EA001172B1 - Производные полигидроксифенола, содержащие их лекарственные композиции и применение указанных веществ для профилактики и лечения заболеваний костей и хрящей - Google Patents

Производные полигидроксифенола, содержащие их лекарственные композиции и применение указанных веществ для профилактики и лечения заболеваний костей и хрящей Download PDF

Info

Publication number
EA001172B1
EA001172B1 EA199801012A EA199801012A EA001172B1 EA 001172 B1 EA001172 B1 EA 001172B1 EA 199801012 A EA199801012 A EA 199801012A EA 199801012 A EA199801012 A EA 199801012A EA 001172 B1 EA001172 B1 EA 001172B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
methyl
branched
carbon atoms
butenyl
Prior art date
Application number
EA199801012A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199801012A1 (ru
Inventor
Куниказу Сакай
Юсуке Сатох
Казуюки Китамура
Казуюки Дой
Original Assignee
Хехст Марион Рассел Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст Марион Рассел Лтд. filed Critical Хехст Марион Рассел Лтд.
Publication of EA199801012A1 publication Critical patent/EA199801012A1/ru
Publication of EA001172B1 publication Critical patent/EA001172B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/713—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Данное изобретение относится к новым производным полигидроксифенола, их солям и содержащим их лекарственным препаратам, применяемым для профилактики и лечения остеолитических заболеваний, таких как злокачественная гиперкальциемия, болезнь Паджета и остеопороз, а также болезней, возникающих вследствие дистрофии и некроза хрящей, например остеоартрита, поражающего коленные, плечевые и тазобедренные суставы, некроза головки бедренной кости и ревматоидного артрита.
Предпосылки изобретения
В настоящее время Япония является страной долгожителей, в связи с чем серьезное социальное значение приобрела проблема распространения таких остеолитических болезней, как остеопороз. Остеолитические заболевания - это заболевания костей, вызываемые ненормально нарастающим разрушением костной ткани, например, злокачественная гиперкальциемия, вызываемая миеломой и лимфомой, болезнь Паджета, вызываемая локальным разрушением костной ткани, и остеопороз, вызываемый разными факторами, в частности, старением организма и менопаузой. В Японии существенно выросли национальные расходы на медицинское обслуживание, и это в значительной степени связано с тем, что многие старики вынуждены вести лежачий образ жизни из-за переломов костей вследствие остеолитических заболеваний. В настоящее время для лечения этих болезней широко применяются препараты витамина Ώ, препараты на основе кальцитонина и иприфлавона. Эти препараты не способны радикально излечивать указанные болезни и являются лишь симптоматическими средствами. Остеоартрит, некроз головки бедренной кости и ревматоидный артрит составляют группу заболеваний, возникающих при ухудшении состояния (эластичности) суставного хряща и его окостенении, что под действием разных факторов, таких как, например, механическая нагрузка, старение и воспаление, в конечном счете, ведет к дегенерации и некрозу костей и хрящей. Подобные дефекты хрящей, вызывают деформацию суставов и сильные боли, что в свою очередь существенно осложняет повседневную жизнь людей, страдающих этими заболеваниями. Хотя для лечения таких болезней в настоящее время применяется гиалуроновая кислота, противовоспалительные средства и анальгетики, все же до сих пор не создано лекарственное средство, способное подавлять вышеуказанные заболевания или эффективно излечивать дефекты хрящей.
Таким образом, объектом данного изобретения является усовершенствование существующего метода лечения и создание нового и более эффективного лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения указанных заболеваний.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что хмель содержит вещество, эффективно препятствующее разрушению костной ткани (остеолизису), и что активным компонентом этого вещества является α-кислота и изо-αкислота общей формулы (XIII) (заявка на патент
группу, 2-пропильную группу или 2-бутильную группу).
Однако при этом отмечалось, что поскольку вещество (XIII), эффективно препятствующее разрушению костной ткани, является натуральным продуктом, его применение связано с рядом проблем, которые находятся в зависимости от погодных условий, влияющих на урожай хмеля и его заготовку. Авторы данного изобретения предположили, что соединения, близкие по своему составу к вышеуказанному веществу (XIII), обладают такой же активностью. В связи с этим они внесли структурные изменения в активное вещество формулы (XIII), синтезировали целый ряд соединений и провели испытания их активности. В результате выполненной работы было установлено, что производные полигидроксифенола общих формул ф-^П) об ладают высокой активностью против вышеуказанных болезней. Это открытие легло в основу настоящего изобретения.
Изложение существа изобретения
Данное изобретение относится к соединению общей формулы (I)
(в которой К! обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;
К2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
К3 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенилоксигруппу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензилоксигруппу;
К4 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу или гидроксильную группу;
К5 и К6 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
при условии, что исключаются соединения, где каждый из К2 и К3 является атомом водорода или 3-метил-2-бутенильной группой, и когда К4 обозначает гидроксильную группу, а каждый из К5 и К6 обозначают атом водорода и К1 обозначает 2-пропильную группу или 2бутильную группу, и/или каждый из К2 и К3 является атомом водорода, 3-метил-2-бутенильной группой или 3-метил-н-бутильной группой, и когда К4 обозначает гидроксильную группу, а каждый из К5 и К6 обозначает атом водорода и К1 обозначает 2-метилпропильную группу), или к производному ацилфторглюцинола, которое является его солью.
Конкретнее данное изобретение относится, в частности, к соединению общей формулы (II)
(в которой К1 обозначает 2-метилпропильную группу или 2,6-диметилгептильную группу; К2 и К3 независимо друг от друга обозначают атом водорода, 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение, в котором К1 обозначает 2-метилпропильную группу, К2 и К3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или 3-метил-2бутенильную группу), или к производному ацилфторглюцинола, которое является его солью.
Данное изобретение относится также к соединению общей формулы (III)
(в которой К1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу; К2 и К4 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; и
К5, К6 и К7 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу), или к производному ацилгидроксигидрохинона, которое является его солью.
Данное изобретение далее относится к соединению общей формулы (IV)
^8 Н3 (в которой К1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;
К2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
К3 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; и
К8 обозначает гидроксильную группу, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение, в котором каждый из К2 и К3 является 3метил-2-бутенильной группой, когда К1 обозначает метильную группу и К8 обозначает гидро ксильную группу, и соединение, в котором, по крайней мере, две или три группы из К2, К3 и К8 являются 3-метил-2-бутенильной группой, каж дая оставшаяся группа является атомом водорода или гидрофильной группой, когда Κι обозначает 2-пропильную группу или 2метилпропильную группу), или к производному ацилдигидроксициклогексадиенона, которое является его солью.
Данное изобретение относится, в частности, к соединению общей формулы (V)
группу или 2,6-диметилгептильную группу;
К2 обозначает атом водорода, 3-метил-2бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; и
К3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение, в котором Κι обозначает 2метилпропильную группу или 2-пропильную группу, Κ2 обозначает атом водорода или 3метил-2-бутенильную группу и Κ3 обозначает 3метил-2-бутенильную группу), или к производному ацилдигидроксициклогексадиенона, которое является его солью.
Это изобретение относится также и к соединению общей формулы (VI)
(VI) (в которой Κι обозначает 2-метилпропильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;
и каждый из К2 и К3 обозначает 3-метил-2бутенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение, в котором Κ1 обозначает 2-метилпропильную группу и каждый из К2 и К3 обозначает 3-метил-2бутенильную группу), или к производному ацилтригидроксициклогексадиенона, которое является его солью.
Кроме того, данное изобретение относится к лекарственной композиции, содержащей соединение общей формулы (VII)
Яз (в которой Κι обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;
Κ2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
Κ3 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенилоксигруппу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензилоксигруппу;
Κ4 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, бензильную группу с разветвленной или прямой цепью или гидроксильную группу;
К5 и К6 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель.
Это изобретение относится, в частности, к лекарственной композиции, содержащей производное ацилфторглюцинола, которое является соединением общей формулы (VIII)
(в которой Κ1 обозначает 2-метилпропильную группу или 2,6-диметилгептильную группу;
К2 и К3 независимо друг от друга обозначают атом водорода, 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу), или его фармацевтически приемлемую соль; а также производное ацилгидроксигидрохинона, которое является соединением общей формулы (IX)
(в которой Κ1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 115 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;
К2 и К4 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
Κ5, Κ6 и Κ7 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Данное изобретение относится далее к лекарственной композиции, содержащей произ водное ацилдигидроксициклогексадиенона, которое является соединением общей формулы (X)
(в которой Κ1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, либо замещенную или незамещенную арильную группу;
К2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
К3 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; и
К8 обозначает гидроксильную группу, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей вместе с фарма цевтически приемлемым носителем.
Данное изобретение, в частности, относится к лекарственной композиции, содержащей производное ацилдигидроксициклогексадиенона, которое является соединением общей формулы (XI) я2НО' (в которой Κ1 обозначает 2-метилпропильную группу или 2,6-диметилгептильнуго группу;
К2 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; и
К3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу), или его фармацевтически приемлемую соль, а также производное ацилтригидроксициклогексадиенона, которое является соединением общей формулы (XII)
он О ||
В1 (ХН)
ноЛг ^0
но н3
(в которой Κ1 обозначает 2-метилпропильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу; и каждый из К2 и К3 обозначает 3-метил-2бутенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, данное изобретение относится к способу профилактики и лечения болезней, поражающих кости и хрящи, который заключается в том, что нуждающемуся субъекту вводят одно или несколько соединений общих формул (I), (IV), (VII) и (X) в количестве, достаточном для профилактики или лечения указанных заболеваний. Это изобретение далее относится к использованию соединений общих формул (I), (IV), (VII) и (X) для получения лекарственных композиций, предназначенных для профилактики или лечения болезней, поражающих кости и хрящи.
Лекарственные композиции по настоящему изобретению эффективно препятствуют разрушению костной ткани, поэтому они полезны для профилактики и лечения заболеваний костей и хрящей.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Алкильная группа в соединениях по настоящему изобретению является алкильной группой с разветвленной или прямой цепью, имеющей 1-15 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода. В качестве примеров алкильной группы можно привести метильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, изобутильную группу, разные пентильные группы, разные гексильные группы и разные гептильные группы. Предпочтительными конкретными примерами алкильной группы, обозначенной заместителем К1, являются 2пропильная группа, 2-метилпропильная группа,
2.6- диметилгептильная группа и 2,6,10- триметилундеканильная группа.
Алкенильная группа в соединениях по настоящему изобретению является алкенильной группой с разветвленной или прямой цепью, которая имеет 2-1 5 атомов углерода, предпочтительно 2-10 атомов углерода, и одну или несколько ненасыщенных углерод-углеродных связей. В качестве примеров алкенильной группы можно привести винильную группу, аллильную группу, бутенильную группу, пентенильную группу и октадиенильную группу. Другими предпочтительными примерами являются 3метил-2-бутенильная группа, 3,7-диметил-2,6октадиенильная группа и 3,7,11-триметил2,6, 10-додекатриенильная группа.
В качестве примеров арильной группы в соединениях по настоящему изобретению помимо групп, имеющих шестичленное ароматическое кольцо, можно привести гетероциклические ароматические заместители, такие как пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиррольное кольцо, имидазольное кольцу и тиофеновое кольцо. Предпочтительными примерами являются фенильная группа, нафтильная группа и тому подобные. Наиболее предпочтительной является фенильная группа.
Арильная группа и бензильная группа могут быть замещены разными заместителями, если это замещение не ухудшает физиологическую активность соединения по настоящему изобретению. Примерами указанных заместителей могут служить атомы галогенов, такие как хлор, фтор и бром, гидроксильные группы, алкоксильные группы с 1 -1 5 атомами углерода, алкенилоксигруппы с 2-1 5 атомами углерода и ацильные группы, такие как ацетильная группа и пропионильная группа.
Предпочтительными примерами соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению являются:
(2,4,6-тригидроксифенил)(2,6-диметилгептил)кетон (соединение № 6);
{3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2,6-диметилгептил)кетон (соединение № 23);
{3,5-бисбензил-2,4,6-тригидроксифенил} (2-метилпропил)кетон (соединение № 34);
{3,5-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-
2.4.6- тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетон (соединение № 19);
{3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетон (соединение № 26);
{3,6-бис(3-метил-2-бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетон (соединение № 25);
моно(3-метил-2-бутениловый) эфир {6-(3метил-2-бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил}(2метилпропил)кетона (соединение № 27);
моно(3-метил-2-бутениловый) эфир (2,4,5тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (соединение № 28);
{3,5-бис (3-метил-2 -бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(фенилметил)кетон (соединение № 39);
{3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(фенилметил)кетон (соединение № 42);
{3,5-бис (3,7-диметил-2,6 -октадиенил)-
2,4,6-тригидроксифенил}(фенилметил)кетон (соединение № 43);
{3-(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-2,4,6тригидроксифенил}(фенилметил)кетон (соединение № 46);
{2-гидрокси-6-метил-4-(3-метил-2-бутенилокси)фенил}(2-метилпропил)кетон (соединение № 48);
{2,4-дигидрокси-6-метил-3 -(3 -метил-2бутенил)фенил}(2-метилпропил)кетон (соединение № 49);
{4,6-дигидрокси-2-метил-3-(3-метил-2бутенил)фенил}(3-метилпропил)кетон (соединение № 50);
{3,5-бис (3-метил-2 -бутенил)-2 -гидрокси-6 метил-4-(3-метил-2-бутенилокси)фенил}(2метилпропил)кетон (соединение № 51);
{2-гидрокси-4-(3 -метил-2-бутенилокси) фенил}(2-метилпропил)кетон (соединение №
53);
{2,4-дигидрокси-3 -(3 -метил-2-бутенил) фенил}(2-метилпропил)кетон (соединение №
54)и {2,4-дигидрокси-5-(3-метил-2-бутенил) фенил}(2-метилпропил)кетон (соединение №
55).
Примерами соединений общей формулы (IV) по настоящему изобретению являются:
2.2- бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-3,5дигидрокси-6 -(3 -метил-1 -оксобутил)циклогекса-
3,5-диенон (соединение № 21);
3.5- дигидрокси-6 -(3 -метил-1 -оксобутил)-
2.2.4- трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса-3,5-диенон (соединение № 20);
2.2- бисбензил-3,5-дигидрокси-6-(3 -метил-
-оксобутил)циклогекса-3,5 -диенон (соединение № 35);
3.5- дигидрокси-6-(3 -метил-1 -оксобутил)-
2.2.4- трисбензилциклогекса-3,5-диенон (соединение № 36);
2.2- бис(3-метил-2 -бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3,7-диметил-1 -оксооктил)-циклогекса-3,5диенон (соединение № 24);
3,5-дигидрокси-6 -(3,7-диметил-1 -оксооктил)-2,2,4-трис(3-метил-2-бутенил)-циклогекса-
3.5- диенон (соединение № 22);
2.4- бис(3-метил-2-бутенил)-6-(бензоил)-
2.3.5- тригидроксициклогекса-3,5 -диенон (со- единение № 32);
2.4- диметил-6-(3 -метил-1 -оксобутил)-2,3,5тригидроксициклогекса-3,5 -диенон (соединение № 31);
2.4- бисбензил-6-(3-метил-1-оксобутил)-
2.3.5- тригидроксициклогекса-3,5 -диенон (со- единение № 33);
3.5- дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4трис(3-метил-2-бутенил)циклогекса-3,5-диенон (соединение 40);
3.5- дигидрокси-6 -(фенилацетил)-2,2-бис(3метил-2-бутенил)циклогекса-3,5-диенон (соединение № 41 );
3.5- дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-циклогекса-
3.5- диенон (соединение № 44) и
3.5- дигидрокси-6 -(фенилацетил)-2,2бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-циклогекса-
3,5-диенон (соединение № 45).
