JP5639197B2 - 医薬組成物のためのヘテロシクロアルキル含有チエノピリミジン - Google Patents

Description

本発明は、チエノピリミジン化合物およびチエノピリミジン化合物を含む新しい医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、Ｍｎｋ１（Ｍｎｋ１ａまたはＭｎＫ１ｂ）および／もしくはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはさらにその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける可能性のある疾患の予防および／または処置のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用に関する。特に、本発明は、代謝性疾患、例えば糖尿病、高脂血症および肥満、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害、およびがん、ならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害などの予防および／または治療のための医薬組成物の製造のための本発明のチエノピリミジン化合物の使用に関する。

代謝性疾患は、異常な代謝プロセスにより引き起こされる疾患であり、遺伝性酵素異常が原因の先天性なものであるか、または内分泌器官の疾患、または例えば肝臓または膵臓など、代謝に重要な器官の不全が原因の後天性のもののいずれかであってよい。
本発明は、より具体的には、特に脂質および炭水化物代謝の代謝性疾患およびこれに伴う続発する合併症および障害の処置ならびに／または予防を対象とする。
脂質障害は、血漿脂質およびリポタンパク質のレベルおよび代謝の異常を引き起こす一連の状態を包含する。よって、高脂血症は、アテローム性動脈硬化症およびそれに続く血管疾患、例えば冠動脈心疾患などの発症に対する重要なリスクファクターを構成するので、特に臨床上の関連性がある。

真性糖尿病は、結果として生じる器官への損傷および代謝プロセスの機能不全を伴う慢性高血糖として定義される。その病因に応じて、いくつかの形態の糖尿病へと分けられるが、これらはインスリンの絶対的欠乏（インスリン分泌の欠乏または低下）またはインスリンの相対的欠乏のいずれかによるものである。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性糖尿病）は、一般的に２０才未満の年齢の若者に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫性病因によるものと考えられ、これが膵島炎を生じ、次にインスリン合成を担うランゲルハンス島のβ細胞を破壊する。さらに、成人における潜伏性自己免疫性糖尿病（LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、β細胞が、自己免疫性攻撃により破壊される。残存する膵島細胞により産生されるインスリンの量が極めて低いため、結果として血糖値の上昇（高血糖）を引き起こす。ＩＩ型真性糖尿病は、一般的により高い年齢で生じる。これは、何よりも肝臓および骨格筋におけるインスリン耐性に関連するが、ランゲルハンス島の欠損にも関連する。高い血糖値（およびまた高い血脂質レベル）は、次にβ細胞機能の障害、およびβ細胞アポトーシスの増加をもたらす。
糖尿病は、極めて障害性の疾患である。なぜなら、現在の一般的な抗糖尿病薬物は、高血糖および低血糖レベルの発生を完全に防止する程度まで十分に血糖レベルを制御することができないからである。範囲を超える血糖レベルは有毒であり、長期合併症、例えば網膜症、腎臓病、ニューロパシーおよび末梢血管性疾患を引き起こす。さらにまた、多数の関連する状態、例えば肥満、高血圧、心疾患および高脂血症なども存在し、糖尿病の患者はこれら疾患に対するリスクが実質的に高い。
肥満は、続発性疾患、例えば、心臓血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症および死亡率増加のリスクの増加に関連している。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、いくつかの疾患との連鎖と定義される「メタボリックシンドローム」（またＸ症候群、インスリン耐性症候群、または死の四重奏とも呼ばれている）の一部である。これらは、同じ患者で発症することが多く、ＩＩ型糖尿病および心臓血管疾患の発症の主要な危険因子である。脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が、ＩＩ型糖尿病、心疾患、および他のメタボリックシンドローム発症の処置に必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照されたい）。

本発明の一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような炭水化物代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：耐糖能障害、糖尿病（好ましくはＩＩ型糖尿病）、糖尿病性合併症、例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節障害、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性白内障および糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性下肢症候群、ケトアシドーシスを伴うまたは伴わない糖尿病性昏睡、糖尿病性高浸透圧性昏睡、低血糖性昏睡、高血糖性昏睡、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、毛細管内糸球体ネフローゼ、キンメルスティール−ウィルソン症候群、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性自律神経ニューロパシー、糖尿病性単神経障害、糖尿病性多発ニューロパシー、糖尿病性血管障害、糖尿病性末梢血管障害、糖尿病性潰瘍、糖尿病性関節障害、または糖尿病における肥満。
さらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような脂質代謝の代謝性疾患（すなわち脂質障害）ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、フレドリックソン高リポタンパク質血症、高βリポタンパク質血症、高脂血症、低密度リポタンパク質型［ＬＤＬ］高リポタンパク質血症、純粋高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、孤立性高コレステロール血症、孤立性高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、例えば高血圧、虚血、拡張蛇行静脈、網膜静脈閉塞、アテローム性動脈硬化症、狭心症（ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、心筋梗塞、狭心症（ｓｔｅｎｏｃａｒｄｉａ）、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体症、尿細管間質性障害、腎不全、血管狭窄症、または脳血管障害、例えば脳卒中など。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような造血障害ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫；造血性疾患、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、骨髄増殖性疾患、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＣＬ）、ウィルムス腫瘍、またはユーイング肉腫。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は，以下のようながんならびに続発性合併症および障害の処置および／または予防に有用である：上部消化管のがん、膵臓癌、乳がん、大腸がん、卵巣癌、頚癌、子宮内膜がん、脳腫瘍、精巣がん、喉頭癌、骨癌、前立腺がん、網膜芽腫、肝臓癌、肺がん、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道がん、軟部組織肉腫、皮膚がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、膀胱がん、転移性がん、カヘキシー、または疼痛。

例えばシスプラチンなどの特定の抗がん剤は、腎毒性または聴器毒性などの重篤な副作用に関連し、用量制限性にすることができる。Ｍｎｋの活性化は、これら副作用に関連してきた。本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、耳または腎障害の処置および／または予防、特に薬物誘発による耳および腎臓への損傷の予防または処置に有用である。
さらに、本発明は、サイトカイン関連疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用に関する。

このような疾患は、一般に炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性障害、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、アレルギー、または炎症促進性サイトカインに関連する他の状態である。
アレルギー性および炎症性疾患、例えば急性または慢性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、喘息および敗血症性ショックならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害。
関節リウマチのような炎症性疾患、ＣＯＰＤのような炎症性肺疾患、炎症性腸疾患および乾癬は、３人に１人が生涯のうちに罹患する。これらの疾患は、多大な保健医療費を強要するだけでなく、多くの場合体を不自由にさせ、衰弱させる。
炎症は、以下のこれら炎症性疾患の一体化した病理発生プロセスであるが、現行の処置方針は複雑であり、一般的には、任意の一つの疾患に対して特異的である。現在のところ利用可能である現行の処置法の多くは、疾患の症状を処置するのみであり、根底にある炎症の原因を処置するものではない。

本発明の組成物は、以下のような炎症性疾患ならびに続発性合併症および障害の処置および／または予防に有用である：慢性または急性炎症、関節の炎症、例えば慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、ライター症候群、リウマチ様外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎および痛風性関節炎など；炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性または慢性グラフト形成、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹および強皮症；胃腸管の炎症、例えば炎症性腸疾患、クローン病および関連した状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、および憩室炎；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、呼吸器疾患、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患および成人呼吸促拍症候群、およびアレルギー性鼻炎；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎；肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、ピレシス、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。

さらに、サイトカインはまた、以下のような疾患の生成および発症にも関係していると考えられている：様々な心臓血管および脳血管障害、例えば、うっ血性心疾患、心筋梗塞、アテローム硬化性プラークの形成、高血圧症、血小板凝集、アンギナ、脳卒中、アルツハイマー病、再潅流損傷、再狭窄および末梢血管性疾患を含む血管損傷、ならびに、例えば、骨代謝の様々な障害、例えば骨粗鬆症（老年性および閉経後骨粗鬆症を含む）、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、骨粗鬆症および歯周炎、ならびに関節リウマチおよび変形性関節炎を伴う可能性のある骨代謝の異常な変化。

過剰なサイトカイン産生は、細菌、真菌および／またはウイルス感染症の特定の合併症、例えば内毒素性ショック、敗血症性ショックおよび毒素性ショック症候群の媒介、ならびにＣＮＳ手術または損傷の特定の合併症、例えば神経外傷および虚血性脳卒中の媒介にも関係づけられる。
過剰なサイトカイン産生はさらに、以下を含めた疾患の発症の媒介または悪化に関係づけられる：軟骨または筋肉吸収、肺線維症、肝硬変、腎線維症、特定の慢性疾患、例えば悪性の疾患および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などに見られるカヘキシー、腫瘍侵襲性および腫瘍転移および多発性硬化症。これらの疾患の処置および／または予防もまた、本発明により想定されている。
さらに、本発明の組成物は、以下を含むが、これらだけには限らない自己免疫性疾患に関連する炎症の処置にも使用することができる：全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、関節リウマチ強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病。

さらなる実施形態において本発明の組成物は、以下の感染症の処置および予防に使用することができる：例えば敗血症、敗血症性ショック、赤痢菌感染症、およびヘリコバクターピロリおよび単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎を含めたウイルス疾患、ＡＩＤＳまたは悪性腫瘍、マラリア、ミコバクテリア感染および髄膜炎。これらはまた、ウイルス感染症、インフルエンザウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、サル痘ウイルス、仮性狂犬病および鼻気管炎も含む。

本発明の組成物はまた、過剰なサイトカイン産生によって媒介または悪化する以下のような局所的疾患状態の処置または予防においても局所的に使用することができる：炎症性関節、湿疹、乾癬および他の炎症性の皮膚状態、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症性の眼の状態；ピレシス、疼痛および炎症に関連する他の状態。
歯周病もまた、局所的および全身的の両方において、サイトカイン産生で発生する。したがって、歯肉炎および歯周炎などの口周囲疾患におけるサイトカイン産生に関連する炎症を制御するための本発明の組成物の使用は、本発明の別の態様である。
最後に、本発明の組成物はまた、以下から選択される神経変性疾患の処置または予防にも使用することができる：アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、前頭側頭葉型痴呆、脊髄小脳変性症、レビー小体型認知症、脳虚血、または外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素により引き起こされる神経変性疾患。

好ましい実施形態において、本発明の組成物は、以下から選択される疾患の処置または予防に使用することができる：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
タンパク質キナーゼは、多くの細胞機能の調節に関与している重要な酵素である。キイロショウジョウバエのＬＫ６−セリン／トレオニン−キナーゼ遺伝子は、微小管と会合することができる短命キナーゼとして記載されている（J. Cell Sci. 1997, 110(2): 209-219）。ショウジョウバエの複眼の発達についての遺伝子分析は、ＲＡＳシグナル経路のモジュレーションにおける役割を示唆した（Genetics 2000 156(3): 1219-1230）。ショウジョウバエＬＫ６−キナーゼに最も近いヒトホモログは、ＭＡＰ−キナーゼ相互作用キナーゼ２（Ｍｎｋ２、例えば変異体Ｍｎｋ２ａおよびＭｎｋ２ｂ）およびＭＡＰ−キナーゼ相互作用キナーゼ１（Ｍｎｋ１）およびその変異体である。これらのキナーゼは、大半が細胞形質に局在している。Ｍｎｋは、ｐ４２ＭＡＰキナーゼＥｒｋ１およびＥｒｋ２ならびにｐ３８−ＭＡＰキナーゼによりリン酸化される。このリン酸化は、成長因子、ホルボールエステルおよびオンコジーン、例えばＲａｓおよびＭｏｓなどに反応して、ストレスシグナル伝達分子およびサイトカインによってトリガーされる。Ｍｎｋタンパク質のリン酸化は、真核生物開始因子４Ｅ（ｅｌＦ４Ｅ）に対するこれらのキナーゼ活性を刺激する（EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21, 743-754, 2001）。マウスにおけるＭｎｋ１およびＭｎｋ２の両遺伝子の同時破壊は、基礎および刺激ｅＩＦ４Ｅリン酸化を減少させる（Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004）。ｅｌＦ４Ｅのリン酸化の結果として、タンパク質翻訳が調節される（Mol Cell Biol 22: 5500-5511, 2001）。

