾン(マルボラン:Marboran)のような、ワクシニア
ワクチン合併症を治療するために用いることができる化合物である。他のさらなる抗ポッ
クスウイルス剤としては、サイトカインおよび免疫賦活性配列(ISS)が挙げられる。
ISSは、異なる免疫系機能を支配する有効な免疫調節特性を有する異なるヌクレオチド
配列を有する短いDNA様分子である。
に有効な量で投与するまたは薬学的組成物中に存在してよい。
一つのような、薬剤の生体内変換に関わる酵素の阻害剤または基質である。一つの実施形
態において、エンハンサーは、例えばケトコナゾールまたはトロレアンドマイシンである
イミダゾール抗真菌剤のような抗真菌剤;エリスロマイシンのようなマクロライド;ニフ
ェジピンのようなカルシウムチャンネルブロッカー;またはゲストデンのようなステロイ
ドである。任意選択的に、この化合物は、グレープフルーツで見られるナリンゲニンのよ
うなシトクロムP450 3A(CYP3A)の阻害剤である。
塩、エステルもしくはプロドラッグを、一つまたは複数の抗ポックスウイルス剤と組み合
わせてまたは交互に投与することを含む、天然痘感染のようなポックスウイルス感染を治
療するための方法を提供する。さらなる抗ポックスウイルス剤は、例えば、低分子化合物
または、免疫調節性ポリペプチドまたは核酸のような生物製剤である。
シドフォビル、環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを含
む種々のシドフォビル化合物を、本明細書に開示の方法および組成物において用いること
ができる。シドフォビルまたは環式シドフォビルは、任意選択的に、シドフォビルまたは
環式シドフォビルのホスホネートが脂質基に共有結合しているプロドラッグの形であって
もよい。脂質基としては、例えば、アルキルグリセロール、アルキルプロパンジオール、
1−S−アルキルチオグリセロール、アルコキシアルカノールまたはアルキルエタンジオ
ールが挙げられる。
;アルケニル、例えば、C2〜C30アルケニル;またはアルキニル、例えば、C2〜C30ア
ルキニル;アシル;モノホスフェートまたはジホスフェート;アルキルグリセロール、ア
ルキルプロパンジオール、1−S−アルキルチオグリセロール、アルコキシアルカノール
またはアルキルエタンジオールである。一つの実施形態において、Rはアルコキシアルカ
ノールである。例えば、Rは−(CH2)m−O−(CH2)n−CH3(式中、例えば、m
は1〜5およびnは1〜25;または、mは2〜4およびnは10〜25である)である
。
;アルケニル、例えば、C2〜C30アルケニル;アルキニル、例えば、C2〜C30アルキニ
ル;アシル;モノホスフェートまたはジホスフェート;アルキルグリセロール、アルキル
プロパンジオール、1−S−アルキルチオグリセロール、アルコキシアルカノールまたは
アルキルエタンジオールである。一つの実施形態において、Rはアルコキシアルカノール
である。例えば、Rは−(CH2)m−O−(CH2)n−CH3(式中、例えば、mは1〜
5およびnは1〜25;または、mは2〜4およびnは10〜25である)である。
物は1−O−オクタデシルプロパンジオール−3−シドフォビル、1−O−オクタデシル
エタンジオール−2−シドフォビル、1−O−ヘキサデシルプロパンジオール−3−環式
シドフォビル、1−O−オクタデシルプロパンジオール−3−環式シドフォビルまたは1
−O−オクタデシルエタンジオール−2−環式シドフォビルである。
、ヘキサデシルオキシプロピルシドフォビル、オクタデシルオキシエチルシドフォビル、
オレイルオキシプロピルシドフォビル、オクチルオキシプロピルシドフォビル、ドデシル
オキシプロピルシドフォビル、オレイルオキシエチルシドフォビル、1−O−オクタデシ
ル−2−O−ベンジル−グリセリルシドフォビル、テトラデシルオキシプロピルシドフォ
ビル、エイコシルシドフォビル、ドコシルシドフォビル、ヘキサデシルシドフォビル、ヘ
キサデシルオキシプロピル環式シドフォビル、オクタデシルオキシエチル環式シドフォビ
ル、オレイルオキシプロピル環式シドフォビル、オクチルオキシプロピル環式シドフォビ
ル、ドデシルオキシプロピル環式シドフォビル、オレイルオキシエチル環式シドフォビル
、l−O−オクタデシル−2−O−ベンジル−グリセリル環式シドフォビル、テトラデシ
ルオキシプロピル環式シドフォビル、エイコシル環式シドフォビル、ドコシル環式シドフ
ォビルまたはヘキサデシル環式シドフォビルである。
れた方法および組成物において用いることができる。一つの実施形態において、シドフォ
ビルおよび環式シドフォビルプロドラッグは、以下の構造の一つを有する。
C=O)−、−(C=O)O−、−NH(C=O)−、−(C=O)NH−または−NH
−;および、一つの実施形態において、各々独立してO、Sまたは−O(C=O)−であ
り;
nは0または1;mは0または1;pは0または1であり;
R1は、任意選択的に置換されてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル、例え
ば、C1〜30アルキル、C2〜30アルケニルまたはアルキニル;または、一つの実施形態に
おいて、R1は、任意選択的に、C8〜30アルキル、アルケニルまたはアルキニル、または
R1はC8〜24アルキル、アルケニルまたはアルキニル(例えば、C17、C18、C19、C20
、C21、C22、C23またはC24アルキル、アルケニルまたはアルキニル)であり;
R2およびR3は、各々独立して、任意選択的に置換されてもよいC1〜25アルキル、C2
〜25アルケニルまたはアルキニル;または、一つの実施形態において、任意選択的に、R
2およびR3は各々独立してC1〜5アルキル、C2〜5アルケニルまたはアルキニル(例えば
、C1、C2またはC3アルキル、アルケニルまたはアルキニル;例えば、メチル、エチル
またはプロピル);または、もう一つの実施形態においてCF3;または、もう一つの実
施形態においてアリール、例えばベンジルであり;
Dは、例えばホスホネート基の酸素に結合しているシドフォビルまたは環式シドフォビ
ルである。
W1、W2およびW3は各々独立して−O−、−S−または−O(CO)−であり;
nは0または1;mは0または1;pは0または1であり;
R1は、任意選択的に置換されてもよいC18-24アルキルまたはアルケニル(例えば、C
18、C19、C20、C21、C22、C23またはC24アルキル)であり;
R2およびR3は、各々独立して、任意選択的に置換されてもよいC1〜5アルキルまたは
C2〜5アルケニル、ベンジルまたはCF3である;またはC1、C2またはC3アルキル、例
えば、メチルまたはエチルであり;
Dは、例えばホスホネート基の酸素を介して結合しているシドフォビルまたは環式シド
フォビルである。
は下記構造の一つを有する。
、C19、C20、C21、C22、C23またはC24アルキル)であり;
R2およびR3は、独立して、C1〜5アルキル、ベンジルまたはハロアルキルである;ま
たは、例えば、メチル、エチルまたはCF3であり;
Dは、例えばホスホネート基の酸素を介して結合しているシドフォビルまたは環式シド
フォビルである。
ニニル)環式シドフォビル、2−(ブチロキシカルボニルフェニル)環式シドフォビル、
(フェネチルL−アラニニル)環式シドフォビルおよび(ブチルL−アラニニル)環式シ
ドフォビルが挙げられる。
組み合わせて用いることができる。
本明細書に提供されている方法および組成物において、種々の抗ポックスウイルス化合
物を、シドフォビル、環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ
と共に用いてよい。第2の抗ポックスウイルス剤は、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類
似体のような医薬化合物であり得る、または、もう一つの実施形態において、免疫調節性
アミノ酸配列または核酸配列のような生物製剤であってもよい。
水素酵素阻害剤;3’−C−メチルシチジンのようなヌクレオシド類似体;アデフォビル
のような非環式ヌクレオシドホスホネート;8−メチルアデノシンのような2−,6−お
よび8−アルキル化アデノシン類似体;およびN−メチルイサチン3−チオセミカルバゾ
ンのようなチオセミカルバゾンが挙げられる。例えば、Bray et al.,Ant
iviral Research 58:101−114(2003)を参照されたい。
ル酸、デキストランスルフェート、ペントサンポリスルフェート、ポリビニルアルコール
スルフェート、およびポリアクリル酸ビニルアルコールスルフェート)、N−ホスホノア
セチル−L−アスパルテト、またはN1−イソニコチノイル−N2−3−メチル−4−クロ
ロベンゾイルヒドラジンが挙げられる。
ニア免疫グロブリン、およびメチサゾン、リババリン、5−ヨード−2’−デオキシウリ
ジン、アデニンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ヌクレオシド類似体および、イン
ターフェロンおよびインターフェロン誘導物質のような、天然痘ワクチン接種の病理的可
能性を低減させるために用いられる化合物である(例えば、Bell et al.,V
irology,325:425−431(2004)を参照されたい)。
ヨード−アンチピリンのようなインターフェロン誘導物質)、ペグ化インターフェロン、
インターフェロンα、β、γ、δ、εまたはτ、インターフェロンα2a、インターフェ
ロンアルファコン−1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ−
1a、ωインターフェロン、インターフェロンαおよびインターフェロンγ−1bのよう
な生物製剤であってもよい。具体例としては、PEG−INTRON(登録商標)(ペグ
インターフェロンα−2b)およびREBETOL(登録商標)(リバビリン,USP,
Schering Corporation)、INTRON(登録商標)A(インター
フェロンα−2b,組換え型,Schering Corporation)、PEGA
SYS(登録商標)(Roche製ペグ化インターフェロンα−2a)、INFERGE
N(登録商標)(インターフェロンアルファコン−1)(InterMune製)、OM
NIFERON(登録商標)(天然インターフェロン)(Viragen製)、ALBU
FERON(登録商標)(Human Genome Sciences製)、REBI
F(インターフェロンβ−1a)(Ares−Serono製)、ωインターフェロン(
BioMedicine製)、オーラルインターフェロンα(Amarillo Bio
sciences製)、インターフェロンγ、インターフェロンτ、およびインターフェ
ロンγ−1b(InterMune製)が挙げられる。
エステルもしくはプロドラッグは、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子である
コロニー刺激因子のような免疫調節剤;インターロイキン−1α、インターロイキン−1
β、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロ
イキン−5、インターロイキン−6、インターロイキン−7、インターロイキン−8、イ
ンターロイキン−10およびインターロイキン−12のようなインターロイキン;マクロ
ファージ炎症性タンパク質−1α、マクロファージ炎症性タンパク質−1βのようなマク
ロファージ炎症性タンパク質;およびエリスロポエチンを含む生物製剤と組み合わせてま
たは交互に投与することができる。
ISS」)が挙げられる。ISSは、異なる免疫系機能を支配する有効な免疫調節特性を
有する異なるヌクレオチド配列を有する短いDNA様分子である。用いることができるI
SSが、例えば、Coley Pharmaceutical Group et al
.に2001年2月27日に発行された米国特許第6,194,388号、2001年3
月27日に発行された米国特許第6,207,646号および2001年5月29日に発
行された米国特許第6,239,116号に記載されており、その開示内容を本明細書に
参照することによって組み込む。用いることができる他のISSが、Dynavax T
echnologies Corp等に2003年7月8日に発行された米国特許第6,
589,940号、2003年5月13日に発行された米国特許第6,562,798号
および2001年5月1日に発行された米国特許第6,225,292号に記載されてお
り、その開示内容を本明細書に参照することによって組み込む。他の有用な配列が、WO
96/02555;WO98/18810;WO98/40100;WO99/5125
9;WO00/06588;米国特許第6,218,371号;WO98/52581;
WO01/22990;WO01/22972;並びにWO98/55495;WO97
/28259;WO98/16247;WO00/21556;およびWO01/122
23に記載されており、その開示内容を本明細書に参照することによって組み込む。
(1)−オキシドの類似体および、1−(3−メトキシベンジロキシ)アデノシンおよび
1−(4−メトキシベンジロキシ)アデノシンのような1−(ベンジロキシ)アデノシン
の類似体から選択することができる。
ステロマイシン、ネプラノシンAおよびC、炭素環式3−デアザ−アデノシン、9−(2
’,3’−ジヒドロキシシクロペンテン−1−イル)アデニン、DHCaA、c3DHC
eA、c3DHCaA6’−β−フルオロ−アリステロマイシン、5’−ノルアリステロ
マイシンおよび、そのエナンチオマーおよびエピマー、3−デアザ−5’−ノルアリステ
ロマイシン、6’−C−メチルネプラノシン、6’−ホモネプラノシン、2−フルオロネ
プラノシン、6’−ヨードアセチレン性Ado、および3−デアザネプラノシンのような
SAH加水分解酵素阻害剤が挙げられる。
数から選択される。
・8−メチルアデノシン;
・2−アミノ−7−[(l,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシ)メチル]プリン(S2
242);
・(S)−9−(3−ヒドロキシ−2−ホスホニルメトキシプロピル)−2,6−ジアミ
ノプリン((S)−HPMPDAP);
・(S)−9−(3−ヒドロキシ−2−ホスホニルメトキシプロピル)アデニン(HPM
PA);
・環式HPMPA;
・8−アザ−HPMPA;
・アデニンアラビノシド;
・アデフォビル(PMEA);
・アデフォビルジピボキシル;
・(S)−6−(3−ヒドロキシ−2−ホスホニルメトキシ−プロピル)オキシ−2,4
−ジアミノピリミジン((S)−HPMPO−DAPy);
・[(ホスホニルメトキシ)エチル]−N6−(シクロプロピル)DAP(PME−N6
