NO312892B1

NO312892B1 - Polyhydroksyfenolderivater og preparat for ben- og brusksykdommer inneholdende disse

Info

Publication number: NO312892B1
Application number: NO19985298A
Authority: NO
Inventors: Kunikazu Sakai; Yusuke Satoh; Kazuyuki Doi; Kazuyuki Kitamura
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Ltd
Priority date: 1996-05-14
Filing date: 1998-11-13
Publication date: 2002-07-15
Also published as: CA2255589A1; ATE314339T1; HUP9904402A2; EP0994093A4; EA199801012A1; WO1997043235A1; TR199802290T2; IL126797A0; AU737890B2; EP0994093B1; PL188398B1; EA001172B1; UA66759C2; AU2788797A; DE69735008D1; CN1178889C; SK153198A3; IL126797A; CZ355498A3; HUP9904402A3

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse angår nye polyhydroksyfenolderivater, salter derav og medisinske preparater inneholdende disse, og som er blitt utviklet for det formål å kunne anvendes forebyggende og terapeutisk mot osteolytiske sykdommer, slik som f.eks. ondartet hyperkalsemi, Pagets sykdom og osteoporose og sykdommer som ledsager kondral degenerering og nekrose, slik som f.eks. osteoartritt som er tilbøyelig til å angripe knær, skuldre og hofteledd, lårhalsnekrose og reumatoid artritt.

Kjent teknikk

Japan er blitt kastet ut i et slikt alderssamfunn som aldri hittil har eksistert og har opplevd spredningen av slike osteolytiske sykdommer som osteoporose som et alvorlig sosialt problem. Uttrykket "osteolytisk sykdom" betyr sykdommer på ben fremkalt av unormal forverring av osteolyse, slik som f eks ondartet hyperkalsemi fremkalt av myelom og lymfom, Pagets sykdom forårsaket av lokal osteolyse, og osteoporose forårsaket av forskjellige faktorer slik som aldring og menopause. Veksten i antall eldre personer som legges til sengs pga. ben-frakturer som stammer fra slike osteolytiske sykdommer, resul-terer sluttelig til en betydelig økning av de nasjonale helse-kostnader. For tiden anvendes vitamin D-preparater, kalsito-ninpreparater og ipriflavonpreparater for behandling av disse sykdommer. Behandlingen med disse medisiner tillater ingen radikal legning, men tjener bare som et symptomatisk mål. Osteoartritt, lårhalsnekrose og reumatoid artritt danner en gruppe av sykdommer som oppstår når leddbrusken og bruskbelagt ben forverres inntil degenerering og nekrose av forskjellige faktorer, slik som f.eks. mekanisk stress, aldring og inflam-masjon, og sluttelig fremkaller defekter på ben og brusk. Disse konderale effekter, ved deformering av ledd og som for-årsaker smerter deri, har en tydelig effekt på nedsettelsen av den daglige livskvalitet for de angrepne personer. Selv om sykdommene i denne kategori behandles med hyaluronsyre, anti-inflammatorisk middel og analgetisk middel, er en medisin som er i stand til effektivt å inhibere eller lege kondrale effekter, hittil ikke blitt utviklet.

Målet med foreliggende oppfinnelse er derfor å for-bedre den eksisterende behandlingsmetode og tilveiebringe en ny og mer effektiv forebyggende og terapeutisk medisin.

Foreliggende oppfinnere har tidligere oppdaget at en substans som utviser en kraftig aktivitet til å undertrykke osteolyse, er inneholdt i humle og at den aktive bestanddel i denne substans er en a-syre og en iso-a-syre representert ved følgende generelle formel (XIII) (JP-A-07-330594).

hvori Ri betegner 2-metylpropylgruppe, 2-propylgruppe eller 2-butylgruppe.

Det er imidlertid blitt påpekt at da denne substans (XIII) som er effektiv til aktivt å undertrykke osteolyse nevnt ovenfor, er et naturprodukt, er det tilbøyelig til å medføre slike problemer som avhengigheten ved innhøsting av humlen av værbetingelsene, og vanskelighetene involvert ved tilveiebringelsen av denne. Med den antagelse at forbindelser som ligger nær opp til denne substans, har mulighet til å tilveiebringe aktive substanser som er like kraftige som den ovenfor nevnte substans (XIII) til å tilveiebringe undertrykk-else av osteolyse, har oppfinnerne forsøkt strukturelle foran-dringer av den aktive substans (XIII) nevnt ovenfor, har syn-tetisert mange forbindelser og testet disse med hensyn til aktivitet. Som et resultat har de funnet kraftig aktivitet i de polyhydroksyfenolderivater som er representert ved generell formel (I)-(XID' som beskrives i det etterfølgende. Foreliggende oppfinnelse er blitt fullført basert på denne oppdag-else .

Beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse representert ved etterfølgende generelle formel (II)

hvori Ri er 2-metylpropyl eller en 2,6-dimetylheptyl, benzyl eller f enyl, og R2 og R3 er individuelt valgt fra gruppen bestående av hydrogen, 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl og benzyl som er usubstituert, forutsatt at når Rx er 2-metylpropyl, er R2 og R3 ikke hydrogen eller 3-metyl-2-butenyl,

eller et acylfluorglucinolderivat derav som er et salt derav og en forbindelse representert ved følgende generelle formel

(III)

hvori Ri er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1 til 15 karbonatomer, benzyl eller fenyl, R2 og R4 er individuelt valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer eller alkenyl med 2 til 15 karbonatomer, og R5, R6 og R? er individuelt valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer eller alkenyl med 2 til 15 karbonatomer, eller et salt derav med en ikke-toksisk, farma-søytisk akseptabel base.

Forbindelser med formel (III), hvori Rx er valgt fra gruppen bestående av 2-metylpropyl, 2,6-dimetylheptyl, benzyl

og fenyl eller et salt derav er spesielt foretrukket.

. „, Oppfinnelsen angår videre en forbindelse valgt fra gruppen bestående av

{3,5-bisbenzyl-2,4,6-trihydroksyfenyl}-(2-metylpropyl )keton,

{3,5-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}(2-metylpropyl)keton,

{3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4, 5-trihydroksyfenyl} (2-metylpropyl)keton,

{3,6-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroksyfenyl}-(2-metylpropyl)keton,

{6-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroksyfenyl}(2-metylpropyl) keton-mono (3-metyl-2-butenyl) eter,

(2,4, 5-trihydroksyf enyl) (2-metylpropyl) keton-mono (3 - metyl-2-butenyl) eter,

{3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}-(fenylmetyl)keton,

{3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}(fenylmetyl) keton,

{3,5-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroksyf enyl }(fenylmetyl)keton,

{3 -(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}(fenylmetyl)keton,

{2-hydroksy-6-metyl-4 -(3-metyl-2-butenyloksy)fenyl}-(2-metylpropyl)keton,

{2,4-dihydroksy-6-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl}-(2-metylpropyl)keton,

{4,6-dihydroksy-2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl} (3-metylpropyl)keton,

{3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2-hydroksy-6-metyl-4-(3-metyl-2-butenyloksy)fenyl}(2-metylpropyl)keton,

{2-hydroksy-4-(3-metyl-2-butenyloksy)fenyl}(2-metylpropyl) keton,

{2,4-dihydroksy-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl}(2-metylpropyl)keton og

{2 , 4--d"ihydroksy-5- (3-metyl-2-butenyl) fenyl} (2-metylpropyl) keton, og et salt derav.

Oppfinnelsen angår enn videre en forbindelse representert ved følgende generelle formel (IV)

hvori Rx er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1-15 karbonatomer, benzyl eller fenyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer og benzyl, R3 er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer og benzyl, og R8 er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer og benzyl, forutsatt at når R2 og R3 er hver 3-metyl-2-butenyl, Ri er metyl og R5 er hydroksyl, og når to eller tre medlemmer av klassen bestående av R2, R3 og R5 hver er 3-metyl-2-butenyl, er det gjenværende medlem ikke hydrogen eller hydroksyl når Ri er 2-propyl, 2-metylpropyl eller 1-metylpropyl, og et salt derav med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel base.

Forbindelser med formel (IV), hvori Rx er 2-metylpropyl, 2,6-dimetylheptyl eller fenyl, og et salt derav er spesielt foretrukket. Også forbindelser med formel (IV), hvori R2 eller R3 er 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl eller benzyl, og et salt derav er spesielt foretrukket.

Spesielt foretrukket er forbindelsene av formel (IV) 1 valgt fra gruppen bestående av

2,2-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-3,5-dihydroksy-6 -

(3-metyl-l-oksobutyl)sykloheksa-3,5-dienon,

3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,2,4-tris-(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon, 2,2-bisbenzyl-3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-sykloheksa-3, 5^tiienon,

3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,2,4-tris-benzylsykloheksa-3,5-dienon,

2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroksy-6-(3 , 7-di-me.tyl-l-oksooktyl) sykloheksa-3, 5-dienon,

3,5-dihydroksy-6-(3,7-dimetyl-l-oksooktyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon,

2,4-bis(3-metyl-2-butenyl)-6-(benzoyl)-2,3,5-tri-hydroksysykloheksa-3,5-dienon,

2,4-dimetyl-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,3,5-tri-hydroksysykloheksa-3,5-dienon,

2.4- bisbenzyl-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,3,5-tri-hydroksysykloheksa-3,5-dienon,

3 , 5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon, 3.5- dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2,-bis(3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon, 3,5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3 , 7-dimetyl-2,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon og 3 , 5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis (3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon,

eller et salt derav.

Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse representert ved følgende generelle formel (V)

hvori Ri er 2-metylpropyl eller 2, 6-dimetylheptyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl og benzyl, R3 er valgt fra gruppen bestående av 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl og benzyl, forutsatt at når Ri er 2-metylpropyl eller 2-propyl, R2 i er hydrogen eller 3-metyl-2-butenyl, er R3 ikke 3-metyl-2-butenyl, og et-isalt derav, og en forbindelse representert ved følgende generelle formel (VI) hvori Ri er valgt fra gruppen bestående av 2-metylpropyl og fenyl, og R2 og R3 er individuelt 3-metyl-2-butenyl eller benzyl, forutsatt at når Rx er 2-metylpropyl, er R2 og R3 ikke hver 3-metyl-2-butenyl, og et salt derav med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel base. Enn videre angår den foreliggende oppfinnelse et kurativt middel for sykdommer som påvirker benbrusk omfattende en effektiv mengde av en forbindelse representert ved generell formel (VII) hvori Rx er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1 til 15 karbonatomer, benzyl eller fenyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, R4 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, og R5 og R6 er individuelt valgt fra gruppen bestående av < hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer''eller benzyl, og et salt derav med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel base og en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen angår enn videre et medisinsk preparat inneholdende et acyldihydroksysykloheksadienonderivat som er en forbindelse representert ved følgende generelle formel (X)

hvori Ri er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1 til 15 karbonatomer, benzyl eller fenyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, R3 er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, og R8 er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, forutsatt at det tilfellet hvori R2 og R3 hver er en 3-metyl-2-butenylgruppe når Rx er en metylgruppe og R8 er en hydroksylgruppe og det tilfellet hvori to eller tre medlemmer av klassen bestående av R2, R3 og R5 hver er en 3-metyl-2-butenylgruppe og det gjenværende medlem er et hydrogenatom eller en hydroksygruppe når Rx er en R2-propylgruppe eller en 2-metylpropylgruppe, er utelukket eller én eller

flere farmasøytisk akseptable salter derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Det medisinske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse utviser en inhiberende aktivitet overfor osteolyse og er derfor anvendbart som et preventivt og terapeutisk middel mot sykdommer som påvirker ben og brusk.

