EA012206B1 - Алкильные производные в качестве метаботропных рецепторов глутамата - Google Patents

Алкильные производные в качестве метаботропных рецепторов глутамата Download PDF

Info

Publication number
EA012206B1
EA012206B1 EA200700047A EA200700047A EA012206B1 EA 012206 B1 EA012206 B1 EA 012206B1 EA 200700047 A EA200700047 A EA 200700047A EA 200700047 A EA200700047 A EA 200700047A EA 012206 B1 EA012206 B1 EA 012206B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
pyridin
ynyl
benzo
vinyl
Prior art date
Application number
EA200700047A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700047A1 (ru
Inventor
Анн-Софи Бесси
Кристелль Боле
Беатрис Бонне
Марк Эппинг-Джордан
Николя Порье
Сония Мария Поли
Жан-Филип Роше
Ив Толлон
Original Assignee
Аддекс Фарма Са.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аддекс Фарма Са. filed Critical Аддекс Фарма Са.
Publication of EA200700047A1 publication Critical patent/EA200700047A1/ru
Publication of EA012206B1 publication Critical patent/EA012206B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относятся к соединениям формулыгде W, n, X и W' определены выше в описании изобретения; изобретенные соединения являются модуляторами метаботропных рецепторов глутамата подтипа 5 ("mGluR5"), полезными в лечении заболеваний центральной нервной системы, регулируемых рецепторами mGluR5.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, где ^, η, X и имеют значения, определенные формулой I; соединения согласно изобретению представляют собой модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (тС1иВ5), которые используются в лечении заболеваний центральной нервной системы, а также других заболеваний, модулируемых рецепторами тС1иВ5.
Предпосылки создания изобретения
Глутамат, основная медиаторная аминокислота в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, опосредует синаптическую передачу возбуждающего сигнала посредством активации ионотропных глутаматных рецепторов, сопряженных с ионными каналами (1С1иВк, а именно: ΝΜΌΆ (Νметил-Э-аспартат), АМРА (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовая кислота) и рецепторы каината), а также метаботропных глутаматных рецепторов (шС1иВк). 1С1иВк отвечают за быстрое проведение возбуждающих сигналов (ΝηΚηηίδΙιί 8. е! а1., (1998) Вгаш Век. Всу.. 26:230-235), в то время как шС1иВк играют, скорее, роль модуляторов, вносящих свой вклад в тонкую настройку эффективности функционирования синапсов. Глутамат связан с многочисленными физиологическими функциями, такими как долговременная потенциация (ЬТР)-процесс, который считают лежащим в основе обучения и памяти, а также регуляция сердечно-сосудистой деятельности, сенсорное восприятие и развитие синаптической пластичности. Кроме того, глутамат играет важную роль в патофизиологии различных неврологических и психиатрических заболеваний, особенно в тех случаях, когда имеет место дисбаланс глутаматергической нейротрансмиссии.
Рецепторы шС1иВк представляют собой С-белок сопряженные рецепторы, состоящие из семи трансмембранных доменов. Восемь членов этого семейства подразделяют на три группы (Группы I, II и III) согласно гомологии их последовательностей и фармакологическим свойствам (8с1юерр Ό.Ό. е! а1. (1999) №игорйагшасо1оду, 38:1431-1476). Активация тС1иВк вызывает большое разнообразие внутриклеточных ответов и активацию различных каскадов передачи сигнала. Среди членов семейства тС1иВ большой интерес с точки зрения компенсации недостатка или избытка нейротрансмиссии при психоневрологических заболеваниях вызывает подтип тС1иВ5. тС1иВ5 принадлежит к Группе I, а его активация инициирует клеточные ответы по механизмам, опосредованным С-белками. тС1иВ5 взаимодействует с фосфолипазой С и стимулирует гидролиз фосфоинозитидов и мобилизацию внутриклеточного кальция.
Было показано, что белки подтипа тС1иВ5 локализованы в постсинаптических структурах, прилежащих к постсинаптическому уплотнению (Би)ап В. е! а1. (1996) Еиг. 1. №игоксг 8:1488-500; Би)ап В. е! а1. (1997) 1. СНет. №игоапа!., 13:219-41). Они были также обнаружены и в пресинаптических структурах (Вотапо С. е! а1. (1995) 1. Сотр. №иго1. 355:455-69). Таким образом, рецепторы тС1иВ5 могут изменять постсинаптические ответы на нейромедиаторы или регулировать высвобождение нейромедиаторов.
В ЦНС рецепторы тС1иВ5 распространены, в основном, по всей коре головного мозга, гиппокампе, хвостатом ядре и скорлупе, а также в прилежащем ядре. Поскольку было показано, что эти участки мозга вовлечены в эмоциональные и мотивационные процессы, а также во многие разновидности когнитивных функций, предполагают, что модуляторы тС1иВ5 будут иметь важное терапевтическое значение.
Множество разнообразных клинических состояний являются предполагаемыми мишенями для разработки селективных модуляторов различных подтипов тС1иВ. Указанные состояния включают: эпилепсию, нейрогенную и воспалительную боль, многочисленные психиатрические заболевания (например, приступы тревожности и шизофрению), двигательные расстройства (например, болезнь Паркинсона), нейропротекцию (инсульт и травмы головы), мигрень и наркотическую зависимость/привыкание к лекарствам (Обзоры даны в Вгаипег-ОкЬогпе Н. е! а1. (2000) 1. Меб. СНет. 43:2609-45; ВогФ Г., БдоКш А. (1999) Ргод. №игоЬ1е1. 59:55-79; 8роогеп ^. е! а1. (2003) ВеНау. РНагтасо1. 14:257-77).
Рецептор тС1иВ5 считают потенциальной мишенью для лекарственных средств при лечении психиатрических и неврологических заболеваний, таких как тревожные расстройства, нарушения внимания, расстройства пищевого поведения, расстройства настроения, психотические расстройства, когнитивные расстройства, расстройства личности и расстройства, связанные со злоупотреблением различными препаратами.
Другое исследование дает подтверждения роли модуляции тС1иВ5 в лечении синдрома ломкой Ххромосомы (Байга Ν. Ап1аг е! а1. ТНе 1оигпа1 о£ №игокс1епсе, МагсН 17, 2004, 24-11, 2648-2655, ХУеПег ГБ, Ргос.№111. Асаб.8сг И8А, 1997, 94, 5395-5400), ожирения и гастро-эзофагальной рефлюксной болезни (В1асккйате Б.А. е! а1., презентации на конференции №игодак!гоеп1ого1оду & МогШйу, Мэдисон, Висконсин 14 ноября 2001).
Международные публикации ^003/104206, СВ2124227, ^003/050087 и ^003/013247 описывают 3-феноксипроп-1-инил и 3-пиридиноксипроп-1-инил, обладающие гербицидными свойствами. В И56166060 4-(5-фенилпент-1-инил)-1Н-имидазол описан как антагонист рецепторов гистамина Н3.
Международные публикации ХУО99/02497. \УО01/16121 и ХУО02/46166 описывают гетероарил
- 1 012206 этинильные соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов. Международные публикации ^02005/044265, ^02005/044266 и ^02005/044267 описывают класс производных 3-(пиридин-2-ил)проп-2-инила, как вещества, применяемые при симптоматике ГЭРБ.
Соединения общей формулы I могут проявлять высокую активность и селективность в отношении рецептора тО1иК5. Соединения согласно настоящему изобретению могут проявлять свойства, дающие им преимущества по сравнению с известными соединения. Для соединений согласно настоящему изобретению наблюдали улучшение одной или более из следующих характеристик: эффективность воздействия на мишень, селективность по отношению к мишени, биодоступность, способность проникать в мозг, активность в поведенческих моделях психиатрических и неврологических заболеваний.
Настоящее изобретение относится к способу лечения и предотвращения заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение или предотвращение которого влияет или лечению и предотвращению которого способствует нейромодуляторное действие модуляторов тО1иК5.
Фигуры
Фиг. 1 показывает, что введение соединения согласно представленному примеру 256 настоящего изобретения в дозах 30 мг/кг (перорально) значительно ослабляет поведение, связанное с защитным зарыванием шаров у мышей (МатЫе Ьшушд 1С51).
Фиг. 2 показывает, что введение соединения согласно представленному примеру 255 настоящего изобретения в дозах 50 мг/кг (перорально) значительно ослабляет поведение, связанное с защитным зарыванием шаров у мышей .
Фиг. 3 показывает, что введение согласно представленному примеру 256 настоящего изобретения в дозе 10 мг/кг (перорально) значительно усиливает питьевое поведение, сопровождающееся наказанием, у крыс.
Фиг. 4 показывает, что введение соединения согласно представленному примеру 130 настоящего изобретения в дозе 30 мг/кг (перорально) значительно усиливает питьевое поведение, сопровождающееся наказанием, у крыс.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению, предложены новые соединения общей формулы I
или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где представляет собой 5-, 6-гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно соединено с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и Б, при условии, что представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
и Ат независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, каждый из К1, К2, К3, К4, К5
ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-0К6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-0К6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагало-0К6, С3-С6 алкинил0К6, С3-С6 алкенил-0К6, С0-С6 алкил-8-К6, О-С2-С6 алкил-Б-К6, С0-С6 алкил-8(=О)-К6, О-С2-С6 алкил8(=О)-К6, С0-С6 алкил-8(=0)2-К6, 0-С1-С6 алкил-8(=О)2-К6, С0-С6 алкил-К6К7, 0-С2-С6 алкил-№6К7, С0-С6 алкил-8(=О)2№6К7, С0-С6 алкил-NК6-8(=О)2К7, О-С1-С6 алкил-8(=0)2№6К7, 0-С1-С6 алкил-ΝΒ68(=О)2К7, С0-С6 алкил-С(0)-\НН6Н . С0-С6 алкил-Б1К6С(=0)-К7, 0-С1-С6 алкил-С(=О)-Б1К6К7, О-С2-С6 алкил-№6С(=0)-К7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К6, С0-С6 алкил-С(=0)-0К6, 0-С2-С6 алкил-0С(=0)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=0)-0К6, С0-С6 алкил-С(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=0)-К6, С0-С6 алкил-№6-С(=О)-0К7, С0-С6
- 2 012206 алкил-О-С(=О)-ЫК6К7 и С0-С6 алкил-МК6-С(=О)-\К'К8, причем два заместителя возможно соединены через общие атомы с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, СЫ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, ОС1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, ОС1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7-циклоалкилС1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкил-гетероарила, арила, О-арила;
каждый из К6, К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкил-гетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые могут дополнительно содержать заместители от 1 до 5 групп Ат;
т представляет собой целое число от 1 до 5;
η представляет собой целое число от 1 до 6;
X выбран из возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С1-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8-С0-С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил-8(=О), С0-С6 алкил-8(=О)2, С0С6 алкил-ΝΚ9, С -С..-\К'8( О)7. С0-С6 алкил-8(=ОуХК. С0-С6 алкил-С(=О)-ЫК9, С0-С6 алкил-ЫК9С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-ЫК9-С(=О)-О, С0-С6 алкил-ОС(=О)-ЫК9, С0-С6 алкил-ЫК9-С(=О)-ЫК10, С0-С6 алкил-ЫК9-С(=ЫК10)ЫК11, С0-С6 алкил-(С=ЫК9)ЫК10, С0С6 алкил-С(=О)-О-С0-С5 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-ЫК9-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=ЫОК9) или С0-С6 алкил-О-Ы=СК9 заместителей;
каждый из К9, К10 и К11 независимо выбран водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, гетероцикла;
представляет собой 5- или 6- членное кольцо, содержащее один или более атомов, независимо выбранных из С, Ν, О и 8, которое возможно связано с 5- или 6- членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из С, Ν, О и 8, при условии, что представляет собой арил, гетероарил или гетероцикл, выбранный из группы следующих формул:
о
— 1 4^' 64.3--, Λ ί дг Ν
Ъэ' ,*>£· 6ΆΝ. еУ°~вЗ
о Β1 Ν г V* X -тг!’ кг
н е<СеХ □’т- 11
о
!
61 каждая из групп О4 независимо выбрана из группы, включающей водород, галоген, СЫ, ОН, нитрогруппу, возможно замещенный С1-С6 алкил, С1-С6 алкилгалогенид, С2-С6 алкинил, С2-С6 алкенил, О-С1С6 алкил, О-С1-С6 алкилгалогенид, О-С3-С6 алкинил, О-С3-С6 алкенил, О-С2-С6 алкил-ОК12, О-С3-С7 циклоалкил, О-С1-С6 алкилгетероарил, О-С1-С6 алкиларил, С0-С6 алкил-ОК12, С3-С7 циклоалкил, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкил, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкил, О-гетероарил, гетероарил, С1-С6 алкилгетероарил, арил, О-арил, С1-С6 алкиларил, С1-С6 алкилагало-ОК12, С3-С6 алкинил-ОК12, С3-С6 алкенил- 3 012206
ОК12, С0-С6 алкил-8-К12, О-С2-С6 алкил-8-К12, С0-С6 алкил-8(=О)-К12, О-С2-С6 алкил-8(=О)-К12, С0-С6 алкил-8(=О)2-К12, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К12, С0-С6 алкнл-НК12К13, О-С2-С6 алкнл-НК12К13, С0-С6 алкил8(=Ο)2ΝΚ12Κ13, С0-С6 алкил-МК12-8(=О)2К13, О-С1-С6 алкил-8(==Ο)2ΝΚ12Κ13, О-С2-С6 алкнл-ΝΒ128(=О)2К13, С0-С6 алкил-С(=О)-\КК 3, С0-С6 алкил-Б1К12С(=О)-К13, О-С1-С6 алкил-С(=О)-МК12К13, О-С2С6 алкил-МК12С(=О)-К13, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К12, С0-С6 алкил-С(=О)-ОК12, О-С2-С6 алкил-О-С(=О)-К12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОК12, С0-С6 алкил-С(=О)-К12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К12, С0-С6 алкнл-НК12-С(=О)ОК13, С0-С6 алкил-О-С(=О)-НК12К13 и С0-С6 алкнл-№12-С(=О)-1МК13К14;
причем два заместителя возможно соединены через общие атомы с образованием кольца бицикли ческого арила, циклоалкила, гетероцикла или гетероарила, причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, СУ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С^С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из К12, К13 и К14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкил-гетероарила, арила;
каждый из Ζ9, Ζ10, Ζ11, Ζ12, Ζ13, Ζ14, Ζ15, Ζ16 и Ζ17 независимо выбран из группы, состоящей из С=, -С=С-, -С(=О)-, -С(=8)-, -С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые дополнительно могут быть замещены 1-5 группами С'1;
каждый из В1, В2 и В3 независимо выбран из группы, состоящей из С, С=С, С=У 8, О и Ν, которые дополнительно могут быть замещены одной группой С'1;
Любой N может представлять собой Ν-оксид;
при условии, что если X независимо выбран из ΝΚ15, О, 8 и возможно замещенного С1-С6 алкила, η равно 1, V представляет собой возможно замещенный 2-пиринидил и К15 независимо выбран из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила и арила, то V' не может представлять собой возможно замещенный арил;
если X представляет собой О, η равно 1 и V' представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, то V не может представлять собой возможно замещенный 3-пиридазинил или 4 пиримидинил;
если X представляет собой СН2, η равно 1 и V' представляет собой арил, то V не может представлять собой 2-фенилоксазол-4-ил, 4-фенилоксазол-2-ил, 4-(3-(бензилокси)пропил)оксазол-2-ил, 4фенилтиазол-2-ил, 4-метилтиазол-2-ил или бензо[й]оксазол-2-ил, бензо [й]тиазол-2-ил;
если X представляет собой О, η равно 1 и V представляет собой возможно замещенный пиридинил, то V не может представлять собой возможно замещенный 2-пиринидил;
если X представляет собой СН2, η равно 2 и V' представляет собой арил, то V не может представлять собой 4-имидазолил.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения, а также отдельные энантиомеры.
Определения
Ниже перечислены определения различных терминов, используемых в настоящем описании и в формуле изобретения для раскрытия настоящего изобретения.
Во избежание разночтений, подразумевается, что в настоящем описании «С1-С6» обозначает группу углерода, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. «С0-С6» обозначает группу углерода, содержащую 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
«С» в настоящем описании обозначает атом углерода.
В случае если индекс представляет собой целое число 0 (ноль), это означает, что группа, к которой он относится, отсутствует, т. е. имеет место прямая связь между группами.
В настоящем описании, если не указано другое, «связь» обозначает насыщенную связь.
В приведенном выше определении «С1-С6 алкил» включает как линейные, так и разветвленные алкильные группы и может представлять собой такие группы, как метил, этил, н-пропил, изоприпил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, изогек сил, трет-гексил и т. п.
В настоящем описании, если не указано другое, термин «алкенил» включает как линейные, так и разветвленные алкенильные группы. Термин «С2-С6 алкенил» относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и одну или две двойные связи, и может представлять собой, без ограничения, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, изобутенил, кротил, пентенил, изопентенил, гексенил и т.п.
В настоящем описании, если не указано другое, термин «алкинил» включает как линейные, так и
- 4 012206 разветвленные алкинильные группы. Термин «С2-С6-алкинил» относится к алкинильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и одну или две тройные связиь, и может представлять собой, без ограничения, этинил, пропаргил, бутинил, изобутинил, пентинил, изопентинил, гексинил и т.п.
Термин «арил» относится к возможно замещенной моноциклической или бициклической системе углеводородных колец, содержащей по меньшей мере одно ненасыщенное ароматическое кольцо. Примерами и подходящими определениями термина «арил» являются фенил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, индил, инденил и т.п.
В настоящем описании, если не указано другое, термин «галогенид» или «галоген» может представлять собой фтор, хлор, бром или йод.
В настоящем описании, если не указано другое, 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или более атомов, независимо выбранных из С, Ν, О и 8, включает ароматические или гетероароматические кольца, а также карбоциклические и гетероциклические кольца, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными. Примерами таких колец могут служить, без ограничения, фурил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, тиазолил, тиенил, имидазолил, имидазолидинил, триазолил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, фенил, циклогексил, циклогексенил, циклопентил и т. п.
В настоящем описании, если не указано другое, термин «алкиларил», «алкилгетероарил» и «алкилциклоалкил» относятся к заместителю, который через алкильную группу присоединен к группе арила, гетероарила и циклоалкила. Термин «С1-С6-алкиларил» включает группы арил-С1-С6 алкила, такие как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2нафтилметил и т.п. Термин «С1-С6-алкилгетероарил» включает группу гетероарил-С1-С3 алкила, где примеры гетероарила представляют собой группы, определенные выше, такие как 2-фурилметил, 3фурилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, 1-имидазолилметил, 2-имидазолилметил, 2-тиазолилметил, 2-пиридинметил, 3-пиридилметил, 1-хинолилметил и т.п.
В настоящем описании, если не указано другое, термин «алкилгалогенид» обозначает алкильную группу, соответствующую данному выше определению, которая замещена одним или более галогенами. Термин «С1-С6-алкилгалогенид» может включать, без ограничения, фторэтил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, бромэтил и т.п. Термин «О-С1-С6-алкилгалогенид» может включать, без ограничения, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси и т.п.
В настоящем описании, если не указано другое, термин «гетероарил» относится к возможно замещенной моноциклической или бициклической ненасыщенной ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из О, N и 8, с образованием кольца, такого как фурил (кольцо фурана), бензофуранил (бензофуран), тиенил (тиофен), бензотиофенил (бензотиофен), оксадиазолил (кольцо оксадиазола), пирролил (кольцо пиррола), имидазолил (кольцо имидазола), пиразолил (кольцо пиразола), тиазолил (кольцо тиазола), изотиазолил (кольцо изотиазола), триазолил (кольцо триазола), тетразолил (кольцо тетразола), пиридил (кольцо пиридина), пиразинил (кольцо пиразина), пиримидил (кольцо пиримидина), пиридазинил (кольцо пиридазина), индолил (кольцо индола), изоиндолил (кольцо изоиндола), бензоимидазолил (кольцо бензимидазола), пуринил (кольцо пурина), хинолил (кольцо хинолина), фталазинил (кольцо фталазина), нафтиридинил (кольцо нафтиридина), хиноксалинил (кольцо хиноксалина), циннолил (кольцо циннолина), птеридинил (кольцо птеридина), оксазолил (кольцо оксазола), изоксазолил (кольцо изоксазола), бензоксазолил (кольцо бензоксазола), бензотиазолил (кольцо бензотиазола), фуразанил (кольцо фуразана), бензотриазолил (кольцо бензотриазола), имидазопиридинил (кольцо имидазопиридина), пиридазолопиридинил (кольцо пиридазопиридинила) и т. п.
В настоящем описании, если не указано другое, термин «гетероцикл» относится к возможно замещенной моноциклической или бициклической насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из Ν, О и 8.
В настоящем описании, если не указано другое, термин «циклоалкил» относится к возможно замещенным карбоциклам, не содержащим гетероатомов и включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также конденсированные кольцевые системы. Такие конденсированные кольцевые системы могут включать одно кольцо, которое является частично или полностью ненасыщенным, такое как бензольное кольцо, с образованием конденсированных кольцевых систем таких, как бензоконденсированные карбоциклы. Циклоалкил включает такие конденсированные кольцевые системы как спироконденсированные кольцевые системы. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафтален, адамантан, инданил, флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафтален и т.п. Термин «С3-С7 циклоалкил» может обозначать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циелогексил, циклогептил и т. п.
Термин «сольват» относится к комплексу различной стехиометрии, образованному растворенным веществом (например, соединением формулы I) и растворителем. Растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, предпочтительно - воду, такой растворитель не влияет на биологическую активность растворенного вещества.
- 5 012206
В настоящем описании, если не указано другое, термин «возможно замещенный» относится к радикалам, дополнительно имеющим один или более заместителей, которые могут представлять собой, без ограничения, гидроксил, алкоксигруппу, меркаптогруппу, арил, гетероцикл, галоген, трифторметил, пентафторэтил, цианогруппу, цианометил, нитрогруппу, аминогруппу, амидогруппу, амидин, карбоксил, карбоксамид, карбамат, сложный эфир, сульфонил, сульфонамид и т. п.
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы II, изображенной ниже
II или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват такого соединения, где
V представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно связано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8, при условии, что V представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
каждый из К1, В2, В3, В4, В5 и Ат независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОВ6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОВ6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкил-гетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагалоОВ6, С3-С6 алкинил-ОВ6, С3-С6 алкенил-ОВ6, С0-С6 алкил-8-В6, О-С2-С6 алкил-8-В6, С0-С6 алкил-8(=О)В6, О-С2-С6 алкил-8(=О)-В6, С0-С6 алкил-8(=О)2-В6, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-В6, С0-С6 алкил-№6В7, О-С2-С6 алкил-Ж^7, С0-С6 алкил^^ОЦМВ^7, С0-С6 алкил-МВ6-8(=О)2В7, О-С1-С6 алкил-8( ОуХВВ . О-С1-С6 алкил-№6-8(=О)2В7, С0-С6 алкил-С(=О)-Х1В6В7, С0-С6 алкил-Х1В6С(=О)-В7, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ЛВ6В7, О-С2-С6 алкил-№6С(=О)-В7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-В6, С0-С6 алкил-С(=О)-ОВ6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-В6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОВ6, С0-С6 алкил-С(=О)-В6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-В6, С0-С6 алкил-№6-С(=О)-ОВ7, С0-С6 алкил-О-С(=О)-№6В7 или С0-С6 алкил-NВ6-С(=О)-NВ7В8; где возможно два заместителя соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила, где каждое из колец возможно имеет дополнительно от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С^С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкил-гетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из В6, В7 и В8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- или -8-, которые дополнительно могут быть замещены 1-5 группами Ат;
т представляет собой целое число от 1 до 5;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С1-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8-С0
- 6 012206
С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил-8(=О), С0С6 алкил-8(=О)2, С0-С6 алкил-ΝΡ9. С0-С6-ИК98(=О)2, С0-С6 алкил-8(=О)2МВ9, С0-С6 алкил-С(=О)-ЫК.9, до С0-С6 алкил-NΚ9С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-ΝΚ9С(=О)-О, С0-С6 алкил-О-С(=О)-№9, С0-С6 а.1ки.1-\И-С(О)-\И . С0-С6 алкил-МК9-С(=С0-С6 алкил-(С=NК9)NК10, С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-NΚ9-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=NОК9) и С0-С6 алкил-О-^СК9;
каждый из К9, К10 и К11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкил-гетероарила, арила, гетероцикла;
представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или более атомов, независимо выбранных из С, Ν, О и 8, которое возможно сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из С, Ν, О и 8, при условии, что представляет собой арил, гетероарил или гетероцикл, выбранный из радикалов формулы
группы С'1 независимо выбраны из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкилОК12, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК12, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагало-ОК12, С3-С6 алкинилОК12, С3-С6 алкенил-ОК12, С0-С6 алкил-8-К12, О-С2-С6 алкил-8-К12, С0-С6 алкил-8(=О)-К12, О-С2-С6 алкил8(=О)-К12, С0-С6 алкил-8(=О)2-К12, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К12, С0-С6 алкил-№12К13, О-С2-С6 алкил\К К;. С0-С6 алкил-8(=О)2№12К13, С0-С6 алкил-МК12-8(=О)2К13, О-С1-С6 алкил-8(=О)2№12К13, О-С2-С6 алкил-МК12-8(=О)2В13, С0-С6 алкил-С(=О)-МК12К13, С0-С6 алкил-\И';С(О)-И';. О-С1-С6 алкил-С(=О)\К К;. О-С2-С6 алкил-\И С(О)-И';. С0-С6 алкил-ОС(=О)-К12, С0-С6 алкил-С(=О)ОК12, О-С2-С6 алкилОС(=О)-К12, О-С1-С6 алкил-С(=О)ОК12, С0-С6 алкил-С(=О)-К12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К12, С0-С6 алкил№12-С(=О)-ОК13, С0-С6 алкил-О-С(=О)-\ИИ; или С0-С6 алкил-МК12-С(=О)-МК13К14;
где два заместителя возможно соединены через промежуточные атомы с образованием кольца би циклического арильного, циклоалкильного, гетероциклоалкильного или гетероарильного кольца; причем каждое из колец возможно дополнительно имеет от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
- 7 012206 каждый из Я12, Я13 и Я14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ9, Ζ10, Ζ11, Ζ12, Ζ13, Ζ14, Ζ15, Ζ16 и Ζ17 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -С(=О)-, -С(=8)-, -С-, -Ο-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые возможно дополнительно замещены от 1 до 5 группами С'1;
каждый из В1, В2 и В3 независимо выбран из группы, состоящей из С, С=С, ΟΝ, 8, О или Ν, которые возможно дополнительно замещены одной группой С'1;
любой N может представлять собой Ν-оксид; при условии, что если X независимо выбран из NЯ15, О, 8 или возможно замещенного С1-С6 алкила, представляет собой возможно замещенный 2-пиринидил и Я15 независимо выбран из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила или арила, то не может представлять собой возможно замещенный арил;
если X представляет собой О и представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, то не может представлять собой возмжно замещенный 3-пиридазинил или 4-пиримидинил;
если X представляет собой СН2 и представляет собой арил, то не может представлять собой 2фенилоксазол-4-или, 4-фенилоксазол-2-ил, 4-(3-(бензилокси)пропил)оксазол-2-ил, 4-фенилтиазол-2-ил, 4-метилтиазол-2-ил или бензо [б]оксазол-2-ил, бензо [б]тиазол-2-ил;
если X представляет собой О и представляет собой возможно замещенный пиринидил, то не может представлять собой возможно замещенный 2-пиринидил;
если X представляет собой СН2СН2 и представляет собой арил, то не может представлять собой 4-имидазолил.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения, а также и отдельные энантиомеры.
Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы 11-А, изображенной ниже
или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно связано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8; при условии, что представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
каждый из Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Ат независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6алкенила, О-С2-С6 алкил-ОЯ6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0С6 алкил-ОЯ6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгалоОЯ6, С3-С6 алкинил-ОЯ6, С3-С6 алкенил-ОЯ6, С0-С6 алкил-8-Я6, О-С2-С6 алкил-8-Я6, С0-С6 алкил-8(=О)Я6, О-С2-С6 алкил-8(=О)-Я6, С0-С6 алкил-8(=О)2-Я6, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-Я6, С0-С6 алкил^Я6Я\ О-С2-С6
- 8 012206 алкил-МКЩ7, Со-Сб алкил- 8(О);\ЯЯ . Со-Сб алкил-\Я6-8( О);Я . О-С1-Сб алкил-8(=ОуХЯЯ7, О-С1-Сб алкил-НЯ6-8(=О)2Я7, С0-С6 алкил-С(=О)-Х1Я6Я7, С0-С6 алкил-Х1Я6С(=О)-Я7, О-С1-С6 алкил-С(О)-№П№ О-С2-С3 алкил-НЯ6С(=О)-Я7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-Я6, С0-С6 алкил-С(=О)-ОЯ6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-Я6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОЯ6, С0-С6 алкил-С(=О)-Я6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я6, С0-С6 алкил-НЯ6-С(=О)-ОЯ7, С0-С6 алкил-О-СЦОЕНЯЩ7 и С0-С6 алкил-НЯ6-С(=О)-НЯ7Я8; где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; где каждое из колец возможно дополнительно имеет от 1 до 5 заместителей, выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из Я6, Я7 и Я8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые возможно дополнительно замещены от 1 до 5 группами Ат;
т представляет собой целое число от 1 до 5;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С1-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8-С0С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил-8(=О), С0С6 алкил-8(=О)2, С0-С6 алкил-ЯЯ9, С0-С6-НЯ98(=О)2, С0-С6 алкил-8(=Ο)2NЯ9, С0-С6 алкил-С(=О)-№9, С0С6 алкил-НЯ9С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-ЯЯ9С(=О)-О, С0-С6 алкил-О-С(=О)-НЯ9, С0-С6 алкил-МЯ9-С(=О)^Я10, С0-С6 ик1Г1-\1Г-С( \Я)\Я С0-С6 алкил-(С=NЯ9)NЯ10, С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-НЯ9-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=NΟЯ9) или С0-С6 алкил-О-Ы=СЯ9;
каждый из Я9, Я10 и Я11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, гетероцикла;
каждый из Ζ9, Ζ10, Ζ11, Ζ12, Ζ13, Ζ14, Ζ15, Ζ16 и Ζ17 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -С(=О)-, -С(=8)-, -С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые возможно дополнительно замещены от 1 до 5 группами С'1;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, СЦ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОЯ12, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОЯ12, С3С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгало-ОЯ12, С3-С6 алкинил-ОЯ12, С3-С6 алкенил-ОЯ12, С0-С6 алкил-8-Я12, О-С2-С6 алкил-8-Я12, С0-С6 алкил-8(=О)-Я12, О-С2-С6 алкил-8(=О)-Я12, С0-С6 алкил-8(=О)2-Я12, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-Я12, С0-С6 алкил-НЯ12Я13, О-С2-С6 алкилΝΚ12Κ13, С0-С6 алкил^ЦО^Я^Я13, С0-С6 алкил-Х1Я12-8(=О)2Я13, О-С1-С6 алкил^ЦО^Я^Я13, О-С2-С6 алкил-МЯ12-8(=О)2Я13,С0-С6 алкил-ЦО^Я^Я13, С0-С6 алкил-Х1Я12С(=О)-Я13, О-С1-С6 алкил-С(=О)№Я12Я13, О-С2-С6 алкил-НЯ12С(=О)-Я13, С0-С6 алкил-ОС(=О)-Я12, С0-С6 алкил-С(=О)-ОЯ12, О-С2-С6 алкилОС(=О)-Я12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОЯ12, С0-С6 алкил-С(=О)-Я12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я12, С0-С6 алкилNЯ12-С(=О)-ΟЯ13, С0-С3 алкил-О-С(=О)-НЯ12Я13 и С0-С6 алкил-NЯ12-С(=Ο)-NЯ13Я14;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклическо го арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец возможно дополнительно имеет от 1 до 5 заместителей, выбранных из водорода, галогена, СЦ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, ОС1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из Я12, Я13 и Я14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С^С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
В одном аспекте соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы ΙΙ-Α, где система гетероциклических колец определена, как в формуле ΙΙ-Α1, изображенной
- 9 012206 ниже
ΙΙ-Α1 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8; при условии, что представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
каждый из К1, К2, К3, К4, К5 и Ат независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагалоОК6, С3-С6 алкинил-ОК6, С3-С6 алкенил-ОК6, С0-С6 алкил-8-К6, О-С2-С6 алкил-8-К6, С0-С6 алкил-8(=О)2К6, О-С2-С6 алкил-8(=О)-К6, С0-С6 алкил-8(=О)2-К6, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К6, С0-С6 алкил-№6К7, О-С2-С6 алкил-ХКР , С0-С6 алкил-8(О)7\КК , С0-С6 алки.1-\К-8( О);К . О-С1-С6 алкил-8(=ОуХК'К\ О-С1-С алкил-МК^ЩОЬК7, С0-С6 алкил-С(О)-ХКК , С0-С6 алкнл-МК6С(=О)-К7, О-С1-С6 алкил-С(=О)-№6К7, О-С2-С6 алкил-Ж'^СЩОВК7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К6, С0-С6 алкил-С(=О)ОК6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)ОК6, С0-С6 алкил-С(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К6, С0-С6 алкил-№6-С(=О)-ОК7, С0-С6 алкил-О-С(О)-ХКК и С0-С6 алкил-NК6-С(=О)-NК7К8; где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец возможно имеет от 1 до 5 заместителей, выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1С6 алкил-гетероарила, арила, О-арила;
каждый из К6, К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила. С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=:, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- или -8-, которые могут быть дополнительно замещены 1-5 группами Ат;
т представляет собой целое число от 1 до 5;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С1-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8-С0С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил-8(=О), С0С6 алкил-8(=О)2, С0-С6 алкил-ХК9, С0-С6-№98(=О)2, С0-С6 алкил-8(=О)2NК9, С0-С6 алкил-С(=О)-№9, С0С6 алкил-№9С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-ΝΡ9С(=О)-О, С0-С6 алкил-О-С^О^НК9, С0-С6 ;1.1ки.1-ХК-С(О)-ХК , С0-С6 алкил-МЩ-С^МК10^11, С0-С6 алкнл-(С=NК9)NК10, С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-ХК9-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=NОК9) или С0-С6 алкил-О-^СК9;
каждый из К9, К10 и К11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещен
- 10 012206 ного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, гетероцикла;
каждый из В1 и В2 независимо выбран из N и С, которые дополнительно могут быть замещены группами Сч;
В3 независимо выбран из С, С=С, С Ν, 8, О и Ν, которые дополнительно могут быть замещены группами Сер каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОЯ12, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОЯ12, С3С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагало-ОЯ12, С3-С6 алкинил-ОЯ12, С3-С6 алкенил-ОЯ12, С0-С6 алкил-8-Я12, О-С2-С6 алкил-8-Я12, С0-С6 алкил-8(=О)-Я12, О-С2-С6 алкил-8(=О)-Я12, С0-С6 алкил-8(=О)2-Я12, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-Я12, С0-С6 алкил-кЯ12Я13, О-С2-С6 алкил№12Я13, С0-С6 алкил-8(=О)^Я12Я13, С0-С6 алкил-МЯ12-8(=О)2Я13, О-С1-С6 алкил-8(=О)2№12Я13, О-С2-С6 алкил--МЯ12-8(=О)2-Я13, С0-С6 алкил-С(=О)-Ь1Я12Я13, С0-С6 алкил-МЯ12С(=О)-Я13, О-С1-С6 алкил-С(=О):кЯ12Я13, О-С2-С6 алкил-кЯ12С(=О)-Я13, С0-С6 алкил-ОС(=О)-Я12, С0-С6 алкил-С(=О)-ОЯ12, О-С2-С6 алкилОС(=О)-Я12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОЯ12, С0-С6 алкил-С(=О)-Я12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я12, С0-С6 алкил№12-С(=О)-ОЯ13, С0-С6 алкил-О-С(=О)-кЯ12Я13 и С0-С6 алкил-кЯ12-С(=О)-кЯ13Я14;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из Я12, Я13 и Я14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
Во втором аспекте соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-А, в которой система гетероциклических колец определена как в формуле ΙΙ-Α2, изображенной ниже
или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8; при условии, что представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
каждый из К1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Ат независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОЯ6 О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОЯ6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгалоОЯ6, С3-С6 алкинил-ОЯ6, С3-С6 алкенил-ОЯ6, С0-С6 алкил-8-Я6, О-С2-С6 алкил-8-Я6, С0-С6 алкил-8(=О)Я6, О-С2-С6 алкил-8(=О)-Я6, С0-С6 алкил-8(=О)2-Я6, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-Я6, С0-С6 алкил-NЯ6Я7, О-С2-С6
- 11 012206 алкил-НК6К7, Со-Сб алк1и-8(О)7\КК . Со-Сб алк1и-\К-8(ОуК7, О-С1-Сб ;ι.ιι<ιυ-8( ОуХКК . О-С1-Сб алкил-NК6-8(=О)2К7, С0-С6 алкил-С( ОуМУК . С0-С6 алкил^6С(=О)-К7, О-С1-С6 алкил-С( О)-МУЧ . О-С2-С6 алкил-NК6С(=О)-К7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К6, С0-С6 алкил-С(=О)ОК6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)ОК6, С0-С6 алкил-С(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К6, С0-С6 алкил-NК6-С(=О)-ОК7, С0-С6 алкил-О-С(=О)-NК6К7 и С0-С6 алкил-NК6-С(=О)-NК7К8, где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем кольцо возможно имеет от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6-алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из К6, К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые могут быть дополнительно замещены от 1 до 5 групп Ат;
т представялет собой целое число от 1 до 5;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С1-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8-С0С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил-8(=О), С0С6 алкил-8(=О)2, С0-С6 алкил-ΝΗ9, С0-С6-№98(=О)2, С0-С6 алкил-8(=О)2NК9, С0-С6 алкил-С(=О)-№9, С0С6 алкил-НК9С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-ΝΗ9С(=О)-О, С0-С6 алкиз-О-С(О)-\К. С0-С6 алкил-МК/’-СОО^К10, С0-С6 алкил-МЮ-СОМК10^11, С0-С6 алкил-(С=NК9)NК10, С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-НК9-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=NОК9) или С0-С6 алкил-О-Ы=СК9;
каждый из К9, К10 и К11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, гетероцикла;
каждая из групп О4 независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК12, ОС3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК12, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагало-ОК12, С3-С6 алкинил-ОК12, С3-С6 алкенил-ОК12, С0-С6 алкил-8-К12, О-С2-С6 алкил-8-К12, С0-С6 алкил-8(=О)-К12, О-С2-С6 алкил-8(=О)-К12, С0-С6 алкил-8(=О)2-К12, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К12, С0-С6 алкил-НК12К13, О-С2-С6 алкил-НК12К13, С0-С6 алкил-8(=О)2ХК12К13, С0-С6 алкил-NК12-8(=О)2К13, О-С1-С6 алкил^^О^К12^3, О-С2-С6 алкил-ΝΗ128(=О)2К13, С0-С6 алкил-С(=О)-NК12К13, С0-С6 алкил-NК12С(=О)-К13, О-С1-С6 алкил-С(=О)-NК12К13, О-С2С6 алкил-NК12С(=О)-К13, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К12, С0-С6 алкил-С(=О)-ОК12, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОК12, С0-С6 алкил-С(=О)-К12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К12, С0-С6 алкил-NК12-С(=О)ОК13, С0-С6 алкил-О-С(=ОуХКК 3 и С0-С6 алкил-NК12-С(=О)-NК13К14;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из К12, К13 и К14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
В более предпочтительном аспекте формулы ΙΙ-Α2 соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-А2-а
или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алки
- 12 012206 нила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, ОС2-С6 алкил-ОК5, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК5, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгало-ОК5, С3-С6 алкинил-Ок5, С3-С6 алкенил-ОК5, С0-С6 алкил-8-К5, О-С2-С6 алкил-8-К5, С0-С6 алкил-8(=О)-К5, О-С2-С6 алкил-8(=О)-К5, С0-С6 алкил-8(=О)2-К5, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К5, С0-С6 алкил-ИК5К6, О-С2-С6 алкил-ИК5К6, С0-С6 алки.1-8(О);\К'К. С0-С6 алкил-\К'-8(О);К6. О-С1-С6 алкил-8(=О)7\К'К. О-С2-С6 алкил-ΝΚ58(=О)2К6, С0-С6 алкил-С(=О)-ХК5К6, С0-С6 алкил^5С(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)^5ЕК6, О-С2-С6 алкил-ХК5-С(=О)-К6, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К5, С0-С6 алкил-С(=О)-ОК5, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К5, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОК5, С0-С6 алкил-С(=О)-К5, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К5, С0-С6 алкил-Х^-САО^ОК6, С0-С6 алкил-О-С^ОуИК^6 и С0-С6 алкил-NК5-С(=О)-NК6К7, где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием бициклического кольца арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец возможно дополнительно имеет от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, СН ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из К5, К6 и К7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С1-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8-С0С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил-8(=О), С0-С6 алкил-8(=О)2, С0-С6 алкил-ΝΚ8, С0-С6-НК88(=О)2, С0-С6 алкил-8(=О)2НК8, С0-С6 алкил-С(=О)-НК8, С0-С6 алкил-НК8С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-НК8-С(=О)О, С0-С6 алкил-О-С(=О)-НК8. С0-С6 алкил-НК8-С(=О)-НК. С0-С6 алкил-НК8-С(==ΝΚ9)ΝΚ10, С0-С6 алкил(ί.’=ΝΚ8)ΝΚ9. С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-НК8-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил((ХОК8) или С0-С6 алкил-О-ХСК8;
каждый из К8, К9 и К10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК11, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК11, С3С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгало-ОК11, С3-С6 алкинил-ОК11, С3-С6 алкенил-ОК11, С0-С6 алкил-8-К11, О-С2-С6 алкил-8-К11, С0-С6 алкил-8(=О)-К11, О-С2-С6 алкил-8(=О)-К11, С0-С6 алкил-8(=О)2-К11, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К11, С0-С6 алкил-ХК11К12, О-С2-С6 алкилХК11К12, С0-С6 алкил^^О^ОК12, С0-С6 алкил-ХК11-8(=О)2К12, О-С1-С6 алкил^^О^ОК12, О-С2-С6 алкил-ХК11-8(=О)2К12, С0-С6 алкил-С(=О)-ХК11К12, С0-С6 алкил-ХК11С(=О)-К12, О-С1-С6 алкил-С(=О)ΝΟ^2, О-С2-С6 алкил-ХК11С(=О)-К12, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К11, С0-С6 алкил-С(=О)-ОК11, О-С2-С6 алкилОС(=О)-К11, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОК11, С0-С6 алкил-С(=О)-К11, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К11, С0-С6 алкилNК11-С(=О)-ОК12, С0-С6 алкил-О-С(=О)-ИК11К12 и С0-С6 алкил-ХК11-С(=О)-ХК12К13;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из К11, К12 и К13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
В более предпочтительном аспекте 11-А2-а соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-А2-а1
или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения,
- 13 012206 где каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С0-С6 алкил-ЦК5К6, С0С6 алкил-Б(=О)^К5К6, С0-С6 алкилХК5-Б(=О)2К6, С0-С6 алкил-С(=О)ХК5К6, С0-С6 алкилХК5С(=О)-К6, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К5, С0-С6 алкил-С(=О)ОК5, С0-С6 алкил-С(=О)-К5 и С0-С6 алкилХК5-С(=О)^К6К7;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из: водорода, галогена, СУ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, ОС1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из К5, К6 и К7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-О, Б-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-Б, С0-С6 алкил-Б(=О), С0-С6 алкил-Б(=О)2, С0-С6 алкил-ΝΒ8, С0-С6ХК8Б(=О)2, С0-С6 алкил-Б(=О)^К8, С0-С6 алкил-С(=О)^К8,С0-С6 алкилΝΚ^(=ϋ), С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)^К8-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О) или С0-С6 алкилХК8-С(=О)ХК8';
каждый из К8 и К9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждая из групп О4 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, СУ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, О-С1-С6 алкила, ОС1-С6 алкилгалогенида, О-С2-С6 алкил-ОК10, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК10, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкилС1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1С6 алкилгало-ОК10, С0-С6 алкил-Б(=О)-К10, О-С2-С6 алкил-Б(=О)-К10, С0-С6 алкил-Б(=О)2-К10, О-С1-С6 алкил-Б(=О)2-К10, С0-С6 алкилХК10КП, О-С2-С6 алкилХК10КП, С0-С6 алкил-Б(=О)^К10Кп, С0-С6 алкил\К-Б( ОХ , О-С1-С6 алкил-Б(=О)2№10Кп, О-С2-С6 алкил-\'1ХБ( ОХ , С0-С6 алкил-С(=О)Ν^0^1, С0-С6 алкил^К10С(=О)-Кп, О-С1-С6 алкил-С(=О)-№10Кп, О-С2-С6 алкилХК10С(=О)-Кп, С0-С6 алкил-С(=О)-К10, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К10 или С0-С6 алкил-№10-С(=О)ХКпК12;
ц представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из К10, К11 и К12 независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6-алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой N может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
В более предпочтительном аспекте соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-А2-а1, где связующий мостик определен, как в формуле 11-А2-а2, показанной ниже к2 к1
П-А2-а2 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6-алкилгалогенида или С0-С6 алкилХК5К6;
каждый из К5 и К6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждая из групп О4 независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, О-С0-С6 алкила, О-С0-С6 алкиларила, гетероарила или арила;
ц представляет собой целое число от 1 до 5;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
В третьем аспекте соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-А, в которой система гетероциклических колец определена, как в формуле 11-А3, показанной
- 14 012206 ниже
П-АЗ или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и Б, при условии, что представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
каждый из К1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Ат независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОЯ6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОЯ6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкил-гетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгалоОЯ6, С3-С6 алкинил-ОЯ6, С3-С6 алкенил-ОЯ6, С0-С6 алкил-Б-Я6, О-С2-С6 алкил-Б-Я6, С0-С6 алкил-Б(=О)Я6, О-С2-С6 алкил-Б(=О)-Я6, С0-С6 алкил-Б(=О)2-Я6, О-С1-С6 алкил-Б(=О)2-Я6, С0-С6 алкил-КЯ^7, О-С2-С6 алкил-Ж1^7, С0-С6 алкил-Б^ОЦМЯ^7, С0-С6 алкил-МЯ6-Б(=О)2Я7, О-С1-С6 алкил-Б( ОуХЯЯ . О-С1-С6 алкил-МЯ6-Б(=О)2Я7, С0-С6 алкил-С(=О)-Я1Я7, С0-С6 алкил-Я1Я6С(=О)-Я7, О-С1-С6 алкил-С( О)-\ЯЯ . ОС2-С6 алкил-№6С(=О)-Я7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-Я6, С0-С6 алкил-С(=О)ОЯ6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-Я6, ОС1-С6 алкил-С(=О)ОЯ6, С0-С6 алкил-С(=О)-Я6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я6, С0-С6 алкил-№6-С(=О)-ОЯ7, С0С6 алкил-О-С(=О)-№6Я7 или С0-С6 алкил-NЯ6-С(=О)-NЯ7Я8; где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из Я6, Я7 и Я8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -Б-, которые дополнительно могут быть замещены 1-5 группами Ат; т представляет собой целое число от 1 до 5;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С0-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, Б-С0С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-Б, С0-С6 алкил-Б(=О), С0С6 алкил-Б(=О)2, С0-С6 алкил-МЯ9, С0-С6-МЯ9Б(=О)2, С0-С6 алкил-Б(=О)2МЯ9, С0-С6 алкил-С(=О)-№9, С0С6 алкил-ХЯ9С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-ХЯ9С(=О)-О, С0-С6 алкил-О-С(=О)-КЯ9, С0-С6 алкил-NЯ9-С(=О)-NЯ10, С0-С6 алкил-NЯ9-С(=NЯ10)NЯ11, С0-С6 алкил-(С=NЯ9)NЯ10, С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-КЯ9-С0-С6 алкила, С0-С6 ал
- 15 012206 кил-С(=NОЯ9) или С0-С6 алкил-О-№СЯ9;
каждый из Я9, Я10 и Я11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, гетероцикла;
В1 независимо представляет собой С или Ν, которые могут быть замещены группами С'1;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОЯ12, ОС3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкил-гетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОЯ12, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкил-гетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагало-ОЯ12, С3-С6 алкинил-ОЯ12, С3-С6 алкенил-ОЯ12, С0-С6 алкил-8-Я12, О-С2-С6 алкил-8-Я12, С0-С6 алкил-8(=О)-Я12, О-С2-С6 алкил-8(=О)-Я12, С0-С6 алкил-8(=О)2-Я12, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-Я12, С0-С6 алкил-NЯ12Я13, О-С2-С6 алкил-NЯ12Я13, С0-С6 алкил-8(=О)2NЯ12Я13, С0-С6 алкил-NЯ12-8(=О)2Я13, О-С1-С6 алкил-8(=О)2NЯ12Я13, О-С2-С6 алкил-NЯ128(=О)2Я13, С0-С6 алкил-С(=О)-Я1Я12Я13, С0-С6 алкил-Я1Я12С(=О)-Я13, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я1Я12Я13, О-С2С6 алкил-Я1Я12С(=О)-Я13, С0-С6 алкил-ОС(=О)-Я12, С0-С6 алкил-С(=О)-ОЯ12, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-Я12, О-С1-С6 алкил-С(=О)ОЯ12, С0-С6 алкил-С(=О)-Я12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я12, С0-С6 алкил-NЯ12-С(=О)ОЯ13, С0-С6 алкил-О-С(=О)-№12Я13 и С0-С6 алкил-№12-С(=О)-№13Я14;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклическо го арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из Я12, Я13 и Я14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой N может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения, и отдельные энантиомеры.
