CN104039788B - 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

一种吡唑[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物及其作为治疗剂，特别是作为Xa因子抑制剂在制备治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。

Description

吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一类新的吡唑并[3，4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Xa因子抑制剂和在制备治疗和预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
背景技术
血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理条件下，血液成分在血管内形成血栓。血栓由形成部位脱落，随血液流动过程中会部分或者全部堵塞静脉或者供血动脉，引起血管或者系统缺血，缺氧及坏死等一系列病理过程。常见的血栓病包括心肌梗塞，脑血栓，深静脉血栓形成，肺栓塞以及外周动脉血栓栓塞，严重危害人民生命以及生活质量。冠心病是血栓类及疾病中重要的一类，包括心梗和心绞痛。中国每年约有80-150万人新得冠心病。冠心病病死率和死亡占第四位，而脑血管疾病病死率占第二位，现有700多万患者，每年新发150万例，严重影响我国人民的生活幸福和质量。另外，虽然没有系统的关于深静脉血栓发病率的统计，但是按照初步估计，我国深静脉血栓患者达到百万。而且随着人民生活水平的提高，全国平均寿命的显著提高，老年人在人口比例的逐步增大，深静脉血栓形成的发病率会逐渐增多，成为常见疾病。
血栓形成是由凝血因子和血小板两个系统的激活引起的。凝血因子是参与血液凝结的一系列蛋白质组分。这些蛋白在血管出血时或者病理条件下被激活，和血小板粘连在一起形成血栓。体内有内源性及外源性两种凝血系统存在。前者是指血液与异常表面接触而激活凝血因子XII。后者则由于组织损伤释放凝血因子III，从而激活凝血因子VII。两者都能启动一系列连锁反应，并在凝血因子X处汇合，最后都导致凝血酶原的激活及纤维蛋白的形成。
近年来，肝素、阿司匹林、华法令抗栓治疗在临床上得到了广泛的应用。其中，华法令抑制了凝血因子VII，IX，X和凝血酶原的翻译后修饰成熟，从而有效阻止动脉和静脉中的血栓形成。但是华法令的使用有相当大的限制。使用华法令的病人需要监测和剂量调整。而且华法令起效慢，和其他药物以及日常饮食会有相互作用，影响药效。肝素也是抗血栓治疗中的主要药物。但是普通肝素口服不吸收，注射使用不方便。因此，更有效的口服的抗血栓的药物在中国会有很大的市场需求。
凝血因子X是个抗血栓治疗比较好的靶点。第一，凝血因子X是出于凝血级联放大反应中凝血酶的上游，一个凝血因子X的分子能够激活上百个凝血酶分子。因为从理论上来讲，抑制凝血因子X比直接抑制凝血酶会更有效。第二抑制凝血因子X不会影响已经被激活的凝血酶。可逆的凝血因子X抑制剂也有可能不会完全抑制凝血酶的产生。而小量的凝血酶就可以激活血小板支持止血过程。因为抑制凝血因子X有可能比直接的凝血酶抑制剂会有相对小的出血不止的副作用。这点在动物模型中也得到了证实。第三，非直接的凝血因子X fondaparinux已经在临床上获得了成功了，证明抑制凝血因子确实是抗血栓的有效手段。
目前公开了一系列的Factor Xa抑制剂的专利申请，其中包括WO2001047919、WO2008006479、WO2007137801或WO2006047528等。另外国外市场上有已有数种凝血因子X抑制剂，包括拜耳公司的Rivaroxaban，百时美施贵宝公司的Apixaban等。其中Apixaban是由BMS和Pfizer共同合作开发，是继Rivaroxaban后另一个口服直接Xa因子抑制剂，用于预防成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓，在欧盟已于2011年7月上市。
尽管目前已公开了一系列的抗血栓作用的Factor Xa抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计了一系列新的化合物，并发现这些化合物表现出优异的效果和作用。尤其是本发明提供了对体外人血小板凝集的抑制作用更强，活性更好，潜在毒性更小的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供如表1所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐：
表1
本发明还涉及如下所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：
这些化合物可作为合成表1中对应化合物的中间体，其中：R1为烷基；优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基，最优选为乙基。
进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的表1所示化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐和其可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及表1所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的用途。其中所述的疾病选自心急梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及表1所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗通过抑制因子Xa正性影响的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及表1所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗弥散性血管内凝血的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及表1所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备抑制因子Xa的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种调控抑制因子Xa活性，优选抑制抑制因子Xa活性的方法，该方法包括给予所需患者治疗有效量的表1所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的表1所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。其中所述的疾病选自心急梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种在制备预防和/或治疗通过抑制因子Xa正性影响的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的表1所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种制备治疗弥散性血管内凝血疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的表1所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
附图说明
图1表示本发明实施例1化合物与APIXABAN的APTT参数对比。
图2表示本发明实施例1化合物与APIXABAN的PT参数对比。
具体实施方式
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200～300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，D：甲醇，E：石油醚和乙酸乙酯，F：乙酸乙酯和甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
实施例1
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
2-氯-2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
将2-氟-4-甲氧基苯胺1a(10.20g，72.30mmol)加入30mL水中，0℃下，缓慢滴加18mL浓盐酸和12.7mL 40％的亚硝酸钠水溶液，0℃搅拌反应1.5小时，0℃保存为备用液1。将2-氯乙酰乙酸乙酯(12.90g，78.80mmol)和醋酸钠(11.80g，144.60mmol)加入50mL丙酮和水(V/V＝2∶3)的混合溶液中，0℃滴加备用液1，滴毕，0℃搅拌反应1小时，0℃静置12小时。向反应液中加入200mL二氯甲烷和20mL甲醇，冰水浴下，搅拌反应3小时，升至室温，搅拌反应20小时，分液，水相用200mL二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水(150mL)和饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物2-氯-2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯1b(20.10g，黄色固体)，产率：100％。