−(シクロプロピル)DAP);
・PME−N6−(ジメチル)DAP;
・PME−N6−(トリフルオロエチル)DAP;
・PMEA−N6−(2−プロペニル)DAP;
・ビス(ブチルL−アラニニル)アデフォビル;
・ビス(ブチルL−アラニニル)PME−N6−(シクロプロピル)DAP;
・(イソプロピルL−アラニニル)フェニルPME−N6−(シクロプロピル)DAP;
・ノボビオシン;
・IMP脱水素酵素阻害剤(例えば、リバビリン、5−エチニル−l−β−D−リボフラ
ノシルイミダゾール−4−カルボキサミド(EICAR)、FICAR、チアゾフリンお
よびセレナゾール);
・OMP脱炭酸酵素阻害剤(例えば、ピラゾフリンおよび5’−デオキシピラゾフリン)
;
・CTP合成酵素阻害剤(例えば、シクロペンテニルシトシンおよびカルボジン);
・チミジル酸合成酵素阻害剤(例えば、5−置換2’−デオキシウリジン);
・リファンピン;および
・3’−フルオロ−3’−デオキシアデノシン。
ロドラッグ構造を含むプロドラッグの形であるが、これに限定されない。これらの化合物
は、例えば、抗ウイルス性ホスホネートプロドラッグ化合物である。そのようなプロドラ
ッグ構造の他の非限定的例が、例えば、米国特許第5,223,263号;米国特許第4
,619,794号;日本国特許第61−152694号;米国特許第5,436,23
4号;米国特許第5,411,947号;米国特許第5,194,654号;米国特許第
5,463,092号;米国特許第5,512,671号;米国特許第5,484,91
1号;米国特許第6,030,960号;米国特許第5,962,437号;米国特許第
6,448,392号;米国特許第5,770,584号;米国特許第5,869,46
8号;米国特許第5,84,228号;米国公開番号2002/0082242;米国公
開番号2004/0161398;米国公開番号2004/0259845;WO98/
38202;米国特許第5,696,277号;米国特許第6,002,029号;米国
特許第5,744,592号;米国特許第5,827,831号;米国特許第5,817
,638号;および米国特許第6,252,060号に記載されており、その開示を本明
細書に参照することによって組み込む。
はST−246)、または4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5
a,6,6a−オクタヒドロ−l,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イ
ソインドール−2(lH)−イル)−ベンズアミドである。ST−246は、オルソポッ
クスウイルス複製の有効かつ特異的な阻害剤である。これは、天然痘ウイルスとCDV−
抵抗性牛痘ウイルス変異体の2種の菌株を含む、オルソポックスウイルスの多数の種に対
して活性である(Yang et al.,2005 J.Virol.79:1313
9−13149)。抵抗性マッピング研究が、ST−246が、ワクシニアウイルスF1
3L遺伝子産物に相同性である主要エンベロープタンパク質をコードする牛痘ウイルスV
061遺伝子を標的とすることを示している。このタンパク質は、ウイルス粒子の放出可
能形を生成するためにゴルジ体通過性または初期のエンドソームコンパートメントに由来
するウイルス修飾膜中に細胞内成熟ウイルス(IMV)粒子を包み込むことに関与する(
Blasco,R.,and B.Moss.1991.J.Virol.65:591
0−5920)。この構造を以下に示す。
なる有効成分の前にまたはその後で、投与される。一つの実施形態において、シドフォビ
ル、環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグは順次、または一
つまたは複数の抗ポックスウイルス剤と組み合わせて投与される。
任意選択的に、本明細書に提供された抗ポックスウイルス剤および組成物は、生物学的
利用能向上剤と共に投与してよい。種々の生物学的利用能向上剤を、例えば脂質プロドラ
ッグの脂質基の劣化を低減させることにより抗ポックスウイルス剤の生物学的利用能を向
上させるのに有効な量で、投与してもよいし、または医薬組成物中に存在してもよい。
剤生物学的利用能は、腸内での薬剤生体内変換を阻害することにより、および/または、
腸上皮を通過する薬剤の正味輸送を低下させる腸内での活動的輸送システムを阻害するこ
とにより、および/または、肝臓内での薬剤生体内変換を低下させることにより、増加さ
せることができる。抗ウイルス薬の薬剤生物学的利用能を増加させる化合物は、ここで、
バイオエンハンサーと呼ばれる。
かを決めるバイオアッセイを用いて、使用することができる化合物を確認することができ
る。
一つのような薬剤生体内変換に関わる酵素の阻害剤または基質である。一つの実施形態に
おいて、エンハンサーは、例えばケトコナゾールまたはトロレアンドマイシンであるイミ
ダゾール抗真菌剤のような真菌剤;エリスロマイシンのようなマクロライド;ニフェジピ
ンのようなカルシウムチャンネルブロッカー;またはゲストデンのようなステロイドであ
る。任意選択的に、この化合物は、グレープフルーツで見られるナリンゲニンのようなシ
トクロムP450 3A(CYP3A)の阻害剤である。
つの実施形態において、活性を低下させ得る酵素はシトクロムP450酵素であり、特に
、酵素のCYP3ファミリーである。
はシトクロムP450酵素を不活性化することができる。これは、同じシトクロムP45
0の基質間の競合的阻害、活性部位以外のシトクロムP450上の部位に結合する薬剤に
よる阻害、および薬剤の代謝中に形成される反応性中間体によるシトクロムP450の自
殺的不活性化を含む。例えば、阻害剤は、CYP3A薬剤生体内変換の競合的、非競合的
、競合禁止的、混合または不可逆的阻害剤として作用することにより機能することができ
る。阻害剤は、共有結合によりまたはイオン性もしくは極性引力により保護される薬剤に
結合することにより作用してもよい。
して定義される。CYP3A用の基質は、天然産基質または、表1に列挙するもののよう
な他の化合物であり得る。さらに、表1に列挙するCYP3A阻害剤の一部が、表に示す
ような基質として確認された。阻害に供されるCYP3Aの触媒活性には、脱アルキル酵
素、酸化酵素および加水分解酵素活性が含まれる。CYP3Aの異なる触媒活性に加えて
、所定の範囲の分子量のCYP3Aの異なる形が存在する(例えば、Komori et
al.,J.Biochem.1988,104:912−16に示されるように51
kD〜54kD)。表1に列挙される化合物、特に阻害剤を、本明細書に記載の方法およ
び組成物においてエンハンサーとして用いることができる。
リン、フルボキサミン、ネファゾドン、ベンラファキシン、シメチジン、フルフェナジン
、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、ジルチアゼム、メトロニダゾール、
トロレアンドミアン、ジスルフィラム、セントジョーンズワートおよびオメプラゾールの
ようなCYA酵素の阻害剤である。
ンジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル;および抗真菌性剤、例えば、フ
ルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾールおよびミコナゾールが挙げられる。
マイシン、ノルトリプチリン、リグノカインおよびアンリオダロンが挙げられる。
ン、エチニル−エストラジオール、メトキサレンおよびレボノルゲストロールが挙げられ
る。
びエチニルエストラジオールおよびプレドニゾロンのような他の化合物が挙げられる。
介膜輸送の阻害剤である。
ッカーGF120918(エラクリダル)、LY335989(ゾスキダル)、バルスポ
ダル(PSC833)、ビリコダル(VX710)またはR101933である。
とができる。例えば、酵素阻害を測定することができる。一つの実施形態において、肝細
胞または腸細胞の培養細胞、または肝臓または腸から新しく調製された細胞を用いて、化
合物がCYP3A阻害剤として作用する性能を決めることができる。Watkins e
t al.,J.Clin.Invest.1985;80:1029−36の方法のよ
うな腸上皮細胞単離の種々の方法を用いることができる。Schmiedlin−Ren
,P.et al.,Biochem.Pharmacol.1993;46:905−
918に記載のような培養細胞を用いることもできる。細胞中のCYP3A代謝産物の生
成は、CYP3A活性のミクロソームアッセイについて以下のセクションに記載のように
、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)法を用いて測定することができる。
できる。ミクロソームは、Kronbach et al.,Clin.Pharmac
ol.Ther 1988;43:630−5に記載のような従来法を用いて、肝臓から
調製することができる。あるいは、ミクロソームは、Watkins et al.,J
.Clin.Invest.1987;80:1029−1037の方法を用いて、単離
腸細胞から調製することができる。腸上皮細胞からのミクロソームを、Bonkovsk
y,H.L.et al.,Gastroenterology 1985;88:45
8−467に記載のようなカルシウム沈澱を利用して調製することもできる。ミクロソー
ムを薬剤と共にインキュベーションし、代謝産物を時間の関数としてモニターすることが
できる。さらに、組織サンプル中のこれらの酵素の水準を、放射線免疫アッセイまたはウ
エスタンブロットを用いて測定することができる。単離されたミクロソームを用いて、C
YP3A薬剤生体内変換の阻害を決めることができる。通常、薬剤はCYP3Aの基質で
ある。阻害剤の添加は、CYP3Aが薬剤代謝を触媒する性能を低下させる。このアッセ
イにおいて確認される阻害剤は、CYP3A機能の阻害剤であり、基質触媒作用を低下さ
せる。代謝産物の生成は、高圧液体クロマトグラフィーシステム(HPLC)を用いてモ
ニターすることができ、保持時間に基づいて確認することができる。CYP3A活性は、
Wrighton et al.,Mol.Pharmacol.1985;28:31
2−321およびNash,T.,Biochem.J.,1953;55:416−4
21に記載のように、ホルムアルデヒドの生成としてエリスロマイシン脱メチル化酵素活
性を熱量により測定することによりアッセイすることもできる。
ポックスウイルス感染を治療、予防または改善する方法が提供される。これらの方法の
実行において、有効量のシドフォビル、環式シドフォビル、またはその塩、エステルもし
くはプロドラッグと一つまたは複数の他の抗オルソポックスウイルス剤とを、順次または
組み合わせて投与する。化合物は、任意選択的な所望の方法において、例えば、経口、直
腸内、経鼻、局所(口腔内および舌下を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、皮下
、静脈内、皮内、眼球内、気管内、嚢内、腹腔内および硬膜外)投与により投与すること
ができる。
ラッグ、および一つまたは複数の他の抗ポックスウイルス剤を、大疱瘡および小痘瘡、ワ
クシニア、伝染性軟属腫、羊鷲口瘡(伝染性膿ほう)、天然痘、牛痘、ラクダ痘、マウス
痘、ウサギ痘およびサル痘のようなオルソポックスウイルスから生じるウイルス感染の治
療または予防に有効な量で投与する。
lから約50−100μg/mlの抗ウイルス剤の血漿濃度を提供するはずである。もう
一つの非限定的実施形態において、これら医薬組成物は、化合物約0.001mg〜約2
000mg/日/kg体重の投与量を提供する。医薬投与単位形は、投与単位形当たり、
一つの非限定的実施形態において、約0.01mg、0.1mgまたは1mg〜約500
mg、1000mgまたは2000mg、および一つの実施形態において、約10mg〜
約500mgの有効成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
び生物製剤を、異なる投与経路により投与する。すなわち、一つを経口投与し、一つを静
脈内のような他の経路により投与してよい。一部の実施形態において、シドフォビル化合
物を、適当な医薬キャリアに含ませて、例えば静脈内または非経口投与される生物製剤と
組み合わせてまたは交互に、経口投与する。
の因子に依存する。投与量は、緩和すべき症状の重症度によっても変化することに注目す
べきである。特定の被験者について、組成物の投与を管理または監督している人の専門家
としての判断および個々の必要性に従って、特定の投与方式およびスケジュールを経時的
に調節すべきことを、さらに理解すべきである。
当分野で利用できる方法を用いて、抗ウイルス性化合物およびそのプロドラッグを合成
することができる。米国特許第6,716,825号の開示内容を本明細書に参照するこ
とにより組み込み、そこに記載のように、本明細書に提供された抗ウイルス性化合物をス
キームI〜IIに一般的に示されるように種々の方法により調製することができる。以下
に記載の一般的なホスホネートエステル化法は、説明の目的のみで提供され、決して限定
的であると見なすべきでない。実際、ホスホン酸のアルコールとの直接縮合のために幾つ
かの方法が開発された(例えば、R.C.Larock,Comprehensive
Organic Transformations,VCH,New York,198
9年,966およびそこに引用されている参考文献を参照されたい)。実施例に記載の化
合物および中間体の単離および精製は、要すれば、例えば濾過、抽出、結晶化、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、蒸留またはこれらの手順の組み
合わせのような任意の適当な分離または精製手順により行うことができる。適当な分離お
よび単離手順の具体的説明が、以下の実施例になされている。他の同等の分離および単離
手順も、もちろん、用いることができる。
リセロールまたはアルキルプロパンジオール類似体の一般的合成を説明している。2,3
−イソプロピリデングリセロール,1を、ジメチルホルムアミド中のNaHで処理し、続
いてアルキルメタンスルホネートと反応させることによりアルキルエーテル,2を生成し
、酢酸で処理することによりイソプロピリデン基を除去し、続いてピリジン中の塩化トリ
チルと反応させることにより中間体3を生成し、中間体3をハロゲン化アルキルでアルキ
ル化して化合物4を得、80%酢酸水溶液でトリチル基を除去することによりO,O−ジ
アルキルグリセロール5を得、化合物5を臭素化し、続いて環式シドフォビルまたは他の