Utførelsesformer av oppfinnelsen

Alkyl-gruppen i forbindelsen ifølge oppfinnelsen er en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe med 1-15 karbonatomer, fortrinnsvis 1-10 karbonatomer. En metylgruppe, en n-propylgruppe, en isopropylgruppe, en n-butylgruppe, en sekundær butylgruppe, en isobutylgruppe, varierende pentylgrupper, varierende heksylgrupper og varierende heptylgrupper kan nevnes som konkrete eksempler på alkylgruppen. Som alkylgrupp-er angitt ved substituenten Rlf er en 2-propylgruppe, 2-metylpropylgruppe, 2,6-dimetylheptylgruppe og 2 , 6,10-trimetyl-undekanylgruppe foretrukne konkrete eksempler.

Alkylengruppen i forbindelsen er en forgrenet eller rettkjedet alkenylgruppe med 2-15 karbonatomer, fortrinnsvis 2-10 karbonatomer og som utviser en eller flere unettede karbon-karbonbindinger. En vinylgruppe, en allylgruppe, en butenylgruppe, en pentenylgruppe og en oktadiengruppe kan angis som konkrete eksempler på alkenylgruppen. Fortrinnsvis kan 3-metyl-2-butenylgruppen, 3,7-dimetyl-2,6-oktadiengruppen og 3 , 7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylgruppen angis som andre eksempler.

Som konkrete eksempler på forbindelsen representert ved generell formel (IV) ifølge oppfinnelsen, kan nevnes: 2,2-bis (3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)sykloheksa-3 , 5-dienon (forbindelse nr. 21) , 3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,2,4-tris-(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr. 2 0), 2,2-bisbenzyl-3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-sykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr. 35), 3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,2,4-tris-benzylsykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr. 36), 2,2-bis (3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroksy-6- (3,7-dimetyl-l-oksooktyl) sykloheksa-3 , 5-dienon (forbindelse nr. 24), 3,5-dihydroksy-6-(3,7-dimetyl-l-oksooktyl)-2,2,4-tris (3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr. 22) , 2,4-bis(3-metyl-2-butenyl)-6-(benzoyl)-2,3,5-tri-i hydroksysykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr. 32), 2 , 4-d-rmetyl-6- (3-metyl-l-oksobutyl) -2,3, 5-tri-hydroksysykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr. 31),

2,4-bisbenzyl-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,3,5-tri-

hydroksysykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr. 33), 3 , 5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2 , 2 , 4-tris (3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr. 40),

3,5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2,-bis(3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr. 41),

3,5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr.

44) og

3,5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon (forbindelse nr. 45).

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan danne et salt med en slik uorganisk base som hydroksidet av et alkalimetall eller slik organisk base som organisk amin, og kan danne et solvatiseringsprodukt med et slikt løsningsmiddel som vann.

I forbindelsene representert ved generell

formell (IV) er de som har 2-propylgruppe, 2-metylpropylgruppe eller 2-butylgruppe for Ri og 3-metyl-2-butenylgruppe eller 3-metylbutylgruppe for hver av R2 og R3 blitt funnet ved forsøk å utvise en antimikroorganisk aktivitet som en humlerelatert forbindelse [S. Mizobuchi og Y. Sato, Agric. Biol. Chem. , 49, 399 (1985)].

Det faktum at serien av forbindelser representert ved enhver av de generelle formler (II)-(VII) og (X)som foreslått ifølge foreliggende oppfinnelse, utviser en kraftig aktivitet til å undertrykke osteolyse, har imidlertid aldri vært kjent innen faget og er blitt oppdaget for første gang av forelig-ende oppfinnere.

Oppfinnelsen angår derfor medisinske preparater som inneholder forbindelser representert ved hvilke som helst av de generelle formler (II)-(VII) og (X) nevnt ovenfor eller én eller flere farmasøytisk akseptable salter derav som en aktiv bestanddel. De medisinske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse tillates å inneholde forskjellige farmasøytisk akseptable bærere.

De medisinske preparater ifølge oppfinnelsen utviser aktivitet til å*" inhibere osteolyse og er derfor anvendbare som et preventivt og terapeutisk middel for sykdommer som påvirker ben og brusk.

Uttrykket "ben- og brusksykdom" som anvendt ifølge oppfinnelsen, betyr osteolytiske sykdommer slik som f.eks. ondartet hyperkalsemi, Pagets sykdom og osteoporose og sykdommer som ledsager kondral degenerering og nekrose, slik som f.eks. osteoartritt som er tilbøyelig til å angripe knær, skuldre og hofteledd, lårhalsnekrose og reumatoid artritt.

Polyhydroksyfenolderivatene representert ved generell formel (II)-(VII) og (X) ifølge foreliggende oppfinnelse og de medisinske preparater representert ved generell formel (VII)og (X)ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved proses-sen av de reaksjoner som er vist i tabell 1 nedenfor.

Fremstillingsmetoden vist i tabell 1, beskrives spesifikt.

Trinn 1

Dette trinn består i å bevirke acylering av et polyhydroksybenzen under Friedel-Crafts-reaksjonsbetingelsene. Polyhydroksybenzen (a) og (b) er lett tilgjengelig kommersielt og polyhydroksybenzen (c) kan fremstilles fra pikrinsyre ved metoden foreslått ,av Ohara et al. (Junichi Onodera and Heitaro Ohara, Journal of the Chemical Society of Japan, 1973, 1808). Som konkrete eksempler på acyleringsmidlet (RCOX) som skal anvendes i dette trinn, kan nevnes acetylklorid, acetylbromid, eddiksyreanhydrid, butyrylklorid, butyrylbromid, smørsyre-anhydrid, isobutyrylklorid, isobutyrylbromid, isosmørsyre-anhydrid, 2-butyrylklorid, 2-butyrylbromid, 2-smørsyre-anhydrid, isovalerylklorid, isovalerylbromid, isovalerinsyre-anhydrid, 3,7-dimetyloktanoylklorid, 3,7-dimetyloktanoylbro-mid, 3,7-dimetyloktansyreanhydrid, fenylacetylklorid, fenyl-acetylbromid, fenyleddiksyreanhydrid, benzoylklorid, benzoyl-bromid og benzosyreanhydrid. Som konkrete eksempler på syrekatalysatoren som skal anvendes i reaksjonen, kan nevnes de reagenser som generelt anvendes i Friedel-Crafts-reaksjonen, slik som aluminiumbromid, aluminiumklorid, antimonklorid, jernklorid, titanklorid, tinnklorid, bismuthklorid, sinkklorid, borfluorid<3>; hydrogenfluorid, svovelsyre og polyfosfor-syre. Blant andre reagenser nevnt ovenfor, anvendes aluminiumklorid særlig fordelaktig. Syrekatalysatoren anvendes i en mengde innen et område på 1-3 mol. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel. Som konkrete eksempler på det løsningsmiddel som anvendes i reaksjonen, kan nevnes nitrometan, nitrobenzen, karbondisulfid, diklormetan, karbontetraklorid og 1,2-diklor-etan. Ut fra løselighetssynspunkt anvendes eksempelvis nitrobenzen eller en blanding av nitrobenzen med karbondisulfid fordelaktig.

Selv om reaksjonstemperaturen er i området 0 °C-150 °C, forløpe!" reaksjonen greit ved romtemperatur. Forbindelsene (d), (e) og (f) som fremstilles ved trinnene beskrevet ovenfor, anvendes i neste trinn.

Trinn 2

Dette trinn består i innføring av en alkylgruppe eller en alkenylgruppe i det acylerte polyhydroksybenzen (d) , (e) eller (f). Reaksjonen i dette trinn kan effektivt utføres under basiske eller sure betingelser.

(i) Reaksjon under basiske betingelser

Under anvendelse av disse betingelser omdannes det acylerte polyhydroksybenzen (d), (e) eller (f) til det til-svarende salt ved omsetning med en base og det resulterende salt omsettes med et alkyleringsmiddel eller alkenylerings-middel. Som konkrete eksempler på den base som skal anvendes her, kan nevnes alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, kaliummetoksid, natriumetoksid, kalium-etoksid, natrium-t-butoksid og kalium-t-butoksid; alkali-metallhydrider, slik som natriumhydrid, kaliumhydrid og litiumhydrid; alkyllitiumforbindelser, slik som metyllitium, n-butyllitium og fenyllitium og aryllitiumforbindelser. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel. Som konkrete eksempler på

løsningsmidlet kan nevnes vann, alkoholer, slik som metanol, etanol og t-butanol; etere, slik som etyleter, isopropyleter, tetrahydrofuran og 1,4-dioksan, dimetylsulfoksid, N,N-dimetyl-formamid og N-metylpyrrolidon og aromatiske forbindelser, slik som benzen og toluen. Løsningsmidlet velges i henhold til

karakteren av den base som skal anvendes. Som konkrete eksempler på alkyleringsmidlet nevnt ovenfor, kan nevnes metyljodid, brometan, 1- eller 2-brompropan, 1- eller 2-klorpropan, 1-eller 2-brombutan, 2-metyl-l-brompropan, 1-brompentan, 2-klor-pentan, 3-metyl-l-brombutan, 1-bromoktan, 1-kloroktan, benzylbromid, benzylklorid og brommetyltiofen. Som konkrete eksempler på alkenyleringsmidlet nevnt ovenfor, kan nevnes allyl-bromid, allylklorid, l-brom-2-buten, 1-klor-2-buten, 3-metyl-l-brom-2-buten, 3-metyl-1-klor-2-buten, 3,7-dimetyl-l-brom-2,6-oktadien oef 3,7-dimetyl-l-klor-2,6-oktadien.

(ii) Reaksjon under sure betingelser

Selv om denne reaksjon kan utføres under de standard Friedel-Crafts-betingelser som anvendes i det første trinn nevnt ovenfor, utføres den fordelaktig i etyleter, 1,4-dioksan eller metylenklorid ved anvendelse av borfluorid-eter (BF3-Et2)

(E. Collins og P. V. R. Shannon, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1973, 419.) Som konkrete eksempler på det alkyleringsmiddel som skal anvendes her, kan nevnes mettede alkoholer, slik som metanol, etanol, butanol, 3-metylbutanol, pentanol og dekanol og allylalkoholer, slik som allylalkohol, 2-butenol, 3-metyl-2-butenol og 3,7-dimetyl-2,6-oktadienol.

Ved dette trinn erholdes et acylfluorglucinolderivat og et acyldihydroksysykloheksadienonderivat ifølge oppfinnelsen fra forbindelse (d), et acylhydroksyhydrokinonderivat ifølge oppfinnelsen erholdes fra forbindelse (e) og et acyldihydroksysykloheksadienonderivat ifølge oppfinnelsen erholdes fra forbindelse (f).

Trinn 3

Dette trinn består i reduksjon av dobbeltbindingen av allylderivatet (1-3) fremstilt ved trinn 2 og følgelig frem-stilling av et alkylderivat (1-4). Selv om standardmetoden for redusering av en dobbeltbinding anvender det foreliggende trinn, anvendes fordelaktig metoden for katalytisk hydrogener-ing. De katalysatorer som er anvendbare for katalytisk hydro-genering innbefatter platinaoksid, palladiumkarbon og rhodium-karbon. Som konkrete eksempler på løsningsmidlet som fordelaktig anvendes her, kan nevnes alkoholer, slik som metanol og etanol og estere, slik som etylacetat og butylacetat. Selv om reaksjonstemperaturen er innen området på 0 °C - 10 0 °C utføres reaksjonen fordelaktig ved romtemperatur.