Ｍｎｋタンパク質によるタンパク質翻訳の刺激の様式を説明している種々の仮定が存在する。大部分の刊行物は、ＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼの活性化の際のキャップ依存性タンパク質翻訳に対する正の刺激効果を記載している。このように、Ｍｎｋタンパク質の活性化は、例えばサイトゾルのホスホリパーゼ２αに対する効果によって、タンパク質翻訳の間接的刺激または調節をもたらすことができる（BBA 1488: 124-138, 2000）。
ＷＯ０３／０３７３６２は、ヒトＭｎｋ遺伝子、特にヒトＭｎｋ２遺伝子の変異体と、体重または熱発生の調節に関連した疾患との関連について開示している。ヒトＭｎｋ遺伝子、特にＭｎｋ２変異体は、以下のような疾患に関与していると推定される：例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石、生殖器のがんおよび睡眠時無呼吸を含めた代謝性疾患、およびＲＯＳ防御に関連した疾患、例えば真性糖尿病およびがん。ＷＯ０３／０３７６２は、さらに、体重または熱発生の調節に関連した疾患の診断、予防または治療における、ＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼ（Ｍｎｋ）遺伝子ファミリーの核酸配列およびこれらをコード化しているアミノ酸配列の使用、ならびにこれらの配列またはＭｎｋ核酸もしくはポリペプチドのエフェクター、特にＭｎｋ阻害剤およびアクチベーターの使用について開示している。
ＷＯ０２／１０３３６１は、特に２型真性糖尿病の処置に有用な薬理学的活性成分の同定のためのアッセイにおける、ヒトＭＡＰキナーゼと相互作用するキナーゼ２ａおよび２ｂ（Ｍｎｋ２ａおよびＭｎｋ２ｂ）の使用について記載している。さらに、ＷＯ０２／１０３３６１はまた、Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂの発現または活性のモジュレーションによる、インスリン耐性に関連した疾患の予防および／または治療についても開示している。ペプチドとは別に、模擬ペプチド、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルが、ヒトＭｎｋ２タンパク質に結合する物質として記載されている。

炎症におけるＭｎｋの役割に関する第１の証拠は、炎症促進性刺激によるＭｎｋ１の活性化を立証する実験により提供された。サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ−１βは、インビトロでＭｎｋ１の活性化をトリガーし（Fukunaga and Hunter, EMBO J 16(8): 1921-1933, 1997）、インビボでＭｎｋ特異的基質ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を誘発する（Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004）。さらに、炎症反応の強力な刺激物質であるリポポリサッカリド（ＬＰＳ）の投与は、マウスにおけるＭｎｋ１およびＭｎｋ２の活性化を誘発し、同時にこれらの基質であるｅＩＦ４Ｅのリン酸化が起きる（Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004）。
さらに、Ｍｎｋ１は、炎症促進性サイトカインの産生の調整に関与していることが示されている。Ｍｎｋ１は、ケモカインＲＡＮＴＥＳの発現を促進する（Nikolcheva et al., J Clin Invest 110, 119-126, 2002）。ＲＡＮＴＥＳは、単球、好酸球、好塩基球およびナチュラルキラー細胞の強力なケモトラクタントである。これは、Ｔリンパ球の増殖を活性化および誘発し、好塩基球の脱顆粒を媒介し、好酸球における呼吸バーストを誘発する（Conti and DiGioacchino, Allergy Asthma Proc 22(3): 133-7, 2001）。

ＷＯ２００５／００３８５およびBuxade et al., Immunity 23: 177-189、August 2005は、両方とも、ＭｎｋとＴＮＦα生合成の制御との関連について開示している。提唱された機序は、ＴＮＦαｍＲＮＡにおける制御性ＡＵを多く含むエレメント（ＡＲＥ）により媒介される。Ｂｕｘａｄｅらは、ＡＲＥ機能を結合して制御するタンパク質が、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２によりリン酸化されることを実証している。具体的には、ＡＲＥ−結合タンパク質ｈｎＲＮＰ Ａ１のＭｎｋ−媒介性リン酸化は、ＴＮＦα ｍＲＮＡの翻訳を促進することが示唆されている。
ＴＮＦαは、ＡＲＥにより調整される唯一のサイトカインではない。機能性ＡＲＥはまた、いくつかのインターロイキン、インターフェロンおよびケモカインの転写において見出されている（Khabar, J Interf Cytokine Res 25: 1-10, 2005）。よってＡＲＥ−結合タンパク質のＭｎｋ−媒介性リン酸化は、ＴＮＦαの生合成に加えてサイトカインの生合成を制御する潜在力を有する。
現在の証拠は、Ｍｎｋが、炎症性シグナル伝達の下流ターゲットならびに炎症反応の伝達物質であることを実証している。ＴＮＦα、ＲＡＮＴＥＳ、および潜在的に付加的なサイトカインの産生へのこれらの関与は、Ｍｎｋの阻害が、抗炎症治療的介入の戦略であることを示唆している。

Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２（すべてのスプライス形態を含む）は、翻訳因子ｅＩＦ４Ｅをセリン２０９でリン酸化する。Ｍｎｋ１／２ダブルノックアウトマウスは、セリン２０９でのリン酸化が完全に欠如しているが、これは、Ｍｎｋキナーゼがインビボでこの部位をリン酸化することができる唯一のキナーゼであることを示している（Ueda et al., Mol Cell Biol. 2004; 24(15):6539-49）。ｅＩＦ４Ｅは、広範囲なヒト悪性腫瘍に過剰発現し、高いｅＩＦ４Ｅ発現は、さらに侵攻性の高い疾患および予後の不良としばしば関連する。さらに、ｅＩＦ４Ｅは、発癌活性に対する標準アッセイでアッセイした場合、がん遺伝子として作用することができる（例えば、Ruggero et al., Nat Med. 2004 May; 10(5): 484-6）。ｅＩＦ４Ｅは、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１などのがん遺伝子の翻訳を刺激することによって（Culjkovic et al., J Cell Biol. 2006; 175(3): 415-26）、ＭＣＰ−１などの生存促進因子の発現を増大することによって（Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24): 3232-7）、薬物耐性経路を正に調整することによって（Wendel et al., Nature 2004; 428(6980): 332-7; Graff et el., Cancer Res. 2008; 68(3): 631-4; De Benedetti and Graff, Oncogene 2004; 23(18): 3189-99; Barnhart and Simon, J Clin Invest. 2007; 117(9): 2385-8）その発癌活性を発揮する。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｅＩＦ４Ｅ発現抑制は、ヒト腫瘍細胞を用いた前臨床実験で有望であることが示された（Graff et al., J Clin Invest. 2007; 117(9) :2638-48）。Ｓｅｒ２０９でのリン酸化が、インビトロおよびインビボでｅＩＦ４Ｅの発癌活性に厳密に必要であることが示された（Topisirovic et al., Cancer Res. 2004; 64(23): 8639-42; Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24): 3232-7）。よって、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２の阻害は、ヒト悪性腫瘍に有利な効果を有することが期待されている。

Ｍｎｋ阻害剤（ＣＧＰ５７３８０およびＣＧＰ０５２０８８と呼ばれる）が記載されている（Mol. Cell. Biol. 21, 5500、2001; Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000; Genomics 69, 63, 2000を参照）。ＣＧＰ０５２０８８は、Ｍｎｋ１のインビトロキナーゼ活性の阻害に対して７０ｎＭのＩＣ₅₀を有するスタウロスポリン誘導体である。ＣＧＰ５７３８０は、Ｍｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはＭｎｋ１の選択的で、細胞無毒性の低分子量阻害剤である。Ｍｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはＭｎｋ１をトランスフェクトし、細胞培養した細胞へのＣＧＰ５７３８０の添加により、リン酸化ｅｌＦ４Ｅの強い減少を示した。
さらなるＭｎｋ阻害剤が記載されている。例えばＭｎｋキナーゼ阻害剤として、ピラゾロピリミジン化合物について記載しているＷＯ０６／０６６９３７、特定のチエノピリミジン化合物について記載しているＷＯ０６／１３６４０２、改質されたコア環を有するさらなるチエノピリミジン化合物について記載しているＷＯ０７／１１５８２２、ピロロピリミジンについて記載しているＷＯ０８／００６５４７などの出願人の特許出願を参照されたい。

本発明の根底にある課題は、代謝性疾患、炎症性疾患、がん、神経変性疾患およびこれらに続発する合併症および障害の処置に効果的および安全に使用することができる、強力で選択的なＭｎｋ１および／またはＭｎｋ２阻害剤を提供することである。

今回驚くことに、特定のチエノピリミジン化合物が、キナーゼ酵素Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２および／またはその変異体の強力な阻害剤であり、よって、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）および／またはその変異体のキナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患の予防および／または治療に有用となり得ることが判明した。
当技術分野で公知のチエノピリミジン化合物、例えば、出願人の特許出願であるＷＯ０６／１３６４０２およびＷＯ２００７／１１５８２２に開示された化合物とは対照的に、本発明のチエノピリミジン化合物は、いくつかの利点、すなわち、高い溶解度、安定した塩を形成する可能性、改善された代謝安定性、Ｍｎｋ活性の生化学アッセイまたは細胞アッセイにおける強化または保持された活性、ならびに他のキナーゼに対する強化または保持された選択性を提供する。
ＷＯ０６／１３６４０２およびＷＯ０７／１１５８２２で開示されたチエノピリミジン化合物は、Ｍｎｋ酵素アッセイにおいて高い活性および極度に高い選択性を示すが、これらの化合物は、極めて低い溶解度を示し、ほとんどの場合、代謝的に不安定であり、結果として所望しない薬物動態学的特性が生じる。
以下の一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ⁴の位置への極性基の導入により、驚くほど多くの代謝安定化をもたらされ、これによって、本発明のチエノピリミジンがインビボの薬理学的用途に対して有用となることが、驚くことに判明した。
さらに、本出願に記載されている化合物はまた、改善された溶解性を示し、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて強い阻害効力を有し、極めて選択的であり、結果として全体的に大きく改善された薬理学的特性が生じる。
他に特定されていない場合、本出願において述べられた任意のアルキル成分は、直鎖または分枝であってよい。

本発明のチエノピリミジン化合物は、一般式（Ｉ）：

の化合物
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ₃またはＣＦ₃であり、
Ｒ²は、

から選択される基であり、前記

基は、窒素原子において、
−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、

で置換されていてもよく、
炭素原子において、−ＣＨ₂ＯＨ基で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、

さらに、前記

基は、窒素原子において、直鎖または分枝のＣ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、

で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
Ｒ³は、Ｃ_1-2アルキル基であり、
Ｒ⁴は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨＲ⁵、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｒ⁷、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_m−Ｒ⁷、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）−シクロヘキシル、

であり、
Ｒ⁵は、−ＣＮ、−ＯＨ、直鎖または分枝のＣ_1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_3-6シクロアルキル、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）；メチルで置換されていてもよいピラゾリル；またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
前記Ｃ_3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ₂、−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃で置換されていてもよく、
Ｒ⁶は、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ；−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ；−ＣＨＣ_3-6シクロアルキル（ＯＨで置換されていてもよい）；イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ_1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル（１個または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）で置換されていてもよい）；ナフチル；ピリジニル；フラニル；チオフェニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）；ベンゾチオフェニル；−ＣＯ−フェニル；または−ＳＯ₂−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂であり、
Ｒ⁷は、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−ＮＨ−フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
前記ＮＨ基内の水素原子は、Ｃ_1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
ｐは、１、２または３であり、
ｍは、２または３である）
またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴が、上で定義された通りであり、
Ｒ³が、メチルであるもの、
またはその互変異性体もしくは塩である。
好ましいサブグループは、
Ｒ²〜Ｒ⁴が、上で定義された通りであり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ¹が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、またはＣＦ₃である、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。

本発明の別のサブグループは、
Ｒ²〜Ｒ⁴が、上で定義された通りであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ¹が、Ｈである、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ｘ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が、上記で定義された通りであり、
Ｒ²が、

であり、前記

基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のＣ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であるもの、
またはその互変異性体もしくは塩である。

さらに好ましい化合物の好ましいサブグループは、
Ｘ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が、上で定義された通りであり、
Ｒ²が、

である、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
さらに好ましい化合物の第２の好ましいサブグループは、
Ｘ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が、上で定義された通りであり、
Ｒ²が、

であり、前記

基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のＣ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、

さらに、前記

基が、窒素原子において、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、

で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩である。

さらにより好ましいものは、
Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、上で定義された通りであり、
Ｒ⁴が、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨＲ⁵、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｒ⁷であり、
Ｒ⁵が、−ＣＮ、−ＯＨ、直鎖もしくは分枝のＣ_1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_3-6シクロアルキル、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）；メチルで置換されていてもよいピラゾリル；またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
前記Ｃ_3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ₂、−ＯＨまたはＯＭｅで置換されていてもよく、
Ｒ⁶が、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ；−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ；−ＣＨＣ_3-6シクロアルキル（ＯＨで置換されていてもよい）；イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ_1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル（１個または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）で置換されていてもよい）；ナフチル；ピリジニル；フラニル；チオフェニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）；ベンゾチオフェニル；−ＣＯ−フェニル；または−ＳＯ₂−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂であり、
Ｒ⁷が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
前記ＮＨ基の水素原子は、Ｃ_1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
ｐが、１、２または３であり、
ｍが、２または３である式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。
特に好ましいのは、
Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、上で定義された通りであり、
Ｒ⁴が、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨＲ⁵、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｒ⁷であり、
Ｒ⁵が、−ＣＮ、直鎖または分枝のＣ_1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_3-6シクロアルキル；メチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
前記Ｃ_3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ₂、−ＯＨまたはＯＭｅで置換されていてもよく、
Ｒ⁶が、イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ_1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；ピリジニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）であり、
Ｒ⁷が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
前記ＮＨ基内の水素原子は、Ｃ_1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
ｐが、１、２または３であり、
ｍが、２または３である式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。