第二步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将3-氯-1-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮1c(9g，36mmol，采用公知的方法“Journal ofLabelled Compounds andRadiopharmaceuticals，2011，54(8)，418-425”制备而得)和2-氯-2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯1b(9.75g，36mmol)溶解于150mL甲苯中，加入三乙胺(11g，107mmol)，90℃搅拌反应12小时。向反应液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分液，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1d(8.40g，淡黄色固体)，产率：51％。
第三步
6-(4-氨基苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1d(6g，13.20mmol)溶解于120mL甲醇中，加入10％钯碳(1.20g，20％)，氢气置换三次，搅拌反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物6-(4-氨基苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1e(5.30g，黄色固体)，产率：94.6％。
第四步
6-(4-(5-溴戊酰胺)苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-(4-氨基苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1e(5.30g，12.50mmol)和三乙胺(3.80g，37.50mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，0℃滴加10mL 5-溴戊酰氯(3.20g，16.20mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，升至室温，搅拌反应3小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩用过滤，得到标题产物6-(4-(5-溴戊酰胺)苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1f(7.35g，油状物)，产率：100％。
第五步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-(4-(5-溴戊酰胺)苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1f(7.35g，12.50mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，0℃下加入叔丁醇钾(1.70g，15mmol)，升至室温，搅拌反应1小时。向反应液中加入50mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1g(3.90g，黄色固体)，产率：61.9％。
第六步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1g(2.50g，5mmol)溶解于60mL甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺(V/V＝1∶5)中，50℃下加入5mL原甲酸三甲酯和三氟乙酸(0.10g，1mmol)，50℃搅拌反应30分钟，加入5mL甲醇钠(2.70g，25mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应1.5小时。向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺1(1.70g，黄色固体)，产率70.8％。
MS m/z(ESI)：478.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(t，1H)，7.34(d，2H)，7.24-7.26(m，2H)，6.82(s，1H)，6.71-6.78(m，2H)，5.43(s，1H)，4.13(t，2H)，3.82(s，3H)，3.57-3.62(m，2H)，3.38(t，2H)，2.55-2.60(m，2H)，1.91-1.96(m，4H).
实施例2
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
4-(4-碘苯)吗啉-3-酮
将吗啉-3-酮2a(0.46g，4.99mmol，采用公知的方法文献“ChemicalCommunications(Cambridge，United Kingdom)，2012，48(1)，145-147”制备而得)和1，4-二碘苯2b(3g，9.09mmol)溶解于5mL二氧六环中，依次加入碘化亚酮(0.04g，0.23mmol)、碳酸铯(4.44g，13.60mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(0.08g，0.91mmol)，90℃搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-碘苯)吗啉-3-酮2c(0.80g，淡黄色固体)，产率：30％。
第二步
4-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吗啉-3-酮
将3-吗啉-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮2d(419mg，2.31mmol，采用“专利申请WO2004083177”公开的方法制备而得)和4-(4-碘苯)吗啉-3-酮2c(700mg，2.31mmol)溶解于10mL二氧六环中，依次加入碘化亚酮(21.90mg，0.12mmol)、碳酸铯(2.20g，6.90mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(40mg，0.46mmol)，回流反应40小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吗啉-3-酮2e(370mg，黄色固体)，产率：36.5％。
第三步
1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将4-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吗啉-3-酮2e(357mg，1mmol)和(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯2f(256mg，1mmol，采用公知的方法“Synthesis，2011(2d)，(11)，1799-1803”制备而得)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(505mg，5mmol)，回流反应4小时，60℃搅拌反应12小时。向反应液加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2g(370mg，黄色固体)，产率：64.1％。
第四步
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2g(200mg，0.35mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入0.9mL 4M盐酸，0℃搅拌反应4小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8～9，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2h(200mg，黄色固体)，产率：100％。
第五步
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2h(200mg，0.35mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2mL甲酰胺，2mL原甲酸三甲酯和6μL三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入6mL甲醇钠(189mg，3.50mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应5小时。将反应液倒入10mL水中，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺2(40mg，黄色固体)，产率：25％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H)，7.33-7.39(m，4H)，6.94(d，2H)，6.84(s，1H)，5.45(s，1H)，4.34(s，2H)，4.12(t，2H)，4.03(t，2H)，3.83(s，3H)，3.73(t，2H)，3.39(t，2H).
