TW308586B - - Google Patents

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TW308586B
TW308586B TW084104225A TW84104225A TW308586B TW 308586 B TW308586 B TW 308586B TW 084104225 A TW084104225 A TW 084104225A TW 84104225 A TW84104225 A TW 84104225A TW 308586 B TW308586 B TW 308586B
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Description

308586 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( ) 1 1 技 術 領 域 1 1 本 發 明 為 有 關 可 當 作 醫 藥 之 新 穎 胺 基 苯 乙 烯 衍 生 物 或 1 1 其 水 合 物 及 其 藥 學 容 許 鹽 〇 請 1 先 背. 景 技 術 閲 讀 1 百 前 在 癌 之 化 學 療 法 上 採 用 烷 基 化 劑 t 異 構 酶 抑 制 劑 背 ιέ 1 I 之 1 * 代 謝 拮 抗 劑 9 細 胞 骨 胳 % > 酵 素 9 激 素 劑 1 激 素 拮 抗 注 意 1 I 劑 t 抗 生 物 質 t 植 物 由 來 物 質 等 種 捶 抗 癌 剤 〇 事 項 1 再 激 素 劑 中 具 有 與 本 發 明 化 合 物 類 似 之 基 本 骨 架 之 二 苯 填 窝 本 i 乙 烯 % 激 素 劑 雖 有 如 磷 酸 己 烯 雌 酚 • t a m 〇 X i f e η等用於 頁 1 1 刖 列 腺 癌 i 乳 癌 等 之 治 療 » 但 效 果 及 由 於 激 素 作 用 之 副 1 1 作 用 而 並 不 谋 意 〇 1 I 抗 微 管 藥 或 微 管 蛋 白 ct u b u 1 i η )作用糸藥劑呈示強力 1 訂 抗 癌 效 果 及 廣 泛 腫 瘤 譜 » 為 臨 床 上 重 要 之 藥 劑 之 群 〇 1 微 管 蛋 白 聚 合 抑 制 作 用 乃 以 抗 癌 剤 之 作 用 機 制 最 近 頗 1 I 受 注 百 〇 徹 管 (η i c Γ 0 t U b u le)為廣存於細胞内之構造物， 1 ! 作 為 有 絲 分 裂 纺 錘 裝 置 之 主 成 分 扮 演 細 胞 分 裂 之 重 要 角 1 色 0 抗 微 管 藥 乃 與 m 管 蛋 白 結 合 < 而 向 微 管 之 組 配 或 分 線 I 解 之 任 一 方 向 進 行 » 使 其 動 態 «aj 朋 顔 以 發 揮 抗 癌 活 性 〇 植 1 1 物 由 來 之 長 春 花 鹼 為 已 知 代 表 性 m 管 蛋 白 質 聚 合 抑 制 作 1 | 用 % 抗 癌 劑 » 最 近 t a c h y s 〇 1 類 以 微 管 蛋 白 聚 合 促 進 作 用 1 I 所 致 之 強 力 抗 癌 活 性 頗 受 瞩 百 ， 但 這 化 合 物 也 為 植 物 1 1 由 來 供 實 用 時 有 資 源 之 問 題 〇 這 種 作 用 於 微 管 之 抗 癌 1 I 劑 為 注 射 劑 f 不 能 簡 便 使 用 y 又 因 副 作 用 而 無 法 連 钃 投 1 予 〇 最 近 發 現 低 分 子 之 E 7 0 1 3 0 ( 癌 與 化 學 療 法 t 19 9 3 ) 2 0: 1 1 1 1 1 1 本紙悵尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） S08S86 A7 B7 五、發明説明（） 34-41,持開平5-39256),開始臨床治療而甚威興趣。 類似本發明化合物之具有二苯乙烯基本骨架之以（Z)-3,4, 5 -三甲氧基- 4’-甲氣基-二苯乙烯為代表之二苯乙 烯衍生物及二氫二苯乙烯衍生物具有徹管聚合抑制作用 之報告（J.Med.Chem.1991,34,2579)。 另，以苯次乙基雜環基取代之草醒胺酸衍生物有抗過 敏作用之報告（Eur.J.Med.Che·. 1985,20,487-491)。又 有四氫4-(2 -苯乙烯）吡啶與單胺氣化酶相互作用之報告 (J.Med.Chee.l994,37,151-157)0 發明之掲示 本發明之目的為提供具有優異之抗癌活性而無見諸目 前激素劑之副作用，且可口服之新穎化合物。 為連成上述目的，本發明者們合成種種化合物，在檢 討之過程發現如下式〔I〕化合物有極強抗癌活性且毒 性低，終於完成本發明β 本發明為有鬪如下式〔I〕化合物及其鹽及以其為有 效成分之抗癌劑： -------rl-扣衣------iT------^ . . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印策 R4
J -R5 R - 6 c NIR 13Ρ z ARr^x 2 R c 3 R 日=υ i i... j 本紙浪尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 锼濟部中央橾隼局貝工消贫合作社印災 A7 B7 五、發明説明（） 式中ϋ1 ,R2相同或相異，各為氫，Cl - 6烷基，
Ci- 6醛基，氰基或- COOR(R為氫或Cl - s烷基）， R 3 , R 4 , RU,R14相同或相異.各為氫，h - s烷 基，C t - s烷氣基，Ct - s鹵烷氣基，Ci - S醛基 ,c 1 - 6睡氧基，羥基，鹵素，硝基，m基，胺基， C 1 - S匿胺基，Cl - 6胺烷氧基或嗎啉Cl - S烷氣 基，或R3與R13或R4與R14可共形成亞甲二氣基， R5為①氫'②可有鹵素，胺基，單Ci - 3烷胺基雙 Ci - s烷胺基，嗎啉基，Ci - β烷氣基，或羥基取代 之Ci - 3烷基，㊂可有鹵素取代之C2 - a烯基，④ C2-3快基，或® Ci-a酷基。 R6為①可有Ci - 6烷基，Ci - 8烷氣基或鹵素取 代之C7_ u芳醛基，或②可有Ci - 6烷基，Ci - 6 烷氣基，Ci- 3鹵烷氣基，羥基，硝基或鹵素取代之 C 6 - 0D芳磺醛基， A,B,G,Q及X相同或相異，各為N,CH，N-»0或 N+ -U7)E- (R7*^- 6 烷基或 C?- μ 芳烷基，E- 為鹵素離子，氯酸離子，硝酸離子等陰離子），但A, B ,G不同時為N,以及A,B,G,Q,X不同時為CH, Υ,Ζ為方便上加在各琛之稱呼。 本發明之特激在式〔I〕化合物之構造。本發明化合物 之構造上持獻在4-(2 -苯乙烯）吡啶骨架之苯基之郯位有 胺基取代。 具有上述構造持激之本發明化合物為未記載於文獻之 新穎化合物，且有如後述®異_理作用，毒性也低。 本紙悵尺度通用f國國家梯单（CNS ) A4規格（210X297公瘦） II - 1- n. ......I —n. —^n ^^1^1 ，一 f ·. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員二消费合作社印- A 7 B7 五、發明説明（） 下面詳述本發明。 本發明中烷基乃指直或分枝狀Cl - s者，如甲基， 乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基， 第三丁基，正戊基，異戊基，正己基，異己基等，尤宜 C 1 - 3者。烷氣基為直或分枝狀^- S者，如甲氣基 ,乙氣基，正丙氣基，異丙氧基，正丁氣基，異丁氣基 .第二丁氣基，第三丁氣基，正戊氣基，異戊氣基，正 己氣基，異己氣基等，尤宜Ci- 3者。烯基為直或分 枝狀c2 - 8者，如乙烯基，卜丙烯基，2 -丙烯基.異 丙烯基，2 -丁烯基，3-丁烯基，異丁烯基，甲基丙烯基 ,丁烯基，異丁烯基，1,1-二甲烯丙基等，尤宜C2_ 4 者。炔基為直或分枝狀C2- 6者，如乙炔基，1-丙炔 基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-甲基-2-丁炔 基等，尤宜C2 - 4者。醛基為直或分枝狀Ci - s烷醛 基，例如甲S基，乙醛基，丙醛基，丁醛基，異丁醛基 ,戊趦基，異戊醛基，待戊醛基等，也可如三氟乙醛基 等有鹵素取代基。尤宜C2- 4者。芳醯基為C7_ ^者 ，如苄甦基，or-萊甲基，/3-策趦基等，尤宜苄醛基。 芳磺S基之芳基可為CS- 10者，如苯基，ct-萘基，β -萘基等，尤宜苯基這種芳醛基或芳磺醛基之芳基可有 相同或相異之一以上如在Rs例示之取代基β鹵袤可為 氛、氟、溴、碘等。 Υ環可為苯基，2 -批啶基，3 -吡啶基，4 -吡啶基，哌 阱基，宜苯基，尤宜無収代或郯位取代之苯基。Ζ環可 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210Χ 29'7公;t ) -------Γ* 1^--------、1τ----- , . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^ V-ί 308586 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 為 苯 基 > 2 - 吡 啶 基 3 - 吡 啶 基 » 4- 吡 啶基，哌 阱基 ，2 - 1 1 I 嘧 啶 基 負 4 - 嘧 啶 基 > 5 - 嘧 啶 基 9 3- 阱基，4 - 塔阱 基， 1 1 宜 吡 啶 基 » 尤 宜 4 - 吡 啶 基 • 最 好 無 取 代或3位 取代 之4- 請 1 1 先 1 吡 啶 基 〇 閱 讀 1 1 式 C I] 中F 1 ,R 2 ,E 彐 ,R 4 ,R 13 及 R 14為氫， -NR 5 R 6 I 之 1 I 為 4 - C (甲氣苯基） 磺 醯 基 ] 胺 基 或 N- (羥乙基）-N- 〔（4- 注 意 1 I 事 1 甲 氣 苯 基 )磺醛基〕 胺基 Y 琛為無取代或有羥基或甲 項 再 1 > 氣 基 取 代 之 苯 基 ,1 環 為 無 取 代 或 羥 基 ,乙酵氣 基或 氟取 填 寫 本 Λ-'- I 代 之 4 - 吡 啶 基 或 其 N - 氣 化 物 之 化 合 物 較佳。 頁 ___- 1 I 包 括 在 本 發 明 之 化 合 物 C I〕 之鹽為如鹽酸， 硫酸， 1 1 m 酸 « 磷 酸 t 氫 氟 酸 9 氫 溴 酸 等 無 機 酸之鹽， 或乙 酸， 1 1 酒 石 酸 > 乳 酸 9 檸 樣 酸 » 富 馬 酸 > 馬 來酸，丁 一酸 ,甲 1 訂 磺 酸 乙 磺 酸 » 苯 磺 酸 » 甲 苯 磺 酸 » 策磺酸， 莰磺 酸等 1 有 機 酸 等 鹽 〇 若 R 1 1 R : 2為羧酸時之鹽可為納， 評， m 1 1 等 鹼 金 屬 或 鹼 土 金 屬 之 鹽 等 〇 1 I 在 本 發 明 化 合 物 中 有 順 (Z 體）， 反 (E體）異 構物 存在 1 1 > 各 異 構 物 及 這 些 混 合 物 也 包 括 在 本 發明。 Ί 本 發 明 化 合 物 除 後 述 有 關 製 法 之 實 施例化合 物之 外， 1 | 尚 可 舉 出 下 列 化 合 物 1 1 4 - C 1 - 氰 基 -2 - C 2 - C 〔（對 甲 氣 苯 基 )磺醯基〕 胺基〕 1 I 苯 基 ] 乙 烯 基 吡 啶 I 1 1 4 - t 1 , 2- 二 甲 基 -2 - [2 - C 〔（對 甲 m 苯基）磺醯基〕 胺 1 1 基 ) 苯 基 ] 乙 烯 基 ) 吡 啶 9 1 I 4- 〔 1 - 甲 氣 羰 基 -2 - [2 - C 〔（對 甲 氣 苯基）磺醯基〕 胺 1 1 基 ] 苯 基 乙 烯 基 ] 吡 啶 f 1 1 2 - 氛 -4 〔2 - 〔2 - 〔（對 甲 氣 苯 基 )磺醯基〕胺基〕 苯 1 1 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（_21〇k29_7公釐） 五、發明説明（ 修 ii ] (¾ 基〕乙烯基]吡啶. 2- 甲氣基-4-〔2 -〔2 -〔〔（對甲氣苯基）磺甦基]胺基] 苯基〕乙烯基]吡啶， 3- 甲氣基-4-〔2-〔2-〔〔（對甲氣苯基）鎂屘基]胺基] 苯基〕乙烯基]吡啶. 4- 〔2-〔2-〔〔〔（對甲氣苯基）磺屘基〕胺基]-5-甲基] 苯基]乙烯基]吡啶， 4-〔2-〔 〔2-〔〔（對甲氡苯基）¾趦基]按基〕-5-甲 氧基]苯基]乙烯基〕吡啶， 4-〔2-〔2-〔 〔（2,4-二甲氯苯基）©S 基〕按基]-5- 甲氣基〕苯基〕乙烯基〕吡啶， 4-〔2-〔2-〔 〔（2, 4, 6 -三甲氣苯基）磺趦基〕按基〕-3 甲氧基苯基]乙烯基〕毗啶， 4- C 2- C 〔 2-〔 〔（3, 4, 5-三甲氣苯基）磺屘基〕胺基〕 -5-甲氧基苯基]乙烯基〕吡啶， 請 先 背 之 意 事 項 再 填 % 本 頁 ϋ 濟 部 夫 :s. 局 消 f 合 -τ土 印 4 - 〔2-氰基-2-〔2-〔〔2-對甲氣苯基磺趦基〕 按基〕-5 -甲氣苯基]乙烯基〕吡啶， 4-〔2 -〔2-〔〔（對-甲氣苄匿基）胺基]苯基〕乙烯基〕 吡啶， 2-€ -4- C 2- [ 2- C 〔（對甲氣苯基）磺醛基〕胺基]苯 基〕乙烯基〕吡啶 1-氧化物， 4 -〔2 -〔 2 -〔N-丙匿基-N-〔（對甲氣苯基）¾醛基]胺 基]苯基]乙烯基〕批啶 1-氣化物· 4-〔2 -〔2 -〔N -甲醛基〔（對甲気苯基）礙趦基〕桉 衣成法尺；！边用中因國家標隼（CNS ) Α4規格（2〖0X 297公慶） 308586 修正 褊光 A 7 B7 五、發明説明（ 基]苯基]乙烯基〕吡啶 1 -氧化物. 基0 丁 基 苯 镊 甲 對 基 頃 按 基 苯 I—'\ 基 物 化 氧 0 基 苯 氧 I·1· 甲 啶對 / % t__^ -J 基， 乙 , 基 胺 TJ 基 磺 ί本 啶-tt 2 i c m—- Μ 基C2 烯- 4 乙' ]0 基 2 }本 J 基 胺 U 基 匿 磺 \—/ 基 苯0 甲 對 烯 乙 •—\ 基 基基 苯氧 ] 甲 基2- T啶 基吡 -S ] 啶乙基 吡«-« 3 C 乙 基 2 3 按 •~\ 基 匿 磺 基 苯 氧 甲 對 基 胺 U 基 S 磺 \/ 基 苯 氧 甲 對 (請先¾讀背面之注意事項再填交本頁) 宜 啶 , 吡中 3物 基合 烯化 乙明 3 發 基本 ί本 物 化 氧 苯 氧 甲 對 基施 黄 /|\ 鹽 酸 .鹽 其 及 啶 /ti 1J 基 烯 乙 J 基 苯 J 基 胺 J 基 0 磺 物 合 化 之 基 苯 甲 對 ---1T--- 基物 胺合 J 化 基之 SS20 頃例 施- I NS - '*>--' \/ 物基 化乙 9涇- - 2 1 ( - 啶N c s__t 吡. 2 •—% -_f 基- 0 ^ 乙 -4 t~' J 基E) /_V 苯 基 苯 U 基 胺 ] 基 S 磺 基 苯 氰 甲 對 啶 批 TJ 基 烯 乙 氣 物 合 化 之 9 4 例 施 贾 /-V 物 化 乙 - 2 基 基 烯 乙 U 基 苯 U 基 胺 f___^ 基 匿 磺 \/ 基 t本 氧 甲 對 例 施 實 /IV 啶 «ft 氧 甲 對 }.基 物匿 合磺 匕} 彳£ 4<苯 3 基 0 乙 ¾ U 基 烯 乙 TJ 基 苯 •—\ 基 胺 物 合 化 之 7 13 例 施 赏 造 製 方 下 如 依 可 物 合 物。化 化物明 氣合發 1-化本 啶之 例 施 S 宜 尤 9 4 及 4 3 衣呔伕尺度通用中國国家標毕（CNS ) A4現格（2丨CU 297公釐） A7 B7 五、發明説明（ 製法1
R5[ _ 6 N — R
C -- R1 C
中 式 14 R 13 X 及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 等 基 羧 基 唑 眯 基 氣 )«酸 基磺 離 ， 或溴 基 ， 羥氯 為為 E 可 ，基 前離 同 羧 或η 酸C 羧造 之製 3來 I 應 I ·, C反 式基 呈離 與為 J Ε 中 { 劑物 溶生 當衍 適性 在應 3 反 II之 C酸 胺磺 將或 酸 乙烴 ，化 烷鹵 枵等 二仿 ，氛 喃 ， 呋烷 氫甲 四氯 如二 例如 可烴 即等 礙苯 妨甲 不 -要苯 只如 劑 ， 溶醚 應等 反醚 酮 丙 如 如 酮 等 酮 胺 醛 甲 基 甲二 甲二 等豳 液酵 混羧 其 -或鹵 ，酵 腈磺 乙用 ，可 啶物 毗生 ，衍 劑性 溶應 性反 子之 質酸 非羧 等及 胺酸 醛磺 乙於 基至 、-0 -鍵 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 酯鹵 性醛 活 0 , 窗 物醯 合羧 化 ， 胺鹵 醒醛 性磺 活宜 ，尤 唑， 眯物 基生 0 衍 磺性 Ν-應 ，反 酐用 羧常 ，般 折一 磺等 氛0 用酸 可羧 由 if 合 混 酸 碩 基 烷 一 用 可 酐 0 等 溴0 等 酸 乙 氟 三 酸 戊 異 酸 戊 酸 戊 持 酸 乙 如
族而 i 丨 0H 取 〇 4-胺 ，醯 唑等 吡唑 唑駢 眯苯 用 ， 可唑 胺四 0 , 性唑 活三 ο *. 酐唑 稱吡 對基 或甲 酐二 合 ， 混唑 之咪 成代
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐I A7 B7 五、發明説明（) 活性酯可為甲酯，甲m甲酯，炔丙酯，4-硝苯酯，2,4-二硝苯酯，三氛苯酯，甲磺醛酯，N-羥基丁二醯亞胺， N-羥基酞醛亞胺等酯。 本反應中若用磺醛鹵或羧醛鹵時，宜在適當脱酸劑之 存在下進行，例如磺酸氫納，磺酸鉀，N a Ο Η , K 0 H , N a Η , 甲醇納等齡金屬化合物，如三乙胺，三乙二胺等有機三 级胺。若溶劑用如吡啶等齡性溶劑，則無須脱酸劑而適 宜。通常本反應多在室溫進行，但必要時可冷卻或加熱 ，在-7 8〜1 5 0 °C ,宜0〜1 2 Q°C進行β對胺〔I I〕之化合 物〔III]之用置在用脱酸劑時，宜為1〜1Q倍莫耳，尤 宜1〜3倍其耳。若不用脱酸劑時，可為等莫耳以下，宜 0.5〜0.1倍莫耳。反應時間乃視所用原料，溶劑，反應 溫度等而異，通常為5分〜70小時β又化合物〔la〕（式 〔I〕中ββ為烷酵基者）可令胺〔II〕與羧酸在Ν,Ν'-二 環己基磺化二亞胺（DCC),羰基二眯唑或二苯磷醯叠氮 (DPPA)等縮合劑之存在下反應來裂造。 本發明化合物也可依如下方法裂造。 裂法2 --------—裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標孳局員工消費合作社印災 COR2
-1 1 ~ 本紙乐尺度適用中國國家標芈（CNS ) Α4規格（210'Χ 297公釐） 308586 A7 B7五、發明説明（） (式中 A’B.G’Q.X.R1 ,R2 ，R3 ，R4 ,RS ，R6 ，Ria 及 R14 同前。L為-卩（？1〇3 Br或- ΡΟ(Οϋ〇 )2等離基（R〇為烷 基））。 令式〔IV〕辚鹽或亞磷酸二烷酯與式〔V〕酮或醛依 已知方法（Org.React. ,14,270)或仿其方法反應來製造 化合物〔I〕。 製法3 COR2
(式中 Αυ,ΕΙ,Χ，！？1，R2 ,R3，R4，RS，R6 ,R13 及 R14 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) i —裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 同前e ) 令化合物〔VI〕與化合物〔V〕在適當溶爾中反應來 製迪化合物〔I〕。本反應可仿已知方法（J.Org.Chea. 41, 392)施行β即由三氛化鈦或四氯化鈦配合鋰，鉀， 正丁基鋰，氫化鋰鋁，鋅等遢原性化合物所發生之低原 子價鈦與化合物〔VI〕及化合物〔V〕反應來裂造。 -12- 本紙張尺度適用中國國家橾芈（CMS ) Α4规格（210Χ 297公釐） 308586 A7 B7 五、發明説明 製法4
MgBr R1
Tq^n-r5 R6 [VU] 4 ^R13 [VIH] R3 > 又 XR1—CR2- 4-r3 R1 y〇 人 N-Rs R14 r6 [l]
K (式中 A.B.G’Q’X’R1 ,R2 ,R3 ，R4 ,R5 ，R6 ，R13 及 R14 同前〇 L1為磺等鹵素）„ 令化合物〔VII〕與格任亞試劑〔VIII〕仿已知方法（ Tetrahedron Letters 3Q,4Q3)反應來製造化合物〔I] 。邸令這些化合物在對反應惰性之溶液中，於-78〜1Q0°C ，宜0〜70°C,有錁，茫等金靨錯合物之存在下反應。 溶劑可用無水之乙醚及四氫呋喃等醚，苯及甲苯等芳族 烴等。化合物〔VII〕對格任亞試劑〔VIII〕通常為1.0 〜〇 . 8當量。 -------Ί- —装------ΪΤ-----_m w f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 組濟部中央樣革局員工消資合作'杜印复 13- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（2 10 X 297公釐） Μ Β7 五、發明説明（ 製法5
R 13 a
R' X^^CR1—CR2-^ ~^~R3、N—R5 R6 [I] [IX】
經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 [X] (式中 A’BU.X.R1 ，R2 ,R3，R4 ,RS ,Re，R13 及 R14同前。L2為氯，溴，乙醯氧基等離基）。 令化合物〔IX〕與如硫酸及磷酸等碾酸，如草酸及對 甲苯磺酸等有機酸，如三氟化硼等劉易士酸，或如硫酸 氫鉀等鹺等加熱來製造化合物〔I〕^也可將化合物 〔IX〕以鹵化試劑，磺化劑或酯化劑轉變為反應性衍生 物〔X〕後，仿製法1在齡性條件下反應來製造化合物 [I] 〇 製法 6 (式〔I〕中 R1 = R2=H,但1^ ，R4 ,R13 或 R14 為硝基或氰基及R5為烯基，炔基或醛基之情形除外）。 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） I ! I : . I In , I In I ·ι I 士；(n ί-1 I - 1 - -I 一OJ I I - --!1 - - - -. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 五、發明説明（）
308586 Λ7 B7
五、發明説明（） 製法8 (式〔I〕中B為N-0之情形）R3、G ^X^CR'-CR2-
,13 M rR1_pR2 •CR -CR -j- _JL-_n3 R14〆。人 N-RS R R6【XIII】 (式中 A，G，Q，X .R1 ,R2 ,R3 ，R4 ，R5 同前。） 将化合物〔UII〕仂已知方法（實驗化學講座21,苟
Rb [Id] ,R 13 及 R Ο1 A R13 機化合物之合成III(下），295頁，1958年與有機過氣化 物反應來裂造化合物〔Id〕（式〔I〕中B為N— 0之化 合物）〇 裂法9 (式〔I〕中RS為氫之情形除外） R4 .CR1 二 R14/、、Q 八 Ν-Η R6 [XIV】 R3
R4 ,CR1 二 CR2 R3jKG'
•B ^，'"磧评而之浼^事^汽.^1、；^^? 裝 -- R14" Q' ΊΜ-R R6
15 R 13 ί ,·!'" —
[le】 6 ，R13 及 R (式中 A.B.GU.RL ,R2 ，R3 ,R 同前。R 15為R s .但氳除外）。 將化合物〔X I V〕以醇[ί η - 0 H予以光延反應（參照s y t h e s j s ,1981.丨）來裂造化合物〔Ie〕（式〔I〕中R5為籃以外 之化合物）β -1 6 -
,R 夂氓張尺度適用中a國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公菜） 308586 A7 B7五、發明説明（） 製法10 (式〔I〕中1^為氫之情形除外）
CR1 二 CR2 R14’ Q 、N-H R3 XG-b7aj R4 R3 ， • _
X、/CR1=CR2-^ J R13
r14’、q’、n_R A" 15 R13 [XIV] [le] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中 A.B.G.Q.X’R1 ，R2，R3 ,R4 ，Re ^^及以斗 同前^ E為離基）e 離基可為氛，溴，碘，羧基。令化合物〔XIV〕在適 當溶劑中與R 15 - E反應來製造化合物〔Ie〕^本反應可 仿製法1。 以上方法製造之化合物為羧酸烷酯（R1或R2為C00R 而R為烷基）時，必要時予以鹼水解而鞞變成羧酸（R為 氫）之化合物。此水解可在2〜3G倍量（宜5〜10倍量）1〜 5%Κ0Η或NaOH之含水醇（甲醇，乙醇，丙醇，丁醇）溶液 中，於室溫〜10ITC,宜在所用溶劑之沸點攪拌來進行。 本水解可在大過量酸（如癸煙硫酸，硫酸，鹽酸，氫 溴酸，氫溴酸/乙酸，氛磺酸，聚磷酸等），宜以10〜 20倍量酸為溶劑，在室溫〜litre進行。 又將酯在10〜1QQ倍量對應所望酯之醇中，有觸媒量 濃硫酸之存在下，於0〜150 °C,宜室溫〜110 °C加熱攪 拌來轉變成所望酯體β 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------1¾衣------1T----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 短濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 若為羧酸U1或R2為COOR而R為氳），必要時可酯化 而轉變成酯（R1或R2為COOR而R為烷基）β此酯化反鼴 可依己知之酯化，如亞磺醒氛與醇，醇與縮合劑（如二 環己基碩化二亞胺），烷基鹵或取代烷基鹵與烷氣化物 等來施行。若為羧酸時，可依習知方法作成藥理上容許 之鹽（如納，錚，鈣等）來使用β 依上述方法所得化合物之胺基，羥基或羧基被保護時 ，可依酸處理，敵處理，觸媒邇原等習知方法脱除保護 基。 前逑鹼或水合物可依習知方法裂造。 所生成之化合物〔I〕可由習知手段，如濃缩，液性 變換，轉溶，溶劑萃取，結晶化，再結晶，分皤，層析 等來單離精製 原料〔II〕可仿習知方法（Eur.J.Hed.Chen.20,487， 1985); J.Med. Chen. 37,151 ,1994)製造 β 依此方法主要 得Ε體。Ε體與Ζ體之混合物可依習知方法（0 r g · R e a c t . 1 4，2 7 0 )製造β Z體可將三鍵化合物仿上述製法6觴媒邇 原，轉變成雙鍵來製造。 原料〔I V〕可依習知方法（0 r g . R e a c t . 1 4 , 2 7 Q )或 仿此方法製造。 原料〔VI]可仿習知方法（待開平4-33Q057號）製造。 原料〔VII〕可仿習知方法（Synthesis 1988, 236)製 造。 原料〔X〕可仿習知方法（0rg.Syn.III,200)製造。 ~ 1 8 - --------—裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ·Β7 五 '發明説明（丨7 ) 修正 t ^ΐι'Ψ-Μ 祕充 原料C X I I ]可仿習知方法（J . G r g . C h e a . 3 1 , 4 0 7 1 )合 % » 5 時3 r 9 予 投 1 0 ο S 含 作中 窖鳢 物載 合性 化愔 明且 發鸾 本無 之 許 S 容之 藥% 醫 9 在 ~ 或5 XJ 此 訧 可 宜 其 及 劑 缜 充 劑 釋 稀 之 狀 。液 物或 動形 乳固 哺半 等 , 人形 予固 投用 物可 成髏 組載 0 態以 形 。 位予 。 單投予 予膜投 投直口 以或绖 宜}如Λ Μ 成S尤 ζ绖„ 站 '—^、 a 藥部予 醫局投 〇 ，型 上内劑 以锇之 種組法 一 .方 劑口予 肋 S 投 用可此二 方，這 甚予合 他投適 (請先閱1?背面之注意箏項再填寫本1) 程有躭 及日少 質每更 性人時 之成有 病常。 ，通ag 重 β οSM-2 ,潙 1 齡來宜 年徑. : 8 如途 β 依予00{NS-5 貴量 1 用考ο 之態時 劑狀服 癌之口 抗人置 作病分 當等成 度效 分 Β 1ί 宜 a 形 情 之 量 用 多 更 須 有 也 之 反 » 〇 足予 投 次 敗漿 ，糖 劑 ， 粉剤 如液 位劑 單浮 用 〇 之粒 狀顆 液 ， 或 S 形瞜 固 ， 成剤 作衣 可糖 予 -投劑 口錠 绖 . 劑 性 活 将 乃 劑 敗 0 製 來 碎 。細 型地 劑當 他適 其質 及物 綻性 下活 舌將 •乃 劑劑 滴粉
經濟部中夹橾箪局員二消费合作.让印X 粉味 锻矯 如合 ，混 程時 載要 藥必 ，之法 碎製 细來 揉等 同物' 合化 混水 而碩 ，性 碎食 细可 地等 t_田醇 適豸 質甘 物， 劑 錠 在 如 或 〇 劑 等敢 料或 番劑 -粉 劑之 色狀 著末 ，粉 劑呈 散述 分上 ，如 剤将 存乃 保 《 . 膠 剤 澤脂 滑硬 將， 可ίΜ tlL酸 。脂 造硬 製 , 來石 中rt 鏐石 等矽 瞟狀 明膠 如如 入例 « , 者W 化化 粒動 W 庶 述或 所劑 本纸汝尺度遇用中國國家標隼（CNS ) A4現格（210 X 297公慶） 308586 A7 B7 _ 五、發明説明（） 酸鈣，固形聚乙二醇等混合粉末狀態者後«入。若添加 崩隳或助溶劑，例如羧甲基纖維素，羧甲基繼維素鈣， 低取代度羥丙基纖維素，交連胭脂糖納，羧基澱粉納， 碳.酸鈣，磺酸納，則可改善攝取謬囊劑時醫藥之有效性。 將本品之微粉末懸浮分散於植物油，聚乙二醇，甘油 ,界面活性劑中，而以明瞟片包成軟膠囊劑》錠劑乃作 成粉末混合物而予以顆粒化或小丸化後，加崩壞劑或滑 澤劑而打錠來製造。粉末混合物乃將適當地粉末化之物 質舆上述稀釋或基劑混合，必要時也可併用粘合劑（如 羧甲基織維素納，羥丙基繼維素，甲基纖維素，羥丙基 甲基纖維素，明膠，聚乙烯吡咯啶酮，聚乙烯醇等）， 溶解延運劑（如石蟠，蟠，硬化蓖麻油等），再吸收劑（ 如四级鹽）或吸箸劑（如膨土，高嶺土，磷酸氫二鈣等） 。粉末混合物乃先以粘合劑，如糖漿，澱粉糊，阿拉伯 膠，鐵維素溶液或高分子物質溶液濕潤後，強制通篩而 作成顆粒。如此粉末顆粒化代之以打錠機打錠後，將所 得之不完金形態之小九予以破碎成顆粒也可。 所得顆粒可加當作滑澤劑之硬脂酸，硬脂酸鹽，滑石 ，礦油等，以防互相附著。將所得滑澤化之混合物打錠》 所得素錠可加膜衣或糖衣。 此藥物也可不經如上述顆粒化或小九化製程，而與流 動性惰性載體混合後，直接打錠。可用由姦膠之密閉被 膜而成之透明或半透明之保護被覆，糖或高分子材料之 被覆，及由蠟而成之磨上被覆者。 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -------- ------1T----I 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
經濟部中央標準局員工消費合作杜印$L Λ7 B7 五、發明説明（） 其他經口投予劑型，如溶液，糖漿，酏劑等也可作成 用量單位形態其一定量含有一定量藥物。糖漿可將化 合物溶在適當香味水溶液來製造，酏劑乃以非毒性醇為 載體來製造。懸浮剤乃將化合物分散在非毒性載體中來 處方。必要時添加肋溶劑或乳化劑（如乙氧化之異十八 醇類，聚氣乙烯花揪醇酯類），保存劑，風味賦予劑（如 洋薄荷油，糖精）等。 必要時，供口服之用置單位處方可予以微謬囊化。該 處方也可予以被覆，埋入高分子蠼等中以延長作用時間 或持鑛放出。 組織内投予乃用皮下，肌肉或靜脈注射之液狀用量單 位形態，例如溶液或懸浮液形態來施行。此乃將一定量 化合物懸浮或溶解於適合注射之非毒性液狀載醱，如水 性或油性媒液後，予以滅菌來製造〇或將一定量化合物 投入小瓶後，將該小瓶及其内容物滅菌而密閉。也可投 予即前來溶解或混合，連同粉末或凍乾之有效成分準備 小瓶及載髏。為使注射液等張，可添加非毒性之鹽或鹽 溶液。又可併用安定劑，保存劑，乳化劑等。 直腸投予可用化合物混合低溶點之水溶性或非水溶性 固體，如聚乙二醇，可可脂，高碩酯（如十六酸十四酯） 及其混合物之坐劑。 本發明化合物之毒性皆如後述極低。 寶施本發明之最佳形態 次举本發明之代表性化合物之實施例，但本案不限於 -2 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装丨 .. m---- Γ 4 ! I. I. In d I— 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（2iOx 297公釐） Λ 7 Β7 修it _充 本年/.
¾濟部中央.II革局貝工消费合作.社印U 五、發明説明（2〇 lit α 下面就本發明化合物有關裂造之參考例及莨施例，及 試驗例詳细説明。 參.考冽1 (E)-3-(2 -苯乙烯基）-2-胺基吡啶之合成 将2 -技基菸SISE1.28克溶在TO 35ai,而加苄基碟酸 二乙酯2.5(]克及1[〇3 2.(]3克，在30>(：加熱回流4.5小時 後，濾除不溶物而滅壓蒸除濾液，加2Ν鹽酸來溶解.，以 乙醚洗淨，加l5%NaQH水來鹼化後，以二氣甲烷萃取而 以硫酸ΪΜ乾烽，蒸除溶劑，從乙猜再结晶，得目的物， 黃色方狀晶Q.83克，此不经精製當作原科， 參考例2 2 -〔 2-(4 -批啶基）乙烯基]苯胺之合成 (1) 2- 〔2- （4_吡啶基）乙烯基〕一 1—硝苯之合成 漠化2 -硝苄基三苯辚12.0Q克懸浮於苯12Qb1,在氬氣 流下將1.6M正丁基浬之正己烷溶液2(3ni在冰水浴中内 溫不超越2 (TC地徐涂滴加。在室溫闱拌2小時後，在冰 冷卻下滴加異菸龄强3. 05克，在室igjft伴4小時後，注 入冰中而以乙醚萃取，滅壓蒸除溶劑，加氧仿而以2N鹽 酸萃取，加3 0 % Na 0 Η水來鹺化。次以氣仿萃取而以硫酸 镁乾摄，蒸除溶劑，在矽謬柱®析（氧仿），得目的物， 茶色油狀物2. 53克，此不绶精裂供下一製程β (2) 2 -〔 2-(4-¾啶基）乙烯基]苯按之合成 2 -〔 2-(4 -吡啶基）乙烯基〕-卜磓苯2.87克溶在潘鹽 酸1 4 π 1及乙醇1 4 η 1之混液，而在冰冷下徐徐滴加氣化亞 錫二水合物8. 53克之乙醇25mU容液β在室溫既拌S小時 -2 2 - 衣呔译、尺/1通用中国国家標隼（CNS ) Μ坭洛（210 X 297公浼） .(請先¾讀背面之注意事項再填莴太I)
經濟部中央標隼局員工消资合作社印裳 A7 B7_ 五、發明説明（Μ ) 後，減壓蒸除溶劑，加3 0 % N a Ο Η水來絵化《次以氮仿 萃取而以硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑，得目的物，黃色固 體2. 2克，此不經精製當作原料。 .彷參考例2製造下列化合物。 2-〔 2-(3 -批啶基）乙烯基〕苯胺 2-〔 2-(2 -吡啶基）乙烯基〕苯胺 2-〔 2-(2 -甲基吡啶-4-基）乙烯基〕苯胺 2-〔2 -甲基- 2- (4-½啶基）乙烯基〕苯胺 參考例3 (E)-2-〔 2-(4-吡啶基）乙烯基]苯胺之合成 於2 -硝苄醛15.1克加4-甲基吡啶9.3克而加乙酐5ml, 回流1 2小時後，注入冰中而加2 H N a Ο Η來齡化。次以氯 仿萃取而以硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑，得（Ε)-2-〔2-(4-毗啶基）乙烯基〕-1-硝苯22.40克，將此仿參考例2(2) 處理，得目的物。 實施例1 (Ε)-2-〔〔（對-甲氣苯基）磺醛基〕胺基〕-3- (2 -苯乙烯基）吡啶 將參考例1所得之（Ε)-3-(2 -苯乙烯基）-2 -胺基吡啶 0.8克溶在吡啶IQihI,而在冰冷下徐徐加對甲氣苯磺醛 氛0.92克。在室溫攪拌一夜。反應後，蒸除溶劑。殘渣 在矽膠柱層析（氛仿/甲醇= 9/1),從乙醇再結晶，得 目的物，黃色板晶0.77克，熔點 152〜155 °Ce 元素分柝値（C2<jHl*N2〇：lS ) 計算値（¾) C: 65.55 H: 4.95 N: 7. 64 實測値（¾) C: 65.40 H： 4.95 N: 7.52 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） ^^1 1^1 m ··- it - n !' -- . 士，:: -I 1 » I I -i I n nn >SJ. I-I— 11 1 - · - 111 ; · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Μ Β7 五、發明説明（》) 實施例2 3-〔2-〔2-〔〔（對-甲氣苯基）磺醛基〕胺基]苯基] 乙烯基〕吡啶 將參考例2所得2-〔 2-(3 -吡啶基）乙烯基〕苯胺2. 24 克仿實施例1反應及後處理，從所得E及Z體之分劃得 结晶，將此從乙醇再結晶，得目的物之Z體（白色板晶） 1 . 5 1克及E醴（黃色稜晶0 . 9 8克）。 Z體 熔點13卜132 -C 元素分折値（C^H, 8N2〇3S ) 計算値（¾) C: 65.55 H: 4.95 N: 7.64 實则 iiiiU) C： 05.52 11： 5.21 N: 7. 64 E體 熔點〖53-154 °C 元素分折値) 計算値（¾) C: 65.55 H: 4. 95 N: 7. 64 實測値（¾) C: 65.35 H: 5. 17 N: 7.59 實施例3A (E)-4-〔2-〔2-〔〔（對-甲氣苯基）磺醛基〕胺基]苯 基〕乙烯基）批啶 將2-〔 2-(4 -吡啶基）乙烯基〕苯胺4.93克及對甲氣苯 磺醛氣5.7Q克仿實施例1反應及後處理，所得結晶從乙 -2 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、-0 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（— Λ 7 Β7 「條 -Mf iT.
經濟部中央樣达局貝V一消'f合作社印U 醇再结晶，得目的物，淡黃白色稜晶1.94克，熔點2Q7〜 2 0 3 °C。 元素分沂値 計算丨直（¾) C: 65.55 H： 4.95 N: 7.64 f 測値（¾) C： 65.61 H: 5.06 N： 7. 64 *施例3B (E ) -4- C 2- C 2- C 〔（對-甲氧苯基）磺薛基]胺基]苯 基]乙烯基]吡啶a酸a 將實施例3A之産物1.00克溶在甲酵ι〇〇*ι ·而在冰冷下5倍量 HC1«铯和乙醚溶液，蒸除溶劑，得目的物，黃色粉末 1·〇7克.熔鲇253〜26PC (分解）。 元素分沂値（C:aHl；1N:〇3S · ΗΠ ) 叶 ΤΜιιϊΟΟ. C： 59.62 Η: 4.75 Ν: 6.95 實则値（¾) C: 59. 36 Η： 4.81 Ν: 6. 90 仿賁施例1裂造下列化合物》 S施例4 (Ε) -2- [ 2- C 2- C 〔（對-甲氣苯基）磺屘基〕伎基]苯 基〕乙烯基〕吡啶 淡黃白色稜晶（乙醇），熔點 137〜142 eC。 元素分析値;（C2aHi,N2Q3S ) 計算値（¾) C: 65.55 H: 4.95 N： 7. 64 實则値（¾) C： 65.54 H: 5.13 N： 7. 60 (請先¾讀背面之注意事項再填5'本頁)
本呔&尺;14用中國國家祐草（CNS ) A4現格（210X 297公;5：) 308586 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 B7 五、發明説明（/) 實施例 5 (E)-4-〔2-〔2-〔〔（對-甲苯基）磺醛基〕胺基]苯基〕 乙烯基〕吡啶 黃白色針狀晶，焰點 244〜246 °C。 元素分折値（C2〇HiSN202S ) 計算値（¾) C: 68.55 H: 5. 18 N: 7.99 實測値（¾) C: 68.41 H: 5.32 N: 7.96 實施例6 (E)-4-〔 2-〔 2-〔[〔對- (2-氟乙氣基）苯基）磺醯基〕 胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶 無色針狀晶，熔點174〜17fTCe 元索分折尬（C2lnMFN2〇3S ) 計算値（¾) C: 63.30 H: 4.81 N: 7.03 f 则値（¾) C： 63.40 Η: 4.86 Ν: 7.07 實施例7 (Ε)-4-〔2-〔2-〔〔（對-乙氣苯基）磺醛基〕胺基〕苯 基〕乙烯基]吡啶 淡黃色稜晶，熔黏 201〜203 -Ce 元素分析値（C2lH2〇N 2 0 3 S ) 計算値（¾) C: 66.30 H: 5.30 N: 7.36 货測値（¾) C: 66. 18 H： 5. 18 N： 7.39 -2 6 - -------1¾衣-------ΪΤ----1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） 經濟部中央橾準局—工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（<) 實施例8 (E)-4-〔2-〔2-〔〔（對-羥苯基）磺酷基〕胺基〕苯 基〕乙烯基〕吡啶 將簧施例3所得（£)-4-〔2-〔2-〔〔（對-甲氣苯基） 磺酵基〕胺基〕苯基〕乙烯基]吡啶2.00克溶在DMF， 而加甲硫醇納1.91克，在lQtTC播拌一夜後，後處理而 從甲醇再結晶，得目的物，白色粉末0.19克， 熔點 293〜296 °C (分解）。 元素分析値（C 1 sHi sN2〇3S ) 計算値（¾) C： 64.76 Η: 4.58 Ν: 7.95 實測値（¾) C: 64.60 Η: 4. 41 Ν: 7.90 實施例9 (Ε)-4-〔 2-〔 2-〔 〔 Ν-(2 -氟乙基）-Ν -〔（對-甲氣苯 基）磺醛基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽 將簧施例3所得（Ε)-4-〔 2-〔 2-〔〔（對-甲氣苯基） 磺酵基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶0.8Q克盡置溶在丙 酮IQObI,而加1-溴-2-氟乙烷1.19克及碩酸鉀0.60克， 在8ITC封啻反應一夜而冷卻後，減K蒸除溶劑，加水及 氛仿。次以氯仿萃取而以硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑，在 矽膠柱層析（氛仿：甲醇=99:1),得淡黃色油狀物0.86 克。將此溶在乙醚，而在冷卻下加飽和H C 1之乙醚溶液， 濾集淡黃色粉末，得目的物。 熔點 2 1 8〜2 2 0°C (分解）。 -2 7 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） --------i------IT-----1 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 _B7__五、發明説明（4 ) 元素分析値（C22H21FN 20 3 S · HC1 ) 計算値（¾) C: 58.86 H: 4.94 N: 6.24 實測値（¾) C： 58.74 H: 5. 15 N： 6. 14 實施例1 0 (E)-2-甲基-4-〔 2-〔 2-〔〔（對-甲氣苯基）磺醛基〕 胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽 仿實施例1及3B ,得目的物，黄色粉末β 熔黏 249〜252 °C (分解 元素分折値（C2 iH2〇N 20 3 S · HCI ) 計算値（¾) C: 60.50 Η: 5.08 Ν: 6.72 實測値（¾) C: 60.36 Η: 4.83 Ν: 6.75 仿實施例1得下列化合物。 實施例11 4-〔l-甲基 -2- 〔2-〔〔（對-甲《苯基）磺醛基〕 胺基]苯基〕乙烯基〕吡啶 無色針狀晶，熔點 174〜176 °C。 元素分折値（C2，丨l2eN 20 3 S · HCI ) 計算値（¾) C: 65.55 Η: 4.95 Ν: 7. 64 實则値（¾) C: 65.69 Η: 4.95 Ν: 7.69 實施例12 (Ε)-4-〔2-〔2-〔〔（對-硝苯基）磺醛基〕胺基〕苯 *28- --------—裝------訂-----.線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局興工消资合作社印策 A7 _._B7______ 五、發明説明（>7 ) 基〕乙烯基〕吡啶 黃白色粉末（乙酵），熔點 281〜284。0 (分解） 元素分析値（C19H15N3〇4S ) 計算値（¾) C： 59.83 H: 3.96 N: 11.02 貫測値（¾) C: 59.72 Η: 3.86 N: 10.75 實施例13 (Ε)-4-〔2-〔2-〔〔（對苯基}磺醒基]胺基]苯 基〕乙烯基〕毗啶 黄色針狀晶（乙酵），熔黏2 7 2〜2 7 6 *0 (分解） 元素分折値（C19H15M2 0 2 PS ) 計算値（¾) C: 64.39 H: 4.27 N: 7.90 實測値（¾) C: 64. 43 Η: 4. 18 Ν: 7.65 仿實施例10得下列化合物。 賁施例14 (E)-3-氯-4-〔 2-〔 2-〔〔（對-甲氧苯基）磺醯基〕胺 基〕苯基〕乙烯基〕毗啶鹽酸鹽 淡黄色稜晶（乙醇），熔點 208〜211 °Ce 元素分折値（C^HHClN^ihS · HC1 ) 計算値（¾) C: 54.93 Η: 4. 15 Ν: 6.41 實则侦（¾) C: 54.78 Η: 4.28 N: 6.54 實施例15 -2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -------------裝------訂-----^線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 _ 五、發明説明（一） (E)-4-〔2-〔2-〔〔（對-甲氧苯基）磺酵基]胺基〕苯 基〕乙烯基〕嘧啶鹽酸鹽 黃白色稜晶（甲醇），熔黏 213〜215 °C (分解） 元素分析値（ClsH17N303S · HC1 ) 計算値（¾) C: 56.50 H: 4.49 N: 10.40 實測値（¾) C: 56.64 H: 4.49 N: 10.37 實施例16 (E)-2-〔2-〔2-〔〔（對-甲氧苯基）磺酵基〕胺基]苯 基〕乙烯基〕畎阱鹽酸鹽 橙色稜狀晶（乙酵），熔黏 2 1 6〜2 1 8 °C (分解） 元素分折値（C13H17N3 0 3 S · HC1 ) 計算値 a) C: 56.50 Η: 4.49 Ν: 10.40 實測値（¾) C: 56.31 Η: 4.55 Ν: 10.29 實施例17 (Ε)-2,6 -二甲基-4-〔 2-〔 2-〔〔（對-甲氧苯基）磺匿 基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽 黃色粉末，熔點 227〜230 °C (分解） 元素分析値（C22H22N2〇3S · HC1 ) 計算値（¾) C: 61.32 H: 5.38 N: 6.50 實则 fiiUP C: 60.79 Η: 5.39 Ν: 6.50 仿實施例1得下列化合物》 -3 〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ------[ 衣------1Τ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（>9 ) 實施例18 (£)-2-甲基-4-〔2-〔2-〔〔（對-甲氣苄醞基）胺基〕 苯基〕乙烯基〕吡啶
無.色針狀晶（乙醇），熔點 1 8 3〜1 8 4 °C 元素分折値（C22H2flN 20 2 > 計算値（¾) C： 76.72 H: 5.85 N: 8. 14 f 測値（¾) C: 76.65 H: 5.97 N: 8. 12 實施例19
(E)-2-甲基-4-〔2-〔4-«-2-〔〔（對-甲氣苯基）磺 酵基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶 無色針狀晶 熔點 174〜175 °C 元素分折値（C21H1SC1N2 03 S ) 計算値（¾) C: 60. 79 H: 4. 62 N: 6. 75 實測値（¾) C: 60.80 H: 4.68 N: 6.71 實施例2 〇 (E) -4- C 2- C2- c 〔（對-甲氣苯基）磺酵基〕胺基〕 苯基〕乙烯基Ί吡啶1-氧化物 將實施例3之産物1.83克溶在乙酸lDul,而加30%過 «化氫水2.80克。在70°(：攪拌一夜後.加飽和碩酸氳納 水及氛仿來萃取。氨仿層以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在 矽睡柱層析（《仿：甲醇=9: 1),從乙醇再結晶，得目 的物（白色針晶）0.48克。熔點 224〜226 °C (分解）。 元素分析値（CzoH, ·Ν2〇4$ ) η η \η (¾) C: 62.81 Η: 4.74 Ν: 7.32 實则値（¾) C： 62.71 Η: 4.72 Ν: 7.32 ~ 3 1 - 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------· *裝------訂------線 - . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 308586 A7 經濟部中央標準局員工消費合作钍印製 B7五、發明説明（W ) 仿實施例1得下列化合物》 實施例2 1 (E)-3 -甲基-4-〔2-〔2-〔〔（對-甲氣苯基）磺醛基〕 胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶 黃褐色稜晶（乙醇），熔黏 183〜185 °C元素分析値（C2iH2eN203S ) 計算値（¾) C： 66.30 H: 5. 30 N: 7.36 f 測値（¾) C: 66.21 Η: 5.37 Ν: 7.38 實施例22 (Ε)-4-〔2-〔2-〔〔（對-甲氣苯基 > 磺醛基]胺基〕 -3 —甲氧苯基]乙烯基]吡啶 無色針狀晶（甲醇），熔點 205〜206 °C元素分折値（C2iH2eN204S ) 計算値（¾) C: 63.62 H: 5.08 N: 7.07 實測値（¾) C： 63. 67 H: 5. 14 N: 7. 07 實施例23 (E)-4- [ 2- C 2-[〔（對-氮苯基）磺醛基〕胺基〕苯 基〕乙烯基〕吡啶 淡黃色針狀晶（乙醇），熔點 218〜220 °C 兀素分析値CC13H1SC1N 2 0 2 S ) 計算値（¾) C: 61.54 H: 4.08 N： 7.55 货则値（¾) C： 61.74 H: 4.02 N: 7.55 -3 2 - --------1裝------訂------線 < * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（*1 ) 賁施例2 4 (£)-4-〔2-〔2-〔〔（2,5-二甲氣苯基）磺醛基〕胺基〕 苯基〕乙烯基〕吡啶 淡黃色板狀晶（乙醇），熔點 193〜195 °C 元素分柝値（C2 ,Η215Ν2〇α ) 計算値（¾) C: 63. 62 Η: 5.08 Ν： 7.07 f 測値（¾) C·· 63·38 Η: 5.07 Ν: 7.04 實施例25 (Ε>-4-〔2-〔2-〔 〔（3,4-二甲《苯基）磺趦基〕胺基〕 苯基〕乙烯基〕吡啶 淡黃色針狀晶（乙醇），熔點 181〜183 °C 元素分折値（C2lH2(jM204S ) 計算値（¾) c: 63.62 H: 5.08 N: 7.07 實測値（¾) C: 63.56 H： 5.08 N: 7.07 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、-6 線 -33- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS.) Λ4規格（210X 297公釐） A7 308586 B7 五、發明説明（>) 實施例26 (E)-4-〔2-〔2-〔〔（對-羥苯基）磺醯基〕胺基]苯 基〕乙烯基〕吡啶1-氣化物 將贾施例8所得産物1.5Q克仿實施例20反應及後處理 ，所得結晶從甲醇再結晶，得目的物（白色微細針晶） 0 . 2 3克 〇 熔點 276〜278 °C (分解） 元素分折 iil(C19HuN2(hS ) 計算値（¾) C: 61.94 H: 4.38 N: 7.60 f 測値（¾) C: 61.96 H： 4.36 N: 7.58 仿實施例1得下列化合物。 買施例2 7
(E)-4-〔 2-〔 4-氮-2-〔〔（對-甲氣苯基）磺醯基〕按 基〕苯基〕乙烯基〕毗啶 無色針狀晶（甲醇），熔黏 190〜193 °C 元素分析値（C2eH17ClN2〇3S ) 計算値（¾) C: 59.92 H: 4.27 N: 6.99 實測値（¾) C: 59.82 H: 4.26 N: 7.01 實施例28 (£)-4-〔2-〔5-氮-2-〔〔（對-甲氣苯基）磺醛基〕胺 基]苯基〕乙烯基〕吡啶 無色稜狀晶（乙醇），熔點 1 7 5〜1 7 6 °C。 -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CN.S ) A4規格（210X 297公釐） '^本 訂 *- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 B7 五、發明説明（w ) 元素分折値（C2eH17ClN203S ) 計算値（¾) C: 59.92 Η: 4.27 Ν: 6.99 f 測値（¾) C: 59.87 Η: 4.29 N: 6.97 實施例2 9 (E)-4-〔 2-〔 2-〔 N-(3,4,4-三氟-3-丁烯基）-N-〔（ 對-甲氧苯基）磺醛基]胺基]苯基〕乙烯基〕吡啶
將實施例3之産物1.83克溶在四氫呋喃，而加3，4, 4-三氰-3-丁烯基溴1.89克及碩酸鉀1.38克，在封管80 °C 反應一夜及後處理，所得結晶從乙酵再结晶，得目的物 (淡紅色稜晶）1.07克，熔點 148〜149 °C 元素分折値（C2<H21F3N203S ) ,ΠΤίΊΛα) C: 60.75 Η: 4.46 Ν: 5.90 實则値（¾) C: 60.82 Η: 4.43 Ν: 5.97 實施例30 (£)-4-〔2-〔2-〔^1-(3,3,4,4-四氟丁基）-!}-〔（對-甲氣苯基）磺醯基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶 將實施例3之産物1.QQ克仿*施例9反應及後處理， 所得結晶從乙醇-乙醚再結晶，得目的物（淡黃色稜晶）
〇 . 6 1 克。熔點 1 2 4 - 1 2 6 °C 元素分析値（C24H22F4N2O3S ) 計算値（¾) C： 58.29 H: 4.48 N: 5. 66 f 測値（¾) C: 58.29 H: 4.41 N: 5.55 -3 5 - 本紙張尺度適用中國國家櫟隼（CNS ) Λ4現格（；ΠΟΧ 297公釐） -------.-I .¾衣------ΪΤ-----· ^ „ * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（> ) 實施例3 1 (E)-4-〔 2-〔 2-〔 N-(3,3,3-三 «丙基）-N-〔（對-甲 氧苯基）磺醛基〕胺基]笨基〕乙烯基〕吡啶 將實施例3所得産物1.QQ克仿實施例9反應及後處理 ，所得结晶從乙醇-結晶，得目的物（白色針晶）〇 . 3 9克·β 熔點 1 2 4〜1 2 6 °C。 元素分折値（C23H2 ) 計算値 a) C: 59.73 Η: 4.58 Ν: 6.06 實測値（¾) C： 59.35 Η: 4.75 Ν: 5.93 仿實施例1得下列化合物。 實施例32 (Ε) -4- [ 2- [ 2-[〔（對-甲氣苯基）磺醛基〕胺基〕-4 ,5 -亞甲二氣苯基〕乙烯基]吡啶 黃色稜晶（乙醇），熔點 163〜165 °C 元素分折値（(：2118^063*1/4^120：) 計算値（¾) C: 60.79 Η: 4.49 Ν: 6.75 f 測値（¾) C： 60.87 Η: 4.95 N: 6.44 實施例33 (Ε)- 4-〔2-〔2-〔〔（對-甲氣苯基）磺醛基〕胺基〕-4, 5-二甲氣苯基〕乙烯基〕吡啶 淡黃色針狀晶（乙醇），熔點 209〜211 °C (分解） -3 6 - —1 訂 f I 务 - . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 308586 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（π ) 1 1 1 元素分析値（C 2 2H22N20SS ) 1 1 1 計算値（¾) C： 61. 96 Η 5.20 N: 6. 57 1 1 f測値（¾) 請 1 1 C: 61.78 Η 5. 36 N: 6. 58 先 閱 1 讀 1 1 實 施例3 4 背 ιέ 1 1 之 1 (E ) - 4 - C 2 - C 2- [ Ν- (2 -羥乙基） -N-[ (對 -甲氣苯基） 注 意 1 1 磺 匿基〕胺基 ] 苯基〕 乙 烯基〕 吡 啶 事 項 1 再 1 將實施例3 之 産物1 . 0 0 克仿實 施 例9反應 及後 處 理 • 填 寫 本 1 裝 所 得结晶從乙 醇 再結晶 ♦ 得目的 物 (白色 針晶）0 · 57克 9 頁 1 | 熔 點 1 98〜2 C 10。。〇 1 1 元素分析値（C22H2iN2(KS ； 1 I I 計算値（¾) C: 64. 37 Η： 5. 40 N: 6. 82 1 訂 | 實则値（¾) C： 64. 14 Η: 5. 48 N: 6.76 1 1 1 實 施例3 5 1 1 (E ) - 4 - C 2 - [ 2 - [M2 - 二甲胺 乙 基）-N -[ (對- 甲 氣 苯 1 基 )磺醛基〕胺基〕苯基〕 乙烯基〕 吡啶 鹽酸鹽 it 1 於實施例3 之 産物1 . 0 0 克加三 苯 m 1.〇 7克 及四 氫 呋 喃 1 1 〇 先後加二甲 胺 基乙醇 0 . 30克及 偶 觅二羧酸 二乙 酯 0 . 7 2 I 1 克 ，而在室溫 反 應一夜 及 後處理 9 作成鹽酸 鹽， 得 百 的 1 1 物 (白色粉末） 0 . 23克， 熔 點 259 2 6 1 °C (分 解） 1 1 元素分折値（C2<H27N3〇3S • 2HC1 · Hz〇 ) 1 計算値（¾) C： 54. 54 Η: 5. 53 N: 7.95 1 1 實測値α) C： 54. 54 Η： 5.85 N： 7.94 1 1 -3 7 - 1 1 1 1 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（外） 實施例36 (E)-4-〔 2-〔 2-〔 N-(2-胺乙基）-N-〔（對-甲氣苯基） 磺醛基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽 將實施例3之産物1. 00克仿實施例35反應及後處理， 以酸處理解除胺基保護基後，予以鹽酸鹽化，得目的物 (淡黃色粉末）〇 . 2 1克。 熔點 233〜235 °C (分解） 元素分析値（C22H23N303S . 2HC1 · 3/2H20 ) 計算値（¾) C: 51.86 Η: 5.53 Ν: 8.25 f 測値（¾) C: 51.68 Η: 5.65 N: 8.51 仿實施例1得下列化合物。 實施例37 (Ε)-4·〔2-〔2-〔〔（對-三«甲氣苯基）磺醛基〕胺 基〕苯基〕乙烯基〕吡啶
淡黄白色針狀晶（2 -丙醇）熔點 151〜153 °C 元素分析値（CzoHisFaNzOsS ) 計灯値（¾) C: 57. 14 H: 3.60 N： 6.66 f 则値 1¾) C: 57. 17 Η： 3.74 Ν: 6.72 實施例38 (Ε)-4-〔2-〔2-〔〔（對-乙苯基）磺醒基〕胺基〕苯 基]乙烯基〕吡啶
黃色稜晶（乙醇），熔點 232〜234 °C _ 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ，'^衣 訂 务 一 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（V ) 元素分折値（C21H2eN 2 0 2 S-) 計算値（¾) C: 69.21 H: 5.53 N: 7.69 f 測値（¾) C: 69.08 H: 5.63 N: 7.68 實施例3 9 (E)-4-〔2-〔3-〔〔（對-甲氧苯基）磺醯基〕胺基〕 -2 -吡啶基〕乙烯基〕酚
将3 -胺基-2-〔 2-(4 -羥苯基）乙烯基〕吡啶0·90克仿 實施例1反應及後處理所得結晶以乙酵再结晶，得目的 物（黃色结狀晶）0.16克，熔點 217〜219 °C 元素分折値（C2aHiaN2Q4S) 計算値（¾) C: 62.81 Η: 4.74 Ν: 7.32 實则値（¾) C: 62. 62 Η: 4. 79 N: 7. 42 實施例4 0 (E)-4-〔2-〔3-〔〔（對-甲氣苯基 > 磺匿基〕胺基〕 -2 -吡啶基〕乙烯基〕酚鹽酸鹽 將實施例3 9之産物0 . 7 4克作成鹽酸鹽，得目的物（黃 色微細針狀晶）0 . 3 7克β 熔點 222〜224 °C (分解） 元尜分析値 CC2 〇H 18N2〇4 S · HCi ) 計算値（¾) C： 57.35 Η： 4.57 Ν: 6.69 實測値（¾) C： 56.93 Η:· 4. 66 Ν: 6.68 -3 9 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ·297公釐） I ----^1.^1 1 士 κι 1 I I 1--- --1 ^^^1 i m 一OJmu « - —I- - HJ— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 308586 B7 _ 五、發明説明（β ) 仿實施例1得下列化合物β 實施例4 1
(Ε ) -4- [ 2- C 6-^-2-[〔（對-甲氣苯基）磺醛基〕胺 基〕苯基〕乙烯基〕吡啶 淡黃色板狀晶（乙醇），熔點 188〜190 °C 兀素分析値（C2〇Hl7ClN2〇3S ) 計算値（¾) C: 59.92 H： 4.27 N: 6.99 實測値（¾) C: 59.82 H: 4.26 N: 6.95 實施例4 2 (E)-4-〔2-〔 〔2-〔（對-甲氧苯基）磺醛基〕胺基〕 -3 ,4 -亞甲二氧苯基〕乙烯基]吡啶 橙色針狀晶（乙醇）熔點2 7 9 - 2 8 1 °C (分解） 元素分折値（C21H13N 2 0 5 S · 2H20 ) 計算値（¾) C: 56.49 Η: 4.97 Ν: 6.27 f 測値（¾) C: 56.21 Η: 4. 63 N: 6.36 實施例4 3
(£)-4-〔2-〔6-氟-2-〔〔（對-甲氧苯基）磺酵基〕胺 基〕苯基〕乙烯基〕吡啶 無色稜狀晶（乙醇），熔點 177〜178 °C 元素分昕値（C2aH17FN 2 0 3 S )」 ίΙΤΜιΐϊα) C: 62.47 Η: 4.46 Ν: 7.29 f 測値（¾) C: 62.48 Η: 4.49 N: 7.31 -4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） . I种衣 訂 Ί Λ> (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 边濟部'夬-H华局員工消贤合作.社印- 五、發明説明（Μ )僻.〒’ 就’ / | .... _________________' -_ 丨_丨丨 _〆 實施冽Μα ) - 4 - 〔 2 - 〔 3 - 甲基 - 2 - 〔〔（ 對-甲 氣笨基 ） 磺 趦基] 胺基]苯基〕乙烯基]吡啶鹽酸鹽 仿實施例1及3 Β得橙色針狀晶》 熔鲇 2 5 (TC以上 (R(KBr) ctn'1: 1 622,1593.1499,1323.1262.1 1 43.1094.941.8 1 4. 669. 583. 550 元素分折値（C^HuN^aS · HCl ) 計算(1(¾) C: 60.50 Η: 5.08 Ν: 6.72 f 測値（¾) C: 60. 44 Η: 5. 10 N: 6. 68 茸施例4 5 (E)-4 -〔 2-〔 2 -〔〔〔4- (2-氟乙氧基）苯基]©屘基〕 胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶1-S化物 將實施例6之産物3. 18克仿實施例2Q反應及後Sg理所 得结晶從甲醇再结晶，得目的物（無色稜晶）1 . 2 1克α 熔點 2 1 4 - 2 1 5 *C 元素分析値（C:,Hl3FN2CUS ) 計算値（¾) C: 60.86 H: 4.62 N: 6.76 實则値（¾) C: 60.84 H: 4.55 N: 6. 86 S施例4 6 (E) -4- C 2- [ 2- C 〔（對-乙氣苯基〉磺IS基]胺基]苯 基〕乙烯基〕吡啶1-S化物 -4 1 - (請先^讀背面之注意事項再；"本頁) 本呔朵尺；1遇/?1中國国家標皋（〇：^)以現格（210.<2<)7公,变） '# 乐，：' A7 j fnΛ B7 - j ~~ 五、發明説明（---------1
将S施例5之産物3. 13克仿赏施例2Q反應及浚菡理所 得结晶從甲醇再结晶，得目的物（無色稜晶）5 2克β 熔點 2 2 3〜2 2 5 °C 元素分折値（C^HuNilhS ) 計算(直（¾) C： 63. 62 · H: 5. 08 N: 7.07 實測碴（¾) C： 63.58 H： 5.07 N ： T. 11 «施例47 (E)-4-〔 2-〔2-〔〔（對-甲«苯基）磺睡基〕胺基]-3-甲氧 ，苯基〕乙烯基]吡啶1-镊化物 將》施例22之産物3. 1T克仿賞施例2Q反應及後菡理所 得结晶從乙醇再结晶，得目的物（無色稜晶）2 · L Q克。 熔鲇 2 3 3〜2 34 °C (分解） 元素分昕碴（C2lH2aN:0sS ) 計算 ί直（¾) C : 61.15 Η : 4.89 Ν: 6.79 f 測値（¾) C: 61.04 Η: 4.85 Ν: 6.86 實施例4 8 (ε)-4-〔 2 -〔 2 -〔 Ν-(2 -羥乙基）-Ν-〔（對-乙氣苯基） 磺趙基]按基〕苯基〕乙烯基]吡啶
将實施例7之産物1.00克仿實施例3反應及後菡理所 得结晶從乙醇再结晶，得目的物（淡黃色凌晶〉Q . 5 5克β 熔鲇 1 6 7〜1 5 9 aC -4 2 - 本氓汝尺度通用中国國家標準（CNS ) A4故格（210.X巧7公纔> (請先閱攻背面之注意；項再^/¾本頁)
•. I 經濟部中央橾準局負工消費合作社印^ A7 B7 _ 五、發明説明Ul ) 元素分析値（C23H2<N2(KS ) 計算値（¾) C: 65.07 H: 5.70 N: 6.60 實则値（¾) C: 64.93 H: 5.80 N: 6.60 實施例49 (E)-4-〔 2-〔 2-〔 N-(2-羥乙基〔（對-甲氣苯基） 磺醛基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶1-氣化物
將實施例20之産物1.QQ克彷實施例9反應及後處理所 得結晶從乙醇再結晶，得目的物（黄色板狀晶）Q. 17克。 熔點 2 1 9〜2 2 1 °C 元素分折値（C22H22N20sS ) 計算値（¾) C: 61.96 H: 5.20 N: 6.57 實測値（¾) C： 61.77 H: 5.32 N: 6.57 實施例5 0 (E)-4-〔 2-〔 2-〔 N-(2-羥乙基）-N-〔對-〔（2-氟乙氣 基）苯基〕磺S基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶 將實施例6之産物1.QQ克仿實施例9反醮及後處理所 得結晶從乙醇再結晶，得目的物（淡黃色橄細針狀晶） 〇 . 5 9 克。熔點 1 8 0 〜1 8 2 X： 元素分折値（C2：iH23FN2〇4S ) 1十算値（¾) C： 62.43 H: 5.24 N: 6.33 f 则値（¾) C： 62.36 Η: 5.27 Ν: 6.29 -4 3 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------二衣------IT-----# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 7 R7
'fS I 五、發明説明（4·i ) i .¾ >13 丨
. I 莨施例5 1 (ε)-4-〔 2-〔 2-〔 M2-(4.-瞜啉基）乙基〕-H-〔（對一 甲泵苯基）磺S基]按基]苯基]乙烯基]吡啶
將贾施例3之産物1.QQ克仿實施例35反應及後菡理所 得结晶從乙醇再结晶，得目的物（白色凌狀晶）α.75克3 熔點 1 4 2〜1 4 4 °C 元素分折値（C2*H23N3Q*S ) 計算値（¾) C： 65. 11 Η: 6.09 Ν： 8.76 , 實測姐（¾) C: 64.93 Η: 6.06 Η: 8.71 »施例52 (Ε ) - 4 -〔 2 -〔 6 -氰-2 -〔 Ν - ( 2 -涇乙基）-〔（對-甲瓴 苯基）磺S基〕按基〕苯基〕乙烯基]吡啶
将S施例43之産物1.92克洛在四g呋喃，而加2 -碘乙 醇1 . 7 2克及碩酸鉀Q . 6 3克後，回流一夜而後菡理，所得 结晶從乙醇再结晶，得目的物（淡黃色針晶）〇.45克。 熔點 1 5 2〜1 5 3 *C 元素分沂(S(C22HnFN20*S )
^濟部中央櫺华局員二^矛合作杜印X (請先Μ讀背面之注意事項真.¾本頁) 計算 ί直（¾) C: 61. 67 H: 4.97 M: 6.54 實则値（¾) C: 61.51 Η: 4.93 Ν: 6.62 仿S施例1得下列化合物。 S施例5 3 (Ε ) - 4 - [ 2 - [ 2 -[〔（對-甲氣苯基）磺屘基]胺基〕 -4 4 - 本紙法尺度通用中国囯苳標辛·（ CNS ) .λ·1况格（210X 21)7公漫：; Λ7 _ Γ 一 一 ·一- -私]_____ 五、發明説明（q ) 鋒J叹;· -f3 ! .r* 彳' -3-涇苯基]乙烯基Ί吡啶 黃色針狀晶（甲醇）熔黏204〜2Q5 ·(：(*«) (请先Μ請背*之注意事項-?舄本頁) ---^ 元素分折値（C^HuFLIhS )
St η (ώ ay c： 62.81 Η: 4.74 N: 7.32 實则 I直（¾) c： 62.65 Η: 4.81 N: 7.22
If施例54 (E)-4-〔2-〔2-〔〔（對-甲《苯基）磺S基〕按基〕 -5 -羥苯基〕乙烯基〕吡啶 • 黄色微细針狀晶（乙酵）熔貼244~246*C(分解） 元素分折値（C:eHlsMz(hS ) · !
! I 計诨値（¾) C: 62.81 H: 4.74 N： 7.32 ! t
I f 则値（¾) C: 62.62 Η: 4.58 Ν: 7.38 S施例5 5 (E)-4-〔 2-〔 2-〔 N-(2 -甲氧乙基 >-N -〔（對-甲氣苯 基）磺S基〕胺基〕苯基]乙烯基]吡啶邇酸鹽 $ 将*施例3A之産物1.00克及1-溴-2-甲氣乙烷仿實施例9反應及後琪理， 作成鹽酸a,得目的物（非晶霣）0.45克。 fRCKBr) cm-1： 1662/1595.1499.1343,1262.1 157.1020.806.722., 586. 552 元素分折値（C2:HmNzCUS*HC〖 ·1/2Η2〇 ) 計算暄（¾) C： 58.77 Η: 5.58 Ν: 5.96 實则値（¾) C： 53.55 Η： 5.62 Ν： 6.22 · -4 5 -
** I 經濟部中央橾隼局員工消费合作杜印我 308586 A7 _B7___ 五、發明説明（β ) 實施例5 6 (E)-4-〔2-〔2-〔 〔N-(2-羥乙基）-N-〔（對-甲氣苯
基）磺酵基〕胺基〕-3 -甲氣基〕苯基〕乙烯基〕吡啶 .將實施例22之産物1.QQ克仿實施例9反應及後處理所 得結晶從乙醇再結晶，得目的物（淡黃色針狀晶）〇 · 5 0克。 熔點 1 7 0〜1 7 2 °C 允太分丨斤蚧（C 2 3 H2 4 N2 〇 6 S ) 計算値（¾) C: 62.71 Η: 5.49 Ν: 6.36 f 測値（¾) C: 62.64 Η: 5.41 N: 6.60 實施例5 7 (E)-4-〔 2-〔 2-〔 N-乙醯基-N-〔（對-甲氧苯基）磺醛 基〕胺基]苯基〕乙烯基〕吡啶1-氧化物 將實施例20之産物1.54克與乙酐在14ITC反應1Q分後 ，將所得結晶從乙醇再结晶，得目的物（白色粒狀晶） 0.62克。熔點 235〜237 °C (分解） 元素分析値（C22H2〇N 2 0 6 S ) 計算値（¾) C: 64.37 H： 5.40 N: 6.82 f 则値（¾) C: 64. 11 H: 5. 12 N： 6.85 實施例5 8 (E)-4-〔 2-〔 2-〔 N-(3-羥丙基）-N-〔（對-甲氣苯基） 磺醯基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕吡啶 將實施例3之産物1.89克仿實施例9反應及後處理， -4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------1¾衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 經濟部中央標準局員工消费合作.社印製 A7 B7 _五、發明説明（〇 ) 得目的物（白色粒狀晶）1 . 8 9克。熔點 1 6 4〜1 6 7 °C元素分折値（C23H24N2〇4S ) 計算値（¾) C： 65.07 H: 5.70 N: 6.60 貴測丨iIU) C: 65.38 Η: 5.53 Ν: 6.80 實施例59 溴化（Ε卜1-苄基-4-〔2-〔 2-〔〔（對-甲氣苯基）磺醛基〕 胺基〕苯基〕乙烯基〕毗啶銪。 於實施例3之産物1.QQ克加苄基溴25al,在12Q°C反 應一夜後，經後處理而從甲醇再结晶，得目的物（黃色 微細針狀晶）0 . 6 2克，熔點 2 8 Q°C以上 [R(KBr) cm'1: 1620,1597.1518.1327.1266.1 156.1092.598.571 元素分折値（C2fH2 sBrNzOaS ) 一 計算値（¾) C: 60.34 H: 4. 69 N: 5.21 货则値（¾) C: 60. 18 H: 4.55 N: 5.39 本發明化合物之抗癌作用可由下述試驗來確認，這些 試驗方法在試管内及活醱内之評價法中最廣泛採用（試 管内評價.法：European Journal of Cancer 1980,17, 129,活體内評價法：Cancer Research 1988,48,589-601)。 試驗例1 對KB細胞（人#咽喉癌），colon 38細胞（小白鼠結腸 癌），Wi Dr (人结腸癌）之試管内抗癌試驗 Ο, colon 38, WiDr各細胞乃用10%牛眙兒血清添加 -4 7 - (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) ---------1^.--- 訂 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（“） D-MEM培養基（日水製藥公司）培養將進行繼代培養之 各細胞用Q. 25 %胰蛋白酶及0.02%乙二胺四乙酸之等童 混液從壁面剝離，而在上述培養基停止胰蛋白酶之作用 殘.以80〇rpm離心3分來收集細胞，而在上逑培養基懸 浮。用血球計數盤計数此細胞懸浮液中之細胞數，而以 培養基稀釋至5X104個/ ml,分100#1注入96并平底 板。 被驗藥物乃先溶在二甲亞Μ呈2Bg/ml,再於上述培甍 基調裂為ZO^ug/nl。以此溶液為最高濃度在培養基製作 2倍稀釋条列，分加在上述細胞懸浮液。
如上調鉍之板在5%C02 , 37 °C培養72小時後，將MTT 〔3-(4,5-二甲基喀唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑锚〕 5mg/ml溶液在各并分添30#1,在5%C〇2 ，37¾中反應 4小時後吸引去除井中之溶液而各加二甲亞明100# 1 。5分後，振盪而在540nm之吸光度以multiscan( Taitertech)測定，算出將細胞增殖抑制50%之濃度 (I Cbo )，如表 1。 VIB^H K fm —^n nv flm ivsn fnn nn - Ί n^i— B^n·· i ti tn·^) 0¾-'t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 -48- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A 7 B7 五、發明説明（Ο ) 表1 補ΐ I C so ,u g / m 1 SB細胞 c ο I ο π 3 8 细胞 W i D r細胞 贾施例1 0.44 0.75 0.45 買施例2 (cis) 4.85 6.48 4.81 贾施例2 (t r a n s ) Q . 1 0 0.15 Q . Q 9 1Ϊ施例3 A 0.0026 0.0031 0.0025 S施例4 0.12 0.16 0.16 (請先K1讀背面之注意事項再 本頁) 裝1 試驗例2 微管聚合抑制作用 從豬腦粗萃出液仿WiUians等之方法〔Method in Enzyaology 85,36(1982)]精裂微営蛋白質（澉営與澉 管结合蛋白質之混合溶液），來檢討本發明化合物之微 管聚合抑制作用。所精裂之微官蛋白質為作成4mg/mU 在冰冷下以G T P (,¾百-5 ’ -三礤酸酯）添加反應用缓衝液 (P a 6.8) [ 1 0 0 π Μ Η E S [ 2-( N~q|att)乙 ® 酸〕，0 . 5 n Μ MgCI2 -ΙπΜ EGTA(乙二醇雙（/?-胺乙醚）1，（1，1,{1’-四 乙酸），ImM GTP}稀釋之微管蛋白質溶液，在冰中脱氣 後，加披驗藥物。所得溶液在3 5 Q n n之吸光度以保溫3 7 °C之分光光度計每隔2分測定3Q分，從聚合曲绨算出将 -4 3 - 本尺度通用中国国家糅华（CNS ) A4堤格（210.〆297公笼） 17 --绵 經濟部令央诿準局員Μ消-f合作.社印¾ 308586 五、發明説明（Μ) 一 澉穹蛋白質聚合抑制5Q %之瀑度，被驗蕖物及用實施例 3 Α之化合物a 结果，S施例3A之化合物使徹营蛋白質聚合抑制50% 之.濃度為1 1 . 2 # Η。 試驗例3 對裸鼠移植WiDr腫S之增殖抑钊作用 在裸E ( BALB / c nu/nu,雄）5〜7週龄之皮下進行逛代 之腫®摘出，而去除癌周圍之皮着及结缔组缠後，切一 剳面而去除中心部之葫死組绻，细切成每邊2mn之立方 / 體。将此一粒装在移植針移檀在深S右刨胸部皮下。将 所著生之腫裔之長徑及短徑以計幅器測定，用下式1m 出證積，俟逹约lQQna3時起，分為毎组6隻，将怒浮 (請先M讀背面之注意事項再填ΐ.,.本f) 扣^----- - 投□ 绖 穹 導 P0 用 物0 驗 披 之 液 溶 素 維 m 基 積Φ ^ g % ·~~> 5 曰 1 α毎式 於予 t
徑 短 X 徑 長 X
1T 腫靥謾積乃依上述方法隔一定間隔、測定而算出，從所 算出之踵®程積依下式2求出增延率，投藥物組相對於 對照組之增殖抑制率以式3茸出。 〔式2]增殖率=第n日之腫瘤趕積/投藥開姶時腫® 證積 C式3〕增殖抑制率（％ ) = U -役藥組增ft率/對照組增 疖率）X 1 0 0
以贾施例3A之化合物為披驗藥物時之结杲如表I -50- 本坻悵尺/1通用中a國家瑞牟（CNS ) ΛΚ& ( 210乂 公庚） 308586 五、發明説明（ej“笑1 表 2 投予童 投予開始第16日之增 生存數 .面g / k g /曰 殖抑制率（％ ) 10 16.4 6/ 6 3 0 5 7.0 6/6 10 0 8 1.7 6/6 (請先Μ讀背面之注意事項再K .本頁) 在本試驗将買施例3A之化合物10Q»g/kg毎日一次共口 服14日，投予终了時仍無死之例。 試驗例4 對小白E移植C ο Ιο η - 2 6 (小白鼠结腸后）之抗癌作用 在BALB / c小白鼠（5週龄，雄）之右側胸部皮下作活餛 外培餐之Colon-26细胞用注射器移植5x L05個/小白 鼠。仿試驗例3,俟腫®體積逢约I50bi3時，分為毎組 6雙/次日起将懸浮於Q.5%甲基繼维素溶液之披驗藥 物用绖口導宫口服，1日1次，共8日。腫婼體積乃仿 試驗例3之方法隔一定間隔測定，算出投藥.组相對於對 照组之增殖抑制率。被驗藥物用S施例3 Α之化合物，结 果如表3β -51- 本纸法尺度遇用中11国家揉準（〇1'^)六4現格（2丨0乂 297公慶） -:¾ 經濟部中夬標达局負工消f合作.社印¾ 308586 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（π ) 表 3 投予量 投予開始第13日之增 生存數 .a g / k g / 曰 殖抑制率（％ ) 2 5 4 4.8 6/6 5 0 9 5.3 5/6 試驗例5 對小白鼠單球性白血病P-388之活體内抗癌試驗 在CDFi小白鼠之腹腔内移植腫饉細胞懸浮液106個 /小白鼠，在移植次日及5日後之2次口服懸浮於0.5% 甲基雜維素之被驗藥物。對照組為毎組8〜12隻，投藥 組為毎組6隻。 效果之判定乃求出投藥組（T)及對照組（C)之各生存日 數之中央值而以T/C(%)表示，结果如表4。 --------i------、奵------像 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Μ Β7 五、發明説明（ri ) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 表 4 化 合 物 投予置（ng/kg) T C ( % ) ·» 施 例 3 Β 2 5 1 1 6 5 0 12 6 10 0 168 2 0 0 2 2 1 實 施 例 2 0 2 5 13 5 5 0 115 10 0 18 0 2 0 0 19 5 實 施 例 3 4 2 5 10 5 5 0 12 4 10 0 16 7 2 0 0 2 1 0 « 施 例 4 9 10 0 18 5 2 0 0 2 2 0 施 例 5 7 2 5 115 5 0 16 0 1 0 0 2 1 5 2 0 0 2 5 0 --------—裝-- * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公瘦） A7 308586 B7_ 五、發明説明（〇 ) 試驗例6 急性毒性 用5遇龄之CDh雄小白鼠，將實施例3B及34之化合 物口服單次後，從2週後之死亡數依Probit法算出LD50 。結果，實施例3B之化合物之LD50為51Qng/kg,實施例 34之化合物之LDS0為754mg/kg»本發明化合物顯然安全。 由以上試驗例1〜6之結果顯示，本發明化合物具有極 優之抗癌作用，且毒性也低。 處方例1 錠劑（内服錠）1錠180ng中 實施例 3A之化合物 l〇Bg 乳糖 1 Q 0 π g 玉米澱粉 5 5 mg 低取代度羥丙基繼維素 9 Bg 聚乙烯醇（部分鹼化物） 5mg 硬脂酸鎂 1 »g 18 0 n g 除聚乙烯醇及硬脂酸鎂外，將上述成分均勻混合後， 將聚乙烯醇水溶液當作粘合劑。依濕式造粒法製造打錠 用顆粒後，與硬脂酸鎂混合而用打錠機作成直徑8mm每 錠180ng之内服錠。 處方例2 硬膠囊劑每膠囊220 tog中 -5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------•裝------訂-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ A7 B7 五、發明説明（d ) 賁施例 3A之化合物 10ng 乳糖 1 8 7 m g 徹晶纖維素 20 mg .硬脂酸fJI 3 Big 2 2 0 mg 將以上成分均勻混合後，以謬囊充填機充i!22QiBg在 2號謬囊，得硬鏐囊劑。 «方例3 顋粒劑每克中 實施例 3A之化合物 lQag 乳糖 880 mg 低取代度羥丙基鑛維素 70 mg 羥丙基繼維素 40 Bg ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作杜印I 1 0 0 0 a g 將以上成分均勻混合而担合後，以造粒機造粒為直徑 0 . 7 b ,得顥粒劑。 産業上之利用可能性 本發明化合物具有強力微管蛋白聚合抑制作用及抗癌 作用，毒性也低，又可口服，故可當作肺癌，乳癌，消 化器癌，前列腺癌，血癌等各種惡性腯瘤之治療劑。可 長期安全使用。 -5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 0 ΝΛ/ β 7 ABCD ? 、申請專利範圍 第34104225號「胺基苯乙烯基吡啶衍生物」專利案 (85年12月3日修正） 杰申請專利範圍： 1. 一種如下式〔I]化合物或其水合物及其鹽 p13
    R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ X2jr-R3 A [I] 式中R1 ,R2相同或相異，各為氳或U - e烷基， R3 , R+ , R13 , R14相同或相異，各為氳，Ci - β 烷基，Ct - β烷《基，羥基或鹵素，或R3與R13或 R4與Rh可共形成亞甲二氣基. R5為①氫，②可有鹵素，胺基，單Ci - 3烷胺基 ，雙Ci - 9烷胺基，噁啉基，h - β烷a基或羥基 取代之Ci - β烷基，③可有鹵素取代之C2 - a烯基 ，④c2 - β炔基，或©Ci - β醒基。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Re為①可有Ci - β烷氣基取代之干醛基，或②可 有Ci - &烷基，Ci - β烷氣基，Ci - 3鹵烷氣基， 羥基，硝基或鹵素取代之苯磺醛基， A,B,G,Q及X相同或相異，各為N,CH,N40或 N + - C Η 2 —E — (E-為鹵素離子，氯酸離子，硝 -1 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 OX 297公釐） 經濟部中央標準局員工消t合作社印震 308586 i D8 六、申請專利範圍 酸離子等陰離子），但A, B. G不同時為H,A,B,G,Q,X 不同時為CH . Y , Z為各環。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 ,R2為氩 .R3 , R+ , R13 . P相同或相異，各為氫，鹵素或羥 基，R5為（^ - 3醛基或羥基取代之Ci - 3烷基， Rs為（^ - 3烷氣基取代之苯磺屘基，Y環為苯基， Z環為4-毗啶基或其N-氧化物。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 ,R2為氳 , R3 . R+ . R13 , R14相同或相異，各為氳，氣或羥基， R5為氫，乙醛基或羥基取代之乙基，R3為甲氣基 取代之苯磺醯基，Y環為苯基，Z環為4-4啶基或其 氣化物。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，儀装自： (E)-4-〔2-〔2-[[(對-甲氣苯基）磺醛基〕胺基〕苯 基]乙烯基〕吡啶， (E)-4-〔2-〔2-[[(對-甲氧苯基）磺醯基〕胺基〕苯 基]乙烯基〕吡啶1-氧化物， (E)-4- C2-〔2-〔M-(2-羥乙基）-H-[(對-甲氣苯基） 磺醯基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕毗啶1-氧化物， (E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羥乙基）-N-[(對-甲氧苯基） 磺醛基〕胺基〕苯基]乙烯基]4啶.或 (E)-4-〔 2-〔 2-〔 乙醯基-N-〔（對-甲氣苯基）磺醇 -2- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---------%------ir------it (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 8 5 0030 ABICD ~、申請專利範圍 基]胺基〕苯基]乙烯基]毗啶ι-m化物及其鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，像遘自： (E)-4-〔2-〔2-[[(對-甲氧苯基）磺醛基〕胺基〕苯 基]乙烯基〕吡啶. U)-4-〔 2-〔 2-〔 H-(2 -羥乙基[(對-甲氣苯基） 磺醒基〕胺基〕苯基〕乙烯基〕毗啶1-氧化物， (E)-4-〔 2-〔 2-〔 N-(2-羥乙基）-N-[(對-甲氧苯基） 磺S基〕胺基]苯基〕乙烯基〕毗啶1-«化物， 或（E)-4-〔2-〔2-〔N-(乙匿基）[(對-甲氧苯基） 磺匿基]胺基]苯基〕乙烯基]毗啶 1-«化物及其 鹽〇 6. —種用於癌症之B藥組成物，内含如申請專利範匾第 1〜5項中任一項之化合物或其水合物及其鹽為有效成 分。 7. —種抗癌劑K藥組成物，内含如申誚專利範圍第1〜5 項中任一項之化合物或其水合物及其鹽為有效成分。 -----------裝------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE270329T1 (de) * 1998-04-15 2004-07-15 Hiroyoshi Hidaka Verfahren zur bestimmung des gens eines zielproteins mit hilfe eines medikamentes
CA2328520C (en) * 1998-05-12 2013-06-25 Wen Y. Chen Use of anti-prolactin agents to treat proliferative conditions
US6994283B1 (en) * 1999-04-23 2006-02-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method for pulverizing to fine powder
US6521658B1 (en) 1999-05-28 2003-02-18 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors
KR20020060998A (ko) * 1999-12-14 2002-07-19 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 복소환 유도체 및 의약
JP2004359545A (ja) * 2001-03-08 2004-12-24 D Western Therapeutics Institute 抗癌剤耐性克服剤
KR100801121B1 (ko) * 2001-04-10 2008-02-05 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 만성 관절 류마티즘 치료제
WO2002087577A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Produits pharmaceutiques
US6951875B2 (en) * 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
FR2838437B1 (fr) * 2002-04-11 2004-06-04 Aventis Pharma Sa Procedes de preparation de combretastatines
US20060128762A1 (en) * 2002-09-06 2006-06-15 D.Western Therapeutics Institute Medicinal composition and method for treating malignant tumor and utilization thereof
WO2006078941A2 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
WO2007137196A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer compounds and prodrugs thereof
US20100198262A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Mckinley Laurence M Axial offset bone fastener system
SG11201508054UA (en) 2013-04-19 2015-11-27 Univ Arkansas Combretastatin analogs
SI3623362T1 (sl) 2013-12-13 2023-03-31 Eurochem Agro Gmbh Gnojilna zmes, ki vsebuje nitrifikacijski inhibitor
EP3125886A4 (en) 2014-03-31 2017-09-06 Bioventures, Llc Disubstituted triazole analogs
DE102017201608A1 (de) 2017-02-01 2018-08-02 Eurochem Agro Gmbh 3,4-Dimethylpyrazol enthaltende Mischung und ihre Verwendung
CN112110829B (zh) * 2019-06-19 2023-08-01 复旦大学 一种能结合α-突触核蛋白聚集体的小分子化合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
JP2790926B2 (ja) * 1990-08-20 1998-08-27 エーザイ株式会社 スルホンアミド誘導体
JP2692467B2 (ja) * 1991-12-09 1997-12-17 ダイキン工業株式会社 空調制御装置の電力供給装置
JP3342485B2 (ja) * 1991-12-10 2002-11-11 塩野義製薬株式会社 芳香族スルホンアミド系ヒドロキサム酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5972976A (en) 1999-10-26
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WO1995027699A1 (fr) 1995-10-19
PT754682E (pt) 2002-03-28
KR970702253A (ko) 1997-05-13
CN1053658C (zh) 2000-06-21
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DE69523298D1 (de) 2001-11-22
CN1145066A (zh) 1997-03-12
ATE207057T1 (de) 2001-11-15
JP3080405B2 (ja) 2000-08-28
CA2187214A1 (en) 1995-10-19
KR100293867B1 (ko) 2001-09-17
CA2187214C (en) 2002-03-12
EP0754682B1 (en) 2001-10-17
DE69523298T2 (de) 2002-06-27
DK0754682T3 (da) 2002-02-04
ES2165911T3 (es) 2002-04-01
EP0754682A4 (en) 1998-03-04
RU2138482C1 (ru) 1999-09-27

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