さらにより好ましいＲ⁴残基は、
カルボキシ、Ｃ_1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ_1-3アルキル）−アミノカルボニル基であり、
上記Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記Ｎ−（Ｃ_2-3アルキル）−アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、４−メチル−ピペラジニル、１−メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジノ基で末端置換されていてもよい
ものである。

Ｒ⁴に対する最も好ましい残基は、
アミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ_1-3アルキル）−アミノカルボニル基であり、
上記Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記Ｎ−（Ｃ_2-3アルキル）−アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、４−メチル−ピペラジニル、１−メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジノ基で末端置換されていてもよい
ものである。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、

である。

本発明の化合物の典型的な調製方法を、以下の実験のセクションに記載する。
本発明の化合物の強力な抑制効果は、例にさらに詳細に記載されているインビトロ酵素アッセイにより判定することができる。
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従い合成することができる。

一般式Ｃの化合物は、化合物Ａと、脱プロトン化したアルコールＢとを、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、０℃〜１５０℃の間の温度で反応させることによって、合成することができる。Ｂの脱プロトン化した形態は、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基を用いて、好ましい温度０℃で脱プロトン化することにより得ることができる。一般式Ｄの化合物を得るための化合物Ｃの水素付加は、水素およびパラジウムまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下でＣを反応させることによって達成することができる。水素は、気体として導入するか、またはギ酸アンモニウムなどの水素源から生じることもできる。

一般式Ｃの化合物は、一般式Ｅの化合物と、アルコールＢとを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔブチルなどの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、−１０℃〜８０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることによって得ることもできる。

式Ｇの化合物は、化合物Ｄと、Ｆとを、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸または塩酸などの酸の存在下、ジオキサンなどの溶媒中、１０℃〜１５０℃の間の温度で反応させることによって合成することができる。一般式Ｈを用いた化合物の合成は、化合物Ｇと、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基とを、メタノール、エタノール、ＴＨＦおよび水またはこれらの混合物などの溶媒中、好ましくはエタノール／ＴＨＦまたはＴＨＦ／水中、１０℃〜１００℃の間の温度で反応させることによって達成することができる。一般式Ｊの化合物は、化合物Ｈと、一般式Ｉのアミンとを、アミドカップリング手順を使用して、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの試薬を使用して、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜１２０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、反応させることによって得ることができる。

式（１）の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多数の有機酸および無機酸ならびに有機塩基および無機塩基を用いて形成することができる。例示的酸付加塩として、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルスルホン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩など。

塩基性窒素含有部分は、以下のような作用剤で四級化することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、ならびにブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、長鎖のアルキルハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、またはアラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物など。水可溶性または分散性の生成物がこれによって得られる。

薬学的に許容される塩基付加塩として、以下が挙げられるが、これらに限らない：アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびに非毒素性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオンとして、これらだけには限らないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的アミンとして、ベンズアゼチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラビン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。
式（１）の化合物は、互変異性体として存在することができる。本発明は、すべての互変異性体の形態を含む。さらに本発明はまた、本発明による化合物のすべての立体異性体、例えばその鏡像異性体およびジアステレオマーを含めたものを含む。本発明による化合物の個々の立体異性体は、他の異性体のないものとして、これらの混和物として、またはラセミ体として、または選択された立体異性体として実質的に存在することができる。

本明細書で使用する場合「代謝物」という用語は、以下を指す：（ｉ）中間体および生成物を含む代謝生成物、（ｉｉ）代謝に関与している任意の物質（代謝生成物としてまたは代謝に必要な物質として）、または（ｉｉｉ）代謝中に生成または使用される任意の物質。特にこれは代謝後に残留する最終生成物を指す。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、以下を指す：（ｉ）体内の代謝プロセスがそれを使用可能な形態または活性化形態に変換した後でその効果を発揮する、不活性化形態の薬物、または（ｉｉ）それ自体活性はないが、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質（すなわち不活性な前駆物質）。
「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」という用語は、以下を意味する：その薬理学的効果（複数可）を示す前に少なくともいくらかの生体内変換を受ける親化合物または活性薬物の、共有結合した誘導体または担体。一般的に、このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、一般的には親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の許容性およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶性の増加）、および／または副作用の低下（例えば、毒性）を目的として製剤化する。一般的に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いかまたは無く、普通の条件下で安定している。プロドラッグは、これらそれぞれの全体が本明細書中に参照により組み込まれている、以下に記載されているような方法などの当技術分野で公知の方法を使用して親化合物から容易に調製することができる：A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”； Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985； Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998； Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995、特にVol.1およびpp. 172-178およびpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975； Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987。

「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触した使用に適しているが、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく、妥当な損益比に釣り合い、これらの意図された使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば双性イオン形態を意味する。
本明細書で使用する場合、「Ｃ_3-10シクロアルキル」または「Ｃ_3-8シクロアルキル」という用語は、それぞれ３〜１０個または３〜８個の環原子を有する、単環式または多環式炭素環アルキル置換基または基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル過水化ナフタレンまたはインデン、アダマンチルまたはノルボナニルなどを指す。
「Ｃ_1-8アルキル」という用語は、本明細書において、単独で、または例えばアルコキシなどの場合のように他の用語と組み合わせて使用する場合、Ｃ_1-8、好ましくはＣ_1-4直鎖または分枝のアルキル／アルコキシ基、例えばメチル、エチル、プロピル（イソ−、ｎ−）、ブチル（イソ−、ｎ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−）、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（イソ−、ｎ−）、ブトキシ（イソ−、ｎ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−）、ペントキシ、ヘキソキシを指し、さらに、「Ｃ_1-8アルキル」という用語にはまた、鎖内に酸素を含有することができ、ハロゲンで置換されて、エーテルまたはハロゲン化エーテル基を形成することができるアルキル基も含まれる。

特にアルキル、アルコキシまたはアルケニル基内の任意の水素原子は、フッ素原子で置き換えてもよい。
「Ｃ_2-8アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、直鎖内の２〜８個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素の直鎖または分枝アルケニル基を指し、これらは、直鎖内に１個または複数の二重結合を含む、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニルなどを含む。

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは３〜１０個の環原子の総数を有する、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニルまたはフラニルなどの単環式の飽和または不飽和のヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＳおよびＯより選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは５〜１０個の環原子の総数を有する、単環式または二環式の芳香族基を指す。非限定的なヘテロアリール基の例として、例えばベンゾフラニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズアミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、テトラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどがある。
さらなる態様において、本発明は、本発明のチエノピリミジン化合物を含み、薬学的に許容される担体を含んでもよい医薬組成物を提供する。

本発明による医薬組成物は、追加の治療薬をさらに含み得る。特に好ましいのは、追加の治療薬が、インスリン、長時間および短時間作用型インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアナイド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、１１β−ＨＳＤ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＡＭＰＫ活性化剤、Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト、ＤＧＡＴ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニストなどの抗糖尿病剤、およびチアゾリジンジオン由来の他の抗糖尿病剤、例えばスタチン、フィブラート、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの脂質低下剤、例えばニトレートなどの心臓血管治療薬、例えばβ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、Ｃａ−チャネルブロッカー、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、利尿剤などの降圧剤、血小板凝集阻害剤、または例えばアルカロイド、アルキル化剤、抗生剤、または代謝拮抗剤などの抗腫瘍剤、または抗肥満物質から選択される組成物である。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、ＮＳＡＩＤ、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ステロイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、ｍＴｏｒ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分（フラグメント）から選択される組成物である。

より具体的には好ましいのは、例えばヒトＮＰＨインスリン、ヒトレンテまたはウルトラレンテインスリン、インスリンＬｉｓｐｒｏ、インスリンＡｓｐａｒｔ、インスリンＧｌｕｌｉｓｉｎｅ、インスリンデテミルまたはインスリンＧｌａｒｇｉｎｅ、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン−ＨＣｌ、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロスト−トロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シンバスタチン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブラート、エトフィブラート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポール−ＨＣｌ、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、硝酸グリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソ尿素、Ｎ−ロスト類似体、シクロプロンファミド、エスタムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、ＴｈｉｏＴＥＰＡ、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レストールチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグアスパルガーゼ）、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イクサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、組合せ、例えばアドリアマイシン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビンなど、４−ＨＣ、または他のホスファミドなどの化合物である。

他の特に好ましい化合物は、例えばクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラチジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム（ｓｏｄｏｕｍ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルブリプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェイルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルナミド、エフォリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサポジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレエート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、［２２４Ｒａ］塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェン（トロメタモール）、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオルコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイジン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビン、４−ＨＣ、または他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸調製物、アルテパロン、グルコサミン、ＭＴＸ、ＴＮＦ−受容体の可溶性フラグメント（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ））およびＴＮＦに対する抗体（例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ））などの化合物である。
当業者であれば、本発明の化合物および追加の治療薬を、一つの単回投与剤形へと製剤化してもよいし、または別の剤形で提供してもよく、同時投与（すなわち同じ時間に）または逐次的投与のいずれかで投与することができることを理解されよう。

本発明の医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態であってよい。
本発明の化合物は、経口的、非経口的に、例えば気管支肺、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、経皮的、経粘膜、硬膜下、局在的または局所的にイオン導入により、舌下、吸入スプレーにより、エアゾールまたは直腸からなどにより、従来の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい投与単位製剤で投与され得る。

本発明の医薬組成物の製剤に使用することができる賦形剤は、担体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールなどの一価アルコールおよび例えばグリコールなどの多価アルコールおよび食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油など、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど；結合剤、アジュバント、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、崩壊剤、摺滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着色料、香味料、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、加工剤、ドラッグデリバリー調節剤および増強剤、例えばリン酸カルシウム、マグネシウム状態、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、イオン交換樹脂を含む。
他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15^th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)に記載されている。
経口投与用剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、丸剤、ウエハース、粒剤、経口用液剤、例えばシロップ剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、再構成用の散剤が挙げられる。
非経口投与用剤形として、点滴用の水性もしくは油性の溶液剤もしくは乳剤、注射用の予備充填したシリンジ用の水性もしくは油性の溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤、および／または再構成用の散剤が挙げられる。
局在的／局所的投与用の剤形は、吹送法、エアゾール剤、定量エアゾール剤、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、および／または膣坐剤を含む。
単一剤形を製剤化するために賦形剤と合わせてもよい本発明の化合物の量は、処置する宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。

本発明の医薬組成物は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15^th Ed. 、Mack Publishing Co., New Jersey(1991)に記載されているような、それ自体当業者に公知の方法で生成することができる。
本発明のさらなる態様において、Ｍｎｋ１もしくはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａ、Ｍｎｋ２ｂ）またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の活性を阻害するための、特に代謝性疾患、造血障害、がんおよびこれらに続発する合併症および障害の予防および治療のための医薬組成物を生成するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。この使用による炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患の予防および治療が好ましい。
Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）および／またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける本発明の疾患として、代謝性疾患の調節に関連した疾患、例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石および／または睡眠時無呼吸、ならびに活性酸素化合物（ＲＯＳ防御）に関連した疾患、例えば真性糖尿病、神経変性疾患およびがんなどが挙げられる。

本発明の医薬組成物は、上に述べられているような肥満、真性糖尿病ならびに炭水化物および脂質代謝の他の代謝性疾患、特に真性糖尿病および肥満の予防および処置に特に有用である。
よって本発明のさらに好ましい実施形態において、代謝性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、チエノピリミジン化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる態様において、サイトカイン媒介性障害例えば炎症性疾患などの処置または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。
よって、本発明の医薬組成物は、以下の疾患の予防または治療に有用である：炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎；乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連する状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連する障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎；肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性の甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、皮膚炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。

すでに上で述べたように、本発明の組成物は、以下から選択される疾患を処置または予防するのに特に有用である：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
よって、本発明のさらに好ましい実施形態において、以下から選択される炎症性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用が提供される：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショッククローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。