Соединения по данному изобретению могут образовывать соль с таким неорганическим основанием, как гидроксид щелочного металла, или с таким органическим основанием, как органический амин. Кроме того, они могут образовывать продукт сольватации с таким растворителем, как вода.
Соединения общей формулы (I), в которой К.! обозначает 2-пропильную группу, 2метилпропильную группу или 2-бутильную группу и каждый из К2 и К3 обозначает 3-метил-
2- бутенильную группу, присутствуют в хмеле в качестве предшественника α-кислоты, которая известна как вещество (XIII), препятствующее разрушению костной ткани (К. 81сусп5. Сйеш1са1 Кеу1е^8, 1967, 19).
Установлено, что соединения общей формулы (I) или (IV), в которых К! обозначает 2пропильную группу, 2-метилпропильную группу или 2-бутильную группу и каждый из К2 и К3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу или
3- метилбутильную группу, имеют активность, аналогичную соединению, родственному содержащемуся в хмеле (8. Μί/оЬисЫ апб Υ. 8а1о, А§ис. Βΐοΐ., Сйеш., 49, 399 (1985)).
Однако до сих пор не было известно, что ряд соединений общих формул (^-(ХИ) по настоящему изобретению эффективно подавляют остеолизис (разрушение костной ткани). Это открытие впервые сделали авторы настоящего изобретения.
Таким образом, данное изобретение относится к лекарственным композициям, содержащим в качестве активного ингредиента вышеуказанные соединения общих формул (VII)(XII) или одну или несколько их фармацевтически приемлемых солей. Лекарственные композиции по данному изобретению могут содер жать разные фармацевтически приемлемые носители.
Лекарственные композиции по данному изобретению эффективно препятствуют разрушению костной ткани, поэтому их можно успешно применять для профилактики и лечения заболеваний, поражающих кости и хрящи.
Термин заболевание костей и хрящей означает остеолитические заболевания, например, такие как злокачественная гиперкальциемия, болезнь Паджета и остеопороз, а также болезни, сопровождающиеся дегенерацией и некрозом хрящей, например остеоартрит, поражающий коленные, плечевые и тазобедренные суставы, некроз головки бедренной кости и ревматоидный артрит.
Производные полигидроксифенола общих формул ([(-(VI) по настоящему изобретению и лекарственные композиции, содержащие соединения общих формул (УЛ)-(ХП) по настоящему изобретению, можно получить в соответствии со схемой реакций, приведенной в нижеследующей табл. 1 .
Далее дано подробное описание способа получения, представленного в табл. 1 .
Первая стадия
Эта стадия состоит из ацилирования полигидроксибензола в условиях реакции ФриделяКрафтса. Полигидроксибензолы (а) и (Ь) можно легко приобрести коммерческим путем и полигидроксибензол (с) можно получить из пикриновой кислоты по методу Охара и др. (1ип1сЫ Опобега апб Нейаго Ойага, 1оитпа1 о! 1Не Сйеш1са1 8ос1е1у о! 1арап, 1973, 1808). Примерами ацилирующих агентов (КСОХ), используемых на этой стадии, являются ацетилхлорид, ацетилбромид, уксусный ангидрид, бутирилхлорид, бутирилбромид, масляный альдегид, изобутирилхлорид, изобутирилбромид, изомасляный ангидрид, 2-бутирилхлорид, 2-бутирилбромид, 2-масляный ангидрид, изовалерилхлорид, изовалерилбромид, изовалериановый ангидрид, 3,7диметилоктаноилхлорид, 3,7-диметилоктаноилбромид, 3,7-диметилоктановый ангидрид, фенилацетилхлорид, фенилацетилбромид, фенилуксусный ангидрид, бензоилхлорид, бензоилбромид и бензойный ангидрид. Примерами кислотного катализатора, используемого при осуществлении этой реакции, являются реагенты, которые обычно применяют в реакции ФриделяКрафтса, такие как бромид алюминия, хлорид алюминия, хлорид сурьмы, хлорид железа, хлорид титана, хлорид олова, хлорид висмута, хлорид цинка, фторид бора, фтороводород, серная кислота и полифосфорная кислота. Из вышеуказанных реагентов наиболее предпочтительным является хлорид алюминия. Кислотный катализатор используют в количестве, примерно равном 1 -3 молям. Эту реакцию осуществляют в растворителе. Примерами таких растворителей являются нитрометан, нитробензол, сероуглерод, дихлорметан, тетрахлорметан и 1,2 дихлорэтан. С точки зрения растворимости наиболее предпочтительными являются, например, нитробензол и смесь нитробензола с сероуглеТаблица 1 родом
(а) ·' 1-ая стадия
1-ая стадия ‘ 1-ая стадия пн О 2-ая стадия
Температура реакции находится в интервале от 0 до 150°С, хотя эту реакцию можно успешно выполнять при комнатной температуре. Полученные на этой стадии соединения (6), (е) и (ί) используют на следующей стадии.
Вторая стадия
На этой стадии в ацилированный полигидроксибензол (6), (е) или (ί) вводят алкильную или алкенильную группу. Эту реакцию можно осуществлять в щелочных или кислотных условиях.
(1) Реакция, выполняемая в щелочных условиях.
В этих условиях ацилированный полигидроксибензол (6), (е) или (ί) превращают в соответствующую соль под действием основания, после чего полученную соль подвергают дальнейшему взаимодействию с алкилирующим или алкенилирующим агентом. Примерами используемого на этой стадии основания являются гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития, соединения алкиллития, такие как метиллитий, нбутиллитий и фениллитий, и соединения ариллития. Эту реакцию осуществляют в растворителе. Примерами растворителей являются вода, спирты, такие как метанол, этанол и третбутанол, простые эфиры, такие как этиловый эфир, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, а также 1,4-диоксан, диметилсульфоксид, Ν,Νдиметилформамид и Ν-метилпирролидон и ароматические соединения, такие как бензол и толуол. Растворитель обычно выбирают в зависимости от используемого основания. Примерами вышеуказанного алкилирующего агента являются метилиодид, бромэтан, 1- или 2-бромпропан, 1- или 2-хлорпропан, 1- или 2бромбутан, 2-метил-1 -бромпропан, 1 -бромпентан, 2-хлорпентан, 3-метил-1-бромбутан, 1бромоктан, 1 -хлороктан, бензилбромид, бензилхлорид и бромметилтиофен. Примерами вышеуказанного алкенилирующего агента являются аллилбромид, аллилхлорид, 1 -бром-2-бутен, 1 хлор-2-бутен, 3-метил-1-бром-2-бутен, 3-метил1-хлор-2-бутен, 3,7-диметил-1-бром-2,6-октадиен и 3,7-диметил-1-хлор-2,6-октадиен.
(й) Реакция, выполняемая в кислотных условиях.
Хотя эту реакцию можно выполнять в стандартных условиях реакции ФриделяКрафтса, описанных на первой стадии, ее предпочтительно осуществляют в этиловом эфире,
1,4-диоксане или метиленхлориде, используя соединение фтористого бора с эфиром (ΒΕ3-Εΐ2) (Е. СоШп8 апб Р.У.К. 8йаппоп, 1. Сйеш. 8ос., Регкш Тгапз., 1, 1973, 419). Примерами используемого на этой стадии алкилирующего агента являются насыщенные спирты, такие как метанол, этанол, бутанол, 3-метилбутанол, пентанол и деканол, и аллиловые спирты, такие как аллиловый спирт, 2-бутенол, 3-метил-2-бутенол и 3,7-диметил-2,6-октадиенол.
На этой стадии из соединения (6) получают производное ацилфторглюцинола и производное ацилдигидроксициклогексадиенона по данному изобретению, из соединения (е) получают производное ацилгидроксигидрохинона по данному изобретению и из соединения (ί) получают производное ацилдигидроксициклогексадиенона по данному изобретению.
Третья стадия
На этой стадии восстанавливают двойную связь аллильного производного (1-3), полученного на второй стадии, и получают алкильное производное (1-4). Хотя на этой стадии можно использовать стандартный метод восстановления двойной связи, предпочтение отдается методу на основе каталитической гидрогенизации. Для каталитической гидрогенизации используют, например, такие катализаторы, как оксид платины, палладий на угле и родий на угле. Примерами предпочтительных растворителей, используемых на этой стадии, являются спирты, такие как метанол и этанол, и сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат. Температура реакции находится в интервале 0-1 00°С, хотя эту реакцию можно успешно выполнять при комнатной температуре.
Полученное, как описано выше, производное полигидроксифенола испытывали в тесте точечного разрушения кости с целью выявления его способности подавлять разрушение костной ткани. Установлено, что это соединение подавляет разрушение костной ткани при концентрации 1 х 10-5 моль (см. приводимые ниже пример 26 и табл. 2 и 3).
Хотя клиническая доза соединения по данному изобретению зависит от таких факторов, как способ введения, тяжесть заболевания и состояние пациента, обычно она составляет 0,1-2 г в день для взрослого субъекта (примерно 1,5-30 мг/кг/день). Это соединение можно вводить внутривенно, внутримышечно, перорально и через прямую кишку. Помимо обычных внутривенных инъекций это соединения можно вводить путем капельного внутривенного вливания. Лекарственное средство, содержащее соединение по данному изобретению, можно получить стандартным методом, используя обычные наполнители и добавки.
Лекарственное средство для инъекций можно получить, например, в виде порошка, пригодного для инъекций. Для этого требуемое соединение растворяют в воде, содержащей один или несколько пригодных водорастворимых наполнителей, которые выбирают из маннита, сахарозы, лактозы, мальтозы, глюкозы и фруктозы, разливают полученный раствор по флаконам или ампулам, сушат раствор вымораживанием и герметично закупоривают флаконы или ампулы. Лекарственное средство для перорального введения можно получить в виде таблеток, капсул, гранул, тонкоизмельченных частиц и порошка, а также в виде растворимого в кишечнике препарата.
Растворимый в кишечнике препарат получают путем формования из требуемого соединения таблеток, гранул, тонкоизмельченных частиц и т. д. при необходимости в сочетании с добавками, такими как смазывающее вещество, например, маннит, сахароза, лактоза, мальтоза, крахмал, кремневый ангидрид или фосфат кальция; связывающее вещество, например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, желатин или аравийская камедь, и дезинтегратор, например, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, после чего на сформованные частицы наносят одно или несколько растворимых в кишечнике покрытий, выбираемых из ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетилсукцитана гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилового спирта, сополимера стирола и малеинового ангидрида, сополимера стирола и малеиновой кислоты, сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты и сополимера метилакрилата и метакриловой кислоты, при необходимости в сочетании с красителем, таким как оксид титана. Растворимые в кишечнике гранулы или тонкоизмельченные частицы можно поместить в капсулы и использовать в виде капсулированных лекарственных средств. Чтобы капсулированные лекарствен ные средства, изготовленные стандартным методом, растворялись именно в кишечнике, на них можно нанести вышеуказанное растворимое в кишечнике покрытие. Растворимое в кишечнике капсулированное лекарственное средство можно также получить, используя капсулы, которые изготовлены только из растворимой в кишечнике основы или из смеси указанной основы с желатином.
Суппозитории можно изготовить путем однородного смешивания указанного соединения с олеофильной основой, например, с полусинтетической основой, полученной путем смешивания в разных пропорциях масла какао или триглицерида жирной кислоты с моноглицеридом жирной кислоты или диглицеридом жирной кислоты, и с гидрофильной основой, например, с полиэтиленгликолем или глицерожелатином, и формования полученной смеси в форме.
Производные полигидроксифенола по данному изобретению эффективно препятствуют разрушению костной ткани, поэтому их можно успешно использовать для профилактики и лечения болезней, поражающих кости и хрящи.
Примеры
Это изобретение более подробно описывается с использованием нижеследующих справочных примеров, примеров и испытательных примеров, которые носят иллюстративный характер и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Обозначения, принятые в примерах:
1Н ΝΜΒ - спектр 1Н ЯМР; Нх-Гц; ТМ8 тетраметилсилан; (к) - синглет, (б) -дублет, (1) триплет, (с|) - квартет, (кер!) - септет; (т) - мультиплет, (Ьт) - уширенный, (Ьтк) - широкий синглет; Μ8 (РАВ) - масс-спектрометрия с бомбардировкой ускоренными атомами; Μ8 (ΕΙ) масс-спектрометрия с электронной ионизацией; Ьаке - основание; 1о(а1 - всего; рА -мкА, та) о г 18отет - основной изомер, ттог боте г - второстепенный изомер.
Ссылочный пример 1 . Синтез (2пропил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (4).
В сосуде, снабженном хлоркальциевой трубкой, 12,61 г (100,0 ммоль) 1,3,5тригидроксибензола (1) суспендируют в смеси 35 мл нитробензола и 45 мл сероуглерода и полученную суспензию перемешивают. При комнатной температуре к реакционной смеси порциями добавляют 40,0 г (300 ммоль, 3,00 эквивалента) гранулированного хлорида алюминия. Смесь перемешивают в течение одного часа и по каплям медленно добавляют раствор 10,66 г (100,0 ммоль, 1,000 эквивалент) изобутирилхлорида в нитробензоле (10,0 мл.). Примерно через 5 ч реакционную смесь выливают в холодный 2М раствор хлористо-водородной кислоты (500 мл), в результате чего происходит разложение соли алюминия. Смесь экстрагируют эфиром, органический слой промывают водой и отгоняют эфир при пониженном давлении. Добавляют большое количество воды, затем отгоняют воду при пониженном давлении и перегонкой с водяным паром удаляют нитробензол. Остаток растворяют в простом эфире, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 21,7 г сырого продукта реакции. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси петролейного эфира и метиленхлорида (1:1) с получением 17,1 г (выход 87,2%) продукта (4) в виде светло-желтого кристаллического порошка.
1ΗΝΜΚ δ (ТМ8): 1.10 (6Н, 6, 1 = 7.0 Ηζ), 3.92 (1Н, хер!, 1 = 7.0 Ηζ), 5.83 (2Η, δ), 9.93 (1Η, Ь8), 12.1 (2Η, Ь8).
Ссылочный пример 2. Синтез (2метилпропил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (5)
Сырой продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в ссылочном примере 1, используя 12,06 г (100,0 ммоль) изовалерилхлорида. Сырой продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира с получением 16,7 г (выход 76,9%) соединения (5) в виде слегка окрашенного мелкокристаллического порошка.
1ΗΝΜΚ δ (ТМ8): 0.95 (6Н, 6, 1 = 6.6 Ηζ), 2.21 (1Η, хер!, 1 = 6.6), 2.90 (2Η, 6, 1 = 6.6 Ηζ), 5.86 (2Η, 8), 9.86 (1Η, δ), 12.01 (2Η, δ).
Пример 1. Синтез (2,6-диметилгептил) (2,4,6-тригидроксифенил)кетона (6).