ホスホネート含有ヌクレオチドのナトリウム塩と反応させることにより所望のホスホネー
ト付加物7を得、環式付加物を、水酸化ナトリウム水溶液と反応させることにより開環す
る。好ましいプロパンジオール種を、スキームI中の化合物5を1−O−アルキルプロパ
ン−3−オールに置き換えることにより合成することができる。スキームIの反応(f)
においてcCDVをそれらのヌクレオチドホスホネートに置き換えることによりテノフォ
ビルおよびアデフォビル類似体を合成することができる。同様に、他のヌクレオチドホス
ホネートをこのようにして形成することができる。
試薬:a)NaH,R1OSO2Me,DMF,b)80%酢酸水溶液,c)塩化トリチル
,ピリジン;d)NaH,R2−−B4,DMF,3)CBr4;トリフェニルホスフィ
ン,THF,f)環式シドフォビル(DCMC塩),DMF;g)0.5N NaOH
いてヌクレオチドホスホネートを合成するための一般的方法を説明している。ヌクレオチ
ドホスホネート(5mmol)を、無水ピリジン中に懸濁させ、アルコキシアルカノール
またはアルキルグリセロール誘導体(6mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド(DCC,10mmol)を加える。混合物を加熱還流し、薄層クロマトグラ
フィーによりモニターされるように縮合反応が完了するまで激しく攪拌する。次に、混合
物を冷却し濾過する。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲル上に吸着し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(約9:1のジクロロメタン/メタノールで溶離)により精製
して、対応するホスホネートモノエステルを生成する。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、特記しない限り、例えばC1-100の
または例えばC1-22の飽和した直鎖、分岐もしくは環式の1級、2級または3級炭化水素
を含み、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチ
ル、イソブチル、secブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ヘ
プチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ドデシル、トリデシル、ペンタデ
シル、イコシル、ヘミコシルおよびデコシルを含む。アルキル基は、任意選択的に、当業
者に公知のように、例えば、Greene et al.,Protective Gr
oups in Organic Synthesis,John Wiley and
Sons,second edition 1991(本明細書に参照することにより
組み込む)に教示のように、例えば、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
)、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオ
キシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホ
スホネート(非保護または必要により保護されている)により置換されていてもよい。
を含む。非限定的例として、「C1〜C10アルキル」という用語は、独立して、群の各構
成要素を含むと考えられ、例えば、C1〜C10アルキルは直鎖、分岐および、適当な場合
には環式のC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル官能基を
含む。
防止するためまたは他の目的で酸素、窒素またはリン原子のような原子に付加される基を
含む。種々の酸素および窒素保護基が、有機合成の当業者に公知である。
びフルオロを含む。
はC2-22の直鎖、分岐または環式炭化水素を含む。例えば、ビニル、アリルおよびメチル
−ビニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、任意選択的に、アル
キル基について前述したものと同じ方法で置換することができる。
はC2-22の直鎖または分岐炭化水素を含む。アルキニル基は、任意選択的に、アルキル基
について前述したものと同じ方法で置換することができる。
または非置換アルキルまたはアリールである)で示される基を含む。
を含み、「置換アリール」は、前述した一つまたは複数の置換基をさらに有するアリール
基に言及する。
子の間の結合を含む。
哺乳動物(例えば、ネコ、イヌ、ウマ、マウス等)、ヒト、または他の生命体を含む。宿
主は、例えば、ヒトまたは、限定はされないが、マカクおよびヒヒ、並びにチンパンジー
、ゴリラおよびオランウータンを含む霊長類;ヒツジ、ヤギ、シカおよびウシ、例えば、
雌牛、去勢牛、雄牛(bull)、雄牛(ox)を含む反芻動物;豚(pig)を含むブ
タ類;およびニワトリ、シチメンチョウ、アヒルおよびガチョウを含む家禽類、を含む動
物である。
な医学的判断の範囲において不適切な毒性、刺激、アレルギー反応等を起こすことなく宿
主の組織と接触して用いるのに適していると共に、合理的利益/危険比に相応し意図する
用途に効果的である塩を含む。これらの塩は、組成物の一つまたは複数の化合物の最終的
単離および精製中にin situ(インサイチュー)で調製することができる、または
、遊離塩基を適当な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。医薬的
に許容されない酸および塩基も、ここで、例えば、意図する化合物の合成および/または
精製において用いられる。そのような塩の非限定的例は、(a)無機酸(例えば、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等)と形成される酸付加塩、および酢酸、蓚酸、酒石酸
、コハク酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸等のような有機酸と形成される塩;
(b)亜鉛、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、ナトリウム、カリウム、銅、ニ
ッケル等のような金属のカチオンと形成される塩基付加塩;(c)(a)と(b)との組
み合わせである。「医薬的に許容される塩」としてアミン塩も含まれる。
、深遠な医学的判断の範囲において不適切な毒性、刺激、アレルギー反応等を起こすこと
なく宿主の組織と接触して用いるのに適していると共に、合理的利益/危険比に相応し意
図する用途に効果的である一つまたは複数の化合物のエステルを含む。
または酸化されて活性化合物を形成する化合物を含む。プロドラッグの典型的例として、
活性化合物の官能性部分の上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。
プロドラッグとして、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキ
シル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リ
ン酸化または脱リン酸化されて活性化合物を生成することができる化合物が挙げられる。
が過剰に、好ましくは95%以上、より好ましくは100%を含む98%以上の程度に存
在するエナンチオマーの混合物である化合物に言及する。
状の予防、治療または改善に必要な量を含む。
ル中心は、(R)または(S)配置である、またはそれらの混合であってもよい。すなわ
ち、本明細書に提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋、エナンチオマーに富む、
または立体異性もしくはジアステレオマー混合物であってもよい。化合物の開示は、ここ
で、好ましくは本明細書に記載された有用な特性を有するラセミ、光学活性、多形または
立体異性形、あるいはそれらの混合を含むと解され、本明細書に記載の標準的テストを用
いてまたは当分野において周知の他の類似のテストを用いてどのように光学活性形を調製
するかおよびどのように活性を決めるかが、当分野において周知である。これらの化合物
の光学異性体を得るために用いることができる方法の例には以下のものがある。
i)結晶の物理的分離:個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手作業で分離する
技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち、材料が集合体であり、結晶が
視覚的に識別できる場合、この技術を用いることができる。
ii)同時結晶化:ラセミ体の溶液から個々のエナンチオマーを別々に結晶化する技術
であり、後者が固体状態の集合体である場合にのみ可能である。
iii)酵素的分解:エナンチオマーと酵素との異なる反応速度故に、ラセミ体を部分
的または完全に分離する技術。
iv)酵素的非対称合成:合成の少なくとも一つのステップが酵素反応を利用して、所
望のエナンチオマーの、エナンチオマー的に純粋または富む合成前駆体を得る合成技術。
v)化学的非対称合成:キラル触媒またはキラル助剤を用いて達成することができる、
生成物中に非対称(すなわち、キラリティー)を形成する条件下にアキラル前駆体から所
望のエナンチオマーを合成する合成技術。
vi)ジアステレオマー分離:ラセミ化合物をエナンチオマー的純粋試薬(キラル助剤
)と反応させて個々のエナンチオマーをジアステレオマーに転化する技術。得られるジア
ステレオマーを、次に、その時点ではより明らかである構造的相違故にクロマトグラフィ
ーまたは結晶化により分離し、後にキラル助剤を除去して、所望のエナンチオマーを得る
。
vii)一次または二次非対称変換:ラセミ体からのジアステレオマーが平衡して、所
望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液が優勢になる、または所望のエナンチ
オマーからのジアステレオマーの選択的結晶化が平衡を乱して、それにより、最終的に全
ての材料が、所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに転化する技術。次に、
所望のエナンチオマーを、ジアステレオマーから放出する。
viii)動的分解:この技術は、動的条件下においてエナンチオマーとキラル、非ラ
セミ試薬または触媒との反応速度が不均一であるため、ラセミ体の部分的または完全な分
解(または、部分的に分解された化合物のさらなる分解)が達成されるものである。
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成:非キラル出発材料から所望のエナ
ンチオマーが得られると共に、合成中に立体化学的完全性が損なわれないまたは最少限に
しか損なわれない合成技術である。
x)キラル液体クロマトグラフィー:固定相との異なる相互作用故に、液体移動相中で
ラセミ体のエナンチオマーが分離される技術。固定相をキラル材料から作ることができる
、または、移動相が、異なる相互作用を引き起こすさらなるキラル材料を含むことができ
る。
xi)キラルガスクロマトグラフィー:ラセミ体が蒸発され、エナンチオマーが、固定
された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムを有する気体移動相中における異なる相互反
応故に分離される技術。
xii)キラル溶媒を用いた抽出:一つのエナンチオマーの、特定のキラル溶媒中への
選択的溶解故に、エナンチオマーが分離される技術。
xiii)キラル膜を通過する輸送:ラセミ体を薄膜障壁と接触して配する技術。障壁
は典型的には2つの混和性流体を分け、一方はラセミ体を含み、濃度または圧力相違のよ
うな駆動力が、膜障壁を通過する選択的輸送を引き起こす。ラセミ体の一方のエナンチオ
マーのみを通過させる膜の非ラセミキラル性の結果として分離が起こる。
本明細書に提供された化合物および生物製剤の投与に適した医薬キャリアとしては、本
明細書に記載されたものを含む特定の投与形式に適していると当業者により知られている
任意のキャリアが挙げられる。化合物は、組成物中の単独の医薬的有効成分として調製、
または、他の有効成分と組み合わせてもよい。
び舌下を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、眼球内、気管
内、嚢内、腹腔内および硬膜外)投与に適している。
てよい。そのような技術は、本明細書に提供された一つまたは複数の組成物、および一つ
または複数の医薬キャリアまたは賦形剤を組み合わせるステップを含む。
放性製剤またはエリキシル、非経口投与用に滅菌溶液または懸濁液、並びに、経皮パッチ
製剤および乾燥粉末吸入剤に調製することができる。一つの実施形態において、上述の化
合物は、当分野において周知の技術および手順を用いて医薬組成物に調製される(例えば
、Ansel,Introduction to Pharmaceutical Do
sage Forms,Fourth Edition 1985,126)。
体を、一つまたは複数の適当な医薬キャリアと混合することができる。化合物を、調製前
に、対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、アセタール、ケタール、
オルソエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプ
ロドラッグとして誘導してよい。組成物中の化合物の濃度は、投与時に、標的疾患または
障害の一つまたは複数の症状を治療、予防または改善する量を送達するのに効果的なもの
である。一つの実施形態において、組成物は単回投与用に調製される。組成物の調製のた
めに、化合物の一部を、治療症状が緩和、予防、または一つまたは複数の症状が改善され
るような効果的な濃度で、選択されたキャリアに溶解、懸濁、分散または他の方法で混合
する。
を含む錠剤、カプレット、ピル、糖衣錠カプセル、またはカシェ剤のような個別の単位と
して;粉末または顆粒として;水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として;
または水中油液体エマルジョンまたは油中水エマルジョンとして、あるいはボーラス等と
して存在してよい。
薬アジュバントを、例えば水、塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、
エタノール等のようなキャリア中に溶解、分散または他の方法で混合して溶液または懸濁
液を形成することにより調製することができる。要すれば、投与すべき医薬組成物は、湿
潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤、防腐剤、風味料等のような非毒性助剤物質、例え
ば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレー
ト、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンおよび他の
そのような薬剤の少量を含んでもよい。そのような投与形を調製する方法は当業者に公知
である、または明らかであり、例えば、Remington’s Pharmaceut
ical Sciences,Mack Publishing Company,Ea
ston,Pa.,15th Edition,1975を参照されたい。
およびアカシアまたはトラガカント中に成分を有するロゼンジ;ゼラチンおよびグリセリ
ン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性基材中に本発明の一つまたは複数の
組成物を有する香剤;および適当な液体キャリア中に投与される本発明の一つまたは複数
の組成物を有するうがい薬が挙げられる。
の化合物を含むことができる。バインダー;潤滑剤;希釈剤;流動促進剤;崩壊剤;着色
剤;甘味料;風味料;湿潤剤;催吐被覆剤;およびフィルム被覆剤。バインダーとしては
、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液
、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース
および澱粉ペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウムまたはカルシウム、リコポディウムおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤とし
ては、例えば、ラクトース、スクロース、澱粉、カオリン、塩、マンニトールおよび燐酸
二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる
が、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、グリコール
酸ナトリウム澱粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、ベントナイト、メ
チルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては
、例えば、認可された水溶性FDおよびC染料、その混合物;およびアルミナ水和物上に
懸濁された水不溶性FDおよびC染料が挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラク
トース、マンニトールおよび、サッカリンのような人工甘味料、および任意の数の噴霧乾
燥風味剤が挙げられる。風味料としては、果実のような植物から抽出された天然風味剤、
および、限定はされないがペパーミントおよびサリチル酸メチルのような心地よい感覚を
生じさせる化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコール
モノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートお
よびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。催吐被覆剤としては、脂肪酸、
脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア処理したシェラック、および酢酸フタル酸セル
ロースが挙げられる。フィルム被覆剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000および酢酸フタル酸セ
ルロースが挙げられる。
または複数の組成物を有する軟膏、クリーム、ゲルおよびペーストとして提供されてよい
。
含む坐剤として提供されてよい。
すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通して迅速に吸引することにより
)投与される粒径が例えば20〜500μmである粗粉末が挙げられる。キャリアが液状
物(例えば、鼻腔用スプレーまたは点鼻剤)である場合、一つまたは複数の組成物を水溶
液または油溶液中で混合することができ、鼻腔内に吸引または噴霧する。
サリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡または噴霧製剤として提供されてよい
。
る被験者の血液と等張にする溶質を含んでよい水性および非水性滅菌注射溶液;および懸
濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単
位投与または多数回投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に提供されてよく
、また、使用直前になって初めて滅菌液体キャリア、例えば、注射用水を加えることを必
要とする凍結乾燥(凍結乾燥)条件下に貯蔵してよい。即時注射溶液および懸濁液を、既
に上述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
いて、組成物をつくることができる。ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物および動物油脂、ガム、ポリアルキレングリコール、水、または他
の公知のキャリアは、全て、キャリア媒体として適している。
組み合わせて、有効成分として用いることができる。本明細書で用いられる「医薬的に許
容されるキャリア」としては、所望の特定の投与形に適した、任意のおよび全てのキャリ
ア、溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤
、増粘または乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑油、アジュバント、ビヒクル、送達
系、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味料、甘味料等が挙げられる。
ーのような徐放性マトリクスと組み合わせて、治療組成物を形成してよい。「医薬的に許
容される賦形剤」としては、非毒性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入材また
は任意のタイプの調製助剤が挙げられる。
決められると解される。任意の特定の宿主に対する特異的治療有効投与量水準は、例えば
、治療される疾患および疾患の重症度;用いられる特定の組成物の活性;用いられる特定
の組成、患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食事;投与時間;投与経路;用
いられる特定の化合物の排泄率;治療の継続時間;用いられる特定の組成物と組み合わせ
てまたは同時に用いられる薬剤;および医薬分野において周知の同様の因子、を含む種々
の因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なものより低い水準で
組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を次第に増加させることは、
充分に当分野の範囲内である。
れる。本明細書で用いられる「投与単位形」は、治療すべき宿主に適した組成物の物理的
に個別の単位を意味する。各投与単位は、そのものとして、または選択された医薬キャリ
ア媒体と組み合わされて、所望の治療効果を生じるように計算された量の組成物を含むべ
きである。
当な部分を含むものである。投与量は、体重、年齢、表面積、代謝、組織分布、吸収速度
および排泄率のような宿主因子に依存する。本明細書に記載の条件の全てに対する全身投
与量は、単回日用量または分割日用量として0.01mg/kg〜2000mg/kg体
重/日の範囲である。局所投与用の典型的投与量は、活性化合物0.001〜100重量
%の範囲である。
で組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を増加させることは充分に
当分野の範囲内である。
解により分解されるポリマーが通常的である材料から作ることができる徐放性マトリクス
と一緒に用いることができる。一旦、体内に挿入されると、マトリクスは、酵素および体
液により作用を受ける。徐放性マトリクスは、例えば、リポソーム、ポリラクチド(ポリ
乳酸)、ポリグリコリド(グリコール酸のポリマー)、ポリラクチド・コグリコリド(乳
酸とグリコール酸のコポリマー)、ポリ無水物、ポリ(オルソ)エステル、ポリペプチド
、ヒアルロン酸、コラーゲン、硫酸コンドロイチン、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多
糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸、例えば、フェニルアラニン、チロシン、イソロイ
シン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコー
ンのような生物適合性材料から選択される。好ましい生分解性マトリクスは、ポリラクチ
ド、ポリグリコリドまたはポリラクチド・コグリコリド(乳酸とグリコール酸のコポリマ
ー)のいずれか一つのマトリクスである。
通常、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散さ
れた単−または多−薄板状水和液晶から形成される。リポソームを形成することができる
任意の非毒性の生理学的に許容されると共に代謝可能な脂質を用いることができる。リポ
ソームは、一つまたは複数の本発明の組成物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤等を含
むことができる。脂質は、例えば、リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)で
あり、天然物および合成物の両方を含む。リポソームを形成する方法は当分野で公知であ
る。
ためのこれらの製剤は、噴霧器用のエアロゾルまたは溶液の状態で、または吸入用の微小
粉末として、単独で、またはラクトースのような不活性キャリアと組み合わせて存在し得
る。そのような場合、製剤の粒子は、一つの実施形態において、直径が50μm未満であ
り、一つの実施形態において、10μm未満である。
/または手順と組み合わせて用いることができる。
環式シドフォビルのヘキサデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシプロピル、オク
タデシルオキシエチルおよびヘキサデシルエステルの合成
N,N−DMF(25mL)中にシドフォビル(1.0g,3.17mmol)の攪拌
下の懸濁液に、N,N−ジシクロヘキシル−4−モルフォリンカルボキサミジン(DCM
C,1.0g,3.5mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌して、シドフォビルを溶解
した。次に、この透明溶液を、付加漏斗に充てんし、1,3−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(1.64g,7.9mmol)の攪拌下の熱いピリジン溶液(25mL,60℃
)にゆっくり加えた(30分間)。この反応混合物を100℃で16時間攪拌し、次に、
室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、グラジエ
ント溶離(CH2Cl2+MeOH)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製した。UV活性生成物を、最終的に、5:5:1 CH2Cl2/MeOH/H2Oで
溶離した。溶媒を蒸発させて、白色固形物860mgを得た。1Hおよび31P NMRス
ペクトルは、これが、環式シドフォビルのDCMC塩であると示した(収率=44%)。
ol)の溶液に、l−ブロモ−3−ヘキサデシルオキシプロパン(1.45g,4mmo
l)を加え、混合物を攪拌し、80℃で6時間加熱した。次に、溶液を真空で濃縮し、残
渣をシリカゲル上に吸着し、グラジエント溶離(CH2Cl2+EtOH)を用いるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより精製した。アルキル化生成物を、90:10 CH
2Cl2/EtOHで溶離した。純粋な生成物を含むフラクションを蒸発させて、HDP−
環式シドフォビル260mgを得た(収率55%)。
ol)の溶液に、l−ブロモ−3−オクタデシルオキシプロパン(2.82g,7.2m
mol)を加え、混合物を攪拌し、85℃で5時間加熱した。次に、溶液を真空で濃縮し
、残渣をシリカゲル上に吸着し、グラジエント溶離(CH2Cl2+MeOH)を用いるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。アルキル化生成物を、9:1 CH
2Cl2/MeOHで溶離した。純粋な生成物を含むフラクションを蒸発させて、ODP−
環式シドフォビル450mgを得た。
溶液に、l−ブロモ−3−オクタデシルオキシエタン(3.0g,7.9mmol)を加
え、混合物を攪拌し、80℃で4時間加熱した。次に、溶液を真空で濃縮し、残渣をシリ
カゲル上に吸着し、グラジエント溶離(CH2Cl2+MeOH)を用いるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。アルキル化生成物を、9:1 CH2Cl2/Me
OHで溶離した。純粋な生成物を含むフラクションを蒸発させて、オクタデシルオキシエ
チル−cCDV320mgを得た。
ol)の溶液に、l−ブロモ−ヘキサデカン(1.2g,4mmol)を加え、混合物を
攪拌し、80℃で6時間加熱した。次に、溶液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル上に吸
着し、グラジエント溶離(CH2Cl2+MeOH)を用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。アルキル化生成物を、9:1 CH2Cl2/MeOHで溶離し
た。純粋な生成物を含むフラクションを蒸発させて、ヘキサデシル−cCDV160mg
を得た。
シドフォビルのヘキサデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシプロピル、オクタデ
シルオキシエチルおよびヘキサデシルエステルの合成
前記手順からのヘキサデシルオキシプロピル−環式CDVを、0.5MのNaOHに溶
解し、室温で1.5時間攪拌した。次に、50%酢酸水溶液を滴下して、pHを約9に調
節した。沈澱したHDP−CDVを濾過により単離し、水で濯ぎ、乾燥し、次に、再結晶
(3:1 p−ジオキサン/水)してHDP−CDVを得た。
cCDVエステルを、0.5MのNaOHを用いて加水分解し、精製して対応するシドフ
ォビルジエステルを得た。
インビトロでのポックスウイルス複製へのHDP−cCDVの効果
ワクシニアウイルスまたはウシ痘ウイルスに感染したヒト包皮線維芽細胞における抗ウ
イルス活性についてシドフォビル(CDV)、環式シドフォビル(cCDV)、および1
−O−ヘキサデシルプロパンジオール−3−cCDV(HDP−cCDV)の活性を、細
胞変性効果(CPE)の投与量依存的低下を測定することにより、試験した。ヒト包皮線
維芽(HFF)細胞におけるCPE低下アッセイにおいて、予備的ワクシニアおよびウシ
痘EC50値を決めた。このように得られたデータを表2に示す。
り、IC50値が0.11μMであるのに対して、cCDVおよびCDVについては、それ
ぞれ、0.97および1.8μMであった。ウシ痘感染細胞において、HDP−cCDV
は極めて効果的でありIC50<0.03μMであるのに対して、cCDVおよびCDVに
ついては、それぞれ、0.72および2.1であった。
各薬剤濃度において、ベロ細胞を含む3つのウェルを、オルソポックルウイルス100
0pfu/ウェルで感染させ、他の3つのウェルは、毒性決定のために、未感染状態を維
持した。ウイルス感染した未処理細胞が4+CPEを示した後、プレートを試験し染色し
た。ニュートラルレッドを媒体に加え、540nmでのニュートラルレッドの吸収により
CPEを評価した。50%阻害値(EC50)および細胞毒性濃度(CC50)を、用量反応
のプロットから決めた。結果を表3に示す。
各々の4匹の動物の4つの処理群で、16匹のカニクイサル(Cynomolgus
Macaques)を試験した。動物に、5×107 PFU IV、サル痘ウイルス、
Zaire79菌株を接種した。動物に、図1においてそれぞれHD、LD、IDおよび
プラセボとして示される、プラセボまたは異なる投与量レベル(TD:35、30、20
、0mg/kg)を与えた。図1は、薬剤投与後の、異なるタイプの組織におけるサル痘
滴定のウイルス負荷を示す。
マウスにおける、HDP−シドフォビル(「CMX−001」)、HDP−シドフォビ
ルから放出されたシドフォビル、およびHDP−シドフォビルの不活性代謝産物である代
謝産物M−8の血清濃度を評価し、単回経口投与後の結果を図2に示す。
Claims (35)
- ポックスウイルス感染を治療する方法であって、有効量のシドフォビルまたは環式シド
フォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも第2の抗ポック
スウイルス剤と組み合わせてまたは交互に、治療を必要としている宿主に投与することを
含む方法。 - シドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ
と、第2の抗ポックスウイルス剤とを、医薬的に許容されるキャリア中に含ませて投与す
る、請求項1に記載の方法。 - シドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ
と、第2の抗ポックスウイルス剤とを組み合わせて投与する、請求項1に記載の方法。 - シドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ
と、第2の抗ポックスウイルス剤とを交互に投与する、請求項1に記載の方法。 - シドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ
と、第2の抗ポックスウイルス剤とを経口または非経口投与する、請求項1に記載の方法
。 - シドフォビルまたは環式シドフォビルがプロドラッグ形である、請求項1に記載の方法
。 - プロドラッグがシドフォビルのアルコキシアルキルエステルである、請求項6に記載の
方法。 - ウイルスが、任意選択的に、大疱瘡(variola major)および小痘瘡(variola minor)
、ワクシニア、天然痘、牛痘、ラクダ痘、マウス痘、ウサギ痘およびサル痘から選択され
るオルソポックスウイルスである、請求項1に記載の方法。 - 宿主がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 第2の抗ポックスウイルス剤が、IMP脱水素酵素阻害剤、SAH加水分解酵素阻害剤
、チミジル酸合成酵素阻害剤、ヌクレオシド類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート、
ポリアニオン性物質およびチオセミカルバゾンからなる群より選択される、請求項1に記
載の方法。 - 第2の抗ポックス剤が免疫賦活剤である、請求項1に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤がインターフェロンまたはインターフェロン誘導物質である、請求
項1に記載の方法。 - 第2の抗ポックス剤がペグ化インターフェロンである、請求項1に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤がワクシニア免疫グロブリンである、請求項1に記載の方法。
- 宿主がヒトである、請求項8に記載の方法。
- 第2の抗ポックスウイルス剤が、IMP脱水素酵素阻害剤、SAH加水分解酵素阻害剤
、チミジル酸合成酵素阻害剤、ヌクレオシド類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート、
ポリアニオン性物質およびチオセミカルバゾンからなる群より選択される、請求項8に記
載の方法。 - 第2の抗ポックス剤が免疫賦活剤である、請求項8に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤がインターフェロンまたはインターフェロン誘導物質である、請求
項8に記載の方法。 - 第2の抗ポックス剤がペグ化インターフェロンである、請求項8に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤がワクシニア免疫グロブリンである、請求項8に記載の方法。
- シドフォビルプロドラッグが経口投与され、第2の抗ポックスウイルス剤が非経口投与
される、請求項8に記載の方法。 - ポックスウイルスの治療用の薬剤の製造における、少なくとも第2の抗ポックスウイル
ス剤と組み合わせた、有効量のシドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エ
ステルもしくはプロドラッグの使用。 - シドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ
がシドフォビルのプロドラッグである、請求項23に記載の使用。 - 第2の抗ポックスウイルス剤が、IMP脱水素酵素阻害剤、SAH加水分解酵素阻害剤
、チミジル酸合成酵素阻害剤、ヌクレオシド類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート、
ポリアニオン性物質およびチオセミカルバゾンからなる群より選択される、請求項23に
記載の使用。 - 第2の抗ポックスウイルス剤が免疫賦活剤である、請求項23に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤がインターフェロンまたはインターフェロン誘導物質であ
る、請求項23に記載の使用。 - 第2の抗ポックスウイルス剤がペグ化インターフェロンである、請求項23に記載の使
用。 - 第2の抗ポックスウイルス剤がワクシニア免疫グロブリンである、請求項23に記載の
使用。 - 第2の抗ポックスウイルス剤が、IMP脱水素酵素阻害剤、SAH加水分解酵素阻害剤
、チミジル酸合成酵素阻害剤、ヌクレオシド類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート、
ポリアニオン性物質およびチオセミカルバゾンからなる群より選択される、請求項25に
記載の使用。 - 第2の抗ポックスウイルス剤が免疫賦活剤である、請求項25に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤がインターフェロンまたはインターフェロン誘導物質であ
る、請求項25に記載の使用。 - 第2の抗ポックスウイルス剤がペグ化インターフェロンである、請求項25に記載の使
用。 - 第2の抗ポックスウイルス剤がワクシニア免疫グロブリンである、請求項25に記載の
使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66973005P | 2005-04-08 | 2005-04-08 | |
US60/669,730 | 2005-04-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008505631A Division JP2008535862A (ja) | 2005-04-08 | 2006-04-10 | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013231058A true JP2013231058A (ja) | 2013-11-14 |
JP2013231058A5 JP2013231058A5 (ja) | 2014-02-20 |
Family
ID=37087597
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008505631A Pending JP2008535862A (ja) | 2005-04-08 | 2006-04-10 | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 |
JP2013142830A Pending JP2013231058A (ja) | 2005-04-08 | 2013-07-08 | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008505631A Pending JP2008535862A (ja) | 2005-04-08 | 2006-04-10 | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8642577B2 (ja) |
EP (1) | EP1868628B1 (ja) |
JP (2) | JP2008535862A (ja) |
HK (1) | HK1113085A1 (ja) |
WO (1) | WO2006110655A2 (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7480530B2 (en) | 2003-06-30 | 2009-01-20 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Device for treatment of barrier membranes |
US8734421B2 (en) * | 2003-06-30 | 2014-05-27 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods of treating pores on the skin with electricity |
EP2842559A3 (en) * | 2005-04-08 | 2015-03-18 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
EP1868628B1 (en) * | 2005-04-08 | 2014-06-11 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
AU2008246195B2 (en) * | 2007-04-27 | 2014-06-05 | Emergent Biodefence Operations Lansing Llc | Methods of Reducing Nephrotoxicity in Subjects Administered with Nucleoside Phosphonates |
EP2200619B1 (en) * | 2007-09-28 | 2015-08-12 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Electricity-generating particulates and the use thereof |
EP2254582B1 (en) | 2008-01-25 | 2016-01-20 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections |
US20100082088A1 (en) * | 2008-08-27 | 2010-04-01 | Ali Fassih | Treatment of sweating and hyperhydrosis |
US8150525B2 (en) * | 2008-08-27 | 2012-04-03 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Treatment of hyperhydrosis |
US20120089232A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-04-12 | Jennifer Hagyoung Kang Choi | Medical devices with galvanic particulates |
WO2011011519A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
EP2462152A4 (en) | 2009-08-03 | 2013-02-13 | Chimerix Inc | COMPOSITION AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND TUMORS OF VIRAL ORIGIN |