本発明のさらなる態様において、がん、ウイルス性疾患または神経変性疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。
本発明の目的のために、治療有効投与量は、一般的におよそ１〜２０００ｍｇ／日、好ましくはおよそ１０〜およそ１０００ｍｇ／日、最も好ましくはおよそ１０〜およそ５００ｍｇ／日であり、これらは、単回投与または多回投与で投与してもよい。
しかし、任意の特定の患者のための本発明の化合物の特異的な投与量レベルは、様々な要因、例えば年齢、性別、体重、全般的な健康状態、食生活、処置を受ける患者の個々の反応、投与時間、処置する疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、投与形態、適用方法および併用薬に依存することなることを理解されたい。所与の状況に対する治療有効量は、日常的試験により容易に決定され、通常の臨床医または内科医の技能および判断の範囲内である。

例２．キナーゼ蛍光偏光アッセイ
アッセイ原理：Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２ａおよび他のキナーゼに対する化合物の阻害効力を、間接的（競合的）蛍光偏光として当業者に公知のフォーマットに基づくアッセイを用いて評価した。このアッセイ検出システムは、ホスホ特異性抗体に結合した小さな蛍光体で標識したホスホ−ペプチド（リガンドと呼ばれる）を含む。キナーゼ反応によって生成された生成物は、抗体結合に関してリガンドと競合する。溶液中でより低い回転速度を生じる結合リガンドのより大きい分子容積に基づき、その放射光は、遊離リガンドからの偏光より高い度合の偏光を有する。

特異性均質キナーゼアッセイの記述
例２ａ．Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａのインビトロキナーゼアッセイ
酵素源として、ヒトＭｎｋ１およびヒトＭｎｋ２ａを、Ｅ．ｃｏｌｉ中でＧＳＴ融合タンパク質として発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより＞８０％均質に精製し、予備活性化したＥＲＫ２を用いてインビトロで活性化した。簡単に言えば、順方向／逆方向のプライマーペア
配列番号：１ ５’ＴＴＴＡＧＧＡＴＣＣＧＴＡＴＣＴＴＣＴＣＡＡＡＡＧＴＴＧＧ／
配列番号：２ ５’ＣＴＧＧＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＴＧＧＧＣＧＧ
配列番号：３ ５’ＡＣＡＧＧＧＡＴＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＡＡＣＣＡＧＣＣ／
配列番号：４ ５’ＧＡＴＧＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＴＣＣＣＡＣＣ
（下線の制限酵素認識部位を利用）をそれぞれ使用して、ヒトＭｎｋ１およびＭｎｋ２ａのオープン読み取り枠をｃＤＮＡから増幅し、ベクターｐＧＥＸ−４Ｔ１（Amersham, Sweden, cat. no. 27-4580-01）のＢａｍＨＩおよびＳａｌＩ部位にクローン化した。これらの構造体は、Ｎ−末端グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグを有する融合タンパク質としてのＭｎｋ１またはＭｎｋ２ａ（ＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａと呼ぶ）の原核性発現を可能にする。以下の発現および精製手順は、ＧＳＴ−Ｍｎｋ１およびＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａ（２つのアイソフォームを区別しない場合にはＧＳＴ−Ｍｎｋと一般的に称する）と等しかった。ＧＳＴ−Ｍｎｋの発現は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．６９４４９）中で行った。１００μｇ／ｍｌアンピシリン（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ９５１８）を補充したＬＢ−Ｂｏｕｉｌｌｏｎ（Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．１．１０２８５）中で、３７℃で、細胞を培養した。培養物が０．８のＡ₆₀₀に相当する密度に到達した際に、等量の氷冷ＬＢ／アンピシリンを添加し、培養物を２５℃に移行させ、１ｍＭイソプロピルチオガラクトシド（ＩＰＴＧ、Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．２３１６．４）で４時間誘発させた。遠心分離で収集した細胞を、１グラムの湿質量細胞ペレット当たり、１０ｍｌの溶解緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｔ５９４１）ｐＨ７．５、３００ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ７６５３）、５％（ｗ／ｖ）グリセロール（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｇ５５１６）、３ｍＭ ＤＴＴジチオトレイトール（ＤＴＴ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｄ９７７９））に再懸濁させた。音波発生器で細胞の破壊、それに続く４℃で４５分間の、３８０００ｇでの遠心分離によるクリーニングにより、溶解液を調製した。

溶解液を、溶解緩衝液で平衡化したＧＳＴＰｒｅｐ ＦＦ １６／１０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｓｗｅｄｅｎ、ｃａｔ．ｎｏ．１７−５２３４−０１）に適用した。非結合物質の除去を、３カラム容量（ＣＶ）溶解緩衝液を用いて行った。溶離は、２ＣＶの溶離緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、５％（ｗ／ｖ）グリセロール、２０ｍＭグルタチオン（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｇ４２５１））を用いて行った。ピーク画分をプールし、タンパク質を、ＰＤ１０脱塩カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｓｗｅｄｅｎ、ｃａｔ．ｎｏ．１７−０８５１−０１）上でのゲル濾過によって、保存緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭエチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．２３，４５３−２）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．５Ｍショ糖（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ０３８９）に移した。アリコットを、液体窒素中で衝撃凍結し、−８０℃で保存した。

Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａの活性化は、２．５μＭの精製されたＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａの濃度において、２０ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ、Ｆｌｕｋａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ５４４５９）／水酸化カリウム（ＫＯＨ、Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ６７５１．１）ｐＨ７．４、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ₂、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｍ２６７０）、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７８、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ４０１９）を含む緩衝液（ＨＭＤＢ緩衝液）中の１５０ｎＭ予備活性化したＮＨｉｓ−ＥＲＫ２（調製に関してはＥＲＫ２アッセイを参照）および５０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ２６９９）を用いて、３０℃で４５分間インキュベートすることによって行った。インキュベーション後、この調製物を、単回使用の試料に等分し、液体窒素中で衝撃凍結し、−８０℃で保存し、以下に詳述するＭｎｋ１またはＭｎｋ２ａキナーゼアッセイに利用した。Ｍｎｋ活性アッセイを妨げないように、活性化するキナーゼの存在を試験した。

基質：真核生物の翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）のセリン２０９周囲のアミノ酸配列由来の以下の配列：
配列番号：５ ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ
を有するカルボキシ末端アミド化１２マーペプチドを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で＞９５％に精製した（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。Ｍｎｋキナーゼでリン酸化されるセリン残渣に下線が付されている。

リガンド：アミド化カルボキシ末端を含有し、アミノ末端においてオキサジン由来の蛍光体と結合したペプチドＴＡＴＫＳＧ−ｐＳ−ＴＴＫＮＲ（以下に描写されている）を合成し、リガンドとして使用した。

抗体：ＳＰＦニュージーランド白ウサギを、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に結合させたペプチドＮＨ２−ＣＴＡＴＫＳＧ−ｐＳ−ＴＴＫＮＲ−ＣＯＮＨ２を用いて、標準プロトコルに従い免疫化した。免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）画分を、当技術分野で公知の技法により、追加免疫された動物の血清から精製した。簡単に言えば、血清にタンパク質Ａアフィニティークロマトグラフィーを施した。溶離した物質を、５０％の冷たい飽和硫酸アンモニウムに沈殿させ、ペレットを溶解し、脱塩した。生成した物質は、さらなる抗原特異性精製なしで、以下に記載されているアッセイでの使用に適していた。

アッセイ構成：予備活性化したＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａをそれぞれ使用して、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａのキナーゼ活性の阻害を、同じアッセイ系を用いて評価した。キナーゼ反応は、３０μＭ基質ペプチド、２０μＭ ＡＴＰ、６０ｎＭリガンドおよび２５ｎＭの予備活性化したＭｎｋ１または２．５ｎＭの予備活性化したＭｎｋ２ａのうちのいずれか一つを含有する。反応緩衝液条件は、１６ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ ｐＨ７．４、８ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．４ｍＭ ＤＴＴ、０．０８％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３０５９）、０．００８％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ２４４３）、３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３００６）である。キナーゼ反応は、３０℃で４０分間である。キナーゼ反応は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ ｐＨ７．４、５０ｍＭエチレンジアミン四酢酸、ジナトリウム塩（ＥＤＴＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｅ５１３４）、０．５ｍＭＤＴＴ、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ７９４９）中の０．６７反応容量の１μＭ抗体の添加によって停止させる。室温での１時間の平衡時間後、試料に蛍光偏光法測定を施す。蛍光偏光読み取りは、ＤＬＲＰ６５０ダイクロイックミラー（Ｏｍｅｇａ Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ２０３５）、励起側に６３０ＡＦ５０バンドパスフィルター（Ｏｍｅｇａ Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ１０６９）、および放射側に６９５ＡＦ５５バンドパスフィルター（Ｏｍｅｇａ Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ３０７６）を備えたＡｎａｌｙｓｔ ＡＤマルチモードリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）で作成した。

Ｍｎｋタンパク質の活性は、他のインビトロキナーゼアッセイフォーマットによってもアッセイすることができる。例えば、適切なキナーゼアッセイは、Knauf et al., Mol Cell Biol. 2001 Aug; 21(16): 5500-11またはScheper et al., Mol Cell Biol. 2001 Feb; 21(3): 743-54の文献に記載されている。一般的に、Ｍｎｋキナーゼアッセイは、タンパク質またはペプチドなどのＭｎｋ基質（以下にさらに記載されている改変その他を含んでも含まなくてもよい）が、インビトロで酵素活性を有するＭｎｋタンパク質でリン酸化するように実施することができる。次いで、候補薬剤の活性は、Ｍｎｋタンパク質の酵素活性を減少させるその能力により決定することができる。キナーゼ活性は、リン酸化による基質の化学的、物理的または免疫学的特性の変化により検出することができる。

一例では、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に適したシグナルを生成するために、その結合または検出を促進するように設計された、またはこれに内因する特徴を有し得る。これらの特徴は、これらに限らないが、ビオチン分子またはその誘導体、グルタチオン−Ｓ−転移酵素部分、６個以上の連続ヒスチジン残渣部分、エピトープのタグとして機能するアミノ酸配列またはハプテン、蛍光色素、酵素または酵素フラグメントであってよい。キナーゼ基質は、立体障害を回避するために分子スペーサーアームを有するこれらまたは他の特徴に関連し得る。
別の例では、キナーゼ基質は、蛍光体で標識することができる。溶液中の標識された基質への試薬の結合は、文献に記載されているように蛍光偏光法の技法に従うことができる。この例の変形では、蛍光トレイサー分子は、間接的蛍光偏光法として当業者に公知の技法によりキナーゼ活性を検出するために、分析物に対する基質と競合してもよい。

さらに別の例では、キナーゼ反応に放射性γ−ＡＴＰを使用し、被験基質への放射性リン酸の取込みに被験薬剤が及ぼす効果を、対照条件と比較して決定する。

本発明の化合物は、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２キナーゼ活性の阻害について、例２ａに記載されているように、インビトロ生物学的スクリーニングアッセイにおいて低いＩＣ５０値を示すことが示された。以下の表は、例示的化合物についての試験結果を含有する。

ＨＰＬＣ法
方法Ａ
方法ａｍｓｌ標準：
ＺＱ ２０００ＭＳ；Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ（２１０〜６００ｎｍ）；Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ５１５メークアップポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ２７６７インジェクター／フラクションコレクター、Ｗａｔｅｒｓ カラムおよびフルイディクスオーガナイザー（ＣＦＯ）
移動相：
Ａ：０．２０％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：メタノール
時間（単位：ｍｉｎ） ％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００ ７２ １８ ５５．００
２．００ ７２ １８ ５５．００
２．５０ ６２ ３８ ５５．００
９．５０ １８ ７２ ５５．００
１０．００ ０ １００ ５５．００
１２．００ ０ １００ ５５．００
１２．５０ ０ １００ ０
固定相：
Ｘ−ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８；３０×１００ｍｍ^*５μｍ
温度２５℃

方法Ｂ
方法ａｍｓｌｐｏｌａｒ１ベーシック：
ＺＱ ２０００ＭＳ；Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ（２１０〜６００ｎｍ）；Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ５１５メークアップポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ２７６７インジェクター／フラクションコレクター、Ｗａｔｅｒｓ カラムおよびフルイディクスオーガナイザー（ＣＦＯ）
移動相：
Ａ：０．２０％トリエチルアミンを含む水
Ｂ：メタノール
時間（単位：ｍｉｎ） ％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００ ８５ １５ ５５．００
２．００ ８５ １５ ５５．００
２．５０ ７５ ２５ ５５．００
９．５０ ３１ ６９ ５５．００
１０．００ ０ １００ ５５．００
１２．００ ０ １００ ５５．００
１２．５０ ０ １００ ０
固定相：
Ｘ−ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８；３０×１００ｍｍ^*５μｍ
温度２５℃