К 6,613 г (52,4 ммоль) 1,3,5-тригидроксибензола (1) в атмосфере азота добавляют смесь 27 мл нитробензола и 23 мл сероуглерода. К охлаждаемой льдом смеси добавляют 21 г (157,2 ммоль, 3 эквивалента) гранулированного хлорида алюминия. Смесь перемешивают в течение 2 ч, по каплям добавляют раствор 10,87 г (57,0 ммоль, 1,09 эквивалента) 3,7-диметилоктаноилхлорида в нитробензоле (8 мл) и продолжают перемешивать при комнатной температуре еще 21 ч. Реакционную смесь выливают в холодный разбавленный раствор хлористо-водородной кислоты, который получают, добавляя 5 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты к 200 мл льда, перемешивают и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель. К остатку, полученному в результате перегонки, добавляют большое количество воды и перегонкой с водяным паром при пониженном давлении удаляют нитробензол. Остаток экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает сырой продукт реакции. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (используя 100 г \Уако Се1 С-200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 7:3) с получением 9,25 г (2,4,6-тригидроксифенил) (2,6-диметилгептил)кетона (6) в виде маслянистого вещества.
1ΗΝΜΚ δ (ТМ8): 0.85 (6Н, 6, 1 = 6.2 Ηζ), 0.96 (3Η, 6, 1 = 6.6 Ηζ), 1.4 (7Η, т), 2.10 (1Η, т), 3.00 (2Η, т), 6.02 (2Η, δ).
М8 (РАВ) т/ζ 281 (М+1)+.
Пример 2. Синтез (2-метилпропил)(2,4,5тригидроксифенил)кетона (7).
В сосуде с хлоркальциевой трубкой 12,61 г (100,0 ммоль) гидроксигидрохинона (2) суспендируют в 110 мл нитробензола и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. К реакционной смеси по частям добавляют 40,0 г (300 ммоль, 3,00 эквивалента) гранулированного хлорида алюминия и продолжают перемешивать смесь в течение одного часа, после чего по каплям медленно добавляют 12,06 г (100,0 ммоль, 1,00 эквивалент) изовалерилхлорида. Через 10 ч реакционная смесь превращается в красновато-фиолетовое аморфное твердое вещество, которое мелко измельчают механическим путем. Мелкие частицы вводят в 500 мл холодного 2М раствора хлористоводородной кислоты, перемешивают в течение 30 мин и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и перегонкой удаляют растворитель. Полученное вещество смешивают с большим количеством воды, которую отгоняют при пониженном давлении, и перегонкой с водяным паром удаляют нитробензол. Остаток, полученный в результате перегонки, растворяют в эфире, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют эфир, что дает сырой продукт реакции. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси гексана и петролейного эфира (2:1) с получением 18,3 г (выход 86,6%) продукта (7) в виде красноватофиолетовых кристаллов, имеющих форму тонких игл.
ШПМК δ (ТМ8): 0.96 (6Н, 6, 1 = 6.6 Ηζ), 2.18 (1Н, 8ер!, 1 = 6.6 Ηζ), 2.69 (2Η, 6, 1 = 6.9 Ηζ), 6.50 (1Η, δ), 7.17 (1Η, δ), 8.6 (2Η, Ь8), 10.1 (1Η, Ь8).
Ссылочный пример 3. Синтез (2-пропил) (2,3,4,6-тедрагидроксифенил)кетона (8).
В сосуде с хлоркальциевой трубкой 1,00 г (7,04 ммоль) 1,2,3,5-тетрагидроксибензола (3) растворяют в 20 мл нитробензола и полученный раствор перемешивают. В перемешанную смесь по частям добавляют 2,82 г (21,1 ммоль, 3,00 эквивалента) гранулированного хлорида алюминия и полученную смесь снова перемешивают. Через один час по каплям добавляют раствор 0,750 г (7,04 ммоль, 1,00 эквивалент) изобутирилхлорида в нитробензоле (5,0 мл). Через 1 0 ч реакционный раствор выливают, в 1 00 мл холодного 2М раствора хлористо-водородной кислоты, перемешивают в течение 30 мин и экс трагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и перегонкой удаляют эфир. Полученное вещество смешивают с большим количеством воды, затем отгоняют воду при пониженном давлении и перегонкой с водяным паром удаляют нитробензол. Остаток экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 1,38 г сырого продукта. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках (8ίΟ2, 20 г \Уако Ое1 С-300, который элюируют смесью гексана и простого эфира, 1:1), что дает 441 мг (выход 65,9%) продукта (8) в виде желтого кристаллического порошка.
1ΗΝΜΚ δ (ТМ8): 1.10 (6Н, б, 1 = 6.7 Ηζ), 3.95 (1Н, вер!, 1 = 6.7 Ηζ), 5.90 (1Η, 8), 8.62 (Ьв).
Ссылочный пример 4. Синтез (2метилпропил)(2,3,4,6-тетрагидроксифенил) кетона (9).
В атмосфере аргона 4,28 г (30,14 ммоль)
1,2,3,5-тетрагидроксибензола (3) растворяют, перемешивая, в 70 мл нитробензола. Полученный раствор охлаждают водой. К холодному раствору по частям добавляют 16,1 г (120,56 ммоль, 4,00 эквивалента) гранулированного хлорида алюминия и полученную смесь перемешивают. К перемешанной смеси по каплям добавляют 3,67 мл (30,1 ммоль, 1,00 эквивалент) изовалерилхлорида. Через 5 ч реакционный раствор выливают в 100 мл холодного 2М раствора хлористо-водородной кислоты, перемешивают в течение 20 мин и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водой и перегонкой удаляют эфир. Полученное вещество смешивают с большим количеством воды и перегонкой при пониженном давлении удаляют нитробензол. Остаток экстрагируют эфиром, промывают насыщенным, раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегоняют при пониженном давлении с получением сырого продукта реакции. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля (300 г \Уако Ое1 С200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 2:1), что дает 1,85 г (выход 27,2%) продукта (9) в виде желтого кристаллического порошка.
1ΗΝΜΒ δ (ТМ8): 0.97 (6Н, б, 1 = 6.6 Ηζ), 2.25 (1Н, т), 2.96 (2Н, б, 1 = 7.0 Ηζ), 6.02 (1Η, 8), 6.9 (1Η, Ьгв), 8.5 (1Η, Ьгв), 9.79 (1Η, Ьгв), 11.76 (1Η, Ьгв).
ЬК-М8 (ΕΙ, 70V, 300 μΑ) 226 (М9), 211, 193, 169 (Ьаве), 69.
Ссылочный пример 5. Синтез (2,3,4,6тетрагидроксифенил)фенилкетона (10).
В потоке аргона 1,30 г (9,15 ммоль) 1,2,3,5тетрагидроксифенола (3) суспендируют в 13 мл простого эфира и, перемешивая, добавляют к суспензии 0,935 мл (9,15 ммоль, 1,00 эквивалент) бензонитрила. Полученную смесь охлаждают смесью воды со льдом, добавляют 0,624 г (4,57 ммоль, 0,50 эквивалента) хлорида цинка и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, барботируя через смесь газообразный хлороводород. Аэрацию смеси газом прекращают и оставляют смесь выстаиваться в течение 13 ч при температуре 4°С. С образовавшегося смолистого осадка сливают эфирный слой. Осадок перемешивают на ледяной бане, добавляют 39 мл воды и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.
Полученный таким образом продукт фильтруют в горячем состоянии и оставляют выстаиваться, в результате чего из фильтрата выпадают в осадок красно-коричневые кристаллы. Кристаллы снова растворяют в простом эфире, отфильтровывают из раствора нерастворимые вещества и концентрируют, что дает 0,97 г (выход 45,9%) продукта (10) в виде оранжевого кристаллического порошка.
1Η-ΝΜΒ δ (ТМ8): 6.03 (1Н, в), 7.33-7.66 (6Н, т), 8.0-11.0 (3Н, Ьг).
13С-ММВ δ (ТМ8): 95.3, 104.3, 125.0, 127.5, 128.2, 130.7, 141.8, 149.5, 153.8, 155.8, 198.9.
ЬК-М8 (ΕΙ, 70ν, 300 μΑ) 246 (МЬаве), 168, 140, 105, 77, 69.
Ссылочный пример 6. Синтез метил(2,3,4,6-тетрагидроксифенил)кетона (11).
В потоке аргона 2,00 г (14,08 ммоль)
1,2,3,5-тетрагидроксифенола (3) суспендируют в 20 мл простого эфира и добавляют к суспензии
I, 00 г (24,3 ммоль, 1,73 эквивалента) ацетонитрила. Полученную смесь охлаждают смесью воды со льдом, добавляют 0,70 г (5,14 ммоль, 0,36 эквивалента) хлорида цинка и, перемешивая смесь при комнатной температуре, барботируют через нее газообразный хлороводород. Аэрацию газом прекращают и аэрированную смесь оставляют выстаиваться в течение 1 3 ч при температуре 4°С. С образовавшегося смолистого осадка сливают эфирный слой. Осадок перемешивают на ледяной бане, добавляют 60 мл воды и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. К полученному таким образом продукту добавляют небольшое количество активного углерода и фильтруют в горячем состоянии. Из фильтрата в осадок выпадают желтые кристаллы. Эти кристаллы снова растворяют в простом эфире, отфильтровывают нерастворимые вещества и концентрируют фильтрат, что дает 0,82 г (выход 31,8%) продукта (11) в виде желтых пластинчатых кристаллов.
Ш-МИВ (90 МЦ, б6-ЭМ8О) δ (ТМ8): 2.61 (3Н, 8), 5.93 (1Η, 8), 7.0 (1Η, Ьгв), 9.5 (1Η, Ьгв),
II. 76 (1Η, в).
ЬК-М8 (ΕΙ, 70ν, 300 μΑ) 184 (М'). 169 (Ьаве), 69.
Пример 3. Синтез {3,5-бис(3-метил-2бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2-пропил) кетона (12), 2,2-бис (3-метил-2-бутенил)-3,5дигидрокси-6-(2-метил-1-оксопропил)цикло гекса-3,5-диенона (13) и {3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил)(2-пропил)кетона (14).
Из 600 мг (15,0 ммоль, 3,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют парафин, для чего ее промывают сухим гексаном в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют 20 мл диметилсульфоксида и перемешивают смесь при комнатной температуре. В течение 15 мин к этой смеси добавляют раствор 981 мг (5,00 ммоль) (2-пропил)(2,4,6тригидроксифенил)кетона (4) в диметилсульфоксиде (5,0 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 1,43 г (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) 1 -бром-3-метил-2-бутена в диметилсульфоксиде (5,0 мл).
Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 14 ч. Смесь выливают в 50 мл холодного 2М раствора хлористоводородной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой удаляют растворитель, что дает 1,580 г сырого продукта в виде красного маслянистого вещества. Сырой продукт в порядке элюирования последовательно разделяют хроматографией на колонках из силикагеля (65 г \Уако Се1 С200, который элюируют смесью бензола и этилацетата, 9:1) на (а) 239 мг коричневого вязкого маслянистого вещества, (Ь) 342 мг оранжевого вязкого маслянистого вещества и (с) 206 мг желтого кристаллического вещества, что подтверждают результаты тонкослойной хроматографии. Фракцию (а) далее очищают хроматографией на колонках (15 г \Уако Се1 С-300, который элюируют смесью петролейного эфира и простого эфира, 9:1) с получением 58 мг {3,5бис(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2-пропил)кетона (12) в виде желтых кристаллов.
1ΗΝΜΚ δ (ΊΜ8): 1.16 (6Н, ά, 1 = 6.6 Ηζ),
1.78 (6Н, 8), 1.83 (6Н, 8), 3.38 (4Н, Ьф, 3.99 (1Н, вер!, 1 = 6.6 Ηζ), 5.22 (2Η, т), 6.29 (1Η, 8), 10.14 (2Η, 8).
Фракцию (Ь) очищают аналогичным образом хроматографией на колонках (18 г \Уако Се1 С-300, который элюируют смесью петролейного эфира и простого эфира, 7:3) с получением 197 мг 2,2-бис(3-метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси6-(2-метил-1-оксопропил)циклогекса-3,5-диенона (13) в виде желтого вязкого вещества.
1ΗΝΜΚ δ (ΊΜ8): 1.17 (6Н, ά, 1 = 6.8 Ηζ), 1.58 (12Η, Ь8), 2.62 (4Η, Ьф, 3.98 (1Η, вер!, 1 = 6.8 Ηζ), 4.85 (2Η, т), 5.96 (1Η, 8).
Фракцию (с) хроматографируют на колонках (15 г \Уако Се1 С-300, который элюируют смесью петролейного эфира и простого эфира, 2:1) с получением 110 мг {3-(3-метил-2бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2-пропил) кетона (1 4) в виде желтых кристаллов.
1ΗΝΜΚ δ (ΊΜ8): 1.13 (6Н, ά, 1 = 6.6 Ηζ), 1.66 (3Н, 8), 1.76 (3Н, 8), 3.20 (2Η, Ьф, 5.21 (1Η, т), 6.02 (1Η, 8).
Пример 4. Синтез {3,5-бис(3-метил-2бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2-пропил)кетона (12) и 2,2-бис(3-метил-2-бутенил)-3,5дигидрокси-6-(2-метил-1 -оксопропил)-циклогекса-3,5-диенона (13).
В атмосфере азота 981 мг (5,00 ммоль) (2,4,6-тригидроксифенил)(2-пропил)кетона (4) растворяют в 10,0 мл диоксана, охлаждают холодной водой при температуре около 10°С и перемешивают. К перемешанному раствору микрошприцем добавляют 554 мл (639 мг, 4,50 ммоль, 0,900 эквивалента) комплекса трехфтористого бора с простым эфиром. Полученную смесь перемешивают еще 1 5 мин и по каплям медленно добавляют раствор 861 мг 3-метил-2бутенола в диоксане (9 мл). Через 4 ч реакционный раствор выливают в 1 00 мл простого эфира. Эфирный слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Из полученного раствора перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 1,76 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (50 г \Уако Се1 С-300, который последовательно элюируют 200 мл смесями петролейного эфира и простого эфира с соотношением 9:1, 7:3 и 5:5) с получением 417 мг {3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2-пропил)кетона (23) и 338 мг 2,2-бис(3метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(2-метил-1 оксопропил)циклогекса-3,5 -диенона (13).
Пример 5. Синтез {3,5-бис(3-метил-2бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (15), 3,5-дигидрокси-6-(3-метил-3оксобутил)-2,2,4-трис-(3-метил-2-бутенил) циклогекса-3,5-диенона (16) и 2,2-бис(3-метил2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3 -метил-1 -оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (17).
Из 441 мг (11,1 ммоль, 2,06 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют парафин, для чего ее промывают сухим гексаном в атмосфере азота. К охлаждаемой льдом смеси добавляют 6,0 мл сухого метанола и перемешивают. По каплям добавляют раствор 1,135 г (5,400 ммоль) (2-метилпропил)(2,4,6тригидроксифенил)кетона (5) в метаноле (6,0 мл), после чего по каплям медленно добавляют раствор 1,205 г (11,52 ммоль, 2,130 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2-бутена в метаноле (5,0 мл). Смесь перемешивают, охлаждая льдом, в течение 1,5 ч, добавляют 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 1,752 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (40 г Аако Се1 С-300, который последовательно элюируют 200 мл смесями петролейного эфира и простого эфира с соотношением 19:1, 18:2, 17:3 и 16:4). Из элюата колонки последовательно получают разные фракции. Первую фракцию, содержащую 160 мг {3,5-бис(3-метил-2бутенил) -2,4,6-тригидроксифенил }(2-метилпро пил)кетона (15), получают в виде светло-желтых кристаллов, имеющих форму мелких игл.
1ΗΝΜΚ. δ (ТМ8): 0.96 (6Н, б, 1 = 6.6 Ηζ),
1.78 (6Н, 8), 1.83 (6Н, 8), 2.26 (1Η, 8ер1, 1 = 6.6 Ηζ), 2.94 (2Η, б, 1 = 6.6 Ηζ), 3.37 (4Η, б, 1 = 6.2 Ηζ), 5.22 (2Η, т), 6.26 (1Η, Ьз), 10.12 (2Η, Ьз).
