CN110963957A - N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)和(II)N‑芳香酰胺化合物及其制备方法、含有所述通式(I)或(II)化合物的药物组合物和药物制剂以及所述通式(I)和(II)化合物在制备治疗与雄激素相关疾病的药物方面的应用，通式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、W2、W3、W4和W5的定义与说明书中的相同。所述通式(I)和(II)化合物能够与雄激素受体结合，具有抵抗雄激素并且降解雄激素受体活性。所述化合物能够单独或作为组合物用于治疗各种与雄激素相关的疾病，如前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等，还能用于粉刺、多毛、脱发等疾病的治疗。

Description

N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类N-芳香酰胺化合物及其制备方法以及其制药应用，所述化合物具有抵抗雄激素并且降解雄激素受体的作用，可用于前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、粉刺、多毛、脱发等与雄激素相关的疾病治疗。
背景技术
雄激素受体属于核受体家族，是由配体诱导的核转录因子的受体。雄激素受体是一种重要的细胞调节蛋白，它通过内源性雄激素在一系列的生理过程中起着重要的作用，包括男性第二性征发育和维护，包括肌肉和骨骼的质量，男性毛发，前列腺的生长，精子发育等。内源性甾体雄激素被称为男性性激素，包括睾酮和二氢睾酮(DHT)。睾酮是在男性血清中发现的主要的甾体雄激素，它主要是由睾丸分泌的。在许多外周组织，如前列腺和皮肤，睾酮可被5α-还原酶转化为活性更强的雄激素二氢睾酮(DHT)。
许多疾病和雄激素水平有关。男性随着年龄的增长，体内雄激素水平会逐渐下降，伴随着肌肉减少、骨质疏松、性功能下降等。相反，体内雄激素水平过高也会引起一些疾病，如前列腺癌、前列腺增生、粉刺、多毛、脱发等与雄激素相关的疾病。
因前列腺癌是激素依赖性的，前列腺癌的内分泌治疗是最久使用、最成熟，也是最有效手段。早在1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势，如手术切掉双侧睾丸以消除睾酮来源，和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。但是临床研究表明，单纯切掉睾丸可以降低血液中雄激素的含量，但并不能大幅度的降低前列腺组织中雄激素的含量，因为前列腺组织中存在利用肾上腺分泌的甾体为原料合成雄激素的酶系统，并可转化雄激素睾酮为活性更强的雄激素二氢睾酮。因此，即使采取了去势疗法，对于前列腺癌抗雄激素药物治疗也是必须的。
应用抗雄激素药物(雄激素拮抗剂)竞争性阻断雄激素与前列腺细胞上雄激素受体的结合,是目前治疗前列腺癌的标准治疗方法。常用非甾体雄激素受体拮抗剂有：
1.氟他胺(Flutamide)是第一代非甾体雄激素受体拮抗剂(Endocrinology 1972，91,427–437；Biochemical Society Transactions 1979，7,565–569；Journal of SteroidBiochemistry 1975，6,815–819)，其代谢产物2–羟基氟他胺是其主要活性形式，能在靶组织内与雄激素受体结合，阻断二氢睾丸素与雄激素受体结合，抑制靶组织摄取睾丸素，从而起到抗雄激素作用。因服用量较大，长期服用会造成男子乳房发育，伴有肿瘤和压痛，并有恶心、呕吐、腹泻、偶尔出现皮肤反应，变性红血蛋白性贫血，白细胞及血小板减少。另外，氟他胺在治疗中易产生抗雄激素撤除综合症，少数病人有肝毒性等问题。
Figure BDA0001815168510000021
2.比卡鲁胺(Bicalutumide)是第二代非甾体雄激素受体拮抗剂(The Journal ofEndocrinology 1987，113,R7–R9；Urologic Clinics of North America 1991，18,99–110)。此药物是一个消旋异构体，其活性成分为左旋异构体。比卡鲁胺除具有抗雄激素作用外，疗效高于氟他胺，而副作用减少了70％。与氟他胺类似，能在靶组织内与雄激素受体结合，阻断二氢睾丸素与雄激素受体结合，抑制靶组织摄取睾丸素，从而起到抗雄激素作用。其缺点是，经过一定中位期(一般18～24个月)后，几乎所有患者最终都会发展为激素抵抗性前列腺癌。另外，比卡鲁胺在治疗中也产生抗雄激素撤除综合症等问题。
Figure BDA0001815168510000022
3.恩杂鲁胺(Enzalutamide，商品名：Xtandi)，是第三代非甾体雄激素受体拮抗剂(Archives of Pharmacal Research 2015，38(11):2076–82)，美国FDA于2012年批准该药上市。其具有更强的雄激素受体拮抗作用，为内分泌治疗增添了新的药物。缺点是价格昂贵，并且也会发展为激素抵抗性前列腺癌。另外，恩杂鲁胺在治疗中发现能引起患者抽搐的副作用，因此其应用受到一定限制。
Figure BDA0001815168510000023
因此，开发比现有药物更安全有效的新型抗雄激素药物在治疗与雄激素相关疾病，如前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等疾病的研究中具有重要的价值和地位。
本发明人在研究抗雄激素药物的过程中，发现了一类具有抵抗雄激素活性并可降解雄激素受体作用、比现有药物更安全、更有效的N-芳香酰胺化合物，由此完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供比现有药物更安全有效的新一类具有抵抗雄激素活性而且可降解雄激素受体作用的N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐(以下亦称为本发明化合物)，可用于预防或治疗与雄激素相关的疾病，如前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、粉刺、多毛、脱发等；所述N-芳香酰胺化合物具有如下化学结构通式(I)或(II)：
Figure BDA0001815168510000031
其中R1和R2各自独立地为氢原子、氰基、硝基、三氟甲基或卤素；R3和R4各自独立地为氢原子、C1-C6烷基或R3和R4与它们连接的碳原子一起构成3-6元环烷基；R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰基、
Figure BDA0001815168510000032
N-甲基氨基甲酰基
Figure BDA0001815168510000033
C1-C6烷基、芳香基或取代的芳香基；W1、W2、W3、W4和W5各自独立地为碳原子或氮原子；且在通式(I)中，W2和W3之间的化学键为单键或双键，R5和R6各自连接在基团
Figure BDA0001815168510000034
中苯环的任意可连接位置，如以下所示的2位、3位、4位或5位，
Figure BDA0001815168510000041
在通式(II)中，W2和W3之间的化学键为双键，W4和W5之间的化学键为双键，R5和R6各自连接在基团
Figure BDA0001815168510000042
的任意可连接位置，如以下所示的2位、3位、4位或5位，
Figure BDA0001815168510000043
在一个优选的实施方案中，所述通式(I)N-芳香酰胺化合物具有以下化学结构通式(III)：
Figure BDA0001815168510000044
其中R1和R2各自独立地为氢原子、氰基、硝基、三氟甲基或卤素；R3和R4各自独立地为氢原子、C1-C6烷基或R3和R4与它们连接的碳原子一起构成3-6元环烷基；R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰基、
Figure BDA0001815168510000045
N-甲基氨基甲酰基
Figure BDA0001815168510000046
C1-C6烷基、芳香基或取代的芳香基；W1为碳原子或氮原子；W2、W3为碳原子，且R5和R6各自连接在基团
Figure BDA0001815168510000047
中苯环的任意可连接位置。
在另一个优选的实施方案中，所述通式(II)N-芳香酰胺化合物具有以下化学结构通式(IV)：
Figure BDA0001815168510000051
其中R1和R2各自独立地为氢原子、氰基、硝基、三氟甲基或卤素；R3和R4各自独立地为氢原子、C1-C6烷基或R3和R4与它们连接的碳原子一起构成3-6元环烷基；R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰基、
Figure BDA0001815168510000052
N-甲基氨基甲酰基
Figure BDA0001815168510000053
C1-C6烷基、芳香基或取代的芳香基；W1为碳原子或氮原子；W2为氮原子；W3、W4和W5为碳原子；且R5和R6各自连接在基团
Figure BDA0001815168510000054
的任意可连接位置。
在上述通式(I)、(II)、(III)和(IV)分子中含有手性原子的时候，其立体构型可为消旋体、左旋(R构型)和/或右旋(S构型)。因此，本发明还包括所述通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐的立体异构体，即它们的左旋、右旋和/或消旋体。
在另一个优选的实施方案中，所述通式(I)、(II)化合物选自下列N-芳香酰胺化合物：
Figure BDA0001815168510000055
Figure BDA0001815168510000061
Figure BDA0001815168510000071
Figure BDA0001815168510000081
Figure BDA0001815168510000091
本发明还包括所述通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的活性代谢物，例如体内一级和/或二级代谢物。例如，体内一级代谢物：
Figure BDA0001815168510000101
例如，体内二级代谢物：
Figure BDA0001815168510000102
例如，体内一级加二级代谢物：
Figure BDA0001815168510000111
Figure BDA0001815168510000121
本发明的通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物还可以溶剂化物例如水合物的形式存在，因此，本发明还包括所述通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的溶剂化物例如水合物。
此外，本发明的通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物也可以前药的形式存在，该前药是在体内转化成通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物的化合物，因此，本发明还包括所述通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的前药。
例如，前药：
Figure BDA0001815168510000122
本发明的另一个目的是提供所述通式(I)N-芳香酰胺化合物的制备方法，如以下化学反应式所示，所述方法包括以下步骤：
1)、使化合物(V)和化合物(VI)(均可直接商购得到)反应得到化合物(VII)；
2)、在催化剂、配体和碱存在的条件下，使化合物(VII)和化合物(VIII)(可直接商购得到或按文献Pure Appl.Chem.1991 63(3):419–422、Chemical Reviews.1979 95(7):2457–2483、和Journal of Organometallic Chemistry.1999 576:147–168方法合成)反应生成结构通式(I)所示的目标化合物，
Figure BDA0001815168510000131
其中化合物VIII有些可直接商购得到，有些可按以下所述路线合成，例如合成相应的化合物(XII)。
Figure BDA0001815168510000132
其中化学反应式中所示的R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、W2、和W3的定义与上文中对本发明的通式(I)N-芳香酰胺化合物中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、W2、和W3的定义相同；R9和R10各自独立地为氢原子、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰基、
Figure BDA0001815168510000133
N-甲基氨基甲酰基