方法Ｃ
方法Ａ＿ＡＬＣＭＳ２＿１０
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００；Ｗａｔｅｒｓ １５１５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ ９９６検出器；Ｗａｔｅｒｓ ２７４７インジェクター
ＤＡＤ ２００〜４２０ｎｍ
移動相：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を有するアセトニトリル
時間（単位：ｍｉｎ） ％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００ ９５ ５ １．５０
２．００ ０ １００ １．５０
２．５０ ０ １００ １．５０
２．６０ ９５ ５ １．５０
固定相：
Ｘ−ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８；４．６×３０ｍｍ^*２．５μｍ

方法Ｄ
方法ＡＣ１
（Ａ＿ＡＬＣＭＳ１＿１およびＡ＿ＡＬＣＭＳ１＿３／Ａ＿ＡＬＣＭＳ２＿１およびＡ＿ＡＬＣＭＳ２＿３）
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００；Ｗａｔｅｒｓ １５１５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ ９９６検出器；Ｗａｔｅｒｓ ２７４７インジェクター
ＤＡＤ ２１０〜４２０ｎｍ
移動相：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を有するアセトニトリル
時間（単位：ｍｉｎ）％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００ ９５ ５ １．００
０．１０ ９５ ５ １．００
３．１０ ２ ９８ １．００
４．５０ ２ ９８ １．００
５．００ ９５ ５ １．００

方法Ｅ
方法Ａ＿ＡＬＣＭＳ２＿９
（ｐｏｓ／ｎｅｇスイッチ法）
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００；Ｗａｔｅｒｓ １５１５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ ９９６検出器；Ｗａｔｅｒｓ ２７４７インジェクター
ＤＡＤ ２００〜４２０ｎｍ
移動相：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を有するアセトニトリル
時間（単位：ｍｉｎ） ％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００ ９５ ５ １．５０
２．００ ０ １００ １．５０
２．５０ ０ １００ １．５０
２．６０ ９５ ５ １．５０
固定相：
Ｘ−ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８；４．６×３０ｍｍ^*２．５μｍ

方法Ｆ

移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ） ％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００ ９５ ５ １．５０
１．３０ ０ １００ １．５０
３．００ ０ １００ １．５０
３．４０ ９５ ５ ２．００
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０℃で一定。

方法Ｇ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ２０００；Ｗａｔｅｒｓ １５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ ９９６検出器、Ｗａｔｅｒｓ ２７４７インジェクター
移動相：Ａ 水＋０．１％ギ酸
Ｂ アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：

固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ（商標）ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ ４．６ｍｍ×３０ｍｍ
カラム温度 約２５℃
ダイオードアレイ検出波長：２１０〜４２０ｎｍ
質量：ｍ／ｚ８０ ｂｉｓ８００

方法Ｈ

移動相：
Ａ：０．０３２％ ＮＨ４ＯＨを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
勾配
流れ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００：９５％Ａ；１．０
２．００：０％Ａ；１．０
２．５０：０％Ａ；１．０
２．６０：９５％Ａ；１．０
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１．７μｍ；２．１×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃で一定。

方法Ｉ

移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．０８％ＴＦＡを含むアセトニトリル
勾配
時間（単位：ｍｉｎ） ％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００： ９５％Ａ；１．５
２．００： ０％Ａ；１．５
２．５０： ０％Ａ；１．５
２．６０： ９５％Ａ １．５
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０℃で一定。

方法Ｊ

移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配
時間（単位：ｍｉｎ） ％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００： ９５％Ａ；１．５
１．３０： ０％Ａ；１．５
２．５０： ０％Ａ；１．５
２．６０： ９５％Ａ；１．５
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０℃で一定。

方法Ｋ

移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配
時間（単位：ｍｉｎ） ％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００： ９５％Ａ；１．５
１．３０： ０％Ａ；１．５
３．００： ０％Ａ；１．５
３．４０： ９５％Ａ；１．５
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０℃で一定。

方法Ｌ

移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配
時間（単位：ｍｉｎ） ％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００： ８０％Ａ；２
１．７０： ０％Ａ；２
２．５０： ０％Ａ；２
２．６０： ９５％Ａ；２
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃で一定。

方法Ｍ

移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配
時間（単位：ｍｉｎ） ％Ａ ％Ｂ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００： ８０％Ａ；２
１．７０： ０％Ａ；２
２．５０： ０％Ａ；２
２．６０： ８０％Ａ；２
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃で一定。

方法Ｘ：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ
溶媒：Ａ％ ０．１％ＴＦＡを含有するＨ₂Ｏ；Ｂ％ ０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル
勾配：
時間 Ａ％ Ｂ％ 流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００ ９５．０ ５．０ １．０５０
１．００ ５．０ ９５．０ １．０５０
１．２５ ５．０ ９５．０ １．０５０
１．３０ ９５．０ ５．０ １．０５０
カラム温度（℃）６５．０

略語：
ＨＡＴＵ：（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオルボレート（フルオルボレート）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＣｌ：塩酸
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ．ブタノール
ＤＴＡＤ：ジ−ｔｅｒ−ブチルアゾジカーボキシレート
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカーボキシレート
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキシメチルジシラザン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄ）
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｂｒｉｎｅ：飽和塩化ナトリウム水溶液
ｒｔ：室温
ｍｉｎ：分
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

中間体
中間体Ｉ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

Ｉ．１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（６．４ｍｌ）中１Ｍ溶液を、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（１．３ｇ）の無水ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（７０３μｌ）を一度に添加した。この反応物を一晩室温まで温めておき、この時点でＴＬＣは、出発物質の消費を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５．０ｍｌ）の添加によりこの反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０．０ｍｌ）で洗浄し、この水性のものをＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。
収量：１．７８ｇ

Ｉ．２： （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．４１ｇ）のＭｅＯＨ（７０．０ｍｌ）中溶液に、木炭担持パラジウム（６００．０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温および５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．４５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）⁺

中間体ＩＩ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

ＩＩ．１． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

ＤＴＡＤ（１．１４０ｇ）を、５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール（０．６５０ｇ）、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリン（１．０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１．３４ｇ）の無水ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中溶液に、０℃で添加した。この反応物を室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．２５ｇ

ＩＩ．２： （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

ギ酸アンモニウム（Ａｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍｉａｔｅ）（１．０ｇ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび木炭担持パラジウム（１２５．０ｍｇ）の無水ＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）中懸濁液に室温で添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。セライトを介して溶液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（ｄｉｅｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）で粉砕することによって、ギ酸アンモニウム（ａｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍｉａｔｅ）残渣を排除した。この溶液を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．３３ｇ

中間体ＩＩＩ
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ＩＩＩ．１． （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

アゾジカルボン酸ジエチル（１．７６ｍｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２．７４ｇ）、５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１．４７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．９３ｇ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）中溶液に、冷却下、０℃で滴加した。冷却剤を２０ｍｉｎ後に取り除き、この反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．２５ｇ

ＩＩＩ．２． （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから、例ＩＩ．２と同じように調製した。
収量：２．５２ｇ

ＩＩＩ．３． （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

水素化リチウムアルミニウム（５４０．０ｍｇ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔブチル２−メチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．３６ｇ）のＴＨＦ（３０．０ｍｌ）中冷却溶液（０〜４℃）に添加した。この反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。この後、この混合物を水（０．５４ｍｌ）、ＮａＯＨ（２Ｍ；０．５４ｍｌ）および水（３×０．５４ｍｌ）でクエンチした。この混合物を１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４を添加した。セライトを介して懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：２．６９ｇ

中間体ＩＶ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート

ＩＶ．１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート

（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジンから、例Ｉ．１と同じように調製した。
収量：０．４３５ｇ

ＩＶ．２． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート

ギ酸アンモニウム（Ａｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍｉａｔｅ）（０．４１ｇ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび木炭担持パラジウム（９０．０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中懸濁液に、室温で添加した。この混合物を３５℃で３０ｍｉｎの間加熱した。セライトのパッドを介して懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、次いで疎水性フリットに通し、蒸発させた。
収量：０．３７ｇ

中間体Ｖ
４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

Ｖ．１． ４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２．４３ｇ）、２−アミノ−５−フルオロフェノール（２．４３ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１９０．０ｍｇ）をジオキサン（５０．０ｍｌ）中に溶解し、窒素下で、１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却させておき、３Ｍ ＮＨ₄ＯＨで処理した。生成した懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、真空中、６０℃で、Ｐ₂Ｏ₅上で乾燥させた。
収量：２．９７ｇ

Ｖ．２． ４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルカルボキシレート（４４５．０ｍｇ）、（Ｓ）−１Ｂｏｃ−３−メタンスルホニルオキシ（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ）−ピロリジン（７０８．０ｍｇ）および炭酸カリウム（３６８．０ｍｇ）を、ＤＭＦ（７．０ｍｌ）中に溶解した。この反応混合物を７０℃で一晩加熱し、８０℃でさらに４時間加熱した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、生成した懸濁液を濾過した。固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下、Ｐ₂Ｏ₅上で乾燥させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：４８２．０ｍｇ

中間体ＶＩ
（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン

ＶＩ．１． （Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロフラン

（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルから、例ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：１．８ｇ

ＶＩ．２： （Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン

（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロフラン（１．８ｇ）のＭｅＯＨ（６０．０ｍｌ）中溶液に、Ｒａ／Ｎｉ（２００．０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。
収量：１．６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）⁺

中間体ＶＩＩ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

ＶＩＩ．１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中１Ｍ溶液を、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンのＴＨＦ（４．０ｍｌ）中氷冷溶液に添加した。４５ｍｉｎ後、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ニトロベンゾトリフルオリド（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｅｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）（４１８．０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を一晩ゆっくりと室温まで温めておいた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性ＫＨＳＯ₄と共に撹拌した。この混合物を疎水性フリットに通し、有機相を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：５７６．０ｍｇ

ＶＩＩ．２． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例ＩＶ．２と同じように調製した。
収量：４９４．０ｍｇ

中間体ＶＩＩＩ
（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

ＶＩＩＩ．１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンおよび４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンから、例ＶＩＩ．１と同じように調製した。
収量：５１５．０ｍｇ

ＶＩＩＩ．２． （Ｓ）−１−（３−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

ジオキサン（４Ｍ；１０．０ｍｌ）中ＨＣｌを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０５．０ｍｇ）に添加し、１時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をＭｅＯＨ中に溶解した。この反応混合物に、トリエチルアミン（３９５．０μｌ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸エチル（１７０．０μｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸エチル（１７０．０μｌ）およびトリエチルアミン（１９８．０μｌ）を添加した。この混合物をさらに２時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させた。生成した残渣をジクロロメタン中に再溶解し、１０％水性ＫＨＳＯ４で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通した。溶媒を蒸発させた。
収量：４７６．０ｍｇ

ＶＩＩＩ．３． （Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

（Ｓ）−１−（３−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４６５．０ｍｇ）およびＳｎＣｌ２^*Ｈ２Ｏ（１．４９ｇ）をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍｌ）中に溶解し、３．５時間加熱還流させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％水性Ｋ２ＣＯ３で希釈した。この混合物を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、疎水性フリットを介して注ぎ入れた。溶媒を蒸発させることによって、意図した生成物を得た。
収量：３４６．０ｍｇ

中間体ＩＸ
（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

ＩＸ．１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンおよび３−フルオロ−４−ニトロトルエンから、例ＶＩＩ．１と同じように調製した。
収量：３０２．０ｍｇ

ＩＸ．２． （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチル−２ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例ＶＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：２５９．０ｍｇ

ＩＸ．３． （Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

ギ酸アンモニウム（Ａｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍｉａｔｅ）（０．２３８ｇ）を、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび木炭担持パラジウム（５０．０ｍｇ）のＭｅＯＨ（６．０ｍｌ）中懸濁液に室温で添加した。この混合物を４０ｍｉｎの間加熱還流した。セライトのパッドを介してこの混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：１６８．０ｍｇ

中間体Ｘ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノピリジン−２イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

Ｘ．１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロピリジン−２イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンおよび２−フルオロ−３−ニトロ−ピリジンから、例ＶＩＩ．１と同じように調製した。
収量：２．１９ｇ

Ｘ．２． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノピリジン−２イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロピリジン−２イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例ＩＸ．３と同じように調製した。
収量：１．６０ｇ

中間体ＸＩ
（Ｓ）−４−アミノ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル

ＸＩ．１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シアノ−２−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート

（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンおよび３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルから、例ＶＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．６３３ｇ

ＸＩ．２． （Ｓ）−４−ニトロ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジニン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シアノ−２ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例ＶＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：５４１．０ｍｇ