实施例3
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
(Z)-2-氯-2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基)乙酸乙酯
3-吗啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮
将6-甲氧基吡啶-3-胺3a(2g，16mmol)加入8mL水中，0℃下，缓慢滴加3.9mL浓盐酸和10mL亚硝酸钠(1.33g，19mmol)的水溶液，0℃搅拌反应2小时，保存为备用液1。将醋酸钠(3.03g，37mmol)溶解于20mL水中，加入16mL丙酮和2-氯乙酰乙酸乙酯(2.65g，16mmol)，0℃滴加备用液1，滴毕，0℃搅拌反应3小时，加入100mL二氯甲烷静置12小时。分液，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(150mL)和饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(Z)-2-氯-2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基)乙酸乙酯3b(3.40g，黄色固体)，产率：72.3％。
第二步
1-(6-甲氧基吗啉-3-基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将(Z)-2-氯-2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)亚肼基)乙酸乙酯3b(86.90mg，0.34mmol)和3-吗啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮3c(120mg，0.34mmol，采用“专利申请WO2003049681”公开的方法制备而得)溶解于10mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(102.20mg，1.01mmol)，回流反应22小时。反应液依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(6-甲氧基吗啉-3-基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3d(100mg，无色油状物)，产率：51％。
MS m/z(ESI)：577.3[M+1]
第三步
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(6-甲氧基吗啉-3-基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3d(100mg，0.17mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，0℃下滴加210μL 4M盐酸，搅拌反应2天。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7～8，加入水(10mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3e(100mg，无色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：490.2[M+1]
第四步
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3e(100mg，0.20mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1mL甲酰胺，1mL原甲酸三甲酯和3μL三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入1.5mL甲醇钠(32mg，0.59mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应5小时。将反应液倒入10mL水中，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺3(30mg，白色固体)，产率：31.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(d，2H)，7.27(d，2H)，6.91(d，1H)，4.05(t，2H)，3.89(s，3H)，3.58(t，2H)，3.21(t，2H)，2.38(t，2H)，1.78-1.90(m，4H).
实施例4
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
1-(3-氯苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将4-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吗啉-3-酮2e(300mg，0.84mmol)和(Z)-2-氯-2-(2-(3-氯苯基)亚肼基)乙酸乙酯4a(172mg，0.84mmol，采用公知的方法“Synthesis，2011，(11)，1799-1803”制备而得)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(424mg，4.20mmol)，75℃搅拌反应12小时。向反应液加入30mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(3-氯苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯4b(489mg，淡黄色固体)，产率：100％。
第二步
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(3-氯苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯4b(489mg，0.84mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入2.2mL 4M盐酸，0℃搅拌反应2小时，0℃静置48小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8，加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯4c(200mg，黄色固体)，产率：100％。
第三步
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯4c(150mg，0.30mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2.8mL甲酰胺，1mL原甲酸三甲酯和4.6μL三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入1.2mL甲醇钠(160mg，2.96mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应5小时。将反应液倒入20mL水中，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺4(50mg，淡黄色固体)，产率：35％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.34-7.41(m，6H)，6.84(s，1H)，5.51(s，1H)，4.34(s，2H)，4.14(t，2H)，4.03(t，2H)，3.74(t，2H)，3.40(t，2H).
实施例5
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将4-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吗啉-3-酮2e(300mg，0.84mmol)和2-氯-2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯1b(231mg，0.84mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(424mg，4.20mmol)，75℃搅拌反应12小时。向反应液加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯5a(484mg，淡黄色固体)，产率：97％
第二步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯5a(500mg，0.86mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，0℃下加入2.2mL 4M盐酸，0℃搅拌反应2小时，0℃静置48小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8，加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯5b(150mg，棕黄色固体)，产率：34.4％。
第三步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯5b(140mg，0.28mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2.8mL甲酰胺，1mL原甲酸三甲酯和4.2μL三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入1.2mL甲醇钠(160mg，2.76mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应5小时。将反应液倒入20mL水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基吗啉)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺5(80mg，棕黄色固体)，产率：60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.41(m，5H)，6.78(s，1H)，6.71-6.76(m，2H)，5.47(s，1H)，4.33(s，2H)，4.13(t，2H)，4.02(dd，2H)，3.82(s，3H)，3.72(dd，2H)，3.39(t，2H).