EP2493479A4 (en) * | 2009-10-30 | 2013-04-17 | Chimerix Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES |
CA2780537A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Galvanic skin treatment device |
KR20110091461A (ko) * | 2010-02-05 | 2011-08-11 | 존슨 앤드 존슨 컨수머 캄파니즈, 인코포레이티드 | 갈바니 미립자를 포함하는 립 조성물 |
US9006218B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-04-14 | Chimerix Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
EP2542209A1 (en) * | 2010-03-01 | 2013-01-09 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Skin care composition having desirable bulk color |
SG184201A1 (en) | 2010-03-23 | 2012-10-30 | Siga Technologies Inc | Polymorphic forms st-246 and methods of preparation |
US20110236491A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Jeannette Chantalat | Topical anti-inflammatory composition |
EP2563367A4 (en) | 2010-04-26 | 2013-12-04 | Chimerix Inc | METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES |
BR112013002646B1 (pt) * | 2010-08-05 | 2022-01-04 | Siga Technologies, Inc | Formulações farmacêuticas líquidas e métodos e processo de preparo das mesmas e unidade de dosagem das referidas formulações líquidas |
AU2015201895B2 (en) * | 2010-08-31 | 2016-11-17 | Emergent Biodefence Operations Lansing Llc | Phosphonate ester derivatives and methods of synthesis thereof |
ES2700117T3 (es) * | 2010-08-31 | 2019-02-14 | Chimerix Inc | Derivados de éster de fosfonato y métodos de síntesis de los mismos |
CN108210502A (zh) * | 2012-07-03 | 2018-06-29 | 奇默里克斯公司 | 治疗逆转录病毒感染的方法和相关剂量方案 |
EP3656763A1 (en) * | 2012-08-16 | 2020-05-27 | Siga Technologies, Inc. | Methods of preparing tecovirimat |
CN111635353A (zh) * | 2013-07-19 | 2020-09-08 | 西佳技术公司 | 非晶形特考韦瑞制备 |
DK2999476T3 (en) | 2013-11-15 | 2018-09-03 | Chimerix Inc | MORPHIC FORMS OF HEXADECYLOXYPROPYL PHOSPHONATE TESTERS |
WO2016069630A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine phosphonic acid esters bearing at least one deuterium atom |
AR111464A1 (es) | 2017-04-14 | 2019-07-17 | Contravir Pharmaceuticals Inc | Terapia combinada para el tratamiento de infecciones virales |
WO2023027939A1 (en) * | 2021-08-22 | 2023-03-02 | Viron, Inc. | Method for preventing entry and replication of enveloped viruses |
WO2024044398A1 (en) * | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Rensselaer Polytechnic Institute | Systems and methods using sulfated glycosaminoglycans (gags) and gag analogs to treat or prevent monkeypox (mpox) |
CN117982522A (zh) * | 2022-11-02 | 2024-05-07 | 河南真实生物科技有限公司 | 核苷类化合物的制药用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004500352A (ja) * | 1999-12-03 | 2004-01-08 | ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア サン ディエゴ | ホスホネート化合物 |
WO2004112718A2 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
JP2008535862A (ja) * | 2005-04-08 | 2008-09-04 | キメリクス,インコーポレイテッド | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 |
Family Cites Families (119)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1944530A (en) | 1929-04-08 | 1934-01-23 | Ig Farbenindustrie Ag | Phosphoric acid esters |
CA777769A (en) | 1963-03-18 | 1968-02-06 | H. Roy Clarence | Substituted methylene diphosphonic acid compounds and detergent compositions |
DE1248654B (de) | 1964-11-11 | 1967-08-31 | Albright & Wilson (Mf g) Limited, Oldbury, Warwickshire (Großbritannien) | Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäuren und deren Salzen |
DE2009341C3 (de) | 1970-02-27 | 1979-06-21 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V., 3400 Goettingen | 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester und Verfahren zu dessen Herstellung |
DE2943498C2 (de) | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
US4444766A (en) | 1980-10-21 | 1984-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions |
CS220713B1 (cs) | 1981-06-02 | 1983-04-29 | Antonin Holy | Dialkylestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethanfosfonové a způsob jejich přípravy |
DE3374837D1 (en) | 1982-02-17 | 1988-01-21 | Ciba Geigy Ag | Lipids in the aqueous phase |
US4562179A (en) | 1982-04-19 | 1985-12-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Phospholipid derivatives, and pharmaceutical composition of the same |
US5047533A (en) | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
IT1196315B (it) | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
IL77243A (en) | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
US6448392B1 (en) | 1985-03-06 | 2002-09-10 | Chimerix, Inc. | Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use |
GB8530603D0 (en) | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
DE3623397A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
CS264222B1 (en) | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
US5650510A (en) | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
US5247085A (en) | 1987-11-30 | 1993-09-21 | Beecham Group P.L.C. | Antiviral purine compounds |
SU1548182A1 (ru) | 1987-12-29 | 1990-03-07 | Институт молекулярной биологии АН СССР | 5 @ -Фосфонаты 3 @ -азидо-2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов, вл ющиес специфическими ингибиторами вируса СПИД в культуре лимфоцитов человека Н9/ШВ |
US6252060B1 (en) | 1988-07-07 | 2001-06-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
US5817638A (en) | 1988-07-07 | 1998-10-06 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
CA2001401A1 (en) | 1988-10-25 | 1990-04-25 | Claude Piantadosi | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions |
US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
IL91362A0 (en) | 1989-08-20 | 1990-03-19 | Yissum Res Dev Co | Bisphosphonates,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
US5196409A (en) | 1989-08-20 | 1993-03-23 | Yissum, Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Bisphosphonates, pharmaceutical compositions, and process for the treatment of irregularities in calcium metabolism |
IT1241674B (it) | 1989-10-12 | 1994-01-27 | Boehringer Biochemia Srl | Acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
CA2083961A1 (en) | 1990-05-29 | 1991-11-30 | Henk Van Den Bosch | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
WO1992002511A1 (en) | 1990-08-10 | 1992-02-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel process for the preparation of nucleotides |
DE4026265A1 (de) | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
DE10399025I2 (de) | 1990-09-14 | 2007-11-08 | Acad Of Science Czech Republic | Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten |
FI89365C (fi) | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
US5183815A (en) | 1991-01-22 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Bone acting agents |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
US5233263A (en) * | 1991-06-27 | 1993-08-03 | International Business Machines Corporation | Lateral field emission devices |
US5300687A (en) | 1991-07-18 | 1994-04-05 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Trifluoromethylbenzylphosphonates useful in treating osteoporosis |
JP3141053B2 (ja) | 1991-12-26 | 2001-03-05 | アベンティス ファーマ株式会社 | ビスホスホン酸誘導体 |
RU2124019C1 (ru) | 1992-05-29 | 1998-12-27 | Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения |
ATE176476T1 (de) | 1992-12-02 | 1999-02-15 | Hoechst Ag | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5512671A (en) | 1993-02-16 | 1996-04-30 | Wake Forest University | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates |
US5817647A (en) | 1993-04-01 | 1998-10-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines |
US5484911A (en) | 1993-04-01 | 1996-01-16 | Health Research, Inc. | Nucleoside 5'-diphosphate conjugates of ether lipids |
ATE226437T1 (de) | 1993-06-10 | 2002-11-15 | Univ Wake Forest | (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b- infektion |
CA2126601A1 (en) | 1993-06-29 | 1994-12-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Phosphonate-nucleotide ester derivatives |
JPH09506333A (ja) | 1993-09-17 | 1997-06-24 | ギリアード サイエンシーズ,インコーポレイテッド | 治療化合物の投薬方法 |
US5798340A (en) | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
US5656745A (en) | 1993-09-17 | 1997-08-12 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
WO1995026734A1 (en) | 1994-04-04 | 1995-10-12 | Freeman William R | Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure |
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US6239116B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
ES2267100T5 (es) | 1994-07-15 | 2011-04-08 | The University Of Iowa Research Foundation | Oligonucleótidos inmunomoduladores. |
EP1852121A3 (en) | 1994-08-29 | 2007-11-21 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
US7135584B2 (en) | 1995-08-07 | 2006-11-14 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
US5696277A (en) | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
US5627185A (en) | 1994-11-23 | 1997-05-06 | Gosselin; Gilles | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
EP0753523A1 (en) | 1995-07-10 | 1997-01-15 | Gador S.A. | Amino-substituted bisphosphonic acids |
US5885973A (en) | 1995-12-27 | 1999-03-23 | Gador, S.A. | Bone mass anabolic composition comprising olpadronate |
US5717095A (en) | 1995-12-29 | 1998-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
CA2195262C (en) | 1996-01-18 | 2005-08-09 | Masaru Ubasawa | Phosphonate nucleotide compounds |
DE69739515D1 (de) | 1996-01-30 | 2009-09-10 | Univ California | Expressionsvektoren, die eine antigen-spezifische immunantwort induzieren, und methoden für ihre verwendung. |
US5877166A (en) | 1996-04-29 | 1999-03-02 | Sri International | Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents |
US5922695A (en) | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
US5760013A (en) | 1996-08-21 | 1998-06-02 | National Science Council | Thymidylate analogs and the use thereof |
JP4111403B2 (ja) | 1996-10-11 | 2008-07-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア | 免疫刺激ポリヌクレオチド/免疫調節分子複合体 |
JP3889449B2 (ja) | 1996-12-19 | 2007-03-07 | 花王株式会社 | 歯のコーティング剤組成物 |
US6818629B2 (en) | 1997-02-10 | 2004-11-16 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate |
US6686462B2 (en) | 1997-02-28 | 2004-02-03 | The Regents Of The University Of California | Antiviral compounds and methods of administration |
WO1998040100A1 (en) | 1997-03-10 | 1998-09-17 | Ottawa Civic Loeb Research Institute | USE OF NUCLEIC ACIDS CONTAINING UNMETHYLATED CpG DINUCLEOTIDE AS AN ADJUVANT |
US6339068B1 (en) | 1997-05-20 | 2002-01-15 | University Of Iowa Research Foundation | Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols |
US6589940B1 (en) | 1997-06-06 | 2003-07-08 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
WO1998055495A2 (en) | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
WO1999009139A1 (en) | 1997-08-15 | 1999-02-25 | Rubicon Laboratory, Inc. | Retrovirus and viral vectors |
CA2323929C (en) | 1998-04-03 | 2004-03-09 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines |
US6562798B1 (en) | 1998-06-05 | 2003-05-13 | Dynavax Technologies Corp. | Immunostimulatory oligonucleotides with modified bases and methods of use thereof |
WO2000006588A1 (en) | 1998-07-27 | 2000-02-10 | University Of Iowa Research Foundation | STEREOISOMERS OF CpG OLIGONUCLEOTIDES AND RELATED METHODS |
CA2344558A1 (en) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Dynavax Technologies Corporation | Anti hiv compositions comprising immunostimulatory polynucleotides and hiv antigens |
ATE419869T1 (de) | 1999-08-19 | 2009-01-15 | Dynavax Tech Corp | Methode zur modulierung eines immunantwortes mit immunstimulierenden sequencen und zusammensetzungen dafür |
RU2245149C2 (ru) | 1999-09-25 | 2005-01-27 | Юниверсити Оф Айова Рисерч Фаундейшн | Иммуностимулирующие нуклеиновые кислоты |
CA2386019C (en) | 1999-09-27 | 2011-06-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon |
US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
US6670341B1 (en) | 1999-10-28 | 2003-12-30 | Wake Forest University Health Sciences | Compositions and methods for double-targeting virus infections and targeting cancer cells |
EP1914237B1 (en) | 1999-12-03 | 2014-06-18 | The Regents of The University of California | Phosphonate ester antiviral compounds |
EP1118333A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-25 | Eurand International S.P.A. | Compositions with enhanced oral bioavailability |
KR100767432B1 (ko) | 2000-07-21 | 2007-10-17 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체의 전구 약물과 그것의 선택 및 제조 방법 |
US7288265B1 (en) | 2000-10-16 | 2007-10-30 | Lectec Corporation | Treating viral infection at smallpox vaccination site |
US7309696B2 (en) | 2000-10-19 | 2007-12-18 | Wake Forest University | Compositions and methods for targeting cancer cells |
US6605602B1 (en) | 2001-09-28 | 2003-08-12 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method of treating BK virus nephropathy |
JPWO2003035074A1 (ja) | 2001-10-23 | 2005-02-10 | 小野薬品工業株式会社 | トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体とチトクロムp450アイソザイム3a4阻害剤および/またはp糖タンパク質阻害剤との組み合わせからなる医薬 |