Polyhydroksyfenolderivatet fremstilt som beskrevet ovenfor, ble testet for aktivitet til å inhibere osteolyse ved gropdanne1ses-bestemmelsesmetoden. Det ble følgelig funnet å i utvise inhibering av osteolyse i en glimrende grad i en konsentrasjon på It x IO"<5> M (se eksempel 26 og tabell 2 og 3 som beskrives i det etterfølgende).

Selv om den kliniske dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen avhenger av slike faktorer som administrerings-metode, status av sykdommen og tilstanden av pasienten, er den generelt i området på 0,1 g - 2 g pr. voksen pr. dag (ca. 1,5 mg - 30 mg/kg/dag). Administreringen av forbindelsen oppnås intravenøst, intramuskulært, oralt og rektalt. Den intravenøse administrering kan utføres ved drypp-pleboklyse ved siden av standard intravenøs injeksjon. Medisinen inneholdende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, fremstilles ved standard metoder under anvendelse av standard eksipienser og additiver.

Medisinen for injeksjon kan f.eks. fremstilles i form av et pulverpreparat tilpasset for injeksjon. I dette tilfellet kan preparatet erholdes ved oppløsning av forbindelsen i vann innbefattende én eller flere egnede vannløselige eksipienser valgt blant mannitol, sukrose, laktose, maltose, glukose og fruktose, dispergering av den resulterende løsning i ampuller, frysetørking av løsningen i beholderne og her-metisk forsegling av beholderne. Medisinen for oral administrering kan erholdes i standardformer som tabletter, kapsler, granuler, fine partikler og pulvere og også i et intestinalt løselig preparat.

Det intestinalt løselige preparat kan erholdes ved støping av forbindelsen til tabletter, granuler, fine partikler etc, om nødvendig i kombinasjon med additiver innbefattende et smøremiddel, slik som f.eks. mannitol, sukrose, laktose, maltose, stivelse, silisiumsyreanhydrid eller kalsium-fosfat; et bindemiddel, slik som f.eks. karboksymetylcellu-lose, metylcellulose, gelatin eller gummi arabicum; og et opp-brytende middel, slik som f.eks. karboksymetylcellulosekalsium og deretter belegging av de støpte partikler med én eller flere intestinalt løselige baser valgt fra celluloseaceto-ftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropyl-metylcelluloseacetylasuccinat, polyvinylalkoholftalat, styren, maleinsyreanhydridkopolymer, styren-maleinsyrekopolymer, metylmetakrylat-metakrylsyrekopolymer og metylakrylat-met-akrylsyrekopoly^ner, om nødvendig i kombinasjon med et farge-stoff, slik som f.eks. titanoksid. De intestinalt løselige granuler eller fine partikler kan pakkes i kapsler og anvendes som innkapslet medisin. Ellers kan de kapslede medisiner frem-spilt ved standardmetoden, tilføres intestinal løselighet ved og belegges med den intestinalt løselige base nevnt ovenfor. Alternativt kan en intestinalt løselig, innkapslet medisin erholdes ved anvendelse av kapsler som er fremstilt utelukk-ende av den intestinalt løselige base eller i kombinasjon med gelatin.

Stikkpiller kan erholdes ved homogen blanding av forbindelsen med en oleofil base, slik som f.eks. en semisyntet-isk base fremstilt ved blanding av kakaosmør eller fettsyre-triglyserid med fettsyremonoglyserid eller fettsyrediglyserid til et varierende forhold på en hydrofil base, slik som f.eks. polyetylenglykol eller glyserogelatin og støping av den resulterende blanding i en form.

Polyhydroksyfenolderivatet som tilveiebringes av foreliggende oppfinnelse, utviser en kraftig aktivitet til å inhibere osteolyse og kan derfor anvendes som et preventivt og terapeutisk middel for sykdommer som påvirker ben og brusk.

Eksempler

Foreliggende oppfinnelse vil bli mer spesifikt beskrevet nedenfor ved hjelp av referanseeksempler, eksempler og testeksempler som er ment å være illustrative og ikke i noen henseende begrense foreliggende oppfinnelse.

Referanseeksempel 1

Syntese av ( 2- propyl)-( 2, 4, 6- trihydroksyfenyl) keton ( 4)

I et kar utstyrt med et kalsiumkloridrør ble 12,61 g (100,0 mmol) 1,3,5-trihydroksybenzen (1) suspendert i en blanding av 35 ml nitrobenzen og 45 ml karbondisulfid og ble om-rørt. Til blandingen ble det tilsatt 40,0 g (300 mmol, 3,00 ekvivalenter) av granulært aluminiumklorid porsjonsvis ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i én time og 10,0 ml av en nitrobenzenløsning av 10,66 g (100,0 mmol, 1,000 ekvivalent) isobutyrylklorid ble langsomt dråpevis tilsatt til blandingen. Etter cfa. 5 t ble reaksjonsblandingen helt over i 500 ml av en kald 2 M saltsyreløsning for å bevirke dekompo-nering av aluminiumsalt og ble deretter ekstrahert fra eter. Det organiske lag ble vasket med vann og eteren ble destillert fra under redusert trykk. Til dette ble det tilsatt en stor mengde vann og vannet ble destillert fra under redusert trykk for å fjerne nitrobenzenløsningsmidlet ved dampdestillasjonsmetoden. Residuet ble oppløst i eter, ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet under dannelse av 21,7 g av et urent reaksjonsprodukt. Ved omkrystallisering av det urene produkt fra petroleumseter-metylenklorid (1:1) ble 17,1 g (utbytte 87,2 %) av produktet (4) erholdt i form av lysegule, pulveraktige krystaller.

<X>H NMR 5 (TMS): 1,10 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 3,92 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 5,83 (2 H, s), 9,93 (1 H, bs), 12,1 (2 H, bs) .

Referanseeksempel 2

Syntese av ( 2- metylpropyl)-( 2, 4, 6- trihydroksyfenyl) keton ( 5)

Et urent reaksjonsprodukt ble erholdt ved å gjenta prosedyren ifølge referanseeksempel 1 under anvendelse av 12,06 g (100,0 mmol) isovalerylklorid. Det urene produkt ble omkrystallisert fra petroleumseter under dannelse av 16,7 g (utbytte 76,9 %) av forbindelsen (5) i form av lysfargede, fine pulverkrystaller.

<X>H NMR 5 (TMS): 0,95 (6 H, d, J= 6,6 Hz), 2,21 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 2,90 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 5,86 (2 H, s), 9,86 (1 H, s), 12,01 (2 H, s).

Eksempel 1

Syntese av . ( 2- metylpropyl) -( 2, 4, 5- trihydroksyfenyl) keton ( 7)

I et kar utstyrt med et kalsiumkloridrør ble 12,61 g (100,0 mmol) hydroksyhydrokinon (2) suspendert i 110 ml nitrobenzen og ble omrørt ved romtemperatur. Til denne ble det tilsatt 4 0,0 g (3 00 mmol, 3,00 ekvivalenter) granulært aluminiumklorid porsjonsvis. Blandingen ble ytterligere omrørt i én i time, hvorpå 12,06 g (100,0 mmol, 1,00 ekvivalent) isovalerylklorid langsomt?" dråpevis ble tilsatt. 10 t etter tilsetning ble reaksjonsblandingen et rødfiolett, amorft, fast materiale og ble mekanisk knust over i fine fragmenter. De fine fragmenter ble helt over i 500 ml av en kald 2 M saltsyreløsning, ble omrørt i 3 0 min og ble ekstrahert fra eter. Eterlaget ble vasket med vann, ble destillert for å fjerne løsningsmidlet, ble kombinert med et stort volum av vann og vannet ble destillert under redusert trykk for å fjerne nitrobenzen ved dampdestillasjonsmetoden. Destillasjonsresten ble oppløst i eter, ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, destillert under redusert trykk for å fjerne eteren under dannelse av et urent reaksjonsprodukt. Ved omkrystallisering av det urene produkt fra heksan-petroleumseter (2:1) ble 18,3 g (utbytte 86,6 %) av produktet (7) erholdt i form av rødfiolette krystaller som tynne nåler.

<X>H NMR 5 (TMS): 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,18 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 2,69 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 6,50 (1 H, s) , 7,17 (1 H, s), 8,6 (2 H, bs), 10,1 (1 H, bs).

Referanseeksempel 3

Syntese av ( 2- propyl)-( 2, 3, 4, 6- tetrahydroksyfenyl) keton ( 8)

I et kar utstyrt med et kalsiumkloridrør ble 1,00 g (7,04 mmol) 1,2,3,5-tetrahydroksybenzen (3) oppløst i 20 ml nitrobenzen og ble omrørt. Til den omrørte blanding ble bitvis tilsatt 2,82 g (21,1 mmol, 3,00 ekvivalenter) granulært aluminiumklorid og blandingen ble omrørt. Én time senere ble 5,0 ml av en nitrobenzenløsning av 0,750 g (7,04 mmol,

1,00 ekvivalent) isobutyrylklorid dråpevis tilsatt. 10 t deretter ble reaksjonsløsningen helt over i 100 ml kald 2 M salt-syreløsning, ble omrørt i 3 0 min og ble deretter ekstrahert fra eter. Eterlaget ble vasket med vann, ble destillert for å fjerne eteren, ble kombinert med et stort volum av vann og vannet ble destillert under redusert trykk for å fjerne nitrobenzenet ved dampdestillasjon. Residuet ble ekstrahert fra eter, ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løs-ningsmidlet, under dannelse av 1,3 8 g urent produkt. Ved rensing av det urene produkt ved kolonnekromatografi (Si02, 20 g Wako Gel e-300, heksan:eter = 1:1), ble 441 mg (utbytte 65,9 %) av produktet (8) erholdt i form av gule pulverkrystaller.

<X>H NMR 5 (TMS): 1,10 (6H, d, J= 6,7 Hz), 3,95 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 5,90 (1 H, s), 8,62 (bs).

Referanseeksempel 4

Syntese av ( 2- metylpropyl)-( 2, 3, 4, 6- tetrahydroksyfenyl) keton

(9)

Under en argonatmosfære ble 4,28 g (3 0,14 mmol) 1,2 , 3 , 5-tetrahydroksybenzen (3) oppløst ved omrøring i 70 ml nitrobenzen. Løsningen ble avkjølt med vann. Til den kalde løsning ble det bitvis tilsatt 16,1 g (120,56 mmol, 4,00 ekvivalenter) granulært aluminiumklorid og blandingen ble omrørt. Til den omrørte blanding ble det dråpevis tilsatt 3,67 ml (30,1 mmol, 1,00 ekvivalent) isovalerylklorid. Etter 5 t ble reaksjonsløsningen helt over i 100 ml av en kald 2 M saltsyre-løsning, ble omrørt i 2 0 min og ble ekstrahert fra eter. Det organiske lag ble vasket med vann, ble destillert for å fjerne eteren, ble kombinert med et stort volum vann og ble destillert under redusert trykk for å fjerne nitrobenzenet. Residuet ble ekstrahert fra eter, ble vasket med mettet saltvann, tørk-et over natriumsulfat og destillert under redusert trykk under dannelse av et urent reaksjonsprodukt. Ved rensing av det urene produkt ved silikagelkromatografi (300 g Wako Gel C-200, heksan:etylacetat = 2:1), ble 1,85 g (utbytte 27,2 %) av produktet (9) erholdt i form av gule pulverkrystaller.

<X>H NMR 5 (TMS): 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,25 (1 H, m), 2,96 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,02 (1 H, s), 6,9 (1 H, brs), 8,5 (1 H, brs), 9,79 (1 H, brs), 11,76 (1 H, brs).

LR-MS (El, 70V, 300 uA) 226 (M+) , 211, 193, 169 (base), 69

Referanseeksempel 5

Syntese av ( 2 , 3, 4, 6- tetrahydroksyfenyl) fenylketon ( 10)

Under en argonstrøm ble 1,3 0 g (9,15 mmol) 1,2,3,5-tetrahydroksyfenol (3) suspendert i 13 ml eter og 0,935 ml

i (9,15 mmol, 1,00 ekvivalent) benzonitril ble tilsatt til suspensjonen under- omrøring. Den resulterende blanding ble av-kjølt med isvann og 0,624 g (4,57 mmol, 0,50 ekvivalenter) sinkklorid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved rom-

temperatur i 6 t idet hydrogenkloridgass ble boblet gjennom denne. Gjennomluftingen av blandingen med gass ble stoppet og blandingen fikk stå ved 4 °C i 13 t. Fra det tjæreaktige bunnfall som ble dannet, ble eterlaget fjernet ved dekantering. Bunnfallet ble omrørt i et isbad og 39 ml vann ble tilsatt og blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 2 t. Produktet fra tilbakeløpskokingen ble filtrert varmt og fikk

stå for å danne et rødbrunt materiale fra filtratet. Ved opp-løsning av krystallene igjen i eter, avfiltrering av de uløse-lige materialer fra løsningen og konsentrering ble 0,97 g (utbytte 45,9 %) av produktet (10) erholdt i form av orange pulverkrystaller.

<X>H NMR 5 (TMS): 6,03 (1 H, s), 7,33-7,66 (6 H, m), 8,0-11,0 (3 H, br).

13C-NMR 5 (TMS): 95,3, 104,3, 125,0, 127,5, 128,2, 130,7, 141,8, 149,5, 153,8, 155,8, 198,9.

LR-MS (El, 70V, 300 uA) 246 (M<+>, base), 168, 140, 105, 77, 69.

Referanseeksempel 6

Syntese av metyl-( 2, 3, 4 , 6- tetrahydroksyfenyl) keton ( 11)

Under en argonstrøm ble 2,00 g (14,08 mmol) 1,2,3,5-tetrahydroksyfenol (3) og 2 0 ml eter brakt sammen under dannelse av en suspensjon og 1,00 g (24,3 mmol, 1,73 ekvivalenter) acetonitril ble tilsatt til suspensjonen. Mens den resulterende blanding ble avkjølt med isvann ble 0,7 0 g (5,14 mmol, 0,36 ekvivalenter) sinkklorid tilsatt til blandingen og hydrogenkloridgass ble boblet ved romtemperatur i 4 t under om-røring. Gjennomluftingen av blandingen med gassen ble stoppet og den gjennomluftede blanding fikk stå ved 4 °C i 13 t. Eterlaget ble fjernet ved dekantering fra det tjæreaktige bunnfall som var dannet. Bunnfallet ble omrørt i et isbad og 60 ml vann ble tilsatt til det omrørte bunnfall og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 t. Etter tilsetning av en liten mengde aktivt karbon til produktet fra tilbakeløpskok-ingen ble dette1" filtrert varmt. Fra filtratet ble gule krystaller erholdt som et utfelt materiale. Ved oppløsning av krystallene igjen i eter, fjerning av uløselig materiale ved filtrering og deretter konsentrering av filtratet, ble 0,82 g (utbytte 31,8 %) av produktet (11) erholdt i form av gule, platelignende krystaller.

<X>H NMR (90 MHZ, d6-DMS0) G (TMS): 2,61 (3 H, s) , 5,93 (1 H, s) , 7,0 (1 H, brs), 9,5 (1 H, brs), 11,76 (1 H, s) .

LR-MS (EI, 70V, 300 uA) 184 (M+) , 169 (base), 69.

Eksempel 2

Syntese av { 3, 5- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 2, 4, 6- trihydroksyfenyl)( 2- propyl) keton ( 12), 2 , 2- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 3 , 5- dihydroksy- 6-( 2- metyl- l- oksopropyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 13) og { 3-( 3- metyl- 2- butenyl)- 2, 4, 6- trihydroksyfenyl}( 2- propyl) keton

( 14)

Under en nitrogenatmosfære ble 600 mg (15,0 mmol, 3,00 ekvivalenter) av oljeaktig 60 % natriumhydrid vasket med tørr heksan for å fjerne parafin. Til denne løsning ble det tilsatt 20 ml dimetylsulfoksid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 5,0 ml av en dimetylsulfoksidløsning av 981 mg (5,00 mmol) (2-propyl)(2,4,6-trihydroksyfenyl)keton (4) i løpet av en periode på 15 min og blandingen ble omrørt i 30 min. 5,0 ml av en dimetylsulf oksidløsning av 1,43 g (10,0 mmol, 2,00 ekvivalenter) l-brom-3-metyl-2-buten ble deretter dråpevis tilsatt over en periode på 3 0 min. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 14 t. Blandingen ble helt over i 50 ml kald 2 M saltsyreløsning og ble ekstrahert fra eter. Eterlaget ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet under dannelse av 1,580 g av et urent produkt i form av en rød oljeaktig substans. Det urene produkt ble separert ved silikagelkolonnekromatografi (65 g Wako Gel C-200, benzen:etylacetat = 9:1) i (a) 239 mg av en brun, viskøs, oljeaktig substans, (b) 342 mg av en orangefarget, viskøs, oljeaktig substans og (c) 2 06 mg av en gul, krystallinsk substans sekvensvis i elueringsrekke-følgen som vist ved tynnsjiktskromatografi. Fraksjon (a) ble ytterligere rerfset ved kolonnekromatografi (15 g Wako Gel C-300, petroleumseter:eter = 9:1) under dannelse av 58 mg {3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}(2-propyl)keton

(12) i form av gule krystaller.

, <X>H NMR B (TMS): 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,78 (6 H, s) , 1,83 (6 H, s) , 3,38 (4 H, bd) , 3,99 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 5,22 (2 H, m) , 6,29 (1 H, s), 10,14 (2 H, s) .

Fraksjon (b) ble renset på lignende måte ved kolonnekromatografi (18 g Wako Gel C-300, petroleumseter:eter = 7:3) under dannelse av 197 mg 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroksy-6-(2-metyl-l-oksopropyl)sykloheksa-3,5-dienon (13) i form av en gul, viskøs substans.

<X>H NMR 5 (TMS): 1,17 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,58

(12 H, bs), 2,62 (4 H, bd), 3,98 (1 H, sept, J = 6,8 Hz), 4,85 (2 H, m) , 5,96 (1 H, s) .

Fraksjon (c) ble behandlet ved kolonnekromatografi (15 g Wako Gel C-300, petroleumseter:eter =2:1) under dannelse av 110 mg {3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}-(2-propyl)keton (14) i form av gule krystaller.

<X>H NMR 5 (TMS): 1,13 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,66 (3 H, s) , 1,76 (3 H, s) , 3,20 (2 H, bd) , 5,21 (1 H, m) , 6,02 (1 H, s) .

Eksempel 3

Syntese av { 3 , 5- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 2 , 4, 6- trihydroksyfenyl) ( 2- propyl) keton ( 12) og 2, 2- bis( 3- metyl- 2- butenyl) - 3, 5-dihydroksy- 6-( 2- metyl- l- oksopropyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 13)

Under en nitrogenatmosfære ble 981 mg (5,00 mmol)

(2 , 4,6-trihydroksyfenyl) (2-propyl)keton (4) oppløst i 10,0 ml dioksan, ble avkjølt med kaldt vann ved ca. 10 °C og ble om-rørt. Til den omrørte løsning ble det tilsatt 554 ml (639 mg, 4,50 mmol, 0,900 ekvivalenter) bortrifluorid-eterkompleks ved hjelp av en mikrosprøyte. Den resulterende blanding ble ytterligere omrørt i 15 min, hvorpå 9 ml av en dioksanløsning av 861 mg 3-metyl-2-butenol langsomt ble dråpevis tilsatt. Etter fire timer ble reaksjonsløsningen helt over i 100 ml eter. Eterlaget ble vasket sekvensvis med en mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og mettet saltvann, og ble tørket over natriumsulf at. -"Den fremstilte løsning ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet under dannelse av 1,76 g av et urent produkt i form av en rød, viskøs, oljeaktig

substans. Det urene produkt ble behandlet ved silikagelkolonnekromatografi (50 g Wako Gel C-300 og ble eluert sekvensvis med 200 ml hver av petroleumseter: eter til varierende forhold = 9:1, 7:3 og 5:5) for å isolere 417 mg {3-(3-metyl-2-butenyl)-2 , 4 , 6-trihydroksyf enyl} (2-propyl) keton (23) og 33 8 mg 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroksy-6-(2-metyl-l-oksopropyl)sykloheksa-3 , 5-dienon (13) .

Eksempel 4

Syntese av { 3 , 5- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 2, 4, 6- trihydroksyfenyl}( 2- metylpropyl) keton ( 15), 3, 5- dihydroksy- 6-( 3- metyl- l-oksobutyl) - 2, 2, 4- tris( 3- metyl- 2- butenyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 16) og 2, 2- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 3, 5- dihydroksy- 6-( 3- metyl-l- oksobutyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 17)

Under en nitrogenatmosfære ble 441 mg (11,1 mmol, 2,06 ekvivalenter) av oljeaktig 60 % natriumhydrid vasket med tørr heksan for å fjerne parafin. Til dette ble det tilsatt 6,0 ml tørr metanol under avkjøling med is og under omrøring. 6,0 ml av en metanolløsning av 1,135 g (5,400 mmol) (2-metylpropyl) (2,4,6-trihydroksyfenyl) keton (5) ble deretter dråpevis tilsatt til løsningen. Enn videre ble 5,0 ml av en metanol-løsning av 1,205 g (11,52 mmol, 2,130 ekvivalenter) l-klor-3-metyl-2-buten langsomt dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt under avkjøling med is i 1,5 t, og ble deretter tilsatt 50 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning og ble ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat og ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet under dannelse av 1,752 g av urent produkt i form av en rød, viskøs, oljeaktig substans. Dette urene produkt ble underkastet silikagelkolonnekromatografi

(40 g Wako Gel C-300 og ble eluert sekvensvis med 200 ml hver av petroleumseter:eter til varierende forhold = 19:1, 18:2, 17:3 og 16:4) . Fra eluatet fra kolonnen ble forskjellige frak-sjoner sekvensvis erholdt. Som første fraksjon ble 160 mg {3,5-bis(3-metyl-2-butenyl) -2,4,6-trihydroksyfenyl} (2-metylpropyl) keton (3f5) erholdt i form av lysegule krystaller formet til fine nåler.

<X>H NMR 5 (TMS) : 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz) , 1,78 (6 H, s), 1,83 (6 H, s), 2,26 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 2,94 (2 H, d, J j= 6,6 Hz), 3,37 (4 H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (2 H, m) , 6,26

(1 H, bs), 10,12 (2 H, bs).

Som andre fraksjon ble 549 mg 3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-1-oksobutyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon (16) erholdt i form av gule krystaller.

<X>H NMR o" (TMS): 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,56 (15 H, s), 1,78 (3 H, s), 2,11 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 2,60 (4 H, m), 2,92 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 3,19 (2 H, d, J =

7,3 Hz), 4,79 (2 H, m), 5,11 (1 H, m).

Som den tredje fraksjon ble 259 mg 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)sykloheksa-3 , 5-dienon (17) erholdt i form av en gul, viskøs, oljeaktig substans .

<X>H NMR 5 (TMS): 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,57

(12 H, bs) , 2,16 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 2,62 (4 H, m) , 2,95 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,84 (2 H, m) , 5,65 (1 H, s) .