В более предпочтительном аспекте формулы 11-А3 соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-А3-а к2 к1
П-АЗ-а или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где каждый из Я1, Я2, Я3 и Я4 независимо выбраны из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, ОС2-С6 алкил-ОЯ5, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОЯ5, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгало-ОЯ5, С3-С6 алкинил-Оя5, С3-С6 алкенил-ОЯ5, С0-С6 алкил-8-Я5, О-С2-С6 алкил-8-Я5, С0-С6 алкил-8(=О)-Я5, О-С2-С6 алкил-8(=О)-Я5, С0-С6 алкил-8(=О)2-Я5, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-Я5, С0-С6 алкил-№5Я6, О-С2-С6 алкил-№5Я6, С0-С6 алкил-8(=О)2Т1Я5Я6, С0-С6 алкил-МЯ5-8(=О)2Я6, О-С1-С6 алкил-8( О);\Я'Я. О-С2-С6 алкил-ТТЯ58(=О)2Я6, С0-С6 алкил-С(=О)-№5Я6, С0-С6 алкил-МЯ5С(=О)-Я6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-МЯ5Я6, О-С2-С6 алкил-№5С(=О)-Я6, С0-С6 алкил-ОС(=О)-Я5, С0-С6 алкил-С(=О)-ОЯ5, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-Я5, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОЯ5, С0-С6 алкил-С(=О)-Я5, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я5, С0-С6 алкил-№5-С(=О)-ОЯ6, С0-С6 алкил-О-С(=О)-№5Я6 и С0-С6 алкил-\Я'-С( О)-\ЯЯ ;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклическо го арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
- 16 012206 каждый из К5, К6 и К7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С0-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8-С0С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил-8(=О), С0-С6 алкил-8(=О)2, С0-С6 алкил-ΝΡ8. Ο’0-Ο’6-ΝΡ88(=0)2. С0-С6 алкил-8(=0)2№8, С0-С6 алкил-С(=О)-№8, С0-С6 алкил-№8С(=0), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-МК8-С(=О)О, С0-С6 алкил-0-С(=0)-МК8, С0-С6 алкил-МК8-С(=О)-МК9, С0-С6 алкил-\И8-С( ХИ/ХИ', С0-С6 алкил(С=МК8)МК9, С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-ХК8-С0-С6 алкила, С0-С6 алкилС(Х0К8) или С0-С6 алкил-0-ХСР8;
каждый из К8, К9 и К10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С'-С6 алкила, С'-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С'-С6 алкила, гетероарила, С'-С6 алкилгетероарила, арила;
В1 независимо представляет собой С или Ν, которые дополнительно могут быть замещены группами С'1;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С'-С6 алкила, С'-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2С6 алкенила, О-С'-С6 алкила, 0-С'-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 апкил-0К11, О-С3-С7 циклоалкила, О-С'-С6 алкилгетероарила, О-С'-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-0К11, С3С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С'-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С'-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С'-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С'-С6 алкиларила, С'-С6 алкилагало-0К11, С3-С6 алкинил-0К11, С3-С6 алкенил-0К11, С0-С6 алкил-8-К11, О-С2-С6 алкил-8-К11, С0-С6 алкил-8(=0)-К11, 0-С2-С6 алкил-8(=О)-К11,С0-С6 алкил-8(=0)2-К11, 0-С'-С6 алкил-8(=О)2-К11, С0-С6 алкил-МК^'К12, О-С2-С6 алкилΝΚΉ12, С0-С6 алкил-8(=0)2ΝК11К12, С0-С6 алкил-ХК11-8(=0)2К12, О-С -С6 алкил-8(=0)2ΝК11К12, О-С2-С6 алкил-ΝК11-8(=0)2К12, С0-С6 алкил-С(=О)-ΝК11К12, С0-С6 алкил-ΝК11С(=0)-К12, О-С'-С6 алкил-С(=0)ΝΚΉ12, О-С2-С6 алкил-ХК11С(=0)-К12, С0-С6 алкил-0С(=0)К11, С0-С6 алкил-С(=0)-0К11, О-С2-С6 алкилОС(=О)-К11, 0-С1-С6 алкил-С(=0)-0К11, С0-С6 алкил-С(=О)К11, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К11, С0-С6 алкилΝΒ11-€(=Θ)-0Β12, С0-С6 алкил-О-С(=О)-ХК11К12 и С0-С6 алкил-ХК11-С(=О)-ХК12К13;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С'-С6 алкила, С'-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С'-С6 алкила, 0-С'-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, 0-С'-С6 алкилгетероарила, О-С'-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С'-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С'-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С'-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из К11, К12 и К13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С'-С6 алкила, С'-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С'-С6 алкила, гетероарила, С'-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
В более предпочтительном аспекте формулы 11-А3-а соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-А3-а1, показанной ниже
Н-АЗ-а1 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного С'-С6 алкила, С'-С6 алкилгалогенида, С0-С6 алкил-0К5, С0-С6 алкил-ΝК5К6, С0-С6 алкил-ХК5С(=0)-К6 и С0-С6 алкил-ΝК58(=О)2-К6;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; где каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С'-С6 алкила, С'-С6 алкилгалогенида, С'-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, 0-С'-С6 алкила, О-С'-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, 0-С'-С6 алкилгетероарила, 0-С'-С6 алкиларила, С'-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С'-С6 алкила,
- 17 012206
О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из В5 и В6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероарила, С1-С6-алкилгетероарила, арила;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила или С1-С6 алкилгалогенида;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, О-С1-С6 алкила, ОС1-С6 алкилгалогенида, О-С2-С6 алкил-ОВ7, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОВ7, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкилС1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1С6 алкилагало-ОВ7, С0-С6 алкил-8(=О)-В7, О-С2-С6 алкил-8(=О)-В7, С0-С6 алкил-8(=О)2-В7, О-С1-С6 алкил8(=О)2-В7, С0-С6 алкил-№7В8, О-С2-С6 алкил-№7В8, С0-С6 алкил-8(=О)2^7В8, С0-С6 алкил-ΝΒ78(=О)2В8, О-С1-С6 алкил-8(=О)^№7В8, О-С2-С6 алкил-МВ7-8(=О)2В8, С0-С6 алкил-С(=О)-МВ7В8, С0-С6 алкил-№7С(=О)-В8, О-С1-С6 алкил-С(=О)-МВ7В8, О-С2-С6 алкил-МВ7С(=О)-В8, С0-С6 алкил-С(=О)-В7, ОС1-С6 алкил-С(=О)-В7 или С0-С6 алкил-№7-С(=О)-№8В9;
с.| представляет собой целое число от 1 до 4;
каждый из В7, В8 и В9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
Во втором аспекте соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-А3-а1, где связующий мостик определен, как в формуле 11-А3-а2, изображенной ниже к2 в*
Н-АЗ-а2 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где каждый из В1, В2, В3 и В4 независимо выбраны из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С0-С6 алкил-ОВ5, С0-С6 алкилХВ'В. С0-С6 алкил-ЛВ5С(=О)-В6 или С0-С6 алкил-МВ58(==ОЦ-В6;
каждый из В5 и В6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С3-С7 циклоалкила, гетероарила, арила;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, нитрогруппы, ΟΝ, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, О-С0-С6 алкила, О-С0-С6 алкиларила, гетероарила, арила или С0-С6 алкил-НВ7В8;
с.| представляет собой целое число от 1 до 4;
каждый из В7 и В8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, гетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
В четвертом аспекте соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-А, в которой система гетероциклических колец определена, как в формуле ΙΙ-Α4, изображенной ниже
П-А4 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где
V представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8; при условии, что V представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
- 18 012206
каждый из Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Ат независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОЯ6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОЯ6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагалоОЯ6, С3-С6 алкинил-ОЯ6, С3-С6 алкенил-ОЯ6, С0-С6 алкил-8-Я6, О-С2-С6 алкил-8-Я6, С0-С6 алкил-8(=О)Я6, О-С2-С6 алкил-8(=О)-Я6, С0-С6 алкил-8(=О)2-Я6, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-Я6, С0-С6 алкил-ΝΚ7, О-С2-С6 алкил-кК6Я7, С0-С6 алкил^^О^Ь^'К7, С0-С6 ;1лкил-\Я-8( ОЫЯ . О-С1-С6 алкил-8( ОЕХНЯ . О-С1-С6 алкил-кЯ6-8(=О)2Я7, С0-С6 алкил-С(=Ο)-NΚ6Я7, С0-С6 алкил-NΚ6С(=Ο)-Я7, О-С1-С6 алкил-С(=О)-NΚ6Я7, О-С2-С6 алкил-NΚ6С(=Ο)-Я7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-Я6, С0-С6 алкил-С(=О)-ОЯ6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-Я6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОЯ6, С0-С6 алкил-С(=О)-Я6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я6, С0-С6 алкил-NΚ6-С(=Ο)-ΟЯ7, С0-С6 алкил-Ο-С(=Ο)-NΚ6Я7 или С0-С6 алкил-NΚ6-С(=Ο)-NЯ7Я8;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклическо го арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, 6Ν, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, ОС1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О арила;
каждый из Я6, Я7 и Я8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые могут дополнительно быть замещены 1-5 группами Ат;
т представляет собой целое число от 1 до 5;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С0-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8-С0С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил-8(=О), С0-С6 алкил-8(=О)2, С0-С6 алкил-кЯ9, С0-С6-NΚ98(=Ο)2, С0-С6 алкил-8(=Ο)2NΚ9, С0-С6 алкил-С(=О)-NΚ9, С0-С6 алкил-NΚ9С(=Ο), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-NΚ9-С(=О)О, С0-С6 алкил-О-С(=О)-NΚ9, С0-С6 алкил-NΚ9-С(=О)-NΚ10, С0-С6 алкил-NΚ9-С(=NΚ10)NΚ11, С0-С6 алкил(С=NΚ9)NΚ10, С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-NΚ9-С0-С6 алкила, С0-С6 алкили С0-С6 алкил-О-ОСЯ9;
каждый из Я9, Я10 и Я11 независимо выбран из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, гетероцикла;
каждый из В1 и В2 независимо выбран из -С=С-, -С(=О)-, -8(=О)2-, -ΟΝ- и С, которые дополнительно могут быть замещены группами С'1;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, 6Ν, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОЯ12, ОС3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОЯ12, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6
- 19 012206 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгало-ОЯ12, С3-С6 алкинила-ОЯ12, С3-С6 алкенил-ОЯ12, С0-С6 алкил-8-Я12, О-С2-С6 алкил-8-Я12, С0-С6 алкил-8(=О)-Я12, О-С2-С6 алкил-8(=О)-Я12, С0-С6 алкил-8(=О)2-Я12, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-Я12, С0-С6 алкил-кЯ12Я13, О-С2-С6 алкил-кЯ12Я13, С0-С6 алкил-ЗООЕ^кЯ^Я13, С0-С6 алкил-кЯ12-8(=О)2Я13, О-С1-С6 алкил-8(=О)^Я12Я13, О-С2-С6 алкил-ΝΒ128(=О)2Я13, С0-С6 алкил-С(=О)-\Я';Я'3, С0-С6 алкил-МЯ12С(=О)-Я13, О-С1-С6 алкил-С(=О)-МЯ12Я13, О-С2С6 алкил-кЯ12С(=О)-Я13, С0-С6 алкил-ОС(=О)-Я12, С0-С6 алкил-С(=О)-ОЯ12, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-Я12, О-С1-С6 алкил-С(=О)ОЯ12, С0-С6 алкил-С(=О)-Я12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я12, С0-С6 алкил-ΝΒ12С(=О)ОЯ13, С0-С6 алкил-О-С(=О)-\Я';Я'3 или С0-С6 алкил-МЯ12-С(=О)^Я13Я14;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, ОС1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арил;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из Я12, Я13 и Я14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
Особенно предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы ΙΙ-В
или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно сконденсированно с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8; при условии, что представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
каждый из Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Ат независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОЯ6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОЯ6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагалоОЯ6, С3-С6 алкинил-ОЯ6, С3-С6 алкенил-ОЯ6, С0-С6 алкил-8-Я6, О-С2-С6 алкил-8-Я6, С0-С6 алкил-8(=О)Я6, О-С2-С6 алкил-8(=О)-Я6, С0-С6 алкил-8(=О)2-Я6, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-Я6, С0-С6 алкил-ΝΒ7, О-С2-С6 алкил-МЯ6Я7, С0-С6 алкил-8(=О)2:№6Я7, С0-С6 алкил-МЯ6-8(=О)2Я7, О-С1-С6 алкил-8(=О)2МЯ6Я7, О-С1-С6 алкил-\Я'-8( О);Я . С0-С6 алкил-С(О)-\Я . С0-С6 алкил-МЯ6С(=О)-Я7, О-С1-С6 алкил-С(=О)-кЯ6Я7, ОС2-С6 алкил-кЯ6С(=О)-Я7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-Я6, С0-С6 алкил-С(=О)-ОЯ6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-Я6, ОС1-С6 алкил-С(=О)-ОЯ6, С0-С6 алкил-С(=О)-Я6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я6, С0-С6 алкил-кЯ6-С(=О)-ОЯ7, С0С6 алкил-О-С(=О)-\ЯЯ или С0-С6 алкил-NК6-С(=О)-NК7Я8;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклическо
- 20 012206 го арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, СХ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, ОС1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О арила;
каждый из В6, В7 и В8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые могут быть дополнительно замещены 1-5 группами 5 Ат;
т представляет собой целое число от 1 до 5;
X выбирают из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С0-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8С0-С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил-8(=О), С0-С6 алкил-8(=О)2, С0-С6 алкил-ΝΒ9, С0-С6-ЫВ98(=О)2, С0-С6 алкил-8(=О)2МВ9, С0-С6 алкил-С(=О)-ЫВ9, С0-С6 алкил-ЫВ9С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-ΝΒ9С(=О)-О, С0-С6 алкил-О-С(=О)-ЫВ9, С0-С6 алкил-ЫВ9-С(=О)-ЫВ10, С0-С6 алкил-МК9-С(=№10^Вп, С0-С6 алкил-(С=Ж9)НВ10. С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-ЫВ9-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=NОВ9) или С0-С6 алкил-О-Ы=СВ9;
каждый из В9, В10 и В11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, гетероцикла;
каждый из Ζ9, Ζ10, Ζ11 и Ζ12 независимо выбраны из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые дополнительно могут быть замещены 1-4 группами С'1;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, СХ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОВ12, ОС3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОВ12, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагало-ОВ12, С3-С6 алкинил-ОВ12, С3-С6 алкенил-ОВ12, С0-С6 алкил-8-В12, О-С2-С6 алкил-8-В12, С0-С6 алкил-8(=О)-В12, О-С2-С6 алкил-8(=О)-В12, С0-С6 алкил-8(=О)2-В12, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-В12, С0-С6 алкил-ЫВ12В13, О-С2-С6 алкил-МВ12В13, С0-С6 алкил-8(=О)2НВ12В13, С0-С6 алкил-\В -8(=О)2В13, О-С -С6 алкил-8(=О)2№12В13, О-С2-С6 алкил-ΝΒ128(=О)2В13, С0-С6 алкил-С(==О)-ЫВ12В13, С0-С6 алкил-ЫВ12С(=О)-В13, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ЫВ12В13, О-С2С6 алкил-ЫВ12С(=О)-В13, С0-С6 алкил-ОС(=О)-В12, С0-С6 алкил-С(=О)-ОВ12, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-В12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОВ12, С0-С6 алкил-С(=О)-В12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-В12, С0-С6 алкил-ЫВ12-С(=О)ОВ13, С0-С6 алкил-О-С(=О)-ЫВ12В13 и С0-С6 алкил-НВ12-С(=О)-ЫВ13В14;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклическо го арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем кольцо может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, СХ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, ОС1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкилС1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
с.| представляет собой целое число от 1 до 4;
каждый из В12, В13 и В14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
В одном аспекте соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы П-В, в которой система гетероциклических колец определена, как в формуле П-В1, показанной ниже
ΙΙ-Β1
- 21 012206 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где
V представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно скондесированно с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8, при условии, что V представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
к8 я?
каждый из К1, К2, К3, К4, К5 и Ат независимо выбраны из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, СУ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгалоОК6, С3-С6 алкинил-ОК6, С3-С6 алкенил-ОК6, С0-С6 алкил-8-К6, О-С2-С6 алкил-8-К6, С0-С6 алкил-8(=О)К6, О-С2-С6 алкил-8(=О)-К6, С0-С6 алкил-8(=О)2-К6, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К6, С0-С6 алкил-ХК6К7, О-С2-С6 алкил-ИКК7, С0-С6 алкил-8(О);\К6К . С0-С6 алки.1-\К-8( ОуК . О-С1-С6 алкил-8(=ОУ\КК\ О-С1-С алкил-МК6-8(=О)2К7, С0-С6 алкил-С(=О)-ИК6К7, С0-С6 алкил-ИК6С(=О)-К7, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ИК6К7, О-С2-С6 алкил-ИК6С(=О)-К7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К6, С0-С6 алкил-С(=О)ОК6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)ОК6, С0-С6 алкил-С(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К6, С0-С6 алкил-ИК6-С(=О)-ОК7, С0-С6 алкил-О-С(=О)-ИК6К7 или С0-С6 алкил-ИК6-С(=О)-ИК7К8;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, цикпоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, СИ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, ОС1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1С6 алкилгетероарила, О-С1-С6-алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из К6, К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые могут быть дополнительно замещены 1-5 группами Ат;
т представляет собой целое число от 1 до 5;
X выбирают из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С0-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8С0-С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил-8(=О), С0-С6 алкил-8(==О)2, С0-С6 алкил-ΝΒ9, С0-С6-ИК98(=О)2, С0-С6 алкил-8(=О)2ИК9, С0-С6 алкил-С(=О)-ИК9, С0-С6 алкил-МК9С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-ΝΒ9С(=О)-О, С0-С6 алкил-О-С(=О)-МК9, С0-С6 алкил-МК9-С(=О)-МК10, С0-С6 а.1ки.1-\К-С( С0-С6 алкил-(С=NК9)NК10, С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-ХК9-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=NΟК9) или С0-С6 алкил-О-№СК9;
каждый из К9, К10 и К11 независимо выбран из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, гетероцикла;
В1 независимо представляет собой С или Ν, которые дополнительно могут быть замещены группами С'1;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, СУ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6
- 22 012206 алкил-ОК12, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК12, С3С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкил, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарил, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгало-ОК12, С3-С6 алкинилОК12, С3-С6 алкенил-ОК12, С0-С6 алкил-8-К12, О-С2-С6 алкил-8-К12, С0-С6 алкил-8(=О)-К12, О-С2-С6 алкил8(=О)-К12, Со-Сб алкил-8(=О)2-К12, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К12, С0-С6 алкил-МК.12К13, О-С2-С6 алкилС0-С6 алкил-8(=О)2КК12К13, С0-С6 алкил-ЫК12-8(=О)2К13, О-С1-С6 алкил-8(=О)2ЫК12К13, О-С2-С6 алкил-ЦК12-8(=О)2К13, С0-С6 алкил-С(=О)-ЦК12К13, С0-С6 алкил-ЦК12С(=О)-К13, О-СГС6 алкил-С(=О)ЦК12К13, О-С2-С6 алкил-ЦК12С(=О)-К13, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К12, С0-С6 алкил-С(=О)-ОК12, О-С2-С6 алкилОС(=О)-К12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОК12, С0-С6 алкил-С(=О)-К12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К12, С0-С6 алкилЦК12-С(=О)-ОК13, С0-С6 алкил-О-С(=О)-ЫК12К13 или С0-С6 алкил-ЦК12-С(=О)-ЦК13К14;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, СЦ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
с| представляет собой целое число от 1 до 2;
каждый из К12, К13 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой N может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
Во втором аспекте соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-В, в которой система гетероциклических колец определена, как в формуле ΙΙ-Β2, показанной ниже
ΙΙ-Β2 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно сконденсированно с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8; при условии, что представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
да, галогена, СЦ ОН, нитро-группы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкил-гетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгалоОК6, С3-С6 алкинил-ОК6, С3-С6 алкенил-ОК6, С0-С6 алкил-8- К6, О-С2-С6 алкил-8- К6, С0-С6 алкил-8(=О)К6, О-С2-С6 алкил-8(=О)-К6, С0-С6 алкил-8(=О)2-К6, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К6, С0-С6 алкил-ЦК6К7, О-С2-С6 алкил-ЦК6К7, С0-С6 алкил-8(=О)2ЦК6К7, С0-С6 алкил-ЦК6-8(=О)2-К7, О-С1-С6 алкил-8(=О)2ЦК6К7, О-С1-С6 алкил-ЦК6-8(=О)2К7, С0-С6 алкил-С(=О)-ЦК6К7, С0-С6 алкил-ЦК6С(=О)-К7, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ЦК6К7, О-С2-С6 алкил-ЦК6С(=О)-К7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К6, С0-С6 алкил-С(=О)ОК6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)ОК6, С0-С6 алкил-С(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К6, С0-С6 алкил-ЦК6-С(=О)-ОК7, С0-С6 алкил-О-С(=О)-ЦК6К7 или С0-С6 алкил-ЦК6-С(=О)-ЫК.7К8;
- 23 012206 где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, ОС1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1С6 алкил-гетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из Я6, Я7 и Я8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6-алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-,
-О-, -Ν=, -Ν- и -Б-, которые могут быть дополнительно замещены 1-5 группами Ат;
т представляет собой целое число от 1 до 5;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С0-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, Б-С0С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-Б, С0-С6 алкил-Б(=О), С0-С6 алкил-Б(=О)2, С0-С6 алкил-ЫЯ9, С0-С6-ЫЯ9Б(=О)2, С0-С6 алкил-Б(=О)2ЫЯ9, С0-С6 алкил-С(=О)-ЫЯ9, С0-С6 алкил-ЫЯ9С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкил-НЯ^С^О)О, С0-С6 алкил-О-С^О^КЯ9, С0-С6 алкил-NЯ9-С(=О)-NЯ10, С0-С6 алкил-NЯ9-С(=NЯ10)NЯ11, С0-С6 алкил(С=NЯ9)NЯ10, С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-NЯ9-С0-С6 алкила, С0-С6 алкилС(\(.)|Я’) и С0-С6 алкил-О-^СЯ9;
каждый из Я9, Я10 и Я11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, гетероцикла;
В1 независимо представляет собой С или Ν, которые дополнительно могут быть замещены одной группой О4;
каждая из групп О4 независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОЯ12, ОС3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОЯ12, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6-алкиларила, С1-С6 алкилагало-ОЯ12, С3-С6 алкинила-ОЯ12, С3-С6 алкенила-ОЯ12, С0-С6 алкил-Б-Я12, О-С2-С6 алкил-Б-Я12, С0-С6 алкил-Б(=О)-Я12, О-С2-С6 алкил-Б(=О)-Я12,
С0-С6 алкил-Б(=О)2-Я12, О-С1-С6 алкил-Б(=О)2-Я12, С0-С6 алкил-NЯ12Я13, О-С2-С6 алкил-NЯ12Я13, С0-С6 алкил-Б(=О)2NЯ12Я13, С0-С6 алкил-NЯ12-Б(=О)2Я13, О-С1-С6 алкил-Б(=О)2NЯ12Я13, О-С2-С6 алкил-NЯ12Б(=О)2Я13, С0-С6 алкил-С(=О)-NЯ12Я13, С0-С6 алкил-NЯ12С(=О)-Я13, О-СгСб алкил-С(=О)-NЯ12Я13, О-С2С6 алкил-NЯ12С(=О)-Я13, С0-С6 алкил-ОС(=О)-Я12, С0-С6 алкил-С(=О)-ОЯ12, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-Я12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОЯ12, С0-С6 алкил-С(=О)-Я12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-Я12, С0-С6 алкил-NЯ12-С(=О)
ОЯ13, С0-С6 алкил-О-С(=О)-NЯ12Я13 или С0-С6 алкил-NЯ12-С(=О)-NЯ13Я14; где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждое из колец может иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из: галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкил-гетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из Я12, Я13 и Я14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
Другие предпочтительнее соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы 11-С п-с или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват такого соединения, где
Ш представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим
один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8; при условии, что представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
к3 IV к3 к’
каждый из К1, К2, К3, К4, К5 и Ат независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгалоОК6, С3-С6 алкинил-ОК6, С3-С6 алкенил-ОК6, С0-С6 алкил-8-К6, О-С2-С6 алкил-8-К6, С0-С6 алкил-8(=О)К6, О-С2-С6 алкил-8(=О)-К6, С0-С6 алкил-8(=О)2-К6, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К6, С0-С6 алкил-ХК6К7, О-С2-С6 алкилА-КК , С0-С6 алкил-8(О);\К6К , С0-С6 алкнл-NК6-8(=О)2К7, О-С1-С6 алкил-8(ОуХКК\ О-С1-С6 алкнл-NК6-8(=О)2К7, С0-С6 алкил-С(=О)-ХКК\ Се-Се алкнл-NК6С(=О)-К7, О-С1-С6 ики.1-С( ОуХКК , О-С2-С6 алкнл-NК6С(=О)-К7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К6, С0-С6 алкил-С(=О)ОК6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)ОК6, С0-С6 алкил-С(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К6, С0-С6 алкнл-NК6-С(=О)-ОК7, С0-С6 алкил-О-С(=СПАКК или С0-С6 алкнл-NК6-С(=О)-NК7К8; где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
каждый из К6, К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые могут быть дополнительно замещены 1-5 группами Ат;
т представляет собой целое число от 1 до 5;
X выбран из следующей группы заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С0-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, С0-С6 алкил-О, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С0-С6 алкила, 8-С0-С6 алкила, С1-С6 алкилгало-О, С3-С6 алкинил-О, С3-С6 алкенил-О, С0-С6 алкил-8, С0-С6 алкил8(=О), С0-С6 алкил-8(=О)2, С0-С6 алкнл-NК9, С0-С6-NК98(=О)2, С0-С6 алкил^^О^К9, С0-С6 алкилС0-С6 алкнл-NК9С(=О), С0-С6 алкил-ОС(=О), С0-С6 алкил-С(=О)-О, С0-С6 алкил-С(=О), С0-С6 алкнл-ХК9-С(=О)-О, С0-С6 алкил-О-С^О^К9, С0-С6 алкнл-ХК9-С(=О)-ХК10, С0-С6 алкил-ΝΚ9С(=NК10)NК11, С0-С6 алкил-(С=ХК9)ХК10, С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкнл-С(=О)-ХК9-СοС6 алкила, С0-С6 алкил-С(=NОК9) или С0-С6 алкил-О-^СК9;
каждый из К9, К10 и К11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, гетероцикла;
каждый из В1, В2 и В3 независимо выбран из С и Ν, которые дополнительно могут быть замещены группами С'1;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК12, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК12, С3С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгало-ОК12, С3-С6 алки
- 25 012206 нил-ОВ12, С3-С6 алкенил-ОВ12, С0-С6 алкил-8-В12, О-С2-С6 алкил-8-В12, С0-С6 алкил-8(=О)-В12, О-С2-С6 алкил-8(=О)-В12, С0-С6 алкил-8(=О)2В12, О-СГС6 алкил-8(=О)2-В12, С0-С6 алкил-НВ12В13, О-С2-С6 алкилΝΒ12^3, С0-С6 алкил-8(=О)2ЛВ12В13, С0-С6 алкил-МВ12-8(=О)2В13, О-С1-С6 алкил-8(=О)2№12В13, О-С2-С6 алкил-НВ12-8(=О)2В13, С0-С6 алкил-С(=О)-НВ12В13, С0-С6 алкил-НВ12С(=О)-В13, О-С1-С6 алкил-С(=О)ХВ ' В';. О-С2-С6 алкил-МВ12С(=О)-В13, С0-С6 алкил-ОС(=О)-В12, С0-С6 алкил-С(=О)-ОВ12, О-С2-С6 алкилОС(=О)-В12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОВ12, С0-С6 алкил-С(=О)-В12, О-С1-С6 алкил-С(=О)-В12, С0-С6 алкилNВ12-С(=О)-ОВ13, С0-С6 алкил-О-С(=О)-НВ12В13 или С0-С6 алкил-NВ12-С(=О)-NВ13В14;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклическо го арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из В12, В13 и В14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид;
при условии, что если X независимо выбран из NВ15, О, 8 или возможно замещенного С3-С6 алкила, Сч и с.| имеют указанные выше значения, V представляет собой возможно замещенный 2-пиринидил и В15 независимо выбран из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила или арила, то В1, В2 и В3 не могут представлять собой С;
если X представляет собой О, каждый из В1, В2 и В3 независимо выбран из С или Ν, С'1 и с.| имеют указанные выше значения, то V не может представлять собой возможно замещенный 3-пиридазинил или
4-пиримидинил;
если X представляет собой СН2, В1, В2 и В3 представляют собой С, и С'1 и с.| имеют указанные выше значения, то V не может представлять собой 2-фенилоксазол-4-ил, 4-фенилоксазол-2-ил, 4-(3(бензилокси)пропил)оксазол-2-ил, 4-фенилтиазол-2-ил, 4-метилтиазол-2-ил, бензо[й]оксазол-2-ил или бензо [й]тиазол-2-ил;
если X представляет собой О, V представляет собой возможно замещенный пиридинил, и С'1 и с.| имеют указанные выше значения, то В1, В2 или В3 не могут представлять собой Ν;
если X представляет собой СН2СН2, В1, В2 и В3 представляют собой С, а С'1 и с.| имеют указанные выше значения, то V не может представлять собой 4-имидазолил.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
В более предпочтительном аспекте формулы ΙΙ-С, где
V представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно сконденсированно с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8, при условии, что V представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
„Хл т
К» я* кг к1
Α ЛЛа Ά Л./А ЛА
каждый из В1, В2, В3, В4, В5 и Ат независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6
- 26 012206 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилагалоОК6, С3-С6 алкинил-ОК6, С3-С6 алкенил-ОК6, С0-С6 алкил-8-К6, О-С2-С6 алкил-8-К6, С0-С6 алкил-8(=О)К6, О-С2-С6 алкил-8(=О)-К6, С0-С6 алкил-8(=О)2-К6, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К6, С0-С6 алкил-ЫК6К7, О-С2-С6 алкил-ЫК6К7, С0-С6 алкил-8(=О);\КК', С0-С6 алкил-ЫК6-8(=ОуК', О-С1-С6 алкил-8(=ОхХКК', О-С1-С6 алкил-ЫК6-8(=О)2К7, С0-С6 алкил-С(=О)-ХК6К7, С0-С6 алкил-ХК6С(=О)-К7, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ХК6К7, О-С2-С6 алкил-ХК6С(=О)-К7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К6, С0-С6 алкил-С(=О)-ОК6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-ОК6, С0-С6 алкил-С(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К6, С0-С6 алкил-ХК6-С(=О)-ОК7, С0-С6 алкил-О-С(=О)-ХК6К7 или С0-С6 алкил-ХК6-С(=О)-ХК7К8;
где два заместителя возможно соединенны с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила; причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных водорода, галогена, СЫ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С^С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, Оарила;
каждый из К6, К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -8-, которые дополнительно могут быть замещены 1-5 группами Ат;
т представляет собой целое число от 1 до 5;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С2-С6 алкинила, С0-С6 алкилЫК98(=О)2, С0-С6 алкил-8(=О)2ХК9, С0-С6 алкил-С(=О)-ХК9, С0-С6 алкил-ХК9С(=О), С0-С6 алкил-С(=О)О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-ХК9-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-ОС(=О) или С0-С6 алкил-С(=О)-О;
К9 выбран из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из В1, В2 и В3 независимо выбран из С и Ν, которые могут дополнительно быть замещены группами Сч;
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК10, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК10, С3С7 циклоалкила,
С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгало-ОК10, С3-С6 алкинил-ОК10, С3-С6 алкенил-ОК10, С0-С6 алкил-8-К10, О-С2-С6 алкил-8-К10, С0-С6 алкил-8(=О)-К10, О-С2-С6 алкил-8(=О)-К10, С0-С6 алкил-8(=О)2-К10, О-С1-С6 алкил-8(=О)2-К10, С0-С6 алкил-ХК10К11, О-С2-С6 алкил-ХК10К11, С0-С6 алкил-8(=О)2ХК10К11, С0-С6 алкил-ХК10-8(=О)2К11, О-С1-С6 алкил-8(=О)2ХК10К11, О-С2-С6-алкил-ХК108(=О)2К11, С0-С6 алкил-С(=^-ΝΒΐΉ11, С0-С6 алкил-ХК10С(=О)-К11, О-С1-С6 алкил-С(=О)-NК10К11, О-С2С6 алкил-ХК10С(=О)-К11, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К10, С0-С6 алкил-С(=О)-ОК10,О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К10, ОС1-С6 алкил-С(=О)-ОК10, С0-С6 алкил-С(=О)-К10, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К10, С0-С6 алкил-ХК10-С(=О)-ОК11, С0-С6 алкил-О-С^О)-^0^1 или С0-С6 алкил-ХК10-С(=О)-ХК11К12;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из К10, К11 и К12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
Во втором более предочтительном аспекте формулы ΙΙ-С или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольват такого соединения, где представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8; при условии, что представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
- 27 012206
яг я2 я1
каждый из К1, К2, К3, К4, К5 и Ат независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК6, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК6, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, Огетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгалоОК6, С3-С6 алкил-ОК6, С3-С6 алкенил-ОК6, С0-С6 алкил-Б-К6, О-С2-С6 алкил-Б-К6, С0-С6 алкил-Б(=О)-К6, О-С2-С6 алкил-Б(=О)-К6, С0-С6 алкил-Б(=О)2-К6, О-С1-С6 алкил-Б(=О)2-К6, С0-С6 алкил-Ж6^7, О-С2-С6 аакиа-\КК , С0-С6 алкил-Б(=ОХКК\ С0-С алкил-МК6-8(=О)2К7, О-С -С. алкил-Б(=ОХКК\ О-Ц-Св алкил-№6-8(=О)2К7, С0-С6 аакиа-С(О)-\КК , С0-С6 алкил-МК6С(=О)-К7, О-С1-С6 аакиа-С(О)-\КК , О-С2-С6 алкил-№6С(=О)-К7, С0-С6 алкил-ОС(=О)-К6, С0-С6 алкил-С(=О)ОК6, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)ОК6, С0-С6 алкил-С(=О)-К6, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К6, С0-С6 алкил-№6-С(=О)-ОК7, С0-С6 алкиа-О-С(О)-\КК или С0-С6 алкил-МК6-С(=О)-МК7К8;
где два заместителя возможно соединены с общими атомами с образованием кольца бициклического арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждое из колец может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных водорода, галогена, ΟΝ, ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С|-С6 алкиларила, С1-С6 алкиларила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила, Оарила;
каждый К6, К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Ζ7 и Ζ8 независимо выбран из группы, состоящей из -С=, -С=С-, -О-, -Ν=, -Ν- и -Б-, которые дополнительно могут быть замещены 1-5 группами Ат;
т представялет собой целое число от 1 до 5;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила, С2-С6 алкинила, О-С0С6 алкила, С0-С6 алкил-О, О-С3-С6 алкинила, Б-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-Б, С0-С6 алкил-Б(=О), С0-С6 алкил-Б(=О)2, Б(=О)2-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-Νβ9, Ν^-Οο-Οβ алкила, ^-^-ΝΕ^^^, С0-С6 алкилБ(=ϋ)2NК9, С0-С6 алкил-С(=О)ХК9, С0-С6 алкилХК9С(=О). С0-С6 алкил-С(=О)-О-С0-С6 алкила, С0-С6 алкил-С(=О)-№9-С0-С6 алкила, С(=О)-С0-С6 алкила или С0-С6алкил-С(=О);
К9 выбран из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
каждый из В1, В2 и В3 выбран из С и Ν, которые дополнительно могут быть замещены группами О4;
каждая из групп О4 независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, СУ ОН, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, О-С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкилгалогенида, О-С3-С6 алкинила, О-С3-С6 алкенила, О-С2-С6 алкил-ОК10, ОС3-С7 циклоалкила, О-С1-С6 алкилгетероарила, О-С1-С6 алкиларила, С0-С6 алкил-ОК10, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, О-С3-С7 циклоалкила-С1-С6 алкила, О-гетероарила, гетероарила, С1С6 алкилгетероарила, арила, О-арила, С1-С6 алкиларила, С1-С6 алкилгало-ОК10, С3-С6 алкинил-ОК10, С3-С6 алкенил-ОК10, С0-С6 алкил-Б-К10, О-С2-С6 алкил-Б-К10, С0-С6 алкил-Б(=О)-К10, О-С2-С6 алкил-Б(=О)-К10, С0-С6 алкил-8(=О)2-К10, О-С1-С6 алкил-Б(=О)2-К10, С0-С6 алкил-МК10Кп, О-С2-С6 алкил-МК10Кп, С0-С6 алкил-БХОйМК^К11, С0-С6 алкил-МК^-Б^ОкК11, О-С-С·. алкил-Б(=ϋ)2NК10К11, О-С2-С6 алкил-МК10Б(=О)2К11, С0-С6 алкил-С(=О)-К10К11, С0-С6 алкил-NК10С(=ϋ)-К11, О-С1-С6 алкил-С(=ϋ)-NК10К11, О-С2-С6 алкил-NК10С(=ϋ)-К11, С0-С6 алкил-О-С(=О)-К10, С0-С6 алкил-С(=О)-ОК10, О-С2-С6 алкил-ОС(=О)-К10, О
- 28 012206
С1-С6 алкил-С(=О)-ОК10, С0-С6 алкил-С(=О)-К10, О-С1-С6 алкил-С(=О)-К10, С0-С6 алкил-КК10-С(=О)-ОК11, С0-С6 алк1и-О-С(О)-\КК' или С0-С6 алкил-NК10-С(=О)-NК11К12;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из К10, К11 и К12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6-алкилгалогенида, С2-С6 алкинила, С2-С6 алкенила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид;
Настоящее изобретение включает как возможные стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры, при условии, что если X представляет собой О, каждый из В1, В2 и В3 независимо выбран из С и Ν, С'1 и с.| имеют указанные выше значения, то не может представлять собой возможно замещенный 3-пиридазинил или 4пиримидинил;
если X представляет собой СН2, В1, В2 и В3 представляют собой С и С'1 и с.| имеют указанные выше значения, то не может представлять собой 2-фенилоксазол-4-ил, 4-фенилоксазол-2-ил, 4-(3-(бензилокси)пропил)оксазол-2-ил, 4-фенилтиазол-2-ил, 4-метилтиазол-2-ил, бензо [й]оксазол-2-или или бензо [й]тиазол-2-ил;
если X представляет собой СН2СН2, В1, В2 и В3 представляют собой С и С'1 и с.| имеют указанные выше значения, то не может представлять собой 4-имидазолил.
В более предпочтительно аспекте формулы ΙΙ или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата такого соединения, где представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы
каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, арила, С0-С6 алкил-ОК5, С0-С6 алкилИ^К6, С0-С6 :ик1и-\К'С‘(О)-К или С0-С6 алкил-NК58(=О)2-К6;
каждый из К5 и К6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С3-С7 циклоалкила, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкила, гетероарила, С1-С6 алкилгетероарила, арила;
X выбран из следующих заместителей: возможно замещенного С1-С6 алкила или С1-С6 алкилгалогенида;
выбран из
каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, нитрогруппы, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида, С0-С6 алкил-ОК7, О-С0-С6 алкиларила, гетероарила, арила, С0-С6 алкил-Я^К8 или С0-С6 алкил-КК7-8(=О)2К8;
с.| представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из К7 и К8 независимо выбран из водорода, возможно замещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкилгалогенида;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид.
Настоящее изобретение включает как возможных стереоизомеры, так и рацемические соединения и отдельные энантиомеры.
Особенно предпочтительными соединениями являются
2-метил-(4-(4-фенил)бут-1-инил)тиазол;
2-метил-(4-(4-фенил)бут-1-инил)тиазол;
2-(4-(3 -(2-этилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1,3-дион;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)фталазин-1(2Н)-он;
2-(4-фенилбут-1-инил)хинолин;
2-(4-фенилбут-1-инил)пиримидин;
2-(4-фенилбут-1 -инил)бензо |4| оксазол;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола гидрохлорид;
2-(4-(3 -(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-((4-(3 -фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-метил-4-(4-фенилбут-1-инил)-1Н-имидазол; N-метил-N-фенил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид;
- 29 012206
N-(4-фторфенил)-N-метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид; 2-(4-(2-фенилтиазол-4-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3 -о-толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3 -(2-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(2-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(4-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(4-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3 -(3 -фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(3 -метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(3 -фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
5-хлор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
5- метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
6- метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазол;
4- метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазол;
2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
2-(4-(5-фенил-2Н-тетразол-2-ил)бут-1-инил)пиридин;
N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо [б]тиазол;
6- хлор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
5- фтор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
2-(6-(4-фторфенил)гекса-1,5-диинип)пиридин;
2-(4-(3 -(2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(3 -метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -м-толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -п-толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3-(2-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3 -(3 -хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3 -(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3-(2,6-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3 -((2-трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(нафтален-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(нафтален-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(2,3-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3-(2,5-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин; 2-(4-(3-(2,5-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3 -(2,6-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(2,4-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(2-хлор-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3-(5-фтор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3 -(5-хлор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -(2-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
6- фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
7- хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазол;
7- фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
2-(4-(5-фенилоксазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(3 -(3 -хлор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол-4-ол;
2-(4-(5-фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
4-метокси-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)оксазоло[5,4-Ь]пиридин;
7-хлор-5-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)оксазоло [4,5-Ь] пиридин;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо [б] оксазола-5 -карбонитрил;
7-хлор-5-фтор-2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
7-(трифторметил)-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазол;
7-бром-5-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
- 30 012206
5-фтор-7-фенил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
2-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазол;
2-хлор-4-(4-фенилбут-1-инил)пиримидин;
4-бром-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазол;
4-фенил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
4-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
5.7- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
4-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
7-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазол; 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо [б] оксазол-7-карбонитрил; 7-хлор-4-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
7-метокси-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
7-изопропил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо [б]оксазол;
4.7- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
7-фтор-4-(трифторметил)-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол;
2-(4-(пиримидин-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол; №(3-хлорфенил)-Ы-метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид;
7-хлор-4-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол;
4-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]тиазол;
4.7- диметил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]тиазол;
4- метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]тиазол;
5- фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол;
4-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]тиазол; №(2-хлорфенил)-Ы-метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид;
1- метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазол;
2- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол;
1- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-индазол;
2- (4-(5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3 -фенилизоксазол-5 -ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол;
2-(4-(5-фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол;
2-(4-(6-метилпиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]тиазол;
2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]тиазол;
7-хлор-4-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол;
2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]тиазол;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолин;
2-(4-(4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин;
7-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-индазол;
2-(6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-2Н-индазол;
1- (6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-1Н-индазол;
2- (4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолин;
2-(4-(6-метилпиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолин;
2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин;
2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол;
2-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(4-о-толил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(фторметил)-6-(4-(4-о-толил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(фторметил)-6-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин;
6- фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин;
6.7- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин;
4-фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол;
4-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол;
6- фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол;
4-хлор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол;
7- фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-индазол;
2-(4-(3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(3-(4-фторфенил)изоксазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(1-фтор-4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин;
2-(4-(3 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)бут-1-инил)пиридин;
- 31 012206
2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-3-метилхиноксалин; 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изохинолина-1(2Н)-он;
2.6- диметокси-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид;
2.6- дифтор-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид;
5-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)-№(4-фторфенил)пент-4-инамид;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изохинолин-1-он; №(2-фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид; №(3-фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид;
№(4-фтор-2-метилфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид;
2.6- дихлор-№(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид; 2-хлор-№(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид;
2-хлор-№(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамид; 2-хлор-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамид;
5-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)-№(4-фтор-2-метилфенил)пент-4-инамид; 5-(4-фторфенил)-1-(4-пиридин-2-ил-бут-3-инил)-1Н-пиридин-2-он;
2-(фторметил)-6-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н- 1,2,3-триазол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридин; 2-(4-(4-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин;
2-(фторметил)-6-(4-(4-(4-фторфенил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)бут-1 -инил)пиридин; 2-(4-(4-(4-фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1 -инил)пиридин; 2-(4-(4-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2-(4-(4-(2-хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1 -инил)пиридин;
1- (4-(4-(2-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1 -инил)пиридин;
2- (4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1-метил-1Н-бензо [й] имидазол;
7-хлор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1-метил-1Н-бензо [й]имидазол; 7-хлор-1 -метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо [й]имидазол;
4.6- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1 -метил-1Н-бензо [й]имидазол; 1-изопропил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо [й]имидазол;
1-фенэтил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1Н-бензо [й]имидазол; 1-бензил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1Н-бензо [й]имидазол; 5-фтор-1-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[й]имидазол;
1- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)пиридин-2(1Н)-он;
3- метокси-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензамид;
3- фтор-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид; №метил-2-фенил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)ацетамид;
№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2-(трифторметил)бензамид;
4- фтор-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид;
2- хлор-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид;
3- хлор-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензамид;
4- фтор-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамид; 2-хлор-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамид; 2-хлор-№(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-№метилбензамид; 2-хлор-№(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-№метилбензола сульфонамид;
2.6- дихлор-№(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-№метилбензамид;
№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид; Ю2-диметил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид;
2-фтор-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид; Ю4-диметил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид; Ю3-диметил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензамид;
2-метокси-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид; 2,3-дифтор-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензамид;
2.6- дихлор-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид;
Ю3,5-триметил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоксазол-4-сульфонамид; №(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо [й]тиазол-2-амин;
1- метил-3-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-он; ((3-фторпиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й] оксазол;
2- (4-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3-инил)бензо [й]оксазол;
2- (4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3 -инил)бензо [й]оксазол;
4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инила 2-хлорбензоат;
4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инила 3-хлорбензоат;
3- хлорпентил 5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноат;
3-хлорпентил 5-(3-фторпиридин-2-ип)пент-4-иноат;
2-хлорпентил 5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноат;
- 32 012206
2-хлорпентил 5-(2-метилтиазол-4-ил)пент-4-иноат;
2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [4]тиазол;
2-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)изоиндолин-1,3-дион;
2-(6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)фталазин-1(2Н)-он;
1- метил-3-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-1Н-бензо[4]имидазол-2(3Н)-он;
N-(4-хлорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид;
N-(3-хлорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид;
N-(2,4-дифторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид;
2- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин;
8-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил))имидазо[1,2-а]пиридин;
5-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил))имидазо[1,2-а]пиридин;
5- фенил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил))имидазо [1,2-а]пиридин;
2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин;
6- фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил))имидазо [1,2-а]пиридин;
2-(4-(5-фторпиридин-2-ил)бут-3 -инил))имидазо [1,2-а]пиридин; 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
1- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо [ά][1,2,3 ]триазол;
2- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазола гидрохлорид; 2-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
1-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-1Н-бензо [ά][1,2,3]триазол;
1- (6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-1Н-бензо [ά][1,2,3]триазол;
2- (6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
5-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазола гидрохлорид;
4.6- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
4.6- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазола гидрохлорид;
4.5- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
4.5- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазола гидрохлорид; 2-(4-(6-(дифторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо [ά][ 1,2,3]триазол;
4.6- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [ά] [ 1,2,3]триазол;
4.5- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол; 2-(4-(6-метилпиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [4][1,2,3]триазола;
2-(4-(3 -фторпиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [4][1,2,3]триазол;
5- фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
4-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо [4][1,2,3]триазол;
4-хлор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
5.6- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
5.6- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
4-хлор-2-(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [ά][1,2,3]триазол;
6- (4-(4,6-дифтор-2Н-бензо [ά] [ 1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-амин;
2-(4-(2Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1 -инил)-6-метилпиридин-3-амин;
4-нитро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [4][1,2,3]триазол; 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-4-нитро-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол-4-амин;
4- метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [4][1,2,3]триазол;
2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-4-метил-2Н-бензо [ά] [ 1,2,3]триазол;
2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-5-метил-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол;
5- метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо Щ[1,2,3]триазол;
6- (4-(2Н-бензо[ά][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)-N-метилпиридин-2-амии;
N-(6-(4-(2Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-ил)ацетамид;
6-(4-(2Н-бензо [ά][1,2,3]триазол-2-ил)(5ут-1 -инил)-N-этилпиридин-2-амин; N-(6-(4-(2Н-бензо[ά][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-ил)метилсульфонамид; N-(6-(4-(2Н-бензо[ά][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-ил)формамид;
4-хлор-2-(4-( 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [ά] [ 1,2,3]триазол;
4,5-диметил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензоЩ[1,2,3]триазол;
2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-4,5-диметил-2Н-бензо^][1,2,3]триазол; 2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензоЩ[1,2,3]триазол;
2-(4-(6-( 1 -фторэтил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [ά][1,2,3]триазол;
2-(4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензоЩ[1,2,3]триазол;
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;
- 33 012206
2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;
2-(4-(4-метилтиазол-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол;
8-хлор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин;
8-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин;
6-фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридин;
6-фтор-2-(4-(2-(фторметил)тиазол-4-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин
8-бром-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин; 8-(бензилокси)-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин; 2-((4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-8-фенил)имидазо[1,2-а]пиридин;
6.8- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин;
6.8- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Н-имидазо [1,2-а]пиридин.
Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединений формулы (Ι) или фармацевтически приемлемым носителям или наполнителям.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение или предотвращение которого влияет или лечение или предотвращению которого способствует нейромодуляторное действие негативных антагонистов тС1иЯ5.
Настоящее изобретение относится к способу, используемому в лечении или предотвращении заболеваний центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из: толерантности или зависимости от каких-либо веществ, тревожных расстройств, депрессии, аффективных расстройств, психиатрических заболеваний, таких как психоз, воспалительной и нейрогенной боли, синдрома хрупкой Ххромосомы, аутизм, нарушений памяти, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, ишемии, наркомании и лекарственной зависимости.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, которые содержат от приблизительно 0,01 до 1000 мг активного компонента на разовую дозу. Составы можно вводить любым подходящим путем: например, перорально в форме капсул и т.д., парентерально в форме растворов для инъекций, местно в форме мазей и лосьонов, офтальмологически в форме глазных капель, ректально в форме суппозиториев, интраназальным путем или транскутанно в форме таких систем доставки, как пластыри.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению можно приготовить стандартными способами, применяемыми в данной области; рецептура применяемого фармацевтического состава будет зависеть от желаемого пути введения. Общую дневную дозу обычно варьируют в пределах от приблизительно 0,05 до 2000 мг.
Способы синтеза
Соединения общей формулы Ι можно приготовить известными в данной области способами органического синтеза, которые частично показаны в приведенных ниже схемах синтеза. Очевидно, что во всех описанных ниже схемах для чувствительных или реактивных групп, где это необходимо, применяют защитные группы, следуя общим принципам химии. С защитными группами работают в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Сгееп Τ/Ψ., \Уи15 Р.С.М. (1991) РгсИесбпд Сгоирк ίη Огдашс 8уп111С515. 1оЬп ^11еу е1 8опк). Защитные группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения способами, известными специалистам в данной области. Выбор способа, условий проведения реакций, а также порядка выполнения должен соответствовать приготовлению соединений формулы Ι.
Соединение формулы Ι может представлять собой смесь энантиомеров, которую можно разделить на отдельные чистые Я- и 8-энантиомеры. Если, например, желательно получить конкретный энантиомер соединения формулы Ι, его можно приготовить путем ассиметричного синтеза, либо при помощи хирального вспомогательного вещества. В последнем случае разделяют полученную смесь диастериомеров, а затем отщепляют вспомогательную хиральную группу, получая чистые желаемые энантиомеры. В качестве альтернативы, в тех случаях, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная группа, разделение можно выполнить посредством фракционной кристаллизации из разных растворителей солей соединений формулы Ι с оптически активной кислотой или другими описанными в литературе способами, например, путем хиральной колоночной хроматографии.
Выделение конечного продукта, промежуточного или исходного вещества можно выполнить любым подходящим из известных в данной области способов, таких как описаны в Е1те1 Е.Ь., \УПеп 8.Н. апб Мапбег ΕΝ. (1984) 8!егеосйет181гу о£ Огдашс Сотроипбк, \УПеу-1Щег5С1епсе.
Многие из гетероциклических соединений формулы I можно приготовить, применяя хорошо известные в данной области способы синтеза (1<а1пхку А.Я. апб. Яеек С.\У. (1984) Сотргекепмге Не!егосус11с Скеткйу, Регдатоп Ргекк). Продукт реакции можно выделить и очистить, применяя стандартные методики, такие как экстракция, хроматография, кристаллизация, дистилляция и т. п.
Соединения формулы Ι можно приготовить, применяя общие способы синтеза, описанные в следующих способах.
Соединения формулы ΙΙ-Β1, где и С1 описаны выше, В1 представляет собой Ν и X представляет собой С1-С6 алкил, можно приготовить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, показанной на схемах 1-3.
- 34 012206
Схема 1 основание 6ι_=Ν + Η^Ν-ΟΗ ----ΝΗ,
5*4
Ν-ΟΗ
Затем проводят реакцию производного нитрила (например, 4-фтор-бензонитрил) с гидроксиламином в нейтральной или основной среде, такой как триаэтиламин, диизопропил-этиламин, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. в подходящем растворителе (например, метиловый спирт, этиловый спирт). Реакцию обычно проводят при медленном нагревании реакционной смеси от температуры окружающей среды до температуры в диапазоне от 70 до 80°С в течение промежутка времени от 1 до 48 ч, включительно (см., например Ьисса, Сео где V. ϋε; Κίπι, υί Т.; 1лаи§, Лид; Согбоуа, Вс\сг1у: К1аЬе, Ио па 16 М.; с1 а1; ЛМей-СЬеш.; ΕΝ; 41; 13; 1998; 2411-2423, Ьйа, Сйпкйие; С1оаиес, РЫНрре; Сабе!, Еаитеисе; Непс. Уо1апбе; Еоитшет, 1еаи; е! а1.; 8уи!Ь.Соттип.; ΕΝ; 28; 23; 1998; 4419-4430 и: 8еибг1к, Магйи; Нш, Нои С; ТсПайсбгоп Лей.; ΕΝ; 44; 2003; 8697-8700), а также приведенные в данных источниках ссылки на реакции в нейтральной среде.
Схема 2 циклизация —- Ν-0 + ΗΟγΧ ° и
Замещенное производное амидоксима (описаны в схеме 1) можно превратить в ацильное производное амидоксима, применяя подход, описанный в схеме 2. Реакцию связывания можно ускорить при помощи какого-либо связывающего агента, известного в области органического синтеза, такого как ЕОС1 (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид) или ОСС (Ν,Ν'-дициклогексил-карбодиимид), в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, дихлорметане, Ν,Ν-диметилформамиде, диоксане). Обычно в реакционной смеси также присутствует дополнительный катализатор, такой как ОМАР (Ν,Νдиметиламинопиридин). Реакция обычно протекает при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 4 до 12 ч с образованием в результате промежуточного продукта ациламидоксима. Реакцию циклизации можно стимулировать термически, проводя ее в диапазоне температур от приблизительно 80°С до приблизительно 150°С в течение промежутка времени от приблизительно 2 ч до приблизительно 12 ч (см., например, 8игик1, ТакекЫ; 1\\аока. Κίνοδίιί: Ιιηηηίκΐιί. №юкк Ыадакига, Уик1ηοή; М1уа!а, Κεΐμ; е! а1.; Сйст.Рйапп.ВиП: 47; 1; 1999; 120-122). Продукт этой реакции можно выделить и очистить, применяя стандартные методики, такие как экстракция, хроматография, кристаллизация, дистилляция и т.п.
Схема 3 иллюстрирует приготовление соединения формулы П-В 1 путем проведения реакции производного алкина (описано в схеме 2), с замещенным 5-, 6-членным гетероциклом, содержащим атом Ν, смежный с уходящей группой Ьь например, 2-йодпиридином. В схеме 3, Ь! включает галогениды, такие как С1, Вт, I, либо трифторметансульфонил и пара-толуолсульфонил. Этот общий подход к синтезу был описан в 1. Меб. Сйет. 2000, 43, 4288-4312.
Схема 3 ►а* ο1-Λ
Ν-ΟΗ
к
X—-¾. —О*
Для этой катализируемой палладием реакции образования связи С-С необходим катализатор, такой как РбС12(РР1ъ)2. Рс1(РР113)4. Рб(ОАс)2 или Рс1 на угле в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ацетонитрил или бензол. Обычно в реакционной смеси также присутствует дополнительный катализатор, такой как йодид меди (I) и основание (например, триэтиламин, диизопропиламин, КОАс...). Реакцию сочетания обычно проводят при медленном нагревании реакционной смеси от температуры приблизительно 0° до температуры окружающей среды, либо при нагревании ее до любой температуры в диапазоне от 30 до 150°С. Затем реакционную смесь выдерживают при подходящей температуре в течение промежутка времени от приблизительно 1 до 24 ч, причем обычно бывает достаточно 12 ч. Продукт реакции можно выделить или очистить, применяя стандартные методики, такие как экстракция растворителя, хроматография, кристаллизация, дистилляция и т.п.
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединения формулы П-В 1 можно приготовить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, показанной на схемах 4-5.
Схема 4
Ц о удаление ρ-РС, защитной труппы
Проводят реакцию замещенного 5-, 6-членного гетероцикла, содержащего атом Ν, смежный с ухоλχ“Α>
-35 012206 дящей группой Ц, с алкиновым производным способом, аналогичным процедуре схемы 3. В схеме 4, Ц включает галогены, такие как С1, Вг, I, либо трифторметансульфонил и пара-толуолсульфонил. Защитные группы РС удаляют стандартными способами, получая производные карбоновой кислоты.
Схема 5
Согласно схеме 5, ди-замещенный оксазол получают, как описано в схеме 2 из подходящего предшественника - амидоксима.
Соединения формулы ΙΙ-С, где ^, В1, В2, В3 и С'1 описаны выше, а X представляет собой СН2ЦК9С(=О), можно приготовить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, показанной на схемах 6-7.
Схема 6
В свою очередь, пентиновую кислоту можно преобразовать в амидное производное, применяя подход, обозначенный в схеме 6. Реакцию можно ускорить при помощи какого-либо связывающего агента, известного в области органического синтеза, такого как ЕЭС1 (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид) или ОСС (Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид), в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, дихлорметане, Ν,Ν-диметилформамиде, диоксане). Обычно в реакционной смеси также присутствует дополнительный катализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол). Реакция обычно протекает при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 4 до 12 ч. Схема 7 иллюстрирует завершающий этап синтеза.
Схема 7
Приготовить содержащий тройную связь продукт реакции, показанной на схеме 7, можно, применяя подход, описанный в схеме 3.
В схеме 7, Ц включает галогениды, такие как С1, Вг, I, либо трифторметансульфонил и паратолуолсульфонил.
Соединения формулы ΙΙ-С, где ^, В1, В2, В3 и С'1 имеют описанные выше значения, а X представляет собой
можно приготовить, следуя последовательности реакций синтеза, показанной на схемах 8-10. Схема 8
Промежуточное соединение реакции, показанной на схеме 8, которое представляет собой замещенный пропаргиловый спирт, можно приготовить, применяя подход, описанный в схеме 3.
Замещенное производное пропаргилового спирта можно затем превратить в соответствующее галопроизводной пропаргилового спирта способом, описанным в ТМеб.СРеш., 2000, 48, 8, 1508-1518. Реакцию галогенирования можно ускорить при помощи смеси галогенирующих реагентов (например, тетрабромида углерода, РРВг3, 8ОС12, РС15, РОС13 и т. п.) в подходящем растворителе (например, в дихлорметане, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, толуоле). При необходимости, в реакционной смеси также может присутствовать дополнительный реактив, такой как трифенилфосфин. Реакцию обычно проводят, выдерживая смесь при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 2 до 4 ч.
В схеме 8 Ц включает галогены, такие как С1, Вг, I, либо трифторметансульфонил и паратолуолсульфонил, а Ь2 представляет собой галогены, такие как С1, Вг, I.
- 36 012206
Схема 9
удаление защитной группы
Промежуточное соединение, получаемое в результате реакции, показанной в схеме 8, которое представляет собой замещенный галогенид пропаргилового спирта, можно затем преобразовать в бисацетиленовые производные, применяя подход, описанный в схеме 9.
Соответствующие галопроизводные арилов или гетероарил-алкилов превращают в соответствующие бутинильные производные, следуя способу, описанному в Тс1га11сйгоп. 1999, 55, 49, 13907-13926. Реакцию алкилирования можно ускорить при помощи смеси триметил(проп-1-инил)силана и литийорганического реактива, такого как н-бутиллитий, т-бутиллитий и т. п., который способен вступать в реакцию обмена металла, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире) и при подходящей температуре, обычно в диапазоне от приблизительно -78 до 0°С, после чего следует конденсация галоидных производных арил- гетероарилалкилов.
Защитную группу триметилсилил удаляют в щелочной среде, например в №ОН, КОН, К2СО3 или иВи4Р и т.п., следуя стандартным способам, хорошо известным специалистам в данной области (Югд.СРет., 2003, 68, 4, 1376-1385). Реакцию обычно проводят при медленном нагревании реакционной смеси от температуры окружающей среды до 65°С в течение периода времени от 1 до 24 ч в подходящем растворителе (например, в метиловом спирте, этиловом спирте, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире).
В схеме 9 Ь2 включает галогены, такие как С1, Вг, I, или трифторметансульфонил.
Схема 10
Бис-ацетиленовое производное, полученное в результате реакции схемы 9, можно приготовить, применяя подход, показанный на схеме 3. В схеме 10 Ь3 включает галогены, такие как С1, Вг, I, либо трифторметансульфонил или паратолуолсульфонил.
Соединения формулы ΙΙ-Α2, где V, С1, С2, С3, С4 и С5 имеют описанные выше значения, X представляет собой СН2, можно приготовить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, показанной на схемах 11-14. В соответствии с настоящем изобретением производные имидазопиридина можно приготовить известным в данной области способом (А. К. Ка1пхку А.К. апй С^. Кеек (1984) Ο’οιηρίΌίκηк1уе Не1егосусИс СкетЫту, Ρе^датοη Ргекк).
Согласно схеме 11 замещенная производная аминопиридина Ό (приготовленная в соответствии с методами, хорошо известными в данной области) реагирует с α-галокетоэфиром в подходящем растворителе (например, в ЕЮН, МеОН, ТГФ, ацетоне, СН3С№ и т.п.) при температуре в диапазоне от 50 до 90°С в течение от 5 до 12 ч, в результате чего образуется замещенный имидазопиридин согласно способу, описанному в 1. Мей. Скет., 1988, 31, 11, 2221-2227.
Полученный имидазопиридин, имеющий группу карбонового эфира, превращают в спирт путем реакции с восстанавливающем агентом, таким как ЫА1Н4, ВН3 и т.п. в подходящем растворителе (например, ТГФ, диэтиловый эфир) в течение периода времени, достаточного для завершения реакции, который обычно составляет от 1 до 12 ч, предпочтительно, при температуре окружающей среды (см., например, 1. Не1етосус1. Скет., 1988, 25, 129-137).
Затем производное гетероциклического алкилового спирта можно превратить в соответствующее
- 37 012206 производное гетероциклического алкилгалогенида, следуя способам, описанным в I. Меб. СНет., 2000, 48, 8, 1508-1518. Реакцию галогенирования можно ускорить при помощи смеси галогенирующего реагента (например, тетрабромида углерода, РВг3, 8ОС12, РС15, РОС13 и т.п.) в подходящем растворителе (например, в дихлорметане, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, толуоле). При необходимости в реакционной смеси может присутствовать дополнительный реагент, такой как трифенилфосфин. Реакцию обычно проводят, выдерживая смесь при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 2 до 4 ч.
На схеме 11 Ь1 включает галогены С1, Вг, I, а РС1 включает метил, этил, изопропил, трет-бутил, бензол и т.п.
В другом варианте реализации настоящего изобретения, изображенного на схеме 12, замещенные производные имидазопиридин алкилгалогенидов можно приготовить из бис-а-галокетона и замещенного амидопиридина Ό, следуя стандартным способам, хорошо известным специалистам в данной области (1. Не!егосус11с.Сйет., 1988, 25, 129-137).
Реакцию обычно проводят при медленном нагревании реакционной смеси от температуры окружающей среды до 65°С за промежуток времени от 1 до 12 ч в подходящем растворителе (например, в метиловом спирте, этиловом спирте, тетрагидрофуране, диэтилового эфира, ацетона и т. п.). В схеме 12, Ь2 включает галогены, такие как С1, Вг, I.
В схеме 13 промежуточное соединение, представляющее собой замещенный имидазопиридин алкилгалогенид, можно преобразовать в моно-замещенное ацетиленовое производное, применяя подход, показанный на схеме 9, с образованием в результате соединения Е. На схеме 13 Ь2 включает галогены, такие как С1, Вг, I.
Схема 14
Продукт реакции, показанной на схеме 14, представляющий собой бис-замещенный алкин, можно приготовить, применяя подход, показанный на схеме 3.
На схеме 14 Ь3 включает галогены, такие как С1, Вг, I либо трифторметансульфонил и паратолуолсульфонил.
В соответствии с настоящим изобретением производные имидазопиридина можно приготовить, также применяя подход, показанный на схемах 15-17.
В схеме 15 соответствующее производное эпоксиалкилгалогенида (например, 2(хлорметил)оксиран) превращают в соответствующее производное бутинила А, следуя способу, показанному на схеме 9. Полученное в результате промежуточное соединение, представляющее собой замещен
- 38 012206 ное ацетилена, можно затем превратить в промежуточное соединение В, следуя способу, описанному в 8. Ноагаи е! а1., Тейайейгоп Акуттейдс. 1996, 7, 2585-2593 и в Сепе ^. Но1Ьей е! а1., Тейайейгоп, 1984, 40, 1141-1144. Дециклизацию можно ускорить при помощи ЬдВг или КВг и т.п. в присутствии уксусной кислоты в подходящем растворителе (например, в смеси тетрагидрофурана и воды) при комнатной температуре в течение промежутка времени продолжительностью от 5 до 12 ч.
В другом варианте реализации настоящего изобретения, изображенного на схеме 15, промежуточное соединение В можно преобразовать в соответствующий α-галокетон, следуя способу, описанному в ^. Но1Ьей е! а1., Тейайейгоп, 1984, 40, 1141-1144. Реакцию окисления можно ускорить при помощи оксиляющего агента, такого как реактив Джона (СгО3/Н28О4), ТЕМРО (2,2',6,6'-тетраметилпиперидин-Ыоксил), РСС (пиридиний хлорохромат) и т.п., выдерживая смесь при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 1 до 2 ч. В схеме 15 Ь1 и Ь2 включают галогены, такие как С1, Вг, Ι.
В схеме 16 соответствующий α-гало-кетон С превращают в соответствующий имидазопиридин Е, следуя способу циклизации, показанному на схеме 11. Защитную группу триметилсилсилил удаляют в щелочной среде, например, в №1ОН. КОН, К2СО3 или нВи4Е, следуя способу, показанному на схеме 9.
Схема 17
Алкиновый продукт реакции, показанной на схеме 17, можно приготовить, применяя подход, показанный на схеме 3.
На схеме 17 Ь3 включает галогены, такие как С1, Вг, I либо трифторметансульфонил и паратолуолсульфонил.
Соединения формулы ΙΙ-ΑΙ, где ^, С1, С2, С3, С4 и С5 имеют описанные выше значения, X представляет собой СН2, В1, В2 представляет собой С и В3 представляет собой Ν, который дополнительно может быть замещен группой С'1, можно приготовить, следуя последовательности реакций синтеза, показанной на схемах 18-20.
Схема 18
Кейисйоп = восстановление
Согласно схеме 18, проводят реакцию производного 1-фтор-2-нитробензола с избытком соответствующего замещенного амина в подходящем растворителе (например, Е!ОН, МеОН, ТГФ, ацетон, €Ή30Ν и т.п.) при температуре в диапазоне от 50 до 90°С в течение промежутка времени от приблизительно 5 до 12 ч, в результате которой образуется N-замещенный-2-нитробензоламин. Реакцию проводят, следуя способу, описанному в Тейайейгоп Ьейега, 2002, 43, 7303-7306. N-замещенный-2-нитробензоламин можно затем превратить в соответствующее производное Ν-замещенного бензол-1,2-диамина, следуя известному в данной области способу. Реакцию восстановления можно ускорить при помощи 10%Р4/С в присутствии источника водорода (Н2, НСООКН4, НСООН, NаВН4 и т.п.), либо в присутствии металла, такого как цинк, железо и т.п. в кислой среде (концентрированная НС1, Н28О4 или АсОН) в подходящем растворителе (например, МеОН, АсОН, Е!ОН). Реакцию обычно проводят, выдерживая смесь при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 2 до 4 ч.
- 39 012206
Схема 19
Согласно схеме 19 проводят реакцию производного Ν-замещенного бензол-1,2-диамина с α-галокарбоновым эфиром или α-галокарбоновой кислотой (X выбирают из С1, Вг, I и РС1 включает метил, этил, изопропил, трет-бутил или бензил и т.п.), с образованием в результате замещенного бензимидазола. Реакцию проводят, следуя способу, описанному в I. Не1егосусНс. СНет., 1983, 20, 1481-1484.
Реакцию обычно проводят при медленном нагревании реакционной смеси от температуры окружающей среды до 90°С в кислой среде (водный раствор НС1 и т.п.) в течение промежутка времени от 5 до 12 ч.
В схеме 20 промежуточное соединение, представляющее собой производное замещенного имидазопиридин алкил-галогенида, можно преобразовать в моно-замещенное производное ацетилена, применяя подход, показанный на схеме 9. В схеме 20 Ь2 включает галогены, такие как С1, Вг, I.
Соединения формулы П-В, где ^, Ζ9, Ζ10, Ζ11, Ζ12 имеют описанные выше значения, а X представляет собой С1-С3-алкил, можно приготовить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, показанной на схемах 21-23.
Схема 21
М11*ипоЬи
В схеме 21 проводят реакцию замещенного 5-, 6-членного гетероцикла, содержащего атом Ν, смежный с уходящей группой Ц, с ацетиленовым спиртом в условиях реакции Соногаширы, как показано на схеме 3, получая замещенный ацетиленовый спирт. Проводят реакцию полученного спирта с гетероциклическим кольцом, содержащим кислотную группу ΝΗ, в условиях реакции Мицунобу, следуя способу, описанному в М. 8. Ма1ата§, I. 8гебу, I. Сипа\\'ап. В. М1Наи, Э.К. 8а\\'1скг Ь. 8еейа11ег, Ό. 8иШуаи, В.К. Р1ат, I. Меб. СНет. 2000, 43, 995-1010. Реакцию Мицунобу можно ускорить при помощи реактива, такого как диэтилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазокарбоксилат и т.п. в присутствии трифенилфосфина в подходящем растворителе (например, в тетрагидрофуране) при соответствующей температуре. Последующее удаление защитной группы триметилсилила проводят, следуя способу, показанному на схеме 9, и, вследствие реакции кросс-сочетания, образуется соединение формулы П-В. В схеме 21 Ц может представлять собой легко уходящую группу, способную участвовать в реакции Соногаширы, такую как С1, Вг, I, либо трифторметансульфонат и т.п. В другом варианте реализации настоящего изобретения, показанном на схеме 22, ацетиленовый спирт можно преобразовать в соответствующее гало-производное, где Ь1 представляет собой С1, Вг или I, следуя способу, описанному в С.С. Сга^1еу, Кб. Эо^еН, Р.К Еб^агбк, 8.1. Ройег, К.М. МсМШаи, I. Меб. СНет. 1992, 35, 2600-2609. Реакцию галогенирования можно ускорить при помощи смеси галогенирующих реагентов (например, Вг2, тетрабромида углерода, РВг3, 8ОС12, РС15, РОС13 и т. п.) в присутствии дополнительного реагента, такого как трифенилфосфин в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДХМ и т.п.) и при соответствующей температуре.
- 40 012206
Схема 22
Полученный в результате ацетиленгалогенид можно подвергнуть реакции замещения, как описано в схеме 22, и следуя способу, описанному в 8.1 Ракйпе, Б.Ш. Уоип, Ό. Батек, Огд. Ье11, 2003, 5, 1055-1058. Реакцию замещения можно ускорить, добавив смесь нуклеофила и основания, такого как К2СО3, Ск2СО3, ΝαΗ и т.п. в подходящем растворителе (например, в диметилформамиде, ацетоне, тетрагидрофуране), при соответствующей температуре. Полученный в результате терминальный алкин присоединяют к замещенному 5-, 6-членному гетероциклу, содержащему атом азота, смежный с уходящей группой Ь1, согласно реакции Соногаширы, показанной на схеме 3.
В другом варианте реализации настоящего изобретения, показанном на схеме 23, можно провести реакцию взаимодействия производного ацетиленгалогенида, имеющего подходящую защитную группу (например, триметилсилил и т. п.) с замещенным 5-, 6-членным гетероциклом, содержащим атом Ν, в результате которой получают Ν-алкилированное гетероциклическое производное, как показано на схеме 22. Последующее удаление защитной группы РС1, проводимое известными в данной области способами, и реакция связывания Соногаширы проходят с образованием соединения формулы ΙΙ-Β.
Схема 23
Соединения формулы ΙΙ-С, где Ш, В1, В2, В3 и С'1 имеют описанные выше значения, а X представляет собой СН2-ОС(=О), можно приготовить, следуя последовательности реакций синтеза, показанной на схеме 24.
Схема 24
Проводят реакцию ацетиленового спирта с соответствующим замещенным 5-, 6-членным гетероциклом, содержащим атом Ν, смежный с уходящей группой Ь1, в условиях реакции Соногаширы, в результате которой получают замещенный гетероциклический ацетиленовый спирт. Гетероциклический ацетиленовый спирт можно, в свою очередь, превратить в сложноэфирное производное, применяя подход, показанный на схеме 24. Реакцию можно ускорить при помощи известных в области химического синтеза связывающих агентов, таких как ЕЭС1 (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ОСС (Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид) в подходящем растворителе (например, в тетрагидрофуране, дифлорметане, Ν,Ν-диметилформамиде, диоксане). Обычно в реакционной смеси также присутствует дополнительный катализатор, такой как ΌΜΑΡ (Ν,Ν-диметиламинопиридин). Реакция обычно протекает при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 4 до 12 ч.
В схеме 24 Ь1 может представлять собой благоприятную уходящую группу, способную вступать в реакцию Соногаширы, такую как С1, Вг, I, либо трифторметансульфонат и т.п.
Согласно схеме 25 соединение формулы ΙΙ-С, где Ш, В1, В2, В3 и С'1 имеют описанные выше значения, и X представляет собой СН2-С(=О)-О, можно приготовить, следуя последовательности реакций синтеза, показанной на схеме 24.
- 41 012206
Схема 25
Соединения формулы ΙΙ-С, где ^, В1, В2, В3 и С'1 имеют описанные выше значения, а X представляет собой СН2-ПНС(=О), можно приготовить, следуя последовательности реакций синтеза, показанной на схемах 26-27.
Схема 26
Пентиновую кислоту можно, в свою очередь, превратить в амидное производное, применяя подход, показанный на схеме 6. Реакцию можно ускорить при помощи связывающего агента, известного в области органического синтеза, такого как ЕЭС.'1 (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ОСС (Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид), в подходящем растворителе (например, в тетрагидрофуране, дихлорметане, Ν,Ν-диметилформамиде, диоксане). Обычно в реакционной смеси присутствует также дополнительный катализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол). Реакция обычно протекает при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 4 до 12 ч.
Ν-защищенное производное полученного в результате амида можно приготовить, следуя способу, описанному в ТМсб.СНст.. 2000, 43, 3718-3735, используя, например, ВОС2О в присутствии ΌΜΑΡ в подходящем растворителе, таком как ДХМ. Реакция обычно протекает при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 4 до 12 ч.
В схеме 26 РС1 включает карбаматы, такие как Е1О-С(=О), МеО-С(=О), Рй-СН2-О-С(=О) или тВиОС(=О) и т.п.
Полученное в результате соединение, содержащее ацетиленовую связь, можно подвергнуть реакции кросс-сочетания Соногаширы, как описано в схеме 27, следуя способу, показанном на схеме 3: удаление защитной группы можно провести в хорошо известных в данной области классических условиях, либо в кислой (НС1, Н28О4, ТФУ и т. п.), либо в щелочной среде (№ОН, КОН, ΝΉ3 и т.п.) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДХМ или МеОН.
В схеме 27 Ь1 может представлять собой легко уходящую группу, способную вступать в реакцию Соногаширы, такую как С1, Вг, Ι, либо трифторметансульфонил и т.п.
Соединения формулы ΙΙ-С, где ^, В1, В2, В3 и Сс.| имеют описанные выше значения, а X представляет собой СН2-ПК9С(=О)-С1-С6-алкил или СН2-ПК98(=О)2-С1-С6-алкил, можно приготовить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, показанной на схемах 28-29.
Схема 28
К’-ИНг
Согласно схеме 28 проводят реакцию ацетиленового спирта с подходящим замещенным 5-, 6членным гетероциклом, содержащим атом Ν, смежный с уходящей группой Ь1, в результате чего образуется замещенный гетероциклический спирт. Спиртовую группу превращают в более легко уходящую
- 42 012206 группу, при помощи подходящего сульфонилхлорида (например, п-толуолсульфонилхлорида или метансульфонилхлорида и т.п.) в присутствии основания (например, ΝΕ!3, ЭША (Ν-этилдиизопропиламин) и в подходящем растворителе (ДХМ, ТГФ и т.п.)). Реакция обычно протекает при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 4 до 12 ч. Промежуточный сульфонат превращают в Νалкилированное производное при использовании избытка соответствующего амина в водном растворе. Реакция протекает в диапазоне температур от 30 до 50°С в течение 3 ч в соответствии со способом, описанном в I. Огд. СНет.; Сао, Υ.; 8йагр1е58, К. В.; 53; 17; 1988; 4081-4084.
В схеме 28 Ь1 может представлять собой легко уходящую группу, способную вступать в реакцию Соногаширы, такую как С1, Вг, I, либо трифторметансульфонат и т.п., Ь2 может представлять собой благоприятную уходящую группу, способную вступать в реакцию нуклеофильного замещения, такую как трифторметансульфонат, мезилат или п-толуолсульфонат.
Схема 29
Согласно схеме 29 проводят реакцию взаимодействия карбоновой кислоты (Ь1 представляет собой ОН) или ее более реактивных производных (Ь1 выбран из С1, Вг и т.п.) с соответствующим с образованием в результате амида, согласно схеме 28. Реакцию ацилирования можно ускорить при помощи хорошо известных в области органического синтеза связывающих агентов, таких как ЕЭС1 (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ОСС (Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимил) или при помощи связывающих агентов на полимерной подложке, таких как карбодиимид на полимерной подложке (Р8-ЭСС от Агдопаи! Тес11по1од1С5). в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, в тетрагидрофуране, дихлорметане, Ν,Ν-диметилформамиде, диоксане). Обычно в реакционной смеси также может присутствовать дополнительный катализатор, такой как НОВТ (1-гидроксибензотриазол), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол) и т.п. Реакция обычно протекает при комнатной температуре в течение промежутка времени от приблизительно 2 до 12 ч.
Аналогично можно провести реакцию взаимодействия производных сульфонилхлорида (Ь1 представляет собой ОН) с производными амина согласно способу, описанному в схеме 29.
Соединения формулы П-А, где ^, Ζ9, Ζ11, Ζ12, Ζ13, Ζ14, Ζ15, Ζ16 и Ζ17 имеют описанные выше значения, а Ζ10 представляет собой Ν, можно приготовить согласно последовательности реакций синтеза, показанной на схеме 30.
Схема 30
5<хк>давК1га
ГЧГ
+
МйэдпоЬи ®’ ~..........
+ιιΤ,7
Проводят реакцию замещенного 5-, 6-членного гетероцикла, содержащего атом Ν, смежный с уходящей группой Ь1, с бут-3-ин-1-олом способом, аналогичному представленному схемой 21. Так в схеме 31, Ь1 может представлять собой легко уходящую группу, способную вступать в реакцию Соногаширы, такую как С1, Вг, I, либо трифторметансульфонат и т.п. Полученный в результате спирт можно затем превратить в соединение формулы П-А, следуя способу, описанному в М.8. Ма1аша§, 1. 8гебу, I. Сипа^ап, В. М1кап, Ό.Β. 8а\\лскг Ь. 8ее81а11ег, Ό. 8иШуап, В.В. Иат, 1. Меб. СНет. 2000, 43, 995-1010. Реакцию Мицунобу можно ускорить при помощи такого реагента, как диэтилазодикарбоксилат, ди-третбутилазодикарбоксилат и т.п. в присутствии трифенилфосфина подходящем растворителе (например, в дихлорметане) при подходящей температуре.
- 43 012206
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединения формулы ΙΙ-ΑΙ, где ^, В1, В2, В3 и С'1 имеют описанные выше значения, можно приготовить, как показано на схеме 31, из метилимидата, согласно способу, описанному в М.М. Роир1рот, Я.Ь. Вид1аие81, ГС. ЯоЬЬтк, Τ/Ψ. ПоеЬЬег, Τ.Υ. 811СП, 1. Меб. СНет. 1981, 24, 1388-1395. Затем можно провести реакцию циклизации в мягких условиях с последующей реакцией сочетания Сонагаширы.
Схема 31
Соединение формулы ΙΙ-Α1, где ^, В1, В2, В3 и С'1 имеют описанные выше значения, можно приготовить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, описанной в схеме 32.
Проводят реакцию пентиновой кислоты с арил- или гетероариламином, где В3 = О или 8, в присутствии смеси трифенилфосфина и СС14 в подходящем растворителе, в присутствии основания, с последующей реакцией сочетания Соногаширы, описанной в схеме 3, что приводит к образованию соединений бензоксазола или бензотриазола.
Соединения формулы ΙΙ-Α1, где ^, В1, В2, С'1 имеют описанные выше значения и В3=С=С или Ν=ϋ, можно приготовить согласно следующей последовательности реакций синтеза, показанной на схеме 33.
Проводят реакцию сочетания соответствующего 2-метилгетероалкила с производным (3-Х-проп-1инил)триметилсилана, где X представляет собой легко уходящую группу, такую как С1 или Вг и т.п., в присутствии сильного основания, такого как н-бутиллитий, литийдиизопропиламид и т.п. Группу триметилсилила удаляют в кислой среде (например, №ОН. КОН, К2СО3) или в присутствии фторид-ионов (Νтетрабутиламмония фторид и т.п.). Проводят реакцию сочетания полученного в результате терминального алкина с замещенным 5,6-членным гетероциклом, содержащим атом азота, смежный с уходящей группой Ь1, согласно реакции Соногаширы, описанной в схеме 3.
Соединения формулы 11-А3-а, где Я1, Я2, Я3, Я4 и С'1 имеют описанные выше значения, и В1=С и Х=СН2, можно приготовить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, показанной на схеме 34.
Схема 34
- 44 012206
Проводят реакцию взаимодействия триметилсиланил-бут-3-иниламида с замещенным 1,2нитробензальдегидом в подходящем растворителе, таком как толуол, этанол. Затем проводят реакцию полученного в результате имина в присутствии триметилфосфита при определенной температуре с образованием в результате замещенных индазолов, как в способах, описанных в Т.1. 8сйгап, Ь.1. Нопкотр, С.8. Όανίκ, С.8. Ьоидйееб, 1. о! Рйагт. 8с1епсек 1978, 7, 1022-1024. Группу триметилсилила удаляют в щелочной среде (например, №ОН, КОН, К2СО3), либо в присутствии фторид-ионов (Νтетрабутиламмония фторид и т.п.). Проводят реакцию взаимодействия полученного в результате терминального алкина с замещенным пиридином, имеющим уходящую группу Ь1, согласно реакции Соногаширы, описанной в схеме 3.
Соединения формулы 11-А3-а2, где К1, К2, К3, К4 и Сч имеют описанные выше значения, можно приготовить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, показанной на схема 35.
МИвипоЬи
---------Схема 35
кислота
Βη он+ . Η,Ν №Νθ! * Η/ί
Бензотриазолы получают из замещенного бензол-1,2-диамина в присутствии нитрита натрия и уксусной кислоты, как в способе, описанном в 1. А. МоШдотегу, К. Нетеоп, 1. Меб. Сйет. 1965, 8, 737-740. Затем проводят реакцию взаимодействия бут-3-ин-1-ола с бензотриазолами (реакция Мицунобу), которую можно ускорить при помощи диэтилазодикарбоксилата, ди-трет-бутилазодикарбоксилата и т. п. в присутствии трифенилфосфина в соответствующем растворителе (например, тетрагидрофуран) при соответствующей температуре. Затем проводят реакцию взаимодействия полученного в результате терминального алкина с замещеннным пиридином согласно реакции Соногаширы, описанной в схеме 3.
Соединения формулы ΙΙ-Β1, где и С'1 имеют описанные выше значения, Х=СН2 и В1=С, можно приготовить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, показанной на схеме 36.
Проводят реакцию взаимодействия хлорангидрида с аминоспиртом в щелочной среде, например, в триэтиламине в подходящем растворителе (например, ДХМ). Полученный в результате аминоспирт окисляют в присутствии РСС, с последующей циклизацией с РОС13 и реакцией сочетания Соногаширы, описанной в схеме 3.
Соединения формулы ΙΙ-С, где ^, X, В1, В2, В3 и Сч имеют описанные выше значения, можно получить, придерживаясь последовательности реакций синтеза, показанной на схеме 37.
Схема37
МдВг
замещение
Реакцию пропаргилирования можно ускорить при помощи арил- или гетероарил-алкилгалогенида и пропаргилмагния бромида в присутствии подходящего растворителя (например, тетрагидрофурана) при соответствующей температуре, с последующей реакцией сочетания Соногаширы, описанной в схеме 3.
Фармакология
Некоторые соединения формулы Ι исследовали следующими способами.
Анализ связывания тС1иК5
Активность соединений согласно настоящему изобретению исследовали, следуя методике связывания радиолиганда, с использованием целого мозга крыс и обработанного тритием 2-метил-6-(фенилэтил) пиридина ([3Н]-МРЕР) в качестве лиганда. При этом следовали способам, аналогичным описанным в Е. Сакрапш е! а1. Вюогд. Меб. Сйет. йен. 2002, 12, 407-409 и в 1. Е. Апбегкоп е! а1. 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2002, 303, 3, 1044-1051.
- 45 012206
Подготовка мембран
Из мозга крыс 8ргадие-ОаМеу массой 200-300 г вырезали кору (Сйаг1ек К1уег ЬаЬога1ог1ек, Ь'АгЬгек1е, Ршисе). Ткани гомогенизировали в 10 объемах (об./мас.) ледяного 50 мМ Гепес-№1ОН (рН 7,4) буфера, используя измельчитель Ро1у1гоп (Ктетайса АС, Люцерна, Швейцария) и центрифугировали в течение 30 мин при 40,000 д (4°С). Отделяли надосадочную жидкость и дважды промывали осадок, ресуспендируя его в 10 объемах 50 мМ Гепес-№ОН буфера. Затем путем центрифугирования собирали мембраны и еще раз промывали их перед последним ресуспендированием в 10 объемах 20 мМ Гепес№ОН буфера, рН 7,4. Определяли концентрацию белков по способу Брэдфорда (тест-система для белков В1о-Кай, Райнах, Швейцария), используя бычий сывороточный альбумин в качестве стандарта.
Эксперименты по связыванию [3Н]-МРЕР
Мембраны размораживали и ресуспендировали в буфере для анализа связывания, содержащем 20 мМ Гепес-№ОН, 3 мМ МдС12, 3 мМ СаС12, 100 мМ №С1, с рН 7,4. Исследование конкурентного связывания проводили, инкубируя в течение 1 ч при 4°С: 3 нМ [3Н]-МРЕР (39 Ки/ммоль, Тосйк, Сооккои Ь1й, Бристоль, Великобритания), 50 мкг мембран и исследуемое соединение в диапазоне концентраций 0,003 нМ-30 мкМ, в общем объеме реакционной смеси, равном 300 мкл. Неспецифическое связывание определяли при помощи 30 мкМ МРЕР. Реакцию останавливали посредством быстрой фильтрации на фильтровальных пластинах из стекловолокна (фильтровальные пластины на 96 лунок Ишйкег 96-\ге11 СР/В, Рег1т-Е1тег, Шверценбах, Швейцария), используя 4x400 мкл ледяного буфера и коллектора клеток (Р111егта1е, Регкш-Е1тег, Потаегк Сгоуе, США). Радиоактивность измеряли способом жидкостносцинтилляционной спектроскопии на считывающем устройстве для 96-луночных планшетов (ТорСоииЕ Регкш-Е1тег, Эо^^тк Сгоуе, И8А).
Анализ данных
Кривые ингибирования строили в программе Ргйт СгаркРай (Старк Рай 8ой^аге 1пс, Сан-Диего, США). 1С50 рассчитывали по кривым ответа, которые строили по 8 точкам (8 концентраций) методом нелинейного регрессионного анализа.
В таблице представлены средние значения 1С50, полученные по меньшей мере в трех независимых, проведенных дважды экспериментах с выбранными молекулами.
Пример № 1С50 (нМ) Пример № 1СМ (нМ) Пример № 10«, (нМ) Приме р № Ю50 (нМ) Приме р № 1С50 (нМ)
1 <500 51 < 10 000 98 < 10 000 148 < 10 000 204 < ю ооо
2 < 10 000 52 < 10 ооо 99 < 10 000 149 < 50 205 < 10 ооо
3 < 10 000 53 < 10 ооо 100 < 10 ооо 150 < 50 206 < 10 ооо
4 < 10 000 54 < 10 000 101 < 50 151 < 50 207 < 10 000
5 < 10 000 55 < 10 000 102 < 10 000 152 <50 208 < 500
7 < 500 56 < 10 ооо 103 <50 153 < 10 000 209 <50
8 <50 57 < 10 ооо 104 <50 154 < 10 000 211 < 10 ооо
9 < 10 000 58 < 10 ооо 105 <50 155 < 50 212 < 10 ооо
10 < ю ооо 59 < 10 000 107 < 500 156 < 50 213 < 10 ооо
12 < 10 000 60 < 10 000 108 < 500 157 < 10 000 215 < 10 ооо
13 < 500 61 < 10 000 109 < 500 159 < 10 000 216 < 10 ооо
14 < 10 000 62 <50 111 < 10 000 160 < 10 ооо 217 < 10 ооо
15 <500 63 <50 112 <50 161 < 10 ооо 218 < 500
16 < 10 000 64 <50 113 < 10 000 163 < 50 219 < 10 000
17 < 10 000 65 <50 114 < 50 164 <50 220 < 10 ооо
18 < 10 000 66 <500 116 < 50 165 <50 221 < 10 ооо
19 < 10 000 67 < 10 ооо 117 < 10 000 166 < 500 222 < 10 ооо
20 < 10 000 68 < 10 ооо 118 < 500 167 < 500 223 < 500
21 < 10 000 69 <50 120 < 10 000 168 < 10 000 224 < 50
22 < 10 000 70 < 10 ооо 121 < 10 ооо 169 < 10 000 225 <50
23 < 10 000 71 < 10 ооо 122 < 10 ооо 170 < 10 000 226 < 10 000
24 < 10 000 72 < 10 ооо 123 < 10 ооо 171 < 10 000 227 < 10 000
25 <500 73 < 10 000 124 < 10 ооо 172 < 10 000 228 < 50
26 < 10 000 74 < 10 ооо 125 < 10 ооо 174 < 10 000 230 < 10 000
28 < 10 000 75 < 10 ооо 126 <50 175 < 10 000 231 < 10 000
29 < 10 000 76 < 10 ооо 127 < 10 ооо 176 < 10 ооо 232 < 10 ооо
30 < ю ооо 77 < 50 128 < 50 177 < 10 000 233 < 10 000
31 < 50 78 < 10 ооо 129 <50 178 < 10 000 234 < 10 000
32 < 10 ооо 79 < 10 ооо 130 <50 179 < 500 235 < 50
33 <50 80 <50 131 < 50 180 < 10 ооо 236 <50
34 < 1000 81 <50 132 < 50 181 < 10 000 241 < 50
35 < 50 82 <50 133 < 10 000 182 < 10 ооо 242 < юооо;
36 < 10 ооо 83 < 10 ооо 134 < 10 000 183 <500 243 < 10 000:
37 <10 000 84 < 10 ооо 135 < 10 ооо 186 < 10 ооо 244 < 10 000
- 46 012206
38 <10 000 86 < 50 136 < 10 000 187 < 10 000 245 < 10 000
40 < 10 000 87 < 10 000 137 <50 188 < 10 000 246 < 10 000
41 < 10 000 88 <50 138 < 10 000 189 <10 000 247 < 10 000
42 < 10 000 89 <50 139 <50 190 <500 249 < 10 000
43 <10 000 90 <50 140 < 10 000 191 < 10 000 255 <50
44 < 10 000 91 <50 141 < 50 192 <500 256 < 50
45 < 10 000 92 <50 142 <10 000 193 <500
46 < 10 000 93 < 50 143 < 10 000 194 < 10 000
47 < 10 000 94 <50 144 < 10 000 197 < 10 000
48 <500 95 < 10 000 145 < 50 198 < 10 000
49 < 10 000 96 <50 146 < 50 200 < 10 000
50 < 10 000 97 < 10 000 147 <50 202 < 10 000
Соединения согласно настоящему изобретению проявляют высокую аффинность к рецептору тО1иК5. В качестве аллостерических модуляторов они полезны для получения лекарственных средств, в частности, для предотвращения или лечения заболеваний центральной нервной системы, а также заболеваний, модулируемых этим рецептором.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить либо отдельно, либо в комбинации с другими фармацевтическими препаратами, эффективными в лечении указанных выше заболеваний.
