SK283956B6 - Deriváty polyhydroxyfenolu - Google Patents

Deriváty polyhydroxyfenolu Download PDF

Info

Publication number
SK283956B6
SK283956B6 SK1531-98A SK153198A SK283956B6 SK 283956 B6 SK283956 B6 SK 283956B6 SK 153198 A SK153198 A SK 153198A SK 283956 B6 SK283956 B6 SK 283956B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
group
butenyl
ketone
mmol
Prior art date
Application number
SK1531-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK153198A3 (en
Inventor
Kunikazu Sakai
Yusuke Satoh
Kazuyuki Doi
Kazuyuki Kitamura
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Ltd. filed Critical Hoechst Marion Roussel Ltd.
Publication of SK153198A3 publication Critical patent/SK153198A3/sk
Publication of SK283956B6 publication Critical patent/SK283956B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/713—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Opisuje sa derivát polyhydroxyfenolu všeobecného vzorca (V), kde R1 je 2,6-dimetylheptyl alebo 2-metylpropyl alebo benzyl, R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl a benzyl nesubstituovaného alebo substituovaného aspoň jedným členom zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, alkoxy s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenyloxy s 2 až 15 atómami uhlíka a acylu organickej kyseliny karboxylovej a R3 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl a benzyl nesubstituovaného alebo substituovaného aspoň jedným členom zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, alkoxy s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenyloxy s 2 až 15 atómami uhlíka a acylu organickej kyseliny karboxylovej a jeho soľ.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov polyhydroxyfenolu, ich solí a kompozícií liečiv s ich obsahom, ktoré boli vyvinuté ako liečebné prostriedky na prevenciu a terapiu ostcolytických ochorení, ako je napr. malígna hyperkalcémia, Pagetova choroba, osteoporóza a ochorenia sprevádzajúce degeneráciu a nekrózu chrupiek, ako je napr. osteoartritida kolien, ramien, bedrových kĺbov, nekróza hlavy stehnovej kosti a reumatoidná artritída.
Doterajší stav techniky
Japonsko sa stáva zemou, v ktorej žije toľko starnúcich občanov, ako to nikdy v minulosti nebolo; títo starší občania bývajú často postihovaní osteolytickými ochoreniami, ako je osteoporóza, ktoré však majú skôr sociálny pôvod. Termín „osteolytické ochorenie“ označuje ochorenie kostí spôsobené abnormálnym zhoršením osteolýzy, ako je napr. malígna hyperkalcémia spôsobená myelomami alebo lymfomami, Pagetova choroba spôsobená lokálnou osteolýzou a osteoporóza, ktorej príčinou je rad faktorov ako starnutie a menopauza. Vzrast počtu starších osôb, ktorí sú pripútaní na lôžko v dôsledku zlomenín kostí, ktorých pôvodom sú vlastne osteolytické choroby, vedie k vysokým nákladom na liečbu týchto pacientov. V súčasnosti sa podávajú v rámci liečby týchto ochorení pacientom prípravky vitamínu D, prípravky kalcitonínu a ipriflavónu. Tieto liečivá však neumožňujú radikálnu liečbu, ale slúžia skôr ako symptomatické prostriedky. Osteoartritida, nekróza hlavy stehnovej kosti a reumatoidná artritída tvoria skupinu ochorení, ktoré sa objavujú vtedy, keď chrupky kĺbov a chrupkovité kosti majú v dôsledku degenerácie a nekrózy zmeny, ktorých príčinou sú rôzne faktory, ako je napr. mechanické namáhanie, starnutie a zápaly; tieto ochorenia potom vedú pri kostiach a chrupiek k defektom. Kĺby deformované v dôsledku defektov chrupiek spôsobujú bolesti a negatívne ovplyvňujú kvalitu každodenného života postihnutých osôb. Hoci sú ochorenia tejto kategórie liečené kyselinou hyalurónovou, protizápalovými liečivami a analgetikami, nie je dosiaľ k dispozícii liečebný prostriedok, ktorý by efektivne zabraňoval defektom chrupiek alebo ich liečil.
Predmetom vynálezu je teda vývoj nových a efektívnejších liečebných prostriedkov umožňujúcich lepšiu prevenciu a ďalšie zdokonalenie terapie týchto ochorení.
Vynálezcovia objavili, že látka, ktorá má abnormálne silnú aktivitu pri potlačovaní osteolýzy, je obsiahnutá v chmele a aktívnym princípom tejto látky je alfa kyselina a izoalfa kyselina všeobecného vzorca (XIII) (pozri JP-A-07-330594).
(kde R1 predstavuje skupinu 2-metylpropyl, skupinu 2-propyl alebo skupinu 2-butyl).
Je potrebné poznamenať, že zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) aktívne potlačujúca osteolýzu, ako je uvedené, je prírodný produkt; môžu sa teda pri jej získavaní z prírodných surovín vyskytnúť problémy súvisiace so zberom chmcľa v dôsledku poveternostných podmienok a môže tiež dôjsť k problémom pri obstarávaní chmeľa počas roka. Vynálezcovia preto predpokladali, že zlúčeniny blízke tejto látke budú pravdepodobne rovnako mať aktívne látky, ako je látka skôr uvedená a budú v dôsledku toho schopné potlačovať osteolýzu. Z tohto dôvodu vynálezcovia syntetizovali rad zlúčenín a testovali ich aktivitu. Ako výsledok týchto výskumných prác bola objavená silná aktivita derivátov polyhydroxyfenolu predstavovaných všeobecnými vzorcami (I) - (XII), ako sa uvádza v ďalšom texte. Na základe tohto objavu potom došlo k riešeniu, ktoré je predmetom vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(i) (kde R1 predstavuje rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu 1 až 15 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú aryl skupinu;
R“ prestavuje atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s I až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu;
R3 predstavuje atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu, hydroxyl skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkoxy skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyloxy skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyloxy skupinu;
R4 predstavuje atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu alebo hydroxyl skupinu; a
R5 a R6 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu;
za predpokladu, že prípad, kde R2 a R3 sú atómy vodíka alebo 3-metyl-2-butenyl skupina, kde R4 je hydroxyl skupina, R5 a R6 sú atómy vodíka a R1 je 2-propyl skupina alebo 2-butyl skupina a prípad, kde R2 a R3 sú atómy vodíka, 3-metyl-2-butenyl skupina alebo 3-metyl-n-butyl skupina, kde R je hydroxyl skupina, R5 a R6 sú atómy vodíka a R1 je 2-metylpropyl skupina sú vylúčené) alebo derivát acylfluoroglucinolu, ktorý je soľou takej látky.
SK 283856 B6
Presnejšie sa vynález týka zlúčeniny všeobecného
kde najmenej dva z troch členov triedy skladajúcej sa z R2, R3 a R8 sú každý 3-metyl-2-butenyl skupina a zvyšný člen je atóm vodíka alebo hydroxyl skupina, kde R1 je 2-propyl skupina alebo 2-metylpropyl skupina sú vylúčené) alebo derivát acyldihydroxycyklohexadienónu, ktorý je soľou takej látky.
Presnejšie sa vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (kde R1 predstavuje 2-metylpropyl skupinu alebo 2,6 dimetylheptyl skupinu; a R2 a R3 nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, 3-metyl-2-butenyl skupinu a 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; za predpokladu, že prípad, kde R1 je 2-metylpropyl skupina a R2 a R3 sú nezávisle od seba atómy vodíka alebo 3-metyl-2-butenyl skupina je vylúčený) alebo derivát acylfluoroglucinolu, ktorý je soľou takej látky a zlúčenina všeobecného vzorca (III)
(III) (kde R1 predstavuje rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú aryl skupinu; R2 a R4 nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu alebo alkenyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; a R5, R6 a R7 nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu alebo alkenyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu) alebo derivát acylhydroxyhydrochinonu, ktorý je soľou takej látky.
Vynález sa ďalej týka zlúčeniny všeobecného vzorca
(IV)
Y Ä*'·' (IV)
HO' 0
/v
(kde R1 predstavuje rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú aryl skupinu; R2 predstavuje atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; R3 predstavuje rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; a R8 predstavuje hydroxyl skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; za predpokladu, že prípad, keď R2 a R3 a sú každý 3-metyl-2-butenyl skupina, kde R1 je metyl skupina a R8 je hydroxyl skupina a prípad,
(v) (kde R1 predstavuje 2-metylpropyl skupinu alebo 2,6-dimetylheptyl skupinu; R2 predstavuje atóm vodíka, 3-metyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; a R3 predstavuje 3-metyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; za predpokladu, že prípad, kde R1 je 2-metylpropyl skupina alebo 2-propyl skupina, R2 je atóm vodíka alebo 3-mety1-2-butenyl skupina a R3 je 3-metyl-2-butenyl skupina je vylúčený) alebo derivát acyldihydroxycyklohexadienón, ktorý je soľou takej látky a zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
(kde R1 predstavuje 2-metylpropyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú aryl skupinu; a R2 a R3 každý predstavuje 3-metyl-2-butenyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; za predpokladu, že prípad, kde R1 je 2-metylpropyl skupina a R2 a R3 sú každý 3-metyl-2-butenyl skupina je vylúčený) alebo derivát acyltrihydroxycyklohexadienónu, ktorý je soľou takej látky.
Ďalej sa vynález týka kompozície liečiva skladajúcej sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
(kde R1 predstavuje rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú aryl skupinu; R2 predstavuje atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; R3 predstavuje atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu, hydroxyl skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkoxy skupinu s 1 až 15 atómami
SK 283856 B6 uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyloxy skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyloxy skupinu; R4 predstavuje atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú benzyl skupinu alebo hydroxyl skupinu; a R5 a R6 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu) alebo jednu alebo viac farmaceutický prijateľných solí takej látky s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález sa rovnako lýka kompozície liečiva s obsahom derivátu acylfluoroglucinolu, ktorý je zlúčeninou predstavovanou všeobecným vzorcom (VIII)
(VIII) (kde R1 predstavuje 2-metylpropyl skupinu alebo 2,6-dimctylhcptyl skupinu; a R2 a R4 každý nezávisle predstavujú atóm vodíka, 3-metyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu) alebo farmaceutický prijateľná soľ takej látky a derivát acylhydroxyhydrochinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (IX)
(IX) (kde R1 predstavuje rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú aryl skupinu; R2 a R4 každý nezávisle predstavujú atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu alebo alkenyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; a R5, R6 a R7 každý nezávisle predstavujú atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu alebo alkenyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu) alebo jedna alebo viac farmaceutický prijateľných solí takej látky s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalej sa vynález týka kompozície liečiva s obsahom derivátu acyldihydroxycyklohexadienónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (X)
(x) (kde R1 predstavuje rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú aryl skupinu; R predstavuje atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; R3 predstavuje rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; a R8 predstavuje hydroxyl skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyl skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenyl skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo susbtituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu) alebo jedna alebo viac farmaceutický prijateľných solí takej látky s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalej sa vynález týka kompozície liečiva s obsahom derivátu acyldihydroxycyklohexadienónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (XI)
(kde R1 predstavuje 2-metylpropyl skupinu alebo 2,6-dimetylheptyl skupinu; R2 predstavuje 3-metyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu; a R3 predstavuje 3-metyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu) alebo farmaceutický prijateľná soľ takej látky a derivát acyltrihydroxycyklohexadienónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (XII)
(XII) (kde R1 predstavuje 2-metylpropyl skupmu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú aryl skupinu; a R2 a R3 každý predstavuje 3-metyl-2-butenyl skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú benzyl skupinu) alebo jedna alebo viac farmaceutický prijateľných solí takej látky s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalej sa vynález týka metódy prevencie a terapie ochorení postihujúcich kosti a chrupky, ktorá sa skladá z podávania jednej alebo viacerých látok zvolených zo skupiny zlúčenín všeobecných vzorcov (I), (IV), (VII) a (X) pacientovi, a to v množstve účinnom na prevenciu alebo liečbu ochorení postihujúcich kosti a chrupky. Rovnako sa vynález týka použitia jednej alebo viacerých látok zvolených zo skupiny skladajúcej sa zo zlúčenín všeobecných vzorcov (I), (IV), (VII) a (X) na výrobu kompozície liečiva na prevenciu alebo liečbu ochorení postihujúcich kosti a chrupky.
Kompozícia liečiva podľa vynálezu má aktivitu inhibujúcu osteolýzu ajc teda preventívnym a liečebným prostriedkom na ochorenia postihujúce kosti a chrupky.
SK 283856 B6
Opis vynálezu
Alkyl skupina v zlúčenine podľa vynálezu je rozvetvená alebo nerozvetvená alkyl skupina s 1 až 15 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 10 atómami uhlíka. Metyl skupina, n-propyl skupina, izopropyl skupina n-butyl skupina, sek. butyl skupina, izobutyl skupina, premenlivé pentyl skupiny, premenlivé hexyl skupiny a premenlivé heptyl skupiny môžu byť uvedené ako konkrétne príklady alkyl skupiny. Ako alkyl skupiny vyznačené substitucntom sú R1, 2-propyl skupina, 2-metylpropyl skupina, 2,6-dimetylheptyl skupina a 2,6,10-trimetylundekanyl skupina výhodnými príkladmi.
Alkenyl skupina v zlúčenine je rozvetvená alebo nerozvetvená alkenyl skupina s 2 až 15 atómami uhlíka, výhodne 2 až 10 atómami uhlíka s jednou alebo viacerými nenasýtených väzieb uhlík-uhlík. Vinyl skupinu, alyl skupinu, butenyl skupinu, pentenyl skupinu a oktadienyl skupinu je možné uviesť ako konkrétne príklady alkenyl skupiny. Výhodne je možné uviesť ako ďalšie príklady 3-metyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl skupinu a 3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrienyl skupinu.
Ako konkrétne príklady aryl skupiny v zlúčenine je možné uviesť heterocyklické aromatické substituenty ako pyridínový kruh, pyrimidínový kruh, pyrolový kruh, imidazolový kruh a tiofénový kruh pomimo skupiny s šesťčlenným aromatickým kruhom. Výhodne je možné uviesť fenyl skupinu, naftyl skupinu a pod. Osobitne je nutné zdôrazniť fenyl skupinu.
Aryl skupina a benzyl skupina môžu byť substituované premenlivým substituentom tak dlho, kým substitúcia nezníži fyziologickú aktivitu zlúčeniny podľa vynálezu. Ako konkrétne príklady substituentu je možné uviesť atómy halogénu, ako chlór, fluór a bróm, hydroxyl skupinu, alkoxy skupiny s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenyloxy skupiny s 2 až 15 atómami uhlíka, acyl skupiny ako acetyl skupina a propionyl skupina.