实施例6
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
3-(4-碘苯)-1，3-噁嗪-2-酮
将1，3-噁嗪-2-酮6a(300mg，2.97mmol)和1，4-二碘苯2b(1.47g，4.45mmol)溶解于5mL二氧六环中，依次加入碳酸钾(1.23g，8.91mmol)、碘化亚酮(113mg，0.59mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(0.12g，1.19mmol)，102℃回流反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-碘苯)-1，3-噁嗪-2-酮6b(527mg，白色固体)，产率：58.6％。
第二步
3-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)-1，3-噁嗪-2-酮
将3-(4-碘苯)-1，3-噁嗪-2-酮6b(340mg，1.12mmol)和3-吗啉-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮2d(204mg，1.12mmol)溶解于6mL甲苯中，依次加入磷酸钾三水合物(600mg，2.24mmol)、碘化亚酮(21.40mg，0.11mmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己二胺(32mg，0.22mmol)，110℃搅拌反应5小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)-1，3-噁嗪-2-酮6c(350mg，墨绿色固体)，产率：67.3％。
第三步
1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将3-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)-1，3-噁嗪-2-酮6c(300mg，0.84mmol)和(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯2f(216mg，0.84mmol)溶解于8mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(254mg，2.52mmol)，70℃搅拌反应60小时。向反应液加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(30mL×2)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6d(400mg，黄色油状物)，产率：82.5％。
MS m/z(ESI)：578.4[M+1]
第四步
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-((2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6d(400mg，0.69mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，0℃下加入1.7mL 4M盐酸，0℃搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7～8，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-((2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6e(240mg，黄色油状物)，产率：70.6％。
MS m/z(ESI)：491.4[M+1]
第五步
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-((2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-((2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6e(227mg，0.46mmol)溶解于4mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入4.5mL甲酰胺，1mL原甲酸三甲酯和6.8μL三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入1mL甲醇钠(250mg，2.30mmo1)的甲醇溶液，50℃搅拌反应5小时。将反应液倒入30mL水中，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备柱纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-((2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺6(90mg，浅黄色固体)，产率：42％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(dd，2H)，7.34(s，4H)，6.94(d，2H)，6.85(s，1H)，5.45(s，1H)，4.42(dd，2H)，4.11(t，2H)，3.83(s，3H)，3.69(dd，2H)，3.39(t，2H)，2.20(t，2H).
实施例7
1-(3-氯苯基)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
3-氟-1-(4-碘苯)吡啶-2(1H)-酮
将3-氟吡啶-2(1H)-酮7a(710mg，6.28mmol，采用公知的方法文献“Heterocycles，28(1)，249-58；1989”制备而得)和1，4-二碘苯2b(2.50g，7.50mmol)溶解于30mL二甲基亚砜中，依次加入碳酸钾(4.29g，31.40mmol)、碘化亚酮(0.24g，1.26mmol)，120℃搅拌反应12小时。向反应液中加入30mL水和30mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷(30mL×5)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-氟-1-(4-碘苯)吡啶-2(1H)-酮7b(700mg，淡黄色固体)，产率：35％。
第二步
3-氟-1-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
将3-氟-1-(4-碘苯)吡啶-2(1H)-酮7b(200mg，0.64mmol)和3-吗啉-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮2d(116mg，0.64mmol)溶解于8mL二氧六环中，依次加入N，N′-二甲基乙二胺(13mg，0.13mmol)、碳酸铯(620mg，1.91mmol)和碘化亚酮(6mg，0.03mmo1)，105℃搅拌反应24小时。将反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-氟-1-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮7c(80mg，淡黄色油状物)，产率：34.1％。
第三步
1-(3-氯苯)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7a-吗啉-7-羰基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将3-氟-1-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮7c(80mg，0.22mmol)和(Z)-2-氯-2-(2-(3-氯苯基)亚肼基)乙酸乙酯4a(115mg，0.44mmol)溶解于15mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(222mg，2.20mmol)，70℃搅拌反应3天。向反应液加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产1-(3-氯苯)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7a-吗啉-7-羰基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯7d(135mg，黄色固体)，产率：100％。
第四步
1-(3-氯苯)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(3-氯苯)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7a-吗啉-7-羰基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯7d(135mg，0.23mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，0℃加入0.3mL 4M盐酸，0℃搅拌反应4小时，0℃静置12小时，升至室温搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(3-氯苯)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯7e(89mg，黄色固体)，产率：77％。
第五步
1-(3-氯苯)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(3-氯苯)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯7e(89mg，0.18mmol)溶解于8mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1mL甲酰胺，1mL原甲酸三甲酯和3μL三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入5mL甲醇钠(48mg，0.88mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应2小时。将反应液倒入10mL水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备柱纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-氯苯)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺7(12mg，白色固体)，产率：14.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.36-7.52(m，7H)，7.14-7.20(m，2H)，6.84(s，1H)，6.16-6.21(m，1H)，5.48(s，1H)，4.19(t，2H)，3.43(t，2H).
