CN1178889C - 多羟基苯酚衍生物及含有其的骨和软骨疾病预防和治疗剂 - Google Patents

多羟基苯酚衍生物及含有其的骨和软骨疾病预防和治疗剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了作为骨和软骨疾病的预防和治疗剂有用的化合物和含有它们的医药组合物。本发明涉及下述式(I)所示的多羟基苯酚衍生物及其醌类似物，式中R1表示烷基、也可以取代的苄基或也可以取代的芳香基；R2表示氢原子、烷基、烯基、或也可以取代的苄基；R3表示氢原子、烷基、烯基、也可以取代的苄基、羟基、烷氧基、烯氧基、或也可取代的苄氧基；R4表示氢原子、烷基、烯基、也可以取代的苄基、或羟基；R5、R6分别各自表示氢原子、烷基、烯基、或也可以取代的苄基。本发明的多羟基苯酚衍生物及其醌类似物具有强大的溶骨抑制活性，作骨和软骨疾病的预防和治疗剂很有用。

Description

多羟基苯酚衍生物及含有其的 骨和软骨疾病预防和治疗剂
技术领域
本发明涉及以用于预防和治疗恶性高钙血症、佩吉特骨病或骨质疏松症等溶骨性骨病，以及膝、肩、髋关节等处的变形性关节炎、股骨头部坏死、风湿性关节炎等伴有软骨变性、坏死的疾病为目的而开发的新型多羟基苯酚衍生物及其盐，以及含有它们的医药组合物。
背景技术
日本已经进入一个前所未有的老龄化社会，骨质疏松症等溶骨性骨疾病的增加成为一个很大的社会问题。“溶骨性骨病”的意思是因溶骨作用异常亢进引起的骨疾病，有因骨髓瘤和淋巴瘤引起的恶性高钙血症、局部溶骨造成的佩吉特骨病、老龄化和绝经等种种原因引起的骨质疏松症等。源于此种溶骨性骨病而发生骨折卧床的老人人数的增加最终导致医疗费的巨大增加。但目前对这些疾病用维生素D制剂、降钙素制剂和异丙氧黄酮制剂的治疗并不是对因治疗，只是作为对症治疗。此外，变形性关节炎、股骨头部坏死、风湿性关节炎等是一组由机械应力、老化、炎症等种种原因引起的关节软骨和软骨化骨(cartilaginified bone)变性、坏死而导致软骨和骨缺损的疾病。这种骨缺损，因关节的变形和疼痛，对日常生活质量的降低有显著的影响。对于这类疾病，虽然用透明质酸、抗炎药、镇痛药等进行治疗，但目前仍未开发出能有效阻止和修复软骨缺损的药物。
所以，本发明以改善目前的治疗方法为目标，并提供更有效的新型预防和治疗药物。
本发明者们以前发现，在酒花中含有一种具强大溶骨抑制作用的物质，其产生活性的主体为下述一般式(XIII)所示的α酸和异α酸(参照特开平7-330594)。
Figure C9719636600051
(式中R1表示2-甲基丙基、2-丙基或2-丁基。)
但是，由于上述这种溶骨抑制活性物质(XIII)为天然产物，因而容易产生产量易受气候条件等影响的问题。所以，本发明者们对上述活性物质(XIII)进行结构改造，合成出许多化合物，测定其活性，希望有从这些结构类似物中得到可以和上述溶骨抑制活性物质相匹敌的具有强大活性物质的可能性。结果发现，下述一般式(I)～(XII)所示的多羟基苯酚衍生物具有强大的活性，从而完成了本发明。
发明的公开
本发明涉及为下述一般式(I)所示的化合物或其盐的酰基氟glucinol衍生物。
(式中R1表示碳数1～15的支链或直链烷基、取代或非取代苄基、取代或非取代芳香基；
R2表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基；
R3表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基、羟基、碳数1～15的支链或直链烷氧基、碳数2～15的支链或直链烯氧基、取代或非取代苄氧基；
R4表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基、羟基；
R5、R6分别各自表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链链烯基、取代或非取代苄基。
但是除去当R4为羟基、R5和R6为氢原子且R1为2-丙基或2-丁基时R2和R3为氢原子或3-甲基-2-丁烯基的情况，以及当R4为羟基、R5和R6为氢原子且R1为2-甲基丙基时R2和R3为氢原子、3-甲基-2-丁烯基或3-甲基正丁基的情况。)
更详细地说，本发明涉及为下述一般式(II)
Figure C9719636600061
(式中R1表示2-甲基丙基或2，6-二甲基庚基；
R2或R3分别各自表示氢原子、3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、取代或非取代苄基。
但是除去R1为2-甲基丙基、R2或R3分别各自为氢原子或3-甲基-2-丁烯基的情况。)
所示的化合物或其盐的酰基氟glucinol衍生物和为下述一般式(III)
(式中R1表示碳数1～15的支链或直链烷基、取代或非取代苄基、取代或非取代芳香基；
R2或R4分别各自表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基或烯基、取代或非取代苄基；
R5、R6或R7分别各自表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基或烯基、取代或非取代苄基。)
所示的化合物或其盐的酰基羟基氢醌衍生物。
此外，本发明还涉及为下述一般式(IV)
(式中R1表示碳数1～15的支链或直链烷基、取代或非取代苄基、取代或非取代芳香基；
R2表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基；
R3表示碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基；
R8表示羟基、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基。
但是除去当R1为甲基、R8为羟基时R2和R3为3-甲基-2-丁烯基的情况，以及当R1为2-丙基或2-甲基丙基时R2、R3和R8中任何2个或3个为3-甲基-2-丁烯基、剩下1个为氢原子或羟基的情况。)
所示的化合物或其盐的酰基二羟基环己二烯酮衍生物。
更详细地说，本发明涉及为下述一般式(V)
Figure C9719636600081
(式中R1表示2-甲基丙基或2，6-二甲基庚基；
R2表示氢原子、3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、取代或非取代苄基；
R3表示3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、取代或非取代苄基。
但是除去R1为2-甲基丙基或2-丙基、R2为氢原子或3-甲基-2-丁烯基、R3为3-甲基-2-丁烯基的情况。)
所示的化合物或其盐的酰基二羟基环己二烯酮衍生物和为下述一般式(VI)
(式中R1表示2-甲基丙基、取代或非取代芳香基；
R2和R3表示3-甲基-2-丁烯基、取代或非取代苄基。但是除去R1为2-甲基丙基、R2和R3为3-甲基-2-丁烯基的情况。)
所示的化合物或其盐的酰基三羟基环己二烯酮衍生物。
更进一步，本发明涉及一种医药组合物，含有下述一般式(VII)
(式中R1表示碳数1～15的支链或直链烷基、取代或非取代苄基、取代或非取代芳香基；
R2表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基；
R3表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基、羟基、碳数1～15的支链或直链烷氧基、碳数2～15的支链或直链烯氧基、取代或非取代苄氧基；
R4表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基、羟基；
R5、R6分别各自表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基。)
所示的化合物或其制药上允许的盐的1种或1种以上，以及它们和制药上允许的载体。
详细地说，本发明涉及为下述一般式(VIII)
(式中R1表示2-甲基丙基或2，6-二甲基庚基；R2或R3分别各自表示氢原子、3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、取代或非取代苄基。)
所示化合物的酰基氟glucinol衍生物或其制药上允许的盐和一种医药组合物，含有下述一般式(IX)
Figure C9719636600101
(式中R1表示碳数1～15的支链或直链烷基、取代或非取代苄基、取代或非取代芳香基；
R2或R4分别各自表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基或烯基、取代或非取代苄基；
R5、R6或R7分别各自表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基或烯基、取代或非取代苄基。)
所示化合物的酰基羟基氢醌衍生物或其制药上允许的盐的1种或1种以上，以及它们和制药上允许的载体的。
此外，本发明还涉及一种医药组合物，含有下述一般式(X)
(式中R1表示碳数1～15的支链或直链烷基、取代或非取代苄基、取代或非取代芳香基；
R2表示氢原子、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基；
R3表示碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基；
R8表示羟基、碳数1～15的支链或直链烷基、碳数2～15的支链或直链烯基、取代或非取代苄基。)
所示化合物的酰基二羟基环己二烯酮衍生物或其制药上允许的1种或1种以上的盐，以及它们和制药上允许的载体。
更详细地说，本发明涉及为下述一般式(XI)
Figure C9719636600111
(式中R1表示2-甲基丙基或2，6-二甲基庚基；
R2表示氢原子、3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、取代或非取代苄基。
R3表示3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、取代或非取代苄基。)
所示化合物的酰基二羟基环己二烯酮衍生物或其制药上允许的盐和一种医药组合物，含有下述一般式(XII)
Figure C9719636600112
(式中R1表示2-甲基丙基、取代或非取代芳香基；
R2和R3表示3-甲基-2-丁烯基、取代或非取代苄基。)
所示化合物的酰基三羟基环己二烯酮衍生物或其制药上允许的盐的1种或1种以上，以及它们和制药上允许的载体制成的医药组合物。
此外，本发明还涉及给予对骨、软骨疾病的治疗或预防有效量的1种或1种以上上述一般式(I)、(IV)、(IIV)或(X)所示化合物而预防或治疗骨、软骨疾病的方法。更进一步，本发明还涉及在制造用于骨、软骨疾病预防或治疗的医药组合物中1种或1种以上上述一般式(I)、(IV)、(IIV)或(X)所示化合物的应用。
本发明的医药组合物具有溶骨抑制作用，作为骨或软骨疾病的预防和治疗药很有用。
发明实施的形式
作为本发明化合物中的烷基，是碳数1～15的支链或直链烷基，优选碳数1～10的，例如有甲基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、各种戊基、各种己基、各种庚基等。作为取代基R1的烷基，具体地说优选2-丙基、2-甲基丙基、2，6-二甲基戊基、2，6，10-三甲基十一烷基等。
作为烯基，是碳数2～15的支链或直链烯基，优选碳数2～10的具有1个或2个以上不饱和碳碳键的链烯基。例如有乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、辛二烯基等，优选3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯等。
作为芳香基，除了具有六元芳香环的以外，还有吡啶环、嘧啶环、吡咯环、咪唑环、噻吩环等的杂环芳香族取代基。优选苯基、萘基。特别优选苯基。
对于芳香基和苄基，只要不影响本发明化合物的生理活性，可以被各种取代基取代。作为这些取代基，例如有氯、氟、溴等卤素原子，羟基，碳数1～15的烷氧基，碳数2～15的烯氧基，乙酰基和丙酰基等酰基。
还有，作为本发明一般式(I)所示化合物的优选具体例子，例如有(2，4，6-三羟基苯基)(2，6-二甲基庚基)酮(化合物序号：6)、
{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2，6-二甲基庚基)酮(化合物序号：23)、
{3，5-二苄基-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序号：34)、
{3，5-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序号：19)、
{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，5-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序号：26)、
{3，6-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，5-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序号：25)、
{6-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，5-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮·单(3-甲基-2-丁烯基)醚(化合物序号：27)、
(2，4，5-三羟基苯基)(2-甲基丙基)酮·单(3-甲基-2-丁烯基)醚(化合物序号：28)、
{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(化合物序号：39)、
{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(化合物序号：42)、
{3，5-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(化合物序号：43)、