US20040022873A1 (en) * | 2001-11-09 | 2004-02-05 | Guilford F. Timothy | Systemic administration of NAC as an adjunct in the treatment of bioterror exposures such as anthrax, smallpox or radiation and for vaccination prophylaxis, and use in combination with DHEA for the treatment of smallpox and other viruses |
US20040071757A1 (en) | 2001-11-20 | 2004-04-15 | David Rolf | Inhalation antiviral patch |
WO2003091264A2 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Gilead Sciences, Inc. | Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2004062600A2 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Lectec Corporation | Antiviral patch |
DE602004014470D1 (de) | 2003-01-14 | 2008-07-31 | Gilead Sciences Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie |
US20070154454A1 (en) | 2003-03-28 | 2007-07-05 | Brian Murphy | Compositions and methods for treating poxvirus infection |
US20050261237A1 (en) | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
WO2005090370A1 (en) | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
US20050187192A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Kucera Pharmaceutical Company | Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses |
WO2005087788A2 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-22 | The Regents Of The University Of California | Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters |
WO2006076015A2 (en) | 2004-04-30 | 2006-07-20 | The Regents Of The University Of California | 1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]-cytosine and analogs thereof |
WO2005121378A2 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Saint Louis University | Methods and compositions for vaccination |
WO2006035417A2 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Dihydropyrimidine microcapsule - formulations |
WO2006066074A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
TW200714289A (en) | 2005-02-28 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Treatment of bone disorders |
WO2006130217A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates |
EP2842559A3 (en) | 2005-04-08 | 2015-03-18 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
EP2012799B1 (en) | 2006-05-03 | 2016-08-24 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
US20080161324A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
WO2008118013A2 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | To-Bbb Holding B.V. | Targeted intracellular delivery of antiviral agents |
WO2008133982A2 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Lectec Corporation | Adhesive patch with aversive agent |
AU2008246195B2 (en) | 2007-04-27 | 2014-06-05 | Emergent Biodefence Operations Lansing Llc | Methods of Reducing Nephrotoxicity in Subjects Administered with Nucleoside Phosphonates |
EP2431474A1 (en) | 2007-05-21 | 2012-03-21 | Saint Louis University | Screening tool for antiviral agents |
WO2008150438A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Pmea lipid conjugates |
US20090181931A1 (en) | 2008-01-16 | 2009-07-16 | Oncolys Biopharma, Inc. | Antiviral activity of cidofovir against oncolytic viruses |
WO2011011519A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
EP2462152A4 (en) | 2009-08-03 | 2013-02-13 | Chimerix Inc | COMPOSITION AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND TUMORS OF VIRAL ORIGIN |
EP2493479A4 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-17 | Chimerix Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES |
-
2006
- 2006-04-10 EP EP06749662.0A patent/EP1868628B1/en active Active
- 2006-04-10 US US11/401,805 patent/US8642577B2/en active Active
- 2006-04-10 WO PCT/US2006/013319 patent/WO2006110655A2/en active Application Filing
- 2006-04-10 JP JP2008505631A patent/JP2008535862A/ja active Pending
-
2008
- 2008-06-26 HK HK08107120.0A patent/HK1113085A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-07-08 JP JP2013142830A patent/JP2013231058A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004500352A (ja) * | 1999-12-03 | 2004-01-08 | ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア サン ディエゴ | ホスホネート化合物 |
WO2004112718A2 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
JP2008535862A (ja) * | 2005-04-08 | 2008-09-04 | キメリクス,インコーポレイテッド | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6012068615; The Journal of Infectious Diseases Vol.190, 2004, pp.499-503 * |
JPN6012068616; Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol.48, No.2, 2004, pp.404-412 * |
JPN6012068617; Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol.46, No.4, 2002, pp.991-995 * |
JPN7012000788; Antiviral Research Vol.65, No.3, 200503, pp.A80-A81(#74) * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1868628A4 (en) | 2009-12-02 |
EP1868628A2 (en) | 2007-12-26 |
US20070003516A1 (en) | 2007-01-04 |
EP1868628B1 (en) | 2014-06-11 |
JP2008535862A (ja) | 2008-09-04 |
HK1113085A1 (en) | 2008-09-26 |
WO2006110655A2 (en) | 2006-10-19 |
WO2006110655A3 (en) | 2007-06-28 |
US8642577B2 (en) | 2014-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2013231058A (ja) | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 | |
US7871991B2 (en) | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds | |
JP3657516B2 (ja) | 感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用 | |
EA019893B1 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ лечения вич-инфекции | |
EA011039B1 (ru) | Приемлемые для лечения вич соединения | |
JP2007520452A (ja) | ホスホネート誘導体としてのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター | |
EP2262365B1 (en) | Use of 4'-thio-2'-deoxynucleosides as anti orthopoxvirus agents | |
US6638957B1 (en) | Use of compounds with a nitrogen-oxygen heterocycle | |
JP4887305B2 (ja) | Hivの治療に有用な化合物 | |
JP2008526713A5 (ja) | ||
AU754378B2 (en) | Organophosphorous compounds and the use thereof | |
US6596771B2 (en) | Drugs for treating viral infections | |
RU2139059C1 (ru) | Противовирусная комбинация, содержащая нуклеозидный аналог, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
Snoeck et al. | Therapy of poxvirus infections | |
US20050192358A1 (en) | Drugs for treating viral infections | |
JP2008518015A (ja) | ホスホネート置換キナーゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140107 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20140107 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20140129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140501 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140508 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150527 |