Вторую фракцию, содержащую 549 мг 3,5дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)-2,2,4-трис (3-метил-2-бутенил)циклогекса-3,5-диенона (1 6), получают в виде желтых кристаллов.
1ΗΝΜΚ. δ (ТМ8): 0.96 (6Н, б, 1 = 6.6 Ηζ),
1.56 (15Н, 8). 1.78 (3Н, 8), 2.11 (1Η, 8ер1, 1 = 6.6 Ηζ), 2.60 (4Н, т), 2.92 (2Н, б, 1 = 6.9 Ηζ), 3.19 (2Н, б, 1 = 7.3 Ηζ), 4.79 (2Н, т), 5.11 (1Η, т).
Третью фракцию, содержащую 259 мг 2,2бис(3-метил-2 -бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3 метил-1 -оксобутил)циклогекса-3,5 -диенона (17), получают в виде желтого вязкого маслянистого вещества.
1ΗΝΜΚ. δ (ТМ8): 0.99 (6Н, б, 1 = 6.6 Ηζ),
1.57 (12Н, Ь8), 2.16 (1Η, 8ер1, 1 = 6.6 Ηζ), 2,62 (4Н, т), 2.95 (2Н, б, 1 = 6.9 Ηζ), 4.84 (2Н, т), 5.65 (1Η, 8).
Пример 6. Синтез {3,5-бис(3-метил-2бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетона (15), 3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1оксобутил)-2,2,4-трис-(3-метил-2-бутенил) циклогекса-3,5-диенона (16) и 2,2-бис(3-метил2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6 -(3 -метил-1 -оксобутилциклогекса-3,5-диенона (17).
В атмосфере азота 2,244 г (20,00 ммоль, 2,000 эквивалента) трет-бутоксида калия растворяют в 20,0 мл сухого метанола. Полученный раствор перемешивают, охлаждая льдом, и по каплям добавляют раствор 2,102 г (10,00 ммоль) (2-метилпропил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (5) в метаноле (10,0 мл), после чего медленно добавляют раствор 2,861 г (20,00 ммоль, 2,000 эквивалента) 1-бром-3-метил-2-бутена в метаноле (15,0 мл). Охлаждаемую льдом смесь перемешивают в течение одного часа, затем ее продолжают перемешивать при комнатной температуре еще 2 ч и экстрагируют эфиром.
Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 2,932 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (100 г Аако) Ое1 С-300, который последовательно элюируют 400 мл смесями петролейного эфира и простого эфира с соотношением 9:1, 8:2, 7:3 и 6:4) с получением 117 мг {3,5-бис(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетона (15),
153 мг 3,5-дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)2,2,4-трис(3-метил-2-бутенил)циклогекса-3,5диенона (16) и 235 мг 2,2-бис(3-метил-2бутенил) -3,5-дигидрокси-6-(3 -метил-1 -оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (17). Указанные результаты подтверждены тонкослойной хроматографией.
Пример 7. Синтез 2,2-бис(3-метил-2бутенил) -3,5-дигидрокси-6-(3 -метил-1 -оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (17) и {3-(3-метил2-буте нил)-2,4,6-тригидроксифенил }(2-метилпропил)кетона (18).
В атмосфере азота 1,47 г (7,00 ммоль) (2метилпропил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (5) растворяют в 14,0 мл сухого диоксана и перемешивают раствор в холодной воде (10°С). Микрошприцем добавляют 690 мл (795 мг, 5,60 ммоль, 0,80 эквивалента) комплекса трехфтористого бора с простым эфиром, после чего в течение около 0,5 ч по каплям добавляют раствор 1,21 г (14,0 ммоль, 2,00 эквивалента) 3-метил-2бутенола в диоксане (10,0 мл).
Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 4 ч и добавляют 1 40 мл простого эфира. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженной давлении удаляют растворитель, что дает 2,93 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (100 г Аако Ое1 С-300, который последовательно элюируют 200 мл смесями петролейного эфира и простого эфира с соотношением 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 и 5:5) с получением в качестве первой фракции 427 мг маслянистого вещества. Указанные результаты подтверждены тонкослойной хроматографией. Это вещество еще раз хроматографируют на колонках из силикагеля (17 г Аако Ое1 С-300, который элюируют смесью петролейного эфира и простого эфира, 8:2) с получением 311 мг 2,2бис(3-метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3метил-1 -оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (17).
Следующую фракцию элюата, т.е. 613 мг маслянистого вещества, также хроматографируют на колонках из силикагеля (21 г Аако Ое1 С-300, который элюируют смесью петролейного эфира и простого эфира, 7:3) с получением 459 мг {3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетона (18) в виде светло-желтых кристаллов.
1ΗΝΜΚ. δ (ТМ8): 0.96 (6Н, б, 1 = 6.6 Ηζ), 1.71 (3Н, 8), 1.77 (3Н, 8), 2.23 (1Η, 8ер1, 1 = 6.6 Ηζ), 2.95 (2Н, б, 1 = 6.3 Ηζ), 3.31 (2Η, Ьб), 5.22 (1Η, т), 5.95 (1Η, т).
Пример 8. Синтез {3,5-бис(3,7-диметил-
2,6-октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил}-(2 метилпропил)кетона (19), 3,5-дигидрокси-6-(3метил-1-оксобутил)-2,2,4-трис(3,7-диметил-2,6октадиенил)циклогекса-3,5-диенона (20) и 2,2бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-3,5-дигидрокси-6-(2-метил-1-оксобутил)циклогекса-3,5-диенона (21).
400 мг (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в парафиновом масле промывают гексаном в атмосфере азота. К охлаждаемой льдом смеси добавляют 10,0 мл сухого метанола и получают раствор метоксида натрия. По каплям добавляют раствор 1,051 г (5,000 моль) (2,4,6-тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (5) в метаноле (5,0 мл), после чего в течение 0,5 ч по каплям добавляют раствор 1,727 г (10,0 ммоль, 2,000 эквивалента) 1хлор-3,7-диметил-2,6-октадиена в метаноле (8,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, смешивают с 40 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 2,527 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (95 г \Уако Се1 С-300, который элюируют 300 мл смесями гексана и простого эфира с соотношением 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 и 5:5). Фракции элюата разделяют и анализируют посредством тонкослойной хроматографии, что дает:
(a) 663 мг оранжевого маслянистого вещества, (b) 196 мг оранжевого вязкого маслянистого вещества и (c) 218 мг оранжевого вязкого маслянистого вещества.
Фракцию (а) еще раз хроматографируют на колонках из силикагеля (27 г \Уако Се1 С-300, который элюируют 150 мл смесями гексана и простого эфира с соотношением 29:1, 28:2 и 27:3) с получением 128 мг {3,5-бис(3,7-диметил-
2.6- октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2метилпропил)кетона (19).
1ΗΝΜΚ δ (ΤΜ8): 0.96 (6Н, б, 1 = 6.6 Ηζ), 1.60 (9Η, 8), 1.67 (9Η, 8), 2.07 (9Η, т), 2.95 (2Н, б, 1 = 7.2 Ηζ), 3.39 (4Η, б, 1 = 9.0 Ηζ), 5.08 (2Н, т), 5.34 (2Н, т).
Из фракции (Ь) получают 3,5-дигидрокси6-(3-метил-1-оксобутил)-2,2,4-трис(3,7-диметил-
2.6- октадиенил)циклогекса-3,5-диенон (20).
1ΗΝΜΚ δ (ΊΜ8): 0.98 (6Н, б, 1 = 6.6 Ηζ), 1.56 (12Η, 8), 1.64 (6Η, 8), 1.91 (12Η, Ь8), 2.24 (1Η, т), 2.65 (4Η, т), 2.94 (2Η, б, 1 = 6.8 Ηζ), 3.45 (2Η, б, 1 = 8.0 Ηζ), 4.95 (6Η, т).
Из фракции (с) получают 2,2-бис(3,7диметил-2,6-октадиенил)-3,5-дигидрокси-6-(2метил-1-оксобутил) циклогекса-3,5-диенон (21).
1ΗΝΜΚ δ (ΊΜ8): 0.97 (6Н, б, 1 = 6.6 Ηζ), 1.59 (Ь8) апб 1.67 (Ь) (1о1а1 18Η), 1.99 (9Η, т),
2.58 (4Η, т), 2.96 (2Η, б, 1 = 6.8 Ηζ), 4.99 (4Η, т), 5.94 (1Η. 8).
Пример 9. Синтез 3,5-дигидрокси-6-(3,7диметил-1-оксооктил)-2,2,4-трис(3-метил-2бутенил)циклогекса-3,5-диенона (22) и {3-(3метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(2,6диметилгептил)кетона (23).
К 0,432 г (6,16 ммоль, 2,00 эквивалента) охлаждаемого льдом метоксида калия добавляют 1 мл сухого метанола и перемешивают смесь в течение 1 5 мин. К полученному раствору по каплям добавляют раствор 0,864 г (3,08 ммоль) (2,4,6-тригидроксифенил)(2,6-диметилгептил) кетона (6) в метаноле (4 мл) и продолжают перемешивать, охлаждая льдом, в течение 30 мин. К смеси по каплям добавляют 728 мл (6,47 ммоль, 2,10 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2бутена и перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Полученную смесь смешивают с 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает сырой продукт. Этот сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (50 г \Уако Се1 С-300, который элюируют смесью гексана и простого эфира, 7:3) с получением 0,181 г 3,5-дигидрокси-6-(3,7-диметил-1-оксооктил)-2,2,4-трис(3-метил-2-бутенил)-циклогекса-
3,5-диенона (22) в виде маслянистого вещества.
1ΗΝΜΚ δ (ΤΜ8): 0.86 (6Н, б, 1 = 6.3 Ηζ), 0.94 (3Н, б, 1 = 6.6 Ηζ), 1.25 (7Η, т), 1.57 (12Η, 8), 2.00 (1Η, т), 2.67 (4Η, б, 1 = 6.9 Ηζ). 3.00 (2Η, т), 4.84 (2Η, 6. 1 = 6.9 Ηζ).
Μ8 (ΕΙ) т/ζ 416 (Μ)+
Производя элюирование смесью гексана и простого эфира (6:4), из элюата получают 0,311 г {3-(3-метил-2-бутенил-2,4,6-тригидроксифенил}(2,6-диметилгептил)кетона (23) в виде маслянистого вещества.
1ΗΝΜΚ δ (ΓΜ8): 0.84 (6Н, б, 1 = 6.3 Ηζ), 0.92 (3Н, б, 1 = 7.3 Ηζ), 1.23 (7Η, т), 1.76 (Ь8), 1.81 (Ь8), (1о1а1 6Η), 2.10 (1Η, т), 2.80 (2Η, т), 3.13 (2Η, т), 3.34 (2Η, б, 1 = 7.3 Ηζ), 5.24 (1Η, т), 5.90 (1Η. т).
Μ8 (ΕΙ) т/ζ 348 (Μ)+
Пример 10. Синтез 2,2-бис(3-метил-2бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3,7-диметил-1-оксооктил)циклогекса-3,5-диенона (24).
К 0,619 г (8,82 ммоль, 2 эквивалента) охлаждаемого льдом метоксида калия добавляют 5 мл сухого метанола и перемешивают смесь в течение 15 мин. К полученной смеси по каплям добавляют раствор 1,536 г (4,41 ммоль) (2,4,6тригидроксифенил)(2,6-диметилгептил)кетона (6) в метаноле (5 мл) и продолжают перемешивать, охлаждая льдом, в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 1,093 мл (9,702 ммоль, 2,20 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2-бутена и перемешивают при комнатной температуре еще 4 ч.
Реакционную смесь смешивают с 80 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает сырой продукт. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (80 г \Уако Се1 С-300, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением 99:1, 97:3 и 95:5) с получением 0,305 г 2,2-бис(3-метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6 -(3,7-диметил-1 -оксооктил)-циклогекса-
3,5-диенона (24) в виде маслянистого вещества.
1ΗΝΜΒ δ (ТМ8): 0.86 (6Н, 6, 1 = 5.9 Ηζ), 0.93 (3Н, 6, 1 = 6.2 Ηζ), 1.26 (7Н, т), 1.57 (Ьк),
1.79 (Ьк) (!о!а1 18Η), 2.00 (1Η, т), 2.58 (4Η, т), 2.97 (2Н, т), 3.19 (2Н, Ь6), 4.81 (2Н, Ь!), 5.15 (1Η, Ь!).
М8 (ΕΙ) т/ζ 484 (М)+
Пример 11. Синтез {3,6-бис(3-метил-2бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетона (25) и {3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,5тригидроксифенил}-(2-метилпропил)кетона (26).
Охлаждаемый льдом раствор 2,102 г (10,0 ммоль) (2,4,5-тригидроксифенил)-(2-метилпропил)кетона (7) в диоксане (20,0 мл) перемешивают в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют 1230 мл (1,420 г, 10,00 ммоль, 1,000 эквивалент) комплекса трехфтористого бора с простым эфиром, после чего медленно добавляют раствор 2,584 г (30,0 ммоль) 3-метил2-бутенола в диоксане (16,0 мл). Охлаждаемую льдом смесь перемешивают в течение трех часов и оставляют выстаиваться на 1 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с 200 мл простого эфира. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 4,018 г сырого продукта в виде темно-красного маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (80 г \Уако Ое1 С-300, который элюируют 300 мл смесями гексана и простого эфира с соотношением 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 и 5:5) с получением 249 мг {3,6-бис(3-метил-2бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетона (25) в виде желтых кристаллов, имеющих форму мелких игл.
1ΗΝΜΒ δ (ТМ8): 0.96 (6Н, 6, 1 = 6.6 Ηζ),
1.74 (Ьк), 1.80 (Ьк) (!о!а1 12Η), 2.25 (1Η, кер!, 1 = 6.6 Ηζ), 2.72 (2Η, 6, 1 = 7.0 Ηζ), 3.41 (2Η, 6, 1 = 7.0 Ηζ), 3.48 (2Η. 6, 1 = 7.0 Ηζ), 5.03 (1Η, к), 5.03 (1Η. т), 5.29 (1Η, т), 6.30 (1Η, к).
В качестве фракции с более высокой полярностью выделяют 231 мг {3-(3-метил-2 бутенил)-2,4,5-тригидроксифенол}(2-метилпропил)кетона (26).
1ΗΝΜΒ δ (ТМ8): 0.98 (6Н, 6, 1 = 6.5 Ηζ),
1.74 (3Η, к), 1.82 (3Η, к), 2.25 (1Η, кер!, 1 = 6.5 Ηζ), 2.69 (2Η, 6, 1 = 6.8 Ηζ), 3.43 (2Η, 6, 1 = 7.0 Ηζ), 5.30 (1Η, т), 7.12 (1Η, к).
Пример 12. Синтез моно(3-метил-2бутенилового) эфира {6-(3-метил-2-бутенил)-
2,4,5-тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетона (27) и моно(3-метил-2-бутенилового) эфира (2,4,5-тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (28).