Ako výhodné konkrétne príklady zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je možné uviesť: (2,4,6-trihydroxyfenyl)(2,6-dimetylheptyl)ketón (zlúčenina č· 6), (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2,6-dimetylheptyljketón (zlúčenina č. 23), (3,5-bisbenzyl-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketón (zlúčenina č. 34), (3,5-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)-(2-metylpropyl)ketón (zlúčenina č. 19), (3-(3-metyl-2-butenyI)-2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)-ketón (zlúčenina č. 26), (3,6-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl) ketón (zlúčenina č. 25), (6-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)-ketónmono(3-metyl-2-butenyl)éter (zlúčenina č. 27), (2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónmono(3-metyl-2-butenyl)éter (zlúčenina č. 28), (3,5-bis(3-metyl-2-butenyi)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(fenylmetyl)-ketón (zlúčenina č. 39), (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-tnhydroxyfenyl)(fenylmetyl)ketón (zlúčenina č. 42), (3,5-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)-(fenylmetyl)ketón (zlúčenina č. 43), (3-(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(fenylmetyl) ketón (zlúčenina č. 46), (2-hydroxy-6-metyl-4-(3-metyl-2-butenyloxy)fenyl)(2-metylpropyl)ketón (zlúčenina č. 48), (2,4-dihydroxy-6-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl)(2-metylpropyl) ketón (zlúčenina č. 49), (4,6-dihydroxy-2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl)(3-metylpropyljketón (zlúčenina č. 50), (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2-hydroxy-6-metyl-4-(3-metyl-2-butenyloxy)fenyl)(2-metylpropyl)ketón (zlúčenina č. 51), (2-hydroxy-4-(3-metyl-2-butenyloxy)fenyl)(2-metylpropyljketón (zlúčenina č. 53), (2,4-dihydroxy-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl)(2-metylpropyl)-ketón (zlúčenina č. 54) a (2,4-dihydroxy-5-(3-metyl-2-butenyl)fenyl)(2-metylpropyl)-ketón (zlúčenina č. 55).
Ako konkrétne príklady zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) podľa vynálezu je možné uviesť
2.2- bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-l-oxobutyl)cyklohexa-3,5-dienón (zlúčenina č. 21),
3.5- dihydroxy-6-(3-metyl-l-oxobutyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienón (zlúčenina č. 20),
2.2- bisbenzyl-3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-l-oxobutyl)-cyklohexa-3,5-dienón (zlúčenina č. 35),
3.5- dihydroxy-6-(3-metyl-l-oxobutyl)-2,2,4-trisbcnzylcyklohexa-3,5-dienón (zlúčenina č. 36),
2.2- bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3,7-dimetyl-l-oxooktyl)cyklohexa-3,5-dienón (zlúčeninač. 24),
3.5- dihydroxy-6-(3,7-dimetyl-l-oxooktyl)-2,2,4-tris(3metyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5dienón (zlúčenina č. 22),
2.4- bis(3-metyl-2-butenyl)-6-benzoyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienón (zlúčenina č. 32),
2.4- dimetyl-6-(3-metyl-l-oxobutyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienón (zlúčenina č. 31),
2.4- bisbenzyl-6-(3-metyl-l-oxobutyl)-2,3,5-trihydroxycyklo-hexa-3,5-dienón (zlúčenina č. 33),
3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)cyklohcxa-3,5-dienón (zlúčenina č. 40),
3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis (3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienón (zlúčenina č. 41),
3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienón (zlúčenina č. 44) a
3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)cykíohexa-3,5-dienón (zlúčenina č. 45).
Zlúčenina podľa predmetného vynálezu môže tvoriť soľ s anorganickou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu alebo môže s organickou zásadou, ako je organický amín vytvárať solvatačný produkt s rozpúšťadlom, ako je voda.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), teda zlúčeniny s 2-propyl skupinou, 2-metylpropyl skupinou alebo 2-butyl skupinou pre R a 3-metyl-2-butenyl skupinou pre každé z R2 a R3 sú látky, o ktorých je známe, že sú obsiahnuté v chmele ako prekurzor alfa kyseliny označenej ako látka všeobecného vzorca (XIII), sa vyznačujú uvedenou aktivitou pri potlačení osteolýzy (R. Stevens, Chemical Reviews, 1967,19).
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) alebo (IV), teda zlúčeniny s 2-propyl skupinou, 2-metylpropyl skupinou alebo 2-butyl skupinou pre R1 a 3-metyl-2-butenyl skupinou alebo 3-metylbutyl skupinou pre každé R2 a R3 mali pri skúškach antimikroorganickú aktivitu ako látky príbuzné zlúčeninám obsiahnutých v chmele (S. Mizobuchi a Y. Sato, Agric. Biol. Chent., 49, 399 (1985).
Skutočnosť, že séria zlúčenín predstavovaná ktorýmkoľvek zo všeobecných vzorcov (I) - (XII) podľa vynálezu má silnú aktivitu pri potlačení osteolýzy, nebola dosiaľ známa a bola po prvý krát odhalená vynálezcami.
Vynález sa rovnako týka kompozícií liečiv, ktoré obsahujú zlúčeniny predstavované akýmkoľvek všeobecným vzorcom (VII) - (XII) uvedeným alebo jednou alebo viacerými z farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín.
SK 283856 B6
Kompozície liečiv podľa vynálezu môžu obsahovať rozličné farmaceutický prijateľné nosiče.
Kompozície liečiv podľa vynálezu majú aktivitu pri potlačení osteolýzy a sú teda využiteľné ako preventívny a liečebný prostriedok ochorenia kostí a chrupiek.
Termín „ochorenia kostí a chrupiek“ používaný v tejto prihláške vynálezu predstavuje osteolytické ochorenia, ako je napr. malígna hyperkalcémia, Pagetova choroba, osteoporóza a ďalej ochorenia súvisiace s denegeráciou a nekrózou chrupiek, ako je napr. osteoartritída napadajúce kolená, ramená, bedrové kĺby, hlavy stehnovej kostí a reumatoidná artritída.
Deriváty polyhydroxyfenolu všeobecných vzorcov (1) - (VI) podľa opísaného vynálezu a kompozície liečiv všeobecného vzorca (VII) - (XII) podľa tohto vynálezu je možné vyrobiť spôsobom znázorneným v tabuľke I v ďalšom texte uvádzanej.
Spôsob prípravy znázornený tabuľkou I bude teraz opísaný.
Prvý stupeň
Tento stupeň sa skladá z vykonania acylácie polyhydroxybenzénu za podmienok Friedel-Craftsovej reakcie. Polyhydroxybenzény (a) a (b) sú komerčne ľahko dostupné a polyhydroxybenzén (c) je možné vyrobiť z kyseliny pikrovej spôsobom navrhnutým Oharou a kol. (Junichi Onodera a Heitaro Ohara, Joumal of Chemical Society of Japan, 1973, 1808). Ako konkrétne príklady acylačné činidlo (RCOX) použité v tomto stupni sa výhodne používa acetylchlorid, acetylbromid, acetanhydrid, butyrylchlorid, butyrylbromid,
Tabuľka I
A-i OH OHO Ä RC0* f e)': 1. stup. íd)’
A-a OH OHO A *cox * AA HO τΓ Η0Ύ ,OH_ OH íb> l.stup. ’{e>~
A-3 OH OHO ŕl HCOX íVR HO-Sr-OH HO-V-OH . Otí · _0H_ (cT l.stup. («Γ
B-l OHOOH OHO ( OHO HO^OH (7) HO-YOHHoYohHO-SÍo Ηθ\Αθ TÁľ n fv H n h *’ 2. stupeň11*1’ (W>
B-1 OHO OHO OHO ORt OR’O rYfl «λα, HOΎ U1.HoYhwYs' oí/lľ -Orr-R' OH ÓH OH OR’ OR’ <=>>2.δ^ρβη'ΙΙ·υ la_1! t2'3’ <*>·>
B-3 OHO * OHO KQ^H <7) 'Ä (í)2. stupeň
C t OH 0 t CH 0 -Αζ-γ<Λβ ΗογΌΗ HO jCOH ľ'3’ Λ - . w X 3.stupeň
butánanhydrid, izobutyrylchlorid, izobutyrylbromid, anhydrid izomaslovej kyseliny, 2-butyrylchlorid, 2-butyrylbro mid, 2-butyricanhydrid, izovalerylchlorid, izovalerylbromíd, anhydrid izovalérovej kyseliny, 3,7-dímetyloktanoylchlorid, 3,7-dimetyloktanoylbromid, anhydrid 3,7-dimctyloktánovej kyseliny, fenylacetylchlorid, fenylacetylbromid, fcnylacctanhydrid, bcnzoylchlorid, bcnzoylbromid a anhydrid benzoovej kyseliny. Ako konkrétne príklady kyslého katalyzátora používaného v reakcii sú reagentsy zvyčajne používané vo Friedel-Craftsovej reakcii, ako je bromid hlinitý, chlorid hlinitý, chlorid antimonitý, chlorid železitý, chlorid titaničitý, chlorid cínatý, chlorid bizmutitý, chlorid zinočnatý, fluorid boritý, fluorovodík, kyselina sírová a kyselina polyfosforečná. Z uvedených činidiel sa venuje osobitne prednosť chloridu hlinitému. Kyslý katalyzátor sa používa približne v množstve 1 až 3 mol. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle. Ako konkrétne príklady rozpúšťadla použitého v reakcii je možné uviesť nitrometán, nitrobenzén, sírouhlík, dichlórmetán, tetrachlórmetán a 1,2-dichlóretán. Z hľadiska rozpustnosti sa napr. výhodne používa nitrobenzén alebo zmes nitrobenzénu so sírouhlíkom. Hoci sa reakčná teplota pohybuje v rozmedzí od 0 °C do 150 °C, reakcia zvyčajne prebieha pri teplote miestnosti. Zlúčeniny (ď), (e) a (f) vytvorené v uvedenom stupni sa použijú v ďalšom stupni.
Druhý stupeň
Tento stupeň spočíva vo vnesení alkyl skupiny alebo alkenyl skupiny do acylovaného polyhydroxybenzénu (d), (e) alebo (f). Reakcia v tomto stupni môže byť účinne vykonaná za zásaditých alebo kyslých podmienok.
(i) Reakcia za zásaditých podmienok
Za týchto podmienok sa acylovaný polyhydrohybenzén (d), (e) alebo (f) konvertuje na zodpovedajúcu soľ reakciou so zásadou a výsledná soľ reaguje pomocou alkylačného alebo alkenylačného činidla. Ako konkrétne príklady zásady je možné uviesť hydroxidy alkalických kovov, ako jc hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alkoxidy alkalických kovov, ako je metoxid sodný, metoxid draselný, etoxid sodný, etoxid draselný, t-butoxid sodný a t-butoxid draselný, hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid litny, zlúčeniny alkyllítne a aryllítne zlúčeniny, ako je metyllítium, n-butyllítium a fenyllítium. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle. Ako konkrétne príklady rozpúšťadla je možné uviesť vodu, alkoholy ako metanol, etanol, t-butanol, étery ako etyléter, izopropyléter, tetrahydrofurán a 1,4-dioxán, dimetylsulfoxid, N,N-dimetylformamid a N-metylpyrolidón a aromatické zlúčeniny ako benzén a toluén. Rozpúšťadlo sa zvolí tak, aby vyhovovalo charakteru použitej zásady. Ako konkrétne príklady uvedeného alkylačného činidla je možné uviesť metyljodid, brómetán, 1- alebo 2-brómpropán, 1- alebo 2-chlórpropán, 1- alebo 2-brómbután, 2-metyl-l-brómpropán, 1-brómpentán, 2-chlórpentán, 3-metyl-l-brómbután, 1-brómoktán, 1-chlóroktán, benzylbromid, benzylchlorid a brómmetyltiofen. Ako konkrétne príklady uvedeného alkenylačného činidla je možné uviesť alylbromid, alylchlorid, l-bróm-2-butén, l-chlór-2-butén, 3-metyl-l-bróm-2-butén, 3-metyl-l-chlór-2-butén, 3,7-dimetyl-l-bróm-2,6-oktadién a 3,7-dimctyl-1 -chlór-2,6-oktadién.
(ii) Reakcia za kyslých podmienok
Hoci sa táto reakcia vykonáva za štandardných Friedel-Craftsových podmienok, ktoré sa aplikujú v uvedenom prvom stupni, výhodne sa uskutočňuje v etyléteri, 1,4-dioxáne alebo metylénchloride s použitím dietyléterátu fluoridu boritého (BF,-Et2O) (pozri E. Collins a P. V. R. Shannon, J. Chem. Soc., Pcrkin Trans., 1, 1973, 419). Ako konkrétne
SK 283856 B6 príklady použitého alkylačného činidla je možné uviesť nasýtené alkoholy, ako je metanol, etanol, butanol, 3-metyl butanol, pentanol a dekanol a alylalkoholy ako alylalkohol, 2-butenol, 3-metyl-2-butenol a 3,7-dimetyl-2,6-oktadienol.
V tomto stupni sa zo zlúčeniny (d) získa derivát fluórglucinolu a derivát acyldihydroxycyklohexadienónu podľa vynálezu, zo zlúčeniny (e) derivát acylhydroxyhydrochinónu podľa vynálezu a derivát dihydroxycyklohexadienónu podľa vynálezu zo zlúčeniny (f)·
Tretí stupeň
Tento stupeň spočíva v redukcii dvojnej väzby alyl derivátu (1-3) pripraveného v druhom stupni, čím vznikne alkyl derivát (1-4). Hoci sa v tomto stupni používa štandardná metóda redukcie dvojnej väzby, metóda vedúca ku katalytickej hydrogenácii je výhodnejšia. Katalyzátory použiteľné na katalytickú hydrogenáciu zahŕňajú napr. oxid platnatý, paládium-uhlík a ródium-uhlík. Ako konkrétne príklady rozpúšťadiel výhodne používaných je možné uviesť alkoholy, ako metanol a etanol a estery, ako etylacetát a butylacetát. Hoci sa reakčná teplota pohybuje od 0 °C do 100 °C, reakcia sa vykonáva výhodne pri teplote miestnosti.
Derivát polyhydroxyfenolu, pripravený opísaným spôsobom bol testovaný, pokiaľ ide o aktivitu zabraňujúcu osteolýze. Na základe výsledkov testov bolo zistené, že derivát má aktivitu proti osteolýze v pomere koncentrácie 1 x 10'5 M (pozri príklad 26 a tabuľku 2 a 3 ďalej opísané).
Napriek tomu, že klinické dávkovanie zlúčeniny podľa vynálezu závisí od faktorov, ako je spôsob podávania lieku, priebeh choroby a stav pacienta, ide zvyčajne o dávku 0,1 g - 2 g pre dospelého denne (asi 1,5 mg - 30 mg/kg/deň). Podávanie tejto zlúčeniny je možné intravenózne, intramuskuláme, orálne a per rectum. Intravenózne podávanie môže byť vykonané štandardnou intravenóznou injekciou alebo i kvapkaním lieku do žily. Liečivo obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu sa pripraví štandardnou metódou pri použití štandardného excipientu a aditíva.
Liečebný prípravok pre injekciu je možné napr. pripraviť vo forme prášku. V tomto prípade sa prípravok na injekčnú aplikáciu môže pripraviť z prášku rozpustením zlúčeniny vo vode s obsahom jedného alebo viacerých vo vode rozpustných excipientov zvolených napr. z manitolu, sacharózy, laktózy, maltózy, glukózy a fruktózy, pričom sa výsledný roztok prechová v tubách alebo ampulkách, za sucha sa vysuší v kontajneroch, ktoré sa hermeticky uzatvoria. Liečivo na orálne podávanie môže mať obvyklú štandardnú formu tabliet, kapsúl, granúl, jemných častíc a prášku alebo aj prípravku, ktorý je rozpustný v črevách.