Figure BDA0001815168510000134
或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，所述催化剂为溴化亚铜二甲基硫醚，所述配体为三苯基膦或三环己基膦，所述碱为选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的弱碱。
在另一个实施方案中，所述催化剂为溴化亚铜二甲基硫醚，所述配体为三苯基膦或三环己基膦，所述碱为选自氢氧化钠和氢氧化钾的强碱。
本发明的另一个目的是提供所述通式(II)N-芳香酰胺化合物的制备方法，如以下化学反应式所示，所述方法包括以下步骤：
1)、使化合物(V)和化合物(VI)(均可直接商购得到)反应得到化合物(VII)；
2)、在催化剂、配体和碱存在的条件下，使化合物(VII)和化合物(IX)(可直接商购得到或按文献Pure Appl.Chem.1991 63(3):419–422、Chemical Reviews.1979 95(7):2457–2483、和Journal of Organometallic Chemistry.1999 576:147–168方法合成)反应生成结构通式(II)所示的目标化合物，
Figure BDA0001815168510000141
其中化合物IX有些可直接商购得到，有些可按以下所述路线合成，例如合成相应的化合物(XV)。
Figure BDA0001815168510000142
其中化学反应式中所示的R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、W2、W3、W4、和W5的定义与上文中对本发明的通式(II)N-芳香酰胺化合物中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、W2、W3、W4、和W5的定义相同；
R11和R12各自独立地为氢原子、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰基、
Figure BDA0001815168510000143
N-甲基氨基甲酰基
Figure BDA0001815168510000144
或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，所述催化剂为溴化亚铜二甲基硫醚，所述配体为三苯基膦或三环己基膦，所述碱为选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的弱碱。
在另一个实施方案中，所述催化剂为溴化亚铜二甲基硫醚，所述配体为三苯基膦或三环己基膦，所述碱为选自氢氧化钠和氢氧化钾的强碱。
本发明的再一个目的是提供所述通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与雄激素相关的疾病的药物中的应用。
本发明的又一个目的是提供治疗或预防与雄激素相关的疾病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物治疗或预防有效量的通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
在本申请中，所述与雄激素相关的疾病包括但不限于前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、粉刺、多毛和脱发。
在本申请中，术语“芳香基”是指未被取代或被取代基取代的5-10元具有芳香性的单环或双环系碳环基团或含有选自N、O和S的杂原子的单环或双环系杂环基团，其中双环系的一个环可以是被氢化的；包括例如苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、嘌呤基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二嗪基、异苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基等；所述取代基选自氢原子、烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基等。
在本申请中，术语“取代的芳香基”是指被一个、两个、三个或者更多个取代基取代的芳香基，其中所述取代基选自烷基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基等。
本文使用的术语“烷基”作为基团或基团的一部分是指直链或支化的饱和烃基，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等，优选烷基含有1-6个碳原子，可表示为C1-C6烷基，更优选烷基含有1-4个碳原子，可表示为C1-C4烷基。
在本申请中，术语“3-6元环烷基”是指具有3至6个环碳原子的单环或双环碳环，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本申请中，术语“溴化亚铜二甲基硫醚”是指CuBr·S(Me)2[Copper(I)bromidedimethyl sulfide]。
在本申请中，
Figure BDA0001815168510000151
表示两个端原子(在本发明化合物中，端原子为碳原子或氮原子)之间的化学键为单键或双键。
在本申请中，术语“哺乳动物”包括但不限于灵长类动物(例如猿猴和人类)、马科动物(包括马)、犬科动物(如狗)、猫科动物、家养牲畜(如有蹄动物，像猪、山羊、绵羊等)，以及家养宠物和动物园饲养的动物，哺乳动物优选为人。
在本申请中，所述“药学上可接受的盐”是指在药学上无毒的酸与本发明通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物的碱性部分反应形成的盐，包括例如盐酸盐、醋酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐等。这种盐可以通过本领域技术人员公知的方法来制备。
经实验证明，本发明通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物能够与雄激素受体结合，具有显著的抵抗雄激素并且降解雄激素受体活性。所述化合物能够单独或作为组合物用于预防或治疗各种与雄激素相关的疾病，包括例如前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌，还能用于粉刺、多毛、脱发等疾病的预防或治疗。
因此，本发明还提供含有所述通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，和含有所述通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物制剂。
所述药学上可接受的载体可以包括本领域常规的药用载体，例如稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、增溶剂等；包括但不限于例如淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、糖粉、乳糖、磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、糊精、纤维素及其衍生物(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等)、微晶纤维素、甘露醇、聚山梨醇80、聚乙二醇、水、注射用水、生理盐水、葡萄糖溶液等。
本发明药物组合物和药物制剂也可以包括各种其它常用的添加剂，例如防腐剂、乳化剂、助悬剂、矫味剂等。
本发明药物组合物可以制备成药学上可接受的任何适当的剂型，包括但不限于例如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒制剂、糖浆剂、注射剂、溶液剂、混悬剂等。
本发明通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何有效途径施用于哺乳动物，例如人，所述途径包括口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部、透皮、经眼、经鼻、吸入、皮下、肌内、口含、舌下、直肠等。它们可以单独给药，或者与其他活性成分联合给药。本发明通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐的有效量可以由本领域技术人员例如主治医生等通过使用常规方法来确定。在确定本发明化合物的有效量时，许多因素应被主治医生考虑，包括但不限于：所要给予的具体化合物；与其它药剂的联合用药；哺乳动物的种类、大小、年龄和一般健康状况；疾病的严重程度；个体患者的反应；给药方式；所给予的制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案；其它伴随药物的使用；以及其它相关的情况等。通常剂量为10-1000毫克。
具体实施方式
下面用实施例进一步具体地描述本发明，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分，而不是全部。这些实施例仅用于例证本发明，不应将其理解为对本发明保护范围的限制。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其它技术方案，都属于本发明保护的范围。
在实施例中，缩写THF代表四氢呋喃、DMSO-d6代表氘代二甲基亚砜、DMSO代表二甲基亚砜、CDCl3代表氘代氯仿、eq代表当量、HPLC代表高压液相色谱、PPh3代表三苯基膦(Triphenyl phosphine)、PCy3代表三环己基膦(Tricyclohexyl phosphine)、K3PO4代表磷酸三钾(Potassium phosphate tribasic)、DMF代表二甲基甲酰胺、Pd(PPh3)4代表四(三苯基膦)合钯、DME代表乙二醇二甲醚。
1H NMR测定用Bruker AVANCE II 400MHz核磁共振仪，其中s代表单峰、bs或brs代表宽单峰、d代表二重峰、m代表多重峰、Ar为芳基。质谱测定用Bruker amaZon SL质谱仪。高分辨质谱测定用Waters Acquity HPLC+Xeno G2-S TOF Mass。高压液相色谱测定用SHIMADZU CBM-20A。薄层层析测定用60F254硅胶板(Merck)。
I.化合物制备实施例
实施例1
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-[4-氟-6-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000171
第一步反应
把二氯亚砜(2.62毫升，35.93毫摩尔,1.2eq)逐滴加入到2-溴-2-甲基丙酸(5.00克，29.94毫摩尔)在30毫升无水四氢呋喃(THF)的溶液中，滴加时的温度控制在0-12℃，用时间10分钟。将所得的混合物在相同条件下搅拌2小时。内温调整到-5℃左右，向反应的混合物缓慢加入三乙基氨(Et3N)(5.42毫升,38.92mmol,1.3eq),加料过程中内温低于12℃。在相同的反应条件搅拌20分钟。随后向其中逐滴加入4–氰基-3-三氟甲基-苯胺(5.57克，29.94毫摩尔)在30mL无水四氢呋喃中的溶液，将所得混合物于50℃搅拌两个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(30毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到8.68克2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺。产率86.8％,HPLC(流动相为水和乙氰)纯度99％(254nm)。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H,NH),8.38(s,1H,ArH),8.24(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.15(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),2.01(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Positive):335.00[M+H]+。
第二步反应
把6-溴-4-氟-1H-吲哚(1.00克，4.672毫摩尔)加入到四(三苯基膦)合钯([Pd(PPh3)4],0.54克，0.4672毫摩尔)在20毫升乙二醇二甲醚(DME)的混悬溶液中，在氩气保护下室温搅拌15分钟。将4-氟-苯硼酸(0.66克，4.672毫摩尔)在2.5毫升乙醇中的溶液加入到上述反应液中，将所得的混合物在相同条件下搅拌10分钟。再将碳酸钾(0.92克，7.008毫摩尔)溶于2.0毫升水中，并加入到上述反应液中。将所得的反应混合物在氩气保护下加热回流2-3小时。薄层色谱法确定反应完成后，然后加入盐水(20毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(15毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3：1)，纯化，得棕色粉未物质0.66克，经鉴定为4-氟-6-(4-氟-苯基)-1H-吲哚。产率约为62％。
质谱：(ESI,positive):230.02[M+H]+。
第三步反应
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.17克,0.500毫摩尔)、4-氟-6-(4-氟-苯基)-1H-吲哚(0.22克,1.00毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(11毫克,0.05毫摩尔)、三苯基膦(PPh3)(13毫克,0.05毫摩尔)、氢氧化钠(22毫克,0.56毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌12个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3：1至2：1)，纯化，得到黄色粉未物质73毫克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-[4-氟-6-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-2-甲基丙酰胺。产率30％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H,NH),8.20(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.18-8.07(m,2H,ArH),7.75(d,J＝3.6Hz,1H,吲哚-H),7.52-7.48(m,2H,ArH),7.27-7.22(m,2H,ArH),7.17(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.14(s,1H,ArH),6.68(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),1.91(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):482.26[M-H]-。
实施例2
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-氟-6-苯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000191
第一步反应
同实施例1。
第二步反应
把6-溴-5-氟-1H-吲哚(1.00克，4.672毫摩尔)加入到四(三苯基膦)合钯[Pd(PPh3)4](0.54克，0.4672毫摩尔)在20毫升乙二醇二甲醚(DME)的混悬溶液中，在氩气保护下室温搅拌15分钟。将苯硼酸(0.57克，4.672毫摩尔)在2.5毫升乙醇中的溶液加入到上述反应液中，将所得的混合物在相同条件下搅拌10分钟。再将碳酸钾(0.97克，7.008毫摩尔)在2.0毫升水中，加入到上述反应液中。将所得的反应混合物在氩气保护下加热回流2-3小时。薄层色谱法确定反应完成后，加入盐水(20毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(15毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3：1)，纯化，得棕色粉未物质0.79克，经鉴定为5-氟-6-苯基-1H-吲哚。产率约为80％。
质谱：(ESI,positive):212.03[M+H]+。
第三步反应
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.32克,0.9468毫摩尔)、5-氟-6-苯基-1H-吲哚(0.40克,1.8937毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(20毫克,0.18937毫摩尔)、三苯基膦(25毫克,0.18937毫摩尔)、氢氧化钠(42毫克,1.0415毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌12个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到淡棕色粉未物质0.11克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-氟-6-苯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率25％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H,NH),8.26(s,1H,ArH),8.14-8.08(m,2H,ArH),7.77(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),7.50(d,J＝11.6Hz,1H),7.42-7.33(m,3H,ArH),7.30(s,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝6.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.8Hz,1H,吲哚-H),1.89(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):464.36[M-H]-。
实施例3
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000201
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.5968毫摩尔)、5-氟-1H-吲哚(0.16克,1.1963毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(12.3毫克,0.05868毫摩尔)、三苯基膦(15.7毫克,0.05968毫摩尔)、氢氧化钠(23.9毫克,0.5968毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌12个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到淡棕色粉未物质0.13克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率56％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H,NH),8.22(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.19(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.09(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.71(d,J＝3.6Hz,1H,吲哚-H),7.37(dd,J＝9.6Hz,J＝2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝9.2Hz,J＝4.0Hz,1H),6.95(dt,J＝9.2Hz,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝3.6Hz,1H,吲哚-H),1.82(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):388.27[M-H]-。
实施例4
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000211
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.5968毫摩尔)、4-氟-1H-吲哚(0.16克,1.1963毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(12.3毫克,0.05868毫摩尔)、三苯基膦(15.7毫克,0.05968毫摩尔)、氢氧化钠(23.9毫克,0.5968毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到黄色粉未物质0.11克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率47.3％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H,ArH),7.72(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.50(br s,1H,NH),7.38(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),7.28(m,1H,ArH),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝9.2Hz,J＝2.0Hz,1H),6.77(dd,J＝9.2Hz,J＝2.0Hz,1H),6.74(d,J＝2.8Hz,1H,吲哚-H),1.93(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):388.26[M-H]-。
实施例5
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000212
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.5968毫摩尔)、6-氟-1H-吲哚(0.16克,1.1963毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(12.3毫克,0.05868毫摩尔)、三苯基膦(15.7毫克,0.05968毫摩尔)、氢氧化钠(23.9毫克,0.5968毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到黄色粉未物质0.12克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率51.6％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.77(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.61(dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.51(br s,1H,NH),7.35(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),7.11(dd,J＝8.4H,J＝4.0Hz,1H,ArH),7.03(dd,J＝10.0Hz,J＝2.0Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8Hz,J＝2.2Hz,1H),6.65(d,J＝3.0Hz,1H,吲哚-H),1.95(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):388.30[M-H]-。
实施例6
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000221
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.5968毫摩尔)、5-硝基-1H-吲哚(0.194克,1.1963毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(12.3毫克,0.05868毫摩尔)、三苯基膦(15.7毫克,0.05968毫摩尔)、氢氧化钠(24毫克,0.5968毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)，纯化，得到淡棕色粉未物质0.10克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率40.2％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H,NH),8.24(s,1H,ArH),8.19(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.09(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.85-7.81(m,3H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),1.90(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):415.29[M-H]-。
实施例7
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000231
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.5968毫摩尔)、5-氯-1H-吲哚(0.181克,1.1963毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(12.3毫克,0.05868毫摩尔)、三苯基膦(15.7毫克,0.05968毫摩尔)、氢氧化钠(24毫克,0.5968毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到黄色粉未物质0.13克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率53.7％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,NH),8.21(d，J＝2.0Hz,1H,ArH),8.18(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.07(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.73(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),7.41(s,1H),7.11-7.08(m,2H),6.64(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),1.84(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):403.12[M-H]-。
实施例8
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000232
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.5968毫摩尔)、5-三氟甲基-1H-吲哚(0.22克,1.1963毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(12.3毫克,0.05868毫摩尔)、三苯基膦(15.7毫克,0.05968毫摩尔)、氢氧化钠(24毫克,0.5968毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到黄色粉未物质0.15克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率57％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),8.25(d，J＝1.6Hz,1H,ArH),8.17(dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),7.40(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),1.87(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):438.25[M-H]-。
实施例9
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000241
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.5968毫摩尔)、5-氰基-1H-吲哚(0.17克,1.1963毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(12.3毫克,0.05868毫摩尔)、三苯基膦(15.7毫克,0.05968毫摩尔)、氢氧化钠(24毫克,0.5968毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到黄色粉未物质90毫克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率38％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,NH),8.27(s,1H,ArH),8.19(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.05(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),1.85(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):395.20[M-H]-。
实施例10
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-氟-1H-2,3-二氢吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000251
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.5968毫摩尔)、5-氟-1H-2,3-二氢吲哚(0.163克,1.1963毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(12.3毫克,0.05868毫摩尔)、三环己基膦(16.7毫克,0.05968毫摩尔)、磷酸三钾(0.152克,0.7162毫摩尔)、氢氧化钠(24毫克,0.5968毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)，纯化，得到黄色粉未物质47毫克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5-氟-1H-2,3-二氢吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率20％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H,NH),7.95(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.60(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.41(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.85(m,1H),6.41-6.37(m,2H),3.36-3.33(m,1H),3.10-3.04(m,2H),2.98-2.95(m,1M),1.87(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):390.29[M-H]-。
实施例11
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5,6-二氟-1H-2,3-二氢吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000252
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.5968毫摩尔)、5,6-二氟-1H-2,3-二氢吲哚(0.185克,1.1963毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(12.3毫克,0.05868毫摩尔)、三环己基膦(16.7毫克,0.05968毫摩尔)、磷酸三钾(0.152克,0.7162毫摩尔)、氢氧化钠(24毫克,0.5968毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)，纯化，得到黄色粉未物质54毫克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(5,6-二氟-1H-2,3-二氢吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率22％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(br s,1H,NH),8.05(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.91(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.64(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.68(t,J＝8.8Hz,1H),6.39(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.02-2.94(m,2H),1.88(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):408.28[M-H]-。
实施例12
N-(3-氯-4-氰基)苯基-2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000261
第一步反应
把二氯亚砜(2.62毫升，35.93毫摩尔,1.2eq)逐滴加入到2-溴-2-甲基丙酸(5.00克，29.94毫摩尔)在30毫升无水四氢呋喃的溶液中，滴加时的温度控制在0-12℃，用时间10分钟。将所得的混合物在相同条件下搅拌2小时。内温调整到-5℃左右，向反应的混合物缓慢加入三乙基氨(Et3N)(5.42毫升,38.92mmol,1.3eq),加料过程中内温低于12℃。在相同的反应条件搅拌20分钟。随后向其中逐滴加入3-氯-4-氰基-苯胺(4.57克，29.94毫摩尔)在30mL无水四氢呋喃中的溶液，将所得混合物于50℃搅拌两个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(30毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝19:1)，纯化，得到淡黄色粉未物质6.77克，经鉴定为2-溴-N-(3-氯-4-氰基-苯基)-2-甲基丙酰胺。产率75％,HPLC(流动相为水和乙氰)纯度99％(254nm)。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H,NH),8.43(s,1H,ArH),8.34(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),8.28(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),2.05(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Positive):301.02[M+H]+。
第二步反应
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(3-氯-4-氰基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.30克,0.9948毫摩尔)、(5-氟-苯基)-1H-吲哚(0.269克,1.9896毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(20.5毫克,0.0994毫摩尔)、三苯基膦(26.1毫克,0.09948毫摩尔)、磷酸三钾(0.25克,1.1938毫摩尔)、氢氧化钠(44毫克,0.56毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌14个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(20毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝19:1至9:1)，纯化，得到黄色粉未物质0.145克，经鉴定为N-(3-氯-4-氰基)苯基-2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率41％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(br s,1H,NH),7.79(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.52(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.38-7.26(m,2H),7.22-7.18(m,3H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H,吲哚-H),1.90(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):354.02[M-H]-。
实施例13
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-[3-氟-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000271
第一步反应
同实施例1。
第二步反应
在100mL园底烧瓶中加入3-氟-4-溴-1H-吡唑(2.00克,12.124毫摩尔)、4-氟-苯硼酸(2.04克,14.549毫摩尔)、乙酸钯(II)(54毫克,0.2424毫摩尔)、三苯基膦(0.128克,0.483毫摩尔)、碳酸钾(3.36克，24.248毫摩尔)，20mL乙嗪和10mL水作为溶剂。将所得混合物加热至回流，在氩气保护下搅拌3-4个小时。薄层色谱法确定反应完成后，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(30毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1至1：1)，纯化，得到淡黄色粉未物质0.66克，经鉴定为3-氟-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑。产率约为30％。
质谱：(ESI,ositive):181.07[M+H]+。
第三步反应
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、3-氟-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.43克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌12个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3:1至2：1)，纯化，得到淡黄色粉未物质0.26克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-[3-氟-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺。产率50％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,NH),8.33(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.21(dd,J＝8.2Hz,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),8.05(d,J＝3.0Hz,1H,吡唑-H),7.86-7.82(m,2H),7.25-7.21(m,2H),1.86(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):433.27[M-H]-。
实施例14
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000281
第一步反应
同实施例1。
第二步反应
在100mL园底烧瓶中加入4-溴-1H-吡唑(1.00克,6.8041毫摩尔)、4-氟-苯硼酸(1.14克,8.1649毫摩尔)、乙酸钯(II)(30毫克,0.1361毫摩尔)、三苯基膦(71.4毫克,0.2722毫摩尔)、碳酸钾(1.88克，13.6082毫摩尔)，20mL乙嗪和10mL水作为溶剂。将所得混合物加热至回流，在氩气保护下搅拌3-4个小时。薄层色谱法确定反应完成后，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(30毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1至1：1)，纯化，得到淡黄色粉未物质0.55克，经鉴定为4-(4-氟苯基)-1H-吡唑。产率约为50％。
质谱：(ESI,positive):163.02[M+H]+。
第三步反应
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、4-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.39克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌12个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3:1至2：1)，纯化，得到白色粉未物质0.28克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺。产率56.4％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H,NH),8.31(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.18(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.03(d,J＝3.0Hz,1H,吡唑-H),7.84-7.80(m,2H),7.23-7.19(m,2H),1.86(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):415.27[M-H]-。
实施例15
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000291
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、4-氟-1H-吡唑(0.21克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌12个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3:1至2：1)，纯化，得到白色粉未物质0.15克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率37％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H,NH),8.27(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.16(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.14(d,J＝4.4Hz,1H,吡唑-H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.57(d,J＝4.0Hz,1H,吡唑-H),1.77(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):339.26[M-H]-。
实施例16
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000301
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、3-氟-1H-吡唑(0.21克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌12个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3:1至2：1)，纯化，得到白色粉未物质0.12克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率30％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H,NH),8.27(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.16(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.95(d,J＝3.0Hz,1H,吡唑-H),6.11(m,1H),1.79(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):339.25[M-H]-。
实施例17
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000311
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、4-氯-1H-吡唑(0.245克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌14个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3:1至2：1)，纯化，得到白色粉未物质0.233克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率55％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H,NH),8.26(s,1H,ArH),8.23(s,1H,吡唑-H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.36(s,1H,吡唑-H),1.79(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):355.08[M-H]-。
实施例18
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000312
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、4-三氟甲基-1H-吡唑(0.325克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到白色粉未物质0.144克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率31％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H,NH),8.42(s,1H,吡唑-H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.17(dd,J＝8.2Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.90(s,1H,吡唑-H),1.85(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):389.21[M-H]-。
实施例19
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000321
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、4-硝基-1H-吡唑(0.27克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到淡黄色粉未物质0.17克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率39％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H,NH),8.88(s,1H,吡唑-H),8.34(s,1H,吡唑-H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H,ArH),8.16(dd,J＝8.6Hz,J＝1.2Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),1.84(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):366.19[M-H]-。
实施例20
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000331
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、4-氰基-1H-吡唑(0.222克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1至1：1)，纯化，得到淡黄色粉未物质0.182克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率45％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H,NH),8.63(s,1H,吡唑-H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H,ArH),8.14(dd,J＝8.8Hz,J＝1.2Hz,1H,ArH),8.13(s,1H,吡唑-H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),1.82(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):346.23[M-H]-。
实施例21
1-{1-[(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-氨基]-2-甲基-1-氧代丙-2-基}-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000332
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、1H-吡唑-4-N-甲基甲酰胺(0.30克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌过夜。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3：1至2：1)，纯化，得到淡黄色粉未物质45毫克，经鉴定为1-{1-[(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-氨基]-2-甲基-1-氧代丙-2-基}-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。产率10％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H,NH),8.52-8.48(m,2H,NH+吡唑-H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H,ArH),8.15(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H,ArH),8.09(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),8.02(s,1H,吡唑-H),1.82(s,6H,2xCH3),1.37(s,3H,CH3)。
质谱：(ESI,Negative):378.31[M-H]-。
实施例22
N-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000341
第一步反应
把二氯亚砜(2.62毫升，35.93毫摩尔)逐滴加入到2-溴-2-甲基丙酸(5.00克，29.94毫摩尔)在30毫升无水四氢呋喃的溶液中，滴加时的温度控制在0-12℃，用时间10分钟。将所得的混合物在相同条件下搅拌2小时。内温调整到-5℃左右，向反应的混合物缓慢加入三乙基氨(Et3N)(5.42毫升,38.92mmol),加料过程中内温低于12℃。在相同的反应条件搅拌20分钟。随后向其中逐滴加入5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶(5.60克，29.94毫摩尔)在20mL无水四氢呋喃中的溶液，将所得混合物于50℃搅拌两个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(30毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)，纯化，得到8.0克2-溴-N-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺。产率80％,HPLC(流动相为水和乙氰)纯度99％(254nm)。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,NH),9.39(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.81(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),2.03(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Positive):335.9951[M+H]+。
第二步反应
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺(0.30克,0.8926毫摩尔)、4-氟-1H-吡唑(0.154克,1.7852毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(18.3毫克,0.08926毫摩尔)、三苯基膦(23.4毫克,0.08926毫摩尔)、磷酸三钾(0.227克,1.0711毫摩尔)、氢氧化钠(39.3毫克,0.9818毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌15个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)，纯化，得到淡黄色粉未物质0.11克，经鉴定为N-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺。产率36％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H,NH),9.12(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.47(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.15(d,J＝4.8Hz,1H,吡唑-H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H,吡唑-H),1.79(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):340.19[M-H]-。
实施例23
N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-1-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-环丁烷甲酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000351
第一步反应
把二氯亚砜(2.45毫升，33.52毫摩尔)逐滴加入到1-溴-环丁烷甲酸(5.00克，27.93毫摩尔)在30毫升无水四氢呋喃的溶液中，滴加时的温度控制在0-12℃，用时间10分钟。将所得的混合物在相同条件下搅拌2小时。内温调整到-5℃左右，向反应的混合物缓慢加入三乙基氨(Et3N)(5.06毫升,36.31mmol),加料过程中内温低于12℃。在相同的反应条件搅拌20分钟。随后向其中逐滴加入4–氰基-3-三氟甲基-苯胺(5.20克，27.93毫摩尔)在20mL无水四氢呋喃中的溶液，将所得混合物于50℃搅拌三个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(30毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到黄色粉未物质7.95克，经鉴定为1-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-环丁烷甲酰胺。产率82％,HPLC(流动相为水和乙氰)纯度98.5％(254nm)。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.5(s,1H,NH),8.36(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.23(dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.13(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),2.90-2.86(m,2H),2.65-2.60(m,2H),2.03-1.92(m,2H)。
质谱：(ESI,Positive):347.0002[M+H]+。
第二步反应
在100mL园底烧瓶中加入1-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-环丁烷甲酰胺(0.30克,0.8642毫摩尔)、4-氟-1H-吡唑(0.149克,1.7285毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(17.8毫克,0.08642毫摩尔)、三苯基膦(22.7毫克,0.08642毫摩尔)、磷酸三钾(0.22克,1.0366毫摩尔)、氢氧化钠(38毫克,0.9507毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌15个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝2：1)，纯化，得到淡黄色粉未物质0.106克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-1-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-环丁烷甲酰胺。产率35％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H,NH),8.26(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.15-8.15(m,2H,ArH+吡唑-H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝4.0Hz,1H,吡唑-H),2.89-2.85(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.02-1.91(m,2H),1.78(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):351.19[M-H]-。
实施例24
N-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-环丁烷甲酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000371
第一步反应
把二氯亚砜(2.45毫升，33.52毫摩尔)逐滴加入到1-溴-环丁烷甲酸(5.00克，27.93毫摩尔)在30毫升无水四氢呋喃的溶液中，滴加时的温度控制在0-12℃，用时间10分钟。将所得的混合物在相同条件下搅拌2小时。内温调整到-5℃左右，向反应的混合物缓慢加入三乙基氨(Et3N)(5.06毫升,36.31mmol),加料过程中内温低于12℃。在相同的反应条件搅拌20分钟。随后向其中逐滴加入5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶(5.23克，27.93毫摩尔)在20mL无水四氢呋喃中的溶液，将所得混合物于50℃搅拌三个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(30毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)，纯化，得到黄色粉未物质7.70克，经鉴定为1-溴-N-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-环丁烷甲酰胺。产率75％,HPLC(流动相为水和乙氰)纯度98.5％(254nm)。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,NH),9.40(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.85(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),2.82-2.78(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.04-1.95(m,2H)。
质谱：(ESI,Positive):347.09951[M+H]+。
第二步反应
在100mL园底烧瓶中加入1-溴-N-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-环丁烷甲酰胺(0.30克,0.8618毫摩尔)、4-氟-1H-吡唑(0.148克,1.7236毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(17.7毫克,0.08618毫摩尔)、三苯基膦(22.6毫克,0.08618毫摩尔)、磷酸三钾(0.22克,1.0341毫摩尔)、氢氧化钠(38毫克,0.9480毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌15个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)，纯化，得到黄色粉未物质82毫克，经鉴定为N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-1-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-环丁烷甲酰胺。产率27％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H,NH),9.10(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.72(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.13(d,J＝4.8Hz,1H,吡唑-H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H,吡唑-H),2.91-2.86(m,2H),2.67-2.60(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.89(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):352.21[M-H]-。
实施例25
2-(4-溴-3-氟-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000381
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、4-溴-3-氟-1H-吡唑(0.394克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌14个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3:1至2：1)，纯化，得到类白色粉未物质0.24克，经鉴定为2-(4-溴-3-氟-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺。产率48％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H,NH),8.25(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.16-8.14(m,2H,ArH+吡唑-H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),1.84(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):417.02[M-H]-。
实施例26
2-(3,4-二氟-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000382
在100mL园底烧瓶中加入2-(4-溴-3-氟-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.4771毫摩尔)，4mL无水四氢呋喃作为溶剂，在氩气保护下搅拌5分钟,然后用干冰丙酮浴将反应液冷却至-78℃。将2.5摩尔的正丁基锂溶液(0.382毫升,0.9542毫摩尔)加入到上述反应液中，将所得的混合物在相同条件下搅拌15分钟。再将N-氟代双苯磺酰胺(0.15克，0.4771毫摩尔)在2.0毫升无水四氢呋喃中的溶液加入到上述反应液中。将所得的反应混合物逐渐回温至室温，在氩气保护下搅拌15个小时。薄层色谱法确定反应完成后，然后加入盐水(20毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)，纯化，得到淡黄色粉未物质43毫克，经鉴定为2-(3,4-二氟-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺。产率25％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,NH),8.43(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.22(dd,J＝8.0Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.85(m,1H,吡唑-H),1.90(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):357.16[M-H]-。
实施例27
2-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000391
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、3-氯-4-甲基-1H-吡唑(0.278克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌14个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3:1至2：1)，纯化，得到类白色粉未物质0.16克，经鉴定为2-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺。产率36.4％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,NH),8.22(d,J＝1.0Hz,1H,ArH),8.13(dd,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.91(s,1H,吡唑-H),1.91(s,3H,CH3),1.82(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):369.12[M-H]-。
实施例28
2-(3-溴-4-氯-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000401
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、3-溴-4-氯-1H-吡唑(0.433克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌14个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3:1至2：1)，纯化，得到白色粉未物质0.22克，经鉴定为2-(3-溴-4-氯-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺。产率42.3％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H,NH),8.24-8.21(m,2H,ArH+吡唑-H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),1.81(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):433.01[M-H]-。
实施例29
2-(3-氟-4-氯-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000402
在100mL园底烧瓶中加入2-(3-溴-4-氯-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺(0.20克,0.4591毫摩尔)，4mL无水四氢呋喃作为溶剂，在氩气保护下搅拌5分钟,然后用干冰丙酮浴将反应液冷却至-78℃。将2.5摩尔的正丁基锂溶液(0.367毫升,0.9182毫摩尔)加入到上述反应液中，将所得的混合物在相同条件下搅拌15分钟。再将N-氟代双苯磺酰胺(0.145克，0.4591毫摩尔)在2.0毫升无水四氢呋喃中的溶液加入到上述反应液中。将所得的反应混合物逐渐回温至室温，在氩气保护下搅拌15个小时。薄层色谱法确定反应完成后，加入盐水(20毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)，纯化，得到黄色粉未物质50毫克，经鉴定为2-(3-氟-4-氯-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺。产率29％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),8.44(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.23(dd,J＝8.2Hz,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.97(d,J＝3.6Hz,1H,吡唑-H),1.89(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):373.10[M-H]-。
实施例30
2-(3-氯-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0001815168510000411
在100mL园底烧瓶中加入2-溴-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰胺(0.40克,1.1936毫摩尔)、3-氯-4-氰基-1H-吡唑(0.304克,2.38727毫摩尔)、溴化亚铜二甲基硫醚(25毫克,0.11936毫摩尔)、三苯基膦(31毫克,0.11936毫摩尔)、磷酸三钾(0.304克,1.4323毫摩尔)、氢氧化钠(53毫克,1.3130毫摩尔)，10mL无水甲苯作为溶剂。将所得混合物加热至50℃，在氩气保护下搅拌14个小时。薄层色谱法确定反应完成后，反应液冷却至20±5℃，然后加入水(30毫升)和乙酸乙酯(35毫升)，短暂搅拌后分液，有机相用盐水洗(25毫升)、硫酸镁干燥、过滤、将有机相抽干，得到油状物质。硅胶柱层析分离(流动相为己烷：乙酸乙酯＝3:1至2：1)，纯化，得到白色粉未物质0.16克，经鉴定为2-(3-氯-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基-2-甲基丙酰胺。产率35％。
核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,NH),8.69(s,1H,吡唑-H),8.21(s,1H,ArH),8.12(d,J＝8.4Hz,H,ArH),8.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),1.83(s,6H,2xCH3)。
质谱：(ESI,Negative):380.15[M-H]-。
II.制剂制备实施例
制剂实施例A：注射剂的制备
(一)配方组成:
Figure BDA0001815168510000421
(二)制备方法:
按配方组成，将实施例15化合物、聚山梨醇80和甘露醇，加到4000m1注射用水中，搅拌溶解后，加注射用水至全量5000ml，继续搅拌，通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支5m1无菌灌装于5ml安瓶中(规格25mg/支)，封口，灭菌。
制剂实施例B：片剂的制备
(一)配方组成
配方2-1通式I片剂配方(每1000片用量)
Figure BDA0001815168510000422
配方2-2通式I片剂配方(每1000片用量)
Figure BDA0001815168510000423
Figure BDA0001815168510000431
配方2-3通式I片剂配方(每1000片用量)
Figure BDA0001815168510000432
(二)制备工艺
将实施例15化合物、乳糖及部分微晶纤维素按200:100:40比例微粉化，按配方比例加入过80目筛的剩余微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶及羧甲基淀粉钠，混合均匀后，加入0.3％HPMC溶液适量，制软材，18目筛制粒，60℃干燥(控制颗粒水分含量在3％左右)，加入过80目筛的硬脂酸镁，与颗粒混匀，16目筛整粒，压片，包装。
III.生物活性检测
试剂与仪器设备：带有放射性标记的二氢睾酮(DHT-d3)和未标记的二氢睾酮(DHT)购于Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。闪烁液(scintillation solution)购于PerkinElmer Life Sciences(Boston,MA)。羟基磷灰石(Hydroxylapatite)(HAP)悬浮液购于Bio-Rad Laboratories(Hercules,CA)。缓冲液(含有10mM Tris,1.5mM EDTA二钠,0.25Msucrose,10mM钼酸钠和1mM PMSF，pH调至7.4)。羟基磷灰石(HAP)洗液(含有50mM Tris和1mM KH2PO4，pH调至7.4)。
在本发明中，通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物生物活性按照下述方法检测。将制备实施例所得到的本发明化合物和对照化合物溶于DMSO中，配制成一定浓度的母液，以DMSO将其稀释成几个浓度梯度，再用缓冲液将各浓度进行稀释(10-1nM至104nM)，4℃冰箱保存直至使用。将雄激素受体(制备于雄性SD大鼠的前列腺，雄性Sprague-Dawley大鼠200-250克)和带有放射性标记的二氢睾酮(DHT-d3，84Ci/mmol)加入到缓冲液中，混和均匀，配制成反应液，将各化合物浓度梯度稀释液分别加入到反应液中，混和均匀，4℃孵育15小时，使化合物及二氢睾酮与雄激素受体充分反应，加入羟基磷灰石(HAP)悬浮液，混和均匀，4℃孵育10分钟，离心，弃去含有游离二氢睾酮的上清液。与雄激素受体结合的二氢睾酮通过吸附于羟基磷灰石上而保留在沉淀颗粒中，从而达到分离结合与未结合的放射性标记的配体的目的。向沉淀中加入闪烁液(scintillation solution)，混和均匀，用WALLACEMicroBeta Trilux液闪仪(Perkin Elmer)进行放射性强度检测。根据检测到的各浓度梯度的放射性强度数值进行数据处理，得到IC50和Ki值。具体的生物活性(雄激素受体配体与放射性配体竞争结果)见下表：
Figure BDA0001815168510000441
Figure BDA0001815168510000451
Figure BDA0001815168510000461
Figure BDA0001815168510000471
Figure BDA0001815168510000481
根据测试物与阳性对照组的比较，可以得到以下结论：
实施例1(IC50＝0.546μM)、实施例2(IC50＝0.337μM)、实施例3(IC50＝0.215μM)、实施例4(IC50＝0.246μM)、实施例5(IC50＝0.227μM)、实施例6(IC50＝0.261μM)、实施例7(IC50＝0.253μM)、实施例8(IC50＝0.357μM)、实施例9(IC50＝0.232μM)、实施例10(IC50＝0.437μM)、、实施例11(IC50＝0.505μM)、实施例12(IC50＝0.205μM)和实施例13(IC50＝0.416μM)对雄激素受体的拮抗作用明显强于比卡鲁胺(IC50＝0.637μM)阳性对照组。
实施例15(IC50＝0.125μM)、实施例16(IC50＝0.147μM)、实施例17(IC50＝0.116μM)、实施例18(IC50＝0.168μM)、实施例20(IC50＝0.107μM)、实施例22(IC50＝0.073μM)、实施例23(IC50＝0.115μM)、实施例24(IC50＝0.068μM)、实施例25(IC50＝0.091μM)、实施例26(IC50＝0.075μM)、实施例27(IC50＝0.133μM)、实施例28(IC50＝0.159μM)、实施例29(IC50＝0.105μM)和实施例30(IC50＝0.088μM)对雄激素受体的拮抗作用甚至明显强于最新一代抗前列腺癌新药恩杂鲁胺(IC50＝0.215μM)阳性对照组。
实施例3(Ki＝0.367μM)、实施例4(IC50＝0.491μM)、实施例5(Ki＝0.314μM)、实施例6(Ki＝0.421μM)、实施例7(Ki＝0.295μM)、实施例8(Ki＝0.440μM)、实施例9(Ki＝0.445μM)、实施例10(Ki＝0.387μM)、实施例11(Ki＝0.505μM)和实施例12(Ki＝0.351μM)对雄激素受体的结合活性作用强于比卡鲁胺(Ki＝1.25μM)对照组,更强于恩杂鲁胺(Ki＝2.75μM)对照组。
上表中的生物活性测定结果表明,与阳性对照组(比卡鲁胺，和恩杂鲁胺)比较,本发明中的化合物能够更强地与雄激素受体结合，具有更强地抵抗雄激素受体活性。因此，有望开发成比现有药物更安全、有效的新型N-芳香酰胺类抗雄激素药物，并在治疗与雄激素相关疾病的研究中具有重要的价值和地位。
本发明化合物能够单独或作为组合物用于预防或治疗各种与雄激素相关的疾病，如前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌，还能用于粉刺、多毛、脱发等疾病的预防或治疗。
以上所述仅为本发明的示例性实施方案和实施例，并非因此限制本发明的范围，凡是利用本说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的范围内。

Claims (19)

1.下述通式(I)和(II)N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0001815168500000011
其中R1和R2各自独立地为氢原子、氰基、硝基、三氟甲基或卤素；
R3和R4各自独立地为氢原子、C1-C6烷基或R3和R4与它们连接的碳原子一起构成3-6元环烷基；
R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰基、
Figure FDA0001815168500000012
N-甲基氨基甲酰基、C1-C6烷基、芳香基或取代的芳香基；
W1、W2、W3、W4和W5各自独立地为碳原子或氮原子，且
在通式(I)中，W2和W3之间的化学键为单键或双键，R5和R6各自连接在基团
Figure FDA0001815168500000013
中苯环的任意可连接位置；
在通式(II)中，W2和W3之间的化学键为双键，W4和W5之间的化学键为双键，R5和R6各自连接在基团
Figure FDA0001815168500000014
的任意可连接位置。
2.根据权利要求1所述的通式(I)N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有以下化学结构通式(III)：
Figure FDA0001815168500000021
其中R1和R2各自独立地为氢原子、氰基、硝基、三氟甲基或卤素；
R3和R4各自独立地为氢原子、C1-C6烷基或R3和R4与它们连接的碳原子一起构成3-6元环烷基；
R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰基、
Figure FDA0001815168500000022
N-甲基氨基甲酰基、C1-C6烷基、芳香基或取代的芳香基；
W1为碳原子或氮原子；且
在通式(III)中，
Figure FDA0001815168500000025
表示两个端碳原子之间的化学键为单键或双键；
R5和R6各自连接在基团
Figure FDA0001815168500000026
中苯环的任意可连接位置。
3.根据权利要求1所述的通式(II)N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有以下化学结构通式(IV)：
Figure FDA0001815168500000023
其中R1和R2各自独立地为氢原子、氰基、硝基、三氟甲基或卤素；
R3和R4各自独立地为氢原子、C1-C6烷基或R3和R4与它们连接的碳原子一起构成3-6元环烷基；
R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰基、
Figure FDA0001815168500000024
N-甲基氨基甲酰基、C1-C6烷基、芳香基或取代的芳香基；
W1为碳原子或氮原子；且
R5和R6各自连接在基团
Figure FDA0001815168500000032
的任意可连接位置。
4.根据权利要求1-3之任一项所述的N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其光学异构体为消旋、左旋和/或右旋异构体。
5.根据权利要求1所述的N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下列化合物：
Figure FDA0001815168500000031
Figure FDA0001815168500000041
Figure FDA0001815168500000051
Figure FDA0001815168500000061
Figure FDA0001815168500000071
6.根据权利要求1-5之任一项所述的N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐的水合物、前药或体内一级和/或二级代谢物。
7.权利要求1所述的通式(I)N-芳香酰胺化合物的制备方法，如以下化学反应式所示，所述方法包括以下步骤：
1)使化合物(V)和化合物(VI)反应得到化合物(VII)；
2)在催化剂、配体和碱存在的条件下，使化合物(VII)和化合物(VIII)反应生成结构通式(I)所示的目标化合物，
Figure FDA0001815168500000081
其中化学反应式中所示的R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、W2和W3的定义与权利要求1中的对R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、W2和W3的定义相同。
8.权利要求7所述的制备方法，其中所述催化剂为溴化亚铜二甲基硫醚，所述配体为三苯基膦或三环己基膦，所述碱为选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的弱碱。
9.权利要求7所述的制备方法，其中所述催化剂为溴化亚铜二甲基硫醚，所述配体为三苯基膦或三环己基膦，所述碱为选自氢氧化钠和氢氧化钾的强碱。
10.权利要求1所述的通式(II)N-芳香酰胺化合物的制备方法，如以下化学反应式所示，所述方法包括以下步骤：
1)使化合物(V)和化合物(VI)反应得到化合物(VII)；
2)使化合物(VII)和化合物(IX)反应生成结构通式(II)所示的目标化合物，
Figure FDA0001815168500000082
其中化学反应式中所示的R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、W2、W3、W4和W5的定义与权利要求1中的对R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、W2、W3、W4和W5的定义相同。
11.权利要求10所述的制备方法，其中所述催化剂为溴化亚铜二甲基硫醚，所述配体为三苯基膦或三环己基膦，所述碱为选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的弱碱。
12.权利要求10所述的制备方法，其中所述催化剂为溴化亚铜二甲基硫醚，所述配体为三苯基膦或三环己基膦，所述碱为选自氢氧化钠和氢氧化钾的强碱。
13.一种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-5之任一项所述的N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种药物制剂，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和权利要求1-5之任一项所述的N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-5之任一项所述的N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与雄激素相关的疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述与雄激素相关的疾病为前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、粉刺、多毛或脱发。
17.一种预防或治疗哺乳动物的与雄激素相关的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物权利要求1-5之任一项所述的N-芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17所述的方法，其中所述与雄激素相关的疾病为前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、粉刺、多毛或脱发。
19.权利要求17或18所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
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