JPS59104336A - 新規なポリエン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明Ｖオ、＋ｆ？　ＩＪエン化合物、その製造方法及
びそれを含む製・名学的ｉＭ製物に１−５＋４する。

本発明に包介さｈ．るポリエン化合物は、式〔式中、Ｒ
Ｉは低級アルキル又はノ・口であり；Ｒ２は低が・二・
アルキルであり．ＲＳは低級アルキル又はハロでありｉ
　Ｒ’　（ｒＪ：　−Ｃｌｉ，ＯＨ−ヒドロキシ又は低
級アルコキシであり；そしてＲ６及ひＲ’（ｔまそれぞ
れ水素又は低級アルキルである〕 の化＠物及ひその）ｊｌｌ薬学的に許容しうる塩分有す
る。

木明細肯で用いる低級アルキルとは，炭素原子数１〜７
個のｉｉ￥　６ＥＱ状又は分岐鎖状のアノレキル基（ｆ
ｌｉｄ：メチル、エチル、ｎ−プロピノレ及びイソプロ
ビル）を託味する。仙級アノレコキシは炭素原子数１〜
７個のｉｑ鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基（例えばメ
トキシ，エトキシ及びイソプロポキシ）を意味する。ア
リーノレＩｄ：　：＄ｋｊ．ｊ’換であっても或い第４
１つ又はそれ１拡上の位置がハロケ゛ン、ニトロ。

低級アルキル又に１低級アルコキシで旧換されていても
よい−ｑ３核及び多核の庁香族炭化水、、％基を示す。

代表的なアリール３ｉ！にシまフェニル、ベンジル、ナ
フチル、アンスラニル、フエナンスラニル、アズリルな
どが包合を第１１．こノ］、らは未置換でも或いは上述
の的、捩１基の１つ又はぞり、以上でｊｆｊ’押［され
ていてもよい。

ハロゲン（ハロ、ハライド）は、堤系−臭素及びヨウ素
を示す。アルカリ金輪はリチウム、ナトリウム、カリウ
ム及びルビジウムを含む。アルカリ土＋ｆ、Ｉｔ　；、
ｌ＃　Ｊζ４はベリリウム、マグネシウム、カルシウム
及びストロンチウムを含む。製槃午的に酌各。

しうる塩は任意の通當の製薬学的に許容しうる塩を意味
する。好示■な塩にｔよ、アルカ！Ｊ　４；＋：：繰ち
１１、アルカリ土・＋１→４叱ｊ：：ｉ、ｉ及び面梗又
は未１酊換のアン七ニウムＪ’Ｒ（がＩ−・る。・ｈ］
□、４〔ンのアニオンは、色、Ｖ”姑８ｉｌえはカルボ
ニルニｌｊ”　Ｔ−スルホン鹸卑、ヒドロキサム酸）１
を又はスルファミン酸基を有する有も、′５化合物のア
；　、ｔ　ンｙ　（４、味スる。好鏑なアニオンはトシ
ルオキシイオンである。

断らない限り、すべての式はシス／トランス混合物を含
み、唄に対応するシス及びトランス化合’ｌｆｌを會む
。

式■の全トランス化合物が好踊である。

不発ＩＩＪによれば１式！の化合物及びその塩は式の化
合物を式 〔式中、ＩＩ′Ｉ、１Ｉｉ２及びＲ３は上記のとおりで
あり；Ａ及びＢの一方はホルミルであり且つ他の基であ
り；７１ｒけアリールであり；βは有υ・七又は無」ハ
１披のアニオンであり；Ｒ８及びＲ９は低級アルキルで
あり；ｍは（）で且つｎは１であるか或いはｍは１で且
つｎは０である〕 の化合物と反応式せ、そして必要ならｖ、ｔｒ−得られ
る式１の化合物中の低級アルコキシカルボニル基−ＣＯ
ＯＲ”ｌ、−カルボキサミ、ポルミル、ヒドロキシメチ
ル、カルボキサミド或いはモノ又ンまジアルキルカルボ
キサミトノ、（に転化し［１，つ更に必便ならば。

得られるカルボン叡をＩＮ！ｊ条学的に許’ｅ−’＋−
Ｌうる４Ａに転化することによって製造できる。

本発明によれば１式■の化合物は弐■のアルデヒドを弐
■のホスホネートと反応させることにより、或いひよ弐
〇のホスホニウム塩又はホスホネートを弐■のアルデヒ
ドと反応させることにより製造できる。これらの反応は
それぞれウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）及ヒホーナー
ＣＨｏｒｎｇｒ）反応の反応・φ件を用いて行なうこと
ができる。

式ｌｌ又は■のホスホニウム塩は、ウィッティッヒ反応
に従って適当なアルデヒド２反応させる吉、１ １ｔ４が−Ｃ１１ＢでありそしてＲ１１が低級アルコキ
シである本発明の化合物を生成させることができる。

ウイッテイッヒ反応によれば、該化合物は無機又は有・
Ｆ表故結合削の存在下に反応せしめられる。

代表的な酸結合剤にはアルキルリチウム（例えばｎ、−
）゛チルリチウム及びメチルリチウム）、アルカリ金属
水暖化物及びアルコレート（例えば水酸化ナトリウム及
びナトリウムメチレー）　）、第３級アミン（・１りＩ
Ｉえばトリエチルアミン及びピリジノ）及びアルキル（
１換されていてもよアルキレンオキシド（例えばエチレ
ンオキシド及び１，２−ブチレンオキシド）が含１れる
。必すしも必要ではないけれど、反応は不粘性な溶媒例
えばソエチルエーテル及びテトラヒドロフラン中或い（
ｌ−１ｌｌ’ｒｑ’肪族又は男杏り炭化水素例えばヘキ
サン、ベンゼン又はトルエン中で１１なうことができる
。反応の溝間は厳密でないが、反応＋ｄ一般に約−５０
°Ｃ−約＋６０℃で進行する。約−４５〜約−２５℃の
ン昌１￥が好適で矛）る。

本発明の他のρｈ、ｒ、点によれば一式■又は■のホス
ホネート＆；ｔ　ウＩ’！Ｉ常の−に−ナーの方法によ
って適当なアルデヒドと１ゾ応させることができる。こ
の反応Ｖま一般にアルカリ表徳又はアルカリ土類・征践
水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）又はアルカリ金１
１ｔアルコ１ノート（例えばナトリウムメチレート）の
ような基糸の助けを借りて行なわれる。好凍しくは１反
応は不活性な有機溶媒例えばベンゼン、トルエン、ヅメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの存在下に
行なわれる。温度は厳密でないけれど−ホーナーの反応
は一般に約２０〜約１１０°Ｃで行なわれ、約６０°Ｃ
が好適である。

１ 本ヴ自明によれば、Ｒ４が−Ｃ１ｉ２０Ｈ１−〇ノが、
又シであり；そしてＲ６及びＲ７がそれぞれ水素又は低
級アルキルである弐Ｉの化合物を製造するために常法が
適用できる。

本杭、明によって庭園される代表的な方法は一上述の方
法で得られる弐Ｉのカルボン酸エステルを式Ｉの対応す
るアルコール（Ｒ４が−ＣＨ，ＯＢ　）にｊｂ、ｉ元す
るとと；このアルコールを式■の対応する：１ アルデヒド（Ｒ４が−Ｃ１ｌ”でありそしてＲ”が水素
である）に酸化すること；式Ｉのカルボン酸エステルを
式Ｉの対応するカルボンｅ（１１４が１ −　ＣＲ５でありそしてＲ瞥がヒドロキシである）に加
水分晴すること；またこの式１のカルボン酸を式ｌの未
；１イ換及び低級アルキル１１Ｌ姿のアミドη」゛それ
ぞれ水素ｙは低級アルキルである）へ転化することを含
む。