Prípravok rozpustný v črevách je možné pripraviť tým, že sa zlúčenina vytvaruje do tabliet, granúl, jemných častíc a pod., v prípade potreby v kombinácii s aditívmi zahŕňajúcimi mazivo, ako napr. manitol, sacharóza, maltóza, škrob, anhydrid kremičitý, fosfát vápenatý a spojivo, ako napr. karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, želatína alebo arabská guma a dezintegrátor, ako je napr. vápenatá soľ karboxymetylcelulózy a potom nasleduje potiahnutie tvarovaných častíc jedným alebo niekoľkými v črevách rozpustných báz zvolených z acetoftalátu celulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, acetylsukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu polyvinylalkoholu, styrénu, kopolyméru maleínanhydridu, koopolyméru styrénu a maleinovcj kyseliny, kopolyméru metylmetakrylátu a metakrylovej kyseliny a kopolyméru metylakrylátu a metakrylovej kyseliny, keď je to potrebné v kombinácii s činidlom, ako je napr. oxid titaničitý. Granuly alebo jemné častice rozpustné v črevách môžu byť vpravené do kapsúl a tak použité ako liečivo. Tieto liečivé prípravky vo forme kapsúl vyrobené štandardnou metódou, môžu byť pre rozpustnosť v črevách potiahnuté uvedenými zásadami rozpustnými v črevách. Ďalšiu alternatívu kapsúl rozpustných v črevách predstavujú kapsuly pripravené výhradne z báz rozpustných v črevách alebo v kombinácii so želatínou.
Čapiky je možné pripraviť homogénnym premiešaním zlúčeniny s olejovitou bázou, ako je napr. polosyntetická báza pripravená zmiešaním kakaového masla alebo triglyceridu mastnej kyseliny s monoglyceridom mastnej kyseliny alebo diglyceridom mastnej kyseliny v rôznom pomere a hydrofílnou bázou, ako je napr. polyetylénglykol alebo glyceroželatína a vytvarovaním výslednej zmesi do formy.
Derivát polyhydroxyfenolu podľa vynálezu má silnú aktivitu zabraňujúcu osteolýze a z tohto dôvodu môže byť použitý ako preventívny, aj ako liečebný prostriedok v prípade rôznych ochorení postihujúcich chrupky a kosti.
Ďalej bude vynález opísaný na referenčných príkladoch, príkladoch a testovacích príkladoch, ktoré predstavujú len niektoré z možných variantov a nijak neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Referenčný príklad 1
Syntéza (2-propyl) (2,4,6-trihydroxyfenyl)ketónu (4)
V nádobe vybavenej chlórkalciovým uzáverom sa 12,61 g (100,0 mmol) 1,3,5-trihydroxybenzénu (1) suspenduje v zmesi 35 ml nitrobenzénu a 45 ml sírouhlíka a zmes sa mieša. K zmesi sa pridáva po častiach 40,0 g (330 mmol, 3,00 ekvivalenty) granulovaného chloridu hlinitého pri teplote miestnosti. Zmes sa 1 h mieša a potom sa po kvapkách pridáva roztok nitrobenzénu (10,0 ml) v 10,66 g (100,0 mmol, 1 ekvivalent) izobutyrylchloridu. Po 5 h sa reakčná zmes preleje do studeného roztoku 2 M kyseliny chlorovodíkovej (500 ml) na účely rozkladu hliníkovej soli; potom nasleduje extrakcia z éteru. Organická vrstva sa premyje vodou a éter sa oddestiluje za redukovaného tlaku. Pridá sa veľké množstvo vody a zmes sa destiluje za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť nitrobenzénové rozpúšťadlo destiláciou s vodnou parou. Zvyšok sa rozpustí v éteri, premyje sa nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 21,7 g surového reakčného produktu. Vykoná sa rekryštalizácia surového produktu zo zmesi petroléter - metylénchlorid (1 : 1) a získa sa 17,1 g (výťažok 87,2 %) produktu (4) vo forme svetložltých práškovitých kryštálov.
1HNMR δ (TMS): 1,10 (6H, d, J=7,0 Hz), 3.92 (IH, sept, >7,0 Hz), 5,83 (2H, s), 9,93 (IH, bs), 12,1 (2H, bs).
Referenčný príklad 2
Syntéza (2-metylpropyl)(2,4,6-trihydroxyfenyl)ketónu (5)
Surový reakčný produkt sa získa opakovaním postupu z referenčného príkladu 1 s tým, že sa použije 12,06 g (100,0 mmol) izovalerylchloridu. Surový produkt sa rekryštalizuje z petroléteru a získa sa 16,7 g (výťažok 76,9 %) zlúčeniny (5) vo forme svetlo zafarbených jemných práškových kryštálov.
1HNMR δ (TMS): 0,95 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,21 (IH, sept, >6,6), 2,90 (2H, d, >6,6 Hz), 5,86 (2H, s), 9,86 (IH, s), 12,01 (2H, s).
Príklad 1
Syntéza (2,6-dimetylheptyl) (2,4,6-trihydroxyfenyl)ketónu (6)
SK 283856 B6
V dusíkovej atmosfére sa k 6,613 g (52,4 mmol) 1,3,5-trihydroxybenzénu (1) pridá roztok zmesi 27 ml nitrobenzénu a 23 ml sírouhlíka. K tejto zmesi sa pridáva 21 g (157,2 mmol, 3 ekvivalenty) granulovaného chloridu hlinitého chladeného ľadom a mieša sa dve hodiny. Potom sa pridá roztok nitrobenzénu (8 ml) v 10,87 g (57,0 mmol, 1,09 ekvivalentu) 3,7-dimetyloktanoylchloridu po kvapkách a mieša sa pri teplote miestnosti 21 h. Reakčná zmes sa preleje do studeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej pripraveného pridaním 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej k 200 ml ľadu, mieša sa a extrahuje z éteru. Organická vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší nad síranom sodným a destiluje za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo. K zvyšku destilácie sa pridá veľké množstvo vody a zmes sa ďalej destiluje za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo destiláciou s vodnou parou. Zvyšok sa extrahuje z éteru, premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší nad síranom sodným a destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo. Tak sa získa surový reakčný produkt, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli (použije sa 100 g Wako Gél C-200, elúcia zmesou hexán: etylacetát = 7:3), získa sa 9,25 g (2,4,6-trihydroxyfenyl)(2,6-dimetylheptyl)ketónu (6) vo forme olejovitej látky.
1HNMR δ (TMS): 0,85 (6H, d, J=6,2 Hz), 0,96 (3H, d, J=6,6 Hz). 1,4 (7H, m), 2,10 (1 H, m), 3,00 (2H, m), 6.02 (2H, s).
MS (FAB) m/z 281 (M+l)+.
Príklad 2
Syntéza (2-metylpropyl)(2,4,5-trihydroxyfenyl)ketónu (7)
V nádobe vybavenej chlórkalciovým uzáverom sa suspenduje 12,61 g (100,0 mmol) hydroxyhydrochinónu (2) v 110 ml nitrobenzénu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Do tejto zmesi sa pridá 40,0 g (300 mmol, 3 ekvivalenty) granulovaného chloridu hlinitého po častiach. Zmes sa ďalej mieša lh a potom sa pomaly po kvapkách pridá 12,3 g (100,0 mmol, 1 ekvivalent) izovalerylchloridu. Až sa po 10 hodinách amorfná tuhá látka sfarbí červene, mechanicky sa rozdrobí do malých fragmentov. Fragmenty sa vpravia do 500 ml studeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 30 minút a extrahuje z éteru. Eterová vrstva sa premyje vodou, destiluje sa s cieľom odstrániť rozpúšťadlo, pridá sa veľké množstvo vody a destiluje za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť nitrobenzén destiláciou s vodnou parou. Zvyšok destilácie sa rozpusti v éteri, premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší na síranom sodným, destiluje za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo a získa sa surový reakčný produkt. Rekryštalizáciou surového produktu zo zmesi hexán - petroléter (2 : 1), sa získa 18,3 g (výťažok 86,6 %) produktu (7), tzn. červene purpurových kryštálov vo forme tenkých ihličiek.
1HNMR δ (TMS): 0,96 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,18 (IH, sept, J=6,6 Hz), 2,69 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,50 (IH, s), 7,17 (IH, s), 8,6 (2H, bs), 10,1 (lH,bs)
Referenčný príklad 3
Syntéza (2-propyl) (2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl)ketónu (8)
V nádobe vybavenej chlórkalciovým uzáverom sa rozpustí 1,00 g (7,04 mmol) 1,2,3,5-tetrahydroxybenzénu (3) v 20 ml nitrobenzénu a zmes sa mieša. Do miešanej zmesi sa po častiach pridá 2,82 g (21,1 mmol, 3 ekvivalenty) granulovaného chloridu hlinitého a ďalej sa zmes mieša. Po jednej hodine sa po kvapkách pridá roztok nitrobenzénu (5,0 ml) v 0,750 g (7,04 mmol, 1 ekvivalent) izobutyrylchloridu. Po desiatich hodinách sa reakčný roztok preleje do 100 ml studeného roztoku 2 M kyseliny chlorovodíkové, mieša sa 30 minút a potom extrahuje z éteru. Eterová vrstva sa premyje vodou, destiluje sa s cieľom odstrániť éter, doplní veľkým množstvom vody a destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť nitrobenzén destiláciou s vodnou parou. Zvyšok sa extrahuje z éteru, premyje sa nasýteným soľným roztokom, vysuší nad síranom sodným a destiluje za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo. Tak sa získa 1,38 g surového produktu. Produkt sa vyčistí kolónovou chromatografiou (SiO2, 20 g Wako Gél C-300, hexán : éter =1:1), získa sa 441 mg (výťažok 65,9 %) produktu (8) vo forme žltých práškových kryštálov.
1HNMR δ (TMS): 1,10 (6H, d, J=6,7 Hz), 3,95 (IH, sept, J=6,7 Hz), 5,90(1 H, s), 8,62 (bs)
Referenčný príklad 4
Syntéza (2-metylpropvl) (2,3,4,6-tetrahydroxvfenyl)ketónu (9)
V argónovej atmosfére sa rozpustí 4,28 g (30,14 mmol)
1.2.3.5- tetrahydroxybenzénu (3) miešaním v 70 ml nitrobenzénu. Roztok sa ochladí vodou. K studenému roztoku sa po častiach pridá 16,1 g (120,56 mmol, 4 ekvivalenty) granulovaného chloridu hlinitého a ďalej sa mieša. K miešanej zmesi sa po kvapkách pridá 3,67 ml (30,1 mmol, 1 ekvivalent) izovalerylchloridu. Po 5 hodinách sa reakčný produkt pridá do 100 ml studeného roztoku 2M kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa 20 minút a extrahuje z éteru. Organická vrstva sa premyje vodou, destiluje sa s cieľom odstrániť éter, kombinuje s veľkým množstvom vody a destiluje za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť nitrobenzén. Zvyšok sa extrahuje z éteru, premyje sa nasýteným soľným roztokom, vysuší nad síranom sodným a destiluje za redukovaného tlaku s cieľom získať surový reakčný produkt. Produkt sa vyčistí chromatografiou na silikagéli (300 g Wako Gél C-200, hexán : etylacetát = 2 : I), získa sa 1,85 g (výťažok 27,2 %) produktu (9) vo forme žltých práškovitých kryštálov.
IHNMR δ (TMS): 0,97 (6H, d, J=6,6 Hz), 2.25 (IH, m), 2,96 (2H, d, J=7,0 Hz), 6.02 (IH, s), 6,9 (IH, brs), 8,5 (IH, brs), 9,79 (IH, brs), 11,76 (IH, brs)
LR-MS (EI, 70V, 300 μΑ) 226 (M+), 211, 193, 169 (zákl.), 69
Referenčný príklad 5 Syntéza (2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl)fenylketónu (10)
Pod prúdom argónu v 13 ml éteru a 0,935 ml (9,15 mmol, 1 ekvivalent) benzonitrilu suspenduje 1,30 g (9,15 mmol)
1.2.3.5- tetrahydroxyfenolu (3) za miešania. Výsledná zmes sa ochladí ľadovou vodou a pridá sa 0,624 g (4,57 mmol, 0,50 ekvivalentu) chloridu zinočnatého a ďalej sa mieša pri teplote miestnosti 6 hodín pri prebublávani plynným chlorovodíkom. Potom sa zastaví priechod plynu zmesou a zmes sa nechá ustať 13 hodín pri teplote 4 °C. Z vytvorenej zrazeniny sa odstráni éterová vrstva odliatím. Zrazenina sa mieša v ľadovom kúpeli, pridá sa 39 ml vody a ohrieva sa pod spätným chladičom 2 hodiny. Výsledný produkt sa sfíltruje za horúca a nechá ustať, až vzniknú červenohnedé kryštály. Kryštály sa opäť rozpustia v éteri, nerozpustná časť sa filtráciou oddelí od rozpustnej, skoncentruje sa a získa sa 0,97 g (výťažok 45,9 %) produktu (10) vo forme oranžových práškovitých kryštálov.
IH-NMRS (TMS): 6,03 (IH, s), 7,33 - 7,66 (6H, m), 8,0 - 11,0 (3 H, br)
13C-NMR δ (TMS): 95,3, 104,3, 125,0, 127,5, 128,2,
130,7, 141,8, 149,5, 153,8, 155,8, 198,9
LR-MS (EI, 70V, 300 μΑ) 246 (M ý zákl ), 168, 140, 105, 77, 69
SK 283856 B6
Referenčný príklad 6
Syntéza metyl(2,3,4,6-tetrahydroxyfenol)ketónu (11)
Pod prúdom argónu vytvorí 2,00 g (14,08 mmol)
1,2,3,5-tetrahydroxyfenolu (3) a 20 ml éteru suspenziu a k nej sa pridá 1,00 g (24,3 mmol, 1,73 ekvivalentu) acetonitrilu. Výsledná zmes sa ochladí ľadovou vodou, pridá sa 0,70 g (5,14 mmol, 0,36 ekvivalentu) chloridu zinočnatého a zmes sa nechá prebublávať chlorovodíkom za miešania pri teplote miestnosti počas štyroch hodín. Potom sa priechod plynu zmesou zastaví a zmes sa nechá stáť pri teplote 4 °C 13 hodín. Éterová vrstva sa odstráni odliatím z vytvorenej zrazeniny. Zrazenina sa mieša v ľadovom kúpeli, pridá sa 60 ml vody a zmes sa pri spätnom toku zahrieva 4 hodiny. Výsledný produkt sa po pridaní malého množstva aktívneho uhlí za horúca sfiltruje. Z filtrátu sa vyzrážajú žlté kryštály, ktoré sa opäť rozpustia v éteri. Nerozpustná časť sa odstráni filtráciou, filtrát sa skoncentruje a získa sa 0,82 g (výťažok 31,8 %) produktu (11) vo forme žltých doskovitých kryštálov.