实施例8
1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
(Z)-2-氯-2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)亚肼基)乙酸乙酯
将2，3-二氢苯并呋喃-5-胺8a(2.20g，16.30mmol，采用专利申请“WO2003049702”公开的方法制备而得)加入7mL水中，0℃下，缓慢滴加4mL浓盐酸和2.8mL 40％的亚硝酸钠水溶液，0℃搅拌反应1小时，保存为备用液1。将2-氯乙酰乙酸乙酯(2.90g，17.80mmol)和醋酸钠(2.70g，32.60mmol)加入13mL丙酮和水(V/V＝6∶7)的混合溶液中，0℃滴加备用液1，滴毕，0℃搅拌反应1小时，0℃静置30分钟。分液，向有机相中加入4mL甲醇，0℃搅拌反应5小时，过滤，滤饼烘干，得到标题产物(Z)-2-氯-2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)亚肼基)乙酸乙酯8b(1.20g，黄色固体)，产率：28％。
第二步
1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将(Z)-2-氯-2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)亚肼基)乙酸乙酯8b(402mg，1.50mmol)和3-吗啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮3c(355mg，1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(505mg，5mmol)，68℃搅拌反应3天。将反应液降至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8c(630mg，黑色固体)，产率：100％。
第三步
1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8c(630mg，1mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，0℃下滴加1.25mL 4M盐酸，0℃搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱纯化以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8d(330mg，无色油状物)，产率：66％。
第四步
1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8d(330mg，0.66mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2mL甲酰胺，2mL原甲酸三甲酯和9L三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入10mL甲醇钠(178mg，3.30mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应2小时。将反应液倒入20mL水中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备柱纯化所得残余物，得到标题产物1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺8(120mg，黄棕色固体)，产率：38.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，3H)，7.25-7.28(m，2H)，6.82-6.90(m，3H)，5.44(s，1H)，4.62(t，2H)，4.12(t，2H)，3.59-3.65(m，2H)，3.39(t，2H)，3.25(t，2H)，2.55-2.65(m，2H)，1.91-2.00(m，4H).
实施例9
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
(Z)-2-氯-2-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)亚肼基)乙酸乙酯
将2，3-二氢苯并呋喃-5-胺9a(4g，25.10mmol，购买于“上海瀚鸿化工科技有限公司”)加入16mL水中，0℃下，缓慢滴加6.1mL浓盐酸和20mL亚硝酸钠(2.10g，30.10mmol)的水溶液，0℃搅拌反应1.5小时，保存为备用液1。将2-氯乙酰乙酸乙酯(4.10g，25.10mmol)和醋酸钠(4.74g，57.80mmol)加入72mL丙酮和水(V/V＝4∶5)的混合溶液中，0℃滴加备用液1，滴毕，0℃搅拌反应3小时。向反应液中加入150mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷(150mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(150mL)和饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(Z)-2-氯-2-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)亚肼基)乙酸乙酯9b(5.70g，黄色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：291.1[M-1]
第二步
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将(Z)-2-氯-2-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)亚肼基)乙酸乙酯9b(256mg，0.87mmol)和3-吗啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮3c(310mg，0.87mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(264mg，2.61mmol)，80℃搅拌反应18小时。将反应液降至室温，加入15mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9c(370mg，棕色油状物)，产率：69％。
MS m/z(ESI)：612.3[M+1]
第三步
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9c(370mg，0.60mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，0℃下滴加0.5mL 4M盐酸，0℃搅拌反应8小时，0℃静置三天。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9d(360mg，棕黄色固体)，产率：100％。
第四步
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9d(317mg，0.60mmol)溶解于9mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2mL甲酰胺，1mL原甲酸三甲酯和3μL三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入10mL甲醇钠(163mg，3.02mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应1.5小时。将反应液倒入20mL水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备柱纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺9(120mg，淡黄色固体)，产率：40.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.66(d，2H)，7.48(s，1H)，7.35(d，2H)，7.31(s，1H)，7.25-7.30(m，4H)，4.06(t，2H)，3.59(t，2H)，3.20(t，2H)，2.38(t，2H)，1.81-1.89(m，4H).