Eksempel 5

Syntese av { 3, 5- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 2, 4, 6 - trihydroksyfenyl]( 2- metylpropyl) keton ( 15), 3, 5- dihydroksy- 6-( 3- metyl- l-oksobutyl) - 2, 2, 4- tris( 3- metyl- 2- butenyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 16) og 2, 2- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 3, 5- dihydroksy- 6-( 3- metyl-l- oksobutylsykloheksa- 3, 5- dienon ( 17)

Under en nitrogenatmosfære ble 2,244 g (20,00 mmol, 2,000 ekvivalenter) kalium-t-butoksid oppløst i 20,0 ml tørr metanol og den resulterende løsning ble omrørt under avkjøling med is. Til løsningen ble det dråpevis tilsatt 10,0 ml av en metanolløsning av 2,102 g (10,00 mmol) (2-metylpropyl)(2,4,6-trihydroksyfenyl)keton (5) og deretter ble 15,0 ml av en metanolløsning av 2,861 g (20,00 mmol, 2,000 ekvivalenter) 1-brom-3-metyl-2-buten langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt under avkjøling med is i én time og deretter ved romtemperatur i to timer og ble deretter ekstrahert med eter. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat og ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet under dannelse av 2,932 g av urent produkt i form av en rød, viskøs, oljeaktig substans. Det urene produkt ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (100 g Wako Gel C-300 og ble eluert sekvensvis med 400 ml hver av petroleumseter:eter til varierende forhold = 9:1, 8:2, 7:3 og 6:4). Iso-lering av 117 mg {3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}(2-metylpropyl)keton (15), 153 mg 3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon (16) og 235 mg 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3 , 5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)sykloheksa-3 , 5-dienon (17) ble bekreftet med tynnsjiktskromatografi som indeks.

Eksempel 6

Syntese av 2 , 2- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 3, 5- dihydroksy- 6-( 3-metyl- l- oksobutyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 17) og { 3-( 3- metyl- 2-butenyl)- 2, 4, 6- trihydroksyfenyl) ( 2- metylpropyl) keton ( 18)

Under en nitrogenatmosfære ble 1,4 7 g (7,00 mmol) (2-metylpropyl)(2,4,6-trihydroksyfenyl)keton (5) oppløst i 14,0 ml tørr dioksan og løsningen ble omrørt i kaldt vann

(10 °C). Til løsningen ble det tilsatt 690 ml (795 mg,

5,60 mmol og 0,80 ekvivalenter) bortrifluorideterkompleks ved anvendelse av en mikrosprøyte, hvorpå 10,0 ml av en.dioksan-løsning av 1,21 g (14,0 mmol, 2,00 ekvivalenter) 3-metyl-2-butenol ble dråpevis tilsatt over en periode på ca. 0,5 t. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 14 t og ble deretter tilsatt 140 ml eter. Det organiske lag ble vasket sekvensvis med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og deretter med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat og ble deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet under dannelse av 2,93 g av et urent produkt i form av en rød, viskøs oljeaktig substans. Det urene produkt ble underkastet silikagelkolonnekromatografi

(100 g Wako Gel C-300 og ble eluert sekvensvis med 200 ml hver av petroleumseter:eter til varierende forhold = 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 og 5:5) . Med tynnsjiktskromatografi som indeks ble 42 7 mg av en oljeaktig substans oppsamlet som første fraksjon og ble igjen under ka s-tfet silikagelkolonnekromatograf i (17 g Wako Gel C-300, eluert med petroleumseter:eter = 8:2) for å isolere 311 mg 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-

oksobutyl)sykloheksa-3,5-dienon (17).

Den etterfølgende fraksjon av eluatet, dvs. 613 mg av en oljeaktig substans, ble igjen underkastet silikagelkolonnekromatografi (21 g Wako Gel C-300 og ble eluert med petroleumseter :eter = 7:3) under dannelse av 459 mg {3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6 -1rihydroksyfenyl} (2-metylpropyl)keton (18) i form av lysegule krystaller.

<X>H NMR C (TMS): 0,96 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,71 (3 H, s), 1,77 (3 H, s), 2,23 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 2,95 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 3,31 (2 H, bd), 5,22 (1 H, m), 5,95 (1 H, m).

Eksempel 7

Syntese av 3, 5- dihydroksy- 6-( 3- metyl- l- oksobutyl) - 2, 2, 4-tris( 3, 7- dimetyl- 2, 6- oktadienyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 20) og 2, 2- bis( 3, 7- dimetyl- 2, 6- oktadienyl)- 3, 5- dihydroksy- 6 -( 2- metyl-1- oksobutyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 21)

Under en nitrogenatmosfære ble 400 mg (10,0 mmol, 2,00 ekvivalenter) av en oljeaktig parafindispersjon av 60 % natriumhydrid vasket med heksan. En natriummetoksidløsning ble fremstilt ved tilsetning av 10,0 ml tørr metanol til den resulterende løsning under avkjøling med is. Til denne ble det tilsatt 5,0 ml av en metanolløsning av 1,051 g (5,000 mmol)

(2 , 4 , 6-trihydroksyfenyl) (2-metylpropyl)keton (5) dråpevis og deretter 8,0 ml av en metanolløsning av 1,72 7 g (10,0 mmol, 2,000 ekvivalenter) l-klor-3,7-dimetyl-2,6-oktadien dråpevis over en periode på 0,5 t. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i én time. Den resulterende blanding ble kombinert med 4 0 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning og ble ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, under dannelse av 2,527 g av urent produkt i form av en rød, viskøs, oljeaktig substans. Det urene produkt ble underkastet silikagelkolonnekromatograf i (95 g Wako Gel C-300, eluert med 300 ml hver av heksan:eter til varierende forhold = 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 og 5:5). Fraksjonene av det separerte eluat ble analysert ved tynnsjiktskromatografi som indeks og ga

(a) 663 mg av en orange, oljeaktig substans,

(b) 196 mg av en orange, viskøs, oljeaktig substans 99» (c) 218 mg av en orange, viskøs, oljeaktig substans .

<X>H NMR 5 (TMS): 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,60 (9 H, s) , 1,67 (9 H, s) , 2,07 (9 H, m) , 2,95 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 3,39 (4 H, 'd, J = 9,0 Hz), 5,08 (2 H, m) , 5,34 (2 H, m) .

Fra fraksjon (b) ble 3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-1-oksobutyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon (2 0) erholdt.

<X>H NMR 5 (TMS): 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,56

(12 H, s), 1,64 (6 H, s), 1,91 (12 H, bs), 2,24 (1 H, m), 2,65 (2 H, m) , 2,94 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,45 (2 H, d, J =

8, 0 Hz) , 4,95 (6 H, m) .

Fra fraksjon (c) ble 2,2-bis(3 , 7-dimetyl-2,6-oktadienyl) -3,5-dihydroksy-6-(2-metyl-l-oksobutyl)sykloheksa-3,5-dienon (21) erholdt.

<X>H NMR 5 (TMS): 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,59 (bs) og 1,67 (b) (totalt 18 H) , 1,99 (9 H, m) , 2,58 (4 H, m) , 2,96 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,99 (4 H, m) , 5,94 (1 H, s) .

Eksempel 8

Syntese av 3, 5- dihydroksy- 6-( 3, 7- dimetyl- l- oksooktyl)- 2, 2, 4-tris( 3- metyl- 2- butenyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 22)

Til 0,432 g (6,16 mmol, 2,00 ekvivalenter) kaliummetoksid ble 1 ml tørr metanol tilsatt under avkjøling med is. Blandingen ble deretter omrørt i 15 min. 4 ml av en metanol-løsning av 0,864 g (3,08 mmol) (2,4,6-trihydroksyfenyl) (2,6-dimetylheptyl)keton (6) ble dråpevis tilsatt til løsningen og omrøringen under avkjøling med is ble fortsatt i 30 min. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 728 ml (6,47 mmol,

2,10 ekvivalenter) l-klor-3-metyl-2-buten og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 3,5 t. Den resulterende blanding ble kombinert med 2 0 ml av en mettet, vandig ammoniumklorid-løsning, ble ekstrahert med eter, vasket med mettet saltvann, tørket over nafc^riumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet og for å gi et urent produkt. Ved å underkaste dette urene produkt silikagelkolonnekromatografi

(50 g Wako Gel C-300 og eluering med heksan:eter = 7:3) ble 0 ,,181 g 3 , 5-dihydroksy-6- (3 , 7-dimetyl-1-oksooktyl) -2, 2 ,4-tris-(3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon (22) erholdt i form av en oljeaktig substans.

<X>H NMR 5 (TMS): 0,86 (6 H, d, J = 6,3 Hz), 1,94 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (7 H, m) , 1,57 (12 H, s) , 2,00 (1 H, m) , 2,67 (4 H, d, J = 6,9 Hz), 3,00 (2 H, m), 4,84 (2 H, 6, J = 6,9 Hz).

MS (EI) m/z 416 (M)<+>.

Fra eluatet med heksan:eter = 6:4 ble enn videre 0,311 g {3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}(2,6-dimetylheptyl)keton (23) erholdt i form av en oljeaktig substans .

<X>H NMR 5 (TMS) : 0, 84 (6 H, d, J = 6, 3 Hz) , 0, 92 (3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,23 (7 H, m), 1,76 (bs), 1,81 (bs), (totalt 6 H), 2,10 (1 H, m), 2,80 (2 H, m), 3,13 (2 H, m), 3,34 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 5,24 (1 H, m) , 5,90 (1 H, m) .

MS (EI) m/z 348 (M)<+>.

Eksempel 9

Syntese av 2, 2- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 3, 5- dihydroksy- 6-( 3, 7-dimetyl- 1- oksooktyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 24)

Til 0,619 g (8,82 mmol, 2 ekvivalenter) kaliummetoksid ble 5 ml tørr metanol tilsatt under avkjøling med is og ble omrørt i 15 min. Til denne ble det dråpevis tilsatt 5 ml av en metanolløsning av 1,536 g (4,41 mmol) (2,4,6-trihydroksyfenyl)(2,6-dimetylheptyl)keton (6) og omrøringen under avkjøling med is ble fortsatt i 30 min. 1,093 ml (9,702 mmol, 2,20 ekvivalenter) l-klor-3-metyl-2-buten ble deretter dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 t. Blandingen ble kombinert med 80 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning, ble ekstrahert med eter, vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet og for å gi et urent produkt. Ved å underkaste dette urene produkt silikagelkolonnekromatograf i (80 g Wako Gel C-300 og eluering med heksan:eter = 99:1, 97:3 og 95:5) ble 0,305 g 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroksy-6-(3 , 7-dimetyl-1-oksooktyl)sykloheksa-3,5-dienon (24) erholdt i form av en oljeaktig substans. <X>H NMR 5 (TMS) : 0, 86 (6 H, d, J = 5, 9 Hz) , 0, 93 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 1,26 (7 H, m), 1,57 (bs), 1,79 (bs) (totalt 18 H) , 2,00 (1 H, m) , 2,58 (4 H, m) , 2,97 (2 H, m) , 3,19 (2 H, bd), 4,81 (2 H, bt), 5,15 (1 H, bt).

MS (EI) m/z 484 (M)<+>.