Из 400 мг (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют парафин, для чего ее промывают сухим гексаном в атмосфере азота. К охлаждаемой льдом дисперсии добавляют 10,0 мл сухого метанола и получают раствор метоксида натрия. К реакционной смеси добавляют раствор 1,051 г (5,000 ммоль) (2,4,5-тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (7) в метаноле (6,0 мл), после чего медленно добавляют раствор 1,046 г (10,00 ммоль, 2,000 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2бутена в метаноле (8,0 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов, смешивают с 200 мл простого эфира, нейтрализуют 1 00 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 1 ,730 г сырого продукта в виде красного вязкого маслянистого вещества. Этот сырой продукт разделяют хроматографией на колонках из силикагеля (50 г \Уако Ое1 С-300, который элюируют 200 мл смесями петролейного эфира и простого эфира с соотношением 9:1, 8:2, 7:3, 6:4) с получением 68 мг моно(3-метил-2бутенилового) эфира {6-(3-метил-2-бутенил)-
2,4,5-тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетона (27) в виде желтых кристаллов, имеющих форму мелких игл.
ШПМВ δ (ТМ8): 0.89 6Н, 6, 1 = 6.4 Ηζ),
1.74 (к), 1.73 (к) (!о!а1 12Η), 2.22 (1Η, кер!, 1 = 6.4 Ηζ), 2.79 (2Η, 6, 1 = 6.6 Ηζ). 3.56 (2Η, 6, 1 = 5.6 Ηζ), 4.58 (2Η, 6, 1 = 6.9 Ηζ), 5.17 (1Η, т), 5.44 (1Η, т), 5.44 (1Η. к), 6.37 (1Η, к).
Из фракции с более высокой полярностью получают 64 мг моно(3-метил-2-бутенилового) эфира (2,4,5-тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (28) в виде желтых кристаллов, имеющих форму игл.
ШПМВ δ (ТМ8): 0.99 (6Н, 6, 1 = 6.6 Ηζ),
1.74 (3Н, к), 1.79 (3Н, к), 2.75 (1Η, т), 2.71 (2Η, 6, 1 = 6.6 Ηζ), 4.60 (2Η, 6, 1 = 6.8 Ηζ), 5.46 (1Η, т), 6.44 (1Η, к), 7.22 (1Η, к).
Пример 13. Синтез 2,4-бис(3-метил-2бутенил)-6-(2-метил-1-оксопропил)-2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (29).
Из 125 мг (3,12 ммоль, 3,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют масляный компонент, для чего ее промывают гексаном в атмосфере азота. Гидрид натрия суспендируют в 2,0 мл диметилсульфоксида, охлаждаемого холодной водой. К суспензии по каплям добавляют раствор 221 мг (1,04 ммоль) (1,2,3,5-тетрагидроксифенил)(2-пропил)кетона (8) в диметилсульфоксиде (1,5 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и по каплям медленно добавляют раствор 327 мг (2,29 ммоль, 2,20 эквивалента) 1-бром-3-метил-2-бутена в диметилсульфоксиде (1,0 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, смешивают с 1 00 мл простого эфира и нейтрализуют насыщенным водным раствором хлорида аммония. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель, что дает 318 мг сырого продукта в виде оранжевого аморфного твердого вещества. Сырой продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля (10г \Уако Се1 С-300, который элюируют смесью гексана и простого эфира, 7:3) с получением 90 мг 2,4-бис(3-метил-2бутенил)-6-(2-метил-1 -оксопропил)-2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (29) в виде желтого вязкого маслянистого вещества.
1ΗΝΜΚ δ (ТМБ): 1.13 (6Н, 6, 1 = 6.9 Ηζ), 1.52 (к), 1.67 (к), 1.73 (к) (!о!а1 12 Н), 2.51 (2Н, 6, 1 = 7.2 Ηζ), 3.09 (2Н, 6, 1 = 7.2 Ηζ), 3.71 (1Н, кер!, 1 = 7.2 Ηζ), 5.00 (1Н, т), 5.14 (1Н, т).
Пример 14. Синтез 2,4-бис(3-метил-2бутенил)-6-(1-оксоэтил)-2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (30).
Из 200 мг (4,89 ммоль, 3,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют масляный компонент, для чего ее промывают гексаном в потоке аргона. К дисперсии добавляют 8,0 мл сухого диметилсульфоксида и перемешивают охлаждаемую водой смесь. Затем добавляют 300 мг (1,63 ммоль) 2-метилпропил(2,3,4,6-тетрагидроксифенил)кетона (9) и продолжают перемешивать в течение 40 мин. К полученной смеси по каплям добавляют 0,367 мл (3,26 ммоль, 2,00 эквивалента) 1-хлор-3метил-2-бутена и перемешивают еще 4 ч. Реакционную смесь смешивают с 4 мл 2М раствора хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (100 г \Уако Ое1 С-200, который элюируют смесью бензола, этилацетата и уксусной кислоты, 8:1:0,1), что дает 242,6 мг (выход 46,5%) продукта (30) в виде желтого кристаллического порошка.
1Η-ΝΜΚ (90 ΜΗζ, СЭС1;) δ (ТМ8): 1.531.73 (12Н, т), 2.51 (5Н, т), 3.08 (2Н, 6, 1 = 7.5), 5.07 (2Н, т), 18.65 (1Η, к).
ЬК-МБ (ΕΙ, 70У, 300 μΑ) 320 (Μ4) 252, 196 (Ьаке), 69
Пример 15. Синтез 2,4-диметил-6-(3метил-1-оксобутил)-2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (31).
Из 372 мг (9,30 ммоль, 3,00 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют масляный компонент, для чего ее промывают гексаном в потоке аргона. Суспензию охлаждают водой, добавляют 7,0 мл сухого диметилсульфоксида и перемешивают. К суспензии добавляют 700 мг (3,10 ммоль) 2-метилпропил(2,3,4,6-тетрагидроксифенил)кетона (9) и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 0,579 мл (9,30 ммоль, эквивалент) метилиодида и перемешивают в течение 4 ч. Полученную смесь смешивают с 3 мл 2М раствора хлористо-водородной кислоты и 1 мл водного раствора 1 0% тиосульфата натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (75 г \Уако Ое1 С-200, который элюируют смесью тетрахлорметана, этилацетата и уксусной кислоты, 400:200:5), что дает 224 мг (выход 28,4%) продукта (31) в виде желтого кристаллического порошка.
1Η-ΝΜΚ (90 ΜΗζ, СЭС1;) δ (ΤΜ8): 0.97 (3Н, 6, 1 =6.6), 1.01 (3Н, 6, 1 = 6.6), 1.58 (3Н, Б), 1.86 (3Н, к), 2.15 (1Η, т), 2.82 (2Η, 6, 1 = 7.0), 4.45 (1Η, Ьгк), 7.42 (1Η, Ьгк), 18.92 (1Η, к).
13С-МИК (90 ΜΗζ, СЭС1;) δ (ПИБ): 6.9,
22.5, 22.8, 26.7, 30.4, 46.8, 75.7, 104.9, 105.2,
168.9, 191.1, 196.4, 201.3.
БЕ^Б (ΕΙ, 70У, 300 μΆ) 254 (М'). 237, 211 (Ьаке), 180, 151, 57.
Пример 16. Синтез 2,4-бис(3-метил-2бутенил)-6-бензоил-2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (32).
Из 440 мг (11,0 ммоль, 3,01 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют масляный компонент, для чего ее промывают гексаном в потоке аргона. К дисперсии, охлаждая ее холодной водой, добавляют 18,0 мл сухого диметилсульфоксида и перемешивают. К перемешанной суспензии добавляют 900 мг (3,66 ммоль) фенил-(2,3,4,6-тетрагидроксифенил) кетона (10) и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 0,830 мл (7,32 ммоль, 2,00 эквивалента) 1-хлор-3-метил-2бутена и перемешивают в течение 2 ч. Полученную смесь смешивают с 15 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 2 мл 2М раствора хлористо-водородной кислоты и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (\Уако Ое1 С-200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 4:1 ), что дает 71 6 мг (выход 51,3%) продукта (32) в виде желтого кристаллического порошка.
1Η-ΝΜΚ (90 ΗΜζ, СЬС13) δ (ΤΜδ): 1.57-
1.74 (12Н, т), 2.63 (2Н, б, I = 7.5), 3.10 (2Н, б, I = 7.5), 4.5 (1Н, Ьг8), 5.14 (2Н, т), 7.23-7.7 (6Н, т), 18.65 (1Η, 8).
13^ΝΜΚ (90 ΜΗζ, СЬС13) δ (ΤΜδ): 17.8,
18.1, 21.3, 25.7, 25.9, 42.0, 79.1, 105.2, 109.4,
116.1, 121.1. 127.9. 128.1, 131.5, 132.7, 136.9,
137.9, 168.8, 190.6, 193.5, 195, 2.
ЬК-Μδ (ΕΣ, 70V, 300 μΑ) 382 (Μ4), 314, 258, 229, 217, 180, 151, 105 (Ьа8е), 77, 69.
Пример 17. Синтез 2,4-бисбензил-6-(3метил-1 -оксобутил) -2,3,5-тригидроксициклогекса-3,5-диенона (33).
Из 212 мг (5,31 ммоль, 2,40 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют масляный компонент, для чего ее прорывают гексаном в потоке аргона. Дисперсию охлаждают холодной водой, добавляют 11,0 мл сухого диметилсульфоксида и перемешивают. Затем добавляют 500 мг (2,21 ммоль) 2-метилпропил(2,3,4,6-тетрагидроксифенил)кетона (9) и перемешивают в течение 40 мин. К полученной смеси по каплям добавляют 0,525 мл (4,42 ммоль, 2,00 эквивалента) бензилбромида и перемешивают в течение 4 ч. Полученную смесь смешивают с 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (100 г \Уако Се1 С-200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 3:2), что дает 207 мг (выход 23,1%) продукта (33) в виде желтого кристаллического порошка.
1Η-ΝΜΚ (90ΜΗζ, С1)С1;) δ (ΤΜδ): 0.94 (6Н, б, Σ = 6.2), 2.25 (1Η, т), 2-3 (2Η, Ьг), 2.66 (2Η, т), 3.04 (2Η, 8), 3.62 (2Η, 8), 7.1-7.4 (10Н, т), 18.3 (1Η, Ьг8)
13^ΝΜΚ (90ΜΗζ, СОСЬ) δ (ΤΜδ): 22.7,
22.9, 25.7, 27.8, 47.2, 50.5. 60.6, 105.6, 107.6,
125.9, 127.5, 128.0, 128.3, 128.8, 130.4, 133.5, 140.7, 171.5, 189.2, 195.5, 200.3
ЬК-Μδ (Ε1, 70V, 300 μΑ) 406 (Μ4), 322, 315 (Ьа8е), 287, 259, 237, 209, 197, 181, 167, 91
Пример 18. Синтез {3,5-бисбензил-2,4,6тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетона (34), 2,2-бисбензил-6-(2-метил-1-оксобутил)-3,5дигидроксициклогекса-3,5-диенона (35) и 2,2,4трисбензил-6-(3 -метил-1 -оксобутил)-3,5 -дигидроксициклогекса-3,5 -диенона (36).
В потоке аргона 738 мг (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) метоксида калия растворяют в 25,0 мл сухого метанола, охлаждая льдом, и перемешивают. К смеси добавляют 1,05 г (5,00 ммоль) 2-метилпропил-(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (5) и перемешивают в течение одного часа. Затем по каплям добавляют 1,19 мл (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) бензилбромида и, охлаждая льдом, перемешивают в течение 4 ч. Полученную смесь смешивают с 1 0 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, перегонкой при пониженном давлении удаляют метанол и экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (150 г \Уако Се1 С-200, который элюируют смесями гексана и диэтилового эфира с соотношением 19:1, 9:1 и 4:1), что при последовательном разделении в порядке элюирования дает 2,2-бисбензил-6-(2-метил-1-оксобутил)-3,5дигидроксициклогекса-3,5-диенон (35), 2,2,4трисбензил-6-(3 -метил-1 -оксобутил)-3,5-дигидроксициклогекса-3,5-диенон (36) и {3,5-бисбензил-2,4,6-тригидроксифенил}(2-метилпропил) кетон (34) соответственно в количестве 54,9 мг (выход 2,8%), 507 мг (выход 21,1%) и 150 мг (выход 7,7%) в виде желтых кристаллических порошков.
2,2-Бисбензил-6-(3-метил-1-оксобутил)-
3.5- дигидроксициклогекса-3,5-диенон (35).
1Η-ΝΜΚ (90 ΜΗζ, СОС1;) δ (ΤΜδ): 0.93 (6Н, б, Σ = 6.6), 2.23 (1Н, т), 2.91 (2Н, б, Σ = 6.6), 3.99 (4Н, 8), 4.98, 5.53, 5.98 (Ю!а1 1Η, 8, Ьг8, 8), 6.90-7.47 (10Н, т), 9.86. 10.4, 18.82 (Ю!а12Η, Ьг8, Ьг8, 8).
ЬК-Μδ (ΕΖ, 70V, 300 μΆ) 390 (Μ4), 330 (Ьа8е), 177, 91.
2,2,4-Т рисбензил-6 -(3 -метил-1 -оксобутил)-
3.5- дигидроксициклогекса-3,5 -диенон (36).
1Η-ΝΜΚ (90ΜΗζ, СОС1;) δ (ΤΜδ): 0.781.04 (6Н, т), 2.2 (1Η, т), 2.73-3.58 (8Н, т), 5.6, 6.2 (Ю1а1 1Η, еас11 Ьг8), 6.85-7.25 (15Н, т), 18.68, 18.87 (1о1а1 1Η, еасй 8).
ЬК-Μδ (ΕΖ, 70V, 300 μΑ) 480 (Μ4), 389, 305, 91 (Ьа8е).
3,5-Бисбензил-(2,4,6-тригидроксифенил)(2метилпропил)кетон (34).
1Η-ΝΜΚ (90ΜΗζ, СЭС1.) δ (ΤΜδ): 0.791.01 (6Н, т), 1.5-2.4 (1Η, т), 2.59-2.93 (4Н, т), 3.43-3.27 (4Н, т), 6.93-7.25 (10Н, т), 18.2-18.93 (1Η, т).
ЬК-Μδ (ΕΖ, 70V, 30 μΑ) 390 (Μ4), 299 (Ьа8е), 91.
Пример 19. Синтез {3,5-бис(3метилбутил) -2,4,6-тригидроксифенил }(2-метилпропил)кетона (37).
1,50 г (4,34 ммоль) {3,5-бис(3-метил-2бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}-(2-метилпропил)кетона (15) растворяют в 22,0 мл этанола. Раствор перемешивают с 924 мг (0,217 ммоль, 5% эквивалент) 5% палладия на угле, используемого в качестве катализатора (содержание воды до 50%), в атмосфере водорода при нормальном давлении и комнатной температуре в течение двух часов. Полученный раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого масла. Это масло хроматографируют на силикагеле (ис пользуя 100 г \Уако Се1 С-200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 10:1) с получением 1,32 г (выход 86,6%) продукта (37) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Η-ΝΜΚ (400ΜΗζ, СПС13) δ (ΤΜ8): 0.97 (18Н, й, 1 = 6.9), 1.37 (4Н, т), 1.64 (2Н, т), 2.27 (1Η, т), 2.54 (4Н, т), 2.96 (2Н, й, 1 = 6.8), 4.58 (1Η, 8), 5.31 (1Η, 8), 9.69 (1Η, Ьг8).
13ί'.'-ΝΜΚ. (400ΜΗζ, СПС13) δ (ΤΜ8): 20.7,
22.5, 22.9, 25.2, 28.3, 38.2, 53.1, 105.1, 106.2,
157.5, 158.2, 206.1.
ЬК-М8 (ΕΣ, 70V, 300 μΑ) 350 (Μ+), 293 (Ьа8е), 279, 275.