Допустимые вариации не следует рассматривать как выходящие за пределы области изобретения. Очевидно, что выше описанное изобретение может быть модифицировано различными способами, известными специалистам в данной области.
Приведенные ниже неограничительные примеры призваны служить иллюстрацией изобретения. Физические данные приведенных в качестве примеров соединений согласуются с установленной структурой этих соединений.
Модель возбуждения с зарыванием шариков
Модели возбуждения у грызунов применяют в качестве стандартных тестов для демонстрации анксиолитических свойств новых соединений. Мыши проявляют склонность зарывать незнакомые безобидные предметы, которые помещают в клетку для исследования. Соединения, которые являются эффективными анксиолитиками для людей, у мышей ослабляют поведение, неправленное на зарывание шариков. Вследствие этого модель возбуждения с зарыванием шариков мышами используют в качестве модели для предсказывания анксиолитического действия соединений (МШап, М.1. с1 а1., ΝβπΓορΗαι^αοοΙоду, 42:677-684 (2002)).
Ранее было показано, что селективные отрицательные аллостерические модуляторы (аллостерические антогонисты) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (тО1иК5), ослабляют зарывание шариков у мышей (8роогеп, ^.Р. с1 а1., 1оигпа1 οί Рйагтасо1оду апб Ехрептеп1а1 Тйегареийск, 295:12671275 (2000)). Эти результаты показывают, что тест с зарыванием шариков представляет собой полезную модель для демонстрации возможных анксиолитических свойств соединений, которые являются антагонистами тО1иК5. Такие соединения могут быть полезны в лечении состояний тревожности и связанных с ними расстройств.
Экспериментальные животные: настоящие исследования проводились в соответствии с принципами Аййех Рйагтасеийсак по содержанию и использованию животных и директивами ЕС по защите животных, используемых для экспериментов и в других научных целях (86/609/ЕЕС и более поздние редакции). Перед использованием самцов мышей С57ВЬ6/_) (20-30 г), возраст которых составлял 7 недель на момент доставки, содержали вместе в помещении с контролируемыми температурой и влажностью и 12часовым светотемновым циклом, в течение по меньшей мере 5 дней. Мыши имели неограниченный доступ к воде и пище все время, за исключением периодов проведения экспериментов по зарыванию шариков.
Оценка интенсивности зарывания шариков: исследовали влияние соединений на зарывание шариков у мышей. В день проведения теста за один час до введения лекарственного средства в подготовительном отделении мышей взвешивали и делали метки на хвостах. Исследуемое вещество или носитель без вещества вводили перорально за 60 мин до проведения теста. Для проведения теста мышей по одной помещали в чистые пластиковые клетки (16 х 22 х 14 см) с 5 см слоем опилок и 10 шариками, расположенными с равными промежутками вдоль стен клетки. Мышей оставляли в клетках на 30 мин в покое. После того, как мышей вынимали из клеток для тестирования, пересчитывали зарытые шарики. Шарик считали зарытым, если он был покрыт опилками более чем на 2/3.
Введение соединения: Исследуемые соединения растворяли в растворе 80% 0,1Н соляной кислоты и 20% твина 80 с рН, доведенным до значения 6 при помощи 1М NаΗСО3. Исследуемые соединения вводили через оральный зонд (перорально) в объеме 10 мл/кг. Получающим растворитель мышам вводили перорально эквивалентный объем раствора для соединения без добавления самого соединения.
Статистический анализ: статистический анализ проводили в программе для статистической обработки бгарЬРай РК18М версия 4.01 (бгарЬРай, Сан-Диего, Калифорния, США). Данные анализировали
- 47 012206 посредством однофакторного дисперсионного анализа (ΑNОVΑ), после чего проводили множественные сравнения с поправкой по методу Бонферрони или тест с ΐ-критерием (в случае, если было только 2 группы). Значение уровня значимости задавали как р<0,05.
Влияние соединений на зарывание шариков у мышей
Влияние соединения согласно примеру 256 на зарывание шариков у мышей показано на фиг. 1.
Как можно увидеть на этой фигуре, соединение согласно примеру 256 значительно ослабляет зарывание шариков у мышей (£ (3,36) = 5,04, η = 10/группа). Множественные сравнения с поправкой Бонферрони выявили статистически значимую разницу, показывающую, что мыши, получившие 30 мг/кг соединения согласно примеру 256 перорально, зарыли меньше шариков, чем мыши, которым ввели растворитель (1 = 3,686, р < 0,01). Эти результаты показывают, что соединение согласно примеру 256 ослабляет зарывание шариков у мышей и позволяет предположить, что соединения формулы 11-А2-а2 могут быть использованы при лечении состояний тревожности.
Влияние соединения согласно примеру 255 на зарывание шариков у мышей показано на фиг. 2. Как можно увидеть на этой фигуре, мыши, которым ввели 50 мг/кг соединения согласно примеру 255 перорально, зарыли значительно меньше шариков, чем мыши, которым вводили растворитель (1 (1, 18) = 3,92, η = 10/группа). Эти результаты показывают, что соединение согласно примеру 255 ослабляет зарывание шариков у мышей и позволяет предположить, что соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения состояний тревожности.
Конфликто-питьевая модель тревожности Фогеля у крыс
Модели тревожности у грызунов применяют в качестве стандартных тестов для демонстрации анксиолитикоподобных свойств новых соединений. Конфликтно-питьевая модель Фогеля использует конфликт между жаждой и получением умеренных электрических разрядов за питье воды (питье, сопровождаемое наказанием). Лишаемых воды крыс помещают в камеру, где они периодически получают электрический удар за питье воды. Разряды подавляют питьевое поведение, а анксиолитики обращают вызванное электроударами подавление питьевого поведения. Конфликтно-питьевая модель Фогеля впервые была предложена как модель для скрининга анксиолитиков (Уоде1, ГВ. е1 а1., Р8усйорйагтасо1од1а (Вег1.), 21:1-7 (1971)). Он широко принят как стандартная модель для исследования анксиолитических свойств соединений (МШап, М.1. апй Вгоссо М., Еигореап 1оита1 о£ Рйагтасо1оду, 463:67-96 (2003)). Было показано, что селективные негативные аллостерические модуляторы (аллостерические антагонисты) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (тС1иВ5) стимулируют питье, сопровождаемое наказанием, у крыс (УаПу, С.В. е1 а1., Р8усйорйагтасо1оду (Вег1.) 179:207-217 (2005)). Эти результаты показывают, что конфликтно-питьевой тест Фогеля является подходящим для демонстрации анксиолитического потенциала соединений, представляющих собой антогонисты тС1иВ5. Такие соединения могут быть использованы при лечении состояний тревожности и родственных им заболеваний.
Экспериментальные животные
Настоящие исследования проводились в соответствии с принципами Аййех Рйагтасеибсак по содержанию и использованию животных и директивами ЕС по защите животных, используемых для экспериментов и в других научных целях (86/609/ЕЕС и боле поздние редакции). Перед использованием самцов крыс 8ргадие-Эает1еу (350 г.), возраст которых составлял 7-9 недель на момент проведения теста, содержали вместе в помещении с контролируемыми температурой и влажностью и 12-часовым светотемновым циклом в течение по меньшей мере 5 дней. Крысы имели неограниченный доступ к пище все время, за исключением периода проведения экспериментов с применением конфликтно-питьевой модели Фогеля. Крысы имели неограниченный доступ к воде вплоть до 48 ч перед проведением теста.
Оценка питьевого в конфликтном тесте Фогеля
Оценивали влияние соединений на питьевое поведение в конфликтно-питьевой модели Фогеля у крыс. Камеры для испытаний находились в звукопоглощающих ящиках, каждая камера содержала желоб-поилку из нержавеющей стали и стальной решетчатый пол (МейА88ос1а1е8, Джорджия, Вермонт, США). За сорок восемь часов до проведения теста крыс помещали в камеры на 10 мин. Сразу после помещения в камеру для испытаний крыс лишали доступа к воде. За двадцать четыре часа до проведения теста крыс снова помещали в камеры для испытаний и позволяли им пить в течение 4 мин. Затем крысам обеспечивали доступ к воде в течение 1 ч, а после этого воду убирали. В день проведения теста крыс вносили в лабораторию по меньшей мере за 30 мин до проведения теста. Помещали крыс по одной в камеру для испытаний для проведения 5-минутного теста. Крысы получали разряд за каждое 20 облизывание поилки. Компьютер автоматически подсчитывал число глотков, сопровождавшихся наказанием. Затем сравнивали число глотков, за которые крысы получали наказание, у разных групп. Увеличение числа глотков, сопровождавшихся наказанием, интерпретировали как анксиолитическое действие.
Введение соединения: соединения (примеры 256 и 130) растворяли либо в растворе 80% 0,1Н соляной кислоты, 20% твина 80 с рН доведенным до 6 при помощи 1М NаΗСО3 (пример 256) или в растворе 7,5% гуммиарабик/Н2О (пример 130). Исследуемые соединения вводили через оральный зонд (перорально) в объеме 3 мл/кг. Крысам, получающим растворитель, перорально вводили эквивалентный объем растворителя без добавления самого соединения.
- 48 012206
Статистический анализ: статистический анализ проводили в программе для статистической обработки СгарБРай РШ8М версия 4.01 (СгарБРай, Сан-Диего, Калифорния, США). Данные анализировали посредством однофакторного дисперсионного анализа (ΑNОVΑ), после чего, проводили множественные сравнения с поправкой по методу Бонферрони. Значение уровня значимости задавали как р<0,05.
Влияние соединений на питьевое поведение в конфликтно-питьевой модели Фогеля у крыс
Влияние соединения согласно примеру 256 на питьевое поведение в конфликтно-питьевом тесте Фогеля с питьем показано на фиг. 3. Как видно на этой фигуре, соединение согласно примеру 256 значительно усиливало питьевое поведение, сопровождающееся наказанием, у крыс (Г (2,26) = 6,845, п = 910/группа). Множественные сравнения с поправкой Бонферрони выявили статистически значимую разницу, которая показывает, что крысы, которым вводил 10 мг/кг соединения согласно примеру 256 перорально, получали значительно больше электрических ударов, чем крысы, которым вводили растворитель (! = 3,585, р < 0,01).
Соединение согласно примеру 130 также вызывало анксиолитическое действие в конфликтнопитьевом тесте Фогеля (фиг. 4). В частности, крысы, которые получали 30 мг/кг соединения согласно примеру 130, совершали значительно больше глотков, сопровождавшихся наказанием, чем контрольные животные, которым вводили только растворитель (!(1, 17) = 2,593, п = 9-10/группа). Эти данные указывают на то, что соединения согласно примерам 256 и 130 ведут себя как анксиолитики в конфликтнопитьевом тесте Фогеля.
Резюме результатов экспериментов с поведением
Представленные выше результаты показывают, что соединения согласно примерам 255, 256 и 130 эффективны в конкретных моделях тревожности у грызунов. Эти результаты позволяют предположить, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в лечении состояний тревожности, а также родственных им расстройств и заболеваний центральной нервной системы.
Примеры
Если не указано другое, все исходные материалы получены из коммерческих источников и использованы без дополнительной очистки.
В частности, следующие сокращения могут быть использованы в примерах и в тексте описания.
% (процент)
АсОЕ1 (этилацетат) [ВОС)2О (дитрет-бутил-дикарбонат) н-ВиЫ (н-бутиллитий) °С (градусы Цельсия)
СОС1з (дейтерированный хлороформ)
СНСЦ (хлороформ)
Си1 (йодид меди) ϋΑ8Τ (диэтиламиносератрифторид)
ОСМ = ДХМ (дихлорметан) с!ес. (разложение)
ΟΙΕΡ (дииозпропилэтиламин)
ОМАР (Ν,Ν-диметиламинопиридин)
ЦМФА (ОМЕ, диметилформамид) ДМСО = (0М5О, диметилсульфоксид) ЕОС1НС1 (1-3(диметиламинопропил)-3Этилкарбодиимид, гидрохлорид)
ЕЪО (диэтиловый эфир)
М (мольный) мбар (миллибар)
МеОН (метанол) мг (миллиграмм)
Мд5О4 (сульфат магния)
МГц (мегагерц) мин (минуты) мкл (микролитр) мл (миллилитр) ммоль (миллимоль)
Т.п. (температура плавления)
Н (нормальный)
N2 (азот) ;№С1 (хлорид натрия) №НСОз (гидрокарбонат натрия) №ОН (гидроксид натрия) №ϊδθ4 (сульфат натрия) г (граммы) ч (час)
ЫНдСКхлорид аммония) ί
МНдОН (гидроксид аммония)
- 49 012206
Ή (протон) ЯМР (ядерный магнитный резонанс)
НС) (соляная кислота) Р0С12(РРЬз)2 (бис(трифенилфосфин) палладий(И) дихлорид
НО ВТ (1-гидробензотриазол) РфРРбзЬ (тетра кис(трифенилфосфин)палла Дий(О)
ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостна? хроматография) Р2О5 (пентоксид фосфора)
Н2ЗО4 (серная кислота) РОС13 (оксихлорид фосфора)
Гц (Герц) К.т. (комнатная температура)
К2СО3 (карбонат калия) ТГФ (ТНГ, тетерагидрофуран)
ΚΙ (йодид калия) ТСХ (тонкослойна? хроматография)
ЖХ-МС (жидкостная хроматомасс-РТ (время удерживания) спектрометрия)
Ι_ίΑ1Η4 (алюмогидрид лития) __________________________________________________________________________I___
Под «насыщенным солевым раствором» во всех случаях понимают насыщенный водный раствор №С1. Если не указано другое, температура во всех случаях выражена в °С (градусы Цельсия). Все реакции проводят не в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано другое.
В качестве микроволновой печи использовали прибор, приобретенный в Вю!аде (Орбт17ет™), оборудованный внутренним датчиком, регистрирующим температуру и давление реакционной смеси, который поддерживает необходимую температуру при помощи системы компьютерного управления.
Спектры 1Н ЯМР регистрировали на Вгискег (500 МГц). Химические сдвиги выражены в миллионных долях (ррт, единицы δ). Константы взаимодействия даны в герцах (Гц). Структура расщепления описывает видимую мультиплетность, и обозначается как к (синглет), б (дублет), 1 (триплет), с.| (квадруплет), сцшИ (квинтуплет), т (мультиплет).
Жидкостную хроматомасс-спектроскопию (ЖХ-МС) проводили на системе \Уа1егк Мютотакк ΖΟ 2996 при следующих условиях. Колонка 3,0*50мм из нержавеющей стали, с упаковкой ХТегга ЯР С-185 мкм; скорость потока 1 мл/мин; подвижная фаза: фаза А = 0,1% муравьиная кислота в воде, фаза В = 0,07% муравьиная кислота в ацетонитриле. 0-0,5 мин (А: 95%, В: 5%), 0,5-6,0 мин (А: 0%, В: 100%), 6,06,5 мин. (А: 95%, В: 5%), 6,5-7 мин (А: 95%, В: 5%); массив диодная для УФ-регистрации: 200-400 нм; вводимый объем: 3 мкл.
Масс-спектр снимали способом электроспрей-ионизации (Ε8Ι).
Протекание большинства реакций контролировали с помощью ТСХ на пластинах силикагеля толщиной 0,25мм Мас11егеу-№1де1 (60Р-2254), проявляемых в УФ-свете. Колоночную флэш-хроматографию проводили на силикагеле (220-440 меш, Ника).
Определение Т.п. выполняли на приборе ВисЫ В-540.
Пример 1. 2-Метил-(4-(4-фенил)бут-1-инил)тиазол.
К раствору Си! (45 мг, 24 мкмоль) в триэтиламине (3 мл) добавили 4-бром-2-метилтиазол (85 мг, 0,48 ммоль) и (РРЬ3)2РбС12 (17 мг, 24 мкмоль). Реакционную смесь охлаждили до 0°С и добавили 1-(бут3-инил)бензол (67 мкл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреться до комнатной температуры, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Выпарили триэтиламин, добавили воду и три раза экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Органическую фазу промыли раствором :кН4ОН, сушили на №28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получая 25 мг (0,1 ммоль, 23%) 2-метил-(4-(4-фенил)бут-1инил)тиазола в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,87 мин; МСМС (Е8+) дала т/ζ: 229,2.
Пример 2. 2-(4-(3-(2-Этилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
2(А) 3-Хлор-№-гидрокси-2-метилбензамидин.
Синтез провели в соответствии с общей схемой синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-этилбензонитрила (0,92 г, 7 ммоль) дало 1,12 г 2-этил-№-гидроксибензамидина (выход: 97%) в виде белого порошка (Т.п. = 54-55°С). Я£ (ДХМ/МеОН: 97/3): 0,20 ЖХ-МС (время удерживания): 0,81 мин; МСМС (Е8+) дала т/ζ: 165,0.
- 50 012206
2(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2-этилфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Синтез провели в соответствии с общей схемой синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение 3-хлор-Ы'-гидрокси-2-метилбензамидина (560 мг, 3,4 ммоль) дало 343 мг 5-(бут-3-инил)-3(2-этилфенил)-1,2,4-оксадиазола (Выход: 44 %) в виде желтого масла. ЯГ (ДХМ/МеОН: 99/1): 0,75; ЖХМС (время удерживания): 4,86 мин; МС (Е8+) - пиков не обнаружено.
2(С) 2-(4-(3-(2-Этилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Синтез провели в соответствии с общей схемой реакции Соногаширы (8опода8Ыга), описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2-этилфенил)-1,2,4-оксадиазола (342 мг, 1,51 ммоль) дало 213 мг 2-(4-(3-(2-этилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход 46%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,71 мин.; МС (Е8+) дала т/ζ: 304,0. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,62 (8, Н), 7,92 (б, Н), 7,63 (1, Н), 7,45-7,20 (т, 5Н), 3,33 (1, 2Н), 3,07 (1, 2Н), 3,00 (ц, 2Н), 1,23 (1, 3Н).
Пример 3. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1,3-дион.
3(А) 4-(Пиридин-2-ил)бут-3-ин-1 -ол.
Указанное в название соединение было получено согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (10,3 г, 65,1 моль) и бут-3-ин-1-ола (5,08 мл, 67,1 ммоль). Время проведения реакции: 14 ч. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/АсОЕ1 3:7 до 1:9), получая 6,10 г (41,4 ммоль, 64%) 4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ола в виде коричневого масла.
3(В) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3 -инил)изоиндолин-1,3-дион.
4-(Пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ол (96 мг, 0,65 ммоль), изоиндолин-1,3-дион (140 мг, 0,97 ммоль) и связанный с полимером трифенилфосфин 3 ммоль/г (340 мг, 1,02 ммоль) растворили в ДХМ (2 мл) и охлаждили до 0°С. К реакционной смеси по каплям в течение 30 мин добавляли ди-третбутилазодикарбоксилат (226 мг, 0,96 ммоль), растворенный в ДХМ (0,5 мл), а затем - ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После фильтрования через целит органическую фазу промыли раствором МН4ОН, насыщенным солевым раствором, сушили на №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:7), получая 130 мг (0,47 ммоль, 73%) 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин1,3-диона в виде твердого оранжевого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,08 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 277,2. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,91 (1, 1=7,0, 2Н), 4,02 (1, 1=7,0, 2Н), 7,34-7,43 (т, 1Н), 7,47-7,55 (т, 1Н), 7,73 (бб, 1=3,0 и 5,5, 2Н), 7,80-7,85 (т, 1Н), 7,86 (бб, 1=3,0 и 5,5, 2Н), 8,56-8,61 (т, 1Н).
Пример 4. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)фталазин-1(2Н)-он.
Указанное в названии соединение было получено согласно общему способу примера 3(13) из 4(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ола (102 мг, 0,69 ммоль), пример 3(А) и фталазин-1(2Н)-она (152 мг, 1,04 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 97:3), после которой проводили дистилляцию из колбы в колбу, (100°С, 0,1 мбар), получая 22 мг (79 ммоль, 11%) 2(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)фталазин-1(2Н)-она в форме коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС (время удерживания): 2,70 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 276,2. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,18 (1, 1=7,0, 2Н), 4,59 (1, 1=7,0, 2Н), 7,72-7,85 (5Н), 8,23 (8, 1Н), 8,23-8,28 (т, 1Н), 8,43 (б, 1=7,5, 1Н), 8,72 (б, 1=6,0, 1Н).
Пример 5. 2-(4-Фенилбут-1-инил)хинолин.
Указанное в названии соединение было получено согласно общему способу. Примера 1 из 2хлорхинолина (300 мг, 1,83 ммоль) и 1-(бут-3-инил)бензола (200 мг, 1,54 мммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 95:5), получая 148 мг (0,57 ммоль, 37%) 2-(4-фенилбут-1-инил)хинолина в виде оранжевого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,51 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 258,2. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,80 (1, 1=7,5, 2Н), 3,02 (1, 1=7,5, 2Н), 7,21-7,25 (т, 1Н), 7,27-7,35 (4Н), 7,43 (б, 1=8,5, 1Н), 7,52-7,56 (т, 1Н), 7,707,74 (т, 1Н), 7,79 (б, 1=8,0, 1Н), 8,09-8,20 (2Н).
Пример 6. 2-(4-Фенилбут-1-инил)пиримидин.
Указанное в названии соединение было получено согласно общему способу примера 1 из 2бромпиримидина (290 мг, 1,82 ммоль) и 1-(бут-3-инил)бензола (200 мг, 1,54 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 85:15), получая 275 мг (1,32 ммоль, 86%) 2-(4-фенилбут-1-инил)пиримидина в форме желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,51 мин; МС (Е8+) давала т/ζ: 209,2. '11 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,76 (1, 1=7,5, 2Н), 3,00 (1, 1=7,5, 2Н), 7,20-7,24 (2Н), 7,25-7,28 (2Н), 7,29-7,33 (2Н), 8,70 (б, 1=5,0, 2Н).
Пример 7. 2-(4-Фенилбут-1-инил)бензо[б]оксазол.
К раствору СШ (15 мг, 81 мкмоль) в триэтиламине (3 мл.) добавили 2-хлорбензо[б]оксазол (250 мг, 1,63 ммоль), (РРй3)2РбС12 (57 мг, 81 мкмоль), связанный с полимером трифенилфосфин 3 ммоль/г (98 мг, 293 мкмоль) и раствор 1-(бут-3-инил)бензола (250 мг, 1,92 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин при 120°С в СВЧ-приборе. Реакцию гасили, как описано в примере 1. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 95:5), получая 163 мг (0,66 ммоль, 40%) 2-(4-фенилбут-1-инил)бензо[б]оксазола в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,84 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 248,1. 'Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,81 (б, 1=7,5, 2Н), 3,00 (б,
- 51 012206
1=7,5, 2Н), 7,21-7,26 (т, 1Н), 7,26-7,29 (2Н), 7,31-7,40 (4Н), 7,48-7,51 (т, 1Н), 7,70-7,72 (т, 1Н).
Пример 8. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол гидрохлорид.
8(А) 2-(бут-3 -Инил)бензо [б]оксазол.
Раствор трифенилфосфина (16,0 г, 61,2 ммоль) в смеси ацетонитрил/пиридин 1:1 (30 мл) добавляли по каплям в течение 2 ч к раствору пент-4-иноевой кислоты (2,00 г, 20,4 ммоль), 2-аминофенола (2,31 г, 21,0 ммоль), Ε!3Ν (8,50 мл, 61,2 ммоль) и СС14 (7,87 мл, 81,6 ммоль) в смеси ацетонитрил/пиридин 1:1 (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре и выпаривали растворитель. Осадок растворяли в ДХМ и промывали насыщенным раствором №Н4ОН. Два раза экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Полученную органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получая 1,37 г (8,03 ммоль, 39%) 2-(бут-3-инил)бензо[б]оксазола в виде красного масла.
8(В) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение было получено согласно общему способу примера 1 из 2бромпиридина (746 мг, 4,67 ммоль) и 2-(бут-3-инил)бензо[б]оксазола (800 мг, 4,67 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный осадок растворяли в дихлорметане, добавляли син-2-пиридинкарбоксальдоксим (684 мг, 5,60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Выпаривали растворитель, а полученный неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получая 923 мг (3,72 ммоль, 79%) 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола в виде желтого твердого вещества.
8(С) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол гидрохлорид.
К раствору 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола (923 мг, 3,72 ммоль) в диоксане (50 мл) добавили раствор НС1 в диоксане (4,65 мл, 0,8 М, 3,72 ммоль).
Полученную суспензию охлаждали при 0°С в течение 1 ч и фильтровали. Осадок дважды промывали диоксаном и сушили под вакуумом, получая 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола гидрохлорид (830 мг, 2,91 ммоль, 78%) в форме белого твердого вещества (Тпл = 143,5-145°С).
ЖХ-МС (время удерживания): 3,29 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 249,1.
КТ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1.
Ή ЯМР(СОС13), δ (ррт): 3,25 (!, 1=7,4, 2Н), 3,43 (!, 1=7,4, 2Н), 7,32-7,38 (2Н), 7,52-7,56 (т, 1Н), 7,697,73 (т, 1Н), 7,74-7,80 (2Н), 8,24-8,28 (т, 1Н), 8,73 (б, 1=6,0, 1Н).
Пример 9. 2-(4-(3-(4-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
9(А) Этилпент-4-иноат.
По аналогии со способом, описанном в Те1гаНебгои., 2000, 56, 5735-5742, смесь 4-пектиновой кислоты (10 г, 102 ммоль) и Н28О4 98% (0,338 мл, 6,12 ммоль) в этаноле (113 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, неочищенный продукт растворяли в этилацетате, промывали 1 М NаНСО3 и водой. Удаляли растворитель при пониженном давлении, получая 9,04 г этилпент-4-иноата (Выход: 70%) в виде бесцветного масла.
9(В) Этил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инат.
В сухую пробирку, содержащую суспензию йодида меди (60 мг, 0,315 ммоль) и триэтиламина (17,70 мл, 126 ммоль), добавили 2-йодопиридин (1,29 г, 6,30 ммоль) и Рб(РРН3)2С12 (202мг, 0,315 ммоль). Получили желтую суспензию и после нескольких минут перемешивания при комнатной температуре, добавили этилпент-4-иноат (790 мг, 6,30 ммоль), растворенный в 2 мл триэтиламина. Реакционная смесь немедленно приобрела черный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 80°С в течение 20 ч. Концентрировали триэтиламин при пониженном давлении и растворили осадок в дихлорметане. Органическую фазу промыли насыщенным ΝΉ4Ο, водой и насыщенным солевым раствором. Удаляли растворитель при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали при помощи системы для флэш-хроматографии (колонка, упакованная 25 г, силикагеля, ДХМ/МеОН: 98/2 в качестве элюента), получая 1,17 г этил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноата (Выход: 78 %) в виде коричневатого масла.
9(С) 5-(Пиридин-2-ил)пент-4-иновая кислота.
К водному раствору 1 М №1ОН (9,9 мл), нагретому до 50°С, медленно добавили раствор этил-5(пиридин-2-ил)пент-4-ината (2 г, 9,90 ммоль) в 3 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали 1 ч 30 мин при 50°С и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли водный 1 Н раствор НС1 (9,9 мл, 9,90 ммоль) и удаляли растворитель при пониженном давлении, получая 2,3 г 5-(пиридин-2-ил)пент-4иновой кислоты (Выход: 99%), в виде коричневого твердого вещества, которое можно использовать без дополнительной очистки.
9(Ό) 2-(4-(3 -(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Смесь коммерчески доступного 4-фтор-И'-гидроксибензамидина (220 мг, 1,4 ммоль), 5-(пиридин-2ил)пент-4-иновой кислоты (330 мг, 1,4 ммоль), НОВТ (210 мг, 1,4 ммоль) и ЕЭС1-НС1 (400 мг, 2,1 ммоль) в диоксане (4,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 36 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а осадок растворяли в дихлорметане. Органическую фазу промывали водой, 1Н №1ОН и водой. Органическую фазу су
- 52 012206 шили над №2БО4, фильтровали и выпаривали. Очистка путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 99/1 в качестве элюента) дала 103 мг 2-(4-(3-(4-фторфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 25%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,99 мин; МС (ЕБ+) давала т/ζ: 294,1 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 8,10 (т, 2Н), 7,68 (1, Н), 7,41 (й, Н), 7,27 (й, н), 7,21-7,14 (т, ΝΙ), 3,32 (1, ΝΙ), 3,07 (1, ΝΙ).
Пример 10. 2-((4-(3 -Фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Выполненное согласно со схемой синтеза, описанной в примере 9(Ό), превращение коммерчески доступного Ν'-гидроксибензамидина (190 мг, 1,4 ммоль) дало 59 мг 2-((4-(3-фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 15%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,83 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 276,0. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 8,09 (т, Н), 7,70 (1, Н), 7,54-7,46 (т, 3Н), 7,42 (й, Н), 7,30-7,25 (т, 2Н), 3,33 (1, 2Н), 3,09 (1, 2Н).
Пример 11. 2-Метил-4-(4-фенилбут-1-инил)-1Н-имидазол.
11(А) Этил-4-йодо-2-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
В целом, применяли методику, описанную в 1. Огд. СНет.. 1999, 64, 23, 8608-8615, с некоторыми модификациями. Раствор коммерчески доступного 4-йодо-2-метил-1Н-имидазола (520 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (8,3 мл), содержащий ΌΙΕΑ (1,07 мл, 6,25 ммоль) и ΌΜΑΡ (150 мг, 1,30 ммоль), охлаждали на ледяной бане при 0°С. К реакционной смеси медленно в течение 20 мин добавляли раствор этилхлорформиата (678 мг, 6,25 ммоль) в ТГФ (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 48 ч и удаляли растворитель при пониженном давлении. Растворяли осадок в дихлорметане, промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, водой, сушили над МдБО4, фильтровали и выпаривали. Очистка путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 97/3 в качестве элюента) давала 660 мг этил-4-йодо-2-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилата (Выход: 94%) в виде бесцветного масла.
11(В) Этил-2-метил-4-(4-фенилбут-1-инил)-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
В сухую пробирку, содержащую суспензию йодида меди (20 мг, 0,1 ммоль) и триэтиламина (5,81 мл, 41,40 ммоль), добавили этил-4-йодо-2-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат (580 мг, 2,07 ммоль) и Рй(РРН3)2С12 (66 мг, 0,1 ммоль). Получили желтую суспензию, и после нескольких минут перемешивания при комнатной температуре добавляли коммерчески доступный 4-фенил-1-бутин (269 мг, 2,07 ммоль) в триэтиламине (0,5 мл). Цвет реакционной смеси мгновенно изменился на черный. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 80°С в течение 20 ч. Концентрировали триэтиламин при пониженном давлении и растворяли осадок в дихлорметане. Промыли органическую фазу насыщенным ΝΉ4Ο, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (МдБО4) и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматоргафии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 99/1 в качестве элюента) дала 410 мг этил-2-метил-4-(4-фенилбут-1-инил)-1Н-имидазол-1-карбоксилата (Выход: 70%) в виде коричневого масла. ЯГ (ДХМ/МеОН: 99/1) = 0,3, ЖХ-Мс (время удерживания): 4,39 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 283,1.
11(С) 2-Метил-4-(4-фенилбут-1-инил)-1Н-имидазол.
0,45 мл 2,0 Н №1ОН по каплям добавляли к раствору этил-2-метил-4-(4-фенилбут-1-инил)-1Нимидазол-1-карбоксилата (250 мг, 0,9 ммоль) в этаноле (4,5 мл) и нагревали смесь при 80°С в течение ночи. Концентрировали этанол при пониженном давлении, добавляли к неочищенному продукту воду и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Органические фазы промыли насыщенным солевым раствором, сушили над МдБО4, фильтровали, и концентрировали, получав в результате 163 мг 2-метил-4-(4фенилбут-1-инил)-1Н-имидазола (Выход: 86%) в виде бежевого твердого вещества. (Тпл = 124-126°С). ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,3, ЖХ-МС (время удерживания): 0,64-2,41 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 211,2 1Н ЯМР (СЦС13), δ (ррт): 7,32-7,19 (т, 6Н), 3,80 (к, ΝΉ), 2,89 (т, 2Н), 2,67 (т 2Н), 2,43 (к, 3Н).
Пример 12. N-меτил-N-фенил-5-(пиридин-2-ил)пенτ-4-инамида.
12(А) N-Метил-N-фенилпент-4-инамид.
К раствору Ν-метилбензоламина (110 мг, 1,02 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли 4-пентиновую кислоту (100 мг, 1,02 ммоль), НОВТ (171мг, 1,12 ммоль) и ЕОСТНС1 (293 мг, 1,53 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Реакцию гасили водой, отделяли органическую фазу и промывали ее 1М NаНСО3 и водой. Удаление растворителя при пониженном давлении дало 150 мг N-метил-N-фенилпент-4-инамида (Выход: 78%) в виде оранжевого масла, которое можно использовать без дополнительной очистки.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,26 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 188,1.
12(В) N-Метил-N-фенил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
Проводимое согласно со схемой синтеха, описанной в примере 74(Е), превращение N-метил-Nфенилпент-4-инамида (150 мг, 0,80 ммоль) дало 130 мг N-метил-N-фенил-5-(пиридин-2-ил)пент-4инамида (Выход: 61%) в виде оранжевого твердого вещества (Тпл = 68-71°С). Очистка путем флэшхроматоргафии (колонка, упакованная 25 г силкагеля, ДХМ/МеОН: 95/5 в качестве элюента), ЯГ
- 53 012206 (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,20, ЖХ-МС (время удерживания): 2,89 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 265,1. 1Н ЯМР (ϋϋϋΕ), δ (ррт): 8,55 (8, Н), 7,73 (1, Н), 7,48-7,40 (т, 3Н), 7,36 (1, Н), 7,29 (1, Н), 7,25-7,20 (т, 2Н), 3,30 (8, 3Н), 2,77 (1, 2Н), 2,45 (1, 2Н).
Пример 13. N-(4-Фτорфенил)-N-меτил-5-(пиридин-2-ил)пенτ-4-инамид.
(А) N-(4-Фторфенил)-N-метилпент-4-инамид.
Проводимое согласно со схемой синтеза, описанной в примере 12(А), превращение 4-фтор-Nметилбензоламида (127 мг, 0,52 ммоль) дало 180 мг N-(4-фторфенил)-N-метилпент-4-инамида (выход: 91%) в в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,38 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 206,1
13(В) N-(4-Фторфенил)-N-метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
Проводимое согласно со схемой синтеза, описанной в примере 74(Е), превращение Ν-(4фторфенил)-N-метилпент-4-инамида (170 мг, 0,83 ммоль) дало 157 мг N-(4-фторфенил)-N-метил-5(пиридин-2-ил)пент-4-инамида (Выход: 67%) в виде оранжевого масла. Очистка путем флэшхроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 95/5 в качестве элюента) ЯР (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,23; ЖХ-МС (время удерживания): 3,06 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283,1. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,55 (8, Н), 7,65 (1, Н), 7,47 (б, Н), 7,24-7,18 (т, 3Н), 7,15-7,08 (т, 211), 3,26 (8, 311), 2,75 (1, 211), 2,41 (1, 211).
Пример 14. 2-(4-(2-Фенилтиазол-4-ил)бут-1-инил)пиридин.
14(А) 4-(Бромметил)-2-фенилтиазол.
Бром (177 мг, 1,1 ммоль) добавляли непосредственно в раствор трифенилфосфина (288 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (2 мл), получая в результате белый осадок. Температуру понижали до -6°С. По каплям добавляли раствор коммерчески доступного (2-фенилтиазол-4-ил)метанола (200 мг, 1,04 ммоль) в ДХМ (1 мл). Полученную реакционную смесь выдерживали при температуре -6°С в течение 15 мин, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Образовывался белый осадок. Раствор отфильтровали, а белый осадок промыли дихлорметаном. Собирали белый осадок и растворили его в 0,5 М NаНСΟ3. После 30 мин перемешивания водную фазу экстрагировали дихлорметаном, а органическую фазу промыли водой, сушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получая в результате 248 мг 4-(бромметил)-
2-фенилтиазола (Выход: 71%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,46 мин; МС (Е8+): ионизация отсутствовала.
14(В) 4-(4-(Триметилсилил)бут-3-инил)-2-фенилтиазол.
Проводимое согласно со схемой синтеза, описанной в примере 74(С), превращение 4-(бромметил)2-фенилтиазола (185 мг, 0,73 ммоль) дало 191 мг 4-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-2-фенилтиазола (Выход: 92%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 5,56 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 286,1.
14(С) 4-(бут-3-Инил)-2-фенилтиазол.
Проводимое согласно со схемой синтеза, описанной в примере 74(Ό), превращение 4-(4(триметилсилил)бут-3-инил)-2-фенилтиазола (191 мг, 0,67 ммоль) дало 111 мг 4-(бут-3-инил)-2фенилтиазола (выход: 77%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,53 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 214,1
14(Ό) 2-(4-(2-Фенилтиазол-4-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно со схемой синтеза, описанной в примере 74(Е), превращение 4-(бут-3-инил)2-фенилтиазола (111 мг, 0,52 ммоль) дало 88 мг 2-(4-(2-фенилтиазол-4-ил)бут-1-инил)пиридин (выход: 58%) в виде коричневого масла.
Очистка путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 10 г силикагеля, 100% ДХМ в качестве элюента).
ЯР (Циклогексан/АсОЕ1: 60 /40) = 0,23. ЖХ-МС (время удерживания): 4,11 мин; МС (Е8+) дала т/ζ:
291,1. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,61 (8, Н), 7,98-7,93 (т, 2Н), 7,76 (1, Н), 7,48-7,40 (т, 4Н), 7,33 (т, Н), 7,18 (т, Н), 3,20 (1, 2Н), 2,98 (1, 2Н).
Пример 15. 2-((4-(3 -о-Толил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
15(А) N-Гидрокси-2-метилбензамидин.
Смесь 2-метилбензонитрила (0,950 мл, 8 ммоль), 50% гидроксиламина в воде (1,6 мл, 24 ммоль) и Е1ОН (8 мл) нагревали при 70°С в течение 48 ч. Анализ с помощью ТСХ (ДХМ/МеОН: 97/3 в качестве элюента) указывает момент завершения реакции. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 1,2 г N'-гидрокси-2-метилбензамидина (Выход: 100%) в виде белого порошка (Тпл = 147-148,5°С), который можно использовать без дополнительной очистки. ЯР: Амидоксим (ДХМ/МеОН: 97/3 в качестве элюента): 0,2.
15(В) 5-(бут-3-Инил)-3-о-толил-1,2,4-оксадиазол.
Смесь N'-гидрокси-2-метилбензамидина (555 мг, 3,7 ммоль), 4-пентиновой кислоты (363 мг, 3,7 ммоль), НОВТ (0,56 г, 3,7 ммоль) и ЕОС.ТНС1 (1,06 г, 5,55 ммоль) в диоксане (7,4 мл) перемешивали в реакционной пробирке при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении этого времени реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи в реакционном блоке. Затем смесь концентрировали. Промыли органическую фазу водой, 1 Н №ОН и снова водой. Выпарили растворитель в конденсаторе паров растворителя Се пегас при использвании программы для низкой точки кипения. Неочищенный
- 54 012206 продукт очищали путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 10 г силикагеля) с ДХМ в качестве элюента, получая 250 мг 5-(бут-3-инил)-3-о-толил-1,2,4-оксадиазола (Выход: 32%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,36 мин; МС (Е8+) давала т/ζ: 213,1 ЯГ: Оксадиазол (ДХМ/МеОН: 99/1 в качестве элюента): 0,75.
15(С) 2-((4-(3-о-Толил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
В сухую пробирку, содержащую суспензию йодида меди (11 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламина (3,3 мл, 24 ммоль), добавляли 2-бромпиридина (115 мкл, 1,2 ммоль) и Рй(РРй3)2С12 (42 мг, 0,06 ммоль) в атмосфере Ν2. Получали желтую суспензию и после 5 мин перемешивания при комнатной температуре добавляли 5-(бут-3-инил)-3-о-толил-1,2,4-оксадиазол (249 мг, 1,2 ммоль), растворенный в 0,7 мл триэтиламина, в атмосфере Ν2. Цвет реакционной смеси мгновенно изменился на черный. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 80°С в течение 20 ч в атмосфере Ν2. Концентрировали триэтиламин при пониженном давлении и растворяли осадок в дихлорметане. Органическую фазу промывали ИН4С1, водой, №С1, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 10 г силикагеля, с ДХМ/МеОН: 99/1 в качестве элюента), получая 103 мг 2-((4-(3-о-толил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 30%) в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,11 мин; МС (Е8+) дала т/ζ:
290,1. 1Н ЯМР(СОС13), δ (ррт): 8,76 (8, Н), 8,01 (т, Н), 7,81 (т, Н), 7,72 (т, Н), 7,41-7,31 (т, 4Н), 3,37 (т, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 2,63 (8, 3Н).
Пример 16. 2-(4-(3 -Бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
16(А) №-Гидрокси-2-фенилацетамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-фенилацетонитрила (0,93 мл, 8 ммоль) дало 1,2 г №-гидрокси-2-фенилацетамидина (Выход: 100%) в виде бежевого порошка (Тпл = 58-60°С).
16(В) 3-Бензил-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 15(В), превращение №-гидрокси-2-фенилацетамидина (555 мг, 3,7 ммоль) дало 165 мг 3-бензил-5-(бут-3-инил)-1,2,4оксадиазола (Выход: 21%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,89 ммн; МС (Е8+) дала т/ζ: 213,1
16(С) 2-(4-(3 -бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 3-бензил-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола (165 мг, 0,8 ммоль) дало 22 мг 2-(4-(3-бензил-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 10 %) в виде коричневого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 61 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 290,1
Ή ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 8,76 (8, Н), 7,72 (1, Н), 7,35-7,24 (т, 7Н), 4,08 (8, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н).
Пример 17. 2-(4-(3-(2-Фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
17(А) (2-(2-Фторфенил)-№гидроксиацетамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-(2-фторфенил)ацетонитрила (1,03 мл, 8 ммоль) дало 1,33 г 2-(2-фторфенил)-№-гидроксиацетамидина (Выход: 99%) в виде белого порошка (Тпл = 85-87°С).
17(В) 3-(2-Фторбензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общему протоколу синтеза оксадиазолов, описанному в примере 15(В), превращение 2-(2-фторфенил)-№-гидроксиацетамидина (622 мг, 3,7 ммоль) дало 212 мг 3-(2-фторбензил)-5(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола (Выход: 25%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,96 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 231,1.
17(С) 2-(4-(3 -(2-Фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 3-(2-фторбензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола (212 мг, 0,9 ммоль) давало 15 мг 2-(4-(3(2-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 5%) в виде коричневого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,63 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 308,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,76 (8, Н), 7,85 (8, Н), 7,70 (т, Н), 7,33-7,22 (т, 3Н), 7,12-7,04 (т, 2Н), 4,13 (8, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н).
Пример 18. 2-(4-(3-(2-Метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
18(А) №-Гидрокси-2-о-толилацетамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-о-толилацетонитрила (1 мл, 8 ммоль) дало 1,3 г №-гидрокси-2-о-толилацетамидина (Выход: 99%) в виде белого порошка (Тпл = 116-118°С).
18(В) 3-(2-Метилбензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 15(В), превращение №-гидрокси-2-о-толилацетамидина (607 мг, 3,7 ммоль) дало 26 мг 3-(2-метилбензил)-5-(бут-3-инил)-
1.2.4- оксадиазола (выход: 15%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,16 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 227,1
- 55 012206
18(С) 2-(4-(3 -(2-Метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 3-(2-метилбензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола (126 мг, 0,6 ммоль) дало 68 мг 2-(4-(3(2-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 37%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,84 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 304 1Н ЯМР(СИС13), 5 (ррт): 8,57 (б, Н), 7,68 (!, Н), 7,35 (!,Н), 7,30-7,22 (т, 3Н), 7,12-7,12 (т, 2Н), 4,07 (к, 2Н), 3,21 (!, 2Н), 2,97 (!, 2Н), 2,38 (к, 3Н).
Пример 19. 2-(4-(3-(4-Фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
19(А) 2-(4-Фторфенил)-N'-гидроксиацетамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-(4-фторфенил)ацетонитрила (0,97 мл, 8 ммоль) дало 1,34 г 2-(4-фторфенил)-N'-гидроксиацетамидина (Выход: 100%) в виде белого порошка (Тпл= 104-106°С).
19(В) 3-(4-Фторбензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 15(В), превращение 2-(4-фторфенил)-N'-гидроксиацетамидина (622 мг, 3,7 ммоль) дало 388 мг 3-(4-фторбензил)-5-(бут-3инил)-1,2,4-оксадиазола (Выход: 46%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,01 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 231,1.
19(С) 2-(4-(3 -(4-Фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 3-(4-фторбензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола (388 мг, 1,7 ммоль) дало 80 мг 2-(4-(3(4-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 15%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,71 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 308,1. 1Н ЯМР (СИС13), δ (ррт): 8,57 (к, Н), 7,80 (к, Н), 7,33-7,28 (т, 4Н), 7,02-6,96 (т, 2Н), 4,05 (к, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н).
Пример 20. 2-(4-(3-(4-Метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин 20(А) Ν'-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-(4-метоксифенил)ацетонитрила (1,09 мл., 8 ммоль) дало 1,43 г N'-гидрокси-2-(4-метоксифенил) ацетамидина (Выход: 99%) в виде белого порошка (Тпл = 104-106°С).
20(В) 3-(4-Метоксибензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанному в примере 15(В), превращение N'-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетамидина (666 мг, 3,7 ммоль) дало 211 мг 3-(4-метоксибензил)-5(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола (Выход: 24%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,89 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 243,1.
20(С) 2-(4-(3 -(4-Метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 3-(4-метоксибензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола (211 мг, 0,9 ммоль) дало 33 мг 2-(4(3-(4-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 11%) в форме коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,56 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 320,1. 1Н ЯМР (СИС13), δ (ррт): 8,57 (к, Н), 7,80 (к, Н), 7,28-7,26 (т, 4Н), 6,87-6,83 (т, 2Н), 4,02 (к, 2Н), 3,78 (к, 3Н), 3,24 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н).
Пример 21. 2-(4-(3 -Изопропил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
21(А) Ν'-Гидроксиизобутирамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение изобутиронитрила (0,75 мл, 8 ммоль) дало 0,81 г Ν'-гидроксиизобутирамидина (выход: 99 %) в виде бесцветного масла.
21(В) 5-(бут-3-Инил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 15(В) превращение Ν'-гидроксиизобутирамидина (378 мг, 3,7 ммоль) дало 151 мг 5-(бут-3-инил)-3-изопропил-1,2,4оксадиазола (выход: 25%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,16 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 165,1.
(С) 2-(4-(3 -Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазола (151 мг, 0,9 ммоль) дало 62 мг 2-(4-(3изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 29%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 2,93 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 242,1.
'Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,57 (к, Н), 7,80 (к, Н), 7,50-7,30 (т, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 3,12 (т, Н), 2,98 (т, 2Н), 1,36 (б, 6Н).
Пример 22. 2-(4-(3-Бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
22(А) Ν'-гидроксипентамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение пентанитрила (0,85 мл, 8 ммоль) дало 0,91 г Ν'-гидроксипентанамидина (выход: 98%) в виде бесцветного масла.
22(В) 5-(бут-3-Инил)-3-бутил-1,2,4-оксадиазол.