{3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(化合物序号：46)、
{2-羟基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序号：48)、
{2，4-二羟基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序号：49)、
{4，6-二羟基-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(3-甲基丙基)酮(化合物序号：50)、
{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2-羟基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序号：51)、
{2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序号：53)、
{2，4-二羟基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序号：54)、
{2，4-二羟基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(化合物序号：55)等。
此外，作为本发明一般式(IV)所示化合物的优选例子，例如有
2，2-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)环己-3，5-二烯酮(化合物序号：21)、
3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，2，4-三(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮(化合物序号：20)、
2，2-二苄基-3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)环己-3，5-二烯酮(化合物序号：35)、
3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，2，4-三苄基环己-3，5-二烯酮(化合物序号：36)、
2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(3，7-二甲基-1-氧代辛基)环己-3，5-二烯酮(化合物序号：24)、
3，5-二羟基-6-(3，7-二甲基-1-氧代辛基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(化合物序号：22)、
2，4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-(苯甲酰基)-2，3，5-三羟基环己-3，5-二烯酮(化合物序号：32)、
2，4-二甲基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，3，5-三羟基环己-3，5-二烯酮(化合物序号：31)、
2，4-二苄基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，3，5-三羟基环己-3，5-二烯酮(化合物序号：33)、
3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(化合物序号：40)、
3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(化合物序号：41)、
3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2，4-三(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮(化合物序号：44)、
3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮(化合物序号：45)等。
本发明的化合物也可以与碱金属氢氧化物等无机碱和有机胺等有机碱形成盐。此外，它也可以和水等溶剂形成溶剂合物。
另一方面，已知在上述一般式(I)中，R1为2-丙基、2-甲基丙基或2-丁基且R2和R3为3-甲基-2-丁烯基的化合物是作为上述溶骨抑制活性物质(XIII)所示α酸的前体存在于酒花中的物质(参照R.Stevens，Chemical Reviews，1967，19。)。
此外，在上述一般式(I)或(IV)所示的化合物中，R1为2-丙基、2-甲基丙基或2-丁基且R2和R3为3-甲基-2-丁烯基或3-甲基丁基的化合物作为酒花相关化合物已被测定发现具有抗微生物活性(参照S.Mizobuchi and Y.Sato，Agric.Biol.Chem.，49，399(1985))。
但是，本发明一般式(I)～(XII)任一个所示的系列化合均显示出强大溶骨抑制活性这件事实则是前所未知的，它是由本发明者们首次发现的。
所以，本发明涉及含有上述一般式(VII)～(XII)任一个所示的化合物或其制药上允许的盐1种或1种以上为有效成分的医药组合物。本发明的医药组合物可以含有制药上允许的各种载体。
本发明的医药组合物具有溶骨抑制活性，作为骨或软骨疾病的预防和治疗药很有用。
作为本发明的骨、软骨疾病，意思是恶性高钙血症、佩吉特骨病或骨质疏松症等溶骨性骨病，以及膝、肩、髋关节等处的变形性关节炎、股骨头部坏死、风湿性关节炎等伴有软骨变性、坏死的疾病。
本发明一般式(I)～(VI)所示的多羟基苯酚衍生物以及一般式(VII)～(XII)所示的组成本发明医药组合物的化合物可以按下述表1所示反应式的路线制造。
下面具体地说明表1所示的制造方法。
第一步
本步骤是在弗瑞德-克莱福特反应条件下进行的多羟基苯的酰化。本步骤所用的多羟基苯类(a)和(b)作为市售品很容易获得，多羟基苯类(c)可以用苦味酸按小原等的方法制得(参照小野寺准一、小原平太郎，日本化学会志，1973，1808)。作为本步骤所用的酰化剂(RCOX)，例如有乙酰氯、乙酰溴、乙酸酐、丁酰氯、丁酰溴、丁酸酐、异丁酰氯、异丁酰溴、异丁酸酐、2-丁酰氯、2-丁酰溴、2-丁酸酐、异戊酰氯、异戊酰溴、异戊酸酐、3，7-二甲基辛酰氯、3，7-二甲基辛酰溴、3，7-二甲基辛酸酐、苯乙酰氯、苯乙酰溴、苯乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酸酐等。作为反应所用的酸催化剂，例如有溴化铝、氯化铝、氯化锑、氯化铁、氯化钛、氯化锡、氯化铋、氯化锌、氟化硼、氟化氢、硫酸、多磷酸等弗瑞德-克莱福特反应通常所用的试剂，优选用氯化铝。酸催化剂的用量为1～3摩尔当量。反应在溶剂中进行。作为所用的溶剂，例如有硝基甲烷、硝基苯、二硫化碳、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，但从溶解性等方面考虑，优选硝基苯、或硝基苯和二硫化碳的混合物。反应温度可以为0℃～150℃，但在室温下反应也能充分进行。上述步骤制造的化合物(d)、(e)和(f)在以下步骤使用。
第二步
本步骤是往酰化多羟基苯类(d)、(e)或(f)引入烷基或烯基。本步骤的反应可在碱性或酸性条件下进行。
(i)碱性条件下的反应
在这种条件下，酰化多羟基苯类(d)、(e)或(f)和碱反应生成相应的盐，然后所得的盐和烷基化剂或烯基化剂进行反应。作为所用的碱，例如有氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐，氢化钠、氢化钾、氢化锂等碱金属氢化物，甲基锂、正丁基锂、苯基锂等烷基锂化合物或芳香基锂化合物。反应在溶剂中进行，作为溶剂，例如有水，甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类，乙醚、异丙基醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类，二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，苯、甲苯等芳香族类。根据所用碱的性质适当选择这些溶剂。作为上述烷基化剂，例如有甲基碘、溴乙烷、1-或2-溴丙烷、1-或2-氯丙烷、1-或2-溴丁烷、2-甲基-1-溴丙烷、1-溴戊烷、1-氯戊烷、3-甲基-1-溴丁烷、1-溴辛烷、1-氯辛烷、苄基溴、苄基氯、溴甲基噻吩等。作为烯基化剂，例如有烯丙基溴、烯丙基氯、1-溴-2-丁烯、1-氯-2-丁烯、3-甲基-1-溴-2-丁烯、3-甲基-1-氯-2-丁烯、3，7-二甲基-1-溴-2，6-辛二烯、3，7-二甲基-1-氯-2，6-辛二烯等。
(ii)酸性条件下的反应
在这种条件下，反应可以在第一步所用的标准弗瑞德-克莱福特条件下进行，但优选在乙醚、1，4-二噁烷和二氯甲烷等中用氟化硼·醚(BF3-Et2)进行反应(参照E.Collins and P.V.R.Shannon，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1973，419.)。作为此时的烷基化剂，例如有甲醇、乙醇、丁醇、3-甲基丁醇、戊醇、癸醇等饱和醇类和烯丙醇、2-丁烯醇、3-甲基-2-丁烯醇、3，7-二甲基-2，6-辛二烯醇等烯醇类。
通过以上的本步骤，从化合物(d)得到本发明的酰基氟化glucinol衍生物和酰基二羟基环己二烯酮衍生物，从化合物(e)得到本发明的酰基羟基氢醌衍生物，从化合物(f)得到本发明的酰基二羟基环己二烯酮衍生物。
第三步
本步骤还原第二步中制得的烯丙基衍生物(I-3)的双键并得到烷基衍生物(I-4)。在本步骤中可以用通常的双键还原方法，但优选催化加氢的方法。作为催化剂，可以使用氧化铂、钯-碳、铑-碳等。作为溶剂，可以是甲醇、乙醇等醇类或乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类。反应温度可以为0℃～100℃，也可以在室温下进行。
用吸收窝形成测定法(pit formation assay method)检定按上述步骤制得的多羟基苯酚衍生物的溶骨抑制活性。结果显示出浓度为1×10-5M的优秀溶骨抑制率(参照下面的实施例26、表2和表3)。
作为本发明的化合物，临床上的给药量因给药方法、疾病状况、患者状态等的不同而不同，但通常为成人每天0.1g～2g(约1.5mg～30mg/Kg/天)。作为给药方法，可以是静脉内、肌肉内、口服、直肠内给药；静脉内给药时，除了通常的静脉内注射外，还可以是静脉内滴注。含有本发明化合物的制剂按通常的方法用通常所用的赋形剂、添加剂制造。
作为注射用制剂，例如可以做成注射用粉末制剂。在这种情况下，可以加入一种或两种以上的水溶性赋形剂，例如甘露糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖等，然后用水溶解，分装入小玻璃瓶或安瓶后，进行冷冻干燥，密封，作成制剂。作为口服用制剂，除了通常的片剂、胶囊、颗粒剂、细粒剂、散剂外，还可制成肠溶性制剂。
制造肠溶性制剂时，可以根据需要加入甘露糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、硅酸酐、磷酸钙等润滑剂，羧甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶等粘合剂，羧甲基纤维素钙等崩解剂等的添加剂，制成片剂、颗粒剂、细粒剂等，然后加入一种或两种以上的乙酰邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基酯纤维素、乙酰基琥珀酸羟基丙基甲基酯纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇、苯乙烯、马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物等肠溶性基质，并根据需要加入氧化钛等着色剂，进行包衣，制成制剂；另外也可将这样制得的肠溶性颗粒剂或细粒剂充填入胶囊，制成胶囊剂。此外，可以将以通常方法制得的胶囊剂用上述肠溶性基质进行包衣，使之具有肠溶性；还可以用上述肠溶性基质单独或和明胶混合制得的胶囊制成肠溶性胶囊剂。
作为栓剂，可以加入可可豆脂、脂肪酸甘油三酯和脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯以各种比率混合而成的半合成基质等亲油性基质、聚乙烯醇和甘油明胶等亲水性基质加温溶解而得的物质，均一混合，然后注入模成型制得。
本发明所提供的多羟基苯酚衍生物具有强大的溶骨抑制活性，作为骨、软骨疾病的预防和治疗药很有用。
实施例
下面就参考例、实施例和实验例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不仅限于此。
参考例1
(2-丙基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(4)的合成。
在装有氯化钙管的容器中，将12.61g(100.0mmol)1，3，5-三羟基苯(1)悬浮于35ml硝基苯和45ml二硫化碳的混合物中，进行搅拌。在室温下往其中一点一点地加入40.0g(300mmol，3.00当量)颗粒状的氯化铝。搅拌1小时后，缓慢滴入10.66g(100.0mmol，1.000当量)异丁酰氯的硝基苯(10.0mL)溶液。约5小时后将反应液注入冷的2M盐酸(500mL)中，使铝盐分解，然后用醚抽提。有机层用水清洗后在减压下馏去醚。往残留物中加入大量的水，在减压下进行蒸馏，以水蒸气蒸馏法除去硝基苯。将残留物用醚溶解，用饱和食盐水进行清洗，再用硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到粗生成物21.7g。用石油醚-二氯甲烷(1∶1)进行重结晶，得到淡黄色粉末状结晶的目的产物(4)17.1g(收率87.2％)。
1HNMRδ(TMS)：1.10(6H，d，J＝7.0Hz)，3.92(1H，
              sept，J＝7.0Hz)，5.83(2H，s)，9.93
              (1H，bs)，12.1(2H，bs).