ＸＩ．３． （Ｓ）−４−アミノ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル

（Ｓ）−４−ニトロ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジニン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルから、例ＩＸ．３と同じように調製した。
収量：９９．０ｍｇ

中間体ＸＩＩ
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

ＸＩＩ．１．

この出発物質は、Ｖ．１に記載された。

ＸＩＩ．２ （Ｓ）−メチル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート

メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例Ｖ．２と同じように調製した。

中間体ＸＩＩＩ
（Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン

ＸＩＩＩ．１． （Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールから、例ＩＩ．１と同じように調製した。
収量：１．１７ｇ

ＸＩＩＩ．２ （Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン

（Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、例ＩＸ．３と同じように調製した。
収量：０．２６ｇ

中間体ＸＩＶ
（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン

ＸＩＶ．１． （Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールから、例ＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．８７ｇ

ＸＩＶ．２ （Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン

（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、例ＩＸ．３と同じように調製した。
収量：０．６１ｇ

中間体ＸＶ
４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

ＸＶ．１．

この出発物質は、Ｖ．１に記載された。

ＸＶ．２ ４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

塩化メシル（２３２．０μｌ）を、（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（３７４．０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５５６．０μｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中氷冷溶液に添加した。この混合物をこの温度で３時間撹拌した。この後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性ＫＨＳＯ４、１０％水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、疎水性フリットに通した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ＤＭＦ（７．０ｍｌ）中のメチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３３３．３ｍｇ）および炭酸カリウム（２７６．０ｍｇ）と合わせ、８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を分離し、水層を廃棄し、有機物をブラインで洗浄した（２×）。乾燥後、有機物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、固体を合わせた。固体をＥｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させた。
収量：３１１．０ｍｇ

中間体ＸＶＩ
４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

ＸＶＩ．１ １−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート

メタンスルホニルクロリド（１．９３ｍｌ）を、３−ピロリジノール（８７１．０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．４７ｍｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍｌ）中氷冷溶液に添加した。１０ｍｉｎ後、冷却剤を取り除き、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を１０％ＫＨＳＯ₄および１０％水性Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．１８ｇ

ＸＶＩ．２ ４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（Ｖ．１に記載）（１．０ｇ）、１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートおよび炭酸カリウム（６６４．０ｍｇ）をＤＭＦ（１５．０ｍｌ）中で合わせ、６０℃で一晩加熱した。温度を８０℃に増加させ、再び６時間加熱した。この反応混合物を一晩冷却させた。この混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で空気乾燥させた。

中間体ＸＶＩＩ
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

ＸＶＩＩ．１ （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート

（Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノールから、例ＸＶＩ．１と同じように調製した。
収量：０．８９ｇ

ＸＶＩＩ．２ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、例ＸＶＩ．２と同じように調製した。
収量：０．６１ｇ

中間体ＸＶＩＩＩ
４−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

ＸＶＩＩＩ．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート

３−ヒドロキシピロリジンＨＣｌ（５．０ｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（４０．０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（８．４５ｍｌ）を添加し、この溶液を氷浴内で０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．８０ｇ）を３０ｍｉｎに渡り少しずつ添加した。この反応物を室温まで温めておき、５時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をジクロロメタン（５０．０ｍｌ）中に溶解し、水で洗浄した。有機相をＰＴＦＥ分離フリットに通し、溶媒を真空中で蒸発させた。
さらなる精製なしにこの残渣を使用した。

ジクロロメタン（２０．０ｍｌ）を、残渣に添加し、この溶液を氷浴内で０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン（８．４ｍｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（３．１３ｍｌ）を滴加した。この溶液を室温まで温めて、１８時間撹拌した。この反応物を、水とジクロロメタンの間で分割し、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収量：８．２６ｇ

ＸＶＩＩＩ．２ ４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、例ＸＶＩ．２と同じように調製した。
収量：１．２５ｇ

ＸＶＩＩＩ．３ ４−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ）のＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）中撹拌懸濁液に、ジオキサン（４Ｎ；４．０ｍｌ）中ＨＣｌを滴加した。この反応混合物を８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をクロマトグラフィーで精製した。

中間体ＸＩＸ
（Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン

ＸＩＸ．１． （Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロフラン

（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランおよび２，４−ジフルオルニトロベンゾールから、例Ｉ．１と同じように調製した。
収量：１．２６５ｇ

ＸＩＸ．２：（Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン

（Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロフランから、ＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１．０１ｇ

中間体ＸＸ
４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）アニリン

ＸＸ．１ ４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン

５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１３ｇ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（９．９ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解した。トリフェニルホスフィン（３３ｇ）を添加した。この混合物を氷水で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５．１ｇ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。トリフェニルホスフィン（１０．７ｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．３ｇ）のさらなるアリコットを添加し、この反応混合物を室温で２時間再び撹拌した。
この反応物をクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥＥ７０／３０→５０／５０）で精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥＥ９０／１０→８０／２０）で精製した。生成画分を合わせ、蒸発させた。
残渣を熱いシクロヘキサンから結晶化することによって、所望の生成物を得た。
収量：８．４２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋ＮＨ４）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：２．０９（方法Ｆ）

ＸＸ．２ ４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）アニリン

４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン（８．４ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。この反応物を室温および５０ＰＳＩで水素化した。この混合物を真空中で濃縮することによって、意図した生成物を得た。
収量：７．１７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋ＮＨ４）⁺

中間体ＸＸＩ
２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン

ＸＸＩ．１ ３−ニトロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン

２−フルオル−３−ニトロピリジンおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールからＩ．１と同じように調製した。
収量：４．２ｇ（９６％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋Ｈ）⁺

ＸＸＩ．２ ２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン

３−ニトロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジンから、ＶＩ．２と同じように調製した。
収量：３．５ｇ（９６％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）⁺

中間体ＸＸＩＩ
２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン

ＸＸＩＩ．１ ３−ニトロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン

２−フルオル−３−ニトロピリジンおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールから、Ｉ．１と同じように調製した。
収量：２０８ｍｇ（９９％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）⁺

ＸＸＩＩ．２ ２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン

３−ニトロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジンから、Ｉ．２と同じように調製した。
収量：１６６ｍｇ（９３％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）⁺

中間体ＸＸＩＩＩ
２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン

ＸＸＩＩＩ．１ ３−ニトロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン

ニトロピリジンおよび（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールから、Ｉ．１と同じように調製した。
収量：１６８ｍｇ（８０％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）⁺

ＸＸＩＩＩ．２ ２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミントリフルオロ酢酸塩

３−ニトロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジンから、Ｉ．２と同じように調製した。
収量：７７ｍｇ（３２％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）⁺

中間体ＸＸＩＶ
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン

ＸＸＩＶ．１ ３−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン

２−フルオル−３−ニトロピリジンおよびテトラヒドロ−ピラン−４−オールから、Ｉ．１と同じように調製した。
収量：２．３３ｇ（５４％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｎａ）⁺

ＸＸＩＶ．２ ２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン

３−ニトロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジンから、Ｉ．２と同じように調製した。
収量：３．８ｇ（８７％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）⁺

最終化合物
（例１）
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

１．１ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．１７ｇ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｉ、１ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（６１ｍｇ）を添加した。この反応物を７０℃で１．５時間加熱した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）へ注ぎ入れ、クロロホルムで抽出した。有機相を相分離器に通し、真空中で濃縮した。試料をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶媒：イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：１→２：１）で精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．５６ｇ

１．２ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

水酸化リチウム（０．７３２ｇ）を、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル＿（１．５ｇ）のＴＨＦ／水（２：１；７５ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を氷浴内で冷却し、ＨＣｌ（２Ｍ）で中和した（ｐＨ約６）。ＴＨＦを真空中で取り除き、残渣を水およびクロロホルムで希釈した。有機層を分離し、この水性のものをクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗生成物を熱いアセトニトリルから再結晶させた。
収量：１．１８ｇ

１．３ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

メタノール（４Ｍ；０．２５０ｍｌ）中ＨＣｌを、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０ｍｇ）のジオキサン（２．５ｍｌ）中溶液に室温で添加した。この反応物を週末にかけて撹拌した。この反応混合物をクロマトグラフィーで精製した。生成物を熱いＭｅＯＨから粉砕することによって、意図した生成物を得た。
収量：２０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１８（方法Ｘ）

１．４ （Ｓ）−３−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＨＡＴＵ（１．１ｇ）を、４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．４９０ｍｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、０℃で添加した。この反応物を０．５時間撹拌し、この時点でメタノール（７Ｍ；３．４ｍｌ）中アンモニアを添加し、この反応物を室温まで一晩温めておいた。トルエンからの共蒸発によりＤＭＦを取り除き、残渣をメタノールから粉砕することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．０３ｇ

１．５ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

メタノール（４Ｍ；２．５ｍｌ）中ＨＣｌを、（Ｓ）−３−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９６ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中懸濁液に添加した。この反応物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をクロロホルムと共に共蒸発させた。粗原料のＨＣｌ塩をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．７３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）⁺

１．６ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

２−ブロモエチルメチルエーテル（２１μｌ）を、４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（１００ｍｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（６３ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液に室温で添加した。この反応物を週末の間撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（５μｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（１６ｍｇ）のさらなるアリコットを添加し、この反応物を一晩撹拌した。この混合物をクロマトグラフィーで精製した。
収量：２６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１５（方法Ｘ）

４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび対応するハロゲン化物から、１．６と同じように以下の化合物を調製した（表１を参照）。

表1：

化合物６
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（５０ｍｇ）および（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（２３５μｌ）を、ジクロロメタン：メタノール（１：１；２ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、酢酸（１１μｌ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ）を添加した。週末にかけてこの反応物を室温で撹拌した。この反応混合物をそのままクロマトグラフィーで精製した。
収量：１０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２（方法Ｘ）
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび対応するアルデヒドから、例６と同じように以下の化合物を調製した（表２を参照）。

表2：

化合物１０
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

１０．１ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル＿（３００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、ジオキサン（４Ｍ；３ｍｌ）中ＨＣｌを添加し、この溶液を３時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：２４０ｍｇ

１０．２ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５５μｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（２５μｌ）を添加し、この反応物を室温まで温めておき、２時間撹拌した。
収量：１３０ｍｇ

１０．３ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、水酸化リチウム^*Ｈ₂Ｏ（６０ｍｇ）の水（３ｍｌ）中溶液を添加した。この混合物を４時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）を添加することによって、ｐＨ５に調整し、揮発性溶媒を部分的に取り除き、結晶化が生じるまでこれを続けた。固体を濾過で収集した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させることによって、所望の生成物を得た。
収量：１２５ｍｇ

１０．４ （Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１２０ｍｇ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４９μｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１０４ｍｇ）を添加し、この溶液を３０ｍｉｎの間撹拌した。アンモニアのメタノール（７Ｍ；０．３ｍｌ）中溶液を添加し、この溶液を室温まで温めておき、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンとの共蒸発により微量のＤＭＦを取り除いた。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、固体を濾過で収集することによって、所望の生成物を得た。
収量：４５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２８（方法Ｘ）

化合物１１
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド

１１．１ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル

ＥＤＣ（２９０ｍｇ）を、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６４０ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２１８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＥＤＣ（５８ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４４ｍｇ）のさらなるアリコットを添加し、この反応物をさらに２時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で取り除き、残渣をトルエンから共蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。
収量：７１０ｍｇ

１１．２ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド

ＴＨＦ（２Ｍ；０．４２０ｍｌ）中メチルアミンを、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを取り除き、メタノール（２ｍｌ）を残渣に添加した。
ジオキサン（４Ｍ；０．５ｍｌ）中ＨＣｌを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で取り除き、残渣をＲＰ−クロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１５（方法Ｘ）

化合物１１．１および対応するアミンから、１１．２と同じように以下の化合物を調製した。
キラリティーが示されていない構造の場合、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルと、４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルの混合物を使用した。

表3：

化合物６４
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド

６４．１ （Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＨＡＴＵを、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡの無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に０℃で添加した。この反応物を０．５時間撹拌し、この時点で１−メチル（ｍｅｔｈｙ）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００μｌ）を添加し、この反応物を室温まで温めておき、２時間撹拌した。ＤＭＦをトルエンから共蒸発により取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。
収量：１２０ｍｇ

６４．２ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド

（Ｓ）−３−｛５−フルオロ−２−［５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例１．３と同じように調製した。
収量：８０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１９（方法Ｘ）

化合物６５
５−メチル−４−［２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

６５．１ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（３２６ｍｇ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４８５ｍｇ）をジオキサン（４ｍｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（２６ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃でおよそ５時間加熱した。この混合物をジクロロメタンおよび１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶媒：１００％イソヘキサン→４：１Ｈ：Ｅ）。
収量：１８１ｍｇ