Ссылочный пример 7. Синтез (фенилметил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (38).
К растворяющей смеси 45 мл нитробензола и 45 мл сероуглерода добавляют 12,61 г (100,0 ммоль) фторглюцинола и перемешивают, охлаждая смесь холодной водой. Продолжая перемешивать смесь, через хлоркальциевую трубку по частям добавляют 40,0 г (300 ммоль, 3,00 эквивалента) хлорида алюминия. К полученной смеси по каплям медленно добавляют 15,46 г (100,0 ммоль, 1,000 эквивалент) фенилацетилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Когда прекращается выделение кислого газа, перемешиваемый раствор выливают в разбавленную хлористо-водородную кислоту (полученную из 100 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 400 мл холодной воды) и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и удаляют эфир при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, затем отгоняют воду при пониженном давлении и перегонкой с водяным паром удаляют нитробензол. Остаток снова экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой удаляют растворитель, что дает 26,02 г красного вязкого маслянистого вещества. Маслянистое вещество смешивают с небольшим количеством метиленхлорида и оставляют выстаиваться, после чего кристаллизуют в холодильнике с получением 19,62 г (фенилметил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (38) в виде светло-желтого кристаллического порошка.
(38) 1Η-ΝΜΚ (СБС13): 4.42 (2Н, 8), 5.93 (2Н, 8), 7.19-7.34 (5Н, т).
Пример 20. Синтез {3,5-бис(3-метил-2бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(фенилметил)кетона (39), 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4-трис(3-метил-2 -бутенил)-циклогекса-
3,5-диенона (40), 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис(3-метил-2-бутенил)циклогекса-3,5диенона (41) и {3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6тригидроксифенил }(фенилметил)кетона (42).
К охлаждаемому льдом раствору 324 мг (6,00 ммоль, 2,00 эквивалента) метоксида натрия в сухом метаноле (6,0 мл) добавляют в атмосфере азота раствор 733 мг (3,00 ммоль) (фенилметил) (2,4,6-тригидроксифенил)кетона (38) в сухом метаноле (3,0 мл) и перемешивают смесь. К раствору медленно добавляют раствор 627 мг (6,00 ммоль, 2,00 эквивалента) 1-хлор-3метил-2-бутена в метаноле (4,0 мл). Полученную смесь перемешивают в течение трех часов, перегонкой при пониженном давлении и комнатной температуре удаляют метанол и смешивают с простым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой удаляют растворитель, что дает 1,027 г сырого продукта. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (46 г \Уако Се1 С300, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением от 19:1 до 1:1), что при последовательном разделении в порядке элюирования дает 13 мг {3,5-бис(3-метил-2бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(фенилметил) кетона (39) в виде желтого вязкого маслянистого вещества, 98 мг 3,5-дигидрокси-6(фенилацетил)-2,2,4-трис(3-метил-2-бутенил) циклогекса-3,5-диенона (40) в виде желтого вязкого маслянистого вещества, 136 мг 3,5дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис(3-метил-2бутенил)циклогекса-3,5-диенона (41) в виде желтого твердого вещества и 165 мг {3-(3метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(фенилметил)кетона (42) в виде желтых кристаллов.
(39) 1Η-ΝΜΚ (СБС13): 1.79 (6Η, й, 1 = 1.2), 1.84 (6Н, 8), 3.37 (2Н, й, 1 = 7.3), 4.41 (2Н, 8), 5.22 (1Н, т), 7.29 (5Н, т).
(40) 1Η-ΝΜΚ (СБС13): (та^ог 18отег) 1.54 (6Н, 8), 1.56 (6Η, 8), 1.77 (6Н, 8), 2.53 (2Н, й, 1 = 7.8), 2.64 (2Н, й, 1 = 7.3), 3.17 (2Н, й, 1 = 7.3),
4.74 (2Н, т), 5.12 (1Н, т), 7.29 (5Н, т); (ттог 18отег) 1.54 (6Η, 8), 1.56 (6Н, 8), 1.77 (6Η, 8), 2.67 (2Н, й, 1 = 7.3), 3.21 (2Н, й, 1 = 7.3), 4.74 (2Н, т), 5.12 (1Η, т), 7.29 (5Н, т).
(41) 1Η-ΝΜΚ (СБС^): 1.52 (3Н, 8), 1.55 (3Н, 8), 1.56 (6Η, 8), 2.73 (4Н, т), 4.41 (2Н, 8),
4.80 (1Η, т).
(42) 1Η-ΝΜΚ (СБС13): 1.68 (3Н, 8), 1.76 (3Н, 8), 3.26 (2Н, й, 1 = 7.0), 4.41 (2Н. 8), 6.00 (1Η, 8), 7.18-7.33 (5Н, т).
Пример 21. Синтез {3,5-бис(3,7-диметил-
2,6-октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(фенилметил)кетона (43), 3,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4-трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил) циклогекса-3,5-диенона (44), 3,5-дигидрокси-6(фенилацетил)-2,2-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса-3,5-диенона (45) и {3-(3,7диметил-2,6-октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(фенилметил)кетона (46).
В атмосфере азота к раствору 324 мг (6,00 ммоль, 2,00 эквивалента) метоксида натрия в сухом метаноле (6,0 мл) добавляют, перемешивая при комнатной температуре, раствор 733 мг (3,00 ммоль) (фенилметил)(2,4,6-тригидроксифенил)кетона (38) в сухом метаноле (3,0 мл). Затем медленно добавляют раствор 1,036 г (6,00 ммоль, 2,00 эквивалента) 1-хлор-3,7-диметил-
2,6-октадиена в метаноле (5,0 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов, а затем при температуре 60°С в течение одного часа. Из полученной смеси перегонкой при пониженном давлении и комнатной температуре удаляют метанол, после чего ее смешивают с простым эфиром, эфирный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, что дает 1,567 г сырого продукта. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (50 г Аако Се1 С-300, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением от 19:1 до 6:1), что при последовательном разделении в порядке элюирования дает 132 мг {3,5-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(фенилметил) кетона (43) в виде оранжевого вязкого маслянистого вещества, 166 мг 3,5-дигидрокси-6- (фенилацетил)-2,2,4-трис (3,7-диметил-2,6 -октадиенил)циклогекса-3,5-диенона (44) в виде желтого вязкого маслянистого вещества, 203 мг 3,5дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-циклогекса-3,5-диенона (45) в виде оранжевого вязкого маслянистого вещества и 222 мг {3-(3,7-диметил-2,6октадиенил)-2,4,6-тригидроксифенил}(фенилметил)кетона (46) в виде желтых кристаллов.
(43) 1Η-ΝΜΚ (СИС13): 1.59 (6Н, 8), 1.69 (12Н, 8), 1.97 (8Н, т), 4.23 (2Н, 8), 5.05 (4Н, т), 7.29 (5Н, т).
(44) 1Η-ΝΜΚ (СИС13): 1.54 (15Η, 8), 1.60 (3Н, 8), 1.64 (3Н, 8), 1.65 (3Н, 8), 1.69 (3Н, 8), 1.75 - 2.20 (4Н, т), 3.20 (2Н, й), 4.39 (2Н, 8), 4.79 (2Н, т), 4.98 (2Н, т), 5.04 (1Η, т), 5.24 (1Η, т), 7.29 (5Η, т).
(45) 1Η-ΝΜΚ (СИС13): 1.55 (9Н, 8), 1.65 (3Н, 8), 1.88 (8Н, т), 2.63 (4Н, т), 4.40 (2Н, 8), 4.85 (2Н, т), 4.94 (2Н, т), 7.28 (5Η, т) (46) 1Η-ΝΜΚ (СИС13): 1.57 (3Н, 8), 1.65 (3Н, 8), 1.77 (3Н, 8), 2.00 (4Н, т), 3.29 (2Н, й, I = 6.8), 4.41 (2Н, 8), 5.09 (1Η, т), 5.24 (1Η, т), 7.25 (5Η, т).
Ссылочный пример 8. Синтез (2,4дигидрокси-6-метилфенил)(2-метилпропил)кетона (47).
Смесь 14,20 г (100,0 ммоль) моногидрида орсина с 1 60 мл бензола нагревают и отгоняют из нее бензол.
Эту стадию выполняют дважды, производя дегидратацию. Продукт дегидратации растворяют в 45 мл нитробензола и 45 мл сероуглерода и через хлоркальциевую трубку по частям добавляют 26,7 г (200 ммоль, 2,00 эквивалента) хлорида алюминия, при этом смесь охлаждают холодной водой и перемешивают. Затем по каплям медленно добавляют 12,1 г (100 ммоль, 1,00 эквивалент) изовалерилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 4 ч. Когда прекращается выделение кислого газа, реакционную смесь выливают в разбавленную хлористо-водородную кислоту (полученную из 100 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 400 мл холодной воды), перемешивают и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и при пониженном давлении удаляют эфир. К остатку по частям добавляют воду, затем отгоняют воду при пониженном давлении и перегонкой с водяным паром удаляют нитробензол. Остаток экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, что дает 18,53 г сырого продукта в виде коричневого вязкого маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (220 г Аако Се1 С-200, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 9:1 ) с получением 5,681 г (2,4-дигидрокси-6-метилфенил)(2метилпропил)кетона (47).
(47) 1Η-ΝΜΚ (СИС13): 0.97 (6Н, й, I = 6.5), 2.25 (3Н, 8), 2.27 (1Η, т), 2.78 (2Η, й, I = 6.6), 6.23 (1Η, 8), 6.26 (1Η, 8).
Пример 22. Синтез {2-гидрокси-6-метил-4(3-метил-2-бутенилокси)фенил}(2-метилпропил)кетрона (48), {2,4-дигидрокси-6-метил3-(3-метил-2-бутенил)фенил}-(2-метилпропил)кетона (49) и {4,6-дигидрокси-2-метил-3-(3метил-2-бутенил)фенил}(3-метилпропил)кетона (50).
Из 300 мг (7,50 ммоль, 1,50 эквивалента) дисперсии 60% гидрида натрия в масле удаляют парафин, для чего ее промывают петролейным эфиром в атмосфере азота, и смешивают с 7,5 мл сухого метанола. Добавляют раствор 1,04 г (5,00 ммоль) (2,4-дигидрокси-6-метилфенил)(2метилпропил)кетона (47) в метаноле (5,0 мл) и перемешивают, охлаждая смесь льдом. Затем по каплям медленно добавляют 784 мг (7,50 ммоль, 1 ,50 эквивалента) 1 -хлор-3-метил-2-бутена в метаноле (5,0 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и смешивают с простым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой удаляют растворитель, что дает 1,296 г темно-красного маслянистого вещества. Полученное маслянистое вещество смешивают с небольшим количеством гексана, выдерживают в холодильнике и отделяют 277 мг исходного вещества в виде бесцветных игольчатых кристаллов. 965 мг фильтрата (в весовом отношении) хроматографируют на колонках из силикагеля (49 г Аако Се1 С-300, который элюируют смесями гексана и этилацетата с соотношением от 29:1 до 7:3), что при последовательном разделении в порядке элюирования дает 108 мг {2-гидрокси-6-метил-4-(3-метил-2бутенилокси)фенил}(2-метилпропил)кетона (48) в виде желтого маслянистого вещества, 78 мг {2,4-дигидрокси-6-метил-3-(3-метил-2-бутенил) фенил}(2-метилпропил)кетона (49) в виде бес цветных мелких кристаллов и 260 мг желтоватокоричневого маслянистого вещества, которое повторно очищают хроматографией на колонках (6,0 г \Уако Се1 С-300, который элюируют смесью гексана и этилацетата, 19:1), с получением 162 мг {4,6-дигидрокси-2-метил-3-(3-метил-2бутенил)фенил}(3-метилпропил)кетона (50) в виде желтого вязкого маслянистого вещества.
(48) 1Η-ΝΜΚ (СБС13): 0.97 (6Н, 6, 1 = 6.6).
1.74 (3Н, 8), 1.79 (3Н, 8), 2.22 (1Η, т), 2.55 (3Н, 8), 2.78 (2Н, 6, 1 = 6.8), 4.51 (2Н, 6, 1 = 6.8), 5.46 (1Η, т), 6.30 (1Η, 8).
(49) 1Η-ΝΜΚ (СБС13): 0.96 (6Н, 6, 1 = 6.4),
1.74 (3Н, 8), 1.80 (3Н, 8), 2.28 (1Η, т), 2.51 (3Н, 8), 2.77 (2Н, 6, 1 = 6.6), 3.40 (2Н, 6, 1 = 6.7). 5.27 (1Η, т), 6.20 (1Η, 8).
(50) 1Η-ΝΜΚ (СБС13): 0.92 (6Н, 6, 1 = 6.6),
1.73 (3Н, 8), 1.79 (3Н, 8), 2.28 (1Η, т), 2.41 (3Н, 8), 2.74 (2Н, 6, 1 = 6.6), 3.31 (2Н, 6, 1 = 6.6), 5.07 (1Η. т), 6.26 (1Η, 8).
Пример 23. Синтез {3,5-бис(3-метил-2бутенил)-2-гидрокси-6-метил-4-(3-метил-2бутенилокси)фенил}(2-метилпропил)кетона (51) и { 2,4-дигидрокси-6-метил-3 -(3 -метил-2-бутенил)фенил}(2-метилпропил)кетона (49).
К раствору 1,04 г (5,00 ммоль) (2,4дигидрокси-6-метилфенил)(2-метилпропил) кетона (47) в сухом 1,4-диоксане (10,0 мл) в атмосфере азота при температуре 10°С добавляют, перемешивая, 710 мг (5,00 ммоль, 1,00 эквивалент) комплекса трехфтористого бора с простым эфиром в диоксане (5,0 мл). Затем медленно добавляют 861 мг (10,0 ммоль, 2,00 эквивалента) 3-метил-2-бутенола в диоксане (5,0 мл), позволяя смеси нагреться до комнатной температуры, и перемешивают в течение пяти часов. К реакционной смеси добавляют простой эфир. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат, над сульфатом натрия и удаляют растворитель с получением сырого продукта в виде оранжевого маслянистого вещества. Хроматографическое разделение на колонках из силикагеля (65 г \Уако Се1 С-300, который элюируют смесями гексана и этилацетата с соотношением от 19:1 до 7:3) дает в порядке элюирования 246 мг {3,5-бис-(3-метил-2бутенил)-2-гидрокси-6-метил-4-(3-метил-2бутенилокси)фенил}-(2-метилпропил)кетона (51) в виде светло-желтого вязкого масла и 95 мг {2,4-дигидрокси-6-метил-3 -(3 -метил-2- бутенил)фенил}(2-метилпропил)кетона (49) в виде светло-желтых мелких игл.
(51) 1Η-ΝΜΚ (СБС13): 0.92 (6Н, 6, 1 = 6.4),
1.74 (18Н, т), 2.18 (1Η, т), 2.38 (3Н, 8), 2.73 (2Н, 6, 1 = 7.2), 3.31 (2Н, 6, 1 = 8.4), 3.41 (2Н, 6, 1 = 8.6), 3.94 (2Н, 6, 1 = 6.8), 5.06 (2Н, т), 5.37 (2Н, т).
Ссылочный пример 9. Синтез (2,4дигидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (52).