实施例10
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
(Z)-2-氯-2-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯
将3-氟-4-甲氧基苯胺10a(1.40g，10mmol)加入10mL水中，0℃下，缓慢滴加2.5mL浓盐酸和1.8mL 40％的亚硝酸钠水溶液，0℃搅拌反应1.5小时，保存为备用液1。将2-氯乙酰乙酸乙酯(1.89g，10.90mmol)和醋酸钠(1.60g，20mmol)加入10mL丙酮和水(V/V＝2∶3)的混合溶液中，0℃滴加备用液1，滴毕，0℃搅拌反应1.5小时，0℃静置12小时。向反应液中加入50mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(Z)-2-氯-2-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯10b(2.20g，黑色固体)，产率：80.3％。
第二步
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将(Z)-2-氯-2-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯10b(178mg，0.50mmol)和3-吗啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮3c(274mg，1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(1.01g，10mmol)，80℃搅拌反应3小时，70℃搅拌反应12小时。将反应液降至室温，加入20mL水，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯10c(281mg，黑色固体)，产率：94.6％。
第三步
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯10c(281mg，0.47mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，0℃下滴加1.2mL 4M盐酸，0℃搅拌反应3小时，0℃静置三天。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯10d(240mg，无色油状物)，产率：100％。
第四步
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯10d(230mg，0.45mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2mL甲酰胺，1mL原甲酸三甲酯和3μL三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入10mL甲醇钠(122mg，2.27mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应1.5小时。将反应液倒入20mL水中，用二氯甲烷(15mL×4)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备柱纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺10(80mg，黄色固体)，产率：37％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.57(d，1H)，7.46(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.35(d，2H)，7.27(d，2H)，7.26(t，1H)，4.04(t，2H)，3.88(s，3H)，3.59(t，2H)，3.19(t，2H)，2.38(t，2H)，1.79-1.90(m，4H).
实施例11
7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将(Z)-2-氯-2-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)亚肼基)乙酸乙酯11a(279mg，0.90mmo1，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2010，20(15)，4683-4688”制备而得)和3-吗啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮3c(160mg，0.45mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(136mg，1.35mmol)，80℃搅拌反应65小时。将反应液降至室温，用水(5mL)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11b(210mg，褐色油状物)，产率：74.2％。
第二步
7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11b(210mg，0.33mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，0℃下滴加0.3mL 4M盐酸，0℃搅拌反应3天。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11c(240mg，无色油状物)，产率：100％。
第三步
7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11c(181mg，0.33mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2mL甲酰胺，1mL原甲酸三甲酯和3μL三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入10mL甲醇钠(90mg，1.67mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应1.5小时。将反应液倒入20mL水中，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备柱纯化所得残余物，得到标题产物7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺11(200mg，黄色固体)，产率：100％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.78(m，3H)，7.47-7.51(m，3H)，7.36(d，2H)，7.28(d，2H)，4.06(t，2H)，3.59(t，2H)，3.21(t，2H)，2.38(t，2H)，1.78-1.90(m，4H).
实施例12
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
第一步
1-(3-氯苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将3-(4-(3-吗啉-2-羰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)-1，3-噁嗪-2-酮6c(346mg，0.97mmol)和(Z)-2-氯-2-(2-(3-氯苯基)亚肼基)乙酸乙酯4a(505mg，1.94mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(0.7mL，4.85mmol)，70℃搅拌反应3天。向反应液加入40mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(3-氯苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯12a(770mg，黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：582.2[M+1]
第二步
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(3-氯苯基)-7a-吗啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯12a(563mg，0.97mmol)溶解于6mL四氢呋喃中，加入2.4mL 4M盐酸，0℃搅拌反应2.5小时，升至室温搅拌反应3小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯12b(366mg，黄色固体)，产率：76.4％。
MS m/z(ESI)：512.2[M+18]
第三步
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺
将1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯12b(227mg，0.46mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入4.5mL甲酰胺，1mL原甲酸三甲酯和6.8μL三氟乙酸，50℃搅拌反应30分钟。加入0.5mL甲醇钠(248mg，2.29mmol)的甲醇溶液，50℃搅拌反应1小时。加入30mL水，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备柱纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1，3-噁嗪-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺12(100mg，白色固体)，产率：46.8％。
MS m/z(ESI)：483.3[M+18]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.33-7.44(m，6H)，6.91(s，1H)，5.92(s，1H)，4.40-4.48(m，2H)，4.13(t，2H)，3.71(t，2H)，3.40(t，2H)，2.18-2.26(m，2H).
测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
测试例1荧光法检测Factor Xa抑制剂的生物活性
1.实验材料
酶：Factor Xa蛋白酶(Thermo 32521)，
底物：Factor Xa特异性底物(Chromogenix，S-2222TM)，
缓冲液：50mM Tris PH8.3，200mM NaCl，5mMCaCl2。
2.实验步骤
将溶于100％DMSO的20mM受试化合物用缓冲液稀释至100nM、33.3nM，11.1nM，3.7nM，1.23nM，0.41nM，0.14nM，0.05nM。同时将2mM底物用缓冲液稀释至1.1mM，将25μM酶储存液用缓冲液稀释至25nM。
试验中，将84μl配好的底物溶液加入96培养板中。同时每孔加入10μl梯度化合物(空白对照孔中加入10μl 2.5％DMSO)；6μl 25nM的酶溶液。震荡后室温孵育1小时后在405nm处测其吸光值。吸光值用Prism进行曲线拟合并获得IC50。
结论：本发明化合物对Factor Xa具有明显的抑制活性。
测试例2人血液体外抗凝血作用的测定
取血：静脉取血，采用一次性的塑料注射器，内含3.8％枸橼酸钠(1∶9容积，一份枸橼酸和九份血液抗凝)。将静脉血液用2000g转速离心10分钟后(4℃)，取出上层的贫血小板血浆，用于后续检测。
血液中Factor Xa活性的检测：在37℃条件下，20ul贫血小板人血浆中，加入0.4ul化合物/DMSO，加入20ul发光底物(1.75mM)，20ul RVV(0.7mU/ml，与100mM CaCl21∶1混合)。用酶标仪进行连续检测(OD405nm)10min，以评价药物对血液凝集的抑制作用。
结论：本发明化合物对人血液凝集具有明显的抑制活性。
药代动力学评价
测试例3、本发明化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予APIXABAN(阳性对照化合物)、实施例1、9和10化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
APIXABAN、实施例1化合物、实施例9化合物和实施例10化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠16只，雌雄各半，平均分成4组，每组4只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，加入25μl吐温80，后加入Labrasol至终体积，超声制成0.6mg/ml溶液。
2.4给药
SD大鼠16只，雌雄各半，平均分成4组，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为3.0mg/kg，给药体积5ml/kg。
3、操作
于给药前及给药后0.5，1，2，4，6，8，11，24小时采血0.1ml，置于EDTA抗凝试管中，3500rpm离心5min，分离血浆，于-20℃保存。给药后2小时进食。
用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。分析方法的线性范围分别为5.00-2000ng/ml和1.00-500ng/ml，定量下限分别为5.00ng/ml和1.00ng/ml；血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。
人体药代动力学及凝血参数检测(PK/PD)试验
测试例4、本发明实施例1化合物与APIXABAN的人体药代动力学及凝血参数检测(PK/PD)试验
剂量：5mg/人/天
人数：4人，男性健康志愿者，既往无心脏病病史
方式：口服，单次给药
取血时间点：给药前(0h)和给药后0.5，1.5，3，6，10，24，48h
取血量：药代：3.0ml，用真空肝素抗凝试管在规定的时间点采集全血后，3000rpm 4度离心10min，吸取血浆-20度保存，待测血药浓度。
药效：2.7ml，采用柠檬酸抗凝管采血3ml，3000rpm 4度离心10min，吸取血浆进行凝血参数检测。
药代详细方案：
4名健康志愿者，过夜禁食8小时以上，免早餐，空腹口服给与受试片剂(实施例1化合物与本领域常规辅料混合干法直压制片，具体处方如下表所示，APIXABAN使用市售片剂)，受试者在给药4h后给与中餐，给药10h后给与晚餐。给药前(0h)和给药后0.5，1.5，3，6，10，24，48h取静脉血3ml，用真空肝素抗凝管在规定的时间点采集全血后，4度离心(3000rpm)10分钟获得血浆，取得的血浆分装两管，放-20℃保存，寄往上海恒瑞进行检测。
药效参数检测方案：4名健康志愿者，过夜禁食8小时以上，免早餐，空腹口服给与受试片剂，受试者在给药4h后给与中餐，给药10h后给与晚餐。给药前(0h)和给药后0.5，1.5，3，6，10，24，48h取静脉血2.7ml，用真空肝素抗凝管在规定的时间点采集全血后，4度离心(3000rpm)10分钟获得血浆，进行凝血参数检测(本发明测试了活化部分凝血酶原时间和凝血酶原时间，即aPTT和PT).