- 56 012206
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 15(В), превращение Ν'-гидроксипентанамидина (430 мг, 3,7 ммоль) дало 205 мг 5-(бут-3-инил)-3-бутил-1,2,4-оксадиазола (Выход: 31 %) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,75 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 179,1.
22(С) 2-(4-(3 -Бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-бутил-1,2,4-оксадиазола (205 мг, 1,2 ммоль) дало 28 мг 2-(4-(3-бутил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход 9%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,44 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 256,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,57 (8, Н), 7,65 (ΐ, Н), 7,40 (т, Н), 7,25 (т, Н), 3,23 (ΐ, 2Н), 2,98 (ΐ, 2Н), 2,74 (ΐ, 2Н), 1,74 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 0,94 (ΐ, 3Н).
Пример 23. 2-(4-(3-(3-Фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
23(А) 2-(3 -Фторфенил)-N'-гидроксиацетамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(4), превращение 2-(3-фторфенил)ацетонитрила (0,94 мл, 8 ммоль) дало 1,34 г 2-(3-фторфенил)-N'-гидроксиацетамидина (выход: 99%) в виде желтого полутвердого вещества.
23(В) 3-(3-Фторбензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 15(В), превращение 2-(3-фторфенил)-N'-гидроксиацетамидина (622 мг, 3,7 ммоль) дало 209 мг 3-(3-фторбензил)-5-(бут-3инил)-1,2,4-оксадиазола (выход: 25%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,03 мин; ЖХ-МС (ЕБ+) дала т/ζ: 231,1.
23(С) 2-(4-(3 -(3 -Фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере, превращение 3-(3-фторбензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола (209 мг, 0,9 ммоль) дало 63 мг 2-(4-(3-(3фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 23%) в виде коричневого масла. ЖХМС (время удерживания): 3,69 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 308,1. 1Н ЯМР(СОС13), δ (ррт): 8,57 (8, Н), 7,70 (ΐ, Н), 7,32-7,24 (т, 3Н), 7,12-7,09 (6, Н), 7,06-7,02 (8, Н), 6,98-6,92 (т, Н), 4,07 (8, 2Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 2,96 (ΐ, 2Н).
Пример 24. 2-(4-(3 -(3 -Метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
24(А) N'-Гидрокси-2-(3-метоксифенил)ацетамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-(3-метоксифенил)ацетонитрила (1,09 мл, 8 ммоль) дало.
1,43 г N'-Гидрокси-2-(3-метоксифенил)ацетамидина (Выход: 99%) в виде желтого масла.
24(В) 3-(3-Метоксибензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 15(В), превращение N'-гидрокси-2-(3-метоксифенил)ацетамидина (667 мг, 3,7 ммоль) дало 259 мг 3-(3-метоксибензил)-5(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола (Выход: 29%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,91 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 243,1.
24(С) 2-(4-(3 -(3 -Метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 3-(3-метоксибензил)-5-(бут-3-инил)-1,2,4-оксадиазола (259 мг, 1,1 ммоль) дало 60 мг 2-(4(3-(3-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 17%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,64 мин; МС (ЕБ+) давала т/ζ: 320,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,57 (8, Н), 7,70 (ΐ, Н), 7,25-7,20 (т, 3Н), 6,94-6,86 (т, 2Н), 6,80 (т, Н), 4,05 (8, 2Н), 3,78 (8, 3Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 2,96 (ΐ, 2Н).
Пример 25. 2-(4-(3 -(2-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
25(А) 2-Фтор-N'-гидроксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-фторбензонитрила (0,86 мл, 8 ммоль) дало 1,22 г 2-фтор-N'-гидроксибензамидина (выход: 99%) в виде желтого масла.
25(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 15(В), превращение 2-фтор-N'-гидроксибензамидина (570 мг, 3,7 ммоль) дало 405 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2-фторфенил)-1,2,4оксадиазола (Выход: 51%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,99 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 217,1.
25(С) 2-(4-(3-(2-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазола (405 мг, 1,9 ммоль) дало 58 мг 2-(4-(3-(2фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 10%) в виде коричневого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,68 мин; МС (ЕБ+) давала т/ζ: 294,1.
1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,57 (8, Н), 8,05 (ΐ, Н), 7,70 (т, Н), 7,53-7,48 (т, Н), 7,32-7,22 (т, 4Н), 3,37 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н).
Пример 26. 2-(4-(3-(3-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
- 57 012206
26(А) 3-Фтор-N'-гидроксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
3-фторбензонитрила (0,65 мл, 8 ммоль) дало 0,97 г 3-фтор-N'-гидроксибензамидина (выход: 99%) в виде желтого масла.
26(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 15(В), превращение 3-фтор-N'-гидроксибензамидина (570 мг, 3,7 ммоль) дало 336 мг 5-(бут-3-инил)-3-(3-фторфенил)-1,2,4оксадиазола (выход: 42%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,31 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 217,1.
26(С) 2-(4-(3-(3-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазола (336 мг, 1,6 ммоль) дало 57 мг 2-(4-(3-(3фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 12%) в виде коричневого масла. ЖХМС (время удерживания): 3,99 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 294,1 1Н ЯМР (СБС13), δ (ррт): 8,57 (8, Н), 7,90 (8, Н), 7,80 (ά, Н), 7,70 (т, Н), 7,53-7,48 (т, 2Н), 7,32-7,18 (т, 2Н), 3,33 (т, 2Н), 3,07 (т, 2Н).
Пример 27. 5-Хлор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазол.
27(А) Метиловый эфир пент-4-инимидной кислоты.
В сухом МеОН (40 мл) растворили натрий (291 мг, 12,6 ммоль). К реакционной смеси добавили пент-4-иннитрил (2,00 г, 25,3 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Добавили уксусную кислоту (746 мкл), а затем растворитель выпарили, получив 1,20 г (10,8 ммоль, 43%) метилового эфира пент-4-инимидной кислоты в виде белого твердого вещества.
27(В) 2-(Бут-3-инил)-5-хлорбензоЩоксазол.
Смесь метилового эфира пент-4-инимидной кислоты (142 мг, 1,28 ммоль) и 2-амино-4-хлорфенола (227 мг, 1,53 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) перемешивали в течение 2 дней при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпарили, а часть осадка растворили в МеОН и отфильтровали. Фильтрат концентрировали, и полученный неочищенный осадок очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получая 18 мг (87 мкмоль, 7%) 2-(бут-3-инил)-5-хлорбензоЩоксазола.
27(С) 5-Хлор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу примера 1 из 2бромпиридина (15 мг, 96 мкмоль) и 2-(бут-3-инил)-5-хлорбензоИоксазола (18 мг, 87 мкмоль). Время реакции: 14 ч. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получая 6,5 мг (23 мкмоль, 26%) 5-хлор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазола в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,84 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283,0, 285,0. 1Н ЯМР(СОС13), δ (ррт): 3,11 (1, 1=7,5, 2Н), 3,33 (1, 1=7,5, 2Н), 7,30 (άά, 1=2,5 и 9,0, 1Н), 7,33-7,41 (т, 1Н), 7,43 (ά, 1=9,0, 1Н), 7,48 (ά, 1=7,5, 1Н), 7,67 (ά, 1=1,5, 1Н), 7,79-7,87 (т, 1Н), 8,60 (ά, 1=5,0, 1Н).
Пример 28. 5-Метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазол.
28(А) 2-(Бут-3-инил)-5-метилбензоЩоксазол.
Указанное в названии соединение получали согласно общему способу примера 27(В) из 2-амино-4метилфенола (181 мг, 1,43 ммоль). Полученный неочищенный осадок очищали путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получая 19 мг (0,1 ммоль, 7%) 2-(бут-3-инил)-5метилбензо [ά] оксазола.
28(В) 5-Метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоИоксазола.
Указанное в названии соединение получали согласно общему способу примера 1 из 2бромпиридина (16 мг, 0,1 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-5-метилбензоЩоксазола (19 мг, 0,1 ммоль). Время реакции: 14 ч. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1) и на колонке 8СХ (ДХМ/МеОН 95:5, ДХМ/ΜеОН/ХΉ4ОН 90:10:0,1 Ю 88:10:2), получая 2,0 мг (7,6 мкмоль, 8%) 5-метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩ оксазола в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,63 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 263,1. КБ (ДХМ/МеОН 97:3) = 0,1.
Пример 29. 6-Метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазол.
29(А) 2-(бут-3-Инил)-6-метилбензоЩоксазол.
Указанное в названии соединение получали согласно общему способу примера 27(В) из 2-амино-5метилфенола (192 мг, 1,52 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получая 14 мг (77 мкмоль, 6%) 2-(бут-3-инил)-6-метилбензоЩоксазола.
29(В) 6-Метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоИоксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу примера 1 из 2-бромпиридина (14 мг, 89 мкмоль) и 2-(бут-3-инил)-6-метилбензоЩоксазола (15 мг, 81 мкмоль). Время реакции: 14 ч. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1) и на колонке 8СХ (ДХМ/МеОН 95:5, ДХМ/МеОН/ИН4ОН 90:10:0,1 до 88:10:2), получая 7,0 мг (27 мкмоль, 33%) 6-метил(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазола в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,53 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 263,1.
- 58 012206 1Н ЯМР (СЭС13), δ (ррт): 2,48 (к, 3Н), 3,09 (!, 1=7,5, 2Н), 3,30 (!, 1=7,5, 2Н), 7,13 (б, 1=8,0, 1Н), 7,30 (к, 1Н), 7,31-7,37 (т, 1Н), 7,46 (б, 1=8,0, 1Н), 7,55 (б, 1=8,0, 1Н), 7,75-7,82 (т, 1Н), 8,59 (б, 1=5,0, 1Н).
Пример 30. 4-Метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
30(А) 2-(Бут-3-инил)-4-метилбензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получали согласно общему способу примера 27(В) из 2-амино-3метилфенола (183 мг, 1,48 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получая 12 мг (66 мкмоль, 5%) 2-(бут-3-инил)-4-метилбензо[б]оксазола.
30(В) 4-Метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получали согласно общему способу примера 1 из 2бромпиридина (12 мг, 77 мкмоль) и 2-(бут-3-инил)-4-метилбензо[б]оксазола (13 мг, 70 мкмоль). Время реакции: 14 ч. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1) и на колонке 8СХ (ДХМ/МеОН 95:5, ДХ\1/\1еО11/Ν11О11 90:5:0,1 до 87:10:3), получая 7,0 мг (27 мкмоль, 38%)
4-метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,61 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 263,1.
Ή ЯМР (СЭС13), δ (ррт): 2,60 (к, 3Н), 3,11 (!, 1=8,0, 2Н), 3,33 (!, 1=8,0, 2Н), 7,11 (б, 1=7,5, 1Н), 7,177,24 (т, 1Н), 7,32 (б, 1=7,5, 1Н), 7,37-7,45 (т, 1Н), 7,50 (б, 1=8,0, 111), 7,81-7,90 (т, 111), 8,61 (б, 1=4,5, 111).
Пример 31. 2-(4-(2-Метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу примера 1 из 4-бром-2метилтиазола (47 мг, 2,7 ммоль) и 2-(бут-3-инил)бензо[б]оксазола (454 мг, 2,65 ммоль, пример 8(А)). Реакционную смесь перемешивали в течение одного дня при кипячении с обратным холодильником. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1) и растирали с пентаном, получая 14 мг (52 мкмоль, 2%) 2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола в виде бежевого твердого вещества.
Пример 32. 2-(4-(5-Фенил-2Н-тетразол-2-ил)бут-1-инил)пиридин.
32(А) 4-(Пиридин-2-ил)бут-3 -ин-1 -ол.
В сухую пробирку, содержащую суспензию йодида меди (38 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (11 мл, 80 ммоль), добавили 2-бромпиридин (632 мг, 4 ммоль) и Рб(РРН3)2С12 (140 мг, 0,2 ммоль). Получили желтую суспензию и после нескольких минут перемешивания при комнатной температуре добавили раствор бут-3-ин-1-ола (280 мг, 4 ммоль) в триэтиламине (2,2 мл). Цвет реакционной смеси мгновенно изменился на черный. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 80°С в течение 20 ч. Триэтиламин концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворили в дихлорметане. Органическую фазу промыли насыщенным ΝΉ4Ο1, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Продукт очищали путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 15 г силикагеля, элюент: от 100% ДХМ до ДХМ/МеОН : 98/2), получая в результате 440 мг 4-(пиридин-2ил)бут-3-ин-1-ола (Выход: 74 %) в виде коричневого масла. Βί: (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,5 ЖХ-МС (время удерживания): 0,60 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 148,1.
32(В) 2-(4-(5-Фенил-2Н-тетразол-2-ил)бут-1-инил)пиридин.
Смесь 5-фенил-2Н-тетразола (330 мг, 2,2 ммоль), 4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ола (220 мг, 1,49 ммоль) и связанного с полимером трифенилфосфина (750 мг, 2,2 ммоль, нагрузка 3 ммоль/г) растворили в ДХМ (3 мл) и перемешивали при 0°С. По каплям в течение 30 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (452 мг, 2,2 ммоль). Затем реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Фильтровали смесь через целит, и остаток с фильтра промыли дихлорметаном. Смешанные органические фазы промыли водным раствором аммиака, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, 100% ДХМ в качестве элюента), получая 209 мг 2-(4-(5-фенил-2Нтетразол-2-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 51%) в виде розового порошка (Тпл = 71-73°С).
Βί (ДХМ/МеОН: 97/3) = 0,4 ЖХ-МС (время удерживания): 3,74 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 276,1. 1Н ЯМР (СЭС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 8,17 (т, Н), 7,63 (!, Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 7,36 (б, Н), 7,25-7,20 (т, Н), 6,36 (т, 2Н), 4,93 (!, 2Н), 3,25 (!, 2Н).
Пример 33. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
33(А) Этил имидазо [1,2-а]пиридин -2-карбоксилат.
Раствор 2-аминопиридина (2 г, 21 ммоль) и этилбромпирувата (4,14 г, 21 ммоль) в этаноле (31 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривали, а осадок растворяли в минимальном объеме воды. Раствор нейтрализовали (рН = 8) насыщенным NаΉСО3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, а органическую фазу промывали насыщенным №С1. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 2,51 г этилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (Выход: 62%) в виде оранжевого масла, которое можно использовать без дополнительной очистки. ЖХМС (время удерживания): 0,72-1,39 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 191,1 Βί (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,12.
33(В) 2-Гидроксиметилимидазо [1,2-а]пиридин.
В сухую круглодонную колбу добавляли при перемешивании Ь1А1Н4 (650 мг, 17 ммоль) в безвод
- 59 012206 ном ТГФ (52 мл). Раствор охладили до 0°С. По каплям добавили раствор этилимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксилата (2,5 г, 13 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл). Цвет раствора стал зеленым. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем 2 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили, добавив последовательно 0,52 мл воды, 0,52 мл 1 М Να0Η и 3 раза по 0,52 мл воды. Раствор отфильтровали через целит. Органическую фазу упарили, получив 2,25 г оранжевой жидкости. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 95/5 в качестве элюента), получая 1 г 2-гидроксиметилимидазо[1,2-а]пиридина (Выход: 51%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 0,62; МС (Е8+) дала т/ζ: 149,1 КГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,13.
33(С) 2-(Хлорметил)имидазо [1,2-а] пиридин.
В круглодонную колбу, содержащую 2-гидроксиметилимидазо[1,2-а]пиридин (800 мг, 5,4 ммоль) в дихлорметане (8 мл), при комнатной температуре добавляли тионилхлорид (1,96 мл, 27 ммоль). Раствор стал прозрачным, и спустя 10 мин выпал осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч прикомнатной температуре, удалили растворитель при пониженном давлении и получили 1,10 г коричневатого твердого вещества, которое представляло собой 2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин хлоргидрат (выход: 100%). К насыщенному ΝаΗС03 (40 мл) добавили 2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин хлоргитрат и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, сушили над Мд804 и удалили растворитель при пониженном давлении, получив в результате 877 мг 2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход 80 %) в виде коричневатого твердого вещества (Тпл: 84-85°С), ЖХ-МС (время удерживания): 0,64 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 167,1.
3 (Ό) 2-(4-(Триметилсилил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а] пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(С), превращение 2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридина (200 мг, 1,2 ммоль) дало 155 мг 2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2а]пиридина (выход: 53%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 99/1 до 98/2 в качестве элюента).
ЖХ-МС (время удерживания): 0,54-2,71 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 243,1, КГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,42.
(Е) 2-(бут-3-Инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме реакции, описанной в примере 38(Ό), превращение 2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (140 мг, 0,67 ммоль) дало 70 мг 2-(бут-3-инил)имидазо[1,2-а] пиридина (выход: 71%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 99/1 до 98/2 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 0,54 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 171,1 КГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,27.
(Е) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 2-(бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (70 мг, 0,41 ммоль) дало 34 мг 2-(4-(пиридин-2ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 33%) в виде желтого масла.
Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 100/0 до 99/1 в качестве элюента).
ЖХ-МС (время удерживания): 0,60-1,57 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 248,1. КГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,32.
Ή ЯМР(СПС13), δ (ррт): 8,54 (б, Н), 8,06 (б, Н), 7,64-7,57 (т, 2Н), 7,50 (8, Н), 7,40 (б, Н), 7,20-7,12 (т, 2Н), 6,75 (ί, Н), 3,13 (ί, 2Н), 2,93 (ί, 2Н).
Пример 34. Ν-(4-Фτорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пенτ-4-инамид.
34(А) Ν-(4-Фторфенил)пент-4-инамид.
Проводимое согласно со схемой реакции, описанной в примере 12(А), превращение Ν-4фторбензоламина (566 мг, 5,10 ммоль) дало 922 мг Ν-(4-фторфенил)пент-4-инамида (Выход: 95%) в виде коричневатого твердого вещества, которое можно использовать без дальнейшей очистки.
ЖХ-МС (время удерживания): 0,64 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 192,1 КГ (ДХМ/МеОН: 8/2) = 0,2.
34(В) трет-Бутил 4-фторфенилпент-4-ионилкарбамат.
Следуя схеме реакции, описанной в I. Меб. Сйет., 2000, 43, 20, 3718-3735, к раствору Ν-(4фторфенил)пент-4-инамида (200 мг, 1 ммоль) в ДХМ (3 мл) последовательно добавили триэтиламин (146 мл, 1,05 ммоль), (ВОС)2О (270 мг, 1,3 ммоль) и ОМАР (13 мг, 0,1 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре растворитель удалили при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/ Ас0Еί 90/10 в качестве элюента), получив 274 мг трет-бутил-4-фторфенилпент-4-иноилкарбамата (выход: 90%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,11 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 192,1 (МН+-Вос) КГ (циклогексан/Ае0Ей 90/10): 0,35.
34(С) трет-Бутил 5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноил-4-фторфенилкарбамат.
Проводимое согласно схеме реакции, описанной в примере 38(Е), превращение трет-бутил 4фторфенилпент-4-иноилкарбамата (274 мг, 0,94 ммоль) дало 299 мг трет-бутил 5-(пиридин-2-ил)пент-4иноил-4-фторфенилкарбамата (Выход: 86%) в виде желтого масла. Очистка путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 99/1 в качестве элюента) ЖХ-МС (время удержива
- 60 012206 ния): 3,94 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 369 В£ (ДХМ/МеОН: 98/2): 0,19.
34(Ό) N-(4-Фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
трет-Бутил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноил-4-фторфенилкарбамат (299 мг, 0,81 ммоль) растворили в ДХМ (4 мл) с 0,01% воды по массе. К этому раствору при комнатной температуре добавили 4 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Коричневое масло растворили в насыщенном NаΗСО3, при достижении рН = 8. Экстрагировали водную фазу этилацетатом. Смешанные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, и удалили растворитель при пониженном давлении. Коричневатый твердый продукт растерли в смеси Е12О/пентан: 50/50. Твердое вещество отфильтровали и растворили в смеси Е12О/пентан: 50/50. Твердый продукт высушили путем лиофилизации, получив в результате 181 мг N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида (Выход: 83%) в виде бесцветного твердого вещества (Температура плавления = 189,9-190,2°С). ЖХ-МС (время удерживания): 2,83 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 269,1 В£ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,23.
1Н ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 8,56 (8, Н), 7,68-7,61 (т, 2Н), 7,54-7,49 (т, 2Н), 7,38 (й, Н), 7,23 (т, Н), 7,11 (т, 2Н), 2,88 (1, 2Н), 2,70 (1, 2Н).
Пример 35. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензол[й]тиазол.
(А) 2-(Бут-3 -инил)бензо [й]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общей схеме синтеза, описанной в примере 8(А), из 2-аминобензотиазола (387 мг, 3,03 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив в результате 453 мг (2,42 ммоль, 80%) 2-(бут-3инил)бензо[й]тиазола в виде оранжевого масла.
35(В) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2-бромпиридина (127 мг, 0,80 ммоль) и 2-(бут-3-инил)бензо[й]тиазола (150 мг, 0,80 ммоль). Время реакции: 1 день. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 96 мг (0,36 ммоль, 45%) 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола в виде оранжевого твердого вещества (Тпл = 98,5-99,4°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,24 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 265,0. В£ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,2. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,05 (1, 1=7,5, 2Н), 3,46 (1, 1=7,5, 2Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,35-7,39 (2Н), 7,45-7,49 (т, 1Н), 7,60-7,64 (т, 1Н), 7,84-7,87 (т, 1Н). 7,99 (й, 1=8,0, 1Н), 8,54-8,57 (т, 1Н).
Пример 36. 6-Хлор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол.
36(А) 2-(Бут-3-инил)-6-хлорбензо[й]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-5-хлорфенола (290 мг, 2,02 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 262 мг (1,28 ммоль, 65%) 2-(бут-3-инил)-6хлорбензо[й]оксазола в виде оранжевого твердого вещества.
36(В) 6-хлор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2-бромпиридина (115 мг, 0,73 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-6-хлорбензо[й]оксазола (150 мг, 0,73 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 107 мг (0,38 ммоль, 52%) 6-хлор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола в виде желтого твердого вещества (Тпл = 101,5-102,2°С), ЖХ-МС (время удерживания): 3,49 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283,0, 285,0. В£ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,2. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,05 (1, 1=7,5, 2Н), 3,28 (1, 1=7,5, 2Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,29 (йй, 1=2,0 и 8,5, 1Н), 7,33-7,36 (т, 1Н), 7,51 (й, 1=2,0, 1Н), 7,59 (й, 1=9,0, 1Н), 7,59-7,63 (т, 1Н), 8,53-
8,55 (т, 1Н).
Пример 37. 5-Фтор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол.
(А) 2-(Бут-3 -инил)-5 -фторбензо [й] оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-4-фторфенола (259 мг, 2,04 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 116 мг (0,61 ммоль, 30%) 2-(бут-3-инил)-5фторбензо[й]оксазола в виде желтого твердого вещества.
37(В) 5-Фтор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2-бромпиридина (96,9 мг, 0,61 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-5-фторбензо[й]оксазола (116 мг, 0,61 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 84 мг (0,31 ммоль, 51 %) 5-фтор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола в виде светло-желтого твердого вещества (Тпл. = 100,0°С).
ЖХ-МС (время удерживания): 3,11 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 267,1. В£ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,2. 1Н ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 3,06 (1, 1=6,5, 2Н), 3,29 (1, 1=6,5, 2Н), 7,02-7,07 (т, 1Н), 7,18-7,21 (т, 1Н), 7,34-7,39 (2Н), 7,43 (йй, 1=4,5 и 9,0, 1Н), 7,59-7,63 (т, 111), 8,52-8,55 (т, 111).
Пример 38. 2-(6-(4-Фторфенил)гекса-1,5-диинил)пиридин.
38(А) 3-(4-Фторфенил)проп-2-ин-1-ол.
- 61 012206
В сухую колбу, содержащую суспензию йодида меди (84 мг, 0,44 ммоль) и триэтиламина (24,70 мл), добавили Рб(РРЬ3)2С12 (310 мг, 0,44 ммоль) в атмосфере Ν2. Получили желтую суспензию. Реакционную смесь охладили до 0°С в ледяной бане, а затем добавили 1-фтор-4-йодбензол (1,95 г 8,80 ммоль). После пяти минут при 0°С, медленно, в течение 15 мин в атмосфере Ν2 добавили раствор проп-2-ин-1ола (493 мг, 8,80 ммоль) в триэтиламине (4 мл). Цвет реакционной смеси мгновенно изменился на черный. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагрели до комнатной температуры в течение 20 ч в атмосфере Ν2. Концентрировали триэтиламин при пониженном давлении, и растворили осадок в дихлорметане. Органическую фазу промыли насыщенным ΝΗ4Ο, водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, 100 % ДХМ в качестве элюента), получив 1,10 г
3-(4-фторфенил)проп-2-ин-1-ола (Выход: 83%) в виде желтого масла. КТ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,5 ЖХМС (время удерживания): 2,88 мин, МС (Е8+): ионизация отсутствовала.
38(В) 1-(3 -Бромпроп-1 -инил)-4-фторбензол.
Раствор 3-(4-фторфенил)проп-2-ин-1-ола (1 г, 6,80 ммоль) в ДХМ (13,6 мл) в атмосфере Ν2 охладили на ледяной бане при 0°С. Добавили 2,70 г (8,2 ммоль, загрузка 3 ммоль/г) трифенилфосфина на полимере, а затем 2,70 г (8,2 ммоль) тетрабромида углерода. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и нагревали до комнатной температуры в течение 90 мин. После фильтрации через целит растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, 100% ДХМ в качестве элюента), получив 1,44 г 1(3-бромпроп-1-инил)-4-фторбензола в виде желтого масла (Выход: 99%). КТ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,6 ЖХ-МС (время удерживания): 4,14 мин, МС (Е8+): ионизация отсутствовала.
38(С) (6-(4-Фторфенил)гекса-1,5-диинил)триметилсилан.
К раствору триметил(проп-1-инил)силана (2,19 г, 19,50 ммоль) в 22 мл ТГФ при -78°С по каплям добавили 2,5 М н-ВиЫ в гексане (7,8 мл, 20 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при -78°С, медленно добавли 1-(3-бромпроп-1-инил)-4-фторбензол (1,40 г, 6,5 ммоль) в 6 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78 °С и нагревали до комнатной температуре в течение еще 1 ч. Реакцию погасили водой, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органическую фазу сушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали, получив 1,57 г (6-(4-фторфенил)гекса-1,5-диинил)триметилсилана (99%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,89 мин, МС (Е8+): ионизация отсутствовала.
38(Ό) 1 -фтор-4-(гекса-1,5-диинил)бензол.
К раствору (6-(4-фторфенил)гекса-1,5-диинил)триметилсилана (1,90 г, 7,7 ммоль) в ТГФ (24 мл), охлажденному на ледяной бане при 0°С, по каплям добавили 7,7 мл 1 М раствора тетрабутиламмония фторида в ТГФ (7,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, и нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч 30 мин. Реакцию погасили водой, и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Продукт очищали путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, 100 % ДХМ в качестве элюента), получив 500 мг 1-фтор-4-(гекса-1,5диинил)бензола (Выход: 45%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,11 мин, МС (Е8+): ионизация отсутствовала.
38(Е) 2-(6-(4-Фторфенил)гекса-1,5-диинил)пиридин.
В сухую пробирку, содержащую суспензию йодида меди (11 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламина (3,4 мл) добавили 2-йодопиридин (246 мг, 1,2 ммоль) и Рб(РРЬ3)2С12 (42 мг, 0,06 ммоль) в атмосфере Ν2. После 5 мин перемешивания при комнатной температуре получили желтую суспензию. Затем в атмосфере Ν2 добавили 1-фтор-4-(гекса-1,5-диинил)бензол (210 мг, 1,2 ммоль) в триэтиламине (0,5 мл). Цвет реакционной смеси мгновенно изменился на черный. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Концентрировали реакционную смесь. Растворили неочищенный продукт в ДХМ и промыли органическую фазу насыщенным ΝΗ-|С1. водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили на Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/этилацетат от 90/10 до 80/20 в качестве элюента), получив 87 мг
2-(6-(4-фторфенил)гекса-1,5-диинил)пиридина (Выход: 29%) в виде коричневого порошка (Тпл = 6869°С). КТ (циклогексан/АсОЕ1: 80/20) = 0,3
ЖХ-МС (время удерживания): 3,91 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 250,1 1Н ЯМР (СИС13), δ (ррт): 8,58 (б, Н), 7,63 (1, Н), 7,42-7,37 (т, 3Н), 7,22 (т, Н), 7,01-6,95 (т, 2Н), 2,76 (т, 4Н).
Пример 39. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он.
39(А) 2-(Бут-3-инил)-[1,2,4]триазола[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из [1,2,4]триазола[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (405 мг, 3,00 ммоль) и бут-3-ин-1-ола (200 мг, 2,85 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 140 мг (0,75 ммоль, 26%) 2-(бут-3-инил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она.
39(В) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
- 62 012206
2-(бут-3-инил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (70 мг, 0,37 ммоль) и 2-бромпиридина (65 мг, 0,41 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 23 мг (87 мкмоль, 23%) 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она в виде желтого твердого вещества (Тпл = 95,5-96°С). ЖХ-МС (время удерживания): 2,43 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 265,0. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,00 (!, 1=7,2, 211), 4,29 (!, 1=7,2, 2Н), 6,46-6,51 (т, 1Н), 7,08-7,11 (2Н), 7,19 (444, 1=1,1, 4,8 и 7,8, 1Н), 7,38 (4, 1=8,1, 1Н), 7,57-7,65 (т, 1Н), 7,737,78 (т, 1Н), 8,50-8,55 (т, 1Н).
Пример 40. 2-(4-(3-(2-Метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
40(А) N'-Гидрокси-2-метоксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
2- метоксибензонитрила (0,86 мл, 7 ммоль) дало 1,1 г N'-гидрокси-2-метоксибензамидина (выход: 95%) в виде белого порошка (Тпл = 66-68°С).
40(В) 5-(Бут-3 -инил)-3 -(2-метоксифенил)- 1,2,4-оксадиазол.
В реакционной пробирке при комнатной температуре в течение 3 ч перемешивали смесь Ν'гидрокси-2-метоксибензамидина (598 мг, 3,6 ммоль), 4-пентиноевой кислоты (350 мг, 3,6 ммоль), НОВТ (0,55 г, 3,6 ммоль) и ЕЭС1-НС1 (1,03 г, 5,4 ммоль) в диоксане (7,4 мл). После этого смесь нагревали в реакционном блоке при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали, а неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ в качестве элюента), получив 299 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазола (36%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,39 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 229,0 КГ оксадиазол (ДХМ/МеО11: 99/1): 0,75.
40(С) 2-(4-(3 -(2-Метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
В сухую реакционную пробирку, содержащую суспензию йодида меди (12 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламина (4,1 мл, 29 ммоль), добавили 2-йодопиридин (139 мкл, 1,3 ммоль) и Р4(РРй3)2С12 (46 мг, 0,07 ммоль) в атмосфере Ν2. После нескольких минут перемешивания при комнатной температуре получили желтую суспензию, добавили к ней в атмосфере Ν2 раствор 5-(бут-3-инил)-3-(2-метоксифенил)-1,2,4оксадиазола (299 мг, 1,3 ммоль) в триэтиламине (0,7 мл). Цвет реакционной смеси мгновенно изменился на черный. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч в атмосфере Ν2. При пониженном давлении удалили триэтиламин, а неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 10 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ!: от 60/40 до 50/50 в качестве элюента), получив 50 мг 2-(4-(3-(2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (13%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,04 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 306,1 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт):
8,56 (4, Н), 8,01 (44, Н), 7,62 (!, Н), 7,48 (!, Н), 7,38 (4, Н), 7,23-7,18 (т, Н), 7,11-7,04 (т, 2Н), 3,98 (к, 3Н), 3,32 (!, 2Н), 3,06 (!, 2Н).
Пример 41. 2-(4-(3 -(3 -Метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
(А) №-Гидрокси-3 -метоксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
3- метоксибензонитрила (0,87 мл, 7 ммоль) дало 1,1 г N'-гидрокси-3-метоксибензамидина (Выход: 95%) в виде бежевого порошка (Тпл = 59-61°С).
41(В) 5-(Бут-3 -инил)-3 -(3 -метоксифенил)- 1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение N'-гидрокси-3-метоксибензамидина (598 мг, 3,6 ммоль) дало 276 мг 5-(бут-3-инил)-3-(3-метоксифенил)-
1,2,4-оксадиазола (Выход 34%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,79 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 229,0.
(С) 2-(4-(3 -(3 -Метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(В), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазола (276 мг, 1,2 ммоль) дало 128 мг 2-(4(3-(3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 35%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,59 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 306,1 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,56 (4, Н), 7,68 (4, Н), 7,65-7,60 (т, 2Н), 7,41-7,36 (т, 2Н), 7,22 (т, Н), 7,06 (4, Н), 3,88 (к, 3Н), 3,32 (!, 2Н), 3,06 (!, 2Н).
Пример 42. 2-(4-(3-(4-Метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
42(А) N'-гидрокси-4-метоксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
4- метоксибензонитрила (0,93 г, 7 ммоль) дало 1,1 г N'-гидрокси-4-метоксибензамидина (Выход: 95%) в виде бежевого порошка (Тпл = 113-115°С).
42(В) 5-(Бут-3 -инил)-3 -(4-метоксифенил)- 1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение N'-гидрокси-4-метоксибензамидина (598 мг, 3,6 ммоль) дало 343 мг 5-(бут-3-инил)-3-(4-метоксифенил)-
1,2,4-оксадиазола (выход 42%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,81 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 229,0.
42(С) 2-(4-(3 -(4-Метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
- 63 012206
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазола (343 мг, 1,5 ммоль) дало 98 мг 2-(4-(3(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 21%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,51 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 306,1 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,56 (б, Н), 8,01-8,05 (т, 2Н), 7,62 (!, Н), 7,38(б, Н), 7,22 (т, Н), 7,02-6,97 (т, 2Н), 3,88 (8, 3Н), 3,28 (!, 2Н), 3,04 (!, 2Н).
Пример 43. 2-(4-(3 -м-Толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
43(А) №-Гидрокси-3-метилбензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
3- метилбензонитрила (0,83 мл, 7 ммоль) дало 1,03 г №-гидрокси-3-метилбензамидина (выход: 98%) в виде бежевого порошка (Тпл = 86-88 °С).
43(В) 5-(бут-3 -Инил)-3-м-толил-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схемеу синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение №-гидрокси-3-метилбензамидина (541 мг, 3,6 ммоль) дало 226 мг 5-(бут-3-инил)-3-м-толил-1,2,4оксадиазола (Выход: 30%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,98 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 213,1.
43(С) 2-(4-(3 -м-Толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-м-толил-1,2,4-оксадиазола (226 мг, 1,1 ммоль) дало 144 мг 2-(4-(3-мтолил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 45%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,76 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 290,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,56 (б, Н), 7,93-7,87 (т, 2Н), 7,62 (!, Н), 7,41-7,36 (т, 2Н), 7,32 (т, Н), 7,22 (т, Н), 3,31 (!, 2Н), 3,06 (!, 2Н), 2,43 (8, 3Н).
Пример 44. 2-(4-(3 -п-Толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
44(А) №-Гидрокси-4-метилбензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
4- метилбензонитрила (0,82 г, 7 ммоль) дало 1,03 г №-гидрокси-4-метилбензамидина (выход: 98%) в виде белого порошка (Тпл = 143-144°С).
44(В) 5-(бут-3-Инил)-3-р-толил-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение №-гидрокси-4-метилбензамидина (541 мг, 3,6 ммоль) дало 482 мг 5-(бут-3-инил)-3-п-толил-1,2,4оксадиазола (выход: 63%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,99 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 213,1.
44(С) 2-(4-(3 -п-Толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-п-толил-1,2,4-оксадиазола (482 мг, 2,3 ммоль) дало 175 мг 2-(4-(3-п-толил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 26%) в виде коричневого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,76 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 290,1 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,56 (б, Н), 7,93-7,87(т, 2Н), 7,62 (!, Н), 7,38 (б, Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,22 (т, Н), 3,31 (!, 2Н), 3,06 (!, 2Н), 2,42 (8, 3Н).
Пример 45. 2-(4-(3 -(2-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
45(А) 2-Хлор-И'-гидроксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-хлорбензонитрила (0,96 г, 7 ммоль) дало 1,01 г 2-хлор-И'-гидроксибензамидина (выход: 85%) в виде бежевого порошка (Тпл = 79-81°С).
45(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение
2- хлор-И'-гидроксибензамидина (614 мг, 3,6 ммоль) дало 210 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2-хлорфенил)-1,2,4оксадиазола (Выход: 25%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,83 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 233,0.
45(С) 2-(4-(3-(2-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазола (210 мг, 0,9 ммоль) дало 124 мг 2-(4-(3(2-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 45%) в виде коричневого масла. ЖХМС (время удерживания): 3,59 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 310,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,56 (б, Н), 7,93 (б, Н), 7,62 (!, Н), 7,48-7,37 (т, 3Н), 7,22 (т, Н), 7,22 (т, Н), 3,35 (!, 2Н), 3,08 (!, 2Н).
Пример 46. 2-(4-(3 -(3 -Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
46(А) 3-хлор-И'-гидроксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
3- хлорбензонитрила (0,96 г, 7 ммоль) дало 1,18 г 3-хлор-И'-гидроксибензамидина (выход: 99%) в виде бежевого порошка (Тпл = 103-105°С).
46(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение
- 64 012206
3- хлор-№-гидроксибензамидина (614 мг, 3,6 ммоль) дало 344 мг 5-(бут-3-инил)-3-(3-хлорфенил)-1,2,4оксадиазола (Выход: 41%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,14 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 233,0.
46(С) 2-(4-(3 -(3 -Хлорфенил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазола (344 мг, 1,5 ммоль) дало 281 мг 2-(4-(3(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 61%) в виде коричневого масла. ЖХМС (время удерживания): 3,94 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 310,1. 'Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,56 (б, Н), 8,10 (1, Н), 7,98 (б, Н), 7,63 (1, Н), 7,48 (б, Н), 7,44-7,36 (т, 2Н), 7,22 (т, Н), 3,32 (1, 2Н), 3,06 (1, 2Н).
Пример 47. 2-(4-(3-(4-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
47(А) 4-Хлор-Ы'-гидроксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
4- хлорбензонитрила (0,96 г, 7 ммоль) дало 1,17 г 4-хлор-Ы'-гидроксибензамидина (Выход: 98%) в виде бежевого порошка (Тпл =133-134°С).
47(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение
4-хлор-Ы'-гидроксибензамидина (614 мг, 3,6 ммоль) дало 329 мг 5-(бут-3-инил)-3-(4-хлорфенил)-1,2,4оксадиазола (Выход: 39%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,13 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 233,0.
47(С) 2-(4-(3-(4-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазола (329 мг, 1,4 ммоль) дало 227 мг 2-(4-(3(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 52%) в виде белого твердого вещества (Тпл = 75-77°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,93 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 310.
Ίί ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,56 (б, Н), 8,06-8,02 (т, 2Н), 7,63 (1, Н), 7,49-7,45 (т, 2Н), 7,38 (б, Н), 7,22 (т, Н), 3,31 (1, 2Н), 3,06 (1, 2Н).
Пример 48. 2-(4-(3 -(2,6-Диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
48(А) №-Гидрокси-2,6-диметилбензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
2,6-диметилбензонитрила (0,92 г, 7 ммоль) дало 0,95 г №-гидрокси-2,6-диметилбензамидина (выход: 83%) в виде бежевого порошка (Тпл = 77-79°С).
48(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2,6-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение №-гидрокси-2,6-диметилбензамидина (591 мг, 3,6 ммоль) дало 485 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2,6диметилфенил)-1,2,4-оксадиазола (Выход 60%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,88 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 227,1.
48(С) 2-(4-(3-(2,6-Диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2,6-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазола (485 мг, 2,1 ммоль) дало 71 мг 2-(4(3-(2,6-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 11%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,61 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 304,1. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,56 (б, Н), 7,63 (1, Н), 7,48 (б, Н), 7,29-7,22 (т, 2Н), 7,12-7,08 (б, 2Н), 3,35 (1, 2Н), 3,07 (1, 2Н).
Пример 49. 2-((4-(3 -(2-Трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
49( А) 2-(Трифторметил)-Ы'-гидроксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-(трифторметил)бензонитрила (1,2 г, 7 ммоль) дало 1,4 г 2-(трифторметил)-Ы'-гидроксибензамидина (Выход: 99%) в виде белого порошка (Тпл = 74-76°С).
49(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение 2-(трифторметил)-Ы'-гидроксибензамидина (735 мг, 3,6 ммоль) дало 126 мг 5-(бут-3-инил)-3-((2(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазола (выход: 13%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,89 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 267,0.
49(С) 2-((4-(3-(2-Трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин. Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3инил)-3-(2-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазола (126 мг, 0,5 ммоль) дало 66 мг 2-((4-(3-(2трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 39%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,61 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 344,1. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,56 (б, Н), 7,87-7,78 (т, 2Н), 7,68-7,62 (т, 3Н), 7,38 (б, Н), 7,22 (т, Н), 3,35 (1, 2Н), 3,07 (1, 2Н).
Пример 50. 2-(4-(3 -(Нафтален-1 -ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
50(А) №-Гидрокси-1-нафтамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в Примере 15(А), превращение
- 65 012206
1- нафтонитрила (1,07 г, 7 ммоль) дало 1,28 г №-гидрокси-1-нафтамидина (Выход: 98%) в виде белого порошка (Тпл = 128-130°С).
50(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(нафтален-1-ил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение №-гидрокси-1-нафтамидина (670 мг, 3,6 ммоль) дало 264 мг 5-(бут-3-инил)-3-(нафтален-1-ил)-1,2,4оксадиазола (Выход: 30%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,24 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 249,1.
50(С) 2-(4-(3 -(Нафтален-1 -ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(нафтален-1-ил)-1,2,4-оксадиазола (264 мг, 1,1 ммоль) дало 105 мг 2-(4-(3(нафтален-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 29%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,03 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 326,1. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,91 (б, Н),
8,56 (б, Н), 8,26 (б, Н), 8,02 (б, Н), 7,93 (б, Н), 7,66-7,56 (т, 4Н), 7,40 (б, Н), 7,22 (т, Н), 3,39 (1, 2Н), 3,13 (1, 2Н).
Пример 51. 2-(4-(3 -(Нафтален-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
(А) №-Гидрокси-2-нафтамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
2- нафтонитрила (1,07 г, 7 ммоль) дало 1,27 г №-гидрокси-2-нафтамидина (выход: 98%) в виде белого порошка (Тпл = 147-149°С).
51(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(нафтален-2-ил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение №-гидрокси-2-нафтамидина (670 мг, 3,6 ммоль) дало 436 мг 5-(бут-3-инил)-3-(нафтален-2-ил)-1,2,4оксадиазола (выход: 49%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,29 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 24,0.
51(С) 2-(4-(3-(Нафтален-2-ил)-1,2,4-оксадиазол -5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(нафтален-2-ил)-1,2,4-оксадиазола (436 мг, 1,8 ммоль) дало 152 мг 2-(4-(3(нафтален-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 26%) в виде белого твердого вещества (Тпл =76-78°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,11 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 326,1 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 8,54 (б, Н), 8,15 (б, Н), 7,99-7,93 (т, 2Н), 7,90 (б, Н), 7,65-7,60 (т, Н), 7,58-7,53 (т, 2Н), 7,40 (б, Н), 7,22 (т, Н), 3,36 (1, 2Н), 3,11 (1, 2Н).
Пример 52. 2-(4-(3 -(2,3-Диметифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
52(А) №-Гидрокси-2,3-диметилбензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
2,3-диметилбензонитрила (0,92 г, 7 ммоль) дало 1,12 г №-гидрокси-2,3-диметилбензамидина (выход: 97%) в виде белого порошка (Тпл = 110-111°С).
52(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2,3-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение №-гидрокси-2,3-диметибензамидина (558 мг, 3,4 ммоль) дало 345 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2,3диметилфенил)-1,2,4-оксадиазола (выход: 45%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,01 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 227,1.
52(С) 2-(4-(3 -(2,3-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2,3-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазола (345 мг, 1,5 ммоль) дало 175 мг 2(4-(3-(2,3-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 38%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,81 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 304,1 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 7,70-7,61 (т, 2Н), 7,40 (б, Н), 7,32-7,18 (т, 3Н), 3,33 (1, 2Н), 3,07 (1, 2Н), 2,47 (к, 3Н), 2,37 (к, 3Н).
Пример 53. 2-(4-(3 -(2,5-Дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
53( А) 2,5-Дихлоро -Ν'-гидроксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
2.5- дихлорбензонитрила (1,21 ммоль) дало 1,35 г 2,5-дихлоро-№-гидроксибензамидина (выход: 94%) в виде желтого масла.
53(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2,5-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение
2.5- дихлоро-№-гидроксибензамидина (697 мг, 3,4 ммоль) дало 425 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2,5-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазола (выход: 47%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,21 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 267,0.
53(С) 2-(4-(3 -(2,5-Дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2,5-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазола (425 мг, 1,6 ммоль) дало 342 мг 2-(4(3-(2,5-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 65%) в виде коричневого по
- 66 012206 лутвердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,06 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 346,1 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 7,97 (й, Н), 7,63 (1, Н), 7,48 (й, Н), 7,43-7,37 (т, 2Н), 7,22 (1, Н), 3,35 (1, 2Н), 3,07 (1, 2Н).
Пример 54. 2-(4-(3 -(2,5-Диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
54(А) №-Гидрокси-2,5-диметилбензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
2.5- диметилбензонитрила (0,92 г, 7 ммоль) дало 1,14 г №-гидрокси-2,5-диметилбензамидина (выход: 99%) в виде желтого масла.
54(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2,5-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение №-гидрокси-2,5-диметилбензамидина (558 мг, 3,4 ммоль) дало 329 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2,5диметилфенил)-1,2,4-оксадиазола (Выход: 43%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,18 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 227,1.
54(С) 2-(4-(3 -(2,5-Диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение (329 мг, 1,5 ммоль) 5-(бут-3-инил)-3-(2,5-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазола дало 58 мг. 2-(4(3-(2,5-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 13%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,98 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 304,1 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 7,80 (к, Н), 7,65 (1, Н), 7,40 (й, Н), 7,25-7,18 (т, 3Н), 3,32 (1, 2Н), 3,08 (1, 2Н), 2,58 (к, 3Н), 2,38 (к, 3Н).
Пример 55. 2-(4-(3 -(2,6-Дихлорфенил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
55(А) 2,6-Дихлоро-№-гидроксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
2.6- дихлорбензонитрила (1,20 г, 7 ммоль) дало 1,09 г 2,6-дихлор-№-гидроксибензамидина (выход: 76%) в виде бежевого порошка (Тпл = 163-164°С).
55(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение
2.6- дихлор-№-гидроксибензамидина (697 мг, 3,4 ммоль) дало 480 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2,6-дихлорфенил)-
1,2,4-оксадиазола (выход: 53%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,89 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 267,0.
55(С) 2-(4-(3-(2,6-Дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазола (480 мг, 1,8 ммоль) дало 365 мг 2-(4(3-(2,6-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (Выход: 59%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,73 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 344,1 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 7,63 (1, Н), 7,45-7,36 (т, 4Н), 7,22 (1, Н), 3,38 (1, 2Н), 3,08 (1, 2Н).
Пример 56. 2-(4-(3 -(2,3-Дихлорфенил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
56( А) 2,3- Дихлор-№-гидроксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
2.3- дихлорбензонитрила (1,20 г, 7 ммоль) дало 1,36 г 2,3-дихлор-№-гидроксибензамидина (Выход: 95%) в виде бежевого порошка (Тпл = 115-117°С).