К 45 мл нитробензола добавляют 5,506 г (50,00 ммоль) резорцина и перемешивают, ох лаждая смесь холодной водой. Через хлоркальциевую трубку по частям добавляют 13,3 г (100 ммоль, 2,00 эквивалента) хлорида алюминия и перемешивают смесь. Затем по каплям медленно добавляют 6,03 г (50,0 ммоль, 1,00 эквивалент) изовалерилхлорида, перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и, продолжая перемешивать, нагревают при температуре 90°С в течение шести часов. Когда прекращается выделение кислого газа, полученную смесь выливают, перемешивая, в разбавленную хлористо-водородную кислоту (полученную из 40 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 1 60 мл холодной воды) и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и перегоняют при пониженном давлении. К остатку по частям добавляют воду, полученную смесь перегоняют при пониженном давлении и отгоняют нитробензол методом перегонки с водяным паром. Остаток еще раз экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и перегонкой удаляют растворитель, что дает 8,952 г красного вязкого маслянистого вещества. Полученное маслянистое вещество очищают хроматографией на колонках из силикагеля (20 г \Уако Ое1 С-200, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением 8:2 и 7:3) с получением 4,37 г (2,4-дигидроксифенил)(2-метилпропил) кетона (52) в виде светло-желтых кристаллов.
Пример 24. Синтез {2-гидрокси-4-(3метил-2-бутенилокси)фенил}2-метилпропил)кетона (53) и {2,4-дигидрокси-3-(3-метил-2бутенил)фенил}(2-метилпропил)кетона (54).
В атмосфере азота 486 мг (2,50 ммоль) (2,4-дигидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (52) и 784 мг (7,50 ммоль, 3,00 эквивалента) 1хлор-3-метил-2-бутена растворяют в 7,0 мл сухого метанола. К раствору, перемешиваемому при комнатной температуре, по каплям медленно добавляют раствор 405 мг (7,50 ммоль, 3,00 эквивалента) метоксида натрия в метаноле (7,5 мл). Полученную смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре и в течение одного часа при температуре 50°С, отгоняют метанол при комнатной температуре и пониженном давлении и смешивают с простым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель с получением 661 мг красного маслянистого вещества. Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (20 г \Уако Ое1 С-300, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением от 50:1 до 4:1), что при последовательном разделении в порядке элюирования дает 139 мг {2-гидрокси-4-(3-метил-2-бутенилокси)фенил}(2-метилпропил)кетона (53) в виде бесцветного маслянистого вещества и 41 мг {2,4-дигидрокси-3-(3-метил-2-бутенил)фенил} (2-метилпропил)кетона (54) в виде бесцветных кристаллов.
(53) 1Η-ΝΜΚ (СЭС13): 1.00 (6Н, ά, I =6.4),
1.75 (3Н, 8), 1.79 (3Н, 8), 2.26 (1Η, т), 2.75 (2Η, ф I =6.6), 4.53 (2Η, ά, 1 = 6.8), 5.46 (1Н, т), 6.42 (1Н, ά, 1 = 2.4), 6.43 (1Η, άά, 1 = 9.6, 2.4), 7.64 (1Н, ά, 1 = 9.6).
(54) 1Η-ΝΜΚ (СЭС13): 1.00 (6Н, ά, 1 = 6.4),
1.76 (3Н, 8), 1.83 (3Н, 8), 2.26 (1Н, т), 2.75 (2Η, ά, 1 = 7.0), 3.44 (2Η, ά, 1 = 7.0), 5.27 (1Н, т), 6.36 (1Н, ά, 1 = 8.8), 7.55 (1Н, ά, 1 = 8.8).
Пример 25. Синтез {2,4-дигидрокси-5-(3метил-2-бутенил)фенил}(2-метилпропил)кетона (55).
К раствору 486 мг (2,50 ммоль) (2,4дигидроксифенил)(2-метилпропил)кетона (52) в сухом 1,4-диоксане (5,0 мл) в атмосфере азота при температуре 10°С добавляют 355 мг (2,50 ммоль, 1,00 эквивалент) комплекса трехфтористого бора в простом эфире. Затем по каплям медленно добавляют раствор 431 мг (5,00 ммоль, 2,00 эквивалента) 3-метил-2-бутенола в диоксане (2,0 мл) и перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре и в течение трех часов при температуре 50°С. Реакционную смесь смешивают с простым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия.
Из реакционной смеси отгоняют растворитель с получением 864 мг бесцветного маслянистого вещества.
Сырой продукт хроматографируют на колонках из силикагеля (25 г \Уако Се1 С-300, который элюируют смесями гексана и простого эфира с соотношением от 19:1 до 4:1), что дает 136 мг {2,4-дигидрокси-5-(3-метил-2-бутенил) фенил}(2-метилпропил)кетона (55).
(55) 1Η-ΝΜΚ (СЭС13): 1.01 (6Η, ά, I = 6.6), 1.79 (6Н, 8), 2.26 (1Н, т), 2.75 (2Н, ά, I = 6.6), 3.30 (2Н, ά, I = 8.3), 5.30 (1Н, т), 6.36 (1Н, 8), 7.45 (1Н, 8).
Пример 26.
(1 ) Приготовление клеток.
Мышей линии ГСК в возрасте 11-12 дней (закупленных у фирмы С11аг1е8 К1ует 1арап) безболезненно умерщвляли, анестезируя эфиром, и сразу же погружали в 70% этанол для дезинфекции. При помощи офтальмологических ножниц и пинцета, предварительно стерилизованных этанолом, у умерщвленных мышей удаляли бедренную и большеберцовую кости и измельчали в α-МЕМ (минимально поддерживающей) культуральной среде (фирмы Р1о\т ЬаЬота1от1е8 Согр.), содержащей 5% сыворотки плода коровы (РВ8) (фирмы [г^/1пе 8с1епййс Согр.), 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Образовавшийся супернатант удаляли пипеткой; очищали культуральным бульоном и суспендировали в α-МЕМ культуральной жидкости, содержащей 5% РВ8, с получением костных кле ток, содержащих остеокласт. После трехминутного отстаивания костных клеток был получен супернатант, состоящий из жидкости, флотирующей костные клетки. Указанный супернатант удаляли и пропускали через сито (клеточный фильтр, 70 мкм, фирмы Ра1сои Согр.) . Концентрацию клеток в фильтрате доводили до 1 х 107/мл и использовали для выполнения теста на точечное разрушение костной ткани.
(2) Тест на точечное разрушение костной ткани.
При помощи прецизионного медленнодействующего режущего устройства (фирмы ВиеЫет Согр.) делали срезы слоновой кости толщиной 150 мкм. В полученных срезах однодырочным пуансоном пробивали цилиндрические отверстия диаметром 6 мм. Срезы слоновой кости погружали в 70% этанол, подвергали ультразвуковой очистке два раза по пять минут, трижды промывали стерилизованным физиологическим раствором с фосфатным буфером и дважды культуральной средой. Срезы слоновой кости помещали на 96-луночный культуральный планшет (фирмы Ра1соп Согр.). В каждое отверстие перфорированного среза слоновой кости вводили культуральный бульон (содержащий указанное соединение по настоящему изобретению в количестве 2 х 10-5 моль, которое добавляли в постоянном объеме, равном 100 мкл, так, что конечная концентрация лекарственного средства равна 1 х 1 0-5 моль), и культуральный бульон, содержащий полученные костные клетки в концентрации 1 х 1 07/мл, и культивировали в течение трех дней в 1 0% СО2-инкубаторе при температуре 37°С. Затем срезы слоновой кости помещали в 2н водный раствор гидроксида натрия и резиновой лопаточкой удаляли клетки со срезов. Срезы слоновой кости промывали водой и метанолом. Точечные разрушения, образовавшиеся в срезах слоновой кости, окрашивали кумасси бриллиантовым голубым и считали под микроскопом. Хотя количество обнаруженных точечных разрушений отличалось в отдельных сериях испытуемых срезов в зависимости от соотношения разных типов клеток в суспензиях костных клеток и от групп используемых животных, в одной и той же испытуемой серии были получены достаточно однородные результаты. Величину ингибирования разрушения костной ткани высчитывали по 1 00% шкале, на которой 0% соответствует количеству точечных разрушений, обнаруженных в культуральном бульоне в присутствии гРТН (1 х 10-8 моль) и в отсутствие лекарственного средства, и 1 00% соответствует полному отсутствию точечных разрушений.
В соответствии с вышеописанным тестом было выполнено в общей сложности десять экспериментов, испытания 1 -1 0. Результаты приведены в табл. 2 и 3. Из полученных результатов видно, что для соединений по настоящему изо бретению характерны высокие значения соотношения ингибирования и разрушения костной ткани (остеолизиса), и поэтому они способны эффективно подавлять вышеуказанное разрушение.
В столбцах табл. 2 и 3, озаглавленных «№ добавляемого соединения», символ (-) означает контрольное испытание, выполняемое без добавления лекарственного средства, а цифровое значение является № вышеуказанного соединения.
Таблица 2
№ добавляемого соединения Концентрация соединения, моль Кол-во точечных разрушений (среднее значение ± стандартное отклонение) Величина ингибирования, %
Испытание 1 (-) 0 80,1 ±5,6 0
13 10'5 моль 16,8 ± 3,6 79,0
14 10-5 моль 26,0 ± 2,6 67,5
15 10'5 моль 8,3 ± 2,4 89,6
16 10'5 моль 0 100,0
Испытание 2 (-) 0 201,8 ± 10,9 0
25 10'5 моль 0 100,0
26 10'5 моль 29,3 ± 4,8 85,5
27 10'5 моль 38,8 ± 6,6 80,8
28 10'5 моль 61,3 ± 5,5 69,6
33 10'5 моль 9,8 ± 1,8 95,1
Испытание 3 (-) 0 98,9 ± 9,3 0
29 10'5 моль 20,3 ± 2,1 79,5
30 10'5 моль 21,4 ± 3,9 78,2
32 10'5 моль 33,9 ± 4,1 65,7
Испытание 4 (-) 0 162,6 ± 17,8 0
24 10'5 моль 39,3 ± 13,9 75,8
37 10-5 моль 14,4 ± 4,9 91,1
Испытание 5 (-) 0 187,7 ± 21,0 0
6 10'5 моль 63,4 ± 12,4 61,4
19 10'5 моль 55,3 ± 6,1 70,5
20 10-5 моль 3,0 ± 1,3 98,4
21 10'5 моль 3,5 ± 1,4 98,1
22 10-5 моль 3,5 ± 1,1 98,1
Таблица 3
№ добавляемого соединения Концентрация соединения, моль Кол-во точечных разрушений (среднее значение ± стандартное отклонение) Величина ингибирования, %
Испытание 6 (-) 0 201,8 ± 20,2 0
34 10-5 моль 8,2 ± 1,9 95,9
36 10'5 моль 3,8 ± 0,9 98,1
47 10'5 моль 179,8 ± 23,8 10,9
48 10'5 моль 85,2 ± 7,5 57,8
49 10'5 моль 44,3 ± 5,4 78,0
50 10'5 моль 40,1 ± 7,0 80,1
51 10'5 моль 102,7 ± 6,2 42,8
Испытание 7 (-) 0 179,6 ± 34,4 0
39 10'5 моль 49,2 ± 9,4 72,6
Испытание 8 (-) 0 125,3 ± 12,2 0
38 10'5 моль 55,8 ± 7,7 57,9
40 10'5 моль 4,9 ± 3,8 96,1
41 10'5 моль 3,2 ± 0,7 97,4
42 10'5 моль 31,7 ± 3,6 74,7
Испытание 9 (-) 0 224,8 ± 20,0 0
43 10'5 моль 11,3 ± 2,5 95,0
44 10'5 моль 7,7 ± 2,0 96,6
45 10'5 моль 8,2 ± 1,8 96,4
46 10'5 моль 125,3 ± 12,6 44,3
Испытание 10 (-) 0 171,2 ± 16,6 0
52 10'5 моль 94,3 ± 13,8 44,9
53 10'5 моль 55,1 ± 11,1 67,8
54 10'5 моль 66,5 ± 9,7 61,2
55 10'5 моль 15,8 ± 3,3 90,8

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) или его соль, где К! обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода (при условии, что метильная группа исключается), замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу; К2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
    К3 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенилоксигруппу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензилоксигруппу;
    К4 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода замещенную или незамещенную бензильную группу или гидроксильную группу;
    К5 и К6 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
    при условии, что исключаются соединения, где каждый из К2 и К3 является атомом водорода, 3-метил-2-бутенильной группой либо алкоксильной группой с разветвленной или прямой цепью, имеющей 1 -1 5 атомов углерода, когда Κι обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, К4 обозначает гидроксильную группу и каждый из К5 и К6 обозначает атом водорода или алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода;
    где К2 является атомом водорода, когда Κι обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную арильную группу, каждый из К4 и К5 обозначает атом водорода, и К6 обозначает атом водорода или алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода; и где каждый из К2 и К3 является атомом водорода, 3-метил-2-бутенильной группой или 3метил-н-бутильной группой, когда К! обозначает 2-метилпропильную группу.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К! обозначает 2-метилпропильную группу, 2,6-диметилгептильную группу, бензильную группу или фенильную группу; или его соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором К2 или К3 обозначает атом водорода, 3-метил-2бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6октадиенильную группу или бензильную группу; или его соль.
  4. 4. Соединение по п.1 общей формулы (II) он о в которой К! обозначает 2-метилпропильную группу или 2,6-диметилгептильную группу,
    К2 и К3 независимо друг от друга обозначают атом водорода, 3-метил-2-бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу, при условии, что исключается соединение, в котором Κι обозначает 2метилпропильную группу и К2 и К3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или 3метил-2-бутенильную группу; или его соль.
  5. 5. Соединение по п.1 общей формулы (III) в которой Κι обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 1 5 атомов углерода (при условии, что метильная группа исключается), замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;
    К2 и К) независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; и
    К5, К6 и К7 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную или алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; или его соль.
  6. 6. Соединение по пп.1, 4 или 5, которое представляет собой, по меньшей мере, одно из группы, включающей {3,5-бисбензил-2,4,6-тригидроксифенил} (2-метилпропил)кетон;
    {3,5-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-
    2.4.6- тригидроксифенил}(2-метилпропил)кетон;
    {3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил} (2-метилпропил)кетон;
    {3,6-бис(3-метил-2-бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил}(2-метилпропил)-кетон;
    моно(3-метил-2-бутениловый)эфир {6-(3метил-2-бутенил)-2,4,5-тригидроксифенил}(2метилпропил)кетона;
    моно(3-метил-2-бутениловый)эфир(2,4,5тригидроксифенил)(2-метилпропил)кетона;
    {3,5-бис(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил }(фенилметил)кетон;
    {3-(3-метил-2-бутенил)-2,4,6-тригидроксифенил }(фенилметил)кетон;
    {3,5-бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-
    2.4.6- тригидроксифенил}(фенилметил)кетон;
    {3-(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-2,4,6тригидроксифенил}(фенилметил)кетон;
    {2-гидрокси-6-метил-4-(3-метил-2-бутенилокси)фенил}(2-метилпропил)кетон;
    {2,4-дигидрокси-6-метил-3-(3-метил-2бутенил)фенил}(2-метилпропил)кетон;
    {4,6-дигидрокси-2-метил-3-(3-метил-2бутенил)фенил}(3-метилпропил)кетон;
    {3,5-бис(3-метил-2-бутенил)-2-гидрокси-6метил-4-(3-метил-2-бутенилокси)фенил}(2метилпропил)кетон;
    {2-гидрокси-4-(3-метил-2-бутенилокси) фенил}(2-метилпропил)кетон;
    {2,4-дигидрокси-3-(3-метил-2-бутенил) фенил}(2-метилпропил)кетон и {2,4-дигидрокси-5-(3-метил-2-бутенил) фенил}(2-метилпропил)кетон; или его соль.