参考例2
(2-甲基苯基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(5)的合成。
除了用12.06g(100.0mmol)异戊酰氯外，其它按参考例1所示的相同条件进行。所得粗生成物用石油醚进行重结晶，得到淡着色细粉末结晶的目的产物(5)16.7g(收率76.9％)。
1HNMRδ(TMS)：0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，2.21(1H，
              sept，J＝6.6)，2.90(2H，d，J＝
              6.6Hz)，5.86(2H，s)，9.86(1H，s)，
              12.01(2H，s).
实施例1
(2，6-二甲基庚基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(6)的合成。
在氮气环境下，往6.613g(52.4mmol)1，3，5-三羟基苯中加入27ml硝基苯和23ml二硫化碳的混合液。在冰冷却下往其中加入21g(157.2mmol，3当量)颗粒状的氯化铝，搅拌2小时。往其中滴入10.87g(57.0mmol，1.09当量)3，7-二甲基-辛酰氯的硝基苯(8mL)溶液，在室温下连续搅拌21小时。将反应混合物注入5ml浓盐酸加入200ml冰中所得的冷稀盐酸中并进行搅拌，然后用醚抽提。有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂，往残留物中加入大量的水，以水蒸气蒸馏法除去硝基苯。将残留物用醚提取，用饱和食盐水进行清洗，再用硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将粗生成物用硅胶柱层析(100gWaKo Gel C-200，以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3进行洗脱)进行精制，得到油状物的(2，4，6-三羟基苯基)(2，6-二甲基庚基)酮(6)9.25g。
1HNMRδ(TMS)：0.85(6H，d，J＝6.2Hz)，0.96(3H，
              d，J＝6.6Hz)，1.4(7H，m)，2.10(1H，
              m)，3.00(2H，m)，6.02(2H，s).
MS(FAB)m/z 281(M+1)+
实施例2
(2-甲基丙基)(2，4，5-三羟基苯基)酮(7)的合成。
在装有氯化钙管的容器中，将12.61g(100.0mmol)羟基氢醌(2)悬浮于110ml硝基苯中，在室温下进行搅拌。往其中一点一点地加入40.0g(300mmol，3.00当量)颗粒状的氯化铝。连续搅拌1小时后，缓慢滴入12.06g(100.0mmol，1.000当量)异戊酰氯。滴入10小时后反应混合物变成紫红色的无定形固体，用机械力将其粉碎成细碎片。将这些细碎片放入冷的2M盐酸(500mL)中，搅拌30分钟，然后用醚提取。醚层用水清洗后馏去溶剂，再加入大量的水，以水蒸气蒸馏法除去硝基苯。将残留物用醚溶解，用饱和食盐水进行清洗，再用硫酸钠干燥后，减压馏去醚，所得粗生成物用己烷-石油醚(2∶1)进行重结晶，得到紫红色细针状结晶的目的产物(7)18.3g(收率86.6％)。
1HNMRδ(TMS)：0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，2.18(1H，
              sept，J＝6.6Hz)，2.69(2H，d，J＝
              6.9Hz)，6.50(1H，s)，7.17(1H，s)，
              8.6(2H，bs)，10.1(1H，bs)
参考例3
(2-丙基)(2，3，4，6-四羟基苯基)酮(8)的合成。
在装有氯化钙管的容器中，将1.00g(7.04mmol)1，2，3，5-四羟基苯(3)溶于20ml硝基苯中，进行搅拌。往其中一点一点地加入2.82g(21.1mmol，3.00当量)颗粒状的氯化铝并搅拌。1小时后，滴入0.750g(7.04mmol，1.00当量)异丁酰氯的硝基苯(5.0mL)溶液。10小时后将反应液注入100mL冷的2M盐酸中，搅拌30分钟后用醚提取。醚层用水清洗后馏去醚，再加入大量的水，以水蒸气蒸馏法除去硝基苯。将残渣用醚抽提，用饱和食盐水进行清洗，再用硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，所得1.38g粗生成物用柱层析(SiO2，20gWaKoGel C-300，己烷∶醚＝1∶1)进行精制，得到黄色粉末状结晶的目的产物(8)441mg(收率65.9％)。
1HNMRδ(TMS)：1.10(6H，d，J＝6.7Hz)，3.95(1H，
              sept，J＝6.7Hz)，5.90(1H，s)，8.62
              (bs).
参考例4
(2-甲基丙基)(2，3，4，6-四羟基苯基)酮(9)的合成。
在氩气环境下，将4.28g(30.14mmol)1，2，3，5-四羟基苯(3)加入70ml硝基苯中，搅拌溶解。在水冷却下，往其中一点一点地加入16.1g(120.56mmol，4.00当量)颗粒状的氯化铝并搅拌。一点一点地滴入3.67mL(30.1mmol，1.00当量)异戊酰氯。5小时后将反应液注入100mL冷的2M盐酸中，搅拌20分钟后用醚提取。有机层用水清洗后馏去醚，再加入大量的水，以水蒸气蒸馏法除去硝基苯。将残渣用醚抽提，用饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥。减压浓缩后，用硅胶层析(30gWaKo Gel C-200，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行精制，得到黄色粉末状结晶的目的产物(9)1.85g(收率27.2％)。
1HNMRδ(TMS)：0.97(6H，d，J＝6.6Hz)，2.25(1H，
              m)，2.96(2H，d，J＝7.0Hz)，6.02
              (1H，s)，6.9(1H，brs)，8.5(1H，
              brs)，9.79(1H，brs)，11.76(1H，
              brs)
LR-MS(E1，70V，300μA)226(M+)，211，193，169(base)，69
参考例5
(2，3，4，6-四羟基苯基)苯基酮(10)的合成。
在氩气气流下，将1.30g(9.15mmol)1，2，3，5-四羟基苯酚(3)悬浮于13ml醚中，再加入0.935mL(9.15mmol，1.00当量)苄腈。一边在冰水冷却下，一边加入0.624g(4.57mmol，0.50当量)氯化锌，在室温下一边通入氯化氢气体一边搅拌6小时。停止通气，在4℃下放置13小时后，用倾析的方法除去所生成焦油状沉淀上的醚层。将此沉淀在冰浴中一边搅拌一边加入39mL水，然后再加热回流2小时。趁热过滤，之后得到滤液中析出的红棕色结晶，将结晶再用醚溶解，滤去不溶物后，将滤液浓缩，得到橙色粉末状结晶的目的产物(10)0.97g(收率45.9％)。
1H-NMRδ(TMS)：6.93(1H，s)，7.33-7.66(6H，m)，
               8.0-11.0(3H，br)
13C-NMRδ(TMS)：95.3，104.3，125.0，127.5，128.2，
              130.7，141.8，149.5，153.5，155.8，
              198.9
LR-MS(E1，70V，300μA)246(M+，base)，168，140，105，77，69
参考例6
甲基(2，3，4，6-四羟基苯基)酮(11)的合成。
在氩气气流下，将2.00g(14.08mmol)1，2，3，5-四羟基苯酚(3)悬浮于20ml醚中，再加入1.00g(24.3mmol，1.73当量)乙腈。一边将容器用冰水冷却，一边加入0.70g(5.14mmol，0.36当量)氯化锌，在室温下一边通入氯化氢气体一边搅拌4小时。停止通气，在4℃下放置13小时后，用倾析的方法除去所生成焦油状沉淀上的醚层。将此沉淀在冰浴中一边搅拌一边加入60mL水，然后再加热回流4小时。加入少量活性炭，趁热过滤，之后得到滤液中析出的黄色结晶。将结晶再用醚溶解，滤去不溶物后，将滤液浓缩，得到黄色板状结晶的目的产物(11)0.82g(收率31.8％)。
1H-NMR(90MHz，d6-DMSO)δ(TMS)：2.61(3H，s)，
                 7.0(1H，brs)，9.5(1H，brs)，
                 11.76(1H，s)
LR-MS(E1，70V，300μA)184(M+)，169(base)，69
实施例3
{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-丙基)酮(12)、2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(2-甲基-1-氧丙基)环己-3，5-二烯酮(13)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-丙基)酮(14)的合成。
在氮气环境下，将600mg(15.0mmol、3.00当量)60％的氢化钠油状物用干燥己烷清洗，除去石蜡。往其中加入20mL二甲基亚砜，在室温下搅拌。花15分钟时间加入981mg(5.00mmol)(2-丙基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(4)的二甲基亚砜(5.0mL)溶液，再连续搅拌30分钟。接着用30分钟时间滴入1.43g(10.0mmol，2.00当量)1-溴-3-甲基-2-丁烯的二甲基亚砜(5.0mL)溶液。在室温下搅拌14小时后，将反应混合物注入50mL冷的2M盐酸中，用醚提取。醚层用饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到红色油状物的粗生成物1.580g。接着将此粗生成物以薄层色谱为指标用硅胶柱层析(65gWaKo Gel C-200，苯∶乙酸乙酯＝9∶1)按洗脱顺序分成(a)239mg茶色粘稠油状物、(b)342mg橙色粘稠油状物、(c)206mg黄色结晶物质三部分。将(a)再用柱层析(15gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚＝9∶1)精制，得到黄色结晶的{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-丙基)酮(12)58mg。
1HNMRδ(TMS)：1.16(6H，d，J＝6.6Hz)，1.78(6H，
              s)，1.83(6H，s)，3.38(4H，bd)
              3.99(1H，sept，J＝6.6Hz)，5.22(2H，
              m)，6.29(1H，s)，10.14(2H，s)。将(b)用柱层析(18gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚＝7∶3)进行同样操作，得到黄色粘稠物的{2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(2-甲基-1-氧代丙基)环己-3，5-二烯酮(13)197mg。
1HNMR d(TMS)：1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，1.58(12H，
              bs)，2.62(4H，bd)，3.98(1H，sept，
              J＝6.8Hz)，4.85(2H，m)，5.96(1H，s)。将(c)用柱层析(15gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚＝2∶1)处理，得到黄色结晶的{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-丙基)酮(14)110mg。
1HNMRδ(TMS)：1.13(6H，d，J＝6.6Hz)，1.66(3H，