56(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение
2.3- дихлор-№-гидроксибензамидина (697 мг, 3,4 ммоль) дало 374 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2,3-дихлорфенил)-
1.2.4- оксадиазола (выход: 41%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,09 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 267,0.
56(С) 2-(4-(3 -(2,3-Дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазола (374 мг, 1,4 ммоль) дало 193 мг 2-(4(3-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 40%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,91 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 346,1 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 7,81 (й, Н), 7,66-7,61 (т, 2Н), 7,38 (й, Н), 7,34 (1, Н), 7,22 (1, Н), 3,35 (1, 2Н), 3,07 (1, 2Н).
Пример 57. 2-(4-(3 -(2,4-Дихлорфенил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
57(А) 2,4-дихлор-№-гидроксибензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
2.4- дихлорбензонитрила (1,20 г, 7 ммоль) дало 1,40 г 2,4-дихлор-№-гидроксибензамидина (выход: 98%) в виде бежевого порошка (Тпл = 149-151°С).
57(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение
2.4- дихлор-№-гидроксибензамидина (697 мг, 3,4 ммоль) дало 553 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2,4-дихлорфенил)-
1.2.4- оксадиазола (выход: 61%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,21 мин; МС (Е8+)
- 67 012206 дала т/ζ: 267,0.
57(С) 2-(4-(3-(2,4-Дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазола (553 мг, 2,1 ммоль) дало 430 мг 2-(4(3-(2,4-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 59%) в виде бежевого порошка (Тпл = 77-78 °С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,04 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 344,0. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 7,92 (й, Н), 7,65 (1, Н), 7,57 (й, Н), 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,23 (1, Н), 3,34 (1, 2Н), 3,06 (1, 2Н).
Пример 58. 2-(4-(3 -(2-Хлоро-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
58(А) 2-Хлор-№-гидрокси-6-метилбензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-хлор-6-метилбензонитрила (1,06 г, 7 ммоль) дало 1,28 г 2-хлор-№-гидрокси-6-метилбензамидина (выход: 99%) в виде бежевого порошка (Тпл = 136-137°С).
58(В) 5-(Бут-3-инил)-3-(2-хлор-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение 2-хлор-№-гидрокси-6-метилбензамидина (628 мг, 3,4 ммоль) дало 458 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2-хлор-6метилфенил)-1,2,4-оксадиазола (выход: 55%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,84 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: ионизация отсутствовала.
58(С) 2-(4-(3 -(2-Хлор-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2-хлор-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазола (458 мг, 1,9 ммоль) дало 420 мг 2-(4-(3-(2-хлор-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 68%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,66 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 324,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт):
8,64 (к, Н), 7,63 (1, Н), 7,37 (й, Н), 7,35-7,30 (т, 2Н), 7,24-7,18 (т, 2Н), 3,36 (1, 2Н), 3,08 (1, 2Н), 2,22 (к, 3Н).
Пример 59. 2-(4-(3-(5-Фторо-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
59(А) 5-Фтор-N'-гидрокси-2-метилбензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
5-фторо-2-метилбензонитрила (0,95 г, 7 ммоль) привело к получению 1,27 г 5-фторо-№-гидрокси-2метилбензамидина (выход: 98%) в виде желтого масла.
59(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(5-фтор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение
5-фтор-N'-гидрокси-2-метилбензамидина (572 мг, 3,4 ммоль) дало 325 мг 5-(бут-3-инил)-3-(5-фтор-2метилфенил)-1,2,4-оксадиазола (Выход: 42%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,06 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 231,1.
59(С) 2-(4-(3-(5-Фтор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(5-фторо-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазола (325 мг, 1,4 ммоль) дало 190 мг 2-(4-(3-(5-фторо-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 44%) в виде бежевого порошка (Тпл = 90-91°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,91 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 308,0. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 7,63 (1, Н), 7,37 (й, Н), 7,34-7,29 (т, 2Н), 7,24-7,18 (т, 2Н), 3,36 (1, 2Н), 3,08 (1, 2Н), 2,22 (к, 3Н).
Пример 60. 2-(4-(3 -(5-Хлоро-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
60(А) 5-Хлор-№-гидрокси-2-метилбензамидин.
Проводимое согласно общей схемеу синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 5-хлоро-2-метилбензонитрила (1,06 г, 7 ммоль) дало 1,27 г 5-хлор-№-гидрокси-2-метилбензамидина (выход: 98%) в виде бежевого порошка (Тпл=111-113°С).
60(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(5-хлоро-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение
5-хлор-№-гидрокси-2-метилбензамидина (628 мг, 3,4 ммоль) дало 376 мг 5-(бут-3-инил)-3-(5-хлор-2метилфенил)-1,2,4-оксадиазола (выход: 45%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,34 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 247,1
60(С) 2-(4-(3 -(5-Хлоро-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(5-хлоро-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазола (376 мг, 1,5 ммоль) дало 310 мг 2-(4-(3-(5-хлоро-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 64%) в виде бежевого порошка (Тпл = 66-68°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,16 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 324,1. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,64 (к, Н), 8,02 (й, Н), 7,63 (1, Н), 7,40 (й, Н), 7,35 (й, Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 3,33 (1, 2Н), 3,07 (1, 2Н), 2,60 (к, 3Н).
Пример 61. 2-(4-(3 -(2-(Трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
(А) N'-Гидрокси-2-(трифторметокси)бензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение 2-(трифторметокси)бензонитрила (1,31 г, 7 ммоль) дало 1,55 г N'-гидрокси-2-(трифторметокси)бензами
- 68 012206 дина (выход: 96%) в виде бежевого порошка (Тпл = 95-97°С).
61(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(2-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение N'-гидрокси-2-(трифторметокси)бензамидина (749 мг, 3,4 ммоль) дало 303 мг 5-(бут-3-инил)-3-(2(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (выход: 32%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,03 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 263,1.
(С) 2-(4-(3 -(2-(Трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(2-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (303 мг, 1,1 ммоль) дало 213 мг 2-(4-(3-(2-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход: 54%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,84 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 360,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,64 (8, Н), 8,11 (б, Н), 7,63 (1, Н), 7,56 (1, Н), 7,48-7,42 (т, 2Н), 7,37 (б, Н), 7,23 (1, Н), 3,33 (1, 2Н), 3,07 (1, 2Н).
Пример 62. 6-Фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
62(А) 2-Амино-5-фторфенол.
Суспензию 3-фтор-6-нитрофенола (500 мг, 3,18 ммоль) и цинка (2,10 г, 31,8 ммоль) в уксусной кислоте (7,3 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли дихлорметаном. После выпаривания и вакуумной перегонки (2-10-2 мбар) растворителей, остаток растворили в дихлорметане. Органическую фазу промыли насыщенным раствором NаНСΟз и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99,5:0,5), получив 177 мг (1,39 ммоль, 44%) 2-амино-5-фторфенола в виде оранжевого твердого вещества.
62(В) 2-(Бут-3-инил)-6-фторбензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-5-фторфенола (177 мг, 1,39 ммоль). Время реакции: 3 суток. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 47 мг 2-(бут-3-инил)-6-фторбензо[б]оксазола (0,25 ммоль, 18%)2.
62(С) 6-Фторо-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2-бромпиридина (39 мг, 0,25 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-6-фторбензо[б]оксазола (47 мг, 0,25 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 21 мг (78 мкмоль, 31%) 6-фторо-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,04 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 267,0. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,05 (1, 1=7,5, 2Н), 3,28 (1, 1=7,5, 2Н), 7,04-7,09 (т, 1Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,23 (бб, 1=2,5 и 8,0, 1Н), 7,35 (б, 1=2,5, 1Н), 7,59-7,63 (2Н), 8,53-8,56 (т,1Н).
Пример 63. 7-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
63(А) 2-Амино-6-хлорфенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 6-хлоро-2-нитрофенола (500 мг, 2,88 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99,5:0,5), получив 73 мг (0,51 ммоль, 18%) 2-амино-6-хлорфенола.
63(В) 2-(бут-3 -инил)-7-хлорбензо [б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-6-хлорфенола (73 мг, 0,51 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 42 мг (0,20 ммоль, 40 %) 2-(бут-3-инил)-7хлорбензо[б]оксазола.
63(С) 7-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (32 мг, 0,20 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-7-хлорбензо[б]оксазола (42 мг, 0,20 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 25 мг (90 мкмоль, 44%) 7-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола в виде коричневого масла. ЖХМС (время удерживания): 3,44 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283,0, 285,0. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,08 (1, 1=8,0, 2Н), 3,33 (1, 1=8,0, 2Н), 7,18-7,21 (т, 1Н), 7,24-7,28 (т, 1Н), 7,32 (бб, 1=1,0 и 8,0, 1Н), 7,36-7,39 (т, 1Н), 7,57-7,63 (2Н), 8,53-8,55 (т, 1Н).
Пример 64. 7-Фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
64(А) 2-Амино-6-фторфенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 6-фторо-2-нитрофенола (500 мг, 3,18 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (АсОЕЕциклогексан 7:3), получив 213 мг (1,68 ммоль, 54%) 2-амино-6-фторфенола в виде коричневого твердого вещества.
64(В) 2-(бут-3-Инил)-7-фторбензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А),
- 69 012206 из 2-амино-6-фторфенола (213 мг, 1,68 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 128 мг (0,68 ммоль, 40%) 2-(бут-3-инил)-7фторбензо[б]оксазола.
64(С) 7-Фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (107 мг, 0,68 моль) и 2-(бут-3-инил)-7-фторбензо[б]оксазола (128 мг, 0,68 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 94 мг (0,35 ммоль, 52%) 7-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,13 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 267,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,08 (!, 1=7,0, 2Н), 3,32 (!, 1=7,0, 2Н), 7,05-7,10 (т, 1Н), 7,18-7,21 (т, 1Н), 7,23-7,28 (т, 1Н), 7,36-7,38 (т, 1Н), 7,48 (бб, 1=1,0 и 8,0, 1Н), 7,59-7,63 (т, 1Н), 8,53-8,55 (т, 1Н).
Пример 65. 2-(4-(5-Фенилоксазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин.
65(А) N-(2-Гидрокси-2-фенилэτил)пенτ-4-инамид.
К раствору пент-4-иноевой кислоты (1,00 г, 10,2 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) при комнатной температуре добавили оксалилхлорид (1,75 мл, 20,0 ммоль) и несколько капель ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и упарили досуха, получив пент-4-иноилхлорид, который использовали без дополнительной очистки. Раствор пент-4-иноил хлорида 390 мг (3,35 ммоль) в сухом ДХМ (5 мл) медленно добавили к раствору 2-амино-1-фенилэтанола (480 мг, 3,30 ммоль) и триэтиламина (0,93 мл, 6,69 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Полученный после выпаривания растворителя неочищенный продукт растворили в ДХМ. Органическую фазу промыли насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали, в результате чего получили 727 мг (3,35 ммоль) Ν-(2гидрокси-2-фенилэтил)пент-4-инамида.
65(В) (2-Оксо-2-фенилэтил)амид пент-4-иноевой кислоты.
N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пент-4-инамид 169 мг (0,78 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили к раствору РСС (326 мг, 1,48 ммоль) в ДХМ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, растворили в ДХМ, а затем реакцию погасили 1Н №ОН. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали, получив 160 мг (0,74 ммоль, 95%) (2-оксо-2-фенилэтил)амида пент-4-иноевой кислоты в виде желтого твердого вещества.
65(С) 2-(бут-3-инил)-5-фенилоксазол.
Р2О5 907 мг (6,39 ммоль) добавили к раствору (2-оксо-2-фенилэтил)амида пент-4-иноевой кислоты (160 мг, 0,74 ммоль) в РОС13 (10,4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 105°С, а затем аккуратно вылили на лед. Повышали основность раствора, добавляя 1Н №ОН, а затем №ОН в таблетках до достижения рН = 8. Дважды экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 31 мг (0,16 ммоль, 21%) 2-(бут-3-инил)-5-фенилоксазола в виде оранжевого масла.
65(Ό) 2-(4-(5-Фенилоксазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- бромпиридина (25 мг, 0,16 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-5-фенилоксазола (31 мг, 0,16 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1) и на колонке 8СХ (ДХМ/МеОН 95:5, ДХМ/МеОН/ХН4ОН 90:5:0,1 до 90:9:1), получив 4,0 мг (15 мкмоль, 9%) 2-(4-(5-фенилоксазол-2ил)бут-1-инил)пиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,33 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 275,1.
Пример 66. 2-(4-(3-(3-Хлор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
66(А) 3-Хлор-N'-гидрокси-2-метилбензамидин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза амидоксимов, описанной в примере 15(А), превращение
3- хлор-2-метилбензонитрила (1,06 г, 7 ммоль) дало 1,28 г 3-хлор-N'-гидрокси-2-метилбензамидина (выход: 99%) в виде бежевого порошка (Тпл = 119-121°С).
66(В) 5-(бут-3-Инил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза оксадиазолов, описанной в примере 40(В), превращение 3-хлор-N'-гидрокси-2-метилбензамидина (628 мг, 3,4 ммоль) дало 387 мг 5-(бут-3-инил)-3-(3-хлор-2метилфенил)-1,2,4-оксадиазола (выход: 46%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,26 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 247,1.
66(С) 2-(4-(3 -(3 -Хлор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 5-(бут-3-инил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадазола (628 мг, 3,4 ммоль) дало 387 мг 2(4-(3-(3-хлор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (выход 46%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,08 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 324,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт):
8,64 (к, Н), 7,79 (б, Н), 7,64 (!, Н), 7,52 (б, Н), 7,38 (б, Н), 7,28-7,20 (т, 2Н), 3,34 (!, 2Н), 3,07 (!, 2Н), 2,64 (к,
- 70 012206
3Н).
Пример 67. 8-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
(А) Этил-8-метилимидазо [1,2-а]пиридин-2-карбоксилат.
Проводимое согласно общей схеме синтеза, описанной в примере 33 (А), превращение 3метилпиридин-2-амина (2,3 г, 21 ммоль) дало 2,97 г этил-8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (Выход: 69%) в виде красного твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН от 100/0 до 97/3 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 0,72-1,77 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 205,1. ЯГ (ДХМ/МеОН: 98/2): 0,22.
67(В) (8-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол.
Проводимое согласно общей схеме синтеза, описанной в примере 33(В), превращение этил-8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (2,97 г, 14,5 ммоль) дало 1,17 г (8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2ил)метанол (Выход: 50%) в виде оранжевого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 7,0 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 100/0 до 95/5 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 0,67 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 163,1 ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,10.
67(С) 2-(хлорметил)-8-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции, описанной в примере 33(С), превращение (8метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанола (1,17 г, 7,21 ммоль) дало 1,23 г 2-(хлорметил)-8метилимидазо[1,2-а]пиридина (Выход: 94%) в виде коричневатого твердого вещества (Тпл: 115,4-116,8 °С). ЖХ-МС (время удерживания): 0,64-1 05 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 181,1. ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,27.
(Ό) 8-Метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазол[1,2-а]пиридин.
К раствору триметил(проп-1-инил)силана (259 мг, 2,31 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°С добавили 2,5 М н-ВиЫ в гексане (1,1 мл, 2,8 ммоль). После 90 мин при -78°С по каплям добавили 2-(хлорметил)-8метилимидазо[1,2-а]пиридин (500 мг, 2,8 ммоль) в ТГФ (5 мл). Цвет раствор стал сине-зеленым (температура -78°С). Раствор перемешивали при -78°С в течение еще 1 ч. Реакцию погасили водой, и растворитель удалили при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 100/0 до 99/1 в качестве элюента), получив 590 мг 8-метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (Выход: 100%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 0,59-2,61 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 257,1. ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,22.
(Е) 2-(бут-3-Инил)-8-метилимидазо [1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 8-метил-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (590 мг, 2,30 ммоль) дало 424 мг 2-(бут-3-инил)-8метилимидазо[1,2-а]пиридина (выход: 100%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 95/5 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 2,89 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 265,1.
(Е) 8-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 2-(бут-3-инил)-8-метилимидазо[1,2-а]пиридина (100 мг, 0,54 ммоль) дало 114 мг 8-метил-2(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 80%) в виде желтого масла.
Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 97/3 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 2,16 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 262,1 ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,33. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,54 (й, Н), 7,98 (й, Н), 7,62 (1, Н), 7,55 (8, Н), 7,36 (й, Н), 7,18 (т, Н), 7,00 (й, Н), 6,72 (1, Н), 3,20 (1, 2Н), 2,94 (1, 2Н), 2,64 (8, 3Н).
Пример 68. 5-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
68(А) Этил 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 33(А), превращение 6-метилпиридин-2амина (2,3 г, 21 ммоль) дало 2,59 г этил-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (выход: 60%) в виде коричневатого твердого вещества.
Очистка путем хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН от 100/0 до 97/3 в качестве элюента).
ЖХ-МС (время удерживания): 0,72-1,49 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 205,1. ЯГ (ДХМ/МеОН: 98/2): 0,22.
68(В) (5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 33(В), превращение этил-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (2,59 г, 12,7 ммоль) дало 1,58 г (5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2ил)метанола (выход: 77%) в виде желтоватого твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 100/0 до 95/5 в качестве элюента). ЖХМС (время удерживания): 0,67 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 163,1 ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,32.
68(С) 2-(Хлорметил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 33(С), превращение (5-метилимидазо [1,2-а]пиридин-2-ил)метанола (1,58 г, 9,74 ммоль) дало 1,67 г 2-(хлорметил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридина (выход: 95%) в виде бежевого твердого вещества (Тпл: 120-120,6°С). ЖХ-МС (время удерживания): 0,64-1,05 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 181,1. ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,27.
- 71 012206
68(Ό) 5-Метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, списанной в примере 67(Ό), превращение 2-(хлорметил)-5метилимидазо[1,2-а]пиридина (500 мг, 2,80 ммоль) дало 525 мг 5-метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 89%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 100/0 до 99/1 в качестве элюента). ЖХМС (время удерживания): 0,59-2,59 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 257,1 Βί (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,19.
(Е) 2-(бут-3-Инил)-5-метилимидазо [1,2-а] пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 5-метил-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (525 мг, 2,04 ммоль) дало 352 мг 2-(бут-3-инил)-5метил-имидазо [1,2-а] пиридина (выход: 93%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 95/5 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 2,89 мин; МС (Е8+) давала ш/ζ: 265,1.
68(Е) 5-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 2-(бут-3-инил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридина (100 мг, 0,54 ммоль) дало 78 мг 5-метил-2(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 55 %) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 97/3 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 2,19 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 262,1. Βί (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,30. Ή ЯМР (СВС13), δ (ррт): 8,54 (б, Н), 7,61 (!, Н), 7,53 (б, Н), 7,44 (к, Н), 7,37 (б, Н), 7,22-7,15 (т, 2Н),
6,65 (б, Н), 3,20 (!, 2Н), 2,95 (!, 2Н), 2,59 (к, 3Н).
Пример 69. 5-Фенил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
69(А) Этил 5-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 33 (А), превращение 6-бромпиридин-2амина (3,6 г, 21 ммоль) дало 4,70 г этил-5-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (Выход: 83%) в виде желтого твердого вещества.
Очистка путем хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН от 100/0 до 97/3 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 2,87 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 270,1. Βί (ДХМ/МеОН: 98/2): 0,22. 69(В) Этил 5-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат.
К суспензии этил-5-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (1,50 г, 5,6 ммоль), Рб(РРН3)4 (322 мг, 0,279 ммоль) в смеси толуола (17 мл), 1М NаΉСО3 (6 мл) и МеОН (4 мл) при комнатной температуре добавили фенилбороновую кислоту. Полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч, охладили и разбавлили водой (50 мл). Нерастворимый остаток отфильтровали, и разделили фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы промыли, и растворитель удалили при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили путем хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 100/0 до 99/1 в качестве элюента), получив 1,41 г этил-5фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат (выход: 95%) в виде желтоватого твердого вещества (Тпл: 123-123,8°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,06 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 266,1 Βί (ДХМ/МеОН: 98/2): 0,18.
69(С) (5-Фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 33(В), превращение этил-5-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (1,40 г, 5,26 ммоль) дало 538 мг (5-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2ил)метанол (выход: 45%) в виде оранжевого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 100/0 до 98/2 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 0,65-1,77 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 225,1 Βί (ДХМ/МеОН: 90/10): 0,28.
69(Ό) 2-(Хлорметил)-5-фенилимидазол[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 33(С), превращение (5-фенилимидазо [1,2-а]пиридин-2-ил)метанола (538 мг, 2,40 ммоль) дало 555 мг 2-(хлорметил)-5-фенилимидазо[1,2-а] пиридин (Выход: 95%) в виде бежевого твердого вещества (Тпл: 125,8-126,6°С). ЖХ-МС (время удерживания): 0,65-2,31 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 243,1. Βί (ДХМ/МеОН: 90/10): 0,31.
69(Е) 2-(4-(Триметилсилил)бут-3-инил)-5-фенилимидазол[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 67(Ό), превращение 2-(хлорметил)-5фенилимидазо[1,2-а]пиридина (500 мг, 2,10 ммоль) дало 543 мг 2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-5фенилимидазо[1,2-а]пиридин (выход: 99%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 100/0 до 99/1 в качестве элюента). ЖХМС (время удерживания): 3,08 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 319,1. Βί (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,31.
69(Е) 2-(бут-3-Инил)-5-фенилимидазо[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-5-фенилимидазо[1,2-а]пиридина (500 мг, 1,90 ммоль) дало 350 мг 2-(бут-3-инил)-5фенилимидазо[1,2-а]пиридин (выход: 97%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 95/5 в качестве элюента).
ЖХ-МС (время удерживания): 2,89 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 265,1.
69(С) 5-Фенил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
- 72 012206
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 15(С), превращение 2-(бут-3-инил)-5-фенилимидазо[1,2-а]пиридина (100 мг, 0,40 ммоль) дало 100 мг 5-фенил2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин (выход: 76%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 97/3 в качестве элюента).
ЖХ-МС (время удерживания): 2,84 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 324,1. КГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,30. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,54 (6, Н), 7,61-7,65 (т, 2Н), 7,61-7,57 (т, 3Н), 7,52-7,48 (т, 3Н), 7,32-7,24 (т, 2Н), 7,18 (т, Н), 6,74 (6, Н), 3,12 (ΐ, 2Н), 2,90 (ΐ, 2Н).
Пример 70. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазол-4-ол.
70(А) 2-Аминобензол-1,3-диол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 2-нитробензол-1,3-диола (1,37 г, 8,81 ммоль). 2-аминобензол-1,3-диол, 1,10 г (8,81 ммоль, 100%), получили в виде оранжевого твердого вещества и использовали без дополнительной очистки.
70(В) 2-(бут-3-Инил)бензо[6]оксазол-4-ол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-аминобензол-1,3-диола (272 мг, 2,17 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсϋЕΐ 9:1), получив 241 мг 2-(бут-3-инил)бензо[6]оксазол-4-ол (1,29 ммоль, 60%) в виде оранжевого твердого вещества.
70(С) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазол-4-ол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- бромпиридина (203 мг, 1,29 моль) и 2-(бут-3-инил)бензо[6]оксазол-4-ола (241 мг, 1,29 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2) и на колонке БСХ (ДХМ/МеОН 100:0 до 94:6, ДХМ/МеОН/NН4ϋН 94:5:1 до 90:8:2), получив 25 мг 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-
3- инил)бензо[6]оксазол-4-ол (95 мкмоль, 7%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,26 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 265,0. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,04.
Пример 71. 2-(4-(5-Фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бром-5-фторпиридина (200 мг, 1,14 моль) и 2-(бут-3-инил)бензо[6]оксазола (195 мг, 1,14 ммоль, пример 8(А)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1) и на колонке БСХ (ДХМ/МеОН 100:0 до 94:6, ДXΜ/ΜеϋН/NН4ϋН 94:5:1 до 90:8:2), получив 15 мг 2-(4-(5фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазол (56 мкмоль, 5%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (время удерживания): 4,19 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 267,0.
Пример 72. 4-Метокси-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазол.
Смесь 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазол-4-ола (20 мг, 76 мкмоль, пример 70), метилйодида (57 мкл, 114 мкмоль) и К2СО3 (18 мг, 130 мкмоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционной смеси позволили остыть до комнатной температуры и растворяли в ДХМ. Органическую фазу промыли водой, 1Н НС1, насыщенным раствором NаНСϋ3, насыщенным солевым раствором, высушили над МдБО4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 10 мг 4-метокси-2(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазол (36 мкмоль, 47%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,69 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 279,1.
Пример 73. 2-(4-(2-Метилтиазол-4-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
73(А) 4-Бромо-2-метилтиазол.
К раствору 2,4-дибромтиазола (5,00 г, 2,6 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (70 мл) при -78°С по каплям добавили 11 мл 2,5 М ВиЫ в гексане. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. При -78°С к этой смеси по каплям добавили раствор метилтрифторметансульфоната (3,38 г, 20,6 ммоль) в 10 мл диэтилового эфира. После 30 мин перемешивания при -78°С реакционную смесь медленно нагрели до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили на ледяной бане при -10°С, и реакцию погасили водой. Фазы разделили; водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органически фазы высушили над №2БО4, отфильтровали и концентрировали при среднем давлении 700 мбар (температура бани 35°С), поскольку бромтиазол очень летуч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 70 г силикагеля, со смесью пентан/диэтиловый эфир: 95/5 в качестве элюента), получив 2 г 4-бром-2-метилтиазола (Выход: 54%) в виде желтого масла. КГ (пентан/диэтиловый эфир 95/5): 0,30. ЖХ-МС (время удерживания): 3,33 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 179,0.
73(В) 4-Йод-2-метилтиазол.
К раствору 4-бром-2-метилтиазола (2,0 г, 11 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (44 мл) при -78°С по каплям добавили 5,30 мл 2,5 М ВиЫ в гексане. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. К реакционной смеси при -78°С по каплям добавили раствор дийодэтана (6,20 г, 22 ммоль) в 27 мл диэтилового эфира. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин при -78 °С и медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили на ледяной бане при -10°С, и реакцию погасили водой. Две фазы разделяли; водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Смешанные органические фазы высушили над Να^^, отфильтровали и концентрировали при
- 73 012206 среднем давлении. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 10 г силикагеля, смесь пентан/диэтиловый эфир: 95/5 в качестве элюента), получив 1,17 г 4-йод-2метилтиазола (Выход: 47%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,49 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 225,0.
73(С) 2-(4-(2-Метилтиазол-4-ил)бут-3 -инил)имидазол[1,2-а]пиридин.
В сухую реакционную пробирку, содержащую суспензию йодида меди (6,5 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламина (2,33 мл, 13,60 ммоль), добавили 4-йод-2-метилтиазол (150 мг, 0,68 ммоль) и Рб(РРй3)2С12 (39 мг, 0,03 ммоль) в атмосфере Ν2. После нескольких минут перемешивания при комнатной температуре получили желтую суспензию, к которой добавили раствор 2-(бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (115 мг, 0,68 ммоль) в триэтиламине (0,5 мл) в атмосфере Ν2. Цвет реакционной смеси мгновенно изменился на черный. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и при 50°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Триэтиламин удалили при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, смесь ДХМ/МеОН: от 100/0 до 97/3 в качестве элюента), получив 25 мг 2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 14%) в виде желтого масла. КГ (ЭСМ/Мс0Н: 95/5): 0,50 ЖХ-МС (время удерживания): 0,79-2,38 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 268,0. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,09 (б, Н), 7,66 (б, Н), 7,52 (8, Н), 7,23-7,18 (т, 2Н), 6,81 (ί, Н), 3,14 (ί, 211), 2,92 (ί, 211), 2,70 (8, 3Н).
Пример 74. 6-Фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
74(А) 2-(Хлорметил)-6-фтор-имидазо [1,2-а] пиридин.
Следуя схеме синтеза, описанной в I. Не1егосус11с. Сйет., 1988, 25, 129-137, к раствору 5фторпиридин-2-амина (1,80 г, 16 ммоль) в ЕЮН (24 мл) добавили 1,3-дихлорпропан-2-он (2,03 г, 16 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Растворитель выпарили, а остаток растворили в минимальном объеме воды. Раствор нейтрализовали (рН = 8) насыщенным ΝαΉΠ03. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, а органическую фазу промыли насыщенным Ν;·1ΟΊ. Растворитель выпарили, и неочищенный продукт очистили путем хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ в качестве элюента), получив 1,7 г 2-(хлорметил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридина (выход: 57%) в виде бежевого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 0,88-1,68 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 185,0 КГ (ДХМ/Ме0Н: 98/2): 0,50.
74(В) 6-Фтор-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(С), превращение 2-(хлорметил)-6фторимидазо[1,2-а]пиридина (1,70 г, 9,1 ммоль) дало 496 мг 6-фтор-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил) имидазо[1,2-а]пиридина (Выход: 25%) в виде белого порошка.
Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсΟЕί от 70/30 до 60/40 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 3,01 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 261,0. КГ (циклогексан/Ас0Ей 50/50): 0,50.
74(С) 2-(бут-3 -Инил)-6-фторимидазо [1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 6-фтор-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (490 мг, 1,90 ммоль) дало 333 мг 2-(бут-3-инил)-6фторимидазо[1,2-а]пиридина (Выход: 93%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, смесь ДХМ/МеОН: 98/2 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 0,79 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 189,0. КГ (ДХМ/МеОН: 98/2): 0,30.
74(Ό) 6-Фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 40(С), превращение 2-(бут-3-инил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридина (331 мг, 1,76 ммоль) дало 230 мг 6-фтор-2(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 49%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, смесь ДХМ/МеОН: от 100/0 до 97/3 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 0,79-2,06 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 266,0. КГ (ДХМ/МеОН: 95/5): 0,50. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,54 (б, Н), 8,01 (т, Н), 7,62 (т, Н), 7,56-7,51 (т, 2Н), 7,37 (б, Н), 7,22-7,18 (т, Н), 7,07 (т, Н), 3,14 (ί, 2Н), 2,92 (ί, 2Н).
Пример75. 2-(4-(5-Фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
75(А) 2-(Хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно общей схеме синтеза, описанной в примере 74(А), превращение 2аминопиридина (4,90 г, 52 ммоль) дало 2,66 г 2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 40%) в виде желтого полутвердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, ДХМ в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 0,81 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 167,0. КГ (ДХМ/МеОН: 98/2): 0,50.
75(В) 2-(4-(Триметилсилил)бут-3 -инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(С), превращение 2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридина (2,50 г, 15 ммоль) дало 555 мг 2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2а]пиридина (выход: 15%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, циклогексан/АсΟЕί от 60/40 до 50/50 в качестве элюента). ЖХ-МС (время
- 74 012206 удерживания): 3,00 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 243,0. ВГ (циклогексан/АсОЕ1: 50/50): 0,30.
75(С) 2-(бут-3-Инил)имидазол[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (555 мг, 2,29 ммоль) дало 352 мг 2-(бут-3-инил)имидазо[1,2-а] пиридина (выход: 90%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, смесь ДХМ/МеОН от 98/2 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 2,84 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 171,0 ВГ (ДХМ/МеОН: 98/2): 0,30.
75(Ό) 2-(4-(5-Фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
В сухую пробирку, содержащую суспензию йодида меди (6,5 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламина (2,3 мл.), добавили 2-бром-5-фторпиридин (120 мг, 0,68 ммоль) и Рй(РРй3)2С12 (39 мг, 0,03 ммоль) в атмосфере Ν2. После 5 мин перемешивания при комнатной температуре получили желтую суспензию. Затем в атмосфере Ν2 добавили раствор 2-(бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (120 мг, 0,68 ммоль) в триэтиламине (0,5 мл). Цвет реакционной смеси мгновенно изменился на черный. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, смесь ДХМ/МеОН от 100/0 до 97/3 в качестве элюента), получив 15 мг 2-(4-(5-фторпиридин-
2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин (Выход: 8%) в виде коричневого полутвердого вещества. ВГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,5. ЖХ-МС (время удерживания): 0,79-2,38 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 266,0.
1Н ЯМР (СЦС13), δ (ррт): 8,40 (й, Н), 8,08 (й, Н), 7,63-7,58 (т, Н), 7,42-7,38 (т, 2Н), 7,36-7,31 (т, Н), 7,17 (1, Н), 6,77 (т, Н), 3,14 (1, 2Н), 2,92 (1, 2Н).
Пример 76. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)оксазоло[5,4-Ь]пиридин.
76(А) 2-(бут-3-Инил)оксазоло[5,4-Ь]пиридин.
Указанное в названии соединение получили, следуя общему способу, описанному в примере 8(А), из 3-аминопиридин-2-ола (449 мг, 4,08 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3), получив 500 мг 2-(бут-3-инил)оксазоло[5,4-Ь]пиридина (2,90 ммоль, 71 %).ЖХ-МС (время удерживания): 3,16 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 173,0.
76(В) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)оксазоло[5,4-Ь]пиридин.
Указанное в названии соединение получили, следуя общему способу, описанному в примере 1, из 2бромпиридина (92 мг, 0,58 ммоль) и 2-(бут-3-инил)оксазоло[5,4-Ь]пиридина (100 мг, 0,58 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98,5:1,5 до 98:2), получив 56 мг
2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)оксазоло [5,4-Ь]пиридина (0,22 ммоль, 39%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (время удерживания): 2,91 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 250,1. ВГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. 1Н ЯМР (СЦС13), δ (ррт): 3,08 (1, 1=7,5, 2Н), 3,33 (1, 1=7,5, 2Н), 7,17-7,21 (т, 1Н), 7,31 (йй, 1=5,0 и 8,0, 1Н), 7,347,38 (т, 1Н), 7,58-7,62 (т, 1Н), 8,00 (йй, 1=1,5 и 8,0, 1Н), 8,32 (йй, 1=1,5 и 4,5, 1Н), 8,53-8,54 (й, 1=4,5, 1Н).
Пример 77. 7-Хлоро-5-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол.
77(А) 2-Хлоро-4-фторо-6-нитрофенол.
2-Хлоро-4-фторфенол (5,64 г, 38,5 ммоль) добавили к раствору уксусной кислоты (16,5 мл), азотной кислотой (8,66 мл) и воды (7,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 ч при 0°С. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом, получив 2хлор-4-фтор-6-нитрофенол (6,12 г, 32,0 ммоль, 83%) в виде желтого порошка.
77(В) 2-Амино-6-хлоро-4-фторфенол.
Указанное в названии соединение получили, следуя общему способу, описанному в примере 62(А) из 2-хлоро-4-фторо-6-нитрофенола (6,12 г, 32,0 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 1,66 г (10,3 ммоль, 29%) 2-амино-6-хлоро-4фторфенола.
77(С) 2-Бут-3-Инил)-7-хлор-5-фторбензо[й]оксазол.
Указанное в названии соединение получили, следуя общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-6-хлоро-4-фторфенола (1,66 г, 10,3 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 690 мг 2-(бут-3-инил)-7-хлоро-5-фторбензо[й]оксазола (3,08 ммоль, 30%).
77(Ό) 7-Хлоро-5-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол.
Указанное в названии соединение получили, следуя общему способу, описанному в примере 1, из 2бромпиридина (141 мг, 0,89 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-7-хлоро-5-фторбензо[й]оксазола (200 мг, 0,89 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 160 мг 7-хлоро-5-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола (0,53 ммоль, 59%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,38 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 301,1,303,0. 1Н ЯМР (СЦС13), δ (ррт): 3,07 (1, 1=7,5, 2Н), 3,32 (1, 1=7,5, 2Н), 7,11 (йй, 1=2,4 и 9,3, 114), 7,17-7,24 (т, 1Н), 7,30 (йй, 1=2,4 и 8,1, 1Н), 7,37 (й, 1=8,1, 1Н), 7,58-7,66 (т, 1Н), 8,54 (й, 1=4,8, 1Н).
Пример 78. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)оксазоло[4,5-Ь]пиридин.
78(А) 2-(бут-3-Инил)оксазоло [4,5-Ь]пиридин.
Указанное в названии соединение получили, следуя общему способу, описанному в примере 8(А),
- 75 012206 из 2-аминопиридин-3-ола (449 мг, 4,08 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3 до 3:2), получив 180 мг 2-(бут-3-инил)оксазоло[4,5-Ь]пиридина (1,04 ммоль, 26%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,03 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 173,0.
78(В) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)оксазоло[4,5-Ь]пиридин.
Указанное в названии соединение получили, следуя общему способу, описанному в примере 1, из 2йодопиридина (100 мг, 0,49 ммоль) и 2-(бут-3-инил)оксазоло[4,5-Ь]пиридина (100 мг, 0,58 ммоль) при комнатной температуре. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 35 мг 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)оксазоло[4,5-Ь]пиридина (0,14 ммоль, 29%) в виде коричневого полутвердого вещества (чистота 86%). ЖХ-МС (время удерживания): 2,78 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 250,1. КТ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,10 (1, 1=7,5, 2Н), 3,35 (1, 1=7,5, 2Н), 7,18-7,21 (т, 1Н), 7,26-7,29 (т, 1Н), 7,34-7,38 (т, 1Н), 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,79 (бб, 1=1,5 и 8,0, 1Н), 8,52-8,56 (т, 1Н), 8,54 (бб, 1=1,5 и 5,0, 1Н).
Пример 79. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б] оксазол-5 -карбонитрил.
79(А) 3-Амино-4-гидроксибензонитрил.
Указанное в названии соединение получили, следуя общему способу, описанному в примере 62(А), из 4-гидрокси-3-нитробензонитрила (1,00 г, 6,09 ммоль). 817 мг 3-амино-4-гидроксибензонитрила (6,09 ммоль, 100%) получили в виде оранжевого твердого вещества и использовали без дополнительной очистки.
79(В) 2-(Бут-3-инил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил.
Указанное в названии соединение получили, следуя общему способу, описанному в примере 8(А), из 3-амино-4-гидроксибензонитрила (547 мг, 4,08 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 85:15), получив 212 мг 2-(бут-3-инил)бензо[б]оксазол-5карбонитрила (1,08 ммоль, 26%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,79 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 197,0.
79(С) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-йодопиридина (89 мг, 0,43 ммоль) и 2-(бут-3-инил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрила (100 мг, 0,51 ммоль) при комнатной температуре. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 45 мг 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрила (0,16 ммоль, 37%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,53 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 274,0. КТ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. 1Н ЯМР (ПМ8О-б6), δ (ррт): 3,05 (1, 1=7,5, 2Н), 3,34 (1, 1=7,5, 2Н), 7,30-7,35 (т, 1Н), 7,37-7,41 (т, 1Н), 7,72-7,77 (т, 1Н), 7,86 (бб, 1=1,5 и 8,5, 1Н), 7,95 (бб, 1=0,5 и 8,5, 1 Н), 8,34 (б, 1=1,5, 1 Н), 8,49 (б, 1=4,5, 1 Н).
Пример 80. 7-Хлоро-5-фторо-2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
4-йодо-2-метилтиазола (200 мг, 0,89 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-7-хлоро-5-фторбензо[б]оксазола (199 мг, 0,89 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 85:15), получив 157 мг 7-хлор-5-фтор-2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола (0,49 ммоль, 55%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,78 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 321,0, 323,0. КТ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,2. 1Н ЯМР(ЭМ8О-б6), δ (ррт): 2,60 (к, 3Н), 3,00 (1, 1=7,5, 2Н), 3,30 (1, 1=7,5, 2Н), 7,55 (бб, 1=2,5 и 8,5, 1 Н), 7,63 (к, 1 Н), 7,67 (бб, 1=2,5 и 8,5, 1 Н).
Пример 81. 7-(Трифторметил)-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
81(А) Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 77(А), из 2-(трифторметил)фенола (1,98 г, 12,2 ммоль). Время реакции: 5 ч. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом, получив 2-нитро-6-(трифторметил)фенол (1,10 г, 5,31 ммоль, 43%) в виде желтого порошка.
81(В) 2-Амино-6-(трифторметил)фенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 2-нитро-6-(трифторметил)фенола (1,10 г, 5,31 ммоль). Время реакции: 2 суток. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 510 мг 2-амино-6(трифторметил)фенола (2,88 ммоль, 54%). КТ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,35.
81(С) 2-(бут-3-Инил)-7-(т рифторметил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение готовили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-6-(трифторметил)фенола (510 мг, 2,88 ммоль). Время реакции: 3 суток. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 90 мг 2-(бут-3-инил)-7(трифторметил)бензо[б]оксазола (0,38 ммоль, 13%) в виде красного масла.
81(Ό) 7-(Трифторметил)-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-йодопиридина (77 мг, 0,38 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-7-(трифторметил)бензо[б]оксазола (90 мг, 0,38 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1 до ДХМ/МеОН 99:1), получив 63 мг 7-(трифторметил)-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола
- 76 012206 (0,20 ммоль, 53%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,33 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 317,0. КБ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2.
'|| ЯМР (СБС13), δ (ррт): 3,09 (ΐ, 1=8,0, 2Н), 3,35 (ΐ, 1=8,0, 2Н), 7,17-7,22 (т, 1Н), 7,37 (ά, 1=7,5, 1Н), 7,39-7,43 (т, 1Н), 7,56 (ά, 1=8,0, 1Н), 7,59-7,63 (т, 1Н), 7,88 (ά, 1=8,0, 1Н), 8,50-8,60 (т, 1Н).
Пример 82. 7-Бромо-5-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазол.
82(А) 2-Бромо-4-фторо-6-нитрофенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 77(А), из 2-бромо-4-фторфенола (1,00 г, 5,24 ммоль). Время реакции: 2 ч. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом, получив 2-бром-4-фтор-6-нитрофенол (1,20 г, 5,08 ммоль, 97%) в виде желтого порошка.
82(В) 2-Амино-6-бромо-4-фторфенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 2-бромо-4-фторо-6-нитрофенола (1,20 г, 5,08 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99,5:0,5 до 98:2), получив 510 мг 2-амино-6бром-4-фторфенола (2,48 ммоль, 49%).
82(С) 7-Бром-2-(бут-3-инил)-5-фторбензоЩоксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-6-бромо-4-фторфенола (510 мг, 2,48 ммоль). Время реакции: 5 дней. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 223 мг 7-бромо-2-(бут-3-инил)-
5-фторбензоЩ оксазола (0,83 ммоль, 67%).
82(Ό) 7-Бромо-5-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (131 мг, 0,83 ммоль) и 7-бромо-2-(бут-3-инил)-5-фторбензоЩоксазола (223 мг, 0,83 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 130 мг (0,38 ммоль, 45%) 7-бромо-5-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазола в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,44 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 345,0, 346,9. КБ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. '11 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,08 (ΐ, 1=7,9, 2Н), 3,33 (ΐ, 1=7,9, 2Н), 7,19-7,23 (т, 1Н), 7,24-7,28 (т, 1Н), 7,34 (άά, 1=2,3 и 8,0, 1Н), 7,36-7,40 (т, 1Н), 7,61-7,65 (т, 1Н), 8,54-8,57 (т, 1Н).
Пример 83. 5-Фторо-7-фенил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3)-бензоЩоксазол.
К раствору 7-бромо-5-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазола (100 мг, 0,29 ммоль, пример 82) в смеси диоксан/насыщенный водный раствор NаНСО3 (1:1, 8 мл) добавили Ρά(ΡΡΗ3)4 (33 мг, 29 мкмоль) и фенилбороновую кислоту (53,0 мг, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 7 ч, затем добавили АсОЕ1 и насыщенный солевой раствор, и органическую фазу отделили. Трижды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 86 мг 5-фторо-7-фенил2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазола (0,25 ммоль, 87%) в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,83 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 343,1. КБ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. 'Н ЯМР (СОС13)Д (ррт): 3,08 (1, 1=7,7, 2Н), 3,33 (1, 1=7,7, 2Н), 7,19-7,22 (т, 1Н), 7,25-7,29 (т, 1Н), 7,32-7,34 (т, 1Н), 7,36 (άά, 1=2,5 и 8,0, 1Н), 7,41-7,46 (2Н), 7,47-7,52 (2Н), 7,58-7,62 (т, 1Н), 7,81-7,84 (т, 1Н), 8,54-8,56 (т, 1Н).
Пример 84. 2-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2,4-дихлорпиримидина (200 мг, 1,34 ммоль) и 2-(бут-3-инил)бензоЩоксазола (230 мг, 1,34 ммоль, пример 8(А)) при комнатной температуре. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 35 мг 2-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазола (0,12 ммоль, 9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,11 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 284,0.
Пример 85. 2-Хлоро-4-(4-фенилбут-1-инил)пиримидин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2,4-дихлорпиримидина (250 мг, 1,68 ммоль) и 1-(бут-3-инил)бензола (218 мг, 1,68 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 280 мг 2-хлоро-4-(4фенилбут-1-инил)пиримидина (1,15 ммоль, 69%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,74 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 243,1. КБ (циклогексан/АсОЕ1 9:1) = 0,3.
Пример 86. 4-Бромо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩоксазол.
86(А) 3-Метокси-2-нитрофениламин.
К суспензии 3-метокси-2-нитробензойной кислоты (3,00 г, 15,2 ммоль) и толуола (50 мл) добавили триэтиламин (6,29 мл) и дифенилазидофосфат (6,66 мл, 30,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, добавили воду (10 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток растворили в этилацетате, и полученный раствор отфильтровали через целит. Органическую фазу промыли насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали
- 77 012206 и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1), получив 900 мг 3-метокси-2-нитрофениламина (5,35 ммоль, 35%) в виде желтого твердого вещества. КГ (ДХМ/МеОН 4:1) = 0,1.
86(В) 1-Бромо-3-метокси-2-нитробензол.
3-Метокси-2-нитрофениламин (360 мг, 2,14 ммоль) растворили в НВг (48%, 4,8 мл) при 0°С. К перемешиваемому раствору в течение одного часа по каплям добавили раствор нитрита натрия (0,16 г, 2,40 ммоль) в воде (360 мкл), поддерживая температуру на уровне 0°С. Затем к реакционной смеси при 0°С добавили холодный (0°С) свежеприготовленный раствор СиВг2 (из Си8О4-5 Н2О (1,0 г) и НВг (48%, 1,0 мл), которые смешивали в течение 30 мин при комнатной температуре до получения темно-фиолетового раствора. Полученный раствор перемешивали при 0 °С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь выливали на лед и осторожно нейтрализовали насыщенным раствором NаНСОз. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 482 мг 1бромо-3-метокси-2-нитробензола (2,08 ммоль, 97%) в виде оранжевого твердого вещества.
86(С) 2-Бромо-6-метоксифениламин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 1-бромо-3-метокси-2-нитробензола (482 мг, 2,08 ммоль), получив 375 мг 2-бромо-6метоксифениламина (1,86 ммоль, 89%).
86(Ό) 2-Амино-3-бромфенол.
К раствору 2-бромо-6-метоксифениламина (375 мг, 1,86 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили ВВг3 (3,71 мл, 3,71 ммоль, 1 М в ДХМ) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, и реакцию погасили посредством добавления МеОН, а затем - насыщенного раствора NаНСО3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 7:3 ДХМ), получив 204 мг 2-амино-
3-бромфенола (1,08 ммоль, 58%) в виде твердого вещества.
86(Е) 4-Бромо-2-(бут-3-инил)бензо[4]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-3-бромфенола (200 мг, 1,06 ммоль). Время реакции: 4 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1), получив 100 мг 4-бромо-2-(бут-3-инил)бензо[4] оксазола (0,40 ммоль, 38%).
86(Е) 4-Бромо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[4]оксазола.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (63 мг, 0,40 ммоль) и 4-бромо-2-(бут-3-инил)бензо[4]оксазола (100 мг, 0,40 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 60 мг 4-бромо-2(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[4]оксазола (0,18 ммоль, 46%) в виде коричневого твердого вещества (чистота 85%). ЖХ-МС (время удерживания): 4,09 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 327,0, 329,0. КГ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1.