Eksempel 10

Syntese av 2, 4- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 6-( 2- metyl- l- okso-propyl) - 2, 3, 5- trihydroksysykloheksa- 3, 5- dienon ( 29)

Under en nitrogenatmosfære ble 125 mg (3,12 mmol, 3,00 ekvivalenter) oljeaktig 60 % natriumhydrid vasket med heksan for å fjerne oljekomponenten og natriumhydridet ble deretter suspendert i 2,0 ml dimetylsulfoksid under avkjøling med kaldt vann. 1,5 ml av en dimetylsulf oksidløsning av 221 mg (1,04 mmol) (1,2,3,5-tetrahydroksyfenyl)(2-propyl)-keton (8) ble dråpevis tilsatt til suspensjonen. Etter at blandingen var omrørt i 3 0 min ble 1,0 ml av en dimetylsulfoksidløsning av 327 mg (2,29 mmol, 2,20 ekvivalenter) 1-brom-3-metyl-2-buten langsomt dråpevis tilsatt til blandingen. Den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i én time, ble deretter kombinert med 100 ml eter og ble nøytralisert med en mettet, vandig ammoniumkloridløsning. Eterlaget ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat, destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet og 318 mg urent produkt ble erholdt i form av et orange, amorft, fast materiale. Det urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (10 g av Wako Gel C-300, eluert med heksan:eter = 7:3) under dannelse av 90 mg 2,4-bis(3-metyl-2-butenyl)-6-(2-metyl-l-oksopropyl) - 2 , 3 , 5-trihydroksysykloheksa-3,5-dienon (29) i form av en gul, viskøs, oljeaktig substans.

<1>H NMR 5 (TMS) : 1,13 (6 H, d, J = 6,9 Hz) , 1,52 (s) , 1,67 (s) , 1,73 (s) (totalt 12 H) , 2,51 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 3,09 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 3,71 (1 H, sept, J = 7,2 Hz), 5,00 (1 H, m) , 5, 14 (1 H, m) .

Eksempel 11

Syntese av 2, 4- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 6-( 1- oksoetyl)- 2 , 3 , 5-trihydroksysykloheksa- 3, 5- dienon ( 30)

Under en strøm av argon ble 200 mg (4,89 mmol,

3,00 ekvivalenter) av en oljedispersjon av 60 % natriumhydrid vasket med heksan for å fjerne oljekomponenten. Dispersjonen ble tilsatt 8,0 ml tørr dimetylsulf oksid under avkjøling med vann og under omrøring og 300 mg (1,63 mmol) 2-metylpropyl-(2 , 3,4 , 6-tetrahydroksyfenyl)keton (9) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 0 min. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 0,367 ml (3,26 mmol, 2,00 ekvivalenter) l-klor-3-metyl-2-buten og blandingen ble omrørt i 4 t. Blandingen ble kombinert med 4 ml 2 M saltsyreløsning og ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, ble tørket

over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og underkastet silikagelkromatografi (100 g Wako Gel C-200, eluert med benzen:etylacetat:eddiksyre = 8:1:0,1) under dannelse av 242,6 mg (utbytte 46,5 %) av produktet (30) i form av gule, pulveraktige krystaller.

<X>H NMR (90 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1,53-1,73 (12 H, m) , 2,51 (5 H, m) , 3,08 (2 H, d, J = 7,5), 5,07 (2 H, m) , 18,65

(1 H, s) .

LR-MS (EI, 70V, 300 uA) 320 (M<+>) 252, 196 (base), 69.

Eksempel 12

Syntese av 2, 4- dimetyl- 6-( 3- metyl- 1- oksobutyl)- 2, 3, 5- tri-hydroksysykloheksa- 3, 5- dienon ( 31)

Under en strøm av argon ble 3 72 mg (9,30 mmol,

3,00 ekvivalenter) av en oljedispersjon av 60 % natriumhydrid vasket med heksan for å fjerne oljekomponenten. Suspensjonen ble avkjølt med vann og 7,0 ml tørr dimetylsulfoksid ble tilsatt og blandingen ble omrørt. Til suspensjonen ble det tilsatt 700 mg (3,10 mmol) 2-metylpropyl-(2,3,4,6-tetrahydroksyfenyl)keton (9) og blandingen ble omrørt i 3 0 min. 0,579 ml (9,30 mmol, 1 ekvivalent) metyljodid ble dråpevis tilsatt til blandingen og fcfle omrørt i 4 t. Den resulterende blanding ble kombinert med 3 ml 2 M saltsyreløsning og 1 ml av en vandig 10 % natriumtiosulfatløsning og ble ekstrahert med etylacetat.

Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og underkastet silikagelkromatografi (75 g Wako Gel C-200, eluert med karbontetraklorid:etylacetat:eddiksyre = 400:200:5) under dannelse av 224 mg (utbytte 28,4 %) av produktet (31) i form av gule, pulveraktige krystaller.

<X>H NMR (90 MHz, CDC13) 5 (TMS): 0,97 (3 H, d, J = 6,6), 1,01 (3 H, d, J = 6,6), 1,58 (3 H, s), 1,86 (3 H, s), 2,15 (1 H, m), 2,82 (2 H, d, J = 7,0), 4,45 (1 H, brs), 7,42 (1 H, brs) , 18,92 (1 H, s) .

13C-NMR (90 MHz, CDC13) 5 (TMS): 6,9, 22,5, 22,8, 26,7, 30,4, 46,8, 75,7, 104,9, 105,2, 168,9, 191,1, 196,4, 201,3.

LR-MS (EI, 70V, 300 uA) 254 (M+) , 237, 211 (base), 180, 151, 57.

Eksempel 13

Syntese av 2, 4- bis( 3- metyl- 2- butenyl)- 6- benzoyl- 2, 3 , 5- tri-hydroksysykloheksa- 3, 5- dienon ( 32)

Under en strøm av argon ble 440 mg (11,0 mmol,

3,01 ekvivalenter) av en oljedispersjon av 60 % natriumhydrid vasket med heksan for å fjerne oljekomponenten. Dispersjonen ble avkjølt med kaldt vann og 18,0 ml tørr dimetylsulfoksid ble tilsatt og omrørt. Til den omrørte suspensjon ble det tilsatt 900 mg (3,66 mmol) fenyl-(2,3,4,6-tetrahydroksyfenyl)-keton (10) og blandingen ble omrørt i 3 0 min. 0,83 0 ml

(7,32 mmol, 2,00 ekvivalenter) l-klor-3-metyl-2-buten ble dråpevis tilsatt under omrøring i 2 t. Blandingen ble kombinert med 15 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning og 2 ml 2 M saltsyreløsning og ble ekstrahert med eter. Det

organiske lag ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og underkastet silikagelkromatografi (Wako Gel C-200, eluert med heksan:etylacetat = 4:1) under dannelse av 716 mg (utbytte 51,3 %) av produktet (32) i form av gule, pulveraktige krystaller.

<X>H NMR- (90 MHz, CDCl3) 5 (TMS): 1,57-1,74 (12 H, m) , 2,63 (2 H, d, J = 7,5), 3,10 (2 H, d, J = 7,5), 4,5 (1 H, brs), 5,14 (2 H, m), 7,23-7,7 (6 H, m), 18,65 (1 H, s).

13C-NMR (90 MHz, CDCl3) 5 (TMS): 17,8, 18,1, 21,3, 25,,, 7, 25,9, 42,0, 79,1, 105,2, 109,4, 116,1, 121,1, 127,9, 128,1, 131,5, 132,7, 136,9, 137,9, 168,8, 190,6, 193,5, 195,2.

LR-MS (EI, 70V, 300 uA) 382 (M+) , 314, 258, 229, 217, 180, 151, 105 (base), 77, 69.

Eksempel 14

Syntese av 2, 4- bisbenzyl- 6-( 3- metyl- l- oksobutyl)- 2, 3, 5- tri-hydroksysykloheksa- 3, 5- dienon ( 33)

Under en strøm av argon ble 212 mg (5,31 mmol,

2,4 0 ekvivalenter) av en oljedispersjon av 60 % natriumhydrid vasket med heksan for å fjerne oljekomponenten. Mens dispersjonen ble avkjølt med kaldt vann ble 11,0 ml tørr dimetylsulf oksid tilsatt og omrørt. Til dette ble det tilsatt 500 mg (2,21 mmol) 2-metylpropyl-(2,3,4,6-tetrahydroksyfenyl)keton (9) og blandingen ble omrørt i 4 0 min. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 0,525 ml (4,42 mmol, 2,00 ekvivalenter) benzylbromid og blandingen ble omrørt i 4 t. Den resulterende blanding ble kombinert med 10 ml av en mettet, vandig ammoni-umkloridløsning og ble ekstrahert med eter. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og underkastet silikagelkromatografi (100 g Wako Gel C-200, eluert med heksan:etylacetat = 3:2) under dannelse av 207 mg (utbytte 23,1 %) av produktet (33) i form av gule, pulveraktige krystaller.

<X>H NMR (90 MHz, CDC13) <5 (TMS): 0,94 (6 H, d, J = 6,2), 2,25 (1 H, m) , 2-3 (2 H, br), 2,66 (2 H, m) , 3,04 (2 H, s), 3,62 (2 H, s), 7,1-7,4 (10 H, m), 18,3 (1 H, brs).

13C-NMR (90 MHz, CDCl3) 5 (TMS): 22,7, 22,9, 25,7, 27,8, 47,2, 50,5, 60,6, 105,6, 107,6, 125,9, 127,5, 128,0, 128,3, 128,8, 130,4, 133,5, 140,7, 171,5, 189,2, 195,5, 200,3.

LR-MS (EI, 70V, 300 uA) 406 (M<+>) , 322, 315 (base), 287, 259, 237, 209, 197, 181, 167, 91.

Eksempel 15

Syntese av 2, 2^ bisbenzyl- 6-( 2- metyl- l- oksobutyl)- 3, 5-dihydroksysykloheksa- 3, 5- dienon ( 35) og 2 , 2 , 4- trisbenzyl- 6-( 3-metyl- 1- oksobutyl)- 3, 5- dihydroksysykloheksa- 3, 5- dienon ( 36)

Under en strøm av argon ble 738 mg (10,0 mmol,

2,.,00 ekvivalenter) kaliummetoksid oppløst i 25,0 ml tørr metanol og ble avkjølt med is og ble omrørt. Til blandingen ble det tilsatt 1,05 g (5,00 mmol) 2-metylpropyl-(2,4,6-trihydroksyf enyl ) keton (5) og blandingen ble omrørt i én time. 1,19 ml (10,0 mmol, 2,00 ekvivalenter) benzylbromid ble dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt i fire timer under isav-kjøling. Den resulterende blanding ble kombinert med 10 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning, ble destillert under redusert trykk for å fjerne metanolen og ble ekstrahert med eter. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og ble deretter underkastet silikagelkromatografi (150 g Wako Gel C-200, eluert med heksan:dietyleter ved varierende forhold = 19:1, 9:1, 4:1) under dannelse sekvensvis ved fraksjonering i elueringsrekkefølgen 2,2-bisbenzyl-6-(2-metyl-l-oksobutyl) - 3 , 5-dihydroksysykloheksa-3,5-dienon (35), 2,2,4-trisbenzyl-6 -

(3-metyl-l-oksobutyl)-3,5-dihydroksysykloheksa-3,5-dienon (36)

1 respektive mengder på 54,9 mg (utbytte 2,8 %) og 507 mg (utbytte 21,1 %) i form av gule pulveraktige krystaller. 2 , 2-bisbenzyl-6-(2-metyl-l-oksobutyl)-3,5-dihydroksysyklo-heksa-3,5-dienon (35): <X>H NMR (90 MHz, CDCl3) 5 (TMS): 0,93 (6 H, d, J = 6,6), 2,23 (1 H, m) , 2,91 (2 H, d, J = 6,6), 3,99 (4 H, s) , 4,98, 5,53, 5,98 (totalt 1 H, s, brs, s), 6,90-7,47 (10 H, m) , 9,86, 10,4, 18,82 (totalt 2 H, brs, brs, s). LR-MS (EI, 70V, 300 uA) 390 (M+) , 330 (base), 177, 91 • 2,2, 4-trisbenzyl-6-(3-metyl-1-oksobutyl)-3,5-dihydroksysyklo-heksa-3 , 5-dienon (36): <X>H NMR (90 MHz, CDCl3) 5 (TMS): 0,78-1,04 (6 H, m) , 2,2 (1 H, m), 2,73-3,58 (8 H, m), 5,6, 6,2 (totalt 1 H, hver brs), 6,85-7,25 (15 H, m) , 18,68, 18,87 (totalt 1 H, hver s) .

LR-MS^(EI, 70V, 300 uA) 480 (M+) , 389, 305, 91 (base).

Eksempel 16

Syntese av { 3, 5- bis( 3- metylbutyl)- 2, 4, 6- trihydroksyfenyl}( 2 - metylpropyl) keton ( 37)

I 22,0 ml etanol ble det oppløst 1,50 g (4,34 mmol)

{3,5-bis(3-metyl -2-butenyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}(2-metylpropyl) keton (15). Løsningen ble omrørt med 924 mg (0,217 mmol, 5 ekvivalent-%) 5 % palladiumkarbonkatalysator (vanninnhold opp til 50 %) under en hydrogena tmos f ære under vanlig trykk ved romtemperatur i 2 t. Løsningen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en brun olje. Denne olje ble underkastet silikagelkromatografi (under anvendelse av 100 g Wako Gel C-200, eluert med heksan:etylacetat = 10:1) under dannelse av 1,32 g (utbytte 86,6 %) av produktet (37) i form av en fargeløs, oljeaktig substans.

<X>H NMR (400 MHz, CDCl3) C (TMS): 0,97 (18 H, d, J = 6,9), 1,37 (4 H, m), 1,64 (2 H, m), 2,27 (1 H, m), 2,54 (4 H, m), 2,96 (2 H, d, J = 6,8), 4,58 (1 H, s), 5,31 (1 H, s), 9,69 (1 H, brs). 13 C - NMR (400 MHz, CDCl3) 5 (TMS): 20,7, 22,5, 22,9, 25,2, 28,3, 38,2, 53,1, 105,1, 106,2, 157,5, 158,2, 206,1.

LR-MS (EI, 70V, 300 uA) 350 (M+) , 293 (base), 279, 275 .

Referanseeksempel 7

Syntese av ( fenylmetyl)( 2, 4, 6- trihydroksyfenyl) keton ( 3 8)

Til en løsningsmiddelblanding av 45 ml nitrobenzen og 45 ml karbondisulfid ble det tilsatt 12,61 g (100,0 mmol) fluorglucinol og blandingen ble omrørt under avkjøling med kaldt vann. Til denne ble det tilsatt bitvis 40,0 g (300 mmol, 3,0 0 ekvivalenter) aluminiumklorid under omrøring, idet karet var forbundet med et kalsiumkloridrør. Til den resulterende blanding ble det langsomt dråpevis tilsatt 15,46 g

(100,0 mmol, 1,000 ekvivalent) fenylacetylklorid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Når utviklingen av sur gass stanset, ble løsningen helt over i fortynnet saltsyre (fremstilt fra-^100 ml konsentrert saltsyre og 400 ml kaldt

vann) under omrøring, hvorpå løsningen ble ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med mettet saltvann og eteren ble

fjernet under redusert trykk. Residuet ble kombinert med vann og, destillert under redusert trykk, ble underkastet damp-destillas jon for å fjerne nitrobenzen. Residuet ble igjen ekstrahert med eter, ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet og 26,02 g av en rød, viskøs oljeaktig substans ble erholdt. Den oljeaktige substans ble kombinert med en liten mengde av metylenklorid og fikk stå i et kjøleskap til krystallisering, under dannelse av 19,62 g (fenylmetyl)(2,4,6-trihydroksyfenyl)keton (38) i form av lysegule, pulveraktige krystaller. (38) <X>H NMR (CDC13) : 4,42 (2 H, s) , 5,93 (2 H, s) , 7,19-7,34 (5 H, m) .

Eksempel 17

Syntese av 3, 5- dihydroksy- 6-( fenylacetyl)- 2, 2, 4- tris( 3- metyl-2- butenyl)- sykloheksa- 3, 5- dienon ( 40) og 3, 5- dihydroksy- 6-( fenylacetyl)- 2, 2- bis ( 3- metyl- 2- butenyl) sykloheksa- 3, 5- dienon

( 41)

Under en nitrogenatmosfære ble 3,0 ml av en tørr metanolløsning av 733 mg (3,00 mmol) (fenylmetyl)(2,4,6-trihydroksyf enyl ) keton (38) tilsatt under avkjøling med is og under omrøring til 6,0 ml av en tørr metanolløsning av 324 mg (6,00 mmol, 2,00 ekvivalenter) natriummetoksid. Til løsningen ble det langsomt tilsatt 4,0 ml av en metanolløsning av 627 mg (6,00 mmol, 2,00 ekvivalenter) l-klor-3-metyl-2-buten. Den resulterende blanding ble omrørt i tre timer. Blandingen ble destillert under redusert trykk ved romtemperatur for å fjerne metanolen og ble deretter kombinert med eter. Eterlaget ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet og 1,027 g av et urent produkt ble erholdt. Det urene produkt ble underkastet silikagelkolonnekromatograf i (46 g av Wako Gel C-300, eluert med heksan:eter til varierende forhold = 19:1-1:1) under dannelse sekvensvis ved fraksjonering i elueringsrekkefølge av 98 mg 3 , 5-dihydroksy-6- (fenylacetyl) -2,2, 4-tris (3-metyl-2-butenyl) - sykloheksa-3,5^dienon (40) i form av en gul, viskøs oljeaktig substans og 136 mg 3,5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis (3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon (41) i form av et gult,

fast materiale.

(40) <1>H NMR (CDCI3) : (hovedisomer) 1,54 (6 H, s) , 1,56 (6 H, s), 1,77 (6 H, s), 2,53 (2 H, d, J = 7,8), 2,64

(2 H, d, J = 7,3), 3,17 (2 H, d, J = 7,3), 4,74 (2 H, m), 5,12 (1 H, m) , 7,29 (5 H, m) ;

(biisomer) 1,54 (6 H, s), 1,56 (6 H, s), 1,77 (6 H, s), 2,67 (2 H, d, J = 7,3), 3,21 (2 H, d, J = 7,3), 4,74 (2 H, m) , 5,12 (1 H, m) , 7,29 (5 H, m) . (41) <1>H NMR (CDCI3) : 1,52 (3 H, s) , 1,55 (3 H, s) , 1,56 (6 H, s), 2,73 (4 H, m), 4,41 (2 H, s), 4,80 (1 H, m).

Eksempel 18

Syntese av 3, 5- dihydroksy- 6-( fenylacetyl) - 2, 2, 4- tris( 3, 7-dimetyl- 2, 6- oktadienyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 44) og 3, 5- dihydroksy- 6-( fenylacetyl)- 2, 2- bis( 3, 7- dimetyl- 2, 6-oktadienyl) sykloheksa- 3, 5- dienon ( 45) .

Under en nitrogenatmosfære ble 3,0 ml av en tørr metanolløsning av 733 mg (3,00 mmol) (fenylmetyl) (2,4,6-trihydroksyfenyl)keton (38) tilsatt under omrøring ved romtemperatur til 6,0 ml av en tørr metanolløsning av 324 mg (6,00 mmol, 2,00 ekvivalenter) natriummetoksid. 5,0 ml av en metanolløsning av 1,036 g (6,00 mmol, 2,00 ekvivalenter) 1-klor-3,7-dimetyl-2,6-oktadien ble deretter langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre timer og deretter ved 60 °C i 1 t. Blandingen ble destillert under redusert trykk ved romtemperatur for å fjerne metanolen og ble deretter kombinert med eter. Eterlaget ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 1,567 g av et urent produkt. Dette urene produkt ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (50 g Wako Gel C-300, eluert med heksan:eter ved varierende forhold = 19:1-6:1) under dannelse sekvensvis ved fraksjonering i elueringsrekkefølge av 166 mg 3,5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon (44) i form av en gul, viskøs, oljeaktfig substans og 2 03 mg 3 , 5-dihydroksy-6- (f enyl-acetyl) -2,2-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl) sykloheksa-3,5-dienon (45) i form av en orange, viskøs, oljeaktig substans. (44) <X>H NMR (CDCI3) : 1,54 (15 H, s) , 1,60 (3 H, s) , 1„64 (3 H, s) , 1,65 (3 H, s) , 1,69 (3 H, s) , 1,75-2,20 (4 H, m) , 3,20 (2 H, d) , 4,39 (2 H, s) , 4,79 (2 H, m) , 4,98 (2 H, m) , 5,04 (1 H, m) , 5,24 (1 H, m) , 7,29 (5 H, m) . (45) <X>H NMR (CDCI3) : 1,55 (9 H, s) , 1,65 (3 H, s) , 1,88 (8 H, m) , 2,63 (4 H, m) , 4,40 (2 H, s) , 4,85 (2 H, m) , 4, 94 (2 H, m) , 7,28 (5 H, m) .

Referanseeksempel 8

Syntese av ( 2, 4- dihydroksy- 6- metylfenyl)( 2- metylpropyl) keton

( 47)

14,2 0 g (100,0 mmol) orcinolmonohydrid i 160 ml benzen ble oppvarmet for å destillere benzenet. Dette trinn ble utført to ganger ved hjelp av en dehydratiserings-operasjon. Dehydratiseringsproduktet ble oppløst i 45 ml nitrobenzen og 45 ml karbondisulfid og 26,7 g (200 mmol,

2,00 ekvivalenter) aluminiumklorid ble bitvis tilsatt under omrøring og under avkjøling med kaldt vann og hvor karet var tilkoblet et kalsiumkloridrør. 12,1 g (100 mmol, 1,00 ekvivalent) isovalerylklorid ble deretter langsomt dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 t. Etter at

utviklingen av sur gass var stanset, ble den resulterende re-aks j onsblanding helt over i fortynnet saltsyre (fremstilt fra 100 ml konsentrert saltsyre og 400 ml kaldt vann), ble omrørt og deretter ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med mettet saltvann og eteren ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble kombinert med vann tilsatt porsjonsvis og ble samtidig destillert under redusert trykk for å fjerne nitrobenzenet ved dampdestillasjon. Residuet ble ekstrahert med eter, ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulf at, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 18,53 g av et urent produkt i form av en brun, viskøs, oljeaktig substans. Det urene produkt ble underkastet silikagelkolonnekromatograf i (220 g Wako Gel C-200, eluert med heksan: etylacetfat = 9:1) under dannelse av 5,681 g (2,4-dihydroksy-6-metylfenyl)(2-metylpropyl)keton (47).

(47) <X>H NMR (CDCI3) : 0,97 (6 H, d, J = 6,5), 2,25

(3 H, s), 2,27 (1 H, m), 2,78 (2 H, d, J = 6,6), 6,23 (1 H, s)„ 6,26 (1 H, s) .