              s)，1.76(3H，s)，3.20(2H，bd)，
              5.21(1H，m)，6.02(1H，s)。
实施例4
{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-丙基)酮(12)、2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(2-甲基-1-氧代丙基)环己-3，5-二烯酮(13)的合成。
在氮气环境下，将981mg(5.00mmol)(2，4，6-三羟基苯基)(2-丙基)酮(4)溶于10.0mL二噁烷，用大约10℃的冷水冷却并搅拌。用微型注射器往其中加入554mL(639mg，4.50mmol，0.900当量)三氟化硼-醚络合物。再搅拌15分钟后，缓慢滴入861mg3-甲基-2-丁烯醇的二噁烷(9mL)溶液。4小时后，将反应液注入100mL醚中，醚层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，得到红色粘稠油状物的粗生成物1.76g。将粗生成物用硅胶柱层析(50gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚＝9∶1、7∶3、5∶5，各200mL依次洗脱)进行分离，分别分离得到417mg{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-丙基)酮(23)和338mg2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(2-甲基-1-氧代丙基)环己-3，5-二烯酮(13)。
实施例5
{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(15)、3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(16)、2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)环己-3，5-二烯酮(17)的合成。
在氮气环境下，将441mg(11.1mmol、2.06当量)60％的氢化钠用干燥己烷清洗，除去石蜡。在冰冷却下往其中加入6.0mL干燥甲醇并搅拌。接着滴入1.135g(5.400mmol)(2-甲基丙基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(5)的甲醇(6.0mL)溶液。再缓慢滴入1.205g(11.52mmol，2.130当量)1-氯-3-甲基-2-丁烯的甲醇(5.0mL)溶液。在冰冷却下搅拌1.5小时后，加入50mL饱和氯化铵溶液，用醚提取。醚层用饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到红色粘稠油状物的粗生成物1.752g。接着将此粗生成物用硅胶柱层析(40gWaKo Gel C-300，以石油醚∶醚＝19∶1、18∶2、17∶3、16∶4的顺序各200mL依次洗脱)进行精制。以薄层色谱为指标，按洗脱顺序最先得到淡黄色细针状结晶的{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(15)160mg。
1HNMRδ(TMS)：0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，1.78(6H，
              s)，1.83(6H，s)，2.26(1H，sept，
              J＝6.6Hz)，2.94(2H，d，J＝6.6Hz)，
              3.37(4H，d，J＝6.2Hz)，5.22(2H，
              m)，6.26(1H，brs)，10.12(2H，bs)。接着分离得到黄色结晶的3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(16)549mg。
1HNMRδ(TMS)：0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，1.56(15H，
              s)，1.78(3H，s)，2.11(1H，sept，
              J＝6.6Hz)，2.60(4H，m)，2.92(2H，
              d，J＝6.9Hz)，3.19(2H，d，J＝
              7.3Hz)，4.79(2H，m)，5.11(1H，m)。接着得到黄色粘稠油状物的2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)环己-3，5-二烯酮(17)259mg。
1HNMRδ(TMS)：0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.57(12H，
              bs)，2.16(1H，sept，J＝6.6Hz)，2.62
              (4H，m)，2.95(2H，d，J＝6.9Hz)，
              4.84(2H，m)，5.65(1H，s)。
实施例6
{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(15)、3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(16)、2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)环己-3，5-二烯酮(17)的合成。
在氮气环境下，将2.244g(20.00mmol，2.000当量)叔丁醇钾溶于20.0mL干燥甲醇，在冰冷却下搅拌。往其中滴入2.102g(10.00mmol)(2-甲基丙基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(5)的甲醇(10.0mL)溶液，再缓慢加入2.861g(20.00mmol，2.000当量)1-溴-3-甲基-2-丁烯的甲醇(15.0mL)溶液。在冰冷却下搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时后，用醚抽提。有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂，得到红色粘稠油状物的粗生成物2.932g。将此粗生成物用硅胶柱层析(100gWaKo Gel C-300，以石油醚∶醚＝9∶1、8∶2、7∶3、6∶4的顺序各400mL依次洗脱)进行精制分离。以薄层色谱为指标，确认分离得到117mg{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(15)、153mg 3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(16)和235mg2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)环己-3，5-二烯酮(17)。
实施例7
2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)环己-3，5-二烯酮(17)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}-(2-甲基丙基)酮(18)的合成。
在氮气环境下，将1.47g(7.00mmol)(2-甲基丙基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(5)溶于14.0mL干燥二噁烷，在冷水(10℃)中搅拌。用微型注射器往其中加入690mL(795mg，5.60mmol，0.80当量)三氟化硼-醚络合物。接着花大约0.5小时滴入1.21g(14.0mmol，2.00当量)3-甲基-2-丁烯醇的二噁烷(10.0mL)溶液。在室温下搅拌14小时后，加入140mL醚，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，得到红色粘稠油状物的粗生成物2.93g。将此粗生成物用硅胶柱层析(100gWaKo Gel C-300，以石油醚∶醚＝9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5的顺序各200mL依次洗脱)进行分离精制。以薄层色谱为指标，首先收集到427mg油状物，将其再通过硅胶柱层析(17gWaKo GelC-300，石油醚∶醚＝8∶2进行洗脱)，分离得到311mg 2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)环己-3，5-二烯酮(17)。
将接着洗脱出的613mg油状物也通过硅胶柱层析(21gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚＝7∶3进行洗脱)，分离得到459mg淡黄色结晶的{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}-(2-甲基丙基)酮(18)。
1HNMRδ(TMS)：0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，1.71(3H，s)，
              1.77(3H，s)，2.23(1H，sept，J＝6.6Hz)，
              2.95(2H，d，J＝6.3Hz)，3.31(2H，bd)，
              5.22(1H，m)，5.95(1H，m)。
实施例8
{3，5-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(19)、3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，2，4-三(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮(20)、2，2-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-3，5-二羟基-6-(2-甲基-1-氧代丁基)环己-3，5-二烯酮(21)的合成。
在氮气环境下，将400mg(10.0mmol、2.00当量)60％的氢化钠油状分散物用干燥己烷洗去石蜡。在冰冷却下加入10.0mL干燥甲醇，制成甲醇钠溶液。往其中滴入1.051g(5.000mmol)(2，4，6-三羟基苯基)(2-甲基丙基)酮(5)的甲醇(5.0mL)溶液。花0.5小时滴入1.727g(10.0mmol，2.000当量)1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯的甲醇(8.0mL)溶液，然后在室温下连续搅拌1小时。往其中加入40mL饱和氯化铵溶液，用醚抽提。用饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到红色粘稠油状物的粗生成物2.527g。接着将此粗生成物用硅胶柱层析(95gWaKo Gel C-300，己烷∶醚＝9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5，各300mL依次洗脱)进行精制。以各部分的薄层色谱为指标，将它们分为
(a)橙色油状物663mg、
(b)橙色粘稠油状物196mg、
(c)橙色粘稠油状物218mg。将(a)再用硅胶柱层析(27gWaKo Gel C-300，己烷∶醚＝29∶1、28∶2、27∶3，各150mL依次洗脱)进行精制。得到橙色油状物的{3，5-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(19)128mg。
1HNMRδ(TMS)：0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，1.60(9H，s)，1.67(9H，s)，
              2.07(9H，m)，2.95(2H，d，J＝7.2Hz)，
              3.39(4H，d，J＝9.0Hz)，5.08(2H，m)，5.34(2H，m).
从(b)分离得到3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，2，4-三(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮(20)。
1HNMRδ(TMS)：0.98(6H，d，J＝6.6Hz)，1.56(12H，
              s)，1.64(6H，s)，1.91(12H，bs)，
              2.24(1H，m)，2.65(4H，m)，
              2.94(2H，d，J＝6.8Hz)，3.45(2H，
              d，J＝8.0Hz)，4.95(6H，m)。
从(c)分离得到2，2-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-3，5-二羟基-6-(2-甲基-1-氧代丁基)环己-3，5-二烯酮(21)。
1HNMRδ(TMS)：0.97(6H，d，J＝6.6Hz)，1.59(bs)和1.67
              (bs)(合计18H)，1.99(9H，m)，
              2.58(4H，m)，2.96(2H，d，J＝
              6.8Hz)，4.99(4H，m)，5.94(1H，
              s)。
实施例9
3，5-二羟基-6-(3，7-二甲基-1-氧代辛基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(22)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2，6-二甲基庚基)酮(23)的合成。
在冰冷却下往0.432g(6.16mmol，2.00当量)甲醇钾中加入1mL干燥甲醇，搅拌15分钟。往其中滴入0.864g(3.08mmol)(2，4，6-三羟基苯基)(2，6-二甲基庚基)酮(6)的甲醇(4mL)溶液，在冰冷却下搅拌30分钟。再滴入728mL(6.47mmol，2.10当量)1-氯-3-甲基-2-丁烯，在室温下搅拌3.5小时。加入20ml饱和氯化铵水溶液，用醚抽提，用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将粗生成物用硅胶柱层析(50gWaKo Gel C-300，以己烷∶醚＝7∶3洗脱)进行精制分离。得到油状物的3，5-二羟基-6-(3，7-二甲基-1-氧代辛基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(22)0.181g。
1HNMRδ(TMS)：0.86(6H，d，J＝6.3Hz)，0.94(3H，
              d，J＝6.6Hz)，1.25(7H，m)，1.57
              (12H，s)，2.00(1H，m)，2.67(4H，
              d，J＝6.9Hz)，3.00(2H，m)，4.84
              (2H，t，J＝6.9Hz)
MS(EI)m/z 416(M)+
接着以己烷∶醚＝6∶4进行洗脱，得到油状物的{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2，6-二甲基庚基)酮(23)0.311g。
1HNMRδ(TMS)：0.84(6H，d，J＝6.3Hz)，0.92(3H，
              d，J＝7.3Hz)，1.23(7H，m)，1.76
              (bs)，1.81(bs)，(合计6H)，2.10(1H，
              m)，2.80(2H，m)，3.13(2H，m)，
              3.34(2H，d，J＝7.3Hz)，5.24(1H，
              m)，5.90(1H，m)
MS(EI)m/z 348(M)+
实施例10
2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(3，7-二甲基-1-氧代辛基)环己-3，5-二烯酮(24)的合成。
在冰冷却下往0.619g(8.82mmol，2当量)甲醇钾中加入5mL干燥甲醇，搅拌15分钟。往其中滴入1.536g(4.41mmol)(2，4，6-三羟基苯基)(2，6-二甲基庚基)酮(6)的甲醇(5mL)溶液，在冰冷却下搅拌30分钟。再滴入1.093mL(9.702mmol，2.20当量)1-氯-3-甲基-2-丁烯，在室温下搅拌4小时。加入80ml饱和氯化铵水溶液，用醚抽提，用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将粗生成物用硅胶柱层析(80gWaKo Gel C-300，以己烷∶醚＝99∶1、97∶3、95∶5洗脱)进行精制分离。得到油状物的2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(3，7-二甲基-1-氧代辛基)环己-3，5-二烯酮(24)0.305g。
1HNMRδ(TMS)：0.86(6H，d，J＝5.9Hz)，0.93(3H，
              d，J＝6.2Hz)，1.26(7H，m)，1.57
              (bs)，1.79(bs)(合计18H)，2.00(1H，
              m)，2.58(4H，m)，2.97(2H，m)，
              3.19(2H，bd)，4.81(2H，bt)，5.15
              (1H，bt).
MS(E1)m/z 484(M)+
实施例11
{3，6-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，5-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(25)、{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，5-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(26)的合成。
在氮气环境下，将2.102g(10.0mmol)(2，4，5-三羟基苯基)(2-甲基丙基)酮(7)的二噁烷溶液(20.0mL)在冷水冷却下搅拌。加入1230mL(1.420g，10.00mmol，1.000当量)三氟化硼-醚络合物，接着缓慢加入2.584g(30.0mmol)3-甲基-2-丁烯醇的二噁烷(16.0mL)溶液。在冷水下搅拌3小时后，在室温下放置14小时。加入200mL醚，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，得到暗红色油状物的粗生成物4.018g。将此粗生成物用硅胶柱层析(80gWaKo Gel C-300，己烷∶醚＝9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5，各300mL依次洗脱)进行分离精制，得到黄色细针状结晶的{3，6-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，5-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(25)249mg。
1HNMRδ(TMS)：0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，1.74(bs)，1.80(bs)(合計12H)，
              2.25(1H，sept，J＝6.6Hz)，2.72(2H，d，J＝7.0Hz)，
              3.41(2H，d，J＝7.0Hz)，3.48(2H，d，J＝7.0Hz)，
              5.03(1H，s)，5.03(1H，m)，5.29(1H，m)，6.30(1H，s).作为极性更高的成分，分离得到{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，5-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(26)231mg。
1HNMRδ(TMS)：0.98(6H，d，J＝6.5Hz)，1.74(3H，s)，
              1.82(3H，s)，2.25(1H，sept，J＝6.5Hz)，
              2.69(2H，d，J＝6.8Hz)，3.43(2H，d，
              J＝7.0Hz)，5.30(1H，m)，7.12(1H，s)。
实施例12
{6-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，5-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮·单(3-甲基-2-丁烯基)醚(27)、(2，4，5-三羟基苯基)(2-甲基丙基)酮·单(3-甲基-2-丁烯基)醚(28)的合成。
在氮气环境下，将400mg(10.0mmol、2.00当量)60％的氢化钠油状分散物用干燥己烷洗去石蜡。在冰冷却下加入10.0mL干燥甲醇，制成甲醇钠溶液。往其中加入1.051g(5.000mmol)(2，4，5-三羟基苯基)(2-甲基丙基)酮(7)的甲醇(6.0mL)溶液。接着缓慢加入1.046g(10.0mmol，2.000当量)1-氯-3-甲基-2-丁烯的甲醇(8.0mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，加入200mL醚，用1 00mL饱和氯化铵溶液中和，用饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到红色粘稠油状物的粗生成物1.730g。接着将此粗生成物用硅胶柱层析(50gWaKo Gel C-300，石油醚∶醚＝9∶1、8∶2、7∶3、6∶4，各200mL依次洗脱)进行分离精制，先得到黄色细针状结晶的{6-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，5-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮·单(3-甲基-2-丁烯基)醚(27)68mg。
1HNMRδ(TMS)：0.89(6H，d，J＝6.4Hz)，1.74(s)，1.73(s)(合計12H)，
              2.22(1H，sept，J＝6.4Hz)，2.79(2H，d，J＝6.6Hz)，
              3.56(2H，d，J＝5.6Hz)，4.58(2H，d，J＝6.9Hz)，
              5.17(1H，m)，5.44(1H，m)，5.44(1H，s)，6.37(1H，s).然后从极性更高的部分得到黄色针状结晶的(2，4，5-三羟基苯基)(2-甲基丙基)酮·单(3-甲基-2-丁烯基)醚(28)64mg。
1HNMRδ(TMS)：0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.74(3H，
              s)，1.79(3H，s)，2.75(1H，m)，
              2.71(2H，d，J＝6.6Hz)，4.60(2H，
              d，J＝6.8Hz)，5.46(1H，m)，6.44
              (1H，s)，7.22(1H，s).
实施例13
2，4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-(2-甲基-1-氧代丙基)-2，3，5-三羟基环己-3，5-二烯酮(29)的合成。
在氮气环境下，将125mg(3.12mmol、3.00当量)60％的氢化钠油状分散物用己烷洗去油分，在冷水冷却下将氢化钠悬浮于2.0mL二甲基亚砜中。往其中滴入221mg(1.04mmol)(1，2，3，5-四羟基苯基)(2-丙基)酮(8)的二甲基亚砜(1.5mL)溶液。搅拌30分钟后，缓慢滴入327mg(2.29mmol，2.20当量)1-溴-3-甲基-2-丁烯的二甲基亚砜(1.0mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，加入100mL醚，用饱和氯化铵溶液中和。醚层用饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到橙色无定形固体的粗生成物318mg。接着将此粗生成物用硅胶柱层析(10gWaKo Gel C-300，己烷∶醚＝7∶3进行洗脱)进行精制，得到黄色粘稠油状物的2，4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-(2-甲基-1-氧丙基)-2，3，5-三羟基环己-3，5-二烯酮(29)90mg。
1HNMRδ(TMS)：1.13(6H，d，J，＝6.9Hz)，1.52(s)，1.67(s)，1.73(s)
              (合計12H)，2.51(2H，d，J＝7.2Hz)，
              3.09(2H，d.J＝7.2Hz)，3.71(1H，sept，J＝7.2Hz)，
              5.00(1H，m)，5.14(1H，m).
实施例14
2，4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-(1-氧代乙基)-2，3，5-三羟基环己-3，5-二烯酮(30)的合成。
在氩气气流下，将200mg(4.89mmol、3.00当量)60％的氢化钠油分散物用干燥己烷洗去油分，在水冷却下加入8.0mL干燥二甲基亚砜，同时搅拌，往其中加入300mg(1.63mmol)2-甲基丙基(2，3，4，6-四羟基苯基)酮(9)，搅拌40分钟。滴入0.367mL(3.26mmol，2.00当量)1-氯-3-甲基-2-丁烯，搅拌4小时。加入4mL2M盐酸，用乙酸乙酯抽提，有机层用饱和食盐水清洗后，再用硫酸钠干燥。减压浓缩后，用硅胶柱层析(100gWaKo Gel C-200，苯∶乙酸乙酯∶乙酸＝8∶1∶0.1)进行精制，得到黄色粉末状结晶的目的产物(30)242.6mg(收率46.5％)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(TMS)：1.53-1.73(12H，m)，
                    2.51(5H，m)，3.08(2H，d，J
                    ＝7.5)，5.07(2H，m)，18.65
                    (1H，s)
LR-MS(EI，70V，300μA)320(M+)252，196(base)，69
实施例15
2，4-二甲基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，3，5-三羟基环己-3，5-二烯酮(31)的合成。
在氩气气流下，将372mg(9.30mmol、3.00当量)60％的氢化钠油分散物用己烷清洗，除去油分。在水冷却下加入7.0mL干燥二甲基亚砜，同时搅拌，往其中加入700mg(3.10mmol)2-甲基丙基(2，3，4，6-四羟基苯基)酮(9)，搅拌30分钟。滴入0.579mL(9.30mmol，当量)甲基碘，搅拌4小时。加入3mL2M盐酸和1mL10％硫代硫酸钠，用乙酸乙酯抽提，有机层用饱和食盐水清洗后，再用硫酸钠干燥。减压浓缩后，用硅胶柱层析(75gWaKo Gel C-200，四氯化碳∶乙酸乙酯∶乙酸＝400∶200∶5)进行精制，得到黄色粉末状结晶的目的产物(31)224mg(收率28.4％)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(TMS)：0.97(3H，d，J＝6.6)，
                             1.01(3H，d，J＝6.6)，1.58(3H，s)，
                             1.86(3H，s)，2.15(1H，m)，
                             2.82(2H，d，J＝7.0)，4.45(1H，brs)，
                             7.42(1H，brs)，18.92(1H，s)
13C-NMR(90MHz，CDCl3)δ(TMS)：6.9，22.5，22.8，26.7，30.4，46.8，
                              75.7，104.9，105.2，168.9，191.1，
                              196.4，201.3
LR-MS(EI，70V，300μA)254(M+)，237，211(base)，180，151，57
实施例16
2，4-二(3-甲基-2-丁烯基)-6-苯甲酰基-2，3，5-三羟基环己-3，5-二烯酮(32)的合成。
在氩气气流下，将440mg(11.00mmol、3.01当量)60％的氢化钠油分散物用己烷清洗，除去油分。在水冷却下加入18.0mL干燥二甲基亚砜，同时搅拌，往其中加入900mg(3.66mmol)苯基-(2，3，4，6-四羟基苯基)-酮(10)，搅拌30分钟。滴入0.830mL(7.32mmol，2.00当量)1-氯-3-甲基-2-丁烯，搅拌2小时。加入15mL饱和氯化铵水溶液和2mL2M盐酸，用醚抽提，有机层用饱和食盐水清洗后，再用硫酸钠干燥。减压浓缩后，用硅胶柱层析(200gWaKo Gel C-200，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行精制，得到黄色粉末状结晶的目的产物(32)716mg(收率51.3％)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(TMS)：1.57-1.74(12H，m)，
                             2.63(2H，d，J＝7.5)，
                             3.10(2H，d，J＝7.5)，4.5(1H，brs)，
                             5.14(2H，m)，7.23-7.7(6H，m)，
                             18.65(1H，s)
13C-NMR(90MHz，CDCl3)δ(TMS)：17.8，18.1，21.3，25.7，25.9，42.0，
                              79.1，105.2，109.4，116.1，121.1，
                              127.9，128.1，131.5，132.7，136.9，
                              137.9，168.8，190.6，193.5，195，2
LR-MS(EI，70V，300μA)382(M+)，314，258，229，217，180，151，
                      105(base)，77，69
实施例17
2，4-二苄基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，3，5-三羟基环己-3，5-二烯酮(33)的合成。
在氩气气流下，将212mg(5.31mmol、2.40当量)60％的氢化钠油分散物用己烷清洗，除去油分。在水冷却下加入11.0mL干燥二甲基亚砜，同时搅拌，往其中加入500mg(2.21mmol)2-甲基丙基-(2，3，4，6-四羟基苯基)酮(9)，搅拌40分钟。滴入0.525mL(4.42mmol，2.00当量)苄基溴，搅拌4小时。加入10mL饱和氯化铵水溶液，用醚抽提，有机层用饱和食盐水清洗后，再用硫酸钠干燥。减压浓缩后，用硅胶柱层析(100gWaKo Gel C-200，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)进行精制，得到黄色粉末状结晶的目的产物(33)207mg(收率23.1％)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(TMS)：0.94(6H，d，J＝6.2)，2.25(1H，m)，
                             2-3(2H，br)，2.66(2H，m)，
                             3.04(2H，s)，3.62(2H，s)，
                             71-74(10H，m)，18.3(1H，brs)
13C-NMR(90MHz，CDCl3)δ(TMS)：22.7，22.9，25.7，27.8，47.2，50.5，
                              60.6，105.6，107.6，125.9，127.5，
                              128.0，128.3，128.8，130.4，133.5，
                              140.7，171.5，189.2，195.5，200.3
LR-MS(EI，70V，300μA)  406(M+)，322，315(base)，287，259，237，
                        209，197，181，167，91
实施例18
{3，5-二苄基-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(34)、2，2-二苄基-6-(2-甲基-1-氧代丁基)-3，5-二羟基环己-3，5-二烯酮(35)、2，2，4-三苄基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-3，5-二羟基环己-3，5-二烯酮(36)的合成。
在氩气气流下，同时在冰冷却下将738mg(10.0mmol、2.00当量)甲醇钾溶于25.0mL干燥甲醇并搅拌，往其中加入1.05g(5.00mmol)2-甲基丙基-(2，4，6-三羟基苯基)酮(5)，搅拌1小时。滴入1.19mL(10.0mmol，2.00当量)苄基溴，在冰冷却下搅拌4小时。加入10mL饱和氯化铵水溶液，减压馏去甲醇后，用醚抽提，有机层用饱和食盐水清洗后，再用硫酸钠干燥。减压浓缩后，用硅胶柱层析(150gWaKo Gel C-200，己烷∶乙醚＝19∶1～9∶1～4∶1)进行分离，依次得到黄色粉末状结晶的2，2-二苄基-6-(2-甲基-1-氧代丁基)-3，5-二羟基环己-3，5-二烯酮(35)54.9mg(收率2.8％)、2，2，4-三苄基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-3，5-二羟基环己-3，5-二烯酮(36)507mg(收率21.1％)、{3，5-二苄基-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(34)150mg(收率7.7％)。
2，2-二苄基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-3，5-二羟基环己-3，5-二烯酮(35)
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(TMS)：0.93(6H，d，J＝6.6)，2.23(1H，m)，
                             2.91(2H，d，J＝6.6)，3.99(4H，s)，
                             4.98，5.53，5.98(total 1H，s，brs，s)，
                             6.90-7.47(10H，m)，9.86，10.4，
                             18.82(total 2H，brs，brs，s)
LR-MS(EI，70V，300μA)  390(M+)，330(base)，177，91
2，2，4-三苄基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-3，5-二羟基环己-3，5-二烯酮(36)
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(TMS)：0.78-1.04(6H，m)，2.2(1H，m)，
                             2.73-3.58(8H，m)，
                             5.6，6.2(total 1H，each brs)，
                             6.85-7.25(15H，m)，
                             18.68，18.87(total 1H，each s)
LR-MS(EI，70V，300μA)480(M+)，389，305，91(base)
3，5-二苄基-2，4，6-三羟基苯基(2-甲基丙基)酮(34)
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(TMS)：0.79-1.01(6H，m)，1.5-2.4(1H，m)，
                             2.59-2.93(4H，m)，3.43-3.27(4H，m)，
                             6.93-7.25(10H，m)，18.2-18.93(1H，m)
LR-MS(EI，70V，300μA)390(M+)，299(base)，91
实施例19
{3，5-二(3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(37)的合成。
将1.50g(4.34mmol){3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(2-甲基丙基)酮(15)用22.0mL乙醇溶解，加入924mg(0.217mmol，5％当量)5％钯活性炭(水分含量～50％)，在常压氢气下和室温中激烈搅拌2小时。将反应液滤过后，减压浓缩，所得的褐色油状物用硅胶柱层析(100gWaKo Gel C-200，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到无色油状的目的产物(37)1.32g(收率86.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(TMS)：0.97(18H，d，J＝6.9)，1.37(4H，m)，
                              1.64(2H，m)，2.27(1H，m)，
                              2.54(4H，m)，2.96(2H，d，J＝6.8)，
                              4.58(1H，s)，5.31(1H，s)，
                              9.69(1H，brs)
13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ(TMS)：20.7，22.5，22.9，25.2，28.3，38.2，
                               53.1，105.1，106.2，157.5，158.2，
                               206.1
LR-MS(EI，70V，300μA)350(M+)，293(base)，279，275
参考例7
(苯基甲基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(38)的合成。
在装有氯化钙管的容器中，往45ml硝基苯和45ml二硫化碳的混合物中加入12.61g(100.0mmol)氟glucinol，在水冷却和搅拌下一点一点地加入40.0g(300mmol，3.00当量)氯化铝，接上氯化钙管，搅拌。接着缓慢滴入15.46g(100.0mmol，1.000当量)苯基乙酰氯，在室温下连续搅拌2小时。停止产生酸性气体后将反应液注入稀盐酸(100mL浓盐酸和400mL冷水调配而成)中，搅拌后用醚抽提。醚层用饱和食盐水清洗后，在减压下馏去溶剂。一边往其中一点一点地加入水，一边减压蒸馏，以水蒸气蒸馏法除去硝基苯。残留物再用醚抽提，用饱和食盐水进行清洗，再用硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到红色粘稠油状物26.02g。加入少量的二氯甲烷，置于冰箱中使之结晶化，得到淡黄色粉末状结晶的(苯基甲基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(38)19.62g。