Пример 87. 4-Фенил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[4]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 83, из 4-бромо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[4]оксазола (60 мг, 0,18 ммоль, пример 86). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 8 мг 4-фенил-2-(4(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[4]оксазола (25 мкмоль, 10%) в виде коричневого масла (чистота 80%). ЖХ-МС (время удерживания): 4,89 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 325,2. КГ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. 'Н ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 3,08 (!, 1=7,3, 2Н), 3,34 (!, 1=7,3, 2Н), 7,19-7,23 (т, 1Н), 7,35-7,42 (3Н), 7,47-7,53 (4Н), 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,93-7,98 (2Н), 8,53-8,57 (т, 1Н).
Пример 88. 4-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[4]оксазол.
88(А) 1-Хлоро-3 -метокси-2-нитробензол.
Раствор нитрита натрия (180 мг, 2,60 ммоль) в воде (0,5 мл) в течение одного часа по каплям добавляли к раствору 3-метокси-2-нитрофениламина (400 мг, 2,38 ммоль, пример 86(А)) в НС1 (37%, 3,9 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь добавили к (0°С) раствору СиС12 (640 мг, 4,76 ммоль) в НС1 (6Ν, 3,5 мл). Полученный раствор зеленого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем реакционную смесь вылили на лед и осторожно нейтрализовали насыщенным раствором NаНСО3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 293 мг 1-хлор-3-метокси2-нитробезола (1,56 ммоль, 66%) в виде коричневого масла.
88(В) 2-Хлоро-6-метоксифениламин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 1-хлоро-3-метокси-2-нитробензола (293 мг, 1,56 ммоль), получив 214 мг 2-хлоро-6метоксифениламина (1,36 ммоль, 87%). КГ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,3.
88(С) 2-Амино-3-хлорфенол.
- 78 012206
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 86(Ό), из 2-хлоро-6-метоксифениламина (397 мг, 2,52 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1 до ДХМ), получив 45 мг 2-амино-3-хлорфенола (0,31 ммоль, 12%) в виде красного масла.
88(Ό) 2-(бут-3-Инил)-4-хлорбензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-3-хлорфенола (50,0 мг, 0,35 ммоль). Время реакции: 4 дня. Неочищенный осадок очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1), получив 20 мг 2-(бут-3-инил)-4-хлорбензо[б]оксазола (97 мкмоль, 28%).
88(Е) 4-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (15 мг, 97 мкмоль) и 2-(бут-3-инил)-4-хлорбензо[б]оксазола (20 мг, 97 мкмоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1), получив 3 мг (11 мкмоль, 11%) 4-хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,99 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283,0, 285,0. КТ (циклогексан/АсОЕ! 4:1) = 0,05.
Пример 89. 5,7-Дифторо-(2-(4-(пиридин)-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
89(А) 2-(бут-3-Инил)-5,7-дифторбензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-4,6-дифторфенола (500 мг, 3,45 ммоль). Время реакции: 3 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 309 мг (1,49 ммоль, 43%) 2-(бут-3инил)-5,7-дифторбензо[б]оксазола.
89(В) 5,7-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (236 мг, 1,49 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-5,7-дифторбензо[б]оксазола (309 мг, 1,49 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 86 мг 5,7дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола (0,3 ммоль, 20 %) в виде коричневого твердого вещества (Тпл: 93,5-94°С).
ЖХ-МС (время удерживания): 4,09 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 285,1.
КТ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,05.
Ή ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 3,07 (!, 1=8,0, 2Н), 3,31 (!, 1=8,0, 2Н), 6,85-6,90 (т, 1Н), 7,18-7,22 (2Н), 7,35-7,38 (т, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 8,53-8,56 (т, 1Н).
Пример 90. 4-Фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
90(А) 6-Бромо-3-фторо-2-нитрофенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 77(А), из 2-бромо-5-фторфенола (1,16 мл, 10,5 ммоль). Время реакции: 6 ч. Когда осадок исчез, реакционную смесь вылили на лед, нейтрализовали №1ОН и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 6-бромо-3-фторо-2-нитрофенол (2,30 г, 9,75 ммоль, 93%), смешанный с 2-бромо-5-фторо-4нитрофенолом.
90(В) 2-Амино-3-фторфенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из неочищенного 6-бромо-3-фторо-2-нитрофенола (2,30 г, 9,75 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99,5:0,5), получив 56,0 мг (0,44 ммоль, 5%) 2-амино-3-фторфенола.
90(С) 2-(бут-3-Инил)-4-фторбензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-3-фторфенола (56 мг, 0,44 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 35 мг 2-(бут-3-инил)-4фторбензо [б] оксазола (0,18 ммоль, 42%).
90(Ό) 4-Фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (29,2 мг, 0,18 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-4-фторбензо[б]оксазола (35 мг, 0,18 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 24 мг 4фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола (90 мкмоль, 49%) в виде оранжевого твердого вещества (Тпл = 89-89,5°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,81 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 267,0. КТ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1.
Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,06 (!, 1=8,0, 2Н), 3,29 (!, 1=8,0, 2Н), 7,04-7,09 (т, 1Н), 7,18-7,21 (т, 1Н), 7,23 (бб, 1=2,5 и 8,0, 1Н), 7,36 (б, 1=8,0, 1Н), 7,59-7,63 (2Н), 8,52-8,56 (т, 1Н).
Пример 91. 7-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
91(А) 2-Амино-6-метилфенол.
- 79 012206
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 2-метил-6-нитрофенола (170 мг, 1,11 ммоль). Время реакции: 1 день. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 41 мг 2-амино-6-метилфенола (0,33 ммоль, 30%). К! (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1.
91(В) 2-(бут-3-Инил)-7-метилбензо[й]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-6-метилфенола (41 мг, 0,33 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 30 мг 2-(бут-3-инил)-7-метилбензо[й]оксазола (0,16 ммоль, 49%).
(С) 7-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо [й]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (26 мг, 0,16 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-7-метилбензо[й]оксазола (30 мг, 0,16 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98,5:1,5), получив 23 мг 7метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола (87 мкмоль, 54%) в виде коричневого масла. ЖХМС (время удерживания): 3,99 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 263,1. КГ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. 1Н ЯМР (СБС13), δ (ррт): 2,51 (к, 3Н), 3,07 (1, 1=8,0, 2Н), 3,30 (1, 1=8,0, 2Н), 7,11 (й, 1=7,5, 1Н), 7,17-7,24 (2Н), 7,36 (й, 1=7,5, 1Н), 7,51 (й, 1=8,0, 1Н), 7,59-7,63 (т, 114), 8,54 (й, 1=4,0, 114).
Пример 92. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол-7-карбонитрил.
92(А) 2-(бут-3-Инил)бензо[й]оксазол-7-карбонитрил.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 3-амино-2-гидроксибензонитрила (500 мг, 3,73 ммоль). Время реакции: 3 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 535 мг 2-(бут-3-инил)бензо[й] оксазол-7-карбонитрила (2,73 ммоль, 73%).
92(В) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол-7-карбонитрил.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (161 мг, 1,02 ммоль) и 2-(бут-3-инил)бензо[й]оксазол-7-карбонитрила (200 мг, 1,02 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 48 мг 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол-7-карбонитрила (0,18 ммоль, 17%) в виде желтого твердого вещества (Тпл = 126-126,5°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,61 мин; МС (Е8+) давала т/ζ: 274,1. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,10 (1, 1=7,5, 2Н), 3,36 (1, 1=7,5, 2Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,39 (й, 1=7,5, 1Н), 7,397,44 (т, 1Н), 7,59-7,64 (2Н), 7,93 (йй, 1=1,0 и 8,0, 1 Н), 8,54 (й, 1=4,5, 1 Н).
Пример 93. 7-Хлоро-4-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол.
93(А) 6-Хлоро-3 -фторо-2-нитрофенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 77(А), из 2-хлоро-5-фторофенола (2,00 г, 13,6 ммоль). Время реакции: 5 ч. Реакционную смесь вылили на лед и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли насыщенным раствором NаНСΟз, водой, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 6-хлоро-3-фторо-2-нитрофенол (2,56 г, 13,4 ммоль).
93(В) 2-Амино-6-хлоро-3-фторфенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 6-хлоро-3-фторо-2-нитрофенола (2,56 г, 13,4 ммоль). Время реакции: 1 день. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 1,01 г 2-амино-6-хлоро-3фторфенола (6,26 ммоль, 47%).
93(С) 2-(бут-3-Инил)-7-хлоро-4-фторобензо[й]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-6-хлоро-3-фторфенола (1,01 г, 6,26 ммоль). Время реакции: 3 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 176 мг 2-(бут-3-инил)-7-хлоро-
4-фторбензо[й]оксазола (0,79 ммоль, 13%).
93(Ό) 7-Хлоро-4-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (124 мг, 0,79 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-7-хлор-4-фторбензо[й]оксазола (176 мг, 0,79 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 30 мг 7-хлоро-4-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола (99 мкмоль, 13%) в виде коричневого твердого вещества (Тпл = 102-103°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,31 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 301,0, 303,0. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,09 (1, 1=8,0, 2Н), 3,34 (1, 1=8,0, 2Н), 6,99-7,04 (т, 1Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,24-7,29 (т, 1Н), 7,36-7,40 (т, 1Н), 7,60-7,64 (т, 1Н), 8,53-8,55 (т, 1Н).
Пример 94. 7-Метокси-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол.
94(А) 3-Аминобензол-1,2-диол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 3-нитробензол-1,2-диола (1,00 г, 6,45 ммоль). Получили 392 мг 3-аминобензол-1,2-диола (3,13 ммоль, 49%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
- 80 012206
94(В) 2-(бут-3-Инил)бензо[б]оксазол-7-ол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 3-аминобензол-1,2-диола (392 мг, 3,13 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1 до 7:3), получив 130 мг 2-(бут-3-инил)бензо[б]оксазол-7-ола (0,69 ммоль, 22%).
94(С) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол-7-ол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- бромпиридина (110 мг, 0,69 ммоль) и 2-(бут-3-инил)бензо[б]оксазол-7-оли (130 мг, 0,69 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 10 мг 2-(4(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол-7-ола (38 мкмоль, 5%). ЯР (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1.
94(Ό) 7-Метокси-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 72, из 2-(4-пиридин-2-ил-бут-3-инил)бензо[б]оксазол-7-ола (10 мг, 38 мкмоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 3,7 мг 7-метокси-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-
3- инил)бензо [б] оксазола (13 мкмоль, 35%) в виде коричневого масла (чистота 82%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,56 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 279,2. ЯР (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,08 (1, 1=8,1, 2Н), 3,31 (1, 1=8,1, 2Н), 4,03 (8, 3Н), 6,86 (б, 1=8,1, 1Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,22-7,26 (т, 1Н), 7,32 (бб, 1=0,8 и 8,0, 1Н), 7,39 (б, 1=8,0, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 8,53-8,57 (т, 1Н).
Пример 95. 7-Изопропил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазол.
95(А) 2-Изопропил-6-нитрофенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 77(А), из 2-изопропилфенола (2,00 г, 14,7 ммоль). Время реакции: 6 ч. Реакционную смесь вылили на лед и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 2-изопропил-6-нитрофенол (2,50 г, 13,8 ммоль, 94%).
95(В) 2-Амино-6-изопропилфенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 2-изопропил-6-нитрофенола (2,50 г, 13,8 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 974 мг 2-амино-6-изопропилфенола (6,44 ммоль, 47%).
95(С) 2-бут-3-Инил-7-изопропилбензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-6-изопропилфенола (974 мг, 6,44 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 55 мг 2-(бут-3-инил)-7-изопропилбензо[б]оксазола (0,26 ммоль, 4%).
95(Ό) 7-Изопропил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (41 мг, 0,26 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-7-изопропилбензо[б]оксазола (55 мг, 0,26 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 4,2 мг 7изопропил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола (14 мкмоль, 6%) в виде красного масла. ЖХМС (время удерживания): 4,56 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 291,2. ЯР (ДХМ/МеОН 97,5:2,5) = 0,3. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 1,37 (б, 1=7,0, 6Н), 3,07 (1, 1=8,0, 2Н), 3,31 (1, 1=8,0, 2Н), 3,31-3,37 (т, 1Н), 7,15 (бб, 1=1,0 и 7,5, 1Н), 7,17-7,21 (т, 1Н), 7,22-7,26 (т, 1Н), 7,34-7-,37 (т, 1Н), 7,52 (бб, 1=1,0 и 8,0, 1Н), 7,58-7,62 (т, 1Н), 8,53-8,56 (т, 1Н).
Пример 96. 4,7-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
96(А) 3,6-Дифторо-2-нитрофенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 77(А), из 2,5-дифторфенола (1,00 г, 7,69 ммоль). Время реакции: 6 ч. Реакционную смесь вылили на лед и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 3,6-дифторо-2-нитрофенол (1,28 г, 7,30 ммоль).
96(В) 2-Амино-3,6-дифторфенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 3,6-дифторо-2-нитрофенола (1,28 г, 7,30 ммоль). Время реакции: 4 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 836 мг (5,76 ммоль, 79%) 2-амино-3,6дифторфенола.
96(С) 2-(бут-3-Инил)-4,7-дифтор-бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-3,6-дифторфенола (836 мг, 5,76 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 90 мг 2-(бут-3-инил)-4,7-дифторобензо[б]оксазола (0,43 ммоль, 7%).
96(Ό) 4,7-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
- 81 012206
2-бромпиридина (69 мг, 0,43 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-4,7-дифторбензо[б]оксазола (90 мг, 0,43 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98,5:1,5), получив 17 мг 4,7дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола (61 мкмоль, 14%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,99 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 285,1. ЯГ (ДХМ/МеОН 98,5:1,5) = 0,1. '11 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,09 (1, 1=7,5, 2Н), 3,33 (1, 1=7,5, 2Н), 6,94-7,05 (2Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,367-,39 (т, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 8,53-8,56 (т, 1Н).
Пример 97. 7-Фторо-4-(трифторметил)-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
97(А) 6-Фторо -2 -нитро -3 -(трифторметил) фенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 77(А), из 2-фторо-5-(трифторметил)фенола (1,00 г, 5,55 ммоль). Время реакции 6 ч. Реакционную смесь вылили на лед и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 6-фторо-2-нитро-3-(трифторметил) фенол (1,21 г, 5,39 ммоль).
97(В) 2-Амино-6-фторо-3-(трифторметил)фенол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 6-фторо-2-нитро-3-(трифторметил)фенола (1,21 г, 5,38 ммоль). Время реакции: 1 день. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 320 мг 2-амино-6фторо-3-(трифторметил)фенола (1,64 ммоль, 30%).
97(С) 2-(бут-3-Инил)-7-фторо-4-(трифторметил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-6-фторо-3-(трифторметил) фенола (320 мг, 1,64 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 80 мг 2-(бут-3-инил)-7фторо-4-(трифторметил)бензо [б]оксазола (0,31 ммоль, 19%).
97(Ό) 7-Фторо-4-(трифторметил)-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (49 мг, 0,31 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-7-фторо-4-(трифторметил)бензо[б]оксазола (80 мг, 0,31 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98,5:1,5), получив 15 мг (44 мкмоль, 14%) 7-фторо-4-(трифторметил)-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,44 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 335,1. ЯГ (ДХМ/МеОН 98,5:1,5) = 0,2. '11 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,09 (1, 1=8,0, 2Н), 3,39 (1, 1=8,0, 2Н), 7,13-7,18 (т, 1Н), 7,19-7,22 (т, 1Н), 7,35-7,38 (т, 1Н), 7,55-7,59 (т, 1Н), 7,60-7,64 (т, 1Н), 8,52-8,56 (т, 1Н).
Пример 98. 2-(4-(Пиримидин-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
98(А) 4-Хлорпиримидин.
Пиримидин-4-ол (200 мг, 2,08 ммоль) растворили в хлориде фосфора (2 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С и вылили на лед. Водную фазу нейтрализовали №1ОН и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 4-хлорпиримидин (85 мг, 0,74 ммоль, 36%) в виде оранжевого масла.
98(В) 2-(4-(Пиримидин-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
4-хлорпиримидина (85 мг, 0,74 ммоль) и 2-(бут-3-инил)бензо[б]оксазола (127 мг, 0,74 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2), получив 32 мг 2-(4(пиримидин-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола (128 мкмоль, 17%) в виде белого твердого вещества. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 1:1) = 0,2.
'|| ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,12 (1, 1=7,9, 2Н), 3,32 (1, 1=7,9, 2Н), 7,31 (бб, 1=1,1 и 5,1, 1Н), 7,33-7,36 (2Н), 7,50-7,54 (т, 1Н), 7,69-7,72 (т, 1Н), 8,67 (б, 1=5,1 1Н), 9,15 (б, 1=1,1, 1Н).
Пример 99. №(3-Хлорсренил)-Ы-метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
99(А) (3-Хлорфенил)метиламид пент-4-иноевой кислоты.
К раствору пент-4-иноевой кислоты (50 мг, 0,51 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили оксалилхлорид (89 мкл, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, охлаждили до 0°С и по каплям добавили к раствору (3-хлорфенил)метиламина (62 мкл, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 100 мг (3-хлорфенил)метиламида пент-4-иноевой кислоты (0,45 ммоль, 88%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,94 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 222,0.
99(В) №(3-Хлорфенил)-Ы-метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (80 мг, 0,51 ммоль) и (3-хлорфенил)метиламидпент-4-иноевой кислоты (113 мг, 0,51 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем флэш-хроматографии на алкилсиликагеле (СЩ, получив 51 мг №(3-хлорфенил)-Ы-метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида (0,17 ммоль, 33%) в виде коричневой жидкости. ЖХ-МС (время удерживания): 3,73 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 299,1, 301,1. 'Н ЯМР (СПС13), δ
- 82 012206 (ррт): 2,39-2,50 (т, 2Н), 2,76 (!, 1=7,5, 2Н), 3,28 (к, 3Н), 7,11-7,15 (т, 1Н), 7,16-7,20 (т, 1Н), 7,24-7,27 (т, 1Н), 7,32-7,39 (т, 1Н), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,65-7,71 (т, 1 Н), 8,52 (б, 1=4,8, 1Н).
Пример 100. 7-Хлоро-4-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
100(А) 2-Амино-6-хлоро-3-метилбензотиол.
К раствору №ОН (10 Н, 8,0 мл) добавили 7-хлоро-4-метилбензотиазол-2-иламин (530 мг, 2,67 ммоль) и этиленгликоль (10 мл), после этого реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 1 дня. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Водную фазу подкислили 1Н соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном. Затем объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 2-амино-6-хлоро-3-метилбензотиол (252 мг, 1,45 ммоль, 54%) в виде желтого масла.
100(В) 2-бут-3-Инил-7-хлоро-4-метилбензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-6-хлоро-3-метилбензотиола (252 мг, 1,45 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 30 мг 2-бут-3-инил-7хлоро-4-метилбензо[б]тиазола (0,13 ммоль, 9%) в виде оранжевого масла.
100(С) 7-Хлоро-4-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (20 мг, 0,13 ммоль) и 2-бут-3-инил-7-хлоро-4-метилбензо[б]тиазола (30 мг, 0,13 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 2,9 мг (9,3 мкмоль, 7%) 7-хлоро-4-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазола в виде коричневого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 5,04 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 313,1, 315,0. К! (ДХМ/МеОН 97:3) = 0,3. !Н ЯМР (СБС13), δ (ррт): 2,70 (к, 3Н), 3,05 (!, 1=7,5, 2Н), 3,46 (!, 1=7,5, 2Н), 7,18-7,22 (2Н), 7,24-7,27 (т, 1Н), 7,37-7,40 (т, 1Н), 7,60-7,64 (т, 1Н), 8,54-8,57 (т, 1Н).
Пример 101. 4-Фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]тиазол.
101( А) 2-Амино -3 -фторобензолтиол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 100(А), из 4-фторобензотиазол-2-иламина (603 мг, 3,58 ммоль), получив 2-амино-3-фторобензолтиол (513 мг, 3,58 ммоль) в виде желтого твердого вещества.
101(В) 2-бут-3 -Инил-4-фторобензо [б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-3-фторобензотиола (513 мг, 3,58 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 378 мг 2-бут-3-инил-4-фторобензо[б]тиазола (1,84 ммоль, 51%) в виде оранжевого масла.
101(С) 4-Фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (291 мг, 1,84 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-фторбензо[б]тиазола (378 мг, 1,84 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 10 мг (37 мкмоль, 2%) 4-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазола в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,89 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283,0. К! (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. 1Н ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 3,05 (!, 1=7,5, 2Н), 3,48 (!, 1=7,5, 2Н), 7,15-7,22 (2Н), 7,30-7,35 (т, 1Н), 7,38 (б, 1=8,0, 1Н), 7,60-7,65 (2Н), 8,55 (б, 1=5,0, 1Н).
Пример 102. 4,7-Диметил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
102(А) 2-Амино-3,6-диметилбензотиол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 100(А), из 4,7-диметилбензотиазол-2-иламина (580 мг, 3,25 ммоль), получив 2-амино-3,6-диметилбензотиол (200 мг, 1,30 ммоль, 40%) в виде желтого масла.
102(В) 2-бут-3-Инил-4,7-диметилбензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-3,6-диметилбензотиола (200 мг, 1,30 ммоль). Время реакции 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 63 мг 2-бут-3-инил-4,7-диметилбензо[б]тиазола (0,29 ммоль, 22%).
102(С) 4,7-Диметил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (46 мг, 0,29 ммоль) и 2-бут-3-инил-4,7-диметилбензо[б]тиазола (63 мг, 0,29 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 15 мг 4,7диметил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазола (52 мкмоль, 18%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,73 мин; МС (Е8+) давала т/ζ: 293,1. К! (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. 1Н ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 2,50 (к, 3Н), 2,70 (к, 3Н), 3,04 (!, 1=7,5, 2Н), 3,47 (!, 1=7,5, 2Н), 7,06 (б, 1=7,5, 1Н), 7,18 (б, 1=7,5, 1Н), 7,19-7,21 (т, 1Н), 7,36-7,39 (т, 1Н), 7,60-7,64 (т, 1Н), 8,54-8,57 (т, 1Н).
Пример 103. 4-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
- 83 012206
103(А) 2-Амино-3-метилбензолтиол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 100(А), из 4-метилбензотиазол-2-иламина (1,00 г, 6,09 ммоль), получив 2-амино-3-метилбензотиол (463 мг, 3,33 ммоль, 55%).
103(В) 2-бут-3 -Инил-4-метилбензо [й]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-3-метилбензолтиола (463 мг, 3,33 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 246 мг 2-бут-3-инил-4метилбензо[й]тиазола (1,22 ммоль, 37%).
103(С) 4-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (193 мг, 1,22 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-метилбензо[й]тиазола (246 мг, 1,22 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 86 мг 4метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола (0,31 ммоль, 25%) в виде коричневого масла. ЖХМС (время удерживания): 4,33 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 279,1. ЯГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. 1Н ЯМР (СБС13), δ (ррт): 2,74 (к, 3Н), 3,04 (1, 1=7,5, 2Н), 3,46 (1, 1=7,5, 2Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,24-7,26 (2Н), 7,367,39 (т, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 7,65-7,70 (т, 1Н), 8,54-8,57 (т, 1Н).
Пример 104. 5-Фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазол.
104(А) 2-Амино-4-фторобензотиол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 100(А), из 5-фторбензотиазол-2-иламина (520 мг, 3,09 ммоль), получив 2-амино-4-фторбензотиол (443 мг, 3,09 ммоль) в виде желтого твердого вещества.
104(В) 2-бут-3-Инил-5-фторбензо[й]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-4-фторбензотиола (443 мг, 3,09 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 286 мг 2-бут-3-инил-5-фторбензо[й]тиазола (1,39 ммоль, 45%).
104(С) 5-Фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (220 мг, 1,39 ммоль) и 2-бут-3-инил-5-фторбензо[й]тиазола (286 мг, 1,39 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 38 мг 5фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола (0,13 ммоль, 10%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,98 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 283,1. ЯГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. !Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,03 (1, 1=7,5, 2Н), 3,43 (1, 1=7,5, 2Н), 7,17-7,22 (2Н), 7,36-7,38 (т, 1Н), 7,53 (йй, 1=2,5 и 8,5, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 7,92 (йй, 1=4,5 и 8,5, 1Н), 8,54-8,56 (т, 1Н).
Пример 105. 4-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазол.
105(А) 2-Амино-3-хлорбензотиол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 100(А), из 4-хлорбензотиазол-2-иламина (584 мг, 3,16 ммоль), получив 2-амино-3-хлорбензолтиол (364 мг, 2,28 ммоль, 74%) в виде желтого твердого вещества.
105(В) 2-бут-3-Инил-4-хлорбензо[й]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-3-хлорбензолтиола (364 мг, 2,28 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 233 мг 2-бут-3-инил-4-хлорбензо [й]тиазола (1,05 ммоль, 46%).
105(С) 4-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (166 мг, 1,05 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-хлорбензо[й]тиазола (233 мг, 1,05 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 46 мг 4хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола (0,15 ммоль, 14%) в виде коричневого масла. ЖХМС (время удерживания): 4,18 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 299,1, 301,1. ЯГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,04 (1, 1=7,5, 2Н), 3,50 (1, 1=7,5, 2Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,27-7,32 (т, 1Н), 7,39 (й, 1=7,5, 1Н), 7,49 (йй, 1=1,0 и 8,0, 1Н), 7,60-7,65 (т, 1Н), 7,75 (йй, 1=1,0 и 8,0, 1 Н), 8,53-8,59 (т, 1Н).
Пример 106. N-(2-Хлорфенил)-N-меτил-5-(пиридин-2-ил)пенτ-4-инамид.
106(А) (2-Хлорфенил)метиламид пент-4-иноевой кислоты.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 99(А), из (2-хлорфенил)метиламина (0,19 мл, 1,53 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 220 мг (2-хлорфенил)метиламида пент-4-иноевой кислоты (1,00 ммоль, 65%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,91 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 222,0.
106(В) N-(2-Хлорфенил)-N-метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
- 84 012206
2-бромпиридина (157 мг, 1,00 ммоль) и (2-хлорфенил)метиламида пентиноевой кислоты (220 мг, 1,00 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 20 мг №(2-хлорфенил)-№метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида (66 мкмоль, 7%) в виде коричневой жидкости. ЖХ-МС (время удерживания): 3,61 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 299,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,262,40 (т, 2Н), 2,68-2,81 (т, 2Н), 3,22 (к, 3Н), 7,14-7,19 (т, 1Н), 7,28-7,40 (4Н), 7,49-7,53 (т, 1Н), 7,55-7,61 (т, 1Н), 8,49 (б, 1=6,0, 1Н).
Пример 107. 1-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1Н-бензо [б]имидазол.
107(А) 2-Хлорметил-1-метил-1Н-бензоимидазол.
Раствор (1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)метанола (500 мг, 3,08 ммоль) и 8ОС12 (1,1 мл) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После выпаривания растворителей получили 2-хлорметил-1-метил-1Н-бензоимидазол (556 мг, 3,08 ммоль), который использовали без какой-либо очистки.
107(В) 1-Метил-2-(4-триметилсиланил-бут-3 -инил)-1Н-бензоимидазол.
н-ВцЫ (1,35 мл, 3,39 ммоль, 2,5 М) добавили к раствору триметилпроп-1-инилсилана (0,55 мл, 3,69 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -78°С. Через 2 ч к реакционной смеси при -78°С добавили раствор 2-хлорметил-
1- метил-1Н-бензоимидазола (556 мг, 3,08 ммоль) в ТГФ (8 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С и 1 ч при комнатной температуре, реакцию погасили водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли водой, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 1-метил-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-1Н-бензоимидазол (178 мг, 0,69 ммоль, 23%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,13 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 257,2.
107(С) 2-бут-3 -Инил-1 -метил-1Н-бензоимидазол.
К раствору 1-метил-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-1Н-бензоимидазола (178 мг, 0,69 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавли ТВАЕ (тетра-н-бутиламмоний фторид, 0,24 мл, 0,83 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавления воды растворитель выпарили, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 90 мг 2-бут-3-инил-1-метил-1 Н-бензоимидазола (0,49 ммоль, 70%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 1,99 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 185,2.
107(Ό) 1 -Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1 Н-бензо [б]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- йодпиридина (100 мг, 0,49 ммоль) и 2-бут-3-инил-1-метил-1Н-бензоимидазола (90 мг, 0,49 ммоль). Время реакции 18 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 39 мг 1-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазола (0,15 ммоль, 31%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 2,33 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 262,1. 1Н ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 3,10 (1, 1=7,2, 2Н), 3,27 (1, 1=7,2, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 7,19-7,23 (т, 1Н), 7,24-7,30 (2Н), 7,31-7,34 (т, 1Н), 7,36 (б, 1=7,8, 1Н), 7,59-7,65 (т, 1Н), 7,72-7,76 (т, 1Н), 8,56 (б, 1=4,3, 1Н).
Пример 108. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
108(А) 2-(4-Триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазол и 1-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-1Ниндазол.
Суспензию (4-бром-бут-1-инил)триметилсилана (374 мг, 1,83 ммоль), индазола (200 мг, 1,69 ммоль) и К2СО3 (459 мг, 3,32 ммоль) в ацетоне (2 мл) нагревали при 150°С в течение 900 с в СВЧ-приборе. После добавления воды ацетон выпарили. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 250 мг (1,03 ммоль, 62%) 2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазола и 1-(4-триметилсиланилбут-3-инил)-1Н-индазола.
108(В) 2-(бут-3-Инил)-2Н-индазол и 1-(бут-3-инил)-1Н-индазол.
К раствору 2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазола и 1-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)1Н-индазола (250 мг, 1,03 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили ТВАЕ (1,24 мл, 1,24 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавления воды растворитель выпарили, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный остаток очистили путем дистилляции из колбы в колбу (0,2 мбар, 100-120°С), получив 160 мг 2-(бут-3-инил)-2Н-индазола и 1-(бут-3-инил)-1Н-индазола (0,94 ммоль, 91%).
108(С) 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол и 1-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-индазол.
Раствор 2-(бут-3-инил)-2Н-индазола и 1-(бут-3-инил)-1Н-индазола (160 мг, 0,94 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавили к суспензии, содержащей СИ (8,9 мг, 47 мкмоль), Е1^ (2,5 мл), Рб(РРй3)2С12 (33 мг, 47 мкмоль), РР113 (6,2 мг, 23 мкмоль) и 2-бромпиридин (149 мг, 0,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 900 с в СВЧ-приборе. Реакцию погасили водой, Е1^ выпарили и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли насыщенным раствором :кН4ОН, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили
- 85 012206 путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1) и на колонке 8СХ (ДХМ, ДХМ/МеОН 98:2, ДХМ/МеОН/NН4ОН 95:4:1 до 94:4:2), получив 6,8 мг 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола (27 мкмоль, 3%) в виде желтого твердого вещества и 4,6 мг 1-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-индазола (19 мкмоль, 2%) в виде оранжевого масла.
2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол: ЖХ-МС (время удерживания): 3,53 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 248,2. ЯГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,18 (1, 1=6,9, 2Н), 4,69 (1, 1=6,9, 2Н), 7,06-7,11 (т, 1Н), 7,20-7,25 (т, 1Н), 7,28-7,33 (2Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 7,65-7,68 (т, 1Н), 7,72 (йй, 1=0,9 и 8,8, 1Н), 8,08 (й, 1=0,9, 1Н), 8,57 (й, 1=4,3, 1Н). 1-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-индазол: ЖХМС (время удерживания): 3,24 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 248,2. ЯГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,03. Ή ЯМР (СБС13), δ (ррт): 3,07 (1, 1=7,3, 2Н), 4,68 (1, 1=7,3, 2Н), 7,14-7,23 (3Н), 7,36-7,42 (т, 1Н), 7,51-7,55 (т, 1Н), 7,57-7,62 (т, 1Н), 7,75 (й, 1=8,1, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 8,52-8,57 (т, 114).
Пример 109. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Способ А. 109(А) 2-(4-Триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол и 1-(4-триметилсиланил-бут-3 -инил)-1Н-бензо [й][1,2,3]триазол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 108(А), из бензотриазола (116 мг, 0,97 ммоль), получив 157 мг 2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Нбензо[й][1,2,3]триазола и 2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-1 Н-бензо[й][1,2,3]триазола (0,64 ммоль, 67%).
109(В) 2-(бут-3-Инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол и 1-(бут-3-инил)-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола и 1-(4-триметилсиланил-бут-3инил)-1Н-бензо[й][1,2,3]триазола (157 мг, 0,64 ммоль), получив после дистилляции из колбы в колбу (0,2 мбар, 80-100°С), 90 мг 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола и 1-(бут-3-инил)-1Н-бензо[й][1,2,3] триазола (0,53 ммоль, 83%).
109(С) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й]1,2,3]триазол и 1-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)1Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 90 мг (0,53 ммоль) 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола и 1-(бут-3-инил)-1Н-бензо[й] [1.2.3] триазола. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 10 мг 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола (42 мкмоль, 8%) в виде оранжевого масла (чистота 82%). Из другой фракции после очистки на колонке 8СХ (ДХМ, ДХМ/МеОН 98:2, ДХМ/МеОН/NН4ОН 95:4:1 до 94:4:2) получили 19 мг 1-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[й][1,2,3] триазола (76 мкмоль, 14%) в виде оранжевого масла.
2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол: ЖХ-МС (время удерживания): 3,49 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 249,1. ЯГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,31 (1, 1=7,6, 2Н), 5,01 (1, 1=7,6, 2Н), 7,19-7,24 (т, 1Н), 7,35 (й, 1=7,8, 114), 7,41 (йй, 1=3,1 и 6,6, 2Н), 7,60-7,65 (т, 1Н), 7,89 (йй, 1=3,1 и 6,6, 2Н), 8,56 (й, 1=4,1, 1Н). 1-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[й][1,2,3]триазол: ЖХ-МС (время удерживания): 3,06 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 249,1. ЯГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,17 (1, 1=7,1, 2Н), 4,93 (1, 1=7,1, 2Н), 7,17-7,23 (2Н), 7,35-7,40 (т, 1Н), 7,46-7,51 (т, 1Н), 7,57-7,62 (т, 1Н), 7,65 (й, 1=8,3, 1Н), 8,08 (й, 1=8,4, 1Н), 8,54(й, 1=4,6, 1Н).
Способ В. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол гидрохлорид.
109(Ό) 2-(бут-3 -Инил)-2Н-бензо [й][1,2,3]триазол.
Раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (3,15 г, 13,4 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С в течение 30 мин по каплям добавляли к суспензии, содержащей бензотриазол (2,40 г, 1,50 ммоль), бут-3-ин-1-ол (940 мг, 13,4 ммоль) и связанный с полимером трифенилфосфин (4,40 г, 16,8 ммоль, 3 ммоль/г) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали, встряхивая, при комнатной температуре в течение 2 дней и отфильтровали через целит. Органическую фазу промыли NН4ОН, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 571 мг (3,33 ммоль, 25%) 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,73 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 172,0. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 9:1) = 0,3.
109(Е) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (92 мг, 0,58 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола (100 мг, 0,58 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 90 мг 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола. ЯГ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1.
109(Е) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол гидрохлорид.
Раствор НС1 (0,8 Н, 906 мкл) добавили к раствору 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й] [1.2.3] триазола (90 мг) в диоксане (5 мл). Реакционную смесь охладили в холодильнике в течение 1 ч. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли холодным диоксаном и диэтиловым эфиром и высушили, получив 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол гидрохлорид (99 мг, 0,35
- 86 012206 ммоль, 60%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,51 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 249,2. 1Н ЯМР (СЭСЕ). δ (ррт): 3,46 (1, 1=7,0, 2Н), 5,09 (1, 1=7,0, 2Н), 7,42 (йй, 1=3,1 и 6,6, 2Н), 7,66 (й, 1=8,0, 1Н), 7,72-7,78 (т, 1Н), 7,89 (йй, 1=3,1 и 6,6, 2Н), 8,20-8,26 (т, 1Н), 8,72 (й, 1=4,6, 1Н).
Пример 110. 2-(4-(5-Фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
110(А) 5-Фенил-1-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-1Н-пиразол и 5-фенил-2-(4-триметилсиланилбут-3-инил)-2Н-пиразол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 108(А), из 3-фенил-1Н-пиразола (200 мг, 1,39 ммоль), получив 300 мг (1,12 ммоль, 81%) 5-фенил-1-(4триметилсиланил-бут-3-инил)-1Н-пиразола и 5-фенил-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-пиразола.
110(В) 1-бут-3-Инил-5-фенил-1Н-пиразол и 2-бут-3-инил-5-фенил-2Н-пиразол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 5-фенил-1-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-1Н-пиразола и 5-фенил-2-(4-триметилсиланилбут-3-инил)-2Н-пиразола (300 мг, 1,12 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 29 мг (0,15 ммоль, 13%) 2-бут-3-инил-5-фенил-2Нпиразола и 13 мг (66 мкмоль, 6%) 1-бут-3-инил-5-фенил-1Н-пиразола.
110(С) 2-(4-(5-Фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 30 мг (0,15 ммоль) 2-бут-3-инил-5-фенил-2Н- пиразола. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1) и на колонке 8СX (ДХМ, ДХМ/МеОН 95:5, ДХМ/МеОН/ЯЩОН 94:5:1 до 94:4:2), получив 5 мг 2-(4-(5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина (18 мкмоль, 10%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,86 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 274,1. ВГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. Ή ЯМР (ДМСО-й6), δ (ррт): 3,01 (1, 1=6,7, 2Н), 4,39 (1, 1=6,7, 2Н), 6,70 (й, 1=2,3, 1Н), 7,25-7,29 (т, 1Н), 7,30-7-,35 (т, 1Н), 7,36-7,41 (3Н), 7,72-7,77 (т, 1Н), 7,78-7,80 (2Н), 7,87 (й, 1=2,3, 1Н), 8,48-8,51 (т, 1Н).
Пример 111. 2-(4-(3-Фенилизоксазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
111(А) 3-Фенил-5-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)изоксазол.
Указанное в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 107(В), из 5-хлорметил-3-фенилизоксазола (200 мг, 1,03 ммоль, время реакции: 1 день), получив 3фенил-5-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)изоксазол (127 мг, 0,47 ммоль, 45%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (время удерживания): 5,59 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 270,1.
111(В) 5-бут-3-Инил-3-фенилизоксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 3-фенил-5-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)изоксазола (127 мг, 0,47 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 67 мг (0,34 ммоль, 72%) 5-бут-3-инил-3-фенилизоксазола в виде коричневого твердого вещества.
111 (С) 2-(4-(3-Фенилизоксазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-йодпиридина (70 мг, 0,34 ммоль) и 5-бут-3-инил-3-фенилизоксазола (67 мг, 0,34 ммоль). Время реакции: 24 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 70 мг 2-(4-(3-фенилизоксазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина (0,26 ммоль, 75%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,18 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 275,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,91 (1, 1=7,4, 2Н), 3,17 (1, 1=7,4, 2Н), 6,49 (8, 1Н), 7,19-7,23 (т, 1Н), 7,35-7,39 (т, 1Н), 7,41-7,48 (3Н), 7,607,65 (т, 1Н), 7,77-7,83 (2Н), 8,54-8,58 (т, 1Н).
Пример 112. 2-(4-(2-Метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 4-йодо-2-метилтиазола (120 мг, 0,53 ммоль) и 2-бут-3-инилбензо[й]тиазола (100 мг, 0,53 ммоль, пример 35(А)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 152 мг 2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола (0,28 ммоль, 53%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,33 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 285,1. ВГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,2. Ή ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 2,70 (8, 3Н), 3,02 (1, 1=7,5, 2Н), 3,44 (1, 1=7,5, 2Н), 7,22 (8, 1Н), 7,35-7,40 (т, 1Н), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,86 (йй, 1=0,5 и 8,0, 1Н), 8,09 (й, 1=8,0, 1 Н).
Пример 113. 2-(4-(5-Фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-5-фторпиридина (103 мг, 0,59 ммоль) и 2-бут-3-инилбензо[й]тиазола (110 мг, 0,59 ммоль, пример 35(А)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 78 мг 2-(4-(5-фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола (0,28 ммоль, 47%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,36 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283,1. ВГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,05 (1, 1=7,4, 2Н), 3,46 (1, 1=7,4, 2Н), 7,32-7,41 (3Н), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,87 (йй, 1=0,5 и 8,1, 1Н), 8,00 (й, 1=8,1, 1Н), 8,41 (й, 1=2,8, 1Н).
- 87 012206
Пример 114. 2-(4-(6-Метилпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2-бромо-6-метилпиридина (110 мг, 0,64 ммоль) и 2-бут-3-инилбензо[б]тиазола (120 мг, 0,64 ммоль, пример 35(А)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3), получив 122 мг 2-(4-(6-метилпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазола (0,44 ммоль, 68%) в виде бежевого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,53 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 279,1. КТ (циклогексан/АсОЕ1 7:3) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,55 (к, 3Н), 3,04 (1, 1=7,4, 2Н), 3,46 (1, 1=7,4, 2Н), 7,08 (б, 1=7,8, 1Н), 7,21 (б, 1=7,7, 1Н), 7,35-7,40 (т, 1Н), 7,45-7,49 (т, 1Н), 7,50-7,53 (т, 1Н), 7,86 (б, 1=8,0, 1Н), 8,00 (б, 1=8,0, 1Н).
Пример 115. 2-(4-(6-Хлорпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 2,6-дихлорпиридина (395 мг, 2,67 ммоль) и 2-бут-3-инилбензо[б]тиазола (100 мг, 0,53 ммоль, пример 35(А)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 31 мг 2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазола (0,10 ммоль, 19%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,73 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 299,1, 301,0. КТ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,05 (1, 1=7,5, 2Н), 3,45 (1, 1=7,5, 2Н), 7,25 (бб, 1=0,7 и 8,0, 1Н), 7,30 (бб, 1=0,7 и 7,6, 1Н), 7,36-7,41 (т, 1Н), 7,46-7,50 (т, 1Н), 7,56-7,61 (т, 1Н), 7,85-7,89 (т, 1Н), 8,00 (б, 1=8,1, 1Н).
Пример 116. 7-Хлоро-4-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
116(А) 2-Амино-6-хлор-3-фторбензотиол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 100(А), из 7-хлоро-4-фторо-бензотиазол-2-иламина (1,1 г, 5,4 ммоль), получив 2-амино-6-хлоро-3фторбензолтиол (350 мг, 1,97 ммоль, 36 %) в виде оранжевого масла.
116(В) 2-бут-3-Инил-7-хлоро-4-фторбензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 8(А), из 2-амино-6-хлоро-3-фторбензолтиола (350 мг, 1,97 ммоль). Время реакции: 2 дня. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 95:5), получив 100 мг (0,42 ммоль, 21%) 2-бут-3-инил-7-хлоро-4-фторбензо[б]тиазола в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,88 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 240,1.
116(С) 7-Хлоро-4-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (66 мг, 0,42 ммоль) и 2-бут-3-инил-7-хлоро-4-фторбензо[б]тиазола (100 мг, 0,42 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3), получив 15 мг 7хлоро-4-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазола (47 мкмоль, 11%) в виде коричневого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,59 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 317,1, 319,1. КТ (циклогексан/АсОЕ1 7:3) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,07 (1, 1=7,3, 2Н), 3,49 (1, 1=7,3, 2Н), 7,16 (бб, 1=8,6 и 9,8, 1Н), 7,207,25 (т, 1Н), 7,32 (бб, 1=3,8 и 8,6, 1Н), 7,38-7,42 (т, 1Н), 7,61-7,68 (т, 1Н), 8,57 (к, 1Н).
Пример 117. 2-(4-(6-Фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение готовили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-фторпиридина (66 мг, 0,37 ммоль) и 2-бут-3-инилбензо[б]тиазола (70 мг, 0,37 ммоль, пример 35(А)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3), получив 31 мг 2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазола (0,11 ммоль, 29%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,51 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283,1. КТ (циклогексан/АсОЕ1 7:3) = 0,2. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,05 (1, 1=7,5, 2Н), 3,46 (1, 1=7,5, 2Н), 6,87 (бб, 1=2,4 и 8,2, 1Н), 7,26 (б, 1=1,6, 1Н), 7,36-7,41 (т, 1Н), 7,46-7,50 (т, 1Н), 7,68-7,75 (т, 1Н), 7,85-7,88 (т, 1Н), 8,00 (б, 1=8,1, 1Н).
Пример 118. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолин.
118(А) 2-(4-Триметилсиланил-бут-3-инил)хинолин.
2-Метилхинолин (0,28 мл, 2,09 ммоль) добавили по каплям к раствору диизопропиламида лития (ЬОА, 3,0 мл, 0,8 М в ТГФ) в ТГФ (3 мл) при -78°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Затем к реакционной смеси добавили (3-бромпроп-1-инил)триметилсилан (0,39 мл, 2,51 ммоль), раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, и реакцию погасили водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли водой, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 338 мг (1,33 ммоль, 64%) 2-(4-триметилсиланилбут-3-инил)-хинолина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,93 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 254,2.
118(В) 2-бут-3-Инилхинолин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)хинолина (803 мг, 3,17 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 94:6 до 90:10), получив 419 мг 2-бут-3-инилхинолина (2,31 ммоль, 73%) в виде желтой жидкости. ЖХ-МС (время удерживания): 2,29 мин; МС (Е8+)
- 88 012206 дала ш/ζ: 182,1.
118(С) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолин.
Указанное в названии соединение готовили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (87 мг, 0,55 ммоль) и 2-бут-3-инилхинолина (100 мг, 0,55 ммоль, 120°С, 15 мин). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 1:1), получив 74 мг 2-(4(пиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолина (0,29 ммоль, 52%) в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 2,56 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 259,2. 1Н ЯМР (СЭС13). δ (ррт): 3,02 (!, 1=7,5, 2Н), 3,34 (!, 1=7,5, 2Н), 7,17-7,21 (т, 114), 7,33 (б, 1=7,8, 114), 7,43 (б, 1=8,4, 114), 7,49-7,54 (т, 114), 7,58-7,63 (т, 114), 7,69-7,74 (т, 1Н), 7,81 (б, 1=8,1, 1Н), 8,08 (б, 1=8,4, 1Н), 8,12 (б, 1=8,4, 1Н), 8,55 (б, 1=4,7, 1Н).
Пример 119. 2-(5-(Пиридин-2-ил)пент-4-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
119(А) 5-Пиридин-2-илпент-4-ин-1-ол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (4,46 г, 28,2 ммоль) и пент-4-ин-1-ола (2,50 г, 29,7 ммоль). Время реакции: 14 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 97:3), получив 4,00 г (24,8 ммоль, 88%) 5-пиридин-2-ил-пент-4-ин-1-ола в виде коричневого масла.
119(В) 2-(5-Бром-пент-1-инил)пиридин.
Вг2 (1,11 мл, 21,4 ммоль) добавили к раствору трифенилфосфина (8,30 г, 30,7 ммоль) в ДХМ (40 мл) при -5°С. К реакционной смеси по каплям добавили 5-пиридин-2-пент-4-ин-1-ол (3,00 мл, 18,6 ммоль) в ДХМ (10 мл), чтобы поддерживать температуру на уровне ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при -10°С, и реакцию погасили насыщенным раствором NаΉСО3. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный осадок очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99,5:0,5), получив 2-(5-бромпент-1-инил)пиридин (1,20 г, 5,35 ммоль, 29%) (чистота 50%).