Referanseeksempel 9

Syntese av ( 2, 4- dihydroksyfenyl)( 2- metylpropyl) keton ( 52)

5,506 g (50,00 mmol) resorcinol ble tilsatt til 45 ml nitrobenzen og ble omrørt og avkjølt med kaldt vann og 13,3 g (100 mmol, 2,00 ekvivalenter) aluminiumklorid ble bitvis tilsatt og ble omrørt idet et kalsiumkloridrør var koblet til kolben. 6,03 g (50,0 mmol, 1,00 ekvivalent) isovalerylklorid ble deretter langsomt dråpevis tilsatt, ble omrørt ved romtemperatur i én time og ble videre oppvarmet til 90 °C i 6 t under omrøring. Når utviklingen av sur gass stanset ble den resulterende blanding helt over i fortynnet saltsyre (fremstilt fra 40 ml konsentrert saltsyre og 160 ml kaldt vann) under omrøring og ble deretter ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med mettet saltvann og ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble porsjonsvis tilsatt vann og ble destillert under redusert trykk og avdestillert nitrobenzenet ved dampdestillasjonsmetoden. Residuet ble igjen ekstrahert med eter, ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet, under dannelse av 8,952 g av en rød, viskøs, oljeaktig substans. Denne oljeaktige substans ble renset ved silikagelkolonnekromatograf i (20 g Wako Gel C-200, eluert med heksan:eter til varierende forhold = 8:2-7:3) under dannelse av 4,3 7 g (2,4-dihydroksyfenyl)(2-metylpropyl)keton (52) i form av lyse, gule krystaller.

Eksempel 19

(1) Preparering av celler

ICR-mus, 11-12 dager gamle (levert fra Charles River Japan), ble avlivet ved anestesi med eter og ble umiddelbart nedsenket i 70 % etanol for desinfeksjon. Ved anvendelse av sakser og tenger sterilisert på forhånd med etanol, ble lår-benet og skinnedene t skåret ut fra den avlivede mus og ble oppdelt i små biter i et a-MEM-kulturmedium (levert fra Flow Laboratories Corp.), inneholdende 5 % FBS (levert fra Irvine Scientific Corp.), 100 U/ml penicillin og 100 ug/ml strepto-mycin. Den dannede supernatant ble fjernet ved pipettering, renset ved kulturkraften og suspendert i en 5 % FBS a-MEM-kulturkraft under dannelse av benceller inneholdende osteo-plastceller. Supernatanten av bencelleflytende væske dannet etter 5 min henstand av bencelleresten, ble gjenvunnet og ført gjennom en sikt (cellefilter, 70 um, levert fra Falcon Corp.). Filtratet ble justert til en cellekonsentrasjon på 1 x 10<7>/ml og ble anvendt for gropdannelsesbestemmelsen.

(2) Gropdannelsesbestemmelseprøve

En elfenbenbit ble kuttet i skiver, 150 um i tykk-else, ved anvendelse av en lavhastighetspresisjonskuttemaskin (levert fra Buehler Corp.). Sylindriske hull med 6 mm i dia-meter, ble perforert i skivene ved anvendelse av en énhulls-dyse. Elfenbenskivene ble nedsenket i 70 % etanol og ble underkastet en ultralydrensebehandling to ganger, hver i 5 min, og ble vasket 3 ganger med sterilisert PBS og 2 ganger med kulturmediet. Elfenbenskivene ble anbrakt på en 96-brønns dyrkingsplate (levert fra Falcon Corp.). De perforerte elfen-benskiver på dyrkingsplaten med en dyrkningskraft inneholdende en gitt forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilt 1 en konsentrasjon på 2 x IO"<5> M tilsatt i et fastsatt volum på 100 ul (sluttelig medisinkonsentrasjon på 1 x IO"<5> M) til hver av brønnene og en dyrkningskraft inneholdende preparerte benceller i en konsentrasjon på 1 x 10<7>/ml ble anbrakt i hver av brønnene og ble dyrket i 3 dager i en 10 % C02- inkubator ved 3 7 °C. Etter dyrkningen ble el f enbenskivene anbrakt i vandig

2 N natriumhydroksid og cellene på skivene ble fjernet ved anvendelse av en gummispatel. Elfenbenskivene ble vasket med vann og metanol. Absorpsjonsgropene dannet i elfenbenskivene, ble farget med Coomassie Brilliant Blue og ble tellet under et mikroskop. Selv om antall absorpsjonsgroper naturlig ble funnet spredt blant testprøvene, avhengig av forholdene mellom varierende arter av celler i bencellesuspensjonene og gruppene av de anvendt dyr, ble tilfredsstillende jevne testresultater funnet i én og samme testgruppe. Inhiberingsgraden av osteolyse ble beregnet på 100 % skala, hvor 0 % står for antall

absorpsjonsgroper funnet i kulturkraften i nærvær av rPTH

x IO"<8> M) og i fravær av medisin og 100 % for totalt fravær av absorpsjonsgroper.

Den ovenfor beskrevne test ble utført totalt 10 ganger, test 1-10. Resultatene er vist i tabell 2 og 3. Det frem-går klart fra resultatene at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviste kraftige høyinhiberingsgrader av osteolyse og er derfor anvendbare som substanser som utviser en aktivitet til å undertrykke osteolyse.

I kolonnene med tittel "Tilsatt medisin nr." som finnes i tabell 2 og tabell 3, angir symbolet (-) en kontroll som innbefatter ingen tilsetning av medisin, og det numeriske nr. angir nummeret på forbindelsen nevnt ovenfor.

Claims

1. Forbindelser, karakterisert ved formelen hvori Rx er 2-metylpropyl eller en 2,6-dimetylheptyl, benzyl eller fenyl, og R2 og R3 er individuelt valgt fra gruppen bestående av hydrogen, 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl og benzyl som er usubstituert, forutsatt at når Ri er 2-metylpropyl, er R2 og R3 ikke hydrogen eller 3-metyl-2-butenyl.

2. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvori Ri er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1 til 15 karbonatomer, benzyl eller fenyl, R2 og R4 er individuelt valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer eller alkenyl med 2 til 15 karbonatomer, og R5, R6 og R7 er individuelt valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer eller alkenyl med 2 til 15 karbonatomer, e<*>ller et salt derav med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel base.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri er valgt fra gruppen bestående av 2-metylpropyl, 2,6-dimetylheptyl, benzyl og fenyl eller et salt derav.

4. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av {3,5-bisbenzyl-2,4,6-trihydroksyfenyl}-(2-metylpropyl) keton, {3,5-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroksyf enyl}(2-metylpropyl)keton, {3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroksyfenyl} (2-metylpropyl)keton, {3,6-bis (3-metyl-2-butenyl)-2 , 4 , 5-trihydroksyfenyl}-(2-metylpropyl)keton, {6-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroksyfenyl} (2-metylpropyl) keton-mono (3-metyl-2-butenyl) eter, (2,4,5 -1rihydroksyf enyl) (2 -metylpropyl) keton-mono (3 - metyl-2-butenyl)eter, {3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}-(fenylmetyl)keton, {3 -(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroksyfenyl}(fenylmetyl )keton, {3,5-bis (3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroksyf enyl} (fenylmetyl) keton, {3-(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl) -2,4,6-trihydroksyfenyl}(fenylmetyl)keton, {2-hydroksy- 6-metyl-4 -(3-metyl-2-butenyloksy)fenyl}-(2-metylpropyl)keton, {2 , 4-dihydroksy-6-metyl-3- (3-metyl-2-butenyl) fenyl} - (2-metylpropyl)keton, {4, 6-dihydroksy-2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl) - fenyl}(3-metylpropyl)keton, {3,5-bis (3-metyl-2-butenyl)-2-hydroksy-6-metyl-4-(3-metyl-2-buteny3fOksy) fenyl} (2-metylpropyl) keton, {2-hydroksy-4-(3-metyl-2-butenyloksy)fenyl}(2-metylpropyl )keton, {2,4-dihydroksy-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl}(2-metylpropyl) keton og {2,4-dihydroksy-5-(3-metyl-2-butenyl)fenyl} (2-metylpropyl) keton, og et salt derav.

5. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori Ri er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1-15 karbonatomer, benzyl eller fenyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer og benzyl, R3 er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer og benzyl, og R8 er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer og benzyl, forutsatt at når R2 og R3 er hver 3-metyl-2-butenyl, Rx er metyl og R5 er hydroksyl, og når to eller tre medlemmer av klassen bestående av R2/ R3 og R5 hver er 3-metyl-2-butenyl, er det gjenværende medlem ikke hydrogen eller hydroksyl når Ri er 2-propyl, 2-metylpropyl eller 1-metylpropyl, og et salt derav med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel base.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Ri er 2-metylpropyl, 2,6-dimetylheptyl eller fenyl, og et salt derav.

7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved atR2 eller R3 er 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl eller benzyl, og et salt derav.

8., Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved formelen hvori Ri er 2-metylpropyl eller 2,6-dimetylheptyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl og benzyl, R3 er valgt fra gruppen bestående av 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl og benzyl, forutsatt at når Rx er 2-metylpropyl eller 2-propyl, R2 er hydrogen eller 3-metyl-2-butenyl, er R3 ikke 3-metyl-2-butenyl, og et salt derav.

9. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved formelen hvori Ri er valgt fra gruppen bestående av 2-metylpropyl og fenyl, og R2 og R3 er individuelt 3-metyl-2-butenyl eller benzyl, forutsatt at når Rx er 2-metylpropyl, er R2 og R3 ikke hver 3-metyl-2-butenyl, og et salt derav med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel base.

10. Forbrftdelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 2,2-bis(3 , 7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-3,5-dihydroksy-6- ..(3-metyl-l-oksobutyl) sykloheksa-3, 5-dienon, 3,5-dihydroksy-6- (3-metyl-l-oksobutyl)-2,2,4-tris-(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon, 2,2-bisbenzyl-3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl) - sykloheksa-3,5-dienon, 3,5-dihydroksy-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,2,4-tris-benzylsykloheksa-3, 5-dienon, 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroksy-6 -(3,7-dimetyl-1-oksooktyl)sykloheksa-3,5-dienon, 3,5-dihydroksy-6-(3,7-dimetyl-1-oksooktyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon, 2,4-bis(3-metyl-2-butenyl)-6-(benzoyl)-2,3,5-tri-hydroksysykloheksa-3,5-dienon, 2,4-dimetyl-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,3,5-tri-hydroksysykloheksa-3,5-dienon, 2.4- bisbenzyl-6-(3-metyl-l-oksobutyl)-2,3,5-tri-hydroksysykloheksa-3,5-dienon, 3.5- dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon, 3,5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2,-bis(3-metyl-2-butenyl)sykloheksa-3,5-dienon, 3,5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl -2 ,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon og 3,5-dihydroksy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)sykloheksa-3,5-dienon, eller et salt derav.

11. Preparat for behandling av ben og brusk, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

12. Preparat ifølge krav 11, som er et kurativt middel for sykdommer som påvirker ben og brusk.

13. Preparat som er anvendbart som et kurativt middel for sykdommer som påvirker ben-brusk, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse av formelen hvori Ri er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1 til 15 karbonatomer, benzyl eller fenyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, R4 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, og R5 og R6 er individuelt valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, og et salt derav med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel base og en farmasøytisk akseptabel bærer.

14. Preparat anvendbart som et kurativt middel for sykdommer som påvirker ben-brusk, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av formel hvori Ri er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1 til 15 karbonatomer, benzyl eller fenyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, R3 er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, og R8 er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, alkyl med 1 til 15 karbonatomer, alkenyl med 2 til 15 karbonatomer eller benzyl, forutsatt at det tilfellet hvori R2 og R3 hver er en 3-metyl-2-butenylgruppe når Ri er en metylgruppe og R8 er en hydroksylgruppe og det tilfellet hvori to eller tre medlemmer av klassen bestående av R2, R3 og R5 hver er en 3-metyl-2-butenylgruppe og det gjenværende medlem er et hydrogenatom eller en hydroksygruppe når Ri er en R2-propylgruppe eller en 2-metylpropylgruppe, er utelukket eller én eller flere farmasøytisk akseptable salter derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.