  7. 7. Соединение общей формулы (IV) или его соль, где К] обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющий 1 -1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;
    К2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
    К3 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; и
    К8 обозначает гидроксильную группу, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение, в котором каждый из К2 и К3 является 3метил-2-бутенильной группой, когда К] обозначает метильную группу и К8 обозначает гидроксильную группу, и соединение, в котором два или три члена из К2, К3 и К8 являются 3-метил-2-бутенильной группой и оставшийся является атомом водорода или гидроксильной группой, когда К] обозначает 2-пропильную группу, 2-метилпропильную группу или 1 -метилпропильную группу.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором К] обозначает 2-метилпропильную группу, 2,6- диметилгептильную группу или фенильную группу; или его соль.
  9. 9. Соединение по п.7 или 8, в котором К2 или К3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу, 3 ,7-диметил-2,6-октадиенильную группу или бензильную группу; или его соль.
  10. 10. Соединение по п.7 общей формулы (V) где К] обозначает 2-метилпропильную группу или 2,6-диметилгептильную группу;
    К2 обозначает атом водорода, 3-метил-2бутенильную группу, 3,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; и
    К3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу, 3 ,7-диметил-2,6-октадиенильную группу либо замещенную или незамещенную бен зильную группу;
    при условии, что исключается соединение, в котором К] обозначает 2-метилпропильную группу или 2-пропильную группу, К2 обозначает атом водорода или 3-метил-2-бутенильную группу и группу.
  11. 11.
    (VI)
    К3 обозначает 3-метил-2-бутенильную
    Соединение общей формулы
    п.7 по
    К] или его соль, метилпропильную обозначает 2где группу либо замещенную или незамещенную арильную группу; и каждый из К2 и К3 обозначает 3-метил-2бутенильную группу либо замещенную или незамещенную бензильную группу; при условии, что исключается соединение, в котором К! обозначает 2-метилпропильную группу и каждый из К2 и К3 обозначает 3-метил-2-бутенильную группу; или его соль.
  12. 12. Соединение по любому из пп.7, 10 и 11, которое представляет собой, по меньшей мере, одно из группы, включающей
    2.2- бис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)-3,5дигидрокси-6-(3-метил-1-оксобутил)циклогекса-
    3,5-диенон;
    3.5- дигидрокси-6-(3 -метил-1 -оксобутил)-
    2.2.4- трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса-3,5-диенон;
    2.2- бисбензил-3,5-дигидрокси-6-(3-метил1-оксобутил)циклогекса-3,5-диенон;
    3.5- дигидрокси-6-(3-метил-1 -оксобутил)-
    2.2.4- трисбензилциклогекса-3,5-диенон;
    2.2- бис(3-метил-2-бутенил)-3,5-дигидрокси-6-(3,7-диметил-1-оксооктил)-циклогекса-3,5диенон;
    3.5- дигидрокси-6-(3,7-диметил-1 -оксооктил)-2,2,4-трис(3-метил-2-бутенил)-циклогекса-
    3.5- диенон;
    2.4- бис(3-метил-2-бутенил)-6-(бензоил)-
    2.3.5- тригидроксициклогекса-3,5-диенон;
    2.4- диметил-6-(3 -метил-1 -оксобутил)-2,3,5тригидроксициклогекса-3,5-диенон;
    2.4- бисбензил-6-(3-метил-1-оксобутил)-
    2.3.5- тригидроксициклогекса-3,5-диенон;
    3.5- дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4трис(3-метил-2-бутенил)циклогекса-3,5-диенон;
    3.5- дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис(3метил-2-бутенил) циклогекса-3,5-диенон;
    3 ,5-дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2,4трис(3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса-
    3.5- диенон и
    3.5- дигидрокси-6-(фенилацетил)-2,2-бис (3,7-диметил-2,6-октадиенил)циклогекса-3,5диенон; или его соль.
  13. 13. Лекарственная композиция, содержащая одно или более соединений по пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Лекарственная композиция по п.13, которая предназначена для профилактики и лечения болезней, поражающих кости и хрящи.
  15. 15. Способ профилактики или лечения заболеваний костей и хрящей, который заключается во введении одного или нескольких соединений по любому из пп.1-12 в количестве, достаточном для лечения или профилактики указанных заболеваний.
  16. 16. Применение одного или нескольких соединений по любому из пп.1-12 для получения лекарственной композиции, предназначенной для профилактики или лечения заболеваний костей и хрящей.
  17. 1 7. Лекарственная композиция, содержащая соединение общей формулы (I) в которой обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 1 5 атомов углерода (при условии, что метильная группа исключается), замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;
    К2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
    К3 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенилоксигруппу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензилоксигруппу;
    К4 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу или гидроксильную группу;
    К5 и Кб независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
    при условии, что исключаются соединения, где каждый из К2 и К3 является атомом водорода, 3-метил-2-бутенильной группой, когда обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, К4 обозначает гидроксильную группу и каждый из К5 и К6 обозначает атом водорода;
    где К2 является атомом водорода, когда К! обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, и каждый из Кд, К5 и К6 обозначает атом водорода;
    где каждый из К2 и К3 является атомом водорода, 3-метил-2-бутенильной группой или 3метил-н-бутильной группой, когда К! обозначает 2-метилпропильную группу; либо одну или несколько его солей и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Лекарственная композиция, предназначенная для профилактики и лечения болезней, поражающих кости и хрящи, которая содержит соединение общей формулы (VII) он5 о .
    ТО] (νι|)
    Аз (в которой К! обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 11 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;
    К2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
    К3 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенилоксигруппу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензилоксигруппу;
    К4 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, бензильную группу с разветвленной или прямой цепью или гидроксильную группу;
    К5 и К6 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель.
  19. 1 9. Лекарственная композиция, содержащая соединение общей формулы (X) (в которой Κι обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 1 5 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;
    К2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
    К3 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу; и
    К8 обозначает гидроксильную группу, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1 -1 5 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой целью, имеющую 2-1 5 атомов углерода, либо замещенную или незамещенную бензильную группу;
    при условии, что исключаются соединения, где каждый из К2 и К3 является 3-метил-2бутенильной группой, когда К! обозначает метильную группу и К8 обозначает гидроксильную группу, и где два или три члена из К2, К3 и К8 являются 3-метил-2-бутенильной группой и оставшийся является атомом водорода или гидроксильной группой, когда Κι обозначает 2пропильную группу, 2-метилпропильную группу или 1 -метилпропильную группу), либо одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель.
  20. 20. Способ профилактики или лечения заболеваний костей и хрящей, который заключается во введении одного или нескольких соединений по пп.17, 18 или 19 в количестве, достаточном для лечения или профилактики указанных заболеваний,
  21. 21. Применение одного или нескольких соединений по пп.17, 18 или 19 для получения лекарственной композиции, предназначенной для профилактики или лечения заболеваний костей и хрящей.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, Москва, ГСП 103621, М. Черкасский пер., 2/6
EA199801012A 1996-05-14 1997-05-14 Производные полигидроксифенола, содержащие их лекарственные композиции и применение указанных веществ для профилактики и лечения заболеваний костей и хрящей EA001172B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8154710A JPH09301916A (ja) 1996-05-14 1996-05-14 ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
PCT/JP1997/001625 WO1997043235A1 (fr) 1996-05-14 1997-05-14 Derives polyhydroxyphenols et agents les contenant, destines a la prevention et a la therapie de maladies de l'os et du cartilage

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199801012A1 EA199801012A1 (ru) 1999-06-24
EA001172B1 true EA001172B1 (ru) 2000-10-30

Family

ID=15590273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199801012A EA001172B1 (ru) 1996-05-14 1997-05-14 Производные полигидроксифенола, содержащие их лекарственные композиции и применение указанных веществ для профилактики и лечения заболеваний костей и хрящей

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6177474B1 (ru)
EP (1) EP0994093B1 (ru)
JP (1) JPH09301916A (ru)
CN (1) CN1178889C (ru)
AT (1) ATE314339T1 (ru)
AU (1) AU737890B2 (ru)
BR (1) BR9709074A (ru)
CA (1) CA2255589A1 (ru)
CZ (1) CZ355498A3 (ru)
DE (1) DE69735008D1 (ru)
EA (1) EA001172B1 (ru)
HU (1) HUP9904402A3 (ru)
IL (1) IL126797A (ru)
NO (1) NO312892B1 (ru)
NZ (1) NZ332722A (ru)
PL (1) PL188398B1 (ru)
SK (1) SK283956B6 (ru)
TR (1) TR199802290T2 (ru)
UA (1) UA66759C2 (ru)
WO (1) WO1997043235A1 (ru)
YU (1) YU51398A (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3942759B2 (ja) 1999-01-25 2007-07-11 興和株式会社 電子透かしの埋め込み方法，復号方法およびその装置
US20110257074A1 (en) * 2008-12-10 2011-10-20 Metaproteomics, Llc Method for the purification of substituted cyclopent-2-en-1-one congeners and substituted 1,3-cyclopentadione congeners from a complex mixture using countercurrent separation
EP4337647A1 (en) * 2021-06-28 2024-03-20 Firmenich Incorporated Polycationic salts of phenolic compounds and uses thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU168744B (ru) * 1971-12-02 1976-07-28
JPS5515443A (en) * 1978-07-19 1980-02-02 Kirin Brewery Co Ltd Antibacterial agent
JPS5581814A (en) * 1978-12-15 1980-06-20 Kirin Brewery Co Ltd Antifungal agent
JPS56140943A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of organic compound
JPS59175448A (ja) * 1983-03-25 1984-10-04 Sanko Kaihatsu Kagaku Kenkyusho:Kk フエノ−ル系化合物
JPS60155111A (ja) * 1983-10-20 1985-08-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 安定なケトプロフェン含有外用経皮製剤
JPS6176433A (ja) * 1984-09-21 1986-04-18 Toyobo Co Ltd 新規なカルコン誘導体
JPS61176548A (ja) * 1985-01-31 1986-08-08 Nippon Zeon Co Ltd アルキル（ジヒドロキシフエニル）ケトンの製造法
JPS61180738A (ja) * 1985-02-06 1986-08-13 Nippon Zeon Co Ltd アルキル（ジヒドロキシフエニル）ケトンの製造法
JPS61293945A (ja) * 1985-06-05 1986-12-24 Sumitomo Chem Co Ltd ポリヒドロキシベンゾフェノンの製造方法
JPH0629182B2 (ja) * 1986-12-20 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPH0629185B2 (ja) * 1986-12-22 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPH0629184B2 (ja) * 1986-12-22 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPS63264543A (ja) * 1987-04-17 1988-11-01 Toyo Gosei Kogyo Kk ポリヒドロキシベンゾフエノン類の製造方法
JPH01242540A (ja) * 1988-03-22 1989-09-27 Tsumura & Co 新規カルコン誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
DE3936592A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung und reinigung von 2-hydroxy-4-(2'-hydroxy-ethoxy)phenylarylketonen
JP2627349B2 (ja) * 1989-11-13 1997-07-02 株式会社大塚製薬工場 ３―アルキルフラボン誘導体及び５―リポキシゲナーゼ阻害剤
ES2125267T3 (es) * 1991-07-15 1999-03-01 Steiner Inc S S Agentes estabilizantes de espuma y que proporcionan amargor derivados del lupulo.
JPH0625081A (ja) * 1992-02-27 1994-02-01 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有するβ酸（ルプロン類）アシル誘導体
JPH06312924A (ja) 1993-04-28 1994-11-08 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有するフムロン類の利用
JP3814309B2 (ja) 1994-04-12 2006-08-30 リポプロテイン・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 骨粗鬆症治療剤
JP3525267B2 (ja) * 1994-07-19 2004-05-10 アサヒビール株式会社 抗酸化作用を有するマロフェノンの利用およびその製造方法
JPH0827057A (ja) * 1994-07-19 1996-01-30 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有する新規物質およびその製造方法
FR2729387B1 (fr) * 1995-01-13 1997-03-21 Great Lakes Chemical France Procede pour la fabrication d'hydroxy-alcoxy-benzophenones
JPH08277241A (ja) * 1995-04-04 1996-10-22 Nippon Kayaku Co Ltd ヒドロキシフェニルベンジルケトン類の製造方法と結晶変態

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997043235A1 (fr) 1997-11-20
NO312892B1 (no) 2002-07-15
HUP9904402A2 (hu) 2000-09-28
EP0994093B1 (en) 2005-12-28
SK283956B6 (sk) 2004-06-08
NO985298L (no) 1999-01-13
EA199801012A1 (ru) 1999-06-24
CN1178889C (zh) 2004-12-08
NO985298D0 (no) 1998-11-13
PL329885A1 (en) 1999-04-12
AU737890B2 (en) 2001-09-06
US6177474B1 (en) 2001-01-23
EP0994093A1 (en) 2000-04-19
YU51398A (sh) 2000-03-21
BR9709074A (pt) 1999-08-03
SK153198A3 (en) 1999-06-11
IL126797A (en) 2004-06-20
CZ355498A3 (cs) 1999-04-14
JPH09301916A (ja) 1997-11-25
ATE314339T1 (de) 2006-01-15
CA2255589A1 (en) 1997-11-20
DE69735008D1 (de) 2006-02-02
CN1225082A (zh) 1999-08-04
HUP9904402A3 (en) 2002-07-29
EP0994093A4 (en) 2000-05-17
TR199802290T2 (xx) 2001-09-21
IL126797A0 (en) 1999-08-17
UA66759C2 (en) 2004-06-15
NZ332722A (en) 2001-07-27
PL188398B1 (pl) 2005-01-31
AU2788797A (en) 1997-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1072803A3 (ru) Способ получени производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей
MXPA97009064A (en) Asymmetrical synthesis of (-) 6-chloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometiltil-1,4-dihydro-2h-3, 1-benzoxazin-2-
EP0017195A1 (en) Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US4532344A (en) Fluoranthene derivatives
US4309442A (en) Method for controlling fertility in mammals
US6232312B1 (en) Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US3855285A (en) Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids
EP2838884B1 (en) Geranyl geranyl acetone analogs and uses thereof
EA001172B1 (ru) Производные полигидроксифенола, содержащие их лекарственные композиции и применение указанных веществ для профилактики и лечения заболеваний костей и хрящей
GB2071086A (en) 2-Amino-3-[Hydroxy(phenyl)- methyl]phenylacetic acids, esters and amides
CS209858B2 (en) Method of making the new derivatives of the aminoacids
US3836656A (en) Substituted purines as hypolipidemics
EP0767777B1 (en) New salts of 2-[(2,6-dichlorophenyl)amine]phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations
AU761878B2 (en) Glucose and lipid lowering compounds
FI77840C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat.
US3830852A (en) 2-benzylphenols
KR100500074B1 (ko) 폴리히드록시페놀유도체및그를함유하는뼈·연골질환예방·치료제
CS234003B2 (en) Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
EP0289203B1 (en) Antitumor and antiviral compounds of marine origin
JPH10324657A (ja) ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
NZ512060A (en) Polyhydroxyphenol derivatives and preventive and therapeutic agents for bone and cartilage diseases containing the same
Mallick et al. Synthesis, Leishmanicidal and anticancer activity of 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine and 5-chloro-1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone and their derivatives
MXPA98009515A (en) Derivatives polyhydroxyphenol and prevention and therapeutic agents for the bone and diseases of the cartilage that contains the mi
US3923814A (en) 6,7-Dihydropyrido{8 1,2-a{9 indol-9(8H)ones

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU