CN1145066A - 氨基芪唑衍生物和药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)表示的氨基芪唑衍生物或其水合物及其盐，式中，R1、R2表示氢等，R3、R4、R13、R14表示氢、1-3个碳原子的酰基、卤素或羟基等，R5表示氢或被羟基取代的1-3个碳原子的烷基等，R6表示被1-3个碳原子的烷氧基取代的苯磺酰基等且Y表示苯环等，Z表示4-吡啶基或其氧化物。本发明化物可用于治疗各种恶性肿瘤。

Description

氨基芪唑衍生物和药
技术领域
本发明涉及药学上有用的、新型的氨基芪唑衍生物及其水合物和它们的药学上可接受的盐。
背景技术
目前，烷化剂、局部异构酶(topoisomerase)抑制剂、代谢拮抗剂、细胞骨架系统抑制剂、酶、荷尔蒙、荷尔蒙拮抗剂、抗生物质、植物产物等各种抗癌药物被用于癌的化学疗法。
荷尔蒙中，作为具有与本发明化合物类似的基本骨架的芪类荷尔蒙，磷酸己烯雌酚、他莫昔芬等被用于前列腺癌、乳癌等的治疗，但从效果的角度看，此外，从由荷尔蒙作用引起的副作用的角度来看，并非令人十分满意。
抗微小管药或微管蛋白拮抗剂显示很强的抗癌效果和很广的抗肿瘤谱，是临床上重要的一类药物。
微管蛋白聚合抑制作用作为抗癌药的作用机制，最近正受到关注。微小管是广泛存在于细胞内的构造物，作为有丝分裂纺锤装置的主要成分，在细胞分裂中起着重要作用。抗微小管药结合在微小管蛋白上，并使其向微小管的组建或分解方向发展，破坏其动态，由此发挥抗癌活性。植物来源的长春生物碱作为代表性的微管蛋白聚合抑制类的抗癌剂为人们所熟悉，最近，红豆杉醇类化合物由于它们由对微管蛋白聚合的促进作用而产生的很强的抗癌活性，正受到人们的关注。这些化合物均来自植物，在供实用方面存在着资源问题。这些作用于微小管的抗癌剂是注射剂，使用不便，且由于有副作用，不能连续投药。前不久，发现了小分子的E7010(癌と化学疗法，1993 20：34-41，日本专利公开公报1993年第39256号)，临床实验正在进行，并给人们带来浓厚兴趣。
已有报道说，由以与本发明化合物类似的芪为基本骨架的(Z)-3，4，5-三甲氧基-4’-甲氧基-芪为代表的芪衍生物具有抑制微管蛋白聚合的作用(J.Med.Chem.，1991，34，2579)。
同时，有报道说苯乙烯基杂环基团取代的异羟肟酸显示抗变应性活性(Eur.J.Med.Chem.，1985，20，487-497)。还有一篇涉及四氢芪唑与单胺氧化酶间的相互作用的报道(J.Med.Chem.，1994，37，151-157)。
发明的公开
本发明的目的在于提供一种具有优异的抗癌活性，没有现有的荷尔蒙中所见到的副作用，且可口服的新型化合物。
本发明者为达到上述目的，合成了许多化合物并进行了研究，从中发现下列通式(I)表示的化合物具有极强的抗癌活性，且毒性很低，从而完成了本发明。
本发明涉及下列通式(I)表示的化合物及其盐，本发明还涉及以这些化合物为有效成分的抗癌剂。
Figure A9519242300051
式中，R1、R2可相同或不同，表示氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的酰基、氰基或-COOR(R表示氢或1-6个碳原子的烷基)。
R3、R4、R13、R14可相同或不同，表示1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、1-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的酰氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、1-6个碳原子的酰氨基、1-6个碳原子的氨基烷氧基或烷基部分的碳原子数为1-6的吗啉代烷氧基。另外，R3和R13或R4和R14可连在一起成为亚甲二氧基。
R5表示(1)氢、(2)可被卤素、氨基、1-6个碳原子的单烷基氨基、1-6个碳原子的二烷基氨基、吗啉代、1-6个碳原子的烷氧基或羟基取代的1-6个碳原子的烷基、(3)可被卤素取代的2-6个碳原子的链烯基、(4)2-6个碳原子的炔基或(5)1-6个碳原子的酰基。
R6表示(1)可被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素取代的7-11个碳原子的芳酰基或(2)可被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、羟基、硝基或卤素取代的6-10个碳原子的芳磺酰基。
A、B、G、Q和X可相同或不同，表示N、CH、N→O或N+-(R7)E-(R7表示1-6个碳原子的烷基或7-14个碳原子的芳烷基，E-表示卤离子、氯酸根、硝酸根等阴离子)。但当A、B、G同时为N时和当A、B、G、Q、X同时为CH时除外。
Y、Z是为方便而对相应的环的称呼。
本发明的特征在于通式(I)表示的化合物的结构自身。本发明化合物的结构上的特征在于芪唑骨架的苯基的邻(O-)位被氨基取代。
具有上述结构上的特征的本发明化合物为文献上未曾记载的新型化合物，并显示下述优异的药理作用，且毒性小。
下面详细说明本发明。
在本发明中，烷基是指1-6个碳原子的直链或支链基团，具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等。其中优选1-3个碳原子的烷基。烷氧基是指1-6个碳原子的直链或支链基团，具体例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。其中优选1-3个碳原子的烷氧基。链烯基是指2-6个碳原子的直链或支链基团，具体例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、甲代烯丙基、prenyl、异戊二烯基(isoprenyl)、1，1-二甲基烯丙基等。其中优选2-4个碳原子的链烯基。炔基是指2-6个碳原子的直链或支链基团，具体例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-2-丁炔基等。其中优选2-4个碳原子的炔基。酰基是指1-6个碳原子的直链或支链基团。具体例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等。酰基也可被卤素取代，如三氟乙酰基。芳酰基是指7-11个碳原子的基团。具体例子包括苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基等，其中优选苯甲酰基。芳磺酰基的芳基是指6-10个碳原子的基团，具体例子包括苯基、α-萘基、β-萘基等。其中优选苯基。芳酰基或芳磺酰基的芳基可被一个以上的相同或不同的在R6定义中列举的取代基取代。卤素的具体例子包括氯、氟、溴、碘等。
Y环的具体例子包括苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基等。优选苯基，尤其优选无取代的或邻位取代的苯基。Z环的具体例子包括苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基等。优选吡啶基，其中尤其优选4-吡啶基，特别是无取代的或3位取代的4-吡啶基。
优选的化合物是在通式(I)中，R1、R2、R3、R4、R13、R14为氢，-NR5R6为4-〔(甲氧苯基)磺酰基〕氨基或N-(羟乙基)-N-〔(4-甲氧苯基)磺酰基〕氨基，Y环为无取代的或被羟基或甲氧基取代的苯基且Z环为无取代的或被羟基、乙酰氧基或氟取代的4-吡啶基或其N-氧化物。
包括在本发明中的化合物(I)的盐的具体例子包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸的盐或乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸的盐。另外，R1、R2为-COOH时的盐的具体例子包括钠、钾、钙等碱金属或碱土金属的盐。
本发明化合物中存在顺式异构体(Z型化合物)和反式异构体(E型化合物)，各异构体及它们的混合物也包括在本发明中。
包括在本发明中的化合物除了下述制造方法实施例中所述的化合物以外，还可列举下述化合物：
4-〔1-氰基-2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
4-〔1，2-二甲基-2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
4-〔1-甲氧羰基-2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
2-氯-4-〔2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
2-甲氧基-4-〔2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
3-甲氧基-4-〔2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
4-〔2-〔2-〔〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲基-〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
4-〔2-〔〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲氧基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
4-〔2-〔2-〔〔2，4-二甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲氧基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
4-〔2-〔2-〔〔2，4，6-三甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲氧基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
4-〔2-〔2-〔〔3，4，5-三甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲氧基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
4-〔〔2-氰基-2-〔〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲氧基苯基〕乙烯基〕吡啶、
4-〔2-〔2-〔(p-甲氧基苯甲酰基)氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
1-氧化-2-氟-4-〔2-〔2-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
1-氧化-4-〔2-〔2-〔N-丙酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
1-氧化-4-〔2-〔2-〔N-甲酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
1-氧化-4-〔2-〔2-〔N-丁酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
3-氟-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
2-氟-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
4-〔2-〔2-〔N-乙酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
1-氧化-2-甲氧基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶。
在本发明化合物中，优选(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶及其盐酸盐(实施例3的化合物)、1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶(实施例20的化合物)、1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羟乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶(实施例49的化合物)、(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羟乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶(实施例34的化合物)、1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-乙酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶(实施例57的化合物)，尤其优选实施例3、实施例34和实施例49的化合物。
本发明可例如按下述方法制造。制造方法1
Figure A9519242300081
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13、R14、A、B、G、Q和X的定义同上。E表示羟基或离去基团。)
离去基团的具体例子包括氯、溴、磺基(sulfoxy)、咪唑基、羧基等。
将通式(II)表示的胺在适当溶剂中与通式(III)表示的羧酸或羧酸或磺酸的活性衍生物(E为离去基团)反应，制造(I)。反应溶剂只要对反应无影响即可，例如可使用四氢呋喃、二噁烷、乙醚等醚类、苯、甲苯等烃类、二氯甲烷、氯仿等卤代烃类、丙酮、丁酮等酮类、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等非质子传递溶剂、吡啶、乙腈或它们的混合物。作为磺酸、羧酸的活性衍生物，可使用磺酰卤、酰基卤、磺酸酐、羧酸酐、N-磺酰咪唑、活性酰胺化合物、活性酯化合物等常用的活性衍生物。其中优选磺酰卤、酰基卤。酰基卤的例子包括酰基氯、酰基溴等。酸酐的例子包括单烷基碳酸混合酸酐、由脂族羧酸(如乙酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、三氟乙酸等)组成的混合酸酐或对称型酸酐等。磺酰胺化合物的例子包括咪唑、吡唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑、苯并噻唑等酰胺。可使用的活性酯包括甲酯、甲氧基甲酯、炔丙酯、4-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、甲磺酸酯、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺等酯衍生物。
在本反应中使用磺酰卤、酰基卤时，反应最好在合适的脱酸剂的存在下进行。可使用的脱酸剂包括碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠等碱金属化合物、三乙胺、三亚乙基二胺等有机叔胺。溶剂若使用吡啶之类的碱性溶剂，则可不需脱酸剂，且更为理想。通常，本反应多在室温下进行，但视需要，也可冷却或加热，在-78～150℃，最好在0～120℃进行。在使用脱酸剂时，化合物(III)的使用量宜为胺(II)的1至10倍摩尔，最好为1至3倍摩尔。若不使用脱酸剂，则小于等摩尔，最好在0.5至0.1倍摩尔的范围内。反应时间视使用的原料、溶剂、反应温度等而定，通常为5分钟至70小时。另外，化合物(Ia)(式(I)中，R6表示芳酰基的化合物)可通过胺(II)与羧酸在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑或二苯氧基磷酰叠氮(DPPA)等缩合剂的存在下反应而制得。
本发明化合物也可通过下述反应而制造。制造方法2
Figure A9519242300091
(式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定义同上。L表示-P(Ph)3Br、-PO(OR0)2等离去基团(R0表示烷基)。)
通过通式(IV)表示的鏻鎓盐或烷基亚磷酸二酯与通式(V)表示的酮或醛按自身公知的方法(Org.React.，14，270)或其改良法反应，可制造通式(I)表示的化合物。
Figure A9519242300101
(式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定义同上。)
将化合物(VI)与化合物(V)在合适的溶剂中反应，制造化合物(I)。本反应可按公知方法(J.Org.Chem.，41，392)进行。即，可通过化合物(VI)与化合物(V)在由三氯化钛或四氯化钛与锂、钾、正丁基锂、氢化铝锂、锌等还原性化合物组合而产生的低原子价的钛的存在下反应而制造。制造方法4
Figure A9519242300102
(式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定义同上。L1表示碘等卤原子。)
将化合物(VII)与格氏试剂(VIII)按公知的方法(Tetrahedron Letters30，403)反应，可制造化合物(I)。即，将这些化合物在对反应惰性的溶剂中，于-78℃～100℃、最好于0℃～70℃，在镍(Ni)、钯(Pd)等金属配合物的存在下反应。溶剂可使用无水的乙醚、四氢呋喃等醚类、苯、甲苯等芳香族烃类。化合物(VII)与格氏试剂(VIII)的当量比通常为1.0～0.8。制造方法5
Figure A9519242300111
(式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定义同上。L2表示氯、溴、乙酸基等离去基团。)
通过将化合物(IX)与硫酸、磷酸等无机酸、草酸、p-甲苯磺酸等有机酸、三氟化硼等路易斯酸或硫酸氢钾等碱加热，可制造化合物(I)。或者，用卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂将化合物(IX)转换成活性衍生物(X)后，与制造方法1同样地在碱性条件下进行反应，也可制造化合物(I)。制造方法6(适用于式(I)中R1＝R2＝H的化合物，不适用于R3、R4、R13或R14为硝基或氰基的化合物和R5为链烯基、炔基或酰基的化合物)
Figure A9519242300112
(式中，A、B、G、Q、X、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定义同上。)
化合物(Ib)(式(I)中，R1、R2为氢的化合物)可通过将化合物(XI)用氢化铝锂还原或接触还原而制得。制造方法7
(式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定义同上。)
化合物(I)可通过公知的方法(日本专利公开公报1993年第506857号、J.Med.Chem.，1994，37，151)，将化合物(VI)与化合物(XII)缩合而制得。制造方法8(适用于式(I)中B为N→O的化合物)
Figure A9519242300122
(式中，A、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定义同上。)
化合物(Id)(式(I)中B为N→O的化合物)可通过公知的方法(实验化学讲座21，有机化合物の合成III(下)，295页，1958年)，将化合物(XIII)与有机过氧化物反应而制得。制造方法9(不适用于式(I)中R5为氢的化合物)
Figure A9519242300131
(式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定义同上。R15为R5定义中除氢以外的基团。)
将化合物(XIV)与式R15-OH进行Mitsunobu反应(参见Synthesis 1981，1)，可制造化合物(Ie)(式(I)中R5为氢以外的基团的化合物)。制造方法10(不适用于式(I)中R5为氢的化合物)
Figure A9519242300132
(式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定义同上。E表示离去基团。)
离去基团的具体例子包括氯、溴、碘、乙酸基等。将通式(XIV)表示的化合物在合适的溶剂中与R15-E表示的化合物反应，可制造(Ie)。本反应在本质上可与制造方法1同样地进行。
当按上述方法制得的化合物为羧酸烷基酯(R1或R2为COOR，R为烷基)时，可根据需要，进行碱水解，转换成羧酸(R为氢)化合物。该水解反应可通过在2～30倍量(最好为5～10倍量)的1～5％氢氧化钾或氢氧化钠的含水醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)溶液中，于室温至100℃，最好在使用的溶剂的沸点搅拌而进行。
另外，该水解反应也可以大过剩量的酸(如发烟硫酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢溴酸/乙酸、氯磺酸、多磷酸等)、最好以10～20倍量的酸为溶剂，在室温～110℃进行。
其次，将酯在10～100倍量的对应于所需酯的醇中，于催化量的浓硫酸的存在下，在0℃～150℃，最好在室温～110℃加热搅拌，即可转换成所需的酯。
再次，当产物为羧酸(R1或R2为COOR，R为氢)时，可视需要进行酯化，转换成酯(R1或R2为COOR，R为烷基)。该酯化反应可通过自身公知的方法，如使用亚硫酰氯与醇、醇与缩合剂(如二环己基碳二亚胺)、烷基卤或被取代的烷基卤与醇化物的方法来进行。当产物为羧酸时，可通过自身公知的方法将其转换成药理学上可接受的盐(如钠盐、钾盐、钙盐等)而加以使用。
当按上述方法制得的化合物的氨基、羟基或羧基被保护着的时候，可通过酸处理、碱处理、接触还原等自身公知的方法脱去保护基。
上述碱和水合物可通过自身公知的方法进行制造。
由此生成的化合物(I)可按照自身公知的操作如浓缩、pH调节、再分配、溶剂提取、结晶、重结晶。分馏、色谱等进行分离纯化。
原料化合物(II)可按照公知的方法(Eur.J.Med.Chem.，20，487，1985)进行制造。通过该方法，主要得到E型化合物。E型化合物和Z型化合物的混合物可通过公知的方法(Org.React.，14，270)进行制造。Z型化合物可按上述制造方法6将三键的化合物接触还原，转换成双键化合物而进行制造。
原料化合物(IV)可按照公知的方法(Org.React.，14，270)或其改良法进行制造。
原料化合物(VI)可按照公知的方法(日本专利公开公报1992年第330057号)进行制造。
原料化合物(VII)可按照公知的方法(Synthesis，1988，236)进行制造。
原料化合物(X)可按照公知的方法(Org.Syn.，III，200)进行制造。
原料化合物(XII)可按照公知的方法(J.Org.Chem.，31，4071)进行制造。
将本发明化合物作为医药用药时，本发明化合物可直接或以0.1％～99.5％，最好为0.5％～90％的比例与药学上可接受的无毒性且惰性的载体组成药学组合物，用于包括人在内的哺乳动物。
载体可以是固体、半固体或液体稀释剂、填充剂及其它处方用助剂的一种或多种。药学组合物宜以单位剂量的形式投放。本发明药学组合物可口服用药、胃肠外用药(组织内用药)、局部用药(透皮用药)或经直肠用药。当然，需用适合这些用药方法的剂型。例如，尤以口服用药为佳。
抗癌剂的用量宜视年龄、体重、疾病的性质、程度等患者的状态、用药途径而加以调整。口服用药时，通常成人每日0.1mg～500mg本发明有效成分量，最好为1mg～200mg。视情况，也可小于上述范围或大于上述范围。宜每日分1～3次用药。
口服用药可通过使用固体或液体的单位剂量如散剂、粉剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、悬浮剂、液剂、糖浆、滴剂、舌下片剂、栓剂或其它剂型来进行。
散剂可通过将活性物质制成适当大小的粒径而制得。粉剂可通过将活性物质制成适当大小的粒径后，再与同样粉末化了的药用载体如淀粉、甘露醇之类的可食性碳水化合物等混合而制得。视需要，也可添加调味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等。
胶囊可通过将上述成粉末状的散剂、粉剂或在片剂一项中叙述的颗粒化了的物质充填在如明胶之类的胶囊外皮中而制得。也可将润滑剂、流化剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇之类的物质添加在上述粉末状物质中后，再进行充填。若添加崩解剂、增溶剂如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低度取代的羟丙基纤维素、croscarmellose sodium、羧基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠，则可改善胶囊剂被吸收时的药学效用。
另外，将本品粉末悬浮、分散在植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，并用明胶膜包层，则可制成软胶囊剂。片剂可通过制成粉末混合物，再将其颗粒化或片渣化(slugging)，然后加入崩解剂或润滑剂并压片而制成。粉末混合物可通过将适当粉末化了的物质与上述稀释剂、基料混合而制成。视需要，还可添加粘合剂(如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、阻溶剂(如石蜡、蜡、硬化蓖麻油等)、重吸收促进剂(如季盐)、吸附剂(如皂土、高岭土、磷酸二钙等)。将粉末化合物先用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质湿润，再使其强制性地通过筛网，则可制成颗粒。除上述方法外，也可先将粉末压片，再将所得的非完整形状的片渣破碎，从而制成颗粒。
在如此制得的颗粒中加入润滑剂如硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿物油等，可防止颗粒互相粘附。接着将该润滑化了的混合物压片。
可在由此制得的裸片上涂敷薄膜或糖衣。
此外，药物也可不经过上述颗粒化或片渣化工序而直接与流动性的惰性载体混合后压片。也可在片剂上用虫胶、糖、高分子材料或蜡等涂敷透明的或半透明的膜。
其它口服剂型如溶液、糖浆、酏剂等也可制成含一定量药物的单位剂量型。糖浆可通过将化合物溶解在香味水溶液中而制得。酏剂可通过使用非毒性载体而制得。悬浮剂可通过将化合物分散在非毒性载体中而进行配制。视需要，也可添加增溶剂、乳化剂(如乙氧化异硬脂醇类、聚氧乙烯-山梨糖醇酯类)、防腐剂、调味剂(如薄荷油、糖精)等。
若需要，也可将用于口服的剂量单位的药剂微胶囊化。将该药剂涂层或用高分子或蜡等包裹，可延长其作用时间或使其缓释。
胃肠外用药可使用皮注、肌注或静注用的液体剂量单位形式如溶液、悬浮剂形式而进行。这些药剂可通过将一定量的化合物悬浮或溶解在适合注射目的的非毒性液体载体如水性或油性介质中，将该悬浮液或溶液灭菌而制得。也可将一定量的化合物装入小玻璃瓶中，再将该小瓶及其内容物灭菌后密封。为在临用药前将粉末或冻干的有效成分溶解或混合，也可准备好备用的小瓶和载体。为使注射液等渗化，也可添加非毒性的盐或盐溶液。还可添加稳定剂、防腐剂、乳化剂之类的物质。
直肠用药可通过使用将化合物与低熔点的水溶性或水不溶性固体如聚乙二醇、可可脂、高级酯类(如棕榈酸肉豆蔻酯)或它们的混合物混合而成的栓剂而进行。
此外，本发明化合物的毒性如下面所述，非常小。
实施本发明的最佳方式
下面对本发明的代表性化合物举出实施例，但本发明不受这些实施例的限制。
以下，结合与本发明化合物有关的参考例、实施例和本发明化合物的试验例，对本发明作更详细的描述。参考例1(E)-3-(2-苯基乙烯基)-2-氨基吡啶的合成
将2-氨基烟碱醛1.28g溶解在THF35ml中，再加入苄基膦酸二乙酯2.50g和氢氧化钾2.08g，于80℃加热回流4.5小时。将反应液过滤，滤去不溶物，并将滤液减压蒸馏。往残渣中加入2N盐酸，使其溶解，并用乙醚洗涤。然后加入15％氢氧化钠水溶液，调成碱性，再用二氯甲烷提取。将提取液用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，用乙腈将残渣重结晶，得到呈黄色棱晶的目的物0.83g。该物未经纯化即作为原料使用。参考例22-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯胺的合成
(1)(Z，E)-2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-1-硝基苯的合成
将2-硝基苄基·三苯基溴化鏻12.00g悬浮在苯120ml中，在氩气流下，在冰-水冷却下，将1.6M正丁基锂/正己烷溶液20ml缓慢滴入，并不使其内温超过20℃。然后在室温下搅拌2小时后，在冰冷却下，滴加异烟碱醛3.05g，室温下搅拌4小时。将反应液注入冰中，用乙醚提取。减压蒸去提取液中的溶剂后，往残渣中加入氯仿，用2N盐酸提取。往水层中加入30％氢氧化钠水溶液，将水层调成碱性，然后用氯仿提取。将提取液用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱(只用氯仿)纯化，得到茶色油状的目的物2.53g。该物未经纯化即用于下面的步骤。
(2)2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯胺的合成
将2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-1-硝基苯2.87g溶解在由浓盐酸14ml和乙醇14ml组成的混合溶剂中，在冰冷却下，再缓慢滴加氯化亚锡2水合物8.59g溶解在乙醇25ml中的溶液，室温下搅拌5小时。减压蒸去溶剂后，加入30％氢氧化钠水溶液，调成碱性，然后用氯仿提取。将提取液用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，蒸去溶剂，得到黄色固状的目的物2.2g。该物未经纯化即用作原料。
按与参考例2同样的方法合成了下述化合物：
2-〔2-(3-吡啶基)乙烯基〕苯胺
2-〔2-(2-吡啶基)乙烯基〕苯胺
2-〔2-(2-甲基吡啶-4-基)乙烯基〕苯胺
2-〔2-甲基-2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯胺参考例3(E)-2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯胺的合成
往2-硝基苯甲醛15.1g中加入4-甲基吡啶9.3g，再加入乙酸酐5ml，回流12小时。将反应液注入冰中，加入2N氢氧化钠，调成碱性后，用氯仿提取，并用硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，得到(E)-2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-1-硝基苯22.40g。将其按与参考例2(2)同样的方法进行处理，得到目的化合物。实施例1(E)-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3-(2-苯基乙烯基)吡啶的合成
将由参考例1得到的(E)-3-(2-苯基乙烯基)-2-氨基吡啶0.8g溶解在吡啶10ml中，在冰冷却下，缓慢加入p-甲氧基苯基磺酰氯0.92g，室温下搅拌过夜。反应完毕后，蒸去溶剂后，将所得残渣通过硅胶柱色谱(展开溶剂：CHCl3/MeOH＝9/1)进行纯化，再将所得结晶用乙醇进行重结晶，得到目的化合物(黄色板状晶)0.77g。
熔点：152-155℃
元素分析：C20H18N2O3S
计算值(％)C：65.55 H：4.95 N：7.64
实测值(％)C：65.40 H：4.95 N：7.52实施例23-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
使用按与参考例2同样的方法得到的2-〔2-(3-吡啶基)乙烯基〕苯胺2.24g，按与实施例1同样的方法反应和后处理，得到E型化合物和Z型化合物，然后进行分离，得到它们各自的结晶，将这些结晶用乙醇进行重结晶，得到目的化合物的Z型(白色板状晶)1.51g和E型(黄色棱晶)0.98g。
Z型
熔点：131-132℃
元素分析：C20H18N2O3S
计算值(％)C：65.55 H：4.95  N：7.64
实测值(％)C：65.52 H：5.21  N：7.64
E型
熔点：153-154℃
元素分析：C20H18N2O3S
计算值(％)C：65.55 H：4.95  N：7.64
实测值(％)C：65.35 H：5.17  N：7.59实施例3A(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
使用2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯胺4.93g和p-甲氧基苯磺酰氯5.70g，按与实施例1同样的方法反应和后处理，将得到的结晶用乙醇进行重结晶，得到目的化合物(淡黄白色板状晶)1.94g。
熔点：207-209℃
元素分析：C20H18N2O3S
计算值(％)C：65.55 H：4.95 N：7.64
实测值(％)C：65.61 H：5.06 N：7.64实施例3B(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶盐酸盐
将由实施例3A得到的化合物溶解在甲醇100ml中，在冰冷却下，加入5倍体积的用氯化氢气体饱和过的乙醚溶液。蒸去溶剂，得到黄色粉末状的目的物1.07g。
熔点：258-261℃(分解)
元素分析：C20H18N2O3S·HCl
计算值(％)C：59.62 H：4.75 N：6.95
实测值(％)C：59.36 H：4.81 N：6.90
按与实施例1同样的方法制得下列化合物：实施例4(E)-2-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄白色棱晶(乙醇)
熔点：137-142℃
元素分析：C20H18N2O3S
计算值(％)C：65.55 H：4.95 N：7.64
实测值(％)C：65.54 H：5.13 N：7.60实施例5(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄白色针晶
熔点：244-246℃
元素分析：C20H18N2O2S
计算值(％)C：68.55 H：5.18 N：7.99
实测值(％)C：68.41 H：5.32 N：7.96实施例6(E)-4-〔2-〔2-〔〔〔(p-(2-氟乙氧基)苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
无色针晶
熔点：174-176℃
元素分析：C21H19FN2O3S
计算值(％)C：63.30 H：4.81 N：7.03
实测值(％)C：63.40 H：4.86 N：7.07
实施例7
(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-乙氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄色棱晶
熔点：201-203℃
元素分析：C21H20N2O3S
计算值(％)C：66.30 H：5.30 N：7.36
实测值(％)C：66.18 H：5.18 N：7.39实施例8(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-羟基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例3得到的(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶2.00g溶解在DMF中，加入甲硫醇钠1.91g，于100℃搅拌过夜，并进行后处理，将所得结晶用甲醇重结晶，得到目的化合物(白色粉末)0.19g。
熔点：293-296℃(分解)
元素分析：C19H16N2O3S
计算值(％)C：64.76 H：4.58 N：7.95
实测值(％)C：64.60 H：4.41 N：7.90实施例9(E)-4-〔2-〔2-〔〔N-(2-氟乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶盐酸盐
将由实施例3得到的(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶0.80g尽可能地溶解在丙酮100ml中，加入1-溴-2-氟乙烷1.19g和碳酸钾0.60g，于80℃封管反应过夜。冷却后，减压蒸去溶剂，加入水稀释，并用氯仿提取。将提取液用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝99∶1)进行纯化，得到淡黄色油状物0.86g。将该油状物溶解在乙醚中，在冰冷却下，加入用氯化氢饱和过的乙醚溶液，滤取生成的目的化合物(黄色粉末)。
熔点：218-220℃(分解)
元素分析：C22H21FN2O3S·HCl
计算值(％)C：58.86 H：4.94 N：6.24
实测值(％)C：58.74 H：5.15 N：6.14实施例10(E)-2-甲基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶盐酸盐
按基本与实施例1和实施例3B同样的方法进行处理，得到黄色粉末状的目的化合物。
熔点：249-252℃(分解)
元素分析：C21H20N2O3S·HCl
计算值(％)C：60.50 H：5.08 N：6.72
实测值(％)C：60.36 H：4.83 N：6.75
按与实施例1同样的方法进行处理，得到下列化合物。实施例114-〔1-甲基-2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
无色针晶
熔点：174-176℃
元素分析：C21H20N2O3S·HCl
计算值(％)C：65.55 H：4.95 N：7.64
实测值(％)C：65.69 H：4.95 N：7.69实施例12(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-硝基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄色粉末(乙醇)
熔点：281-284℃(分解)
元素分析：C19H15N3O4S
计算值(％)C：59.83 H：3.96 N：11.02
实测值(％)C：59.72 H：3.86 N：10.75实施例13(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-氟苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
黄色针晶(乙醇)
熔点：272-276℃(分解)
元素分析：C19H15N2O2FS
计算值(％)C：64.39 H：4.27 N：7.90
实测值(％)C：64.43 H：4.18 N：7.65
按与实施例10同样的方法得到下列化合物。实施例14(E)-3-氯-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶盐酸盐
淡黄色棱晶(乙醇)
熔点：208-211℃
元素分析：C20H17ClN2O3S·HCl
计算值(％)C：54.93 H：4.15 N：6.41
实测值(％)C：54.78 H：4.28 N：6.54实施例15(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕嘧啶盐酸盐
黄色棱晶(甲醇)
熔点：213-215℃(分解)
元素分析：C19H17N3O3S·HCl
计算值(％)C：56.50 H：4.49 N：10.40
实测值(％)C：56.64 H：4.49 N：10.37实施例16(E)-2-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡嗪盐酸盐
橙色棱晶(乙醇)
熔点：216-218℃(分解)
元素分析：C19H17N3O3S·HCl
计算值(％)C：56.50 H：4.49 N：10.40
实测值(％)C：56.31 H：4.55 N：10.29实施例17(E)-2，6-二甲基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶盐酸盐
黄色粉末
熔点：227-230℃(分解)
元素分析：C22H22N2O3S·HCl
计算值(％)C：61.32 H：5.38 N：6.50
实测值(％)C：60.79 H：5.39 N：6.50
按与实施例1同样的方法合成了下列化合物。实施例18(E)-2-甲基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯甲酰基)氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
无色针晶(乙醇)
熔点：183-184℃
元素分析：C22H20N2O2
计算值(％)C：76.72 H：5.85 N：8.14
实测值(％)C：76.65 H：5.97 N：8.12实施例19(E)-2-甲基-4-〔2-〔4-氯-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
无色针晶
熔点：174-175℃
元素分析：C21H19CIN2O3S
计算值(％)C：60.79 H：4.62 N：6.75
实测值(％)C：60.80 H：4.68 N：6.71实施例201-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例3得到的化合物1.83g溶解在乙酸10ml中，加入30％过氧化氢水溶液2.80g，于70℃搅拌过夜。往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿进行提取，将氯仿层用无水硫酸镁进行干燥，蒸去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)进行纯化。将所得结晶用乙醇重结晶，得到目的化合物0.48g。
白色针晶
熔点：224-226℃(分解)
元素分析：C20H18N2O4S
计算值(％)C：62.81 H：4.74 N：7.32
实测值(％)C：62.71 H：4.72 N：7.32
按与实施例1同样的方法得到下列化合物。实施例21(E)-3-甲基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
黄褐色棱晶(乙醇)
熔点：183-185℃
元素分析：C21H20N2O3S
计算值(％)C：66.30 H：5.30 N：7.36
实测值(％)C：66.21 H：5.37 N：7.38实施例22(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3-甲氧基苯基〕乙烯基〕吡啶无色针晶(甲醇)
熔点：205-206℃
元素分析：C21H20N2O4S
计算值(％)C：63.62 H：5.08 N：7.07
实测值(％)C：63.67 H：5.14 N：7.07实施例23(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-氯苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄色针晶(乙醇)
熔点：218-220℃
元素分析：C19H15C1N2O2S
计算值(％)C：61.54 H：4.08 N：7.55
实测值(％)C：61.74 H：4.02 N：7.55实施例24(E)-4-〔2-〔2-〔〔(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄色板状晶(乙醇)
熔点：193-195℃
元素分析：C21H20N2O4S
计算值(％)C：63.62 H：5.08 N：7.07
实测值(％)C：63.38 H：5.07 N：7.04实施例25(E)-4-〔2-〔2-〔〔(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄色针晶(乙醇)
熔点：181-183℃
元素分析：C21H20N2O4S
计算值(％)C：63.62 H：5.08 N：7.07
实测值(％)C：63.56 H：5.08 N：7.07实施例261-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-羟基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例8得到的化合物1.50g按与实施例20相同的方法进行反应和后处理，再将得到的结晶用甲醇重结晶，得到目的化合物0.23g。
白色微细针晶
熔点：276-278℃(分解)
元素分析：C19H16N2O4S
计算值(％)C：61.94 H：4.38 N：7.60
实测值(％)C：61.96 H：4.36 N：7.58
按与实施例1同样的方法得到下列化合物。实施例27(E)-4-〔2-〔4-氯-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
无色针晶(甲醇)
熔点：190-193℃
元素分析：C20H17ClN2O3S
计算值(％)C：59.92 H：4.27 N：6.99
实测值(％)C：59.82 H：4.26 N：7.01实施例28(E)-4-〔2-〔5-氯-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
无色棱晶(乙醇)
熔点：175-176℃
元素分析：C20H17ClN2O3S
计算值(％)C：59.92 H：4.27 N：6.99
实测值(％)C：59.87 H：4.29 N：6.97实施例29(E)-4-〔2-〔2-〔N-(3，4，4-三氟-3-丁烯基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例3得到的化合物1.83g溶解在四氢呋喃中，加入3，4，4-三氟-3-丁烯基溴1.89g和碳水钠1.38g，封管后于80℃反应过夜，并进行后处理，将得到的结晶用乙醇重结晶，得到目的化合物1.07g。
淡红色棱晶
熔点：148-149℃
元素分析：C24H21F3N2O3S
计算值(％)C：60.75 H：4.46 N：5.90
实测值(％)C：60.82 H：4.43 N：5.97实施例30(E)-4-〔2-〔2-〔N-(3，3，4，4-四氟丁基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例3得到的化合物1.00g按与实施例9同样的方法进行反应和后处理，将得到的结晶用乙醇乙醚重结晶，得到目的化合物0.61g。
淡黄色针晶
熔点：124-126℃
元素分析：C24H22F4N2O3S
计算值(％)C：58.29 H：4.48 N：5.66
实测值(％)C：58.29 H：4.41 N：5.55实施例31(E)-4-〔2-〔2-〔N-(3，3，3-三氟丙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例3得到的化合物1.00g按与实施例9同样的方法进行反应和后处理，将得到的结晶用乙醇重结晶，得到目的化合物0.39g。
白色针晶
熔点：124-126℃
元素分析：C23H21F3N2O3S
计算值(％)C：59.73 H：4.58 N：6.06
实测值(％)C：59.35 H：4.75 N：5.93
按与实施例1同样的方法得到下列化合物。实施例32(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-4，5-亚甲二氧基苯基〕乙烯基〕吡啶
黄色棱晶(乙醇)
熔点：163-165℃
元素分析：C21H18N2O5S·1/4H2O
计算值(％)C：60.79 H：4.49 N：6.75
实测值(％)C：60.87 H：4.95 N：6.44实施例33(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-4，5-二甲氧基苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄色针晶(乙醇)
熔点：209-211℃(分解)
元素分析：C22H22N2O5S
计算值(％)C：61.96 H：5.20 N：6.57
实测值(％)C：61.78 H：5.36 N：6.58实施例34(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羟乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例3得到的化合物1.00g按与实施例9同样的方法进行反应和后处理，将得到的结晶用乙醇重结晶，得到目的化合物0.57g。
白色针晶
熔点：198-200℃
元素分析：C22H22N2O4S
计算值(％)C：64.37 H：5.40 N：6.82
实测值(％)C：64.14 H：5.48 N：6.76实施例35(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-二甲基氨基乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶盐酸盐
往由实施例3得到的化合物1.00g中加入三苯膦1.07g和四氢呋喃。然后加入二甲基氨基乙醇0.30g，接着再加入偶氮二羧酸二乙酯0.72g，在室温下反应过夜并进行后处理，使之成为盐酸盐，得到目的化合物0.23g。
白色粉末
熔点：259-261℃(分解)
元素分析：C24H27N3O3S·2HCl·H2O
计算值(％)C：54.54 H：5.53 N：7.95
实测值(％)C：54.54 H：5.85 N：7.94实施例36(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-氨基乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶盐酸盐
将由实施例3得到的化合物1.00g，按与实施例35同样的方法进行反应和后处理。并通过酸处理去除氨基的保护基后，使之成为盐酸盐，得到目的化合物0.21g。
淡黄色粉末
熔点：233-235℃(分解)
元素分析：C22H23N3O3S·2HCl·3/2H2O
计算值(％)C：51.86 H：5.53 N：8.25
实测值(％)C：51.68 H：5.65 N：8.51
按与实施例1同样的方法得到下列化合物。实施例37(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-三氟甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄白色针晶(2-丙醇)
熔点：151-153℃
元素分析：C20H15F3N2O3S
计算值(％)C：57.14 H：3.60 N：6.66
实测值(％)C：57.17 H：3.74 N：6.72实施例38(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-乙基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
黄色棱晶(乙醇)
熔点：232-234℃
元素分析：C21H20N2O2S
计算值(％)C：69.21 H：5.53 N：7.69
实测值(％)C：69.08 H：5.63 N：7.68实施例39(E)-4-〔2-〔3-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-2-吡啶基〕乙烯基〕苯酚
将3-氨基-2-〔2-(4-羟基苯基)乙烯基〕吡啶0.90g，按与实施例1同样的方法进行反应和后处理。将得到的结晶用乙醇重结晶，得到目的化合物0.16g。
黄色棉絮状
熔点：217-219℃
元素分析：C20H18N2O4S
计算值(％)C：62.81 H：4.74 N：7.32
实测值(％)C：62.62 H：4.79 N：7.42实施例40(E)-4-〔2-〔3-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-2-吡啶基〕乙烯基〕苯酚盐酸盐
将由实施例39得到的化合物0.74g变成盐酸盐，得到目的化合物0.37g。
黄色微细针晶
熔点：222-224℃(分解)
元素分析：C20H18N2O4S·HCl
计算值(％)C：57.35 H：4.57 N：6.69
实测值(％)C：56.93 H：4.66 N：6.68
按与实施例1同样的方法得到下列化合物。实施例41(E)-4-〔2-〔6-氯-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄色板状结晶(乙醇)
熔点：188-190℃
元素分析：C20H17ClN2O3S
计算值(％)C：59.92 H：4.27 N：6.99
实测值(％)C：59.82 H：4.26 N：6.95实施例42(E)-4-〔2-〔〔2-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3，4-亚甲二氧基苯基〕乙烯基〕吡啶
橙色针晶(乙醇)
熔点：279-281℃(分解)
元素分析：C21H18N2O5S·2H2O
计算值(％)C：56.49 H：4.97 N：6.27
实测值(％)C：56.21 H：4.63 N：6.36实施例43(E)-4-〔2-〔6-氟-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
无色棱晶(乙醇)
熔点：177-178℃
元素分析：C20H17FN2O3S
计算值(％)C：62.47 H：4.46 N：7.29
实测值(％)C：62.48 H：4.49 N：7.31实施例44(E)-4-〔2-〔3-甲基-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶盐酸盐
按与实施例1和实施例3B同样的方法得到橙色针晶。
熔点：250℃以上
IR(KBr)cm-1：1623，1592，1499，1323，1262，1148，1094，941，814，669，583，550
元素分析：C21H20N2O3S·HCl
计算值(％)C：60.50 H：5.08 N：6.72
实测值(％)C：60.44 H：5.10 N：6.68实施例451-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔〔4-(2-氟乙氧基)苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例6得到的化合物3.18g按与实施例20同样的方法进行反应和后处理，将得到的结晶用甲醇重结晶，得到目的化合物1.21g。
无色棱晶
熔点：214-215℃
元素分析：C21H19FN2O4S
计算值(％)C：60.86 H：4.62 N：6.76
实测值(％)C：60.84 H：4.55 N：6.86实施例461-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔〔p-乙氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例6得到的化合物3.18g按与实施例20同样的方法进行反应和后处理，将得到的结晶用甲醇重结晶，得到目的化合物1.52g。
无色棱晶
熔点：223-225℃
元素分析：C21H20N2O4S
计算值(％)C：63.62 H：5.08 N：7.07
实测值(％)C：63.58 H：5.07 N：7.11实施例471-氧化-(E)-4-〔2-〔〔2-〔〔p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3-甲氧基苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例22得到的化合物3.17g按与实施例20同样的方法进行反应和后处理，将得到的结晶用甲醇重结晶，得到目的化合物2.10g。
无色棱晶
熔点：233-234℃(分解)
元素分析：C21H20N2O5S
计算值(％)C：61.15 H：4.89 N：6.79
实测值(％)C：61.04 H：4.85 N：6.86实施例48(E)-4-〔2-〔2-〔〔N-(2-羟乙基)-N-〔(p-乙氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例7得到的化合物1.00g按与实施例9同样的方法进行反应和后处理，将得到的结晶用乙醇重结晶，得到目的化合物0.56g。
淡黄色棱晶
熔点：167-169℃
元素分析：C23H24N2O4S
计算值(％)C：65.07 H：5.70 N：6.60
实测值(％)C：64.93 H：5.80 N：6.60实施例491-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔N-(2-羟乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例20得到的化合物1.00g按与实施例9同样的方法进行反应和后处理，将得到的结晶用乙醇重结晶，得到目的化合物0.17g。
黄色板状结晶
熔点：219-221℃
元素分析：C22H22N2O5S
计算值(％)C：61.96 H：5.20 N：6.57
实测值(％)C：61.77 H：5.32 N：6.57实施例50(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羟乙基)-N-〔p-〔(2-氟乙氧基)苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例6得到的化合物1.00g按与实施例9同样的方法进行反应和后处理，将得到的结晶用乙醇重结晶，得到目的化合物0.59g。
淡黄色微细针晶
熔点：180-182℃
元素分析：C23H23FN2O4S
计算值(％)C：62.43 H：5.24 N：6.33
实测值(％)C：62.36 H：5.27 N：6.29实施例51(E)-4-〔2-〔2-〔N-〔2-(4-吗啉基)乙基〕〕-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例3得到的化合物1.00g按与实施例35同样的方法进行反应和后处理，将得到的结晶用乙醇重结晶，得到目的化合物0.75g。
白色棱晶
熔点：142-144℃
元素分析：C26H29N3O4S
计算值(％)C：65.11 H：6.09 N：8.76
实测值(％)C：64.93 H：6.06 N：8.71实施例52(E)-4-〔2-〔6-氟-2-〔N-(2-羟乙基)-N-〔(p-
甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例43得到的化合物1.92g溶解在四氢呋喃中，加入2-碘乙醇1.72g和碳酸钾0.69g，回流过夜并进行后处理，将得到的结晶用乙醇重结晶，得到目的化合物0.46g。
淡黄色针晶
熔点：152-153℃
元素分析：C22H21FN2O4S
计算值(％)C：61.67 H：4.97 N：6.54
实测值(％)C：61.51 H：4.93 N：6.62
按与实施例1同样的方法得到下列化合物。实施例53(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3-羟基苯基〕乙烯基〕吡啶
黄色针晶(甲醇)
熔点：204-205℃(分解)
元素分析：C22H21FN2O4S
计算值(％)C：62.81 H：4.74 N：7.32
实测值(％)C：62.65 H：4.81 N：7.22实施例54(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-5-羟基苯基〕乙烯基〕吡啶
黄色微细针晶(乙醇)
熔点：244-246℃(分解)
元素分析：C20H18N2O4S
计算值(％)C：62.81 H：4.74 N：7.32
实测值(％)C：62.62 H：4.58 N：7.38实施例55(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-甲氧基乙基)-N-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶盐酸盐
将由实施例3得到的化合物1.00g按与实施例9同样的方法进行反应和后处理，并使之变成盐酸盐，得到目的化合物0.45g。
无定形粉末
IR(KBr)cm-1：1662，1595，1499，1343，1262，1157，1020，806，722，586，552
元素分析：C23H24N2O4S·HCl·1/2H2O
计算值(％)C：58.77 H：5.58 N：5.96
实测值(％)C：58.55 H：5.62 N：6.22实施例56(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羟基乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3-甲氧基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例22得到的化合物1.00g按与实施例9同样的方法进行反应和后处理，并将得到的结晶用乙醇进行重结晶，得到目的化合物0.50g。
淡黄色针晶
熔点：170-172℃
元素分析：C23H24N2O5S
计算值(％)C：62.71 H：5.49 N：6.36
实测值(％)C：62.64 H：5.41 N：6.60实施例571-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-乙酰基-N-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
使用由实施例20得到的化合物1.54g，加入乙酸酐并在140℃反应10分钟后，进行后处理，并将得到的结晶用乙醇进行重结晶，得到目的化合物0.62g。
白色颗粒
熔点：235-237℃(分解)
元素分析：C22H20N2O5S
计算值(％)C：64.37 H：5.40 N：6.82
实测值(％)C：64.11 H：5.12 N：6.85实施例58(E)-4-〔2-〔2-〔N-(3-羟基丙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
将由实施例3得到的化合物1.89g按与实施例9同样的方法进行反应和后处理，得到目的化合物1.89g。
白色颗粒
熔点：164-167℃
元素分析：C23H24N2O4S
计算值(％)C：65.07 H：5.70 N：6.60
实测值(％)C：65.38 H：5.53 N：6.80实施例59溴化(E)-1-苄基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鎓
往由实施例3得到的化合物1.00g中加入苄基溴25ml，在120℃反应过夜并进行后处理，将得到的结晶用甲醇进行重结晶，得到目的化合物0.62g。
黄色微细针晶
熔点：280℃以上
IR(KBr)cm-1：1620，1597，1518，1327，1266，1156，1092，598，571
元素分析：C27H25BrN2O3S
计算值(％)C：60.34 H：4.69 N：5.21
实测值(％)C：60.18 H：4.55 N：5.39
本发明化合物的抗癌作用可用下述试验进行确认。这些试验方法是被最广泛地应用的体外和体内评价方法(体外评价法：European Journal of Caner1980，17，129、体内评价法：Caner Research 1988，48，589-601)。试验例1对KB细胞(人鼻咽头癌)、colon 38细胞(小鼠结肠癌)、WiDr(人结肠癌)的体外试验
将KB、colon和WiDr细胞各用添加了10％牛胎儿血清的D-MEM培养基(日水制药公司生产)进行培养。用0.25％胰蛋白酶和0.02％乙二胺四乙酸的等量混合液将进行着继代培养的各细胞从壁面剥离，并用上述培养基使胰蛋白酶的作用停止后，以800rpm的速度离心3分钟，收集细胞，并将其悬浮在上述培养基中。用血球计数器测定该细胞悬浮液中的细胞数后，用培养基稀释至5×104个细胞/ml的浓度，并将其在96孔的平皿上每孔注入100μl。
首先，将受试药物溶解在二甲亚砜中(2mg/ml)，再用上述培养基配制成20μg/ml。以该溶液为最大浓度，用培养基制作2倍稀释系列，并在上述细胞悬浮液中分别注入100μl。
然后将经过上述配制的平皿在5％CO2、37℃的条件下培养，并分别在平皿的各孔中注入MTT〔溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓〕的5mg/ml溶液30μl，接着在5％CO2、37℃的条件下反应4小时。反应后，吸去孔中的溶液，并分别注入二甲亚砜100μl，再振荡5分钟，然后用多波长扫描仪(Titertek公司生产)测定在540nm的吸收度，算出50％抑制细胞增殖所需的浓度(IC50)。所得IC50值见表1。
                                                表1
    化合物名     IC50(μg/ml)
KB细胞 colon 38细胞 WiDr细胞
    实施例1     0.44     0.75     0.45
实施例2(顺式)     4.86     6.48     4.81
实施例2(反式)     0.10     0.15     0.09
    实施例3A     0.0026     0.0031     0.0025
    实施例4     0.12     0.16     0.16
试验例2微小管聚合抑制作用
按Williams等的方法(Method in Enzymology 85，36(1982))，由猪脑粗提取液中纯化出微小管蛋白质(微小管蛋白和微小管结合蛋白的混合液)，并进行微小管聚合抑制作用的研究。在冰冷却下，将纯化了的微小管蛋白质用添加了GTP(脲苷三磷酸)的反应用缓冲液(pH6.8){100mM MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸〕、0.5mM MgCl2-1mM EGTA(乙二醇双β-氨基乙醚-N，N，N’，N’-四乙酸)、1mM GTP}稀释至4mg/ml，并将该微小管蛋白质溶液在冰中脱气，然后加入受试药物。用保持在37℃的分光光度计每隔2分钟测定上述溶液在350nm的吸收度，持续30分钟。由聚合曲线算出50％抑制微小管蛋白质聚合所需的浓度。使用实施例3A的化合物作为受试化合物。
试验结果显示，50％抑制微小管蛋白质聚合所需的实施例3A化合物浓度为11.2μM。试验例3对裸小鼠移植WiDr肿瘤的增殖抑制作用
摘出在5-7周龄的裸小鼠(Balb/c nu/nu、雄性)的皮下继代培养的肿瘤，除去癌周围的皮肤、结合组织后，切除中心部的坏死组织，然后再切成边长2mm的立方体，取其中的1粒块装入移植针中，植入裸小鼠的右侧胸部皮下。用游标卡尺测定在裸小鼠皮下生长的肿瘤的长径和短径，按式1算出其体积，当其体积成长至约100mm3时，将小鼠分成6只1组，每日1次，用胃管喂饲悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中的受试药物。