1H-NMR (90 MHZ, d6-DMSO) δ (TMS): 2,61 (3H, s), 5,93 (1H, s), 7,0 (1H, brs), 9,5 (1H, brs), 11,76 (1H, s) LR-MS (EI, 70V, 300 μΑ) 184 (M+), 169(zákl.), 69
Príklad 3
Syntéza (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)-(2-propyl)ketónu 12); 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-metyl-l-oxopropyl)cyklohexa-3,5dienónu (13) a (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-propyl)ketónu (14)
V dusíkovej atmosfére sa 600 mg (15,0 mmol, 3 ekvivalenty) olejovitého 60 % hydridu sodného premyje suchým hexánom s cieľom odstrániť parafin. Do roztoku sa vpraví 20 ml dimetylsulfoxidu a mieša sa pri teplote miestnosti. K výslednej zmesi sa potom pridáva roztok dimetylsulfoxidu (5,0 ml) v 981 mg (5,00 mmol) (2-propyl)(2,4,6-trihydroxyfenyl)ketónu (4) počas 15 minút a mieša sa 30 minút. Potom sa po kvapkách 30 minút pridáva roztok dimetylsulfoxidu (5,0 ml) 1,43 g (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) l-bróm-3-metyl-2-buténu. Výsledná zmes sa pri teplote miestnosti mieša 14 hodín. Zmes sa naleje do 50 ml studeného roztoku 2 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa z éteru. Éterová vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje sa s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 1,580 g surového produktu vo forme červenej olejovitej látky. Surový produkt sa separuje chromatografiou na silikagéli (65 g Wako Gél C-200, benzén : etylacetát = 9 : 1) na a) 239 mg hnedej viskóznej olejovitej látky, b) 342 mg oranžovej viskóznej olejovitej látky a c) 206 mg žltej kryštalickej látky v tomto poradí elúcie na tenkej vrstve. Frakcia a) sa ďalej vyčistí na chromatografickej kolóne (15 g Wako Gél C-300, petroléter : éter = 9 : 1) a získa sa 58 mg (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(3-propyl)ketónu (12) vo forme žltých kryštálov.
1HNMR δ (TMS): 1,16 (6H, d, >6,6 Hz), 1,78 (6H, s),
1,83 (6H; s), 3,38 (4H, bd), 3,99 (1H, sept, >6,6 Hz), 5,22 (2H, m), 6,29 (1 H, s), 10,14 (2H, s).
Frakcia (b) bola analogicky vyčistená na chromatografickej kolóne (18 g Wako Gél C-300, petroléter : éter = 7 : 3) a získa sa 197 mg 2,2-bis(3-metyl-3-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-metyl-1 -oxopropyl)cyklohexa-3,5-dienónu (13) vo forme žltej viskóznej látky.
1HNMR δ (TMS): 1,17 (6H, d, >6,8 Hz), 1,58 (12H, bs), 2,62 (4H, bd), 3,98 (1H, sept, >6,8 Hz), 4,85 (2H, m), 5,96 (lH,s).
Frakcia (c) sa prečistí na chromatografickej kolóne (15 g Wako Gél C-300, petroléter : éter = 2 : 1) a získa sa
110 mg (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-propyl)-ketónu (14) vo forme žltých kryštálov.
1HNMR δ (TMS): 1,13 (6H, d, >6,6 Hz), 1,66 (3H, s),
1,76 (3H, s), 3,20 (2H, bd), 5,21 (1H, m), 6,02 (1H, s).
Príklad 4
Syntéza (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)-(2-propyl)ketónu (12) a 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-di-hydroxy-6-(2-métyl-l-oxopropyl) cyklohexa-3,5-dienónu (13)
V dusíkovej atmosfére sa 981 mg (5,00 mmol) (2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-propyl)ketónu (4) rozpustí v 10,0 ml dioxánu, ochladí sa studenou vodou na teplotu 10 °C a mieša sa. Do miešaného roztoku sa injekčnou mikrostriekačkou pridá 554 ml (639 mg, 4,50 mmol, 0,9 ekvivalentu) komplexu diéterátu fluoridu boritého. Výsledná zmes sa ďalej mieša 15 minút a potom sa pomaly po kvapkách pridá roztok dioxánu (9 ml) v 861 mg 3-metyl-2-butenolu. Po štyroch hodinách sa reakčný roztok naleje do 100 ml éteru. Éterová vrstva sa postupne premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným soľným roztokom a vysuší sa nad síranom sodným. Výsledný roztok sa destiluje za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 1,76 g surového produktu vo forme červenej viskóznej olejovitej látky. Surový produkt sa vyčistí chromatografiou na silikagéli (50 g Wako Gél C-300 a eluuje sa postupne vždy 200 ml zmesi petroléter : : éter s rôznymi pomermi = 9 : 1,7 : 3 a 5 : 5; tak sa izoluje 417 mg (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-propyljketónu (23) a získa sa 338 mg 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-metyl-l-oxo-propyl)cyklohexa-3,5-dienónu (13).
Príklad 5
Syntéza (3,5-bis(3-mctyl-2-butcnyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)-(2-metylpropyl)ketónu (15), 3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-1 -oxo-butyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-
3,5-dienónu (16) a 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-l-oxo-butyl)cyklohexa-3,5-dianónu (17)
V dusíkovej atmosfére sa 441 mg (11,1 mmol, 2,05 ekvivalentu) olejovitého 60 % hydridu sodného premyje suchým hexánom s cieľom odstrániť parafín. Potom sa pridá 6,0 ml suchého metanolu, ochladí sa ľadom a mieša. Potom sa k roztoku pridáva po kvapkách 1,134 g (5,400 mmol) (2-metylpropyl) (2,4,6-trihydroxyfenyl)ketónu (5). Ďalej sa po kvapkách pomaly pridáva roztok metanolu (5,0 ml) v 1,205 g (11,52 mmol, 2,13 ekvivalentu) 1 -chlór-3-metyl-2-buténu. Zmes sa mieša za chladenia ľadom 1,5 hodín, potom sa pridá 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Éterová vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 1,752 g surového produktu vo forme červenej viskóznej olejovitej látky. Tento surový produkt sa vyčistí chromatografiou na silikagéli (40 g Wako Gél C-300 a eluuje sa postupne vždy 200 ml zmesi petroléter : ctcr pri rôznych pomeroch = 19 : 1,18 : 2,17 : 3 a 16 : 4). Z eluátu kolóny sa postupne získajú rôzne frakcie. Prvou frakciou je 160 mg (3,5-bis (3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)-ketónu (15) vo forme svetložltých ihličkovitých kryštálov.
1HNMR δ (TMS): 0,96 (6H, d. >6,6 Hz), 1,78 (611, s),
1,83 (6H, s), 2,26 (1H, sept, >6,6 Hz), 2,94 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,37 (4H, d, > 6,2 Hz), 5,22 (2H, m), 6,26 (1H, bs), 10,12 (2H/bs).
SK 283856 B6
Ako druhá frakcia sa získa 549 mg 3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-oxobutyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl) cyklohexa-
3,5-dienónu (16) vo forme žltých kryštálov.
IHNMR δ (TMS): 0,96 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,56 (15H, s), 1,78 (3H, s), 2,11 (1H, sept, J=6,6 Hz), 2,60 (4H, m), 2,92 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,19 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,79 (2H, m), 5,11 (1H, m).
Tretiu frakciu predstavuje 259 mg 2,2-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-l -ocxobutyl)cyklohexa-3,5-dienónu (17) vo forme žltej olejovitej viskóznej látky 1HNMR δ (TMS): 0,99 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,57 (12H, bs), 2,16 (1 H, sept, J=6,6 Hz), 2,62 (4H, m), 2,95 (2H, d, J=6,9 Hz),
4,84 (2H, m), 5,65 (1H, s).
Príklad 6
Syntéza (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)-(2-metylpropyl)ketónu (15), 3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-1 -oxo-butyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-
3,5-dienónu (16) a 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-1 -oxobutylcyklohexa-3,5-dienónu (17)
V dusíkovej atmosfére sa 2,244 g (20,00 mmol, 2 ekvivalentyjt-butoxidu draselného rozpustí v 20,0 ml suchého metanolu a výsledný roztok sa mieša za chladenia ľadom. K roztoku sa po kvapkách pridáva roztok metanolu 10,0 ml v 2,102 g (10,00 mmol) v (2-metylpropyl) (2,4,6-trihydroxyfenyljketónu (5); ďalej sa pomaly pridá roztok metanolu (15,0 ml) v 2,861 g (20,00 ml, 2 ekvivalenty) v l-bróm-3-metyl-2-buténu. Zmes sa mieša za chladenia ľadom počas 1 hodiny a potom pri teplote miestnosti 2 hodiny a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; ziska sa 2,932 g surového produktu vo forme červenej viskóznej olejovitej látky. Surový produkt sa vyčistí chromatografiou na silikagéli (100 g Wako Gél C-300) a eluuje sa postupne vždy 400 ml zmesou petroléter : éter s rôznymi pomermi = 9 : 1,8 : 2,7 : 3a6 : 4). Chromatografiou na tenkej vrstve sa izoluje 117 mg (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)-(2-metylpropyl)ketónu (15), ďalej 153 mg 3,5-dihydroxy-6-(3-mctyl-l-oxobutyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienónu (16) a potom 235 mg 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-l-oxobutyl)cyklohexa-3,5-dienónu (17).
Príklad 7
Syntéza 2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-l-oxobutyl) cyklohexa-3,5-dienonu (17) a (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónu (18)
V dusíkovej atmosfére sa rozpustí 1,47 g (7,00 mmol) (2-metyIpropyl)(2,4,6-trihydroxyfenyl)ketónu (5) v 14,0 ml suchého dioxánu a roztok sa mieša v studenej vode (10 °C). K roztoku sa pridá mikrostriekačkou 690 ml (795 mg, 5,60 mmol, 0,80 ekvivalentu)komplexu dietylélerátu fluoridu boritého a potom po kvapkách behom 1/2 hodiny pridáva roztok dioxánu (10,0 ml) v 1,21 g (14,0 mmol, 2 ekvivalenty) 3-metyl-2-butenolu. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 14 hodín a potom sa pridá 140 ml éteru. Organická vrstva sa postupne premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo, získa sa 2,93 g surového produktu vo forme červenej viskóznej olejovitej látky. Surový produkt sa vyčistí chromatografiou na silikagéli (100 g Wako Gél C-300 a eluuje sa postupne vždy 200 ml zmesi petroléter : éter s rôznymi pomermi = 9 : 1,8 : 2,7 : 3, 6 : 4 a 5 : 5). Pri použití chro mátografie na tenkej vrstve sa v prvej frakcii získa 427 mg olejovitej látky, ktorá sa opäť vyčistí chromatografiou na silikagéli (17 g Wako Gél C-300, eluuje sa zmesou petroléter : éter = 8 : 2) a izoluje sa 311 mg 2,2-bis-(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-l-oxobutyl)cyklohexa-3,5-dienónu (17).
Ďalšia frakcia eluátu tzn. 613 mg olejovitej látky sa opäť vyčistí chromatografiou na silikagéli (21 Wako Gél C-300 a eluuje sa zmesou petroléter : éter = 7:3); získa sa 459 mg (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyljketónu (18) vo forme svetložltých kryštálov. IHNMR δ (TMS): 0,96 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,71 (3H, s),
1,77 (3H, s), 2,23 (IH, sept, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,31 (2H, bd), 5,22 (1 H, m), 5,95 (1 H, m).
Príklad 8
Syntéza (3,5-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydrofenyl)(2-metylpropyl)ketónu (19), 3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-1 -oxobutyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienónu (20) a 2,2-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-metyl-l-oxobutyl)cyklohexa-3,5-dienónu (21)
V dusíkovej atmosfére sa 400 mg (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) olejovitej parafínovej disperzie 60 % hydridu sodného premyje hexánom. Pridaním 10,0 ml suchého metanolu k výslednému roztoku sa pripraví metoxid sodný a chladí sa ľadom. Potom sa po kvapkách pridá roztok metanolu (5,0 ml) v 1,051 g (5,000 mmol) (2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)-ketónu (5) a rovnako po kvapkách počas 1/2 hodiny roztok metanolu (8,0 ml) v 1,727 g (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) v l-chlór-3,7-dimetyl-2,6-oktadiénu. Potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Výsledná zmes sa kombinuje s 40 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Extrakt sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 2,527 g surového produktu vo forme červenej viskóznej olejovitej látky. Surový produkt sa vyčisti chromatografiou na silikagéli (95 g Wako Gél C-300, eluuje sa vždy 300 ml zmesi hexán : éter pri rôznych pomeroch - 9: 1,8:2, 7:3, 6 : 4 a 5 : 5). Frakcie eluátu sa separujú, analyzujú sa chromatografiou na tenkej vrstve a získa sa
a) 663 mg oranžovej olejovitej látky,
b) 196 mg oranžovej olejovitej viskóznej látky a
c) 218 mg oranžovej olejovitej viskóznej látky.
Frakcia a) sa ďalej vyčistí chromatografiou na silikagéli (27 g Wako Gél C-300, eluuje sa vždy 150 ml zmesou hexán : éter pri rôznych pomeroch 29 : 1, 28 : 2 a 27 : 3) a izoluje sa 128 mg (3,5-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-metylpropyl)ketónu (19).
IHNMR δ (TMS): 0,96 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,60 (9H, s), 1,67 (9H, s), 2,07 (9H, m), 2,95 (2H, d, J= 7,2 Hz), 3,39, (4H, d, J=9,0 Hz), 5,08 (2H, m), 5,34 (2H, m).
Z frakcie b) sa získa 3,5-dihydroxy-6-metyl-l-oxobutyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-cyklohexa-3,5-dianónu (20).
IHNMR δ (TMS): 0,98 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,56 (12H, s), 1,64 (6H, s), 1,91 (12H, bs), 2,24 (1H, m), 2,65 (4H, m), 2,94 (2H, d, J=6,8 Hz), 3,45 (2H, d, J) = 8,0 Hz), 4,95 (6H, m).
Z frakcie c) sa získa 2,2-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-3,45-dihydroxy-6-(2-metyl-l-oxobutyl)cyklohexa-3,5-dienónu (21).
IHNMR δ (TMS): 0,97 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,59 (bs) a 1,67 (b) (celk. 18H), 1,99 (9H, m), 2,58 (4H, m), 2,96 (2H, d, J=6,8 Hz), 4,99 (4H, m), 5,94 (111, s).