注：两周期交叉给药，两药物给药间隔时间为96h；
试验所得PK/PD数据如下：
PK参数：
PD参数(APTT)：
PD参数(PT)：
综合PK、PD数据可知，本发明实施例1化合物在血药浓度小于apixaban，以及体内暴露量小于apixaban的情况下，所得到的药效仍然大大优于apixaban，可见，本发明化合物在取得相同药效的同时，所需要的血药浓度以及暴露量都大大降低，因此可能大大减小毒性和不良反应。
测试例5
SD大鼠毒性试验
本试验设5个组，分别为溶媒对照组(95％Labrafil1944+0.5％吐温80)和实施例1化合物200、600、1000mg/kg，apixaban600mg/kg，每组18只大鼠，雌雄各半(其中卫星组6只)。试验大鼠灌胃给药后连续7天观察各组大鼠一般状况；试验第1、3、7(解剖前)天测定体重；试验第1、3、7天测定摄食量；7天观察结束后对所有存活大鼠腹主动脉采血进行血液学、血液生化学检测；试验第1、7天对卫星组采血进行毒代检测；最后施以安乐死进行大体解剖观察。
试验结果显示：除血凝与溶媒对照组相比，给药后实施例1化合物600，1000mg/kg组以及apixaban组雌雄大鼠可见活化的部分凝血活酶时间(APTT)轻微延长，实施例1化合物200mg/kg组雌性APTT轻微延长外，其余未见明显改变。600mg/kg组雌雄大鼠平均AUC 0-24，实施例1化合物为53.1(μg/ml*h)，apixaban为35(μg/ml*h)。
结论：在本实验条件下，SD大鼠连续7天经口灌胃实施例1化合物200、600和1000mg/kg，无毒性反应剂量为1000mg/kg。
测试例6
Beagle犬毒性试验
本试验设5个组，分别为溶媒对照组和实施例1化合物30、100、300mg/kg，apixaban100mg/kg，每组4只动物，雌雄各半。犬灌胃给药后连续7天观察各组犬一般状况；试验第1、7(解剖前)天测定体重；连续7天测定摄食量；7天观察结束后对所有存活大鼠腹主动脉采血进行血液学、血液生化学检测；采集尿液进行尿液分析；试验第1、7天，在各时间点采血进行毒代检测；最后施以安乐死进行大体解剖观察。
实验结果：除血凝参数外(实施例1各剂量组以及Apixaban组均可见凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)在D1和D7给药后2小时延长，给药后24小时有所恢复但不完全)，其余均未见明显异常。100mg/kg组雌雄Beagle犬平均AUC 0-24实施例1化合物为322.6(μg/ml*h)，apixaban为118(μg/ml*h)。
结论：在本实验条件下，Beagle犬连续7天经口灌胃实施例1化合物30、100和300mg/kg，无毒性反应剂量为300mg/kg。
综合测试例4、5、6，本发明实施例1化合物与apixaban相比，其在达到同样药效时所需的暴露量大大降低，且在动物试验中达到相同暴露量或更高的暴露量时，毒性与apixaban相当，可见当需要达到相同的药效时，实施例1化合物与apixaban相比，毒性可大幅度降低。

Claims (9)

1.如下所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐：
2.如下所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：R1为烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R1为乙基。
4.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求4所述的药物组合物在制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
7.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求4所述的药物组合物在制备预防和/或治疗通过抑制因子Xa正性影响的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求4所述的药物组合物在制备治疗弥散性血管内凝血的药物中的用途。
9.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求4所述的药物组合物在制备抑制因子Xa的药物中的用途。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015162551A1 (en) * 2014-04-21 2015-10-29 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of apixaban
JP6340471B2 (ja) * 2014-07-11 2018-06-06 ラボラトリオス、レスビ、ソシエダッド、リミターダＬａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｌｅｓｖｉ，Ｓ．Ｌ． アピキサバンの製造方法
CN104311575B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 含有稠环的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311574B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 含有噻唑的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311555B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104277041B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含取代甲基的芳香环取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104277040B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 含有酰基哌嗪酮取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311558B (zh) * 2014-09-19 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 含有环己烷取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104327074B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含有内酰胺取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
EP3212620B1 (en) * 2014-10-28 2020-11-25 Jubilant Generics Limited (Formerly Jubilant Life Sciences Division) Process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
CN104513239B (zh) * 2014-12-10 2017-08-22 沈阳药科大学 吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用
CN105254630A (zh) * 2015-11-16 2016-01-20 江苏康缘药业股份有限公司 一种阿哌沙班的制备方法
CN109956886B (zh) * 2017-12-14 2023-03-07 连云港恒运药业有限公司 (z)-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]氯乙酸乙酯的制备方法
CN113214142B (zh) * 2020-01-21 2024-01-30 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿哌沙班的中间体及制备方法
WO2024084217A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Kalvista Pharmaceuticals Limited 3a,4,5,6-tetrahydro-1 h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(7ah)-one derivatives as factor xiia inhibitors
CN116375703A (zh) * 2023-03-29 2023-07-04 常州制药厂有限公司 一种阿哌沙班的合成工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1578660A (zh) * 2001-09-21 2005-02-09 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
CN101340933A (zh) * 2005-08-17 2009-01-07 百时美施贵宝公司 具有环糊精的因子xa抑制剂包合配合物
CN103242310A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 苏州迈泰生物技术有限公司 吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI331526B (en) * 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2003273179A1 (en) * 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1578660A (zh) * 2001-09-21 2005-02-09 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
CN101340933A (zh) * 2005-08-17 2009-01-07 百时美施贵宝公司 具有环糊精的因子xa抑制剂包合配合物
CN103242310A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 苏州迈泰生物技术有限公司 吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途

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