〔式1〕体积＝1/2×长径×短径2
按上述方法每隔一定时间测定并算出肿瘤体积。由算出的肿瘤体积按式2求出增殖率，并与对照组进行比较，用式3算出用药组的增殖移植率。〔式2〕增殖率＝第n日的肿瘤体积/开始用药时的肿瘤体积〔式3〕增殖抑制率＝(1－用药组的增殖率/对照组的增殖率)×100使用实施例3A的化合物作为受试化合物。结果见表2。
                                   表2
    用药量(mg/kg/日) 用药开始后第16日的增殖抑制率(％)     生存率
    10     16.4     6/6
    30     57.0     6/6
    100     81.7     6/6
在该试验中，每日1次，给药100mg/kg，共计口服用药14日，但在用药结束时，未出现死亡例。试验例4对小鼠移植Colon-26(小鼠结肠癌)的抗癌作用
用注射器将在体外培养的Colon-26细胞以每只5×105个细胞的比例植入Balb/c小鼠(5周龄，雄性)的右侧胸部皮下。与实施例3同样，在肿瘤体积达到约150mm3时，将小鼠分成6只1组，次日起，每日1次，用胃管喂饲悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中的受试药物，持续8日。按与实施例3同样的方法以一定的间隔测定肿瘤体积，并与对照组进行比较，算出用药组的增殖抑制率。使用实施例3A的化合物作为受试化合物。结果见表3。
                           表3
    用药量(mg/kg/日) 用药开始后第13日的增殖抑制率(％)     生存率
    25     44.8     6/6
    50     95.3     5/6
试验例5对小鼠单球性白血病P-388的体外抗癌作用
将肿瘤细胞浮游液以每只小鼠106个细胞的比例植入CDF1小鼠的腹腔内，在移植的翌日和5日后，2次喂饲悬浮在0.5％甲基纤维素中的受试药物。实验时，对照组为每组8-12只，用药组为每组6只。
效果的判断系分别求出用药组(T)和对照组(C)的生存日数的中间值，并用T/C(％)表示。结果见表4。
                            表4
    化合物 用药量(mg/kg)     T/C(％)
    实施例3B     25     116
    50     126
    100     168
    200     221
    实施例20     25     135
    50     115
    100     180
    200     195
    实施例34     25     105
    50     124
    100     167
    200     210
    实施例49     100     185
    200     220
    实施例57     25     115
    50     160
    100     215
    200     250
试验例6急性毒性
使用5周龄的CDF1雄性小鼠。将实施例3B和实施例34的化合物口服用药1次后，用正规偏差值(probit)法由2周后的死亡数算出LD50值。其结果，实施例3B的化合物的LD50值为510mg/kg、实施例34的化合物的LD50值为754mg/kg。本发明化合物具有很好的安全性。
上述试验例1-6的结果表明，本发明化合物具有非常优异的抗癌作用，且毒性小。处方例1片剂(内服片)    在每片180mg中
实施例3A的化合物      10mg
乳糖                 100mg玉米淀粉               55mg低取代的羟丙基纤维素    9mg聚乙烯醇(部分水解物)    5mg硬脂酸镁                1mg
                  180mg
将除了聚乙烯醇和硬脂酸镁以外的上述各成分均匀混合后，以聚乙烯醇作为粘合剂，用湿式造粒法制造压片用的颗粒。再加入硬脂酸镁，用压片机压成直径8mm、片重180mg的内服片。处方例2硬胶囊剂    在每粒胶囊220mg中
实施例3A的化合物    10mg
乳糖               187mg
微晶纤维素          20mg
硬脂酸镁             3mg
                   220mg
将上述各成分均匀混合后，用胶囊充填机充填2号胶囊(每粒胶囊220mg)，制造硬胶囊。处方例3
颗粒剂    在1g颗粒中
实施例3A的化合物        10mg
乳糖                   880mg
低取代的羟丙基纤维素    70mg
羟丙基纤维素            40mg
                      1000mg
将上述各成分均匀混合、捏和后，用造粒机制造直径0.7mm的颗粒剂。
工业上应用的可能性
本发明化合物具有很强的微小管聚合抑制作用和抗癌作用，毒性小，且可口服用药，可作为肺癌、乳癌、胃肠癌、前列腺癌、血癌等各种恶性肿瘤的治疗剂，长期、安全地使用。

Claims (7)

1.通式(I)表示的化合物或其水合物及其盐
Figure A9519242300021
式中，R1、R2可相同或不同，表示氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的酰基、氰基或-COOR，其中R表示氢或1-6个碳原子的烷基；
R3、R4、R13、R14可相同或不同，表示氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、1-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的酰氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、1-6个碳原子的酰氨基、1-6个碳原子的氨基烷氧基或烷基部分的碳原子数为1-6的吗啉代烷氧基；另外，R3和R13或R4和R14可连一起表示亚甲二氧基；
R5表示(1)氢、(2)可被卤素、氨基、1-6个碳原子的单烷基氨基、1-6个碳原子的二烷基氨基、吗啉代基、1-6个碳原子的烷氧基或羟基取代的1-6个碳原子的烷基、(3)可被卤素取代的2-6个碳原子的链烯基、(4)2-6个碳原子的炔基或(5)1-6个碳原子的酰基；
R6表示(1)可被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素取代的7-11个碳原子的芳酰基或(2)可被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、羟基、硝基或卤素取代的6-10个碳原子的芳磺酰基；
A、B、G、Q和X可相同或不同，表示N、CH、N→O或N+-(R7)E-，其中R7表示1-6个碳原子的烷基或7-14个碳原子的芳烷基，E-表示卤离子、氯酸根、硝酸根等阴离子；但当A、B、G同时为N时和当A、B、G、Q、X同时为CH时除外；
Y、Z各自表示环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2表示氢，R3、R4、R13、R14可相同或不同，表示氢、1-3个碳原子的酰基、卤素或羟基，R5表示氢或被羟基取代的1-3个碳原子的烷基，R6表示被1-3个碳原子的烷氧基取代的苯磺酰基且Y表示苯环、Z表示4-吡啶基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2表示氢，R3、R4、R13、R14可相同或不同，表示氢、乙酰基、氟或羟基，R5表示氢或被羟基取代的乙基，R6表示被甲氧基取代的苯磺酰基且Y表示苯环、Z表示4-吡啶基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物选自(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、1-氧化-(E)-4-〔2-〔〔〔2-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羟基乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羟基乙基)-N-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶或1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-乙酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶及它们的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物选自(E)-4-〔2-〔〔〔2-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羟基乙基)-N-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶或(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羟基乙基)-N-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶及它们的盐。
6.医药组合物，其特征在于，以权利要求1-5所述的化合物或其水合物及其盐为有效成分。
7.抗癌剂，其特征在于，以权利要求1-5所述的化合物或其水合物及其盐为有效成分。
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