SK 283856 B6
Príklad 9
Syntéza 3,5-dihydroxy-6-(3,7-dimetyl-l -oxooktyl)-2,2,4-tris-(3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienónu (22) a (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2,6-dimetylheptyljketónu (23)
K 0,432 g (6,16 mmol, 2 ekvivalenty) metoxidu draselného sa pridá 1 ml suchého metanolu a chladí sa ľadom. Potom sa mieša počas 15 minút. Po kvapkách sa pridáva roztok metanolu (4 ml) v 0,864 g (3,08 mmol) (2,4,6-trihydroxyfenyl)-(2,6-dimetylheptyl)ketónu (6) a pokračuje sa v miešaní za chladenia ľadom 30 minút. K zmesi sa pridá po kvapkách 728 ml (6,47 mmol, 2,10 ekvivalentu) 1-chlór-3-metyl-2-buténu a mieša sa pri teplote miestnosti 3,5 hodiny. Výsledná zmes sa skombinuje s 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa éterom, premyje sa nasýteným soľným roztokom a vysuší sa nad síranom sodným, destiluje za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo, sa získa surový produkt. Tento surový produkt sa vyčistí chromatografíou na silikagéli (50 g Wako Gél C-300 a eluuje sa zmesou hexán : éter 7 : : 3); tak sa získa 0,181 g 3,5-dihydroxy-6-(3,7-dimetyl-l-oxooktyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienónu (22) vo forme olejovitej látky.
1HNMR δ (TMS): 0,86 (6H, d, J=6,3 Hz), 0,94 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,25 (7H, m), 1,57 (12H, s), 2,00 (IH, m), 2,67 (4H, d, J=6,9 Hz), 3,00 (2H, m), 4,84 (2H, 6, J=6,9 Hz). MS (EI) m/z 416 (M)
Ďalej sa z eluátu zmesou hexán : éter = 6:4 získa 0,311 g v (3-(3-metyl-2-butenyl-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2,6-dimctylheptyl)ketónu (23) vo forme olejovitej látky. 1HNMR δ (TMS): 0,84 (6H, d, J=6,3 Hz), 0,92 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,23 (7H, m), 1,76 (bs), 1,81 (bs), (celk. 6H), 2,10 (IH, m), 2,80 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,34 (2H, d, J=7,3 Hz), 5,24 (IH, m), 5,90 (IH, m).
MS (EI) m/z 348 (M)+
Príklad 10
Syntéza 2,2-bi s(3 -metyl-2-butenyl)-3,5 -dihydroxy-6-(3,7-dimetyloxooktyl)cyklohexa-3,5-dienónu (24)
K 0,619 g (8,82 mmol, 2 ekvivalenty) metoxidu draselného sa pridá 5 ml suchého metanolu, chladí sa ľadom a mieša 15 minút. Potom sa po kvapkách pridá roztok metanolu (5 ml) v 1,536 g (4,41 mmol) 2,4,6-trihydroxyfcnyl)(2,6-dimetylheptyl) ketónu (6) a mieša sa za chladenia ľadom 30 minút. Ďalej sa po kvapkách pridáva 1,093 ml (9,702 mmol, 2,20 ekvivalentov) l-chlór-3-metyl-2-buténu a mieša sa pri teplote miestnosti 4 hodiny. Zmes sa skombinuje s 80 ml nasýteného roztoku vodného chloridu amónneho, extrahuje sa éterom, premyje sa nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo. Surový produkt sa vyčistí chromatografíou na silikagéli (80 g Wako Gél C-300, elúcia zmesou hexán : éter = 99 : 1,97 : 3 a 95 : 5; získa sa 0,305 g 2,2-bis (3-metyl-2-butemyl)-3,5-dihydroxy-6-(3,7-dimetyl-1 -oxooktyl)-cyklohexa-3,5-dienónu (24) vo forme olejovitej látky.
1HNMR δ (TMS): 0,86 (6H, d, J=5,9 Hz), 0,93 (3H, d, J=6.2 Hz), 1,26 (7H, m), 1,57 (bs), 1,79 (bs) (celk. 18H), 2,00 (IH, m), 2,58 (4H, m), 2,97 (2H, m), 3,19 (2H, bd),
4,81 (2H, bt), 5,15 (IH, bt).
MS (EI) m/z 484 (M)+
Príklad 11
Syntéza (3,6-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl)-(2-mctylpropyljketónu (25) a (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketón (26)
V dusíkovej atmosfére sa mieša roztok dioxánu (20,0 ml) v 2,102 g (10,0 mmol) (2,4,5-trihydroxyfenyl)-(2-metylpropyljketónu (7) a chladí sa ľadom. K roztoku sa pridá 1230 ml (1,420 g, 10,00 mmol, 1 ekvivalent) komplexu dietyléterátu fluoridu boritého a potom pomaly roztok dioxánu (16,0 ml) v 2,581 g (30,0 mmol) 3-metyl-2-butenolu. Zmes sa mieša za chladenia ľadom 3 hodiny a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti 14 hodín. Zmes sa skombinuje s 200 ml éteru. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 4,018 g surového produktu vo forme tmavočervenej olejovitej látky. Tento surový produkt sa vyčistí chromatografíou na silikagéli (80 g Wako Gél C-300 a eluuje sa vždy 300 ml zmesi hexán : éter pri rozdielnych pomeroch = 9 : 1, 8 : 2, 7 : 3, 6 : 4 a 5 : 5); získa sa 249 mg (3,6-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónu (25) vo forme žltých ihličkovitých kryštálov.
1HNMR δ (TMS): 0,96 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,74 (bs), 1,80 (bs) (celk. 12H), 2,25 (IH, sept, J=6,6 Hz), 2,72 (2H, d, J=7.0 Hz), 3,41 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,48 (2H, d, J=7,0 Hz), 5,03 (IH, s), 5,03 (IH,m), 5,29 (IH, m), 6,30 (IH, s).
Ako frakcia s vyššou polaritou sa izoluje 231 mg (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfcnol)(2-mctylpropyl)-ketónu (26).
1HNMR δ (TMS): 0,98 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,74 (3H, s),
1,82 (3H, s), 2,25 (IH, sept, J=6,5 Hz), 2,69 (2H, d, J=6,8 Hz), 3,43 (2H, d, J= 7,0 Hz), 5,30 (1 H, m), 7,12 (1 H, s).
Príklad 12
Syntéza (6-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónmono(3-metyl-2-butenyl)éteru (27) a (2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónmono(3-metyl-2-butenyl)-éteru (28)
V dusíkovej atmosfére sa 400 mg (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) olejovitého 60 % hydridu sodného premyje suchým hexánom s cieľom odstrániť parafín. Roztok metoxidu sodného sa pripraví pridaním 10,0 ml suchého metanolu k disperzii za chladenia ľadom. Potom sa pridá roztok metanolu (6,0 ml) v 1,051 g (5,0 mmol) v (2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónu (7) a ďalej pomaly roztok metanolu (8,0 ml) v 1,046 g (100 mmol, 2 ekvivalenty) v l-chlór-3-metyl-12-buténu. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Táto zmes sa skombinuje s 200 ml éteru, neutralizuje sa 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, premyje sa nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; tak sa získa 1,730 g surového produktu vo forme červenej viskóznej olejovitej látky. Tento surový produkt sa potom separuje kolónovou chromatografíou na silikagéli (50 g Wako Gél C-300, eluuje sa vždy 200 ml zmesou petroléter : éter pri rôznych pomeroch = 9 : 1, 8 : 2, 7 : 3, 6 : 4); získa sa 68 mg (6-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónmono(3-metyl-2-butenyl) éteru (27) vo forme žltých jemných ihličiek.
1HNMR δ (TMS): 0,89 96H, d, J=6,4 Hz), 1,74 (s), 1,73 (s) (celk. 12H), 2,22 (IH, sept, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,56 (2H, d, J= 5,6 Hz), 4,58 (2H, d, J=6,9 Hz), 5,17 (1 H, m), 5,44 (IH, m), 5,44 (IH, s), 6,37 (IH, s).
Z frakcie s vyššou polaritou sa ďalej získa 64 mg (2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónmono(3-metyl-2-butenyl)éter (28) vo forme žltých ihlicovitých kryštálov.
SK 283856 B6
1HNMR (TMS): 0,99 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,74 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,75 (IH, m), 2,71 (2H, d, J= 6,6 Hz), 4,60 (2H, d, J=6,8 Hz). 5,46 (IH, m), 6,44 (IH, s), 7,22 (IH, s).
Príklad 13
Syntéza 2,4-bis(3-metyl-2-butenyl)-6-(2-metyl-1 -oxopropyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienón (29)
V dusíkovej atmosfére sa 125 mg (3,12 mmol, 3 ekvivalenty) olejovitého 60 % hydridu sodného premyje hexánom s cieľom odstrániť olejovú zložku; potom hydrid sodný suspenduje v 2,0 ml dimetylsulfoxidu za chladenia vodou. K suspenzii sa po kvapkách pridáva roztok dimetylsulfoxidu (1,5 ml) v 221 mg (1,05 mmol) (1,2,3,5-tetrahydroxyfenyl)(2-propyl)ketónu (8). Potom sa zmes mieša počas 30 minút a pomaly po kvapkách sa pridáva roztok dimetylsulfoxidu (1,0 ml) v 327 mg (2,29 mmol, 2,20 ekvivalentu) v l-bróm-3-metyl-2-buténu. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, skombinuje sa s 100 ml éteru a neutralizuje sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Eterová vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným, destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 318 mg surového produktu vo forme oranžovej amorfnej tuhej látky. Surový produkt sa vyčistí kolónovou chromatografiou na silikagéli (10 g Wako Gél C-300, eluuje sa zmesou hexán : éter = 7 : 3) a izoluje sa 90 mg 2,4-bis(3-metyl-2-butenyl)-6-(2-metyl-l -oxopropyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienónu (29) vo forme žltej viskóznej olejovité látky.
1HNMR δ (TMS): 1,13 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,52 (s), 1,67 (s), 1,73 (s) (celk. 12 H), 2,51 (2H, d, J= 7,2 Hz), 3,09 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,71 (IH, sept, J=7,2 Hz), 5,00 (IH, m), 5,14 (lH,m).
Príklad 14
Syntéza 2,4-bis(3-metyl-12-butenyl)-6-(l-oxoetyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienónu (30)
V prúde argónu sa 200 mg (4,89 mmol, 3 ekvivalenty) olejovej disperzie 60 % hydridu sodného premyje hexánom s cieľom odstrániť olejovú zložku. Disperzia a 8,0 ml pridávaného suchého dimetylsulfoxidu sa mieša, chladí vodou a súčasne sa pridáva 300 mg (1,63 mmol) 2-metylpropyl-(2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl) ketónu (9) a ďalej sa mieša počas 30 minút. K zmesi sa pridáva po kvapkách 0,367 ml (3,26 mmol, 2 ekvivalenty) l-chlór-3-metyl-12-butén a zmes sa mieša 4 hodiny. Potom sa výsledná zmes skombinuje s 4 ml roztoku 2 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným, koncentruje sa za redukovaného tlaku a vyčistí sa kolónovou chromatografiou na silikagéli (100 g Wako Gél C-200, eluuje sa zmesou benzén : etylacetát : kyselina octová v pomere 8 : 1 : 0,1); týmto spôsobom sa získa 242,6 mg (výťažok 46,5 %) produktu (30) vo forme žltých práškovitých kryštálov.
1H-NMR (90 MHz, CDC1,) ô (TMS): 1,53-1,73 (I2H, m), 2,51 (5H, m), 3,08 (2H, d, J= 7,5), 5,07 (2H, m), 18,65 (IH, s)
LR-MS (EI, 70V, 300 μΑ) 320 (M+) 252, 196 (zákl.), 69
Príklad 15
Syntéza 2,4-dimetyl-6-(3-metyl-l -oxobutyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienónu (31)
V prúde argónu sa 372 mg (9,30 mmol, 3 ekvivalenty) olejovej disperzie 60 % hydridu sodného premyje hexánom s cieľom odstrániť olejovú zložku. Suspenzia sa chladí vodou a po pridaní 7,0 ml suchého dimetylsulfoxidu sa mieša.
K suspenzii sa pridá 700 mg (3,10 mmol) 2-metylpropyl(2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl)ketónu (9) a zmes sa mieša 30 minút. Ďalej sa po kvapkách pridáva 0,579 ml (9,30 mmol) metyljodidu a mieša sa 4 hodiny. Výsledná zmes sa skombinuje s 3 ml roztoku 2 M kyseliny chlorovodíkovej a 1 ml vodného roztoku 10 % tiosíranu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným, skoncentruje sa za redukovaného tlaku, vyčistí sa kolónovou chromatografiou na silikagéli (75 g Wako Gél C-200, eluuje sa zmesou tetrachlórmetán : etylacetát : kyselina soľná v pomere 400 : 200 : 5); získa sa 224 mg (výťažok 28,4 %) produktu (31) vo forme žltých práškovitých kryštálov.
11I-NMR (90 Mllz, CDC13) δ (TMS): 0,97 (3H, d, J=6,6), 1,01 (3H, d, J=6,6), 1,58 (3H, s), 1,86 (3H, s), 2,15 (IH, m), 2,82 (2H, d, J=7,0), 4,45 (IH, brs), 7,42 (IH, brs), 18,92 (IH; s)
13C-NMR (90 MHz, CDCI3) δ (TMS): 6,9, 22,5, 22,8,
26.7, 30,4, 46,8, 75,7, 104,9, 105,2, 168,9, 191,1, 196,4,
201.3
LR-MS (EI, 70V, 300 μΑ) 254 (M+), 237, 211 (zákl.), 180, 151,57
Príklad 16
Syntéza 2,4-bis(3-metyl-2-butenyl)-6-benzoyl-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienónu (32)
V prúde argónu sa 440 mg (11,0 mmol, 3,01 ekvivalentu) olejovej disperzie 60 % hydridu sodného premyje hexánom s cieľom odstrániť olejovú zložku. Disperzia sa stále chladí studenou vodou, pridá sa 18,0 ml suchého dimetylsulfoxidu a suspenzia s mieša. Ďalej sa pridá 900 mg (3,66 mmol) fenyl-(2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl)ketónu (10) a mieša sa ďalších 30 minút. Po kvapkách sa pridáva 0,830 ml (7,32 mmol, 2 ekvivalenty) l-chlór-3-metyi-2-buténu a mieša 2 hodiny. Výsledná zmes sa skombinuje s 15 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 2 ml roztoku 2M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným, koncentruje sa za redukovaného tlaku, vyčistí sa kolenovou chromatografiou na silikagéli (Wako Gél C-200, eluuje sa zmesou hexán : : etylacetát v pomere 4:1); získa sa 716 mg (výťažok
51.3 %) produktu (32) vo forme žltých práškovitých kryštálov.
1H-NMR (90 HMz, CDCI3) δ (TMS): 1.57-1,74 (12H, m), 2,63 (2H, d, J=7,5), 3,10 (2H, d, J=7,5), 4,5 (IH, brs), 5,14 (2H, m), 7,23-7,7 (6H, m), 18,65 (I H, s)
13C-NMR (90 MHz, CDC13) δ (TMS) : 17,8, 18,1, 21,3,
25.7, 25,9, 42,0, 79,1, 105,2, 109,4, 116,1, 121,1, 127,9, 128,1. 131,5, 132.7, 136,9, 137,9, 168,8, 190,6, 193,5, 195,2
LR-MS (EI, 70V, 300 μΑ) 382 (M+), 314, 258, 229, 217, 180,
151, 105 (zákl. ), 77,69
Príklad 17
Syntéza 2,4-bisbenzyl-6-(3-mctyl-1 -izobutyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienónu (33)
V prúde argónu sa 212 mg (5,31 mmol, 2,40 ekvivalentu) olejovej disperzie 60 % hydridu sodného premyje hexánom s cieľom odstrániť olejovú zložku. Disperzia sa stále chladí studenou vodou, pridá sa 11,0 ml suchého dimetylsulfoxidu a zmes sa mieša. Potom sa pridá 500 mg (2,21 mmol) 2-metylpropyl-(2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl)ketónu (9) a mieša sa 40 minút. K zmesi sa po kvapkách pridáva 0,525 ml (4,42 mmol, 2 ekvivalenty) benzylbromidu a mieša sa ďalej 4 hodiny. Výsledná zmes sa skombinuje s
SK 283856 Β6 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným, koncentruje sa za redukovaného tlaku a vyčistí sa kolenovou chromatografiou na silikagéli (100 g Wako Gél C-200, eluuje sa zmesou hexán : etylacetát =3:2); tak sa získa 207 mg (výťažok 23,1 %) produktu (33) vo forme žltých práškovitých kryštálov.