119(С) 2-(5-(Пиридин-2-ил)пент-4-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол и 1-(5-(пиридин-2-ил)пент-4инил)-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 108(А), из 2-(5-бром-пент-1-инил)пиридина (298 мг, 0,66 ммоль) и бензотриазола (72 мг, 0,60 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 2-(5(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол (27 мг, 0,1 ммоль) в виде оранжевого масла и 1(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол (27 мг, 0,1 ммоль) в виде оранжевого твердого вещества. 2-(5-(Пиридин-2-ил)пент-4-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол. ЖХ-МС (время удерживания): 3,46 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 263,2. Βί (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,43-2,50 (2Н), 2,58 (!, 1=6,8, 2Н), 4,93 (!, 1=6,8, 2Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,33-7,36 (т, 1Н), 7,39 (бб, 1=3,1 и 6,6, 2Н), 7,597,64 (т, 1Н), 7,87 (бб, 1=3,1 и 6,6, 2Н), 8,53-8,56 (т, 1Н).
1-(5-(Пиридин-2-ил)пент-4-инил)-1 Н-бензо[б][1,2,3]триазол ЖХ-МС (время удерживания): 3,14 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 263,2. Βί (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,37-2,41 (2Н), 2,52 (!, 1=6,7, 2Н), 4,85 (!, 1=6,7, 2Н), 7,21-7,25 (т, 1Н), 7,35-7,40 (2Н), 7,46-7,51 (т, 1Н), 7,62-7,66 (2Н), 8,048,08 (т, 1Н), 8,58 (б, 1=4,4, 1Н).
Пример 120. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-(бут-3-инил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (70 мг, 0,37 ммоль, пример 39(А)) и 2-бром-6(фторметил)пиридина (78 мг, 0,41 ммоль, пример 190(Е)). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 20 мг 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (67 мкмоль, 18%) в виде оранжевого твердого вещества (Тпл 106-107°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,08 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 297,0. Βί (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,05.
Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,00 (!, 1=7,2, 2Н), 4,29 (!, 1=7,2, 2Н), 5,36-5,54 (т, 2Н), 6,46-6,52 (т, 1Н), 7,09 (бб, 1=1,2 и 3,6, 2Н), 7,33 (б, 1=7,8, 1Н), 7,38 (б, 1=7,8, 1Н), 7,66-7,72 (т, 1Н), 7,73-7,78 (т, 1Н).
Пример 121. 2-(4-( 1-Метил-1Н-пиразол-3 -ил)бут-3 -инил)бензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 3-бром-1-метил-1Н-пиразола (100 мг, 0,62 ммоль) и 2-бут-3-инилбензо[б]тиазола (233 мг, 1,24 ммоль, пример 35(А)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 7:3), получив 35 мг (0,13 ммоль, 21%) 2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазола в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,96 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 268,1.
Βί (циклогексан/АсОЕ! 7:3) = 0,2.
Пример 122. 2-(4-(4-Фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
122(А) 4-фенил-1-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-1 Н-пиразол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(А), из 4-фенил-1Н-пиразола (250 мг, 1,73 ммоль), получив 380 мг (1,42 ммоль, 82%) 4-фенил-1-(4
- 89 012206 триметилсиланил-бут-3 -инил)-1Н-пиразола.
122(В) 1-бут-3 -Инил-4-фенил-1Н-пиразол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 4-фенил-1-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-1Н-пиразола (380 мг, 1,42 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсϋЕΐ 9:1), получив 80 мг 1-бут-3-инил-4фенил-1Н-пиразола (0,41 ммоль, 29%).
122(С) 2-(4-(4-Фенил-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 80 мг (0,41 ммоль) 1-бут-3-инил-4-фенил-1Н-пиразола. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2) и на колонке БСХ (ДХМ, ДХМ/МеОН 97:3, ДХМ/МеОН/ NН4ϋН 94:5:1), получив 2 мг (7 мкмоль, 2%) 2-(4-(4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина. ЖХМС (время удерживания): 3,76 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 274,1. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,3.
Пример 123. 7-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
123(А) 7-Хлоро-1Н-индазол.
Раствор 2-хлор-6-метилфениламина (500 мг, 3,53 ммоль) в Н2БО4 (1,37 мл) разбавили, добавляя к нему в течение 15 мин 2 мл воды, чтобы поддерживать температуру ниже 90°С. Затем реакционную смесь охладили до 5-10°С, и в течение 2 ч добавляли раствор нитрита натрия (246 мг, 3,57 ммоль) в воде (1 мл). Затем полученный раствор диазония добавили к раствору ацетата натрия (5,21 г, 63,6 ммоль) в воде (20 мл) при темпратуре, поддерживаемой между 65 и 75°С. Полученный в результате осадок отфильтровали и обработали раствором №ЮН (6,00 г) в воде (100 мл) при 95-100°С. Водную фазу, пока она не остыла, отделили от небольшого количества смолистых побочных продуктов, охладили до 5060°С и подкислили соляной кислотой (37%, 12,5 мл). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и полученный в результате осадок отфильтровали, трижды промыли холодной водой и высушили под вакуумом, получив 7-хлоро-1Н-индазол (220 мг, 1,44 ммоль, 41%) в виде белого твердого вещества.
123(В) 7-Хлоро-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазол и 7-хлоро-1-(4-триметилсиланилбут-3 -инил)-1Н-индазол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 108(А), из 7-хлоро-1Н-индазола (220 мг, 1,44 ммоль), получив 250 мг (0,90 ммоль, 63%) 7-хлоро-2-(4триметилсиланил-бут-3 -инил)-2Н-индазола и 7-хлоро-1 -(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-1Н-индазола.
123(С) 2-бут-3 -Инил-7-хлоро-2Н-индазола.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 7-хлоро-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазола и 7-хлоро-1-(4-триметилсиланил-бут3-инил)-1Н-индазола (250 мг, 0,90 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АеОЕЙ 9:1), получив 44 мг (0,21 ммоль, 23%) 2-(бут-3-инил)-7-хлоро-2Н-индазола в виде оранжевого масла.
123(Ό) 7-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (36 мг, 0,23 ммоль) и 2-бут-3-инил-7-хлоро-2Н-индазола (44 мг, 0,21 ммоль). Время реакции: 1 день. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 11 мг (41 мкмоль, 19%) 7-хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола в виде коричневого масла. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,05. ЖХ-МС (время удерживания): 4,13 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 282,1. 1Н ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 3,06 (ΐ, 1=7,5, 2Н), 5,07 (ΐ, 1=7,5, 2Н), 7,05-7,10 (т, 1Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,27-7,30 (т, 1Н), 7,37 (66, 1=0,9 и 7,5, 1Н), 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,64 (66, 1=0,9 и 8,0, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 8,52-8,56 (т, 1Н).
Пример 124. 2-(6-(Пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-2Н-бензо[6][1,2,3]триазол.
124(А) 6-Пиридин-2-ил-гекс-5-ин-1-ол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (6,44 г, 40,8 ммоль) и гекс-5-ин-1-ола (4,00 г, 40,8 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 1:1), получив 5,56 г (31,7 ммоль, 78%) 6-пиридин-2-илгекс-5-ин-1-ола в виде оранжевого масла.
124(В) 2-(6-Бромгекс-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 119(В), из 6-пиридин-2-илгекс-5-ин-1-ола (1,00 г, 5,77 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ 1:1), получив 2-(6-бромгекс-1-инил)пиридин (0,74 г, 3,10 ммоль, 54 %) в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,94 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 240,2.
124(С) 1-(6-(Пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-1Н-бензо[6][1,2,3]триазол и 2-(6-(пиридин-2-ил)гекс-5инил)-2Н-бензо[6][1,2,3]триазол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 2-(6-бромгекс-1-инил)пиридина (250 мг, 1,05 ммоль) и бензотриазола (125 мг, 1,05 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии: (циклогексан/АеОЕЙ 3:2), получив 2-(6(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-2Н-бензо[6][1,2,3]триазол (38 мг, 0,14 ммоль, 13%) в виде коричневого мас
- 90 012206 ла. А при использовании в качестве элюента смеси циклогексан/АсОЕ! 1:1 получили 1-(6-(пиридин-2ил)гекс-5-инил)-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол (48 мг, 0,17 ммоль, 16%) в виде коричневого масла.
2-(6-(Пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол: ЖХ-МС (время удерживания): 3,93 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 277,2. КТ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 1,68-1,73 (2Н), 2,30-2,36 (2Н), 2,53 (!, 1=7,0, 2Н), 4,81 (!, 1=7,0, 2Н), 7,19 (ббб, 1=1,1, 4,9 и 7,6, 1Н), 7,34-7,41 (3Н), 7,597,64 (т, 1Н), 7,84-7,89 (2Н), 8,55 (б, 1=4,3, 1Н).
1- (6-(Пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол: ЖХ-МС (время удерживания): 3,43 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 277,2. КТ (циклогексан/АсОЕ! 1:1) = 0,2. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 1,65-1,73 (2Н), 2,21-2,28 (2Н), 2,53 (!, 1=7,0, 2Н), 4,72 (!, 1=7,0, 2Н), 7,20 (ббб, 1=1,1, 4,9 и 7,6, 1Н), 7,34 (б, 1=7,8, 1Н), 7,35-7,40 (т, 1Н), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,54-7,68 (т, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 8,05-8,09 (т, 1Н), 8,55 (б, 1=4,4, 1Н).
Пример 125. 2-(6-(Пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-2Н-индазол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 2-(6-бромгекс-1-инил)пиридина (250 мг, 1,05 ммоль, пример 124(В)) и индазола (124 мг, 1,05 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 75:25), получив 2-(6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-2Н-индазол (26 мг, 94 мкмоль, 9%) в виде коричневого масла. При использовании смеси циклогексан/АсОЕ! 1:1 получили 1-(6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-1Н-индазол (15 мг, 54 мкмоль, 5%) в виде коричневого масла.
2- (6-(Пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-2Н-индазол: ЖХ-МС (время удерживания): 3,93 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 276,2. КТ (циклогексан/АсОЕ! 1:1) = 0,3. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 1,62-1,69 (2Н), 2,11-2,18 (2Н), 2,49 (!, 1=7,0, 2Н), 4,46 (!, 1=7,0, 2Н), 7,12-7,17 (т, 1Н), 7,19 (ббб, 1=1,1, 4,9 и 7,6, 1Н), 7,32-7,35 (т, 1Н), 7,35-7,39 (т, 1Н), 7,44 (бб, 1=0,9 и 8,5, 1Н), 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,72-7,76 (т, 1Н), 8,00 (б, 1=0,9, 1Н), 8,52-8,56 (т, 1Н).
1-(6-(Пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-1Н-индазол: ЖХ-МС (время удерживания): 3,54 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 276,2. КТ (циклогексан/АсОЕ! 1:1) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 1,64-1,71 (2Н), 2,20-2,27 (2Н), 2,51 (!, 1=7,0, 2Н), 4,50 (!, 1=7,0, 2Н), 7,09 (ббб, 1=0,8, 6,6 и 8,4, 1Н), 7,20 (ббб, 1=1,1, 4,9 и 7,6, 1Н), 7,28-7,31 (т, 1Н), 7,36 (б, 1=7,6, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 7,64-7,67 (т, 1Н), 7,70-7,73 (т, 1Н), 7,95 (б, 1=0,8, 1Н), 8,55 (б, 1=4,3, 1Н).
Пример 126. 2-(4-(6-(Фторометил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (157 мг, 0,83 ммоль) и 2-бут-3-инилхинолина (150 мг, 0,83 ммоль, пример 118(13)). Условия нагревания в СВЧ-приборе: 120°С в течение 15 мин. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1), получив 127 мг (0,44 ммоль, 53%) 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолина в виде оранжевого твердого вещества (Тпл = 70,2-74,3°С). ЖХ-МС (время удерживания): 2,98 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 291,2. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,03 (!, 1==7,5, 2Н), 3,33 (!, 1=7,5, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,29 (б, 1=7,8, 114), 7,38 (б, 1=7,8, 114), 7,40 (б, 1=8,4, 114), 7,49-7,54 (т, 114), 7,65-7,70 (т, 114), 7,70-7,74 (т, 114), 7,81 (б, 1=8,1, 114), 8,07 (б, 1=8,4, 114), 8,11 (б, 1=8,4, 1Н).
Пример 127. 5-Фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
127 (А) 5-Фторо-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Раствор нитрата натрия (284 мг, 4,12 ммоль) в воде (1 мл) добавили к раствору 4-фторбензол-1,2диамина (520 мг, 4,12 ммоль) в уксусной кислоте (0,50 мл) и воды (2,50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение нескольких минут при 50°С и 1 ч при 0°С. Осадок фильтровали, промыли холодной водой и высушили, получив 5-фторо-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол (565 мг, 3,50 ммоль, 85%).
127(В) 5-Фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
(4-Бромбут-1-инил)триметилсилан (294 мг, 1,43 ммоль) добавили к раствору 5-фторо-1Н-бензо[б] [1,2,3]триазола (187 мг, 1,36 ммоль) в растворе №ОН (2Н, 955 мкл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч, а затем охладили и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 355 мг (1,36 ммоль) 5-фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола, включая два его изомера.
127(С) 2-бут-3 -Инил-5-фторо-2Н-бензо [б] [ 1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В) из 5-фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (355 мг, 1,36 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 27 мг (0,14 ммоль, 10%) 2-(бут-3-инил)-5-фтор-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола. КТ (циклогексан/АсОЕ! 9:1) = 0,3.
127(Ό) 5-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (20 мг, 0,13 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-5-фторо-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (24 мг, 0,13 ммоль). Время реакции: 1 день. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1) и на колонке 8СX (ДХМ, ДХМ/МеОН 98:2 до ДХМ/МеОН/МН4ОН 95:4:1), получив
- 91 012206
7,6 мг (26 мкмоль, 21%) 5-фторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества. КГ (ДХМ/МеОН 97:3) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 3,71 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 267,2. Ί1 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,29 (!, 1=7,5, 2Н), 4,97 (!, 1=7,5, 2Н), 7,18-7,24 (2Н), 7,32-7,36 (т, 1Н), 7,47 (444, 1=0,6, 2,4 и 8,7, 1Н), 7,59-7,65 (т, 1Н), 7,86 (444, 1=0,6, 4,8 и 9,3, 1Н), 8,53-8,57 (т, 1Н).
Пример 128. 2-(4-(6-Метилпиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 2-бромо-6-метилпиридина (209 мг, 1,21 ммоль) и 2-бут-3-инилхинолина (220 мг, 1,21 ммоль, пример 118(13)). Условия нагревания в СВЧ-приборе: 120°С в течение 15 мин. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 1:1), получив 98 мг (0,36 ммоль, 30 %) 2-(4-(6метилпиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолина в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 2,44 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 273,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,54 (к, 3Н), 3,01 (!, 1=7,5, 2Н), 3,32 (!, 1=7,5, 2Н), 7,05 (4, 1=7,7, 111), 7,15 (4, 1=7,7, 111), 7,41 (4, 1=8,4, 111), 7,46-7,50 (т, 111), 7,49-7,54 (т, 1Н), 7,68-7,73 (т, 1Н), 7,78-7,82 (т, 1Н), 8,07 (4, 1=8,4, 1Н), 8,11 (4, 1=8,4, 1Н).
Пример 129. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин.
129(А) 2-(4-Триметилсиланил-бут-3-инил)хиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 118(А), из 2-метилхиноксалина (0,47 мл, 3,47 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ! 85:15), получив 291 мг (1,11 ммоль, 32%) 2-(4-триметилсиланил-бут-
3-инил)хиноксалина в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 5,16 мин; МС (Е8+) давала т/ζ: 255,1.
129(В) 2-бут-3-Инилхиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)хиноксалина (291 мг, 1,11 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 94:6 до 90:10), получив 120 мг (0,66 ммоль, 71%) 2-бут-3-инил-хиноксалина в виде желтой жидкости. ЖХ-МС (время удерживания): 3,59 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 183,1.
129(С) 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (104 мг, 0,55 ммоль) и 2-бут-3-инилхиноксалина (100 мг, 0,55 ммоль). Условия нагревания в СВЧ-приборе: 120°С в течение 15 мин. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 3:2), получив 116 мг (0,40 ммоль, 72%). 2-(4-(6(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалина в виде оранжевого твердого вещества (Тпл: 136°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,96 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 292,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,06 (!, 1=7,4, 2Н), 3,37 (!, 1=7,4, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,26-7,30 (т, 1Н), 7,39 (4, 1=7,8, 1Н), 7,66-7,71 (т, 1Н), 7,72-7,81 (2Н), 8,06-8,12 (2Н), 8,86 (к, 1 Н).
Пример 130. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол гидрохлорид. 130(А) 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [4][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (111 мг, 0,58 ммоль, пример 190(Е)) и 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо[4] [1.2.3] триазола (100 мг, 0,58 ммоль, пример 109(Ό)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 61 мг (0,22 ммоль, 37%) 2-(4-(6(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазола в виде серого твердого вещества. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 4,06 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 281,1. 1Н ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 3,31 (!, 1=7,5, 2Н), 5,00 (!, 1=7,5, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,29 (4, 1=7,8, 1Н), 7,39-7,43 (3Н), 7,68-7,72 (т, 1Н), 7,88 (44, 1=3,0 и 6,6, 2Н).
130(В)2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол гидрохлорид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Е), из 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазола (60 мг, 0,21 ммоль), получив 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол гидрохлорид (33 мг, 0,11 ммоль, 48%) в виде белого твердого вещества (Тпл: 172,5-173,5°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,08 мин; МС (Е8+) давала т/ζ: 281,2. Ί1 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 1,72-2,80 (Ьг. к, 1Н), 3,36 (!, 1=7,0, 2Н), 5,03 (!, 1=7,0, 2Н), 5,64-5,78 (т, 2Н), 7,38-7,42 (3Н), 7,58 (4, 1=8,0, 1Н), 7,87 (44, 1=3,0 и 6,5, 2Н), 7,89-7,94 (т, 1Н).
Пример 131. 4,6-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол гидрохлорид.
131(А) 5,7-Дифторо-1Н-бензо[4][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 3,5-дифторбензол-1,2-диамина (520 мг, 3,61 ммоль), получив 5,7-дифторо-1Н-бензо[4] [1.2.3] триазол (492 мг, 3,17 ммоль, 88%) в виде темного твердого вещества.
131(В) 2-(бут-3-Инил)-4,6-дифторо-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере
- 92 012206
109(Ό), из 5,7-дифторо-1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (271 мг, 1,75 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсΟЕί 9:1), получив 100 мг (0,48 ммоль, 33%) 2-(бут-3-инил)4,6-дифторо-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола. КГ (ДХМ/МеОН 9:1) = 0,3.
131(С) 4,6-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бром-6-(фторметил)пиридина (50 мг, 0,27 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-4,6-дифторо-2Н-бензо[б][1,2,3] триазола (50 мг, 0,24 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 45 мг (0,14 моль, 53%) 4,6-дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде коричневого масла. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 4,44 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 317,1. 'Н ЯМР δ (ррт): 3,31 (ί, 6=7,3, 2Н), 4,99 (ί, 1=7,3, 2Н), 5,42 (8, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 6,89-6,95 (т, 1Н), 7,28-7,33 (2Н), 7,41 (б, 1=7,8, 1Н), 7,687,73 (т, 1Н).
131(Ό) 4,6-Дифторо-2-(4-(6-(фторометил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол гидрохлорид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Р), из 4,6-дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (45 мг), получив соответствующий гидрохлорид (50 мг, 0,14 ммоль) в виде белого твердого вещества (Тпл: 128130°С). ЖХ-МС время удерживания): 4,46 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 317,1. 'Н ЯМР δ (ррт): 3,40 (ί, 1=7,1, 2Н), 5,07 (ί, 1=7,1, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 6,89-6,95 (т, 114), 7,31 (бб, 1=2,0 и 8,2, 114), 7,54 (б, 1=7,9, 114), 7,74 (б, 1=7,9, 114), 8,08-8,13 (т, 1Н).
Пример 132. 4,5-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол гидрохлорид.
132(А) 4,5-Дифторо-1Н-бензо[б]1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 3,4-дифторбензол-1,2-диамина (490 мг, 3,40 ммоль), получив 4,5-дифторо-1Н-бензо[б] [1,2,3] триазол (485 мг, 3,13 ммоль, 92%).
132(В) 2-(бут-3-Инил)-4,5-дифторо-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4,5-дифторо-1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (266 мг, 1,71 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсΟЕί 9:1), получаив 100 мг (0,48 ммоль, 34%) 2-(бут-3-инил)-
4,5-дифторо-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола.
КГ (ДХМ/Ме0Н 9:1) = 0,2.
132(С) 4,5-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (50 мг, 0,27 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-4,5-дифторо-2Н-бензо[б][1,2,3] триазола (50 мг, 0,24 ммоль). Время реакции: 13 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 45 мг (0,14 ммоль, 59%) 4,5-дифторо-2-(4-(6-(фторметил) пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 4,43 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 317,1. Ή ЯМР, δ (ррт): 3,31 (ί, 1=7,3, 2Н), 5,00 (ί, 1=7,3, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,26-7,32 (2Н), 7,41 (б, 1=7,8, 1Н), 7,64 (бб, 1=1,3, 3,7 и 9,2, 1Н), 7,68-7,73 (т, 1Н).
132(Ό) 4,5-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б]1,2,3]триазола гидрохлорид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Р), из 4,5-дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (45 мг, 0,14 ммоль), получив соответствующий гидрохлорид (50 мг, 0,14 ммоль) в виде белого твердого вещества (Тпл: 157-159°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,41 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 317,1. 'Н ЯМР (ДМСОάβ), δ (ррт): 3,32 (ί, 1=6,7, 2Н), 5,04 (ί, 1=6,7, 2Н), 5,32-5,45 (т, 2Н), 5,40-5,70 (Ьг 8, 1Н), 7,31 (б, 1=7,8, 1Н), 7,42 (б, 1=7,8, 1Н), 7,55-7,61 (т, 1Н), 7,80-7,85 (т, 1Н), 7,89 (ббб, 1=0,9, 3,8 и 9,3, 1Н).
Пример 133. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (204 мг, 1,07 ммоль) и 2-бут-3-инил-2Н-индазола (183 мг, 1,07 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсΟЕί 3:2), получив 50 мг (0,18 ммоль, 17%) 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 3,07 (ί, 1=7,3, 2Н), 4,68 (ί, 1=7,3, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,12 (б, 1=7,7, 1Н), 7,14-7,19 (т, 1Н), 7,37-7,41 (2Н), 7,52 (б, 1=8,5, 1Н), 7,64-7,69 (т, 1Н), 7,75 (б, 1=8,1, 1Н), 8,04 (8, 1Н).
Пример 134. 2-(4-(6-(Дифторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
134(А) 2-Бромо-6-дифторметилпиридин.
К раствору 6-бромпиридин-2-карбальдегида (1,00 г, 5,38 ммоль) в ДХМ (28 мл) при 0°С по каплям добавили ΩΛ8Τ (0,99 мл, 8,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, реакцию погасили путем добавления насыщенного водного раствора ΝαΉΠ03, и смесь два
- 93 012206 жды экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли водой, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/ АсОЕ1 9:1), получив 0,74 г (3,56 ммоль, 66%) 2-бромо-6-дифторметилпиридина в виде желтого масла.
134(В)2-(4-(6-(Дифторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(дифторметил)пиридина (121 мг, 0,58 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола (100 мг, 0,58 ммоль, Пример 109(Ό)). Время реакции: 2 ч. Неочищенный осадок очистили путем препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН 99:1), получив 15 мг 2-(4-(6-(дифторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й] [1,2,3]триазола (49 мкмоль, 8%) в виде белого твердого вещества (Тпл: 101,8-102,9°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,31 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 299,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,32 (1, 1=7,4, 2Н), 5,01 (1, 1=7,4, 2Н), 6,49-6,71 (т, 1Н), 7,38-7,45 (3Н), 7,58 (й, 1=7,7, 1Н), 7,76-7,81 (т, 1Н), 7,89 (йй, 1=3,1 и 6,6, 2Н).
Пример 135. 4,6-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
135(А) 5,7-Дифторо-1 Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 3,5-дифторбензол-1,2-диамина (520 мг, 3,61 ммоль), получив 5,7-дифторо-1Н-бензо[й] [1,2,3] триазол (492 мг, 3,17 ммоль, 88%).
135(В) 2-(бут-3-Инил)-4,6-дифторо-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 5,7-дифторо-1Н-бензо[й][1,2,3]триазола (271 мг, 1,75 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 100 мг 2-(бут-3-инил)-4,6-дифторо-2Нбензо[й][1,2,3]триазола (0,48 ммоль, 33%). КГ (циклогексан/АсОЕ1 9:1) = 0,3.
135(С) 4,6-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпириридина (42 мг, 0,26 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-4,6-дифторо-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола (50 мг, 0,24 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/ МеОН 99:1), получив 31 мг (0,11 ммоль, 46%) 4,6-дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й] [1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества. КГ (ДКМ/МеОН 99:1) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 4,03 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 285,1. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,30 (1, 1=7,4, 2Н), 4,99 (1, 1=7,4, 2Н), 6,88-6,94 (т, 1Н), 7,18-7,24 (т, 1Н), 7,32 (йй, 1=2,0 и 8,3, 1Н), 7,35 (й, 1=7,8, 1Н), 7,60-7,65 (т, 1Н),
8,55 (й, 1=4,8, 1Н).
Пример 136. 4,5-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ал)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
136(А) 4,5-Дифторо-1Н-бензо[й][,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 3,4-дифторензол-1,2-диамина (490 мг, 3,40 ммоль), получив 4,5-дифторо-1Н-бензо[й][1,2,3] триазол (485 мг, 3,13 ммоль, 92%).
136(В) 2-(бут-3-Инил)-4,5-дифторо-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4,5-дифторо-1Н-бензо[й][1,2,3]триазола (266 мг, 1,71 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 100 мг (0,48 ммоль, 33%) 2-(бут-3-инил)-
4,5-дифторо-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола. КГ (ДХМ/МеОН 9:1) = 0,2.
136(С) 4,5-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (42 мг, 0,26 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-4,5-дифторо-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола (50 мг, 0,24 ммоль). Время реакции: 13 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 41 мг (0,14 ммоль, 60%) 4,5-дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3] триазола в виде желтого твердого вещества. КГ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 4,01 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 285,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,31 (1, 1=7,4, 2Н), 5,00 (1, 1=7,4, 2Н), 7,207,24 (т, 1Н), 7,26-7,32 (т, 1Н), 7,35 (й, 1=7,8, 1Н), 7,60-7,66 (2Н), 8,55 (й, 1=4,8, 1Н).
Пример 137. 2-(4-(6-Метилпиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-метилпиридина (55 мг, 0,32 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола (50 мг, 0,29 ммоль, пример 109(Ό)). Время реакции: 13 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 40 мг (0,15 ммоль, 53%) 2-(4-(6-метилпиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Нбензо[й][1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 3,23 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 263,2. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,54 (к, 3Н), 3,30 (1, 1=7,6, 2Н), 5,00 (1, 1=7,6, 2Н), 7,08 (й, 1=7,7, 1Н), 7,17 (й, 1=7,7, 1Н), 7,40 (йй, 1=3,1 и 6,6, 2Н), 7,48-7,53 (т, 1Н), 7,88 (йй, 1=3,1 и 6,6, 2Н).
Пример 138. 2-(4-(3-Фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-хлоро-3-фторпиридина (42 мг, 0,32 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола (50 мг, 0,29
- 94 012206 ммоль, пример 109(Ό)). Время реакции: 13 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 21 мг (80 мкмоль, 27%) 2-(4-(3-фторпиридин-2-ил)бут-3инил)-2Н-бензоЩ[1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества. КБ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 3,91 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 267,2. 'Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,37 (1, 1=7,6, 2Н), 5,03 (1, 1=7,6, 2Н), 7,23-7,29 (2Н), 7,38-7,43 (2Н), 7,89 (άά, 1=3,0 и 6,6, 2Н), 8,35-8,40 (т, 1Н).
Пример 139. 5-Фторо-2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [ά][1,2,3]триазол.
139(А) 5-Фторо-1Н-бензо [ά] [ 1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 4-фторбензол-1,2-диамина (500 мг, 3,96 ммоль), получив 5-фторо-1Н-бензоЩ[1,2,3]триазол (376 мг, 2,74 ммоль, 69%) в виде темного твердого вещества.
139(В) 2-(бут-3-Инил)-5-фторо-2Н -бензоЩ|| 1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 5-фторо-1Н-бензо^][1,2,3]триазола (360 мг, 2,63 ммоль). Неочищенный осадок очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 137 мг (0,72 ммоль, 32%) 2-(бут-3-инил)-5фторо-2Н-бензоЩ[1,2,3]триазола. КБ (циклогексан/АсОЕ1 9:1) = 0,3.
139(С) 5-Фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензоЩ[1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- бромо-6-(фторметил)пиридина (55 мг, 0,29 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-5-фторо-2Н-бензо^][1,2,3]триазола (50 мг, 0,26 ммоль). Время реакции: 13 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 50 мг (0,17 ммоль, 64%) 5-фторо-2-(4-(6-фторметил)пиридин-2-ил)бут-
3- инил)-2Н-бензоЩ[1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества. КБ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. ЖХМС (время удерживания): 4,26 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 299,2. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,29 (1, 1=7,4, 2Н), 4,97 (1, 1=7,4, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,18-7,24 (т, 1Н), 7,28 (ά, 1=7,8, 1Н), 7,41 (ά, 1=7,8, 1Н), 7,47 (άάά, 1=0,5, 2,3 и 8,7, 1Н), 7,68-7,72 (т, 1Н), 7,86 (δ, 1=0,5, 4,8 и 9,2, 1Н).
Пример 140. 2-(4-(4-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
140(А) 1-бут-3 -Инил-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4-(4-фторфенил)-1Н-пиразола (255 мг, 1,57 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 223 мг (1,04 ммоль, 73%) 1-бут-3-инил-4-(4фторфенил)-1Н-пиразола.
140(В) 2-(4-(4-(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 50 мг (0,23 ммоль) 1-бут-3-инил-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразола. Время реакции: 13 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2) и на колонке 8СХ (ДХМ, ДХМ/МеОН 95:5, ДХМ/МеОН/МН4ОН 94:5:1), получив 2 мг. (7 мкмоль, 3%) 2-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)бут-1-инил)пиридина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,88 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 292,2. КБ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,3. '11 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,05 (1, 1=6,9, 2Н), 4,42 (1, 1=6,9, 2Н), 7,03-7,27 (2Н), 7,19-7,24 (т, 1Н), 7,34 (ά, 1=7,8, 1Н), 7,41-7,45 (2Н), 7,58-7,64 (т, 1Н), 7,76 (ά, 1=8,3, 2Н), 8,55-8,59 (т, 1Н).
Пример 141. 2-(4-(2-Метилгиазол-4-ил)бут-3-инил)-2Н-бензоЩ[1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
4- бромо-2-метилтиазола (30 мг, 0,13 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо^][1,2,3]триазола (30 мг, 0,17 ммоль, пример 109(Ό)). Время реакции: 13 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 18 мг (66 мкмоль, 50%) 2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)-2НбензоЩ[1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества. КБ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 4,01 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 269,1. 'Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,69 (8, 3Н), 3,27 (1, 1=7,6, 2Н), 4,97 (1, 1=7,6, 2Н), 7,20 (8, 1Н), 7,40 (άά, 1=3,1 и 6,6, 2Н), 7,88 (άά, 1=3,1 и 6,6, 2Н).
Пример 142. 2-(4-(4-о-Толил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
142(А) 1-бут-3 -Инил-4-о-толил-1Н-пиразол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4-о-толил-1Н-пиразола (325 мг, 2,05 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 318 мг (1,51 ммоль, 88%) 1-бут-3-инил-4-о-толил-1Нпиразола.
142(В) 2-(4-(4-о-Толил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 50 мг (0,24 ммоль) 1-бут-3-инил-4-о-толил-1Н-пиразола. Время реакции: 13 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2) и на колонке 8СХ (ДХМ, ДХМ/МеОН 95:5, ДХМ/МеОН/ИН4ОН 94:5:1), получив 2 мг (9 мкмоль, 4%) 2-(4-(4-о-толил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1инил)пиридина в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,03 мин; МС (Е8+) давала т/ζ: 288,2. КБ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. '11 ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,37 (8, 3Н), 3,07 (1, 1=6,9, 2Н), 4,45 (1, 1=6,9, 2Н), 7,17-7,25 (4Н), 7,32-7,36 (2Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,68 (8, 1Н), 8,54-8,58 (т, 1Н).
- 95 012206
Пример 143. 2-(Фторметил)-6-(4-(4-о-толил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (50 мг, 0,26 ммоль) и 1-бут-3-инил-4-о-толил-1Н-пиразола (50 мг, 0,24 ммоль, пример 142(А)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 23 мг (72 мкмоль, 30%) 2-(фторметил)-6-(4-(4-о-толил-1Нпиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина в виде желтого твердого вещества (чистота 81%). ЯР (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 4,43 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 320,2. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,37 (8, 3Н), 3,07 (1, 1=6,9, 2Н), 4,44 (1, 1=6,9, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,17-7,25 (3Н), 7,27-7,32 (т, 1Н), 7,327,43 (2Н), 7,65 (8, 1Н), 7,68 (8,1Н), 7,68-7,72 (т, 1Н).
Пример 144. 2-(Фторметил)-6-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (49 мг, 0,26 ммоль) и 1-бут-3-инил-4-(4-фторфенил)-1Н-пиразола (50 мг, 0,23 ммоль, пример 140(А)). Время реакции: 13 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 29 мг (88 мкмоль, 38%) 2-(фторметил)-6-(4-(4-(4фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина в виде желтого твердого вещества. ЯР (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 4,29 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 324,2. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,05 (1, 1=6,9, 2Н), 4,42 (1, 1=6,9, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,03-7,18 (2Н), 7,27-7,32 (т, 1Н), 7,38-7,45 (3Н), 7,66-7,71 (т, 1Н), 7,73 (8, 1Н),7,77(8, 1Н).
Пример 145. 6-Фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин.
145(А) 6-Фторо-2-метилхиноксалин.
Раствор 2-оксопропиональдегида (0,19 мл, 1,20 ммоль) и 4-фторбензол-1,2-диамина (150 мг, 1,19 ммоль) в воде (1,3 мл) поместили в СВЧ-прибор и нагревали в течение 1 мин при 150 Вт. Затем реакционную смесь разбавили водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 154 мг (0,95 ммоль, 80%) 6-фторо-2-метилхиноксалина. ЖХ-МС (время удерживания): 3,24 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 163,2.
145(В) 6-Фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)хиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 118(А), из 6-фторо-2-метилхиноксалина (100 мг, 0,62 ммоль). Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 66 мг (0,24 ммоль, 39%) 6-фторо-2-(4триметилсиланил-бут-3-инил)хиноксалина в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 5,34 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 273,3.
145(С) 2-бут-3-Инил-6-фторхиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 6-фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)хиноксалина (298 мг, 1,09 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 94:6 до 90:10), получив 90 мг (0,45 ммоль, 41%) 2-бут-3-инил-6-фторхиноксалина в виде желтой жидкости. ЖХ-МС (время удерживания): 3,89 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 201,2.
145(Ό) 6-Фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (43 мг, 0,22 ммоль) и 2-бут-3-инил-6-фторхиноксалина (45 мг, 0,22 ммоль). Условия нагревания в СВЧ-приборе: 120°С в течение 15 мин. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2), получив 45 мг (0,15 ммоль, 65%) 6фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалина в виде оранжевого твердого вещества (чистота 85%). ЖХ-МС (время удерживания): 4,21 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 310,3. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,05 (1, 1=7,3, 2Н), 3,36 (1, 1=7,3, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,26-7,30 (т, 1Н), 7,39 (б, 1=7,8, 1Н), 7,49-
7,55 (т, 1Н), 7,65-7,71 (2Н), 8,10 (бб, 1=5,8 и 9,2, 1Н),8,82(8, 1Н).
Пример 146. 4-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
146(А) 4-Хлоро-1Н-бензо [б] [ 1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 3-хлорбензол-1,2-диамина (1,00 г, 7,01 ммоль), получив 4-хлоро-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол (975 мг, 6,35 ммоль, 91%) в виде темного твердого вещества.
146(В) 2-(бут-3-Инил)-4-хлоро-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4-хлоро-1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (504 мг, 3,28 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 93:7), получив 60 мг (0,29 ммоль, 10%) 2-(бут-3-инил)-
4-хлоро-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества. ЯР (ДХМ/МеОН 97:3) = 0,3.
146(С) 4-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (25 мг, 0,16 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-4-хлоро-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (30 мг, 0,15 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН
- 96 012206
99:1), получив 12 мг (42 мкмоль, 29%) 4-хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола в виде оранжевого твердого вещества. ЯГ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,05. ЖХ-МС (время удерживания): 3,96 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 283,1. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,32 (1, 1=7,5, 2Н), 5,03 (1, 1=7,5, 2Н), 7,21 (ййй, 1=1,1, 4,9 и 7,6, 1Н), 7,31-7,38 (2Н), 7,41 (й, 1=7,3, 1Н), 7,59-7,65 (т, 1Н), 7,80 (йй, 1=0,5 и 8,5, 1Н),
8,55 (йй, 1=0,5 и 4,9, 1Н).
Пример 147. 4-Хлоро-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (30 мг, 0,16 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-4-хлоро-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола (30 мг, 0,15 ммоль, пример 146(В)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 16 мг (51 мкмоль, 35%) 4-хлоро-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола в виде коричневого масла. ЯГ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 4,44 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 315,1, 317,2. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,32 (1, 1=7,4, 2Н), 5,03 (1, 1=7,4, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,27-7,35 (2Н), 7,40-7,43 (2Н), 7,69-7,72 (т, 1Н), 7,80 (й, 1=8,5, 1Н).
Пример 148. 6,7-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин.
148(А) 6,7-Дифторо-2-метилхиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 145(А), из 4,5-дифторбензол-1,2-диамина (400 мг, 2,77 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3), получив 333 мг (1,85 ммоль, 67%) 6,7-дифторо-2-метилхиноксалина. ЖХ-МС (время удерживания): 3,56 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 181,1.
148(В) 6,7-Дифторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)хиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 118(А), из 6,7-дифторо-2-метилхиноксалина (333 мг, 1,85 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 233 мг (0,85 ммоль, 46%) 6,7-дифторо-2-(4триметилсиланил-бут-3-инил)хиноксалина в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 5,59 мин; МС (ЕБ+) давала т/ζ: 291,3.
148(С) 2-бут-3 -Инил-6,7 - дифторхиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 6,7-дифторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-хиноксалина (233 мг, 0,85 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 80 мг (0,37 ммоль, 52%) 2-бут-3-инил-6,7-дифторхиноксалина в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,19 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 219,1.
148(Ό) 6,7-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (70 мг, 0,37 ммоль) и 2-бут-3-инил-6,7-дифторхиноксалина (80 мг, 0,37 ммоль). Условия обработки в СВЧ-приборе: 120°С в течение 15 мин. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2), получив 16 мг (50 мкмоль, 14%) 6,7дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалина в виде желтого твердого вещества (Тпл: 134,9-138,5°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,44 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 328,1. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,04 (1, 1=7,3, 2Н), 3,35 (1, 1=7,3, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,25-7,29 (т, 1Н), 7,39 (й, 1=7,8, 1Н), 7,677,72 (т, 1Н), 7,78-7,88 (2Н), 8,82 (к, 1Н).
Пример 149. 4-Фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
149(А) 4-Фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазол.
К раствору 4-триметилсиланил-бут-3-иниламина (200 мг, 1,40 ммоль) в толуоле (2 мл) добавили 2фторо-6-нитробензальдегид (180 мг, 1,06 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при капячении с обратным холодильником в течение 30 мин с насадкой Дина-Старка. После выпаривания растворителя неочищенный продукт растворили в триэтилфосфите (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После выпаривания неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 92,5:7,5), получив 4-фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазол (142 мг, 0,59 ммоль, 52%) в виде желтого масла. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,3. ЖХ-МС (время удерживания): 5,01 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 261,1.
149(В) 2-бут-3-Инил-4-фторо-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 4-фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазола (142 мг, 0,59 ммоль), получив 104 мг (0,55 ммоль) 2-бут-3-инил-4-фторо-2Н-индазола.
149(С) 4-Фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (0,12 г, 0,61 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-фторо-2Н-индазола (104 мг, 0,55 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2), получив 60 мг (0,20 ммоль, 36%) 4-фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2ил)бут-3-инил)-2Н-индазола в виде коричневого твердого вещества. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 1:1) = 0,2.
- 97 012206
ЖХ-МС (время удерживания): 4,04 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 298,1. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,18 (1, 1=6,9, 2Н), 4,68 (1, 1=6,9, 2Н), 5,41-5,54 (т, 2Н), 6,71 (бб, 1=7,5 и 10,4, 1Н), 7,19-7,25 (т, 1Н), 7,26-7,29 (т, 1Н), 7,42 (б, 1=7,9, 1Н), 7,50 (б, 1=8,7, 1Н), 7,68-7,73 (т, 1Н), 8,14 (8, 1Н).
Пример 150. 4-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
150(А) 4-Хлоро-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 149(А), из 2-хлоро-6-нитробензальдегида (210 мг, 1,13 ммоль) и 4-триметилсиланил-бут-3-иниламина (210 мг, 1,50 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 92,5:7,5), получив 4-хлоро-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазол (134 мг, 0,48 ммоль, 43%) в виде желтого масла. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,3. ЖХ-МС (время удерживания): 5,21 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 277,1.
150(В) 2-бут-3 -Инил-4-хлоро-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 4-хлоро-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазола (134 мг, 0,48 ммоль), получив 99 мг (0,48 ммоль) 2-бут-3-инил-4-хлоро-2Н-индазола.
150(С) 4-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (42 мг, 0,27 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-хлоро-2Н-индазола (50 мг, 0,24 ммоль). Время реакции: 8 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 1:1), получив 12 мг (43 мкмоль, 17%) 4-хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола в виде коричневого твердого вещества. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 1:1) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 3,91 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 282,1. Ί1 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,18 (1, 1=6,9, 2Н), 4,69 (1, 1=6,9, 2Н), 7,08 (б, 1=7,1, 1Н), 7,207,25 (2Н), 7,33 (б, 1=7,8, 1Н), 7,60-7,65 (2Н), 8,16 (8, 1Н), 8,57 (б, 1=4,3, 1Н).
Пример 151. 6-Фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-индазол.
151(А) 6-Фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 149(А), из 4-фторо-2-нитробензальдегида (180 мг, 1,06 ммоль) и 4-триметилсиланил-бут-3-иниламина (200 мг, 1,40 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 6-фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазол (310 мг, 1,06 ммоль).
151(В) 2-бут-3 -Инил-6-фторо-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 6-фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазола (310 мг, 1,13 ммоль), получив 93 мг (0,49 ммоль, 43%) 2-бут-3-инил-6-фторо-2Н-индазола в виде оранжевого масла.
151(С) 6-Фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (100 мг, 0,54 ммоль) и 2-бут-3-инил-6-фторо-2Н-индазола (93 мг, 0,49 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2), получив 40 мг (0,13 ммоль, 27%) 6-фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)2Н-индазола в виде коричневого твердого вещества. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 1:1) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 3,93 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 298,1. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,17 (1, 1=6,9, 2Н), 4,65 (1, 1=6,9, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 6,88-6,93 (т, 1Н), 7,26 (б, 1=7,8, 1Н), 7,28-7,32 (т, 1Н), 7,41 (б, 1=7,8, 1Н), 7,60-7,65 (т, 1Н), 7,67-7,72 (т, 1Н), 8,05 (8, 1Н).
Пример 152. 4-Хлор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (51 мг, 0,27 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-хлоро-2Н-индазола (50 мг, 0,24 ммоль, пример 150(В)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2), получив 54 мг (0,17 ммоль, 70%) 4-хлоро-2-(4-(6(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола в виде коричневого твердого вещества. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 1:1) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 4,29 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 314,1. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,18 (1, 1=6,9, 2Н), 4,69 (1, 1=6,9, 2Н), 5,41-5,54 (т, 2Н), 7,08 (б, 1=7,2, 1Н), 7,20-7,24 (т, 1Н), 7,26-7,30 (т, 1Н), 7,42 (б, 1=7,8, 1Н), 7,62 (б, 1=8,7, 1Н), 7,68-7,72 (т, 1Н), 8,15 (8, 1Н).
Пример 153. 5,6-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
153(А) 5,6-Дифторо-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 4,5-дифторбензол-1,2-диамина (420 мг, 2,91 ммоль), получив 5,6-дифторо-1Н-бензо[б] [1,2,3] триазол (361 мг, 2,33 ммоль, 80%) в виде твердого темного вещества.
153(В) 2-(бут-3 -Инил)-5,6-дифторо-2Н-бензо [б][ 1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 5,6-дифторо-1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (389 мг, 2,51 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 244 мг (1,18 ммоль, 52%) 2-(бут-3-инил)-
5,6-дифторо-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде белого твердого вещества. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,4.
- 98 012206
153(С) 5,6-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (50 мг, 0,32 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-5,6-дифторо-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (60 мг, 0,29 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 54 мг (0,19 моль, 66%) 5,6-дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б] [1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества (Тпл = 131-132°С). ЯГ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 3,85 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 285,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,28 (1, 1=7,4, 2Н), 4,95 (1, 1=7,4, 2Н), 7,20-7,23 (т,1Н), 7,33 (б, 1=7,8, 1Н), 7,58-7,64 (3Н), 8,55 (б, 1=4,3, 1Н).
Пример 154. 5,6-Дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][[1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (50 мг, 0,32 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-5,6-дифторо-2Н-бензо[б][1,2,3] триазола (60 мг, 0,29 ммоль, пример 153(В)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 29 мг (92 мкмоль, 32%) 5,6-дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде серого твердого вещества (Тпл = 104105°С). Яг (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 4,28 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 317,1. Ή ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 3,28 (1, 1=7,4, 2Н), 4,95 (1, 1=7,4, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,29 (б, 1=7,8, 1Н), 7,41 (б, 1=7,8, 1Н), 7,57-7,63 (2Н), 7,68-7,73 (т, 1Н).
Пример 155. 7-Фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
155(А) 7-Фторо-2-(4-триметилсиланилбут-3-инил)-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 149(А), из 3-фторо-2-нитробензальдегида (0,2 г, 1,2 ммоль) и 4-триметилсиланилбут-3-иниламин (0,22 г, 1,5 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 92,5:7,5), получив 7-фторо-2-(4-триметилсиланилбут-3-инил)-2Н-индазол (117 мг, 0,45 ммоль) в виде желтого масла. ВГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 4,83 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 261,1.
155(В) 2-бут-3-Инил-7-фторо-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 7-фторо-2-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)-2Н-индазола (134 мг, 0,48 ммоль), получив 99 мг (0,48 ммоль) 2-бут-3-инил-7-фторо-2Н-индазола.
155(С) 7-Фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- бромо-6-фторметилпиридина (93 мг, 0,49 ммоль) и 2-бут-3-инил-7-фторо-2Н-индазола (84 мг, 0,45 ммоль). Время реакции: 6 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2), получив 17 мг (57 мкмоль, 13%) 7-фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-
3- инил)-2Н-индазола в виде коричневого твердого вещества. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 1:1) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 3,83 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 298,1. Ή Я М Р (СОС13), δ (ррт): 3,17 (1, 1=6,9, 2Н), 4,66 (1, 1=6,9, 2Н), 5,40-5,54 (т, 2Н), 7,07-7,13 (т, 1Н), 7,23 (бб, 1=1,9 и 9,1, 1Н), 7,26 (б, 1=7,8, 1Н), 7,41 (б, 1=7,8, 1Н), 7,67-7,71 (2Н), 8,01 (к, 1Н).
Пример 156. 4-Хлор-2-(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 3-бромо-1-метил-1Н-пиразола (70 мг, 0,43 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-хлоро-2Н-бензо[б][1,2,3] триазола (89 мг, 0,43 ммоль, пример 146(В)). Условия обработки в СВЧ-приборе: неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3), получив 12 мг (42 мкмоль, 10%) 4-хлоро2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде коричневого полутвердого вещества. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 7:3