６５．２ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１８１ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）／メタノール（１ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ；０．８ｍｌ）を添加した。この反応物を１０ｍｉｎの間加熱還流した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を１０％水性ＫＨＳＯ₄で処理した。水を添加し、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、固体を真空中、Ｐ₂Ｏ₅上で乾燥させた。
収量：２００ｍｇ

６５．３ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

ＥＤＣ（７４ｍｇ）を、４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１７７ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５５ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、メタノール（２ｍｌ）中アンモニアを添加した。この反応物を１時間撹拌した。メタノール（２ｍｌ）中のさらなるアンモニアを添加し、この反応物を再び撹拌した。３０ｍｉｎ後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。
収量：７７ｍｇ

６５．４ （Ｓ）−５−メチル−４−（２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（７７ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（４Ｍ；１．５ｍｌ）中ＨＣｌを添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。
収量：３０．５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２４（方法Ｘ）

化合物６６
４−［４−クロロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

６６．１ ４−｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンから、例６５．１と同じように調製した。温度は、２時間の間１１０℃であり、クロマトグラフィーでの精製は必要ではなかった。
収量：４２０ｍｇ

６６．２ ４−［４−クロロ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

４−｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ）とメタノール（７Ｍ；５ｍｌ）中アンモニアを合わせ、封管内で、１００℃で加熱した。この反応物をこれらの条件下で４８時間加熱した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。
収量：３０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１８（方法Ｘ）

化合物６７
４−［４−シアノ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

６７．１ ４−｛４−シアノ−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−４−アミノ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルから、例６５．１．と同じように調製した。
収量：７２ｍｇ

６７．２ ４−［４−シアノ−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

４−｛４−シアノ−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例６６．２．と同じように調製した。
収量：２０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１７（方法Ｘ）

化合物６８
４−［４−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

６８．１ ４−｛４−メチル−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンから、例６５．１．と同じように調製した。
収量：１９６ｍｇ

６８．２ ４−［４−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

４−｛４−メチル−２−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例６６．２．と同じように調製した。
収量：５５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１５
ＨＰＬＣ法：方法Ｘ

化合物６９
５−メチル−４−［２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

６９．１ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノピリジン−２イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｘ）から、例１．１．と同じように調製した。
収量：８１０ｍｇ

６９．２ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２．と同じように調製した。
収量：９１５ｍｇ

６９．３ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から、例１．４．と同じように調製した。

６９．４ ５−メチル−４−［２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

ジオキサン（４Ｍ；４ｍｌ）中ＨＣｌを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶液をクロマトグラフィーで精製した。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２（方法Ｘ）

化合物７０
４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｉ）から、例１．１．と同じように調製した。
収量：１．１４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：３．９８（方法Ｇ）

化合物７１
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

７１．１ ４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体ＩＩ）から、例６５．１．と同じように調製した。
収量：１．６５ｇ

７１．２ ４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．６５ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１；２０ｍｌ）中混合物をＮａＯＨ（２Ｍ；８ｍｌ）で処理し、１０ｍｉｎの間加熱還流した。有機溶媒を真空中で取り除いた。ＨＣｌ（２Ｍ；８ｍｌ）を添加してｐＨを１にし、水を添加した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＨ中に懸濁させ、蒸発させた。残渣をアセトニトリルで粉砕することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．４１ｇ

７１．３ ４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から、例６５．３．と同じように調製した。
収量：４１７ｍｇ

７１．４ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、例６８．４．と同じように調製した。
収量：２２２ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）⁺

化合物７２
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドから、例１．６．と同じように調製した。
収量：３１．４ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１４（方法Ｘ）
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよびトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルから、例７２と同じように以下の化合物を調製した。

表4：

化合物７４
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（８０ｍｇ）、２，２−ジフルオロブロモエタン（５８ｍｇ）およびトリエチルアミン（５６μｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解した。この反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で４時間加熱した。さらに２，２−ジフルオロブロモエタン（５０ｍｇ）を添加し、この反応物を２時間再び加熱した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、疎水性フリットに通した。有機相を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：５７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１５（方法Ｘ）
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび３−ブロモエチルメチルエーテルから、例７４と同じように以下の化合物を調製した。

表5：

化合物７６
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−（ピペリジン−３イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドおよびホルムアルデヒドから、例６．１と同じように調製した。
収量：８６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２（方法Ｘ）

４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび対応するアルデヒドまたはケトンから、７６．１と同じように以下の化合物を調製した。

表5

化合物８２
４−｛２−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

アクリロニトリル（２０μｌ）を、４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（４２μｌ）のメタノール（１ｍｌ）中懸濁液に添加した。１時間後、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：６０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１４
ＨＰＬＣ法：方法Ｘ

化合物８３
（４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

８３．１ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．５と同じように調製した。
収量：２８０ｍｇ

８３．２ （４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１２８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６４μｌ）を無水ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中で０℃に冷却した。この溶液に、塩化アセチル（３５μｌ）を添加し、この反応物を一晩室温まで温めておいた。この溶液をジクロロメタンで希釈し、ＫＨＳＯ₄で洗浄し、続いて１０％Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄した。有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮した。
収量：１６０ｍｇ

８３．３ （４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

（４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。
収量：１３０ｍｇ

８３．４ （４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

（４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から、例１．４と同じように調製した。
収量：６０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２２（方法Ｘ）

化合物８４
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

８４．１ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１０．２と同じように調製した。
収量：１８０ｍｇ

８４．２ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１０．３と同じように調製した。
収量：１７０ｍｇ

８４．３ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

メタノール中の４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１０．４と同じように調製した。
収量：１００ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２８（方法Ｘ）

４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンから、８４．３と同じように以下の化合物を調製した。

表5：

化合物８７
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド

８７．１ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン（中間体ＸＩＩＩ）から、例１．１と同じように調製した。
この反応物を還流で撹拌し、２時間後室温に冷却した。冷却後、沈殿物が形成され、これを濾過した。
収量：３１０ｍｇ

８７．２ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。水酸化リチウムをＮａＯＨ（２Ｍ）で置き換えた。
収量：２８０ｍｇ

８７．３ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：２０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２５（方法Ｘ）

化合物８８
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド

８８．１ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イルオキシ）アニリン（中間体ＸＩＶ）から、例８７．１と同じように調製した。
収量：９１０ｍｇ

８８．２ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例８７．２．と同じように調製した。
収量：４５０ｍｇ

８８．３ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：３０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２５（方法Ｘ）

化合物８９
４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

８９．１ ４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

ＮａＯＨ（２Ｍ；５．６ｍｌ）を、中間体ＸＶＩＩ（１ｇ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１；２０ｍｌ）中混合物に添加した。この混合物を４５ｍｉｎの間加熱還流した。溶媒を真空中で取り除いた。残渣を１０％水性ＫＨＳＯ４で処理し、生成した懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄した。
収量：３０ｍｇ

８９．２ ４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

メタノール中の４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１０．４と同じように調製した。
収量：６５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２５（方法Ｘ）

４−［４−フルオロ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンから８９．２と同じように以下の化合物を調製した。

表6：

化合物９４
４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

９４．１ ４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

メトキシアセチルクロリド（２７μｌ）を、ＸＶＩＩＩ（０．１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５２μｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を一晩室温まで温めておいた。この溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層をＫＨＳＯ₄および１０％Ｋ₂ＣＯ₃でシフトさせた。有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。
収量：１２０ｍｇ

９４．２ ４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。
収量：１００ｍｇ

９４．３ ４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

メタノール中の４−｛４−フルオロ−２−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：９０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２２（方法Ｘ）

化合物９５
４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

９５．１ ４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

中間体ＸＶＩＩＩおよびジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩から、例９４．１と同じように調製した。
収量：１２０ｍｇ

９５．２ ４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。
収量：９８ｍｇ

９５．３ ４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

メタノール中の４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：３６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１６（方法Ｘ）

化合物９６
４−［２−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

９６．１ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

ＮａＯＨ（２Ｍ；３ｍｌ）を中間体ＸＶＩＩのＴＨＦ中混合物に添加した。この混合物を５０℃で１時間加熱した。１０％水性ＫＨＳＯ₄を添加し、懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水およびジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｌｙｅｔｈｅｒ）で洗浄した。
収量：５４３ｍｇ

９６．２ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

メタノール中の４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：３６３ｍｇ

９６．３ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩

４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドから、例１．３と同じように調製した。
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２（方法Ｘ）

９６．４ ４−［２−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

無水酢酸（２８μｌ）を、４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩（８５ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中懸濁液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンおよび１０％水性ＫＨＳＯ₄で希釈し、生成した懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄した。残渣をメタノール中に取り込み、加熱還流した。この反応物を冷却させておき、固体を濾過で収集した。
収量：６４ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２１（方法Ｘ）
４−［４−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから、９６．４と同じように以下の化合物を調製した。

表7：

化合物９８
４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

９８．１ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

中間体ＸＶから、例９６．１と同じように調製した。
収量：３９３ｍｇ

９８．２ ４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

メタノール中の４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：３２４ｍｇ

９８．３ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩

４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドから、例１０．１と同じように調製した。
収量：１８４ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２（方法Ｘ）

９８．４ ４−［２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド塩酸塩および無水酢酸から、例９９．４と同じように調製した。
収量：６２ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２１（方法Ｘ）

化合物９９
４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

９９．１ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−［２−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１０．１と同じように調製した。
収量：４１８ｍｇ

９９．２ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよびメタンスルホニルクロリドから、例１０．２と同じように調製した。
収量：１２８ｍｇ

９９．３ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例９６．１と同じように調製した。
収量：１１０ｍｇ

９９．４ ４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

メタノール中の４−［４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：６６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２４（方法Ｘ）

化合物１００
（Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−（４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

１００．１ （Ｒ）−メチル４−（４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）および（Ｒ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン（中間体ＶＩ）（８１ｍｇ）をジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）を添加した。マイクロ波照射下、この反応物を１１０℃で加熱した。生成した沈殿物を濾過し、ジクロロメタン／メタノール中に溶解した。この溶液を乾燥させ、濃縮することによって所望の生成物を得た。
収量：１５０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）⁺

１００．２ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ；１．９ｍｌ）を添加した。この反応物を週末にかけて撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌで中和した。生成した沈殿物を濾過し、乾燥させた。
収量：１３０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）⁺

１００．３

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＨＡＴＵから、例１．４と同じように調製した。
収量：８５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）⁺

１００．４ （Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−（４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

シアナミド（６．７ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ；１５８μｌ）を添加し、この反応物を１０ｍｉｎの間撹拌した。この後、化合物１０３．４＿（８０ｍｇ）を添加し、この反応物を２〜３週間撹拌した。溶媒を真空中で取り除いた。残渣をＲＰ−クロマトグラフィー（方法Ｂ）で精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：：１．２８（方法Ｅ）

化合物１０１
Ｎ−（４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ）をジクロロメタン中に溶解した。この混合物に、メタンスルホンアミド（４８ｍｇ）を添加し、この反応物を一晩撹拌した。この反応混合物をＫＨＳＯ₄で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ １０：１：０．１）で精製した。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：：１．８５（方法Ｅ）

化合物１０２
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メトキシ−アミド

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（７９μｌ）を添加した。この混合物にＴＢＴＵ（９０ｍｇ）を添加し、この反応物を１０ｍｉｎの間撹拌した。この後、メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７ｍｇ）を添加し、この反応物を４０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＰ−クロマトグラフィーで精製した（方法Ａ）。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．６８（方法Ｅ）

化合物１０３
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド

１０３．１

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅ）から、例１１．１と同じように調製した。
この生成物を次のステップでそのまま使用した。

１０３．２ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド

化合物１０３．１（１３０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンをＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をＲＰ−クロマトグラフィーで精製した。
収量：１００ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２２（方法Ｘ）

化合物１０３．１および対応するアミンから、１０３．２と同じように以下の化合物を調製した。
表8：

化合物１０８
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド

１０８．１ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｓ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン（中間体ＸＩＸ）から、例１００．１．と同じように調製した。
収量：７８０ｍｇ

１０８．２ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例９６．１．と同じように調製した。
収量：６５０ｍｇ

１０８．３

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅ）から、例１１．１と同じように調製した。
この生成物を次のステップでそのまま使用する。

１０８．４ ４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド

化合物１０８．３およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンから、例１０３．２と同じように調製した。
収量：１２０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２２（方法Ｘ）

化合物１０８．３および対応するアミンから、１０８．４と同じように以下の化合物を調製した。
表8：

化合物１１３
４−［４−フルオロ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

１１３．１ ４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから、例１．１と同じように調製した。
収量：７５４ｍｇ