H-NMR (90MHz, CDClj) δ (TMS) : 0,94 (6H, d, J=6,2), 2,25 (IH, m), 2-3 (2H, br), 2,66 (2H, m), 3,04 (2H, s), 3,62 (2H, s), 7,1-7,4 (1 OH, m), 18,3 (IH, brs)
13C-NMR (90KHz, CDClj) δ (TMS): 22,7, 22,9, 25,7,
27,8, 47,2, 50,5, 60,6, 105,6, 107,6, 125,9, 127,5, 128,0, 128,3, 128,8, 130,4, 133,5, 140,7, 171,5, 189,2, 195,5,
200,3
LR-MS (EI, 70V, 300 μΑ) 406 (M+), 322, 315 (zákl.), 287, 259, 237, 209, 197, 181, 167,91
Príklad 18
Syntéza (3,5-bisbenzyl-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyljketónu (34), 2,2-bisbcnzyI-6-(2-metyl-í-oxobutyl)-3,5-dihydroxycyklohexa-3,5-dienónu (35) a 2,2/4-tribenzyl-6-(3 -metyl -1 -oxobutyl)-3,5-dihydroxycyklohexa-3,5 -dienónu (36)
V prúde argónu sa rozpustí 738 mg (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) metoxidu draselného v 25,0 ml suchého metanolu, zmes sa chladí ľadom a mieša. Pridá sa 1,05 g (5,00 mmol) 2-metylpropyl-(2,4,6-trihydroxyfenyl)ketónu (5) a mieša sa hodinu. Ďalej sa po kvapkách pridá 1,19 ml (10,0 mmol, ekvivalenty) benzylbromidu a mieša sa 4 hodiny za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa skombinuje s 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, destiluje sa za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť metanol a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným, koncentruje sa za redukovaného tlaku, vyčisti sa kolenovou chromatografiou na silikagéli (150 g Wako Gél C-200, eluuje sa zmesou hexán : dietyléter pri rôznych pomeroch = 19 : 1,9: 1,4: 1); postupnou frakcionáciou sa získa 2,2-bisbenzyl-6-(2-metyl-l-oxobutyl)-3,5-dihydroxycyklohexa-3,5-dienónu (35), ďalej 2,2,4-trisbenzyl-6-(3-metyl-1 -oxobutyl)-3,5dihydrocyklohexa-3,5-dienónu (36) a (3,5-bisbenzyl-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónu (34) v množstvách
54.98 mg (výťažok 2,8 %), 507 mg (výťažok 21,1 %) a 150 mg (výťažok 7,7 %), vždy vo forme žltých práškovitých kryštálov.
2,2-bisbenzyl-6-(3-metyl-l-oxobutyl)-3,5-dihydroxycyklohexa-3,5-dienón (35)
H-NMR (90 MHz, CDClj) δ (TMS): 0,93 (6H, d, J=6,6), 2,23 (IH, m), 2,91 (2H, d, J= 6,6), 3,99 (4H, s), 4,98, 5,53,
5.98 (cclk. IH, s, brs, s), 6,90-7,47 (10H, m), 9,86, 10,4,
18,82 (celk. 2H, brs, brs, s)
LR-MS (EI, 70V, 300 μΑ) 390 (M+), 330 (zákl.), 177, 91 2,2,4-trisbenzyl-3-(3-metyl-l-oxobutyl)-3,5-dihydroxycyklohexa-3,5-dienón (36)
H-NMR (90MHz, CDClj) δ (TMS): 0,78-1,04 (6H, m), 2,2 (IH, m), 2,73-3,58 (8H, m), 5,6, 6,2 (celk. IH, každý brs), 6,85-7,25 (15H, m), 18,68, 18,87 (celk. IH, každý s). LR-MS (EI, 70V, 300 μΑ) 480 (M4), 389, 305, 91 (zákl.)
3.5- bisbenzyl-2,4,6-trihydroxyfcnyl)(2-metylpropyl)ketón (34)
1H-NMR (90MHz, CDClj) δ (TMS): 0,79-1,01 (6H, m),
1.5- 2,4 (IH, m), 2,59-2,93 (4H, m), 3,43-3,27 (4H, m), 6,93-7,25 (10H, m), 18,2-18,93 (IH, m).
LR-MS (EI, 70V, 30 μΑ) 390 (M+), 299 (zákl.), 91.
Príklad 19
Syntéza (3,5-bis(3-metylbutyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)-ketónu (37)
V 22,0 ml etanolu sa rozpustí 1,50 g (4,34 mmol) (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-metylpropyl) ketónu (15). Roztok sa mieša s 924 mg (0,217 mmol, 5 ekvivalentov) 5 % katalyzátora paládiumuhlíka (obsah vody do 50 %) vo vodíkovej atmosfére za normálneho tlaku pri teplote miestnosti 2 hodiny. Roztok sa sfiltruje a koncentruje za redukovaného tlaku až na hnedý olej. Tento olej sa vyčistí kolenovou chromatografiou na silikagéli (100 g Wako Gél C-200, eluuje sa zmesou hexán : etylacetát v pomere 10 : 1); získa sa 1,32 g (výťažok 86,6 %) produktu (37) vo forme bezfarbej olejovitej látky.
H-NMR (400MHZ, CDClj) δ (TMS): 0,97 (18H, d, J=6,9), 1,37 (4H, m), 1,64 (2H, m), 2,27 (IH, m), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, d, J=6,8), 4,58 (IH, s), 5,31 (IH, s), 9,69 (IH, brs)
13C-NMR (400MHZ, CDClj) δ (TMS): 20,7, 22,5, 22,9, 25,2, 28,3, 38,2, 53,1, 105,1, 106,2, 157,5, 158,2, 206,1 LR-MS (EI, 70V, 300 μΑ) 350 (M+), 293 (zákl.), 279, 275
Referenčný príklad 7
Syntéza (fenylmetyl)(2,4,6-trihydroxyfenyl)ketónu (38)
Do zmesi rozpúšťadiel z 45 ml nitrobenzénu a 45 ml sírouhlíka sa pridá 12,61 g (100,0 mmol) fluórglucinolu a zmes sa mieša za chladenia studenou vodou. Potom sa pridá 40,0 g (300 mmol, 3 ekvivalenty) chloridu hlinitého po kúskoch a nádoba sa vybaví chlórkalciovým uzáverom. K výslednej zmesi sa pomaly po kvapkách pridáva 15,46 g (100,0 mmol, 1 ekvivalent) fenylacetylchloridu a mieša sa pri teplote miestnosti 2 hodiny. Keď sa kyslý plyn prestane vyvíjať, roztok sa preleje do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (pripravenej z 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 400 ml studenej vody), mieša sa a potom extrahuje éterom. Éterová vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom a za redukovaného tlaku sa odstráni éter. Zvyšok sa skombinuje s vodou a destiluje za redukovaného tlaku, destiluje s vodnou parou s cieľom odstrániť nitrobenzén. Zvyšok sa opäť extrahuje éterom, premyje sa nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 26,02 g červenej olejovitej látky. Olejovitá látka sa skombinuje s malým množstvom metylénchloridu a nechá sa stáť v chladničke až dovtedy, keď vykryštalizuje; tak sa získa 19,62 g (fenylmetyl)(2,4,6-trihydroxyfenyl)ketón (38) vo forme svetložltých práškovi-tých kryštálov.
(38) 1H-NMR (CDCL): 4,42 (2H, s), 5,93 (2H, s), 7,19-7,34 (5H, m)
Príklad 20
Syntéza (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)-(fenyl-metyl)ketónu (39), 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)-cyklohexa-3,5-dienónu (40), 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)-cyklohexa-3,5-dienónu (41) a (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(fenylmetyl)ketónu (42)
V dusíkovej atmosfére sa roztok suchého metanolu (3,0 ml) 733 mg (3,00 mmol) (fenylmetyl)(2,4,6-trihydroxyfenyljketónu (38) pridá za chladenia ľadom k roztoku suchého metanolu (6,0 ml) v 324 mg (6,00 mmol, 2 ekvivalenty) metoxidu sodného. K roztoku sa pomaly pridá roztok metanolu (4,0 ml) v 627 mg (6,00 mmol, 2 ekvivalenty) 1-chlór-3-metyl-2-buténu. Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny. Zmes sa destiluje za redukovaného tlaku pri teplote miestnosti s cieľom odstrániť metanol a potom sa skombinuje s éterom. Éterová vrstva sa premyje nasýteným soľ
SK 283856 B6 ným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 1,027 g surového produktu. Tento surový produkt sa vyčistí kolenovou chromatografiou na silikagéli (46 g Wako Gél C-300, eluuje sa zmesou hexán : éter pri rôznych pomeroch =19:1, 1:1; postupnou frakcionáciou sa získa 13 mg (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2,4,6-tnhydroxyfenyl)(fenylmetyl)ketónu (39) vo forme žltej viskóznej olejovitej látky, 98 mg 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienónu (40) vo forme žltej viskóznej olejovitej látky, 136 mg 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienónu (41) vo forme žltej tuhej látky a 165 mg (3-(3-metyl-2-butenyl)-2,2,6-trihydroxyfenyl)(fenylmetyl)ketón (42) vo forme žltých kryštálov.
(39) IH-NMR (CDClj): 1,79 (6H, d, J=l,2), 1,84 (6H, s), 3,37 (2H, d, J=7,3), 4,41 (2H, s), 5,22 (IH, m), 7,29 (5H, m) (40) 1 H-NMR (CDCI3): majorít, izomér 1,54 (6H, s), 1,56 (6H, s), 1,77 (6H, s), 2,53 (2H, d, J=7,8), 2,64 (2H, d, J=7,3), 3,17 (2H, d, J=7,3), 4,74 (2H, m), 5,12 (IH, m), 7,29 (5H, m); minorít, izomér 1,54 (6H, s), 1,56 (6H, s),
1,77 (6H, s), 2,67 (2H, d, J=7,3), 3,21 (2H, d, J=7,3), 4,74 (2H, m), 5,12 (IH, m), 7,29 (5H, m) (41) IH-NMR (CDClj): 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,56 (6H, s), 2,73 (4H, m), 4,41 (2H, s), 4,80 (IH, m) (42) 1 H-NMR (CDClj): 1,68 (3H, s), 1,76 (3H, s), 3,26 (2H, d, J-7,0),4,41 (2H, s), 6,00 (IH, s), 7,18-7,33 (5H, m)
Príklad 21
Syntéza (3,5-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-tri-hydroxyfenyl)(fenylmctyl)kctónu (43), 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-
3.5- dienónu (44), 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-3,5dienónu (45) a (3-(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(fenylmetyljketónu (46).
V dusíkovej atmosfére sa roztok suchého metanolu (3,0 ml) v 733 mg (3,00 mmol) (fenylmetyl)(2,4,6-trihydroxyfenyl)ketónu (38) za miešania pri teplote miestnosti pridá k roztoku suchého metanolu (3,0 ml) v 324 mg (6,00 mmol, 2 ekvivalenty) metoxidu sodného. Ďalej sa pomaly pridá roztok metanolu (5,0 ml) v 1,036 g (6,00 mmol, 2 ekvivalenty) l-chlór-3,7-dimetyl-2,6-oktadiénu. Zmes sa pri teplote miestnosti mieša 3 h a potom pri 60 °C 1 hodinu. Výsledná zmes sa destiluje za redukovaného tlaku pri teplote miestnosti s cieľom odstrániť metanol a potom sa skombinuje s éterom. Eterová vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje sa s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; tak sa získa 1,567 g surového produktu. Tento surový produkt sa vyčistí kolónovou chromatografiou na silikagéli (50 g Wako Gél C-300, eluuje sa zmesou hexán : éter pri rôznych pomeroch = = 19:1,6:1); postupnou frakcionáciou sa získa 132 mg (3,5-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(fenylmetyl)kétónu (43) vo forme oranžovej viskóznej olejovitej látky, 166 mg 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienónu (44) vo forme žltej viskóznej olejovitej látky, 203 mg
3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-cyklohexa-3,5-dienónu (45) vo forme oranžovej viskóznej olejovitej látky a 222 mg (3-(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(fenylmetyl)ketónu (46) vo forme žltých kryštálov.
(43) 1 H-NMR (CDClj): 1,59 (6H, s), 1,69 (I2H, s), 1,97 (8H, m), 4,23 (2H, s), 5,05 (4H, m), 7,29 (5H, m) (44) IH-NMR (CDClj): 1,54 (15H, s), 1,60 (3H, s). 1,64 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,75 - 2,20 (4H, m), 3,20 (2H, d), 4,39 (2H, s), 4,79 (2H, m), 4,98 (2H, m), 5,04 (1 H, m), 5,24 (IH, m). 7,29 (5H,m) (45) 1 H-NMR (CDClj): 1,55 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,88 (8H, m), 2,63 (4H, m), 4,40 (2H, s), 4,85 (2H, m), 4,94 (2H, m), 7,28 (5H, m) (46) IH-NMR (CDClj): 1.57 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,00 (4H, m), 3,29 (2H, d, J= 6,8), 4,41 (2H, s), 5.09 (1 H, m), 5,24 (I H, m), 7,25 (5H, m).
Referenčný príklad 8
Syntéza (2,4-dihydroxy-6-metylfenyl)(2-metylpropyl)ketónu (47)
14,20 g (100,0 mmol) 5-metyl-l,3-benzéndiol monohydridu v 160 ml benzénu sa ohrieva s cieľom oddestilovať benzén. Tento krok sa vykonáva dvakrát dehydratáciou. Produkt dehydratácie sa rozpusti v 45 ml nitrobenzénu a 45 ml sírouhlíka a 26,7 g (200 mmol, 2 ekvivalenty) chloridu hlinitého sa pridá po častiach za stáleho chladenia studenou vodou; zmes sa mieša v nádobe s chlórkalciovým uzáverom. Potom sa pomaly po kvapkách pridáva 12,1 g (100 mmol, 1 ekvivalcntjizovalerylchloridu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 14 hodín. Keď ustane vývoj kyslého plynu, zvyšná reakčná zmes sa naleje do rozriedenej kyseliny chlorovodíkovej (pripravenej zo 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 400 ml studenej vody), mieša sa a potom sa extrahuje éterom. Eterová vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom a éter sa odstráni za redukovaného tlaku. Zvyšok sa skombinuje s vodou a destiluje sa vodnou parou za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť nitrobenzén. Zvyšok sa extrahuje éterom, premyje nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a oddestiluje sa rozpúšťadlo; získa sa 18,53 g surového produktu vo forme hnedej viskóznej olejovitej látky. Surový produkt sa vyčistí kolónovou chromatografiou na silikagéli (220 g Wako Gél C-200, eluuje sa zmesou hexán : : etylacetát = 9 : 1); získa sa 5,581 g (2,4-dihydroxy-6-metylfenyl)(2-metylpropyl)ketón (47).
(47) IH-NMR (CDClj): 0,97 (6H, d, J=6,5), 2,25 (3H, s), 2,27 (IH, m), 2,78 (2H, d, >6,6), 6,23 (IH, s), 6,26 (IH, s)
Príklad 22
Syntéza (2-hydroxy-6-metyl-4-(3-metyl-2-butenyloxy)fenyl)-(2-metylpropyl)kétón (48), (2,4-dihydroxy-6-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl)(2-metylpropyl)ketón (49) a (4,6-dihydroxy-2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl)(3-metylpropyl)ketón (50)
V dusíkovej atmosfére sa 300 mg (7,50 mmol, 1,50 ekvivalentu) olejovej disperzie 60 % hydridu sodného premyje petroléterom s cieľom odstrániť parafín a potom sa skombinuje s 7,5 ml suchého metanolu. Roztok metanolu (5,0 ml) v 1,04 g (5,00 mmol) (2,4-dihydroxy-6-metylfenyl) (2-metylpropyl) ketónu (47) sa pridá za chladenia ľadom a mieša. Ďalej sa pomaly po kvapkách pridáva roztok metanolu (5,0 ml) v 784 mg (7,50 mmol, 1,5 ekvivalentu) l-chlór-3-metyl-2-buténu. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa zmes skombinuje s éterom. Éterová vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje s cieľom odstrániť rozpúšťadlo: získa sa 1,296 g tmavočervenej olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa skombinuje s malým množstvom hexánu a nechá sa stáť v chladničke vykryštalizovať; tak sa získa 277 mg východiskovej látky vo forme bezfarbých ihlicovitých kryštálov. Filtrát s hmotnosťou
SK 283856 B6
965 mg sa vyčistí kolenovou chromatografiou na silikagéli (49 g Wako Gél C-300, eluuje sa zmesou hexán : etylacetát pri rôznych pomeroch = 29 : 1,7 : 3); postupnou frakcionáciou sa získa 108 mg (2-hy-droxy-6-metyl-4-(3-metyl-2-butenyloxy)fenyl)(-metylpropyl)-ketónu (48) vo forme žltej olejovitej látky, 78 mg (2,4-dihydroxy-6-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl)(2-metyl-propyl)ketónu (49) vo forme bezfarbých jemných kryštálov a 260 mg žltohnedej olejovitej látky, ktorá bola rovnako vyčistená kolónovou chromatografiou (6,0 g Wako Gél C-300, eluuje sa zmesou hexán : etylacetát = 19 : 1); získa sa 162 mg (4,6-dihydroxy2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)fenyl)-(3-metylpropyl)kétónu (50) vo forme žltej viskóznej olejovitej látky.
(48) 1 H-NMR (CDClj): 0,97 (6H, d, J=6,6), 1,74 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,22 (IH, m). 2,55 (3H, s), 2,78 (2H, d, J=6,8), 4,51 (2H, d, J=6,8), 5,46 (1 H, m), 6,30 (1 H, s) (49) 1 H-NMR (CDClj): 0,96 (6H, d, J=6,4), 1,74 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,28 (IH, m), 2,51 (3H, s), 2,77 (2H, d, J=6,6), 3,40 (2H, d, J=6,7), 5,27 (IH, m), 6,20 (IH, s) (50) 1 H-NMR (CDClj): 0,92 (6H, d, J=6,6), 1,73 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,28 (IH, m), 2,41 (3H, s), 2,74 (2H, d, J=6,6), 3,31 (2H, d, J=6,6), 5,07 (IH, m), 6,26 (IH, s)
Príklad 23
Syntéza (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2-hydroxy-6-metyl-4-(3-metyl-2-butenyloxy)fenyl)(2-metylpropyl) ketónu (51) a (2,4-dihydroxy-3 -metyl-3 -(3 -metyl-2-butenyl)fenyl)-(2-metylpropyl)ketónu (49)
K roztoku 1,04 g (5,00 mmol) (2,4-dihydroxy-6-metylfenyl)(2-metylpropyl)ketónu (47) v suchom 1,4-dioxáne (10,0 ml) v dusíkovej atmosfére sa pridá 710 mg (5,00 mmol, 1 ekvivalent) komplexu dietyléterátu fluoridu boritého v dioxáne (5,0 ml) pri 10 °C. Potom sa pomaly pridáva 861 mg (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) 3-metyl-2-butenolu v dioxáne (5,0 ml), teplota sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti; zmes sa mieša 5 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá éter a éterová vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýtenou soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla sa získa surový produkt, tzn. oranžová olejovitá látka. Po separácii kolónovou chromatografiou na silikagéli (65 g Wako Gél C-300, eluuje sa zmesou hexán : etylacetát pri rôznych pomeroch = 19 : 1,7 : 3); sa získa 246 mg (3,5-bis(3-metyl-2-butenyl)-2-hydroxy-6-metyl-4-(3-metyl-2-butenyloxy)fenyl)-2-hydroxy-6-metyl-4-(3-metyl-2-butenyloxy)fenyl)(2-metylpropyl) ketónu (51) vo forme svetle žltého viskózneho oleja a 95 mg (2,4-dihydroxy-6-metyl-3-(3-metyl-2-butcnyl)fenyl)(2-metylpropyl)-ketónu (49) vo forme svetložltých jemných ihličiek.
(51) 1H-NMR (CDClj): 0,92 (6H, d, J=6,4), 1,74 (18H, m), 2,18 (IH, m), 2,38 (3H, s), 2,73 (2H, d, J=7,2), 3,31 (2H, d, J=8,4), 3,41 (2H, d, J=8,6), 3,94 (2H, d, J =6,8), 5,06 (2H, m), 5,37 (2H, m).
Referenčný príklad 9
Syntéza (2,4-dihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónu (52)
5,506 g (50,0 mmol) resorcinolu sa pridá do 45 ml nitrobenzénu a mieša sa za chladenia studenou vodou, potom sa po častiach pridá 13,3 g (100 mmol, 2 ekvivalenty) chloridu hlinitého a ďalej sa mieša v nádobe s chlórkalciovým uzáverom. Potom sa po kvapkách pomaly pridáva 6,03 g (50,0 mmol, 1 ekvivalent) izovalerylchloridu, zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a zahrieva sa pri miešaní na 90 °C 6 hodín. Keď sa kyslý plyn prestane vyvíjať, výsledná zmes sa preleje do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (pripravené z 40 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 160 ml studenej vody), ďalej sa mieša a extrahuje sa éterom. Éterová vrstva sa premyje nasýteným soľným roztokom a destiluje za redukovaného tlaku. Zvyšok sa zriedi vodou a destiluje sa s vodnou parou za redukovaného tlaku s cieľom odstrániť nitrobenzén. Zvyšok sa extrahuje opäť éterom, premyje sa nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a destiluje s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 8,952 g červenej viskóznej olejovitej látky. Táto olejovitá látka sa vyčistí kolónovou chromatografiou na silikagéli (20 g Wako Gél C-200, eluuje sa zmesou hexán : éter pri rôznych pomeroch = 8 : 2, 7 : 3); získa sa 4,37 g (2,4-dihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónu (52) vo forme svetle žltých kryštálov.
Príklad 24
Syntéza (2-hydroxy-4-(3-metyl-2-butenyloxy)fenyl)(2-metylpropyl)ketónu (53) a (2,4-dihydroxy-3-(3-metyl-2-butenyl)-fenyl)(2-metyl-propyl)ketónu (54)
V dusíkovej atmosfére sa 486 mg (2,50 mmol) (2,4-dihydroxyfenyl)2-metylpropyl)ketónu (52) a 784 mg (7,50 mmol, 3 ekvivalenty) l-chlór-3-metyl-2-buténu rozpustia v 7,0 ml suchého metanolu. K roztoku, ktorý sa mieša pri teplote miestnosti, sa pomaly po kvapkách pridá roztok metanolu (7,5 ml) v 405 mg (7,50 mmol, 3 ekvivalenty) metoxidu sodného. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny a potom pri 50 °C 1 hodinu, destiluje sa pri teplote miestnosti za redukovaného tlaku a kombinuje s éterom. Éterová vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a nasýteným soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným, destiluje sa s cieľom odstrániť rozpúšťadlo; získa sa 6611 mg červenej olejovitej látky. Surový produkt sa vyčistí kolónovou chromatografiou na silikagéli (20 g Wako Gél C-300, eluuje sa zmesou hexán : éter pri rôznych pomeroch = 50 : 1,4: 1); postupnou frakcionáciou sa získa 139 mg (2-hydroxy-4-(3-metyl-2-butenyloxy)-fenyl)(2-metylpropyl)ketónu (53) vo forme bezfarbej olejovitej látky a 41 mg (2,4-dihydroxy3(3-metyl-2-butenyl)fenyl-(2-metylpropyl) ketónu (54) vo forme bezfarbých kryštálov.
(53) 1 H-NMR (CDClj): 1,00 (6H, d, J=6,4), 1,75 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,26 (IH, m), 2,75 (2H, d, J=6,6), 4,53 (2H, d, J=6,8)·, 5,46 (IH, m), 6,42 (IH, d, J=2,4), 6,43 (IH, dd, J=9,6, 2,4), 7,64 (IH, d, J =9,6) (54) 1 H-NMR (CDClj): 1,00 (6H, d, J=6,4), 1,76 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,26 (IH, m), 2,75 (2H, d, J=7,0), 3,44 (2H, d, J=7,0), 5,27 (IH, m), 6,36 (IH, d, J=8,8), 7,55 (IH, d, J=8,8)
Príklad 25
Syntéza (2,4-dihydroxy-5(3-metyl-2-butenyl)fenyl)(2-metylpropyl)ketónu (55)
V dusíkovej atmosfére sa 355 mg (2,50 mmol, 1 ekvivalent) komplexu diéterátu fluoridu boritého pridá pri teplote 10 °C k roztoku suchého 1,4-dioxánu (5,0 ml) v 486 mg (2,50 mmol) (2,4-dihydroxyfenyl)(2-metylpropyl)ketónu (52). Potom sa pomaly po kvapkách pridáva roztok dioxánu (2,0 ml) v 431 mg (5,00 mmol, 2 ekvivalenty) 3-metyl-2-butenolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 22 hodín a potom pri teplote 50 °C 3 hodiny. Reakčná zmes sa skombinuje s éterom. Éterová vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným soľným roztokom a vysuší sa nad síranom sodným.
Reakčná zmes sa destiluje s cieľom odstrániť rozpúšťadlo. Získa sa 864 mg bezfarbej olejovité látky. Surový produkt sa vyčistí kolónovou chromatografiou (25 g Wako Gél C-300, eluuje sa zmesou hexán : éter pri rôznych pomeroch = 19 : 1,4: 1); získa sa 136 mg (2,4-dihydroxy-5-(3-metyl-2-butenyl)fenyl)(2-metylpropyl)ketónu (55).
SK 283856 B6 (55) 1H-NMR (CDClj): 1,01 (6H, d, J=6,6), 1,79 (611, s), 2,26 (IH, m), 2,75 (2H, d, J=6,6), 3,30 (2H, d, J=8,3), 5,30(1 H, m), 6,36(1 H, s), 7,45 (IH, s)
Príklad 26
Príprava buniek
Myši JCR staré 11 - 12 dní (od firmy Charles River, Japonsko) boli najskôr usmrtené anestézou éterom a okamžite ponorené do 70 % etanolu s cieľom dezinfekcie. Boli použité vopred sterilizované oftalmologické nožnice a pinzety, z myší boli vybraté stehnová a holenná kosť a v malých častiach vložené do alfa-MEM kultivačného média (od Flow Laboratories Corp.) s obsahom 5 % FBS (od Irvinc Scientific Corp.), 100 Ľ/ml penicilínu a 100 pg/ml streptomycínu. Vytvorený supernatant bol odpipetovaný, premytý kultivačným roztokom a suspendovaný v 5 % FBS alfa MEM kultivačného média s cieľom získať kosťové bunky obsahujúce osteoklastné bunky. Supernatant z kvapaliny obsahujúci kosťové bunky vytvorené po 3 minútach bol odobraný a preliaty sitom (bunkové sito, 70 μιτι od Falcon Corp.). Filtrát bol upravený na koncentráciu buniek I x x l07/ml a využitý na ďalší test.
Absorpčný jamkový test
Slonovina bola rozrezaná na rezy silné 150 μπι pomocou presnej pomaly pracujúcej rezačky (od fy Buehler Corp ). Priebojníkom boli v dieloch prevŕtané kruhovité otvory s priemerom 6 mm. Slonovinové diely boli ponorené do 70 % etanolu a potom vyčistené dvakrát počas 5 minút ultrazvukom sterilizovaným PBS a dvakrát kultivačným médiom. Potom boli slonovinové diely umiestnené na kultivačnú dosku s 96 otvormi (od Falcon Corp.). Do každého z otvorov bolo vpravené kultivačné médium s príslušnou zlúčeninou podľa vynálezu v koncentrácii 2 x 10'5 M, ako tiež kultivačný roztok obsahujúci kosťové bunky v koncentrácii 1 x 107/ml. Kultivácia prebiehala 3 dni v inkubátore s 10 % atmosférou CO2 pri 37 °C. Po kultivácii boli slonovinové diely vložené do vodného 2a hydroxidu sodného a bunky boli z dielov odstránené pomocou gumovej sterky. Slonovinové diely boli premyté vodou a metanolom. Absorpčné jamky vytvorené v slonovinových dieloch boli ofarbene Coomassie Brilliant BIuc a spočítané pod mikroskopom. Hoci bol počet absorpčných jamiek v testovanej skupine rozptýlený v závislosti od pomerov rôznych druhov buniek v suspenzii kosťových buniek a od skupiny použitých zvierat, dosiahli sa uspokojivé uniformné výsledky testov v rovnakej testovacej skupine. Miera inhibície osteolýzy bola prepočítaná na 100 %, pričom 0 % predstavuje počet absorpčných jamiek v kultivačnom médiu v prítomnosti rPTH (1 x 10s M), za absencie liečiva a 100 % pri úplnej absencii absorpčnej jamky.
Opísaný test bol celkom 10 x opakovaný v testoch 1 - 10. Výsledky uvádza tabuľka 2 a tabuľka 3. Z výsledkov je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú mieru inhibičnej aktivity proti osteolýze a je možné ich teda použiť ako látky osteolýzu potlačujúce.
V stĺpcoch nadpísaných (prídavok liečiva č.) v tabuľke 2 a 3 označuje symbol (-) kontrolný test bez liečiva a číslo označuje opísanú zlúčeninu.
Tabuľka 2
Prídavok Koncentrácia Počet absorp-· Miera
zlúčeniny c. zlúčeniny (M) čných jamiek inhibície
Test i (-) 0 eo.i ± 5.6 0
13 10” H 16.8 ±3.6 79.0
14 10” M 26.0 ± 2.6 67 .5
15 10” M 8.3 ± 2.4 B9.6
16 10” M O 100.0
Test 2 M 0 201.8 ± 10.9 0
25 C” M 0 100.0
26 10” M 29.3 ± 4.8 85.5
27 10” M 38.8 ± 6.6 80.8
28 10-J M 61.3 ± 5.5. 69.6
33 10” M 9.8 ± 1.8 95.1
Test 3 (-) 0 98.9 ± 9.3 0
29 10” U 20.3 ± 2.1 79.5
30 10” M 21.4 ± 3.9 78.2
32 1C” M 33.9 ± 4.1 65.7
Test 4 (-) C 162.6 ± 17.8 0
24 10” M 39.3 ± 13.9 75.6
37 10” H 14.4 t 4.9 91.1
Test 5 (-) C 187.7 ± 21.0 O
6 10” M 63.4 ± 12.4 61.4
19 1C’1 M 55.3 ± 6.1 70.5
20 10” M 3.0 ± 1.3 98.4
21 10” M 3.5 ± 1.4 98.1
22 10” M 3.5 ± 1.1 98.1
Tabuľka 3
Prídavok zlúčeniny , g Koncentrácia zlúčeniny - Počet absorp-~ oných jamiek Miera inhibície
Test 6 (-) ó 201.8 ± 20.2 0
34 10” M 8-2 ± 1.9 95.9
36 10” M 3.8 ± 0.9 98.1
47 1C” M 179.8 ± 23.8 10.9
48 10” M 85.2 ± 7.5 57.8
49 10'1 M 44.3 ± 5.4 78.0
50 10” M 40.1 ± 7.0 80.1
51 10” M 102.7 ± 6.2 42.8
Test 7 (-} 0 179.6 t 34.4 0
39 10_i M 49.2 t 9.4 72.6
Test 8 M C 125.3 t 12.2 O
38 10” M 55.8 ± 7.7 57.9
40 10” H 4.9 ± 3.8 96.1
41 10” M 3.2 ± 0.7 97.4
42 10” M 31.7 ± 3.6 74.7
Test 9 (-) 0 224.8 ± 20.0 0
43 10” M 11.3 ± 2.5 95.0
44 10” M 7.7 ± 2.0 96.6
45 1O’! M 8.2 ± 1.8 96.4
46 10” M 125.3 ± 12.6 44.3
Test 10 (-) 0 1-71.2 ± 16.6 0
52 10'J M 94.3 ± 13.8 44.9
53 10” M 55.1 ± 11.1 67.8
54 10” H 66.5 ± 9.7 61.2
55 10” H 15.8 ± 3.3 90.8

Claims (3)

I. Derivát polyhydroxyfenolu vzorca (V) kde R1 je 2,6-dimetylheptyl alebo 2-metylpropyl alebo benzyl, R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, 3-metyl2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl a benzyl nesubstituovaného alebo substituovaného aspoň jedným členom zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, alkoxy s 1 - 15 atómami uhlíka, alkenyloxy s 2 až 15 atómami uhlíka a acylu organickej kyseliny karboxylovej a R3 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadieny a benzyl nesubstituovaného alebo substituovaného aspoň jedným členom zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, alkoxy s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenyloxy s 2 až 15 atómami uhlíka a acylu organickej kyseliny karboxylovej a jeho soľ.
1, kde R1 je 2-metylpropyl,
R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a 3-metyl-2-butenyl a
R3 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl a benzyl nesubstitovaného alebo substituovaného aspoň jedným členom zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, alkoxy s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenyloxy s 2 až 15 atómami uhlíka a acylu organickej kyseliny karboxylovej a jeho soľ.
5. Derivát polyhydroxyfenolu vzorca (V) podľa nároku 1, kde R1 je benzyl,
R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, 3-metyl-2-butenyl a 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl a
R3 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z 3-metyl-2-butenyl a 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl ajeho soľ.
6. Derivát polyhydroxyfenolu vzorca (V) definovaný v nároku 1, zvolený zo skupiny pozostávajúcej zo zlúčenín:
1, kde R1 je 2-metylpropyl,
R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z 3,7-dimetyl-2,6-oktadicnyl a benzyl nesubstituovaného nebo substituovaného aspoň jedným členom zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, alkoxy s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenyloxy s 2 až 15 atómami uhlíka a acylu organickej kyseliny karboxylovej a
R3 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl a benzyl nesubstituovaného alebo substituovaného aspoň jedným členom zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, alkoxy s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenyloxy s 2 až 15 atómami uhlíka a acylu organickej kyseliny karboxylovej a jeho soľ.
4. Derivát polyhydroxyfenolu vzorca (V) podľa nároku
1, kde R1 je 2,6-dimetylheptyl,
R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z 3-metyl-2-butenyl,3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl a benzyl nesubstituovaného alebo substituovaného aspoň jedným členom zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, alkoxy s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenyloxy s 2 - 15 atómami uhlíka a acylu organickej kyseliny karboxylovej a
R3 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z 3-metyl-2-butenyl, 3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl a benzyl nesubstituovaného alebo substituovaného aspoň jedným členom zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -OH, alkoxy s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenyloxy s 2 až 15 atómami uhlíka a acylu organickej kyseliny karboxylovej a jeho soľ.
3. Derivát polyhydroxyfenolu vzorca (V) podľa nároku
2.2- bis(3-metyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3,7-dimetyl-1 -oxooktyl)cyklohexa-3,5 -dienón,
3.5- dihydroxy-6-(3,7-dimetyl-l-oxooktyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienón,
3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienón,
3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,-bis(3-metyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienón,
3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienón,
2.2- bisbenzyl-3,5-dihydroxy-6-(3-metyl-l-oxobutyl)-cyklohexa-3,5-dienón,
3.5- dihydroxy-6-(3-metyl-l-oxobutyl)-2,2,4-trisbenzylcyklohexa-3,5-dienón,
2.2- bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-3,5dihydroxy-3-(3-metyl-1 -oxobutyl)cyklohexa-3,5dienón,
3.5- dihydroxy-6.(3-metyl-l-oxobutyk))-2,2,4-tris)3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienón,
2. Derivát polyhydroxyfenolu vzorca (V) podľa nároku
3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3,7-dimetyl-2,6-oktadienyl)-cyklohexa-3,5-dienón alebo ich soľ.
SK1531-98A 1996-05-14 1997-05-14 Deriváty polyhydroxyfenolu SK283956B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8154710A JPH09301916A (ja) 1996-05-14 1996-05-14 ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
PCT/JP1997/001625 WO1997043235A1 (fr) 1996-05-14 1997-05-14 Derives polyhydroxyphenols et agents les contenant, destines a la prevention et a la therapie de maladies de l'os et du cartilage

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK153198A3 SK153198A3 (en) 1999-06-11
SK283956B6 true SK283956B6 (sk) 2004-06-08

Family

ID=15590273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1531-98A SK283956B6 (sk) 1996-05-14 1997-05-14 Deriváty polyhydroxyfenolu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6177474B1 (sk)
EP (1) EP0994093B1 (sk)
JP (1) JPH09301916A (sk)
CN (1) CN1178889C (sk)
AT (1) ATE314339T1 (sk)
AU (1) AU737890B2 (sk)
BR (1) BR9709074A (sk)
CA (1) CA2255589A1 (sk)
CZ (1) CZ355498A3 (sk)
DE (1) DE69735008D1 (sk)
EA (1) EA001172B1 (sk)
HU (1) HUP9904402A3 (sk)
IL (1) IL126797A (sk)
NO (1) NO312892B1 (sk)
NZ (1) NZ332722A (sk)
PL (1) PL188398B1 (sk)
SK (1) SK283956B6 (sk)
TR (1) TR199802290T2 (sk)
UA (1) UA66759C2 (sk)
WO (1) WO1997043235A1 (sk)
YU (1) YU51398A (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3942759B2 (ja) 1999-01-25 2007-07-11 興和株式会社 電子透かしの埋め込み方法，復号方法およびその装置
EP2364083A4 (en) * 2008-12-10 2012-10-31 Metaproteomics Llc A METHOD FOR PURIFYING SUBSTITUTED CYCLOPENT-2-EN-1-ON-CONGENERS AND SUBSTITUTED 1,3-CYCLOPENTADION-CONGENERS FROM A COMPLEX MIXTURE WITH PRESENT DEPOSITION
JP2024525438A (ja) * 2021-06-28 2024-07-12 フィルメニッヒ インコーポレイテッド フェノール系化合物のポリカチオン塩およびその使用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU168744B (sk) * 1971-12-02 1976-07-28
JPS5515443A (en) 1978-07-19 1980-02-02 Kirin Brewery Co Ltd Antibacterial agent
JPS5581814A (en) 1978-12-15 1980-06-20 Kirin Brewery Co Ltd Antifungal agent
JPS56140943A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of organic compound
JPS59175448A (ja) * 1983-03-25 1984-10-04 Sanko Kaihatsu Kagaku Kenkyusho:Kk フエノ−ル系化合物
JPS60155111A (ja) 1983-10-20 1985-08-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 安定なケトプロフェン含有外用経皮製剤
JPS6176433A (ja) * 1984-09-21 1986-04-18 Toyobo Co Ltd 新規なカルコン誘導体
JPS61176548A (ja) * 1985-01-31 1986-08-08 Nippon Zeon Co Ltd アルキル（ジヒドロキシフエニル）ケトンの製造法
JPS61180738A (ja) * 1985-02-06 1986-08-13 Nippon Zeon Co Ltd アルキル（ジヒドロキシフエニル）ケトンの製造法
JPS61293945A (ja) * 1985-06-05 1986-12-24 Sumitomo Chem Co Ltd ポリヒドロキシベンゾフェノンの製造方法
JPH0629182B2 (ja) 1986-12-20 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPH0629185B2 (ja) 1986-12-22 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPH0629184B2 (ja) 1986-12-22 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPS63264543A (ja) * 1987-04-17 1988-11-01 Toyo Gosei Kogyo Kk ポリヒドロキシベンゾフエノン類の製造方法
JPH01242540A (ja) 1988-03-22 1989-09-27 Tsumura & Co 新規カルコン誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
DE3936592A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung und reinigung von 2-hydroxy-4-(2'-hydroxy-ethoxy)phenylarylketonen
JP2627349B2 (ja) 1989-11-13 1997-07-02 株式会社大塚製薬工場 ３―アルキルフラボン誘導体及び５―リポキシゲナーゼ阻害剤
WO1993002177A1 (en) * 1991-07-15 1993-02-04 S.S. Steiner, Inc. Hops-derived foam stabilizing and bittering agents
JPH0625081A (ja) 1992-02-27 1994-02-01 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有するβ酸（ルプロン類）アシル誘導体
JPH06312924A (ja) * 1993-04-28 1994-11-08 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有するフムロン類の利用
JP3814309B2 (ja) 1994-04-12 2006-08-30 リポプロテイン・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 骨粗鬆症治療剤
JPH0827057A (ja) 1994-07-19 1996-01-30 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有する新規物質およびその製造方法
JP3525267B2 (ja) 1994-07-19 2004-05-10 アサヒビール株式会社 抗酸化作用を有するマロフェノンの利用およびその製造方法
FR2729387B1 (fr) * 1995-01-13 1997-03-21 Great Lakes Chemical France Procede pour la fabrication d'hydroxy-alcoxy-benzophenones
JPH08277241A (ja) * 1995-04-04 1996-10-22 Nippon Kayaku Co Ltd ヒドロキシフェニルベンジルケトン類の製造方法と結晶変態

Also Published As

Publication number Publication date
CA2255589A1 (en) 1997-11-20
ATE314339T1 (de) 2006-01-15
HUP9904402A2 (hu) 2000-09-28
EP0994093A4 (en) 2000-05-17
EA199801012A1 (ru) 1999-06-24
WO1997043235A1 (fr) 1997-11-20
TR199802290T2 (xx) 2001-09-21
IL126797A0 (en) 1999-08-17
AU737890B2 (en) 2001-09-06
EP0994093B1 (en) 2005-12-28
PL188398B1 (pl) 2005-01-31
EA001172B1 (ru) 2000-10-30
NO312892B1 (no) 2002-07-15
UA66759C2 (en) 2004-06-15
AU2788797A (en) 1997-12-05
DE69735008D1 (de) 2006-02-02
CN1178889C (zh) 2004-12-08
SK153198A3 (en) 1999-06-11
IL126797A (en) 2004-06-20
CZ355498A3 (cs) 1999-04-14
HUP9904402A3 (en) 2002-07-29
NO985298D0 (no) 1998-11-13
EP0994093A1 (en) 2000-04-19
CN1225082A (zh) 1999-08-04
US6177474B1 (en) 2001-01-23
JPH09301916A (ja) 1997-11-25
NZ332722A (en) 2001-07-27
BR9709074A (pt) 1999-08-03
PL329885A1 (en) 1999-04-12
YU51398A (sh) 2000-03-21
NO985298L (no) 1999-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2049771C1 (ru) Хиноновые производные и их фармакологически приемлемые соли
EP0017195A1 (en) Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
JPS6033834B2 (ja) ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法
KR870001238B1 (ko) 크산틴산염의 제조방법
US6232312B1 (en) Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
SK283956B6 (sk) Deriváty polyhydroxyfenolu
US5112869A (en) Substituted 1-phenylnaphthalenes
KR100500074B1 (ko) 폴리히드록시페놀유도체및그를함유하는뼈·연골질환예방·치료제
US3132176A (en) Preparation of o, o-dialkanoyl derivatives of d, l-alpha-alkyl-beta-3, 4-dihydroxyphenylalanine by preferential acylation
HUT61966A (en) Process for producing new phenylalkyl aminoalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI77840C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat.
MXPA98009515A (en) Derivatives polyhydroxyphenol and prevention and therapeutic agents for the bone and diseases of the cartilage that contains the mi
US3830852A (en) 2-benzylphenols
FI78898C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat.
JPH10324657A (ja) ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
CZ282473B6 (cs) Bis(fenyl)ethanové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
US5397802A (en) Gem-dichlorocyclopropanes as antitumor agents
NZ512060A (en) Polyhydroxyphenol derivatives and preventive and therapeutic agents for bone and cartilage diseases containing the same
JPH10316608A (ja) ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
WO2003099269A1 (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
DE2842418A1 (de) Indol-verbindungen
US4906669A (en) Isoprenoid derivatives and anti-ulcer agents containing the same
GB1561687A (en) Aroyl-2 - phinyl - naphthalenes and dihydronaphthalenes methods for their preparation and their use
Mallick et al. Synthesis, Leishmanicidal and anticancer activity of 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine and 5-chloro-1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone and their derivatives
US3444298A (en) Method for preventing rhinovirus infections with 3-(3-hydroxy-3-methylbutyl-amino) - 5 - methyl - 5h - as - triazino(5,6-b) indole