更に特に、カルボン酸エステルに：１．辿常の療元法に
よってアルコールに転化される。この転化を行なうにシ
ま、エステル全アルコールへ誦−元するための任意の公
％ｕの方法が利用できる。好適な還元法にはエステルを
エーテル溶媒中でジイソブチルアルミニウムヒドリドと
反応させることが含まれる。

温＋＞はＬ’ｉＱ活でないけれど、反応は一般に約−７
０℃〜約４０℃の温度で行なわれる。約Ｏ℃の温度が好
適である。

アルコールｉｔ；ｔ、アルコールのアルデヒドへの醇化
に対する常法によってアルデヒドに酸化することができ
る。１列えはアルコールは−これをアルデヒドへ転化し
うる酸化剤で処理できる。活性化された二「膜化マンガ
ンが適当な酸化剤である。

カルボン酸エステルは塩基性又は酸性加水分解によって
カルボン酸に転化することができる。エステルｆ：酸に
加水分解するための常法が使用できる。代表的な方法は
エステルを、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化
物（例えば水酸化カリウム）中、水性アルコール（例え
ばメタノール又はプロパツール）の存在下に反応させる
ことからなる。反応温度は厳密でなく、約５０〜約１０
０℃で変えることができる。約８０℃の温度が好適であ
る。

カルボン酸ｌば、カルボン酸をアミド化する常法ニより
弐Ｉの未ｉ＋ｆｆ換のアミド或いはアルキル置換された
アミドＶ（転化することができる。好ましくハ酸ヲ、カ
ルボニルジイミダゾールのカルボニルの存在下に適尚な
未１６〔換或いは低級アルキル置換のアミン〔即ちモノ
（低級アルキル）カルバモイル父はヅ（低級アルキル）
カルバモイル〕と反応させて、　Ｊ　Ｌし、、する未Ｊ
ｉｔ′１°換又は低級アルキル；１１−換のアミドｆｔ
製輩する。好ましくは反応は極性有機電媒例えばテトラ
ヒドロフラン又はジエチルエーテル中で行なわれる。

式１の化合物（ｒｉシス−トランス混せ捌として生成す
るが、これは公９１１の方法により１例えばクロマトグ
ラフィーによりＸ１Ｃ５するシス及びトランス成分子（
分ｐａ＋）でき民いは公知の方法で全トランス化合物に
異性化−することかできる。

全トランス１１台゛１１１を勅造するには−ｉ「ｆ＋常
の二重船台の異性化法が利用できる。例えば化合物Ｉの
８−シス／トランス混合物は、有＠浴！＃：（例えばベ
ンゼン及びトルエン）中水５１のヨウ素で処理すると、
所望のすべてがトランスの生成物とすることができる。

この七きの温度は、厳密でなりが、異性化１ｄ一般に約
１０〜約６０’Ｃで起こる。好適ｆｒ淵度は約２５〜約
３５℃である。

式■及び■の反応物は公知であり、或いは反応式ＩＶｔ
Ｃ示すように常法によって公知の化合物から！ｌ！遣す
ることができる。

反応式１ 上記式において−Ｒ１は低級アルキル又はノ・口で表ノ
リ；Ｒ”は１代級アルキルで所）す；Ｉン３ＩＩ”は水
素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；そしてＲ６
及びｊ（７はそれぞれ水素又は低級アルキルであり；Ｘ
は）ｈ口であり答Ａγばｒリールである。

反応式１によれば１式（１）の化合物は、クロルチオノ
カーボネート−ｔｊＦａするだめのフェノールの通常の
ｎｏｒ　２７４　＜Ｅによって式（２）の化合物に転化
できる。

適当な方法ｔ、１、式ｆｌ１６’＞（に合物を塩基例え
ば水酸化ナトリウム及び・１１−水（ｌＩ−のイ翫性有
椋Ｌ４媒例えば四〕、ｒ７化１、Ａ素又はクロロホルム
中で反応させることからなる。温度は厳密で／ｒいけれ
ど１反応は一般に約−２０’Ｃ〜約＋２０°Ｇ、好１し
くけ約−１θ℃で進行する。

次いで化合物（２）を、　？　−シー　（Ｍａｔｈｌｌ
）−ヘｙソームＣＢｇｎｓｔ）０ｍ）の方法に従ってモ
リブデンへキサフルオライドと反応させることによって
化合物（３）に転化する。更に特に、化合物（２）を椿
件の有機溶媒中においてモリブデンへキサフルオライド
と反応させる。好ましくは、塩素化溶媒例えばｊ塩化メ
チレンを反応に用いる。温度は厳密で々騒が。

反応は約−５０℃〜約Ｏ℃、好捷しくけ約−２５℃で進
行する。

次いで化合物（３）を通常の任意のハロメチル化法によ
って化合物（４）に転化する。例えば、化合物（３１を
一酢酸、塩酸、水性ホルムアルデヒドの混合物中におい
てハロメチルメチルエーテル、好ましくはクロルメチル
メチルエーテルと反応させて化合物（４）を判造する。

温度は厳密でないが、反応は一般に約５０°Ｃ〜約１０
０℃、好寸しくけ約８５℃で進行する。

化合！ｉｉ　（４）を；ｉパ−□換ボスホニウム塩を製
Ｃ【−するための常法によって化合物（５）に転化する
。例えば化合物（４１％ｒ）リアリールホスフィンと反
応させる。代表的ナトリアリールホスフィンにはトリフ
ェニルホスフィン及びトリトリルホスフィンが含まれる
。

トリフェニルホスフィンが好適である。反応は必ずしも
必要でないけれども、好ましくは極性の右柱）：俗１児
（例えばトルエン、酢酸エチル及び特にアセトニトリル
）のような溶ｌ梨中で起こる。ｒＭツテイツヒ試４を生
５にせしめる場合、温度はｖ１ン密でなく、約り０℃〜
約１００℃の匍」囲であることができる。反応に苅す石
好適な得度（ｄ約８０℃である。

所望により、このようにイ（ｔられるホスホニウムハラ
イドのハライドアニオンは例えば銀トシレートでの処理
により４首１１（アニオンを交換して、ハロケ゛ン化銀
とＹがトシロギシイオンの化合Ｖ／ＩＪ１１とにするこ
とができる。

化合物（４）は通常のミカエリス（Ｍｉｃｈａｎｌｉｓ
）　−アルプゾフ（Ａｒｂｕｚｏυ）法により、トリ（
低級）アルキルホスファイト（例えばトリエチルホスフ
ァイト］でｍがＯの式■のホスホネートに転換すること
ができる。温度は厳密でないが、反応は一般に約３５°
Ｃ〜１５０°Ｇで進行し、約１００℃が好適である。

１６合物（３）は、例えはホルミル化剤を１に換ベンゼ
ンと反応させることにより、ｍが０及びＡがホルミルの
式１１の化合物にホルミル化することができる。これは
例えばルイス酸の存在下に１，１換ベンゼンをポルミル
化することによってイエなわれる。ホルミル化剤として
は、特にオルトぎ酸エステル。

ホルミルクロライド及びヅメチルホルムアミドを１更用
することができる。特に適当なルイス酸は亜鉛、アルミ
ニウム、チタン、錫及び鉄の７・ライド例えば」葡化亜
鉛三扁化アルミニウムー四塙化チタン、四端１シ・場及
び三堪化鉄、並びに無機及び有機酸のハライド例えばオ
キシ塩化）沓及びメタンスルホクロライドである。

ホルミル化？ｉ１．ｌが過剰で存在する場合、ホルミル
化は更なる溶媒の添加なしに行なうことができる。

しかしながら−１ＪＺに、ホルミル化全不活性な溶媒（
例えばニトロベンゼン又は塩素化炭１ヒ水７′例えば増
化メチレン）中で行なうことが推奨される。

このホルミル化はθ℃〜混合物の沸点の温度で行なうこ
とができる。

（４ＪうれるｉＩＪ、換ベンズアルデヒドは、引き続い
て公知の方法に従って、即ちアルカリ（・し１１えば薄
氷性水散化ナトリウム）の存仕下に冷却（即ち約θ〜３
０゛Ｃの温度）してアセトンと縮合させることにより鎖
咄艮して［電）刈フェニルーグトー３−エンーオンとす
ることができる。これは公知の方法に従い有機金属反応
（例えばアセチレンの添加によるグリニヤ反応）を用い
ることにより対応する（　ｉＹｉ’１４　）−フェニル
−３−メチル−３−ヒドロキシ−ベンター４−エン−１
−インに転化しつる。

次いで伜られる３級アセチレンカルビノールを、＆［；
公的に不活性化された貴金属触媒ＣＬｉｎｄｌａｒ触媒
）を用いる公知の方法に従いセ、し分水添する。この糸
！ｈ来の第３級エチレンカルビノールは、アリル転位の
条件下に、溶媒（例えばベンゼン）中ノ・ロケ゛ン化水
系例えば塩化水素又は臭化水＊を存在させ−ｃトリアリ
ールホスフィン、特にトリフェニルポスフィンで処理す
ることにより式■のホスホニウム塩に転化できる。史に
第３級エチレン力ルビ／　−／ｌ、はハロケ゛ン化でハ
ライドとすることができ。

これはトリアルキルホスファイト（例えばトリエチルホ
スファイト）との反応でｍが１を示す式■の対応するホ
スホｌ、ネートを生成する。

ｍが１を表わし且つＡがホルミル基＋−ａわす式■の化
合物は、例えば前述した１は換フェニルー３−エンー２
−オンヲ、エトキシカルがニルメチレン−トリフェニル
ホスホラン又はジエチル−ホスホノ−酢酸エチルエステ
ルとのウイツテイツヒ反応に洪することによって製造す
ることができる。

次いで得られるｉ；’ｉ；　：ｌサフェニルー３−メチ
ル−ペンタ−２，４−ジエン−１−酸エチルエステルを
。

イ）機溶媒（（９１１え（ｄエーテル又はテトラヒドロ
フラン）中にネーいて７Ｎ’、Ｇ・、・属ヒドリド、住
ｚ１゛にリチウムアルミニウムヒドリドで冷却しなから
１、ｉ（元して置換フェニル−３−メチル−ペンタ−２
，４−ジエン−１−オールライ１↑る。次いでこのアル
コールを一有機亀媒例え（ｒ、ｌ’アセトン又は塩化メ
チレン中において０℃ないし？１−ｉ１．付物の１１シ
点下に酸化削例えば二１・Ｉグルマンガンで処４卑−ｒ
ることによりＬ・・り化して１式■（ｍ＝　１　、　Ａ
＝ＣＩｉＯ’）（７Ｊ）所望ノ■翫換フェニルー３−メ
チル−ペンタ−２，４−ジエン−１−アルを製造する。

式Ｉの１ヒ、合物及びその塩は薬理学的に有用である。

それらは′、′Ｉｆ瘍例えば乳頭：ｉ、ｉの生畏を後退
させるのニ＋マた軟骨肉腫Ｃｃｈ、ｏｎｄｒｏｓａｒｃ
ｏｔｎａ　）の生ぜくを後退させるのに有効である。

いに式１の化合物は、ニキビ、乾力、・痒及びＪｉｔ大
する′（は病理学的に変化した角質化ＶＣ特徴がある他
の間部した皮膚の変−喝、並ひに炎症ルｒトアレルギー
的皮膚状態を局所的に及び全身的に治療するための晶剤
としても有用である。棟だそれは置換の炎づ「父は変質
に特像がある変調を処１マするために・１史用すること
ができる。

られ゛［゛学１」Ｊ性質を試験するために１本発明の化
合１勿を、　Ｗ、　Ｂｏｌｌａｇ、Ｅｘ４ｙｇｒｇｎｔ
ｉａ、２　７　．９　０（１９７１）に一般的に記述さ
れている如き皮膚乳頭腫に、才だＷ、Ｈｏｔ　ｌａｇ、
　Ｅｕｒｏｐ、　　Ｊ、　ｃａｎｃｇｒ。

１０．７３１〜７３７（１９７４）に一般的に記述され
ている如きビタミン過剰症（ｈ、ｙｐｅｒｖｉｔａ−ｍ
ｉｎｏｓｉｓ）　−ＡＪジ与実験に供することができる
。

これらの実験の結果を第１表に示す。

治療指ａは、ビタミンＡのビタミン過覗］症を引き起こ
す敲小の１日の投与量（分子）及び乳９〔４卸の直径を
約５０％後退させる最小の投与量（全適用情）（分母）
の分数として定義した。

意図する化合物の治療指数が高ければ高いほど、その化
＠物の抗蛾瘍活性（αｎｔｉｎｇｏｐｌａｓｔｉｃａｃ
ｔｉｖｉ時）（乳頭腫の後退）及び走性（ビタミン−Ａ
ビタミン−Ｉｊｒ＋Ｉ＠Ｊ症）間の関督（は好ましくな
る。

そのような好４しい関係は、その化合物が抗腫瘍剤とし
て９ｊＩ来的でルることの和積：である。

式１の化合物は製薬学的調製物の形において薬ハリとし
て１史用することかできる。式■の化合物の少くとも１
種を、適合しうる担体物質と一緒に使用して製薬学的ｉ
ｉｊＭ　軸物とすることができる。

例えば全身的投与のための製梁学的ｉ周壊物は。

式夏の７１′：リエン化合物を活性成分として、そのよ
うな調製物に１′、−一通包含される製薬学的に許容し
うる無にｙ、性の不ｌ占性な同体又は液体）旦体に添加
することによってヰ旨青できる。製薬学的Ｎ”Ｊ畔・吻
はｓｊ予［」的、非袖口的又は局所的に投与できる。篩
目投与に適当な調１１１１ｊ物は、例えば錠剤、カプセ
ル剤。

糖衣劾［、シロップ削、′Ｖ１１・濁剤、宿液剤及び生
薬である。非自三口投与に適当な製薬学的１４製物は、
８Ｅ射１代斉１（である。

化合′拗を投与する投薬には投与方法及び投与経路−史
に患者の、」／、　４勘ち；に従って要えることができ
る。例えば本１ヒ侶・ｒ吻は１回又はそれ以上の一１没
蘂回数において０．５〜ａｏｏｍｇ／日の継で投与する
ことができる。

製薬学的調製物は１本発明の活性化合物の他に′＃薬学
的に許容しうる不活性な又は薬理的に活性な添加剤を含
有することができる。例えば錠剤又は粒剤は一連の製薬
学的に許容しうる結合剤、担体嘲質父は７［粗剤を含有
しうる。液体ツ：周軸物は例えば無菌の水と混和する浴
液剤の形であってよい。

カプセル剤は１・！！薬学的に許容しうる充填剤又は増
量剤を含有しうる。更に、製薬学的に許容しうる風味改
良削及び通常保存剤、ゾ定剤、付湿剤又は乳化剤として
使用される製薬学的に許容しうる物個、滲透圧を変える
ための塩、緩衝剤及び他の製薬学的に許容しうる添加剤
も製薬学的調製物中にイギ在させうる。

士述の製薬学的に許容しうる担体物質及び９゛１）”粗
剤ば、製薬学的処方技術にとって十分公知であり、水、
ゼラチン、ラクトース、ステアリン醇マグネシウム、メ
ルク、アラビヤゴム、ポリアルキレンダリコールなどの
ような有１’＞’ｊ又４無４・Ｖ吻Ｊｅ１であることが
できる。勿論＋　Ｂ”４薬学８”ｌｆｆ’Ａｌ製物の製
造軸物用されるすべての賦形剤１：無毒であり、製〈≦
学的に許容しうることか必要条件である。

局所的授与の用台１本発明の化合ｑｙＡは、１６１便に
は軟こう、チンキ７’１ｌｌ−クリーム、溶液ｉ１１．
ローション、シロップ、ｈ：”　’（’ｆｑ：剤として
製造しうる。これらの局所的投与のだめの製糸学的４＋
１　ｐ’Ｊ　４勿は、本発明の化合物を活性成分として
、そのような調ＭＣ・・吻に通常でありｌ”１．つ局所
的投与に適当で２゛ンる製薬学旧に許容しうるｐｊｊｌ
ｉ　４：ｊ性で不活性な（１１１体又は液体担体と４１
１合することによって製造できる。

、’１１！＋常の製桑掌的に適当な抗かχ化剤（Ｙ・１
１えはトコフェロール−Ｎ−メチル−α−トコフエラミ
ン、ブチル化ヒドロキソアニソール及びフチル化ヒドロ
キシトルエン）も本発明のポリエン化合物を含有する製
薬学的ル１句製軸物混合することができる。

次の実施例１は本発明を例示するものである。実％、、
＠ｌ中、エーテルはジエチルエーテルであす、部用は断
らない眠り七ッ氏で表示する。室部は約２３°Ｃで茅・
す、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。

実施例１ カルポックロリドチオ酸０−２．ａ、ｓ−トリメチルフ
ェニルエステル ２　＋　３＋　ｓ−トリメｆ　Ｊ１７７　ｘノール（２
０１ＪＬ１．４８モル）ケ、酸液をイ４Ｉるのに必要な
ように加〃（シながら、水酸化ナトリウム５９．２１１
　（１，４’８モル）を含む水１１！の溶液に溶解し、
濾過した。

次いで様械的４Ｑｊ拌機、瀧度計及び２１の筒下済斗に
４ｍえた３ｅのフラスコにおいて、クロロポルム９００
＋ｄ中チオホス？”ンＣ１７０１，１，４８モル；ＣＣ
ｔ４中８４％＋）ｋドライアイス−アセトン浴で一１０
℃に作動しブζ。この冷却され且つ激しく攪拌したチオ
ホスケ゛ンの浴液に、内部汲４度が０℃であるような；
！ｌ！ｌす１でフェノキサイド溶液を２１埒間に亘って
添加した。ｌり゛ｌ−，加イー（の完了後１反応混合物
を１１に１５分１’４ｆ’ｔ　Ｊず拌し／と。暗色のｋ
ｆ液を双方を５°Ｃに予冷したヘキサン１．５１及び％
ｔｑ　’ｉｆ旧、り化ナトリウム電液１４中に注いだ。

次いで有機層を分向１．シ。

乾燥（Ａ４ｇＳＵ４）Ｌ、１戸ノ１１″、１し１．ノス
圧下にイＬ′ミ縮して。

粗油状生成６：りＪｋ−イ’ｔｌζ。とｉ″Ｌを９０〜
９５℃１０３闘でシミζ留することによりカルボツクロ
リドチオ酸０−２．３．５−トリメチルフェニルエステ
ル２８７ｇを得た。

実施例２ ２．３．５−トリメチル−１−トリフルオルメトギシペ
ン→二ゝン 内部低温々Ｉｌｉ合１を備え且つアルゴン′Ｖメ囲気下
の２１の３ツロ丸底フラスコの塩化メチレン１０１００
Ｏ中カルボツクロリドチオ酸０−２．３．５−トリメチ
ルフェニルエステル（１００１０，４７モル）をドライ
アイス−アセトン浴中で凍結させずに一３５℃に冷却し
ｔ（。次いで塩化メチレフ４註２０、０廐（０．２５モ
ル；２６ｙ／酎）の清液を。

Ｙ晶曵が一２５℃以上に上昇しないような速度で添加し
た。添力目の光子１３．：，Ｓ色の混＠物全蚕温１で暖
めた。内部温度計及び滴下沖斗をガラス性で直きかえ、
蒸留類を取り付けた。塩化メチレンの殆んどを留去して
黒巴の残液を残した。油浴の温度’ｉ　０．　５時間に
亘って１００℃まで上昇させ、１５分間維持した。凝縮
器及びいくらかの加化メチレンを含む受器全除去し，ド
ライアイス−アセトン浴中でｃ′，１却した２５０Ｔｎ
ｔ！の丸底フラスコで直き換えた。生ｂｙ．物を１４０
℃（油浴温度）及び水流アスピレーター圧で蒸貿した。

浴温を１８０°Ｃまで上昇させ、ヒート・ガンを用いて
フラスコと蒸留塔からすべての生成物を除去した。この
生成物をヘキサン１００′ｍｌで１１）−釈し、ヘキザ
ン溶ｌ夜を５係炭ｑ１Ｍ水素す）　ＩＪウム浴液５　Ｑ
　Ｉｎｌで１回０１ｆ：沖した。

廂恰・１？ｊを・ｉ・ｌ燥（ＩＶｉｇＳ０４　）ｌ、、
濾過し、濃縮し、及び蒸資して２，３．５−トリメチル
−１−トリフルオルメトキンベンゼン２２　ｇ＊得ｔｃ
。

実施例３ （４−トリフルオルメトキシ−２，３，６−トリメチル
フエニル）メチルトリフェニルホスホニウムクロライド ２　、３　、５−１−リフチル−１−トリフルオルメト
キシベンゼン３１．５＋ｎｌ（０，１５モル）＋酢畝３
”　５”−７ＢＪ、’４鴎３１．５　ｍξ水性ホルムア
ルデヒドａ　１．５　ｍｉｍびクロルメチルメチルエー
テル１３ｇ（０，１８５モル）の浴液を７２時間８５°
Ｃに加〃（シた。（４８時間後少針の試料を周期的に処
理し、モノクロルメチル生成物ニジクロルメチル生成物
ｇ出発物質の比ｆ最適化した。）次いで溶液を冷却し、
水１．５１に注ぎ、ヘキサン３Ｘ５００ｍｌで抽出した
。ヘキサン抽出物を水１１及び飽和Ｎ　ａｌｌ　ＣＯＢ
　Ａａ液５００ばて洗浄し、乾燥（ＭＱＳＯ，）し、ン
濾過し、濃縮して、いくらかの出発物質２゜３．５−ト
リメチル−１−トリフルオツメトキシペ”ゼア’ｃ含す
粗ｃ　４−　トリフルオルメトキシ２゜３．６−トリメ
チルフエニル）メチルクロライド３０．９を得た。前者
を２４〜３０°Ｃ１０゜０５ｍｍで留去し、残渣（２２
，９）の粗（４−トリフルオツメトキシ−２，３，６−
トリメチルフエニル）メチルクロライドを次の工程で直
接使用した。

粗（４−トリフルオルメトキシ−２，３，６−トリメチ
ルフエニル）−メチルクロライド、トリフェニル本スフ
ィン２７．５．９　（０，１０４モル）及びアセトニト
リル２５０ｍ１を２０時間遠流下に加〃（シた。溶媒を
￥部下に回転蒸発桧で除去し一残渣を酢酸エチル３００
ｍｆｆｆそしゃくした。得られた固体を沖過し−４−（
アセトニトリル２５０ｍｌにＭ解し、酢酸エチルｌｌで
処理した。混合物を２時間放餉１した。この結果（４−
トリフルオツドメトキシ−２，３，６−ドリメチノ１フ
ェニル）メチルトリフェニルホスホニウムクロライド３
８Ｉ！を年めだ；融点２７２〜２７４℃。同様にして母
液から生成物を（にｓ　ｏ、　ｓ　ＥｌイＡた。

実施例４ （２Ａ　＋　４１９１，６１う、Ｂｌ！Ｊ′）−３，７
−ソメチル−ｇ−［２，３，６−ドリメチルー４−（ト
リフルオルメトキシ）フェニル］−ノナテトラエン１疲
エチル 傘）−水１’ｌｌ　ｆ”　４９０　ｍｌ！中（４−トリ
フルオルメトキシ−２、＋１　、６−トリメチルフエニ
ル）−メチルトリフェニルホスホニウムクロライド１２
２ｇ（２４ミＩＪモル）の懸濁液を４５℃まで冷却し、
−３５〜−４５℃下にルーグチルリチウム（ヘキサン中
２．３Ｍ）１１．１モル（２５５ミリモル）でＪ−Ｉ〜
速に（５分で）処理した。この反応混合物をそのｒ＋７
％、　Ｍに１５分間保ち、−２５℃までゆっくり暖めた
。この・ｊｌ１間に反応混合物は僅かに沼″１つた橙色
になった。７１７１合物を−４５〜−５０６Ｃまで冷却
し、無水’ｌ’ＨＦ５０罰中（２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ）−３
。

７−ソメチルー８−オキソ−オクタトリエン散エチル７
．０ＩＣ３３ミリモル）を迅速に添加した。

この結果橙色が消えた。反応混合物を一２５℃で２時間
攪拌し、１時間に旺って０℃まで暖め、その温度に２時
間維持した。次いで混合物全冷水ｌｌ中に注ぎ、ヘキサ
ン２５０　ｍ１部分で抽出した。

有槙相を集め、冷水５００ｍ１−６０各量係メタノール
−水溶液２　Ｘ　５００　ｍｌ及び飽和ＮａＣ１溶液５
００　ｍｌで連続的に７ｉ”ｅ浄し、乾燥（Ａａ　ｇ　
Ｓ　Ｏ，）　Ｌ、ｒ過し、仙縮した。？１１らノｔだｉ
（ｉ色の油をｌｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ（シリカケ゛ルカラム２
２Ｌ、１流出剤；ヘキサン中２幅酢酸エチル）でト［チ
“製してＭｌ！点４７〜４９°Ｃの（２ｆｉ、’、４Ｅ
、ｒ、ル゛、８Ｅ）−３，７−ツメナルー　９−　［２
、：（、６−ドリメチルー４−（トリフルオルメトキシ
）フェニルクーノナテトラエン酸エチル５．７９．９を
４！Ｉた。

」二り己１１　Ｐ　Ｌ　Ｃでの石〜重りから、８（Ｚ）
−異ｔｊｌ一体のＣ２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｚ）−３，’
ｒ−ヅメチルー９−　（２、３、（ｉ−トリメチル−４
−（トリフルオルメトキシ）フェニルクーノナテトラエ
ン酸エチルＣ１，，２５，９、１２，８％）も得た。

８Ｚ−匂性木の（２Ｅ、４Ｂ、６Ｅ、８Ｚ）−３，７−
ノメチルー９−［２，３，６−ｂリメチ＃−４−（）リ
フルオルメトキシ）フェニル］−ノナテトラエン〜エチ
ルは−クロロホルム浴液中においてヨウ素で処理するこ
とにより、容易にＣ２１！Ｊ“、４Ｅ、６Ｅ、５Ｅ）−
３ｐ’ｌ−ツメチル−９−［２，３，６−ドリメチルー
４−（トリフルオルメトキシ）フェニルクーノナテトラ
エン酸エチル及び２（Ｚ）−異性体の（２Ｚ、４Ｂ、６
Ｌ′＋　ｓ　Ａ　＞　−ａ　＋　７−シメチルー９−［
２，３゜６−ドリメチルー４−（トリフルオルメトキシ
）フェニル」−ノナテトラエンＬ没エチルＶＣ転化でき
た。このｉ昆曾ｑ勿をＨＰＬＣで分離することにより。

更に（２１１，４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３，ｔ−ジメチル
−９−〔２，３，６−ドリメチルー４−（トリフルオル
メトキシ）フェニル〕−ノナテトラエンｆ−々エチルを
、また２（Ｚ）−異性体Ｃ２Ｚ、４Ｌ”、６ｇ、５Ｅ）
−ａ、７−ノメチルー９−［２゜３．６−ドリメチルー
４−（トリフルオルメトキシ）フェニル］−ノナテトラ
エン酸エチルに富む１回分をイηた。この後者の両分を
ＨＰＬＣで史に精精することにより一純粋な（２Ｚ　、
　４Ｅ、　６Ｅ。

ＢＥ）−３，７−シメチルー９−［２＋３＋６−ドリメ
チルー４−（トリフルオルメトキシ）フェニルクーノナ
テトラエン酸エチルを得た。これはペンタンからの内結
晶饅に５９〜６７°Ｃの融点全力えた。

実施例５ Ｃ２Ｅ、４Ｊｉ；、６Ｅ、８Ｅ　　）−３，Ｔ　　−ジ
′メ　チル−９−［２，３，６−ドリメチルー４−（ト
リフルオルメトキシ）フェニル］−ノナテトラエン酸（
２＆　、　４１ｉ；　、　６１！Ｊ“、ＢＥ）−３，７
−シメチルー９−（２，３，６−ドリメチルー４−（ト
リフルてルメトキシ）フェニル〕−ノナテトラエンじ曜
エチルＩ　５．３．９　（０，０３７５モル）、ヅオキ
サ７７６、５　ｍｅ及び２Ｎメタノ一ル＋主ＫＯＩｉ３
０ｍｌの害７合物を、“５ｔ　６ｉ：、下に４１１″１
間加躬（した。次いで７Ｅム合ｊｉ７７．１イ「氷−Ｉ
Ｊｔｏ　　３００　ｍｅ（Ｋ、’注ぎ、２Ｎ硫酸でｐｌ
ｉ２１で酸性にした。黄色の沈澱をクロロホルム３×２
００プで抽出し一塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥Ｃ
Ｍｇ５ｏ、）した。溶媒を蒸発させることにより黄色の
囚１（＊を得た。これをヘキサン１５０＋＋ｌで処ｊ１
１ｉ（、−濾過し、粗（２Ｅ、　４８．６Ｂ、　８Ｅ）
−３，７−シメチルー９−［２＋３＋６−トリメチル−
４−（トリフルオルメトキシ）フェニル〕−ノナテトラ
エン酸１２ｇを得た。酢畝エチル２００　ｍ／、からの
再結晶により、融点１９０〜１９３℃の＜　２　Ｅ　ｌ
　４１Ｊ　＋　６Ｅ　＋　ｓ　Ｅ　）−３＋　７−ノメ
チルー９−［２，３，６−１リメチル−４−（トリフル
オルメトキシ）フェニル］−ノナテトラエン（＠９２５
１／ｌ＠ｆｖニー。

実施例６ Ｎ−エチルＣ２Ｂ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｂ）−３，Ｔ−シフ
メチル−９−［２，３，６−ドリメチルー４−（トリフ
ルオルメトキシ）フェニル］−ノナテトラエンアミド 無水Ｔ　ＩＩ　Ｆ６０　ｍｅ　中（２Ｅ　＃　４　Ａ　
＋　６　Ｅ　＋　３　Ｅ　）−３，７−ノメチルー９［
２，３，６−トリメチルー４−　（トリフルオルメトキ
シ）フェニル〕−ノナテトランｔ、１ｑｏ　ｙ　＜　５
．３ミリモル）の浴液及−びカルポニルノイミダゾール
１．６．９（１０ミリモル）を０５時間３５〜４０℃に
加熱した。反応混合物を一１０℃房で冷却し、過剰の気
体のエチルアミンを４人した。得られた混合物音２３℃
で１時間１’ｆｌ’Ｐ　Ｉ、、ヘキサン１００＋ＩＩｌ
で行釈し、シリカケ゛ル（γＩＩＬ出剤として１　：　
１　ｊ咋酸エチルーヘギサン２００．９）をう山してｒ
ｊ員した。ψにクロマトグラフィー（シリカケ“ル、塩
化メチレン中５〜ｌＯ係酢酸エチル）で咀に精製するこ
とにより、黄色の固体を１；）た。これは４Ｔ１結晶（
酢酸エチルーヘキザン）後に１−゛」１点１９８〜２０
０℃のＮ−エチル（２／す、４７！、“、６Ｅ、ＢＥ）
−３，’ｔ−ツメチルー９−［２，３，６−ドリメチル
ー４−（トリフルオルメトキシ）フェニルクーノナテト
ラエンアミド１．４ｇを与えた。

実施例７ カルポックロリドチオ酸０−２，５−フクロルー３−メ
ーＪ−ルフエニルエステル ０．７５水性水酸化ナトリウム５００ｍノ中３，５−ジ
クロル−Ｏ−クレゾール６５　ｇ（０，３８モル）の浴
液を５°Ｃ１で冷却し−これをクロロホルム４００　ｍ
ｅ中チオホスｔ１９ｙ　（ＣＣｌ、中８５容勧％）８５
．９（０，３８モル）の１機械的に攪拌されたＯ″Ｏの
浴液に０５時間に亘って添加した。クロロホルムｒｅｖ
を分離し、冷５チ水酸化ナトリウム５００ｍ１で洗浄し
、冷食塩水５００−で洗浄し、乾燥＜Ｍｇ５Ｏ，）Ｌ−
濃縮した。残渣を蒸留して沸点１０７〜１１１’Ｃ（０
，３韻）のカルポックロリドチオ酸０２＋５−ジクロル
−３−メチルフェニルエステル７３ｇをぞまた。

実施例８ １．３−ヅクロルー５−（トリフルオルメトキシ）−４
−メチルベンゼン 塩化メチレン２５０１中カルポツクロリドチオ（ｉＱ−
２，５−ジクロル−３−メチルフェニルエステル３５ｇ
（０，１４モル）の、−３５℃の溶液に％塩化メチレン
２０ｍ１中モリブデンへキサフルオライド４．１　ｍｌ
　（０，０５０モル）の混付物を狛、速に添加した。反
応Ｉ吻を１時間に亘り２０℃までゆっくり暖め、２，３
．５−トリメチル−１−トリフルオルメトキシベンゼン
の制令に対して実施例２に上述したように力１１鎮した
。蒸留した物ノ府をそこに記述されているように）％程
し一再ひ蒸留して沸点６９〜７１′′Ｇの１．３−ソク
ロルー５−（トリフルオルメトキシ）−４−メチルベン
ゼン１０３．９　を　イ（ｔた。

実施例９ １．３−ジクロル−２−クロルメチル−４−メチル−５
−（トリフルオルメトキシ）−ベンゼン１．３−ヅクロ
ルー５−（トリフルオルメトキシ）−４−メチルベンゼ
ン（８，０，Ｌ３３３３モル）及びクロルメチルメチル
エーテル５．０．９（７８ミリモル）ｆｆ２０℃で攪拌
しなからＩｉ、ＳＯ，（９８係）　５０　ｍｌに添加し
た。この時瀞鹿は３０°Ｃ−！で１りンつくり上昇した
。この混合′吻ｆ１５時間攪拌し、次いで氷水２００１
中に注き゛、ヘキサン２　Ｘ　１００ｍ、ｅ部分で抽出
した。ヘキサン抽出物を併せ、水１００　ｍｌで洗浄し
、乾燥ＣＭｇ５Ｏ４）Ｌ−濾過し。

６”捲縮した。残渣をヘキサン５０１ｄＫ浴屏し、炉（
１・慣し、濃縮した。得られた白色の固体を乾燥（２５
’Ｃ／　０．００１朋）し、１，３−ジクロル−２−ク
ロルメチル−４−メチル−５−（ｌフルオルメトキシ）
ベンゼン９．０ｇを得た。

実施例１０ ［［２，６−フクロルー３−メチル−４−（トリフルオ
ルメトキシ）フェニル〕−メチル］−トリフェニルホス
ホニウムクロライド トルエン２５０　ｍｌ間中　、　３−−、ジクロル−２
−クロ）Ｌ、メｆルー　４−　メチル−５−（トリフル
オルメトキシ）ベンゼン８．０ｇ（２７ミリモル）の４
ダ液＆、トＩＪフェニルホスフィン１５．０　、ｑ　＜
　ｅ　ｔミリモル）で処Ｊ４トシ、９０時間９０〜９５
°Ｃに加りブした。この加熱）１・：間中、得られる固
体生我物を周期的に濾過によって除去した。Ｉｊｌｌｉ
体生成１吻を併せ一乾燥（６０°Ｃ／（１，００１頭）
し、ホスホニウム塩［［２，６−ジクロル−３−メチル
−４−（トリフルオルメトキシ）フェニル〕メチル］ト
リフェニルホスホニウムクロライド１２．０．９を４　
ｆｃ。

実施例１１ Ｃ２Ｅ、４１１．６１ｖ、ＢＥ）−３，’ｒ−ジメチル
ー９−［２，ｓ−フクロルー３−メチル−４−（トリフ
ルオルメトキシ）フェニルクーノナテトラエン酸エチル
エステル 微粉末のホスホニウム塩〔〔２，６−ジクロル−３−メ
チル−４−（トリフルオルメトキシ）フェニル〕メチル
〕トリフェニルホスホニウムクロライ）’５．１．９　
（８，８モル）＋７）、　蛎ｉ水７’＃Ｆ１５０ｍｌｊ
中溶液を一７０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中２．．３Ｍ　）　４．８ｄ（１１ミリモル）で
４ノ！！、埋した。この混合物を一７０℃で１５分１ハ
」攪拌し１次いでＴＨＦ１Ｒｍｌ中（２Ａ“、４Ｅ”、
６Ｅ。

８＆）−３，７−ノメチルー８−オキソ−オクタトリエ
ン酸エチル４．０Ｉｉ（１９ミリモル）の汚液で処理し
た。この混合物を０℃までゆっくり暖め。

との湛／１（１４時間保ち１次いで水２００罰中に注゛
ぎ、ヘキサン２Ｘ２００１ｄで抽出した。このヘキサン
抽出物を併せ、Ｃ０係Ｍｅ０１１／Ｈ，Ｏ溶液２×１５
０ｍ）及び砲ネＩＪ＃ａＣ；ｌ浴液１５０廐で洗浄した
。

ヘキサン層をＷ燥（ｌｒｊσ５Ｏ４）シ、濾過し、蒸発
させンこ。１ｉＰＬｃ（ノリカケ゛ルカラム２本、ヘキ
サン中５％ｄ「限エチル）で４１ｒ　Ｗし、ヘキサンか
ら結晶化するととＩｔ＜ｌより、融点９３〜９４℃の（
２Ｅ。

４Ｉ！Ｊ、６Ｍ、８１Ｊ）−３，ｑ−ジメチル−９＝〔
２，６−フクロルー３−メチル−４−（トリフル万ルメ
トキシ）フェニル」−ノナテトフエン酸エチルエステル
１．６５．ｆ７１５明μｓ色の結晶として得ｃ０ 実施例 （２ル゛、　４１１．６ｔｙ、ｓＡ’）−ａ　、？−ツ
メ＝７”　ルー９−［２，６−ノノロルー３−メチル−
４−（トリフルオルメトキシ ラエン咳 （　　２　ノケ　、　　４　ノル゛　、６１し′　、　
　８　ｓ　　）　−　　３　、ｑ　　−　５７メ　チル
−９　−　［　２　、　：１　、　５　−　トリメチル
−４−（トリフルオルメトキシ）フェニルヨーノナテト
ラエンｔｌＪ２　ｆｔ製造するために実施例５に記述し
たものと同様の方法に従いーソオキサン溶液中（２Ｅ１
４ＥＩ６Ｅ．ｓＥ’）−３．７−ソメチルー９−［２．
６−フクロルー３−メチル−４−（　トリフルオルメト
キシ）フェニル〕ーノナテトラエンＣ俊エチル００４モ
ルを速流下に４時間２Ｎメタノール性１＜ＯＨで処理し
た。酸性及び抽出処理後−Ｃ２Ｅ。

４Ｌ゛，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ヅメチル−９−〔２，
６−ジクロル−３−メチル−４−（トリフルオルメトキ
シ）フェニル〕ーノナテトラエン酸ｋ・イ！Ｉた。

実施例１３ Ｎ−エチル（　２　Ｅ＋　４　Ｅ　ｐ　６　Ｅ　＋　８
　ｆｉＪ）　−　３　ｔ　７−ノメチルー９−（２．６
−ジクロル−３−メチル−４−トリプルオルメトキシ）
フェニル〕−ノナテトラエンアミド Ｎ−エチル＜２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３゜７−ノメ
チルー９−［２，３，６−ドリメチルー４−（トリフル
オルメトキシ）フェニル］−ノナテトラエンアミドケ製
造するために実亙ＩＪ例６に記述したものと同１；（ｉ
の方法に従い、無水Ｔ　１１　Ｆ’中（２１し、４Ｉ５
”、６ル゛、８Ｅ）−３，７−ソメチルー９−［２，６
−ジクロル−３−メチル−４−（トリフルオルメトキシ
）フェニル〕−ノナテトラエン（−，２５ミリモルの浴
液を、０．５時間３５〜４０°Ｇに加が、ツ（シながら
カルボニルジイミダゾール］、　０　、？　ＩＪモルで
処ゴ→１１シた。この反応混付物を一１０℃まで冷却し
一１ｖ１剰の気体エチルアミンを尋人した。

１時間俵、常法での抽出処理及びクロマトグラフィーで
の精製１ｉＣより所望のＮ−工＝Ｆ　ル（２／！Ｊ＋。

４５′、６ん′、８Ｅ）−３，７−シメチルー９−〔２
，６−ジクロル−３−メチル−４−（トリフルオルメト
キシ）フェニル］−ノナテトラエンアミ　ドを得た。

実施例１４ Ｃ２Ｅ、４１！；、６Ｅ、ＢＥ”）−３，’Ｉ−ツメチ
ルー９−［２，３，６−ドリメチルー４−（トリフルオ
ルメトキシ）フェニル］−ノナテトラエンー１−オール （２ル゛＋　４Ｅ、ｅＥ＋　５Ｅ）−ａ　、’ｒ−ジメ
チルー９−［２，３，６−ドリメチルー４−（トリフル
オルメトキシ）フェニルクーノナテトラエン酸エチルを
ノ、情化メチレンに溶解し、アルゴン下−６０℃におい
てヘキサン溶液中ジイソブチルアルミニウムヒドリドで
処理した。温度を１０〜３０分間−１０℃に上昇させ、
次いで硫酸マグネシウムの循ｆＩＪ浴液を添加した。混
合物を２５°Ｃで２時間撹拌し、沖過し、蒸発させて（
２Ｅ、４Ｂ、６Ｌ“、ｇｇ”）−３，’７−ヅメチルー
９−　Ｃ２１３１６−ドリメチルー４−（トリフルオル
メトキシ）フェニル〕−ノナテトラエンー１−オールヲ
得、これ全通常のクロマトグラフィーによって更に精製
した。

実施例１５ （２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３，ｒ−ツメチル−９−
［２，３，６−ドリメチルー４−（トリフルオルメトキ
シ）フェニルクーノナテトラエン−１−アル Ｃ２１げ、４１！；、６Ｅ、５Ｅ）−３，７−ノメチル
ー９−［２，３，６−ドリメチルー４−（トリフルオル
メトキシ）フＬニル〕−ノナテトラエン＝１−オール（
０６ミリモル）を塩化メチレン２　Ｑ　ｍｌ　ＶＩ　Ｍ
　′ｌＴ’ｆし−Ｊ’ｌｌ＋＋化メチレン４ＯＮ中活性
化二１没化マンガン１．１．？ｃｙ）ｊ〜１ｚ濁液に添
加した。沢過後、？戸数を７〜．村ｉｉＬ、−（２／ジ
　、４ｇ、　　６　Ｅ　、ｓ、ｌヴ　）−３。

７−シメチルー９−［２，３，６−ドリメチルー４−（
トリフルオルメトキシ）フェニルクーノナテトラエン−
１−アールを得、これを通常の方法の結晶化又はクロマ
トグラフィーで硝製した。

実施例１６ Ｃ２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３，７−ノメチルー９−
［２，６−ジクロル−３−メチル−４−トリフルオルメ
トキシ）フェニル］−ノナテトラエンー１−オール （２Ｋ　＋　４　Ｅ　＊　６　Ｅ＋　８　Ｅ　）−３＋
　７−ノメチルー９−４２．３．６−ドリメチルー４−
（トリフルオルメトキシ）フェニル〕−ノナテトラエン
ー１−オールに対して上述したものと同様の方法におい
て、ｊ篇化メチレン１００−中（２Ｅ、４Ｅ。

６ｇ　＋　８１！Ｊ’）−３＋　７−シメチルー９−［
２，６−ジクロル−３−メチル−４−（トリフルオルメ
トキシ）フェニルツーノナテトラエン酸（３１ミリモル
）をアルゴン下に一６０°Ｇまで冷却し、ソイソブチル
アルミニウムヒドリド６９ミリモルで処理した。

一１０℃で史に反応させた後、硫酸マグネシウムの飽和
４−ｒ液分添加した。この混合物を２５℃で２時間空拌
し、沢過した。Ｐ液を濃縮して所望のアルコールを得た
。これを常法の結晶化又はクロマトグラフィーによって
唄に’Ａ、ｌｆ　製した。

実施例１７ Ｃ２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３，’ｌ−ツメチルー９
−［２，６−ジクロル−３−メチル−４−（トリフルオ
ルメトキシ）フェニルクーノナテトラエン−１−アル Ｃ２Ｅ、４Ｅ、６Ｍ“、ｇＥ）−ａ、７−シメチルー９
−〔２，６−ジクロル−３−メチル−４−（トリフルオ
ルメトキシ）フェニルクーノナテトラエン−１−オール
（０，６ミリモル）ヲ塩化メチレン２０ｍ／に浴＋”１
６Ｌ、−ｊ甚化メチレン４０ｍ１中活性二版化マンガン
１．１　ＩＩの懸濁液に攪拌しながら添加した。反応の
完了後、得られた混合物を濾過し、沖液を蒸発させ、（
２ｇ、４に、６Ａ□、５Ｅ）−３，７−ノメチルー９−
［）、６−フクロルー３−メチル−４−（トリフルオル
メトキシ）フェニルクーノナテトラエン−１−アールヲ
得、これを常法を用いる結晶化又はクロマトグラフィー
によって唄に゛トＮ製した。

実施例１８ （２Ｅ、４ｇ、６Ｅ、５Ｅ）−３，７−ソメチルー９−
［２，３，６−１リメチル−４−（トリフルオルメトキ
シ）フェニルシーノナテトラエン酸エチルのカプセル製
剤 ＝　　鴫　　ＣＱ　　　ヤや　　　　や１　適当な混合
樋中において、すべての成分を暖かいヤシ油トリグリセ
リドの精留物と一緒に混合し、良く混じた。

２　これを適当な寸法の軟殻のカプセル中に刺入した。

特許ｆｉ１人　　エフ・ホフマン・う・ロシュ・ラント
・コンパニー・アクチェンケ９ゼルシャフト４７／２７
７　　　　　　　　　　　　７３１１−４Ｈ５１１０９
・　　　　　　　　　　　　８３１８−４Ｈ５９／６４
　　　　　　　　　　　　　８３１８−４　Ｈ６７／３
１　　　　　　　　　　　　　６５５６−４　Ｈ６９／
７３４　　　　　　　　　　　　６５５６−４　Ｈ１０
２１０４７３７５−４Ｈ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中−Ｒ１は低級アルキル又はハロであり；Ｈｔは低
   級アルキルであり；Ｒｓは低級アルキル又はハロであり
   ＋Ｒ４は−Ｃ１ｉ、０ｆＬ−ＣＣＯ）Ｒ”　又は−ＣＣ
   Ｏ）ＮＣＲ６，７？？　　）ｆありｉＲ１′は水素、ヒ
   ドロキシ又は低重アルコキシであり；そしてＲ６及び／
   ＜７はそれぞれ水素又１ｄ１氏叙アルキルである］ の化付物及びその製薬学的に許容しうる塩。 λ　Ｂ＋１１　釦かすべてトランである％’　？５目求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、　７ｔ’ｌ及びＲ８の少くとも１つが低級アルキル
   又はハロである特許請求の範囲第１又は２項記載の化合
   物。 ４、　　Ｒ’　がｆｌアルコキシ力ルヴニル又バーＣＣ
   ０）ＮＣＲ”、　Ｒマ　）である特許請求の範囲第１〜
   ３項のいずれかに記載の化合物。 ５、Ｃ２Ｆ、４Ｅ、６Ｅ、８Ｅ）−３，Ｔ−ヅメチル−
   ９−［Ｉ２１３１６−）ツメチル−４−（トリフルオル
   メトキシ）フェニル〕ノナテトラエン酸である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６、（２Ａ’、４Ａ’１６Ｅ、８＆）−３１７−ソメチ
   ルー９−［２，ａ、６−ドリメチルー４−（トリフルオ
   ルメトキシ）フェニル〕ノナテトラエン酸エチルである
   特許請求の範囲第Ｉノ■記載の化合物。 ７、Ｃ２Ｆ、“１４　Ｅ　＊　ａ　Ｅ　＊　ｓ　Ａ　）
   　−ａ　、７−ジメチル−９−（２，６−フクロルー３
   −メチル−４−（）　ｌｊフルオルメトキシ）フェニル
   〕ノナテトラエン敵エチルである詩「Ｉ−、ｉβ求の１
   ｆｆｌ’、曲射１項記載の化曾・暖。 Ｓ、　　Ｗ−エチル（２Ｉ！ｊ□ｒ　４　Ａ　＋　６　
   Ａ　＋　８　ｇ　）　−３，７−ジメナルー９−［２，
   ３，６−ドリメチルー４−　（）　ｌ）フルオルメトキ
   シ）フェニル」ノナテトラエンアミドでＪ−る的計請求
   の１地回第１項６己ｌＩ市の化柑迫勿。 ９、　榮剤としてハ１いる１こめの１時許、１′、求の
   範囲第１〜８工負のいずれかにｕｌ１２載のｆヒ合物。 １０、卸ノ勿、ニキビ又は転層の処置に用いるための行
   ｉｉ：１：　、＋＋’ｉ氷の１ｉ）ｊ、囲ｆ＋１４１〜
   ８Ｊ貝のいずノ１．かに５己れ戊の化合物。 １１、式 の化合物ケ式 〔式中、　Ｒ’、Ｒ”及びＲｓは特許請求の範囲第１珀
   １（記トシと同義であり；Ａ及びＢの一方はホルミルで
   あり且つ他方は式 の基であり；Ａｒはアリールてあシ；Ｙｏは櫓上゛を又
   は無機酸のアニオンであり；Ｒ８及び１１は低級アルキ
   ルであり：ｍは０で且っｎはｌであるか又ｉ−１，ｍは
   １で且っｎは０である〕の化合物と反応させ、そして必
   要ならば、得られる式Ｉの化合物中の低級アルコキシカ
   ルビニル基−ＧＯＯＲ’４−２カルボキシル、ホルミル
   、ヒドロキシメチル−カルボキサミド或いはモノ又はソ
   アルキル力ルポキサミド基に転化しそして史に必要なら
   ば、得られるカルボン酸を製薬学的に：’Ｆ　’Ｈしう
   る塩に転化すること全特徴とする式■の化合物及びその
   製薬学的に許容しうる瑠の製造方法。 １２、！１′七酌請求の範囲第１〜８項のいずれかに記
   載の化合物及びｔＱ　、１ＨＩＨ学的に許容しうる担体
   を含有する製薬学的組成物。 １３　牛’Ｊ’　＃’Ｆ　Ｍ’ｒ＋求のｉｆ亘四囲第１
   １項記載方法或いは明らかにそれと同も、の化学的方法
   によって製造された！１′、１訂’４（Ｉ求のｊ・・］
   １、囲第１〜８項のい１れかに記載の化合物。