１１３．２ ４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例６５．２と同じように調製した。メタノールをエタノールで置き換えた。
収量：１．４９ｇ

１１３．３ ４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

メタノール中の４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：５５７ｍｇ

１１３．４ （２Ｓ，４Ｓ）−２−アセトキシメチル−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび無水酢酸から、例９６．４と同じように調製した。
無水酢酸を０℃で添加し、触媒量のＤＭＡＰを使用した。
収量：５３３ｍｇ

１１３．５ 酢酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピロリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩

（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセトキシメチル−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例１０．１と同じように調製した。
収量：４５３ｍｇ

１１３．６ 酢酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチルエステル

酢酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−ピロリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから、例１０．２と同じように調製した。メタンスルホニルクロリドを０℃で添加した。
収量：３６７ｍｇ

１１３．７ ４−［４−フルオロ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

炭酸カリウム（２７８ｍｇ）を、酢酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（３６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で９０時間撹拌した。１０％水性ＫＨＳＯ４を添加し、生成した懸濁液を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。
収量：１５７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１８（方法Ｘ）

化合物１１４
４−［４−フルオロ−２−（（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

１１４．１ ４−［４−フルオロ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（７５４ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、トリフルオロ酢酸のさらなるアリコットを添加した。この反応混合物を１時間再び撹拌した。溶媒を真空中で取り除いた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒：１００％ジクロロメタン→２０：１：０．１ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。
収量：１４９ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２２（方法Ｘ）

１１４．２ ４−［４−フルオロ−２−（（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

ＣＤＩ（６４ｍｇ）を、４−［４−フルオロ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（８６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中懸濁液に添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で減少させ、この混合物をＤＭＦで処理した。この混合物を温め、１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を１０％水性ＫＨＳＯ４および１０％ Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。生成した懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を蒸発させた。
収量：２６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．３５（方法Ｘ）

化合物１１５
４−［４−フルオロ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

４−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドから、例６５．４と同じように調製した。
収量：３２ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．１（方法Ｘ）

化合物１１６
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）

１１６．１ ４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（８．５ｇ）および４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）アニリン（７．４ｇ）（中間体ＸＸ）のジオキサン（１００ｍｌ）中混合物に、ジオキサン（４Ｍ；０．９ｍｌ）中ＨＣｌを添加した。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで温めておき、水（５０ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過で単離した。
収量：１３．４５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：２．４７（方法Ｆ）

１１６．２ ４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１３．４５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、水酸化リチウム（１Ｍ；８０．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に酸性化し、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。
収量：１２．１５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：２．３５（方法Ｆ）

１１６．３ ４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）

４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１５５ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６５μｌ）を添加した。この混合物に、ＴＢＴＵ（１２６ｍｇ）を添加し、この反応物を室温で数分間撹拌した。この後、Ｃ−（４−メチル−モルホリン−２−イル）−メチルアミン（５０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ；０．５ｍｌ）を添加し、この混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＲＰ−クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ＝３５％→５５％）で精製した。
収量：２．６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．８９（方法Ｆ）

以下の化合物を１１６．３と同じように調製した。

化合物２５６
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド−塩酸塩

４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド溶液（１０μｌ、３７％ゾル、０．１３ｍｍｏｌ）および２ｍｌのメタノールの混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、９５％、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。クロマトグラフィーを介して精製を行った。
収量：３ｍｇ（３０％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．７０（方法Ｌ）

化合物２５７
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド塩酸塩

４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−アミドから、化合物２５１と同じように調製した。
収量：２２ｍｇ（５３％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．７０（方法Ｌ）

化合物２５８
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：３６ｍｇ（４７％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２３（方法Ｅ）

化合物２５９
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：５１ｍｇ（６９％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２１（方法Ｅ）

化合物２６０
５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド

２６０．１ ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミンから、例１．１と同じように調製した。
収量：１．４ｇ（７６％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）⁺

２６０．２ ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

１．４ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、２０ｍｌのメタノール、７ｍｌのＴＨＦおよび６．２９ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。次いで６．３ｍｌの塩酸溶液（１Ｍ）を添加し、続いて水を添加した。この混合物を濾過した。固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、オーブン内で乾燥させた（真空）。
収量：１．３ｇ（９６％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）⁺

２６０．３ ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド

５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびエタノールアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：４５ｍｇ（４１％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．５４（方法Ｅ）

２６０．３と同じように以下の化合物を調製した。

化合物２６７
５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

２６７．１ ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

１６６ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミン、３６４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび３９μｌの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）および３０ｍｌのジオキサンの混合物を１００℃で１．５日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、さらなる精製なしに次の合成ステップで使用した。
収量：５６９ｍｇ

２６７．２ ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。
収量：８２３ｍｇ（９７％）
保持時間ＨＰＬＣ：２．３（方法Ｋ）

２６７．３ ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１０．４と同じように調製した。
収量：７２ｍｇ（４４％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：２．１２（方法Ｋ）

化合物２６８
５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩

５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＮ¹，Ｎ¹−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：２１１ｍｇ（８４％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．７９（方法Ｋ）

化合物２６９
５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

２６９．１ ５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミンおよび４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、同じように調製した。
収量：７０ｍｇ（６９％）

２６９．２ ５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．２と同じように調製した。
収量：３０１ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．３３（方法Ｋ）

２６９．３ ５−メチル−４−｛２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド

５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１０．４と同じように調製した。
収量：７ｍｇ（３１％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：２．０３（方法Ｋ）

化合物２７０
５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド

５−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＮ¹，Ｎ¹−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンから、例１０．４と同じように調製した。
収量：２６ｍｇ（９４％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．５７（方法Ｍ）

化合物２７１
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンから、例１．４と同じように調製した。
収量：２２２ｍｇ（８９％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２８（方法Ｃ）

化合物２７２
４−［（４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および４−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例１．４と同じように調製した。
収量：４５７ｍｇ（１００％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．９５（方法Ｃ）

化合物２７３
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アゼパン−４−イルアミドトリフルオロ酢酸塩

３８０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の４−［（４−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０．１５ｍｌのトリフルオロ酢酸および１０ｍｌのジクロロメタンの混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量：３８２ｍｇ（９８％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．２９（方法Ｄ）

１．４と同じように以下の化合物を調製した。

化合物２７７
４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アゼパン−４−イルアミドトリフルオロ酢酸塩

４−［（４−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、２７３と同じように調製した。
収量：４３５ｍｇ（１００％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：１．８８（方法Ｄ）

化合物２７８
５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド

２７８．１ ５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル

４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミンから、１．１と同じように調製した。
収量：６３５ｍｇ（７７％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）⁺

２７８．２ ５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、１．２．と同じように調製した。水酸化リチウムを水酸化ナトリウム（２Ｍ）で置き換えた。
収量：５７１ｍｇ（９３％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：２．８７（方法Ｄ）

２７８．３ ５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド

５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩から、１．４．と同じように調製した。
収量：１００ｍｇ（８２％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：２．６２（方法Ｄ）

１．４．と同じように以下の化合物を調製した。

化合物２８２
５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−メタンスルフィニル−プロピル）−アミド

１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の５−メチル−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド、５２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−過安息香酸および５ｍｌのジクロロメタンの混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物を水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させた。ＤＭＦを残渣に添加した。沈殿物を濾過で単離した。
収量：３７ｍｇ（３６％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）⁺
保持時間ＨＰＬＣ：２．３３（方法Ｄ）

Claims (19)

1. 以下の一般式
   

   

   (I)
   の化合物
   （式中、
   Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
   Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ₃またはＣＦ₃であり、
   Ｒ²は、
   

   

   から選択される基であり、前記
   

   

   基は、窒素原子において、
   −ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｃ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、
   

   

   で置換されていてもよく、
   炭素原子において、−ＣＨ₂ＯＨ基で置換されていてもよく、
   ｎは、１または２であり、
   さらに、前記
   

   

   基は、窒素原子において、直鎖または分枝のＣ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、
   

   

   で置換されていてもよく、
   ｎは、１または２であり、
   Ｒ³は、Ｃ_1-2アルキル基であり、
   Ｒ⁴は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨＲ⁵、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｒ⁷、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_m−Ｒ⁷、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）−シクロヘキシル、
   

   

   であり、
   Ｒ⁵は、−ＣＮ、−ＯＨ、直鎖または分枝のＣ_1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_3-6シクロアルキル、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）；メチルで置換されていてもよいピラゾリル；またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
   前記Ｃ_3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ₂、−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃で置換されていてもよく、
   Ｒ⁶は、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ；−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ；−ＣＨＣ_3-6シクロアルキル（ＯＨで置換されていてもよい）；イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ_1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル（１個または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）で置換されていてもよい）；ナフチル；ピリジニル；フラニル；チオフェニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）；ベンゾチオフェニル；−ＣＯ−フェニル；または−ＳＯ₂−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂であり、
   Ｒ⁷は、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−ＮＨ−フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
   前記ＮＨ基内の水素原子は、Ｃ_1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
   ｐは、１、２または３であり、
   ｍは、２または３である）
   またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
2. Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴が、請求項１において定義された通りであり、
   Ｒ³が、メチルである、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
3. Ｒ²〜Ｒ⁴が、請求項１で定義された通りであり、
   Ｘが、ＣＨであり、
   Ｒ¹が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃またはＣＦ₃である、
   請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
4. Ｒ²〜Ｒ⁴が、請求項１で定義された通りであり、
   Ｘが、Ｎであり、
   Ｒ¹が、Ｈである、
   請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
5. Ｘ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が、請求項１から４のいずれか１項で定義された通りであり、Ｒ²が、
   

   

   であり、前記
   

   

   基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のＣ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）で置換されていてもよく、
   ｎは、１または２である、
   請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
6. Ｘ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が、請求項１から４のいずれか１項で定義された通りであり、Ｒ²が、
   

   

   である、
   請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
7. Ｘ、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が、請求項１から４のいずれか１項で定義された通りであり、Ｒ²が、
   

   

   であり、前記
   

   

   基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のＣ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂または−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）で置換されていてもよく、
   ｎは、１または２であり、
   さらに、前記
   

   

   基が、窒素原子において、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ、
   

   

   で置換されていてもよい、
   請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩。
8. Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、請求項１から７のいずれか１項に定義された通りであり、Ｒ⁴が、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨＲ⁵、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｒ⁷であり、
   Ｒ⁵が、−ＣＮ、−ＯＨ、直鎖もしくは分枝のＣ_1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_3-6シクロアルキル、−ＳＯ₂−（Ｃ_1-3アルキル）；メチルで置換されていてもよいピラゾリル；またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
   前記Ｃ_3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ₂、−ＯＨまたはＯＭｅで置換されていてもよく、Ｒ⁶が、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃｌ；−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ；−ＣＨＣ_3-6シクロアルキル（ＯＨで置換されていてもよい）；イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ_1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル（１個または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_1-3アルキルまたは−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）で置換されていてもよい）；ナフチル；ピリジニル；フラニル；チオフェニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）；ベンゾチオフェニル；−ＣＯ−フェニル；または−ＳＯ₂−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂であり、
   Ｒ⁷が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
   前記ＮＨ基の水素原子は、Ｃ_1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
   ｐが、１、２または３であり、
   ｍが、２または３である、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
9. Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、請求項１から７のいずれか１項に定義された通りであり、Ｒ⁴が、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨＲ⁵、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｒ⁷であり、
   Ｒ⁵が、−ＣＮ、直鎖または分枝のＣ_1-6アルキル、−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_3-6シクロアルキル；メチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
   前記Ｃ_3-6シクロアルキル基は、−ＮＨ₂、−ＯＨまたはＯＭｅで置換されていてもよく、Ｒ⁶が、イミダゾリル（メチルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（Ｃ_1-3アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；ピリジニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；モルホリニル（メチルで置換されていてもよい）であり、
   Ｒ⁷が、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−（Ｃ_1-3アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｉｎｙｌ）またはアジリジニルであり、
   前記ＮＨ基内の水素原子は、Ｃ_1-3アルキルで置き換えられていてもよく、
   ｐが、１、２または３であり、
   ｍが、２または３である、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
10. 

    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
12. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の塩を含む医薬組成物。
13. 追加の治療薬をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 追加の治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心臓血管薬剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍剤または抗肥満剤から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害およびがんならびにこれらに続発する合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の塩を含む医薬組成物。
16. 炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の塩を含む医薬組成物。
17. 糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の塩を含む医薬組成物。
18. 追加の治療薬と組み合わせて、患者へ同時投与または逐次投与を行うための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１に記載の塩を含む医薬組成物。
19. 経口的、非経口的、局在的または局所的適用に適応するための、請求項１２から１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。