(38)1HNMR(CDCl3)：4.42(2H，s)，5.93(2H，s)，
                  7.19-7.34(5H，m)
实施例20
{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(39)、3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(40)、3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-环己-3，5-二烯酮(41)和{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(42)的合成。
在氮气环境中，在冰冷却下，往324mg(6.00mmol，2.00当量)甲醇钠的干燥甲醇(6.0mL)溶液中加入733mg(3.00mmol)(苯基甲基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(38)的干燥甲醇(3mL)溶液。然后缓慢加入627mg(6.00mmol，2.00当量)1-氯-3-甲基-2-丁烯的甲醇(4.0mL)溶液，连续搅拌3小时。在室温减压下馏去甲醇，加入醚。醚层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到粗生成物1.027g。将粗生成物用硅胶柱层析(46gWaKo Gel C-300，己烷∶醚＝19∶1～1∶1)进行精制分离。依次洗脱得到黄色粘稠油状物的{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(39)13mg、黄色粘稠油状物的3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮(40)98mg、黄色固体的3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-环己-3，5-二烯酮(41)136mg、黄色结晶的{3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(42)165mg。
(39)1H-NMR(CDCl3)：1.79(6H，d，J＝1.2)，1.84(6H，s)，
                   3.37(2H，d，J＝7.3)，4.41(2H，s)，5.22(1H，m)，
                   7.29(5H，m)
(40)1H-NMR(CDCl3)：(主要异构体)1.54(6H，s)，1.56(6H，s)，
          1.77(6H，s)，2.53(2H，d，J＝7.8)，2.64(2H，d，J＝7.3)，
          3.17(2H，d，J＝7.3)，4.74(2H，m)，5.12(1H，m)，
          7.29(5H，m)；
                    (次要异构体)1.54(6H，s)，1.56.(6H，s)，
          1.77(6H，s)，2.67(2H，d，J＝7.3)，3.21(2H，d，J＝7.3)，
          4.74(2H，m)，5.12(1H，m)，7.29(5H，m)
(41)1H-NMR(CDCl3)：1.52(3H，s)，1,55(3H，s)，1,56(6H，s)，
          2.73(4H，m)，14.41(2H，s)，4.80(1H，m)
(42)1H-NMR(CDCl3)：1.68(3H，s)，1.76(3H，s)，
          3.26(2H，d，J＝7.0)，4.41(2H，s)，6.00(1H，s)，
          7.18-7.33(5H，m)
实施例21
{3，5-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(43)、3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2，4-三(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮(44)、3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-环己-3，5-二烯酮(45)和{3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(46)的合成。
在氮气环境中，在室温搅拌下，往324mg(6.00mmol，2.00当量)甲醇钠的干燥甲醇(6.0mL)溶液中加入733mg(3.00mmol)(苯基甲基)(2，4，6-三羟基苯基)酮(38)的干燥甲醇(3.0mL)溶液。然后缓慢加入1.036g(6.00mmol，2.00当量)1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯的甲醇(5.0mL)溶液。连续在室温下搅拌3小时，在60℃下搅拌1小时。在室温减压下馏去甲醇，加入醚。醚层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到粗生成物1.567g。将粗生成物用硅胶柱层析(50gWaKo Gel C-300，己烷∶醚＝19∶1～6∶1)进行精制分离。依次洗脱得到橙色粘稠油状物的{3，5-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(43)132mg、黄色粘稠油状物的3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2，4-三(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮(44)166mg、橙色粘稠油状物的3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮(45)203mg、黄色结晶的{3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2，4，6-三羟基苯基}(苯基甲基)酮(46)222mg。
(43)1H-NMR(CDCl3)：1.59(6H，s)，1.69(12H，s)，1.97(8H，m)，
          4.23(2H，s)，5.05(4H，m)，7.29(5H，m)
(44)1H-NMR(CDCl3)：1.54(15H，s)，1.60(3H，s)，1.64(3H，s)，
          1.65(3H，s)，1.69(3H，s)，1.75-2.20(4H，m)，
          3.20(2H，d)，4.39(2H，s)，4.79(2H，m)，4.98(2H，m)，
          5.04(1H，m)，5.24(1H，m)，7.29(5H，m)
(45)1H-NMR(CDCl3)：1.55(9H，s)，1.65(3H，s)，1.88(8H，m)，
          2.63(4H，m)，4.40(2H.s)，4.85(2H，m)，
          4.94(2H，m)，7.28(5H，m)
(46)1H-NMR(CDCl3)：1.57(3H，s)，1.65(3H，s)，1.77(3H，s)，
          2.00(4H，m)，3.29(2H，d，J＝6.8)，4.41(2H，s)，
          5.09(1H，m)，5.24(1H，m)，7.25(5H，m)
参考例8
(2，4-二羟基-6-甲基苯基)(2-甲基丙基)酮(47)的合成
往14.20g(100.0mmol)地衣酚1水合物中加入160mL苯，加热蒸馏。进行两次这样的操作，从而脱水。往其中加入45mL硝基苯和45mL二硫化碳，在水冷却和搅拌下一点一点地加入26.7g(200mmol，2.00当量)氯化铝，接上氯化钙管，搅拌。接着缓慢滴入12.1g(100.0mmol，1.00当量)异戊酰氯，在室温下连续搅拌14小时。确定已停止产生酸性气体后，将反应液注入稀盐酸(100mL浓盐酸和400mL冷水调配而成)中，搅拌后用醚抽提。醚层用饱和食盐水清洗后，在减压下馏去溶剂。一边往其中一点一点地加入水，一边减压蒸馏，以水蒸气蒸馏法除去硝基苯。残留物用醚抽提，用饱和食盐水进行清洗，再用硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到茶褐色粘稠油状物18.53g。将粗生成物用硅胶柱层析(220gWaKo Gel C-300，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)进行分离，得到(2，4-二羟基-6-甲基苯基)(2-甲基丙基)酮(47)5.681g。
(47)1H-NMR(CDCl3)：0.97(6H，d，J＝6.5)，2.25(3H，s)，
          2.27(1H，m)，2.78(2H，d，J＝6.6)，6.23(1H，s)，
          6.26(1H，s)
实施例22
{2-羟基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(48)、{2，4-二羟基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(49)和{4，6-二羟基-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(3-甲基丙基)酮(50)的合成
在氮气环境下，将300mg(7.50mmol、1.50当量)60％的氢化钠用石油醚清洗除去石蜡后，加入7.5mL干燥甲醇。接着在冰冷却和搅拌下加入1.04g(5.00mmol)(2，4-二羟基-6-甲基苯基)(2-甲基丙基)酮(47)的甲醇(5.0mL)溶液。然后缓慢滴入784mg(7.50mmol，1.50当量)1-氯-3-甲基-2-丁烯的甲醇(5.0mL)溶液。在室温下连续搅拌2小时。往其中加入醚，醚层用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到暗红色油状物1.296g。加入少量的己烷，置于冰箱中，回收277mg无色针状结晶的起始物质。965mg的滤液部分用硅胶柱层析(49gWaKo Gel C-300，己烷∶乙酸乙酯＝29∶1～7∶3)进行分离精制，依次洗脱得到黄色油状物的{2-羟基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(48)108mg、无色细结晶的{2，4-二羟基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(49)78mg，将接着洗脱的260mg黄褐色油状物再用硅胶柱层析(6.0gWaKoGel C-300，己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)进行分离精制，得到黄色粘稠油状物的{4，6-二羟基-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(3-甲基丙基)酮(50)162mg。
(48)1H-NMR(CDCl3)：0.97(6H，d，J＝6.6)，1.74(3H，s)，
          1.79(3H，s)，2.22(1H，m)，2.55(3H，s)，
          2.78(2H，d，J＝6.8)，4.51(2H，d，J＝6.8)，5.46(1H，m)，
          6.30(1H，s)
(49)1H-NMR(CDCl3)：0.96(6H，d，J＝6.4)，1.74(3H，s)，
          1.80(3H，s)，2.28(1H，m)，2.51(3H，s)，
          2.77(2H，d，J＝6.6)，3.40(2H，d，J＝6.7)，5.27(1H，m)，
          6.20(1H，s)
(50)1H-NMR(CDCl3)：0.92(6H.d，J＝6.6).1.73(3H，s)，
          1.79(3H，s)，2.28(1H，m)，2.41(3H，s)，
          2.74(2H，d，J＝6.6)，3.31(2H，d，J＝6.6)，5.07(1H，m)，
          6.26(1H，s)
实施例23
{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2-羟基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(51)和{2，4-二羟基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(49)的合成
在氮气环境中，在10℃下，往1.04g(5.00mmol)(2，4-二羟基-6-甲基苯基)(2-甲基丙基)酮(47)的干燥1，4-二噁烷(10.0mL)溶液中加入710mg(5.00mmol，1.00当量)三氟化硼-醚络合物。接着缓慢滴入861mg(10.0mmol，2.00当量)3-甲基-2-丁烯醇的二噁烷(5.0mL)溶液，在室温下连续搅拌5小时后。往反应混合物中加入醚，醚层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到橙色油状物2.072g。将粗生成物用硅胶柱层析(65gWaKo Gel C-300，己烷∶乙酸乙酯＝19∶1～7∶3)进行分离，依次洗脱得到淡黄色粘稠油状物的{3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)-2-羟基-6-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(51)246mg、淡黄色细针状结晶的{2，4-二羟基-6-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(49)95mg。
(51)1H-NMR(CDCl3)：0.92(6H，d，J＝6.4)，1.74(18H，m)，
          2.18(1H，m)，2,38(3H，s)，2,73(2H，d，J＝7.2)，
          3,31(2H，d，J＝8.4)，3.41(2H，d，J＝8.6)，
          3,94(2H，d，J＝6.8)，5.06(2H，m)，5.37(2H，m)
参考例9
(2，4-二羟基苯基)(2-甲基丙基)酮(52)的合成
在水冷却和搅拌下，往45mL硝基苯中加入5.506g(50.00mmol)间苯二酚，一点一点地加入13.3g(100mmol，2.00当量)氯化铝，接上氯化钙管，搅拌。接着缓慢滴入6.03g(50.0mmol，1.00当量)异戊酰氯，在室温下连续搅拌1小时，然后在90℃下加热搅拌6小时。停止产生酸性气体后，将反应液注入稀盐酸(40mL浓盐酸和160mL冷水调配而成)中，搅拌后用醚抽提。醚层用饱和食盐水清洗后，在减压下馏去溶剂。一边往其中一点一点地加入水，一边减压蒸馏，以水蒸气蒸馏法除去硝基苯。残留物用醚抽提，用饱和食盐水进行清洗，再用硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到红色粘稠油状物8.952g。将粗生成物用硅胶柱层析(200gWaKo Gel C-200，己烷∶醚＝8∶2～7∶3)进行分离精制，得到淡黄色结晶的(2，4-二羟基苯基)(2-甲基丙基)酮(52)4.37g。
实施例24
{2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(53)和{2，4-二羟基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(54)的合成
在氮气环境下，将486mg(2.50mmol)(2，4-二羟基苯基)(2-甲基丙基)酮(52)和784mg(7.50mmol，3.00当量)1-氯-3-甲基-2-丁烯用7.0mL干燥甲醇溶解。
在室温和搅拌下，往其中缓慢滴入405mg(7.50mmol，3.00当量)甲醇钠的甲醇(7.5mL)溶液。在室温下搅拌3小时，在50℃下搅拌1小时后，在室温下减压馏去甲醇，加入醚。醚层用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到661mg红色油状物。将粗生成物用硅胶柱层析(20gWaKo Gel C-300，己烷∶醚＝50∶1～4∶1)进行分离精制，依次洗脱得到无色油状物的{2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基}(2-甲基丙基)酮(53)139mg、无色结晶的{2，4-二羟基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(54)41mg。
(53)1H-NMR(CDCl3)：1.00(6H，d，J＝6.4)，1.75(3H，s)，
          1.79(3H，s)，2.26(1H，m)，2.75(2H，d，J＝6.6)，
          4.53(2H，d，J＝6.8)，5.46(1H，m)，6.42(1H，d，J＝2.4)，
          6.43(1H，dd，J＝9.6，2.4)，7.64(1H，d，J＝9.6)
(54)1H-NMR(CDCl3)：1.00(6H，d，J＝6.4)，1.76(3H，s)，
          1.83(3H，s)，2.26(1H，m)，2.75(2H，d，J＝7.0)，
          3.44(2H，d，J＝7.0)，5.27(1H，m)，6.36(1H，d，J＝8.8)，
          7.55(1H，d，J＝8.8)
实施例25
{2，4-二羟基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(55)的合成
在氮气环境下，10℃下，往486mg(2.50mmol)(2，4-二羟基苯基)(2-甲基丙基)酮(52)的1，4-二噁烷溶液(5.0mL)中加入355mg(2.50mmol，1.00当量)三氟化硼-醚络合物。接着缓慢滴入431mg(5.00mmol，2.00当量)3-甲基-2-丁烯醇的二噁烷(2.0mL)溶液，在室温下搅拌22小时，再在50℃下连续搅拌3小时。往反应混合物中加入醚，醚层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，再用硫酸钠干燥。
馏去溶剂，得到无色油状物864mg。将此粗生成物用硅胶柱层析(25gWaKo Gel C-300，己烷∶醚＝19∶1～4∶1)进行分离精制，得到{2，4-二羟基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯基}(2-甲基丙基)酮(55)136mg。
(55)1H-NMR(CDCl3)：1.01(6H，d，J＝6.6)，1,79(6H，s)，
          2,26(1H，m)，2,75(2H，d，J＝6.6)，3.30(2H，d，J＝8.3)，
          5.30(1H，m)，6.36(1H，s)，7.45(1H，s)
实施例26
(1)细胞的调制
将11～12天龄的ICR小鼠(购自Charles River公司)用乙醚麻醉安乐处死后，立即浸入70％乙醇中消毒。用乙醇消毒的眼科剪和眼科镊摘取小鼠的股骨和胫骨，在含有5％FBS(购自IrvineScientific公司)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的α-MEM培养基(购自Flow Laboratories公司)中用剪刀剪成小块，以吸管吸液方法回收所得的上清液，用培养液洗净后，悬浮于5％FBS、α-MEM培养液中，制成含有破骨细胞的骨细胞。静置3分钟后取骨细胞悬浮液的上清部分，过筛(细胞筛网，70μm，购自Falcon公司)。将细胞浓度调成1×107/ml，供吸收窝形成测定用。
(2)以吸收窝形成测定法(Pit formation assay)进行的测定
用精密低速切割机(购自Buehler公司)将象牙片切成150μm的薄片后，用单孔钻孔器将薄片钻出直径6mm的圆洞。将此象牙薄片浸入70％乙醇中，每5分钟进行2次超声波清洗处理，用灭菌PBS清洗3次、培养基清洗2次。将此象牙薄片置于96孔培养板(购自Falcon公司)中，往各孔中加入混合有调成2×10-5M浓度的本发明化合物的培养液100μl(最终药物浓度1×10-5M)，然后再往各孔中加入含有调成1×107/ml骨细胞的培养液100μl，在37℃、10％CO2孵箱中培养3天。培养结束后，在2N氢氧化钠溶液中用橡皮刮铲除去象牙薄片上的细胞，用水和甲醇清洗后，吸收窝用考马斯亮蓝染色，然后在显微镜下计数吸收窝的数量。虽然可见因骨细胞悬浮液中各种细胞比率和所用动物批次等的差异使得各次实验的吸收窝数呈弥散性分布，但还是可以确认同一次实验的良好结果。以培养液中存在rPTH(1×10-8M)时未添加药物的吸收窝数作为0％，吸收窝数为零时作为100％，计算出溶骨抑制率。
此实验进行10次，为实验1～10。其结果如表2和表3所示。从结果可明显看出，本发明的化合物显示出显著的溶骨抑制率，作为具有溶骨抑制作用的化合物很有用。
还有，在表2和表3中，所添加药物序号栏的“(-)”表示没有添加药物的对照组，数字序号表示上述化合物的序号。
表2
添加药物序号 药物浓度(M) 吸收窝数(均值±标准差) 抑制率(％)
实验1   (-)   0     80.1±5.6     0
  13   10-5M     16.8±3.6     79.0
  14   10-5M     26.0±2.6     67.5
  15   10-5M     8.3±2.4     89.6
  16   10-5M     0     100.0
  实验2   (-)   0     201.8±10.9     0
  25   10-5M     0     100.0
  26   10-5M     29.3±4.8     85.5
  27   10-5M     38.8±6.6     80.8
  28   10-5M     61.3±5.5     69.6
  33   10-5M     9.8±1.8     95.1
实验3   (-)   0     98.9±9.3     0
  29   10-5M     20.3±2.1     79.5
  30   10-5M     21.4±3.9     78.2
  32   10-5M     33.9±4.1     65.7
  实验4   (-)   0     162.6±17.8     0
  24   10-5M     39.3±13.9     75.8
  37   10-5M     14.4±4.9     91.1
实验5   (-)   0     187.7±21.0     0
  6   10-5M     63.4±12.4     61.4
  19   10-5M     55.3±6.1     70.5
  20   10-5M     3.0±1.3     98.4
  21   10-5M     3.5±1.4     98.1
  22   10-5M     3.5±1.1     98.1
表3
添加药物序号 药物浓度(M) 吸收窝数(均值±标准差) 抑制率(％)
  实验6   (-)   0     201.8±20.2     0
  34   10-5M     8.2±1.9     95.9
  36   10-5M     3.8±0.9     98.1
  47   10-5M     179.8±23.8     10.9
  48   10-5M     85.2±7.5     57.8
  49   10-5M     44.3±5.4     78.0
  50   10-5M     40.1±7.0     80.1
  51   10-5M     102.7±6.2     42.8
  实验7   (-)   0     179.6±34.4     0
39 10-5M 49.2±9.4 72.6
实验8   (-)   0     125.3±12.2     0
  38   10-5M     55.8±7.7     57.9
  40   10-5M     4.9±3.8     96.1
  41   10-5M     3.2±0.7     97.4
  42   10-5M     31.7±3.6     74.7
  实验9   (-)   0     224.8±20.0     0
  43   10-5M     11.3±2.5     95.0
  44   10-5M     7.7±2.0     96.6
  45   10-5M     8.2±1.8     96.4
  46   10-5M     125.3±12.6     44.3
  实验10   (-)   0     171.2±16.6     0
  52   10-5M     94.3±13.8     44.9
  53   10-5M     55.1±11.1     67.8
  54   10-5M     66.5±9.7     61.2
  55   10-5M     15.8±3.3     90.8

Claims (8)

1.通式(V)所示的化合物或其盐，
Figure C971963660002C1
式中R1表示2-甲基丙基或2，6-二甲基庚基；R2表示氢原子、3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、或非取代或被至少一个选自卤素、-OH、碳数1-15的烷氧基、碳数2-15的烯氧基和有机羧酸的酰基的基团取代的苄基；R3表示3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、或非取代或被至少一个选自卤素、-OH、碳数1-15的烷氧基、碳数2-15的烯氧基和有机羧酸的酰基的基团取代的苄基，但是除去R1为2-甲基丙基或2-丙基、R2为氢原子或3-甲基-2-丁烯基、R3为3-甲基-2-丁烯基的情况。
2.根据权利要求1记载通式(V)所示的化合物或其盐，其中R1表示2，6-二甲基庚基；R2表示氢原子、3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、或非取代或被至少一个选自卤素、-OH、碳数1-15的烷氧基、碳数2-15的烯氧基和有机羧酸的酰基的基团取代的苄基；R3表示3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、或非取代或被至少一个选自卤素、-OH、碳数1-15的烷氧基、碳数2-15的烯氧基和有机羧酸的酰基的基团取代的苄基。
3.根据权利要求1记载的通式(V)所示的化合物或其盐，其中R1表示2-甲基丙基；R2表示3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、或非取代或被至少一个选自卤素、-OH、碳数1-15的烷氧基、碳数2-15的烯氧基和有机羧酸的酰基的基团取代的苄基；R3表示3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、或非取代或被至少一个选自卤素、-OH、碳数1-15的烷氧基、碳数2-15的烯氧基和有机羧酸的酰基的基团取代的苄基。
4.根据权利要求1记载的通式(V)所示的化合物或其盐，其中R1表示2-甲基丙基；R2表示氢原子或3-甲基-2-丁烯基；R3表示3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、或非取代或被至少一个选自卤素、-OH、碳数1-15的烷氧基、碳数2-15的烯氧基和有机羧酸的酰基的基团取代的苄基。
5.根据权利要求1记载的通式(V)所示的化合物或其盐，其中R2表示氢原子、3-甲基-2-丁烯基或3，7-二甲基-2，6-辛二烯基；R3表示3-甲基-2-丁烯基或3，7-二甲基-2，6-辛二烯基。
6.根据权利要求1记载的通式(V)所示的化合物或其盐，其为选自下述的化合物或其盐，
3，5-二羟基-6-(3-甲基-1-氧代丁基)-2，2，4-三(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮、
2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二羟基-6-(3，7-二甲基-1-氧代辛基)环己-3，5-二烯酮、
3，5-二羟基-6-(3，7-二甲基-1-氧代辛基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮、
3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2，4-三(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮、
3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2-二(3-甲基-2-丁烯基)环己-3，5-二烯酮、
3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2，4-三(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮、
和3，5-二羟基-6-(苯基乙酰基)-2，2-二(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)环己-3，5-二烯酮。
7.一种用于预防或治疗骨和软骨疾病的药物组合物，含有权利要求1～6任一项记载的1种或1种以上的化合物和制药上允许的载体。
8.权利要求1～6任一项记载的1种或1种以上的化合物在制备用于预防或治疗骨和软骨疾病的药物组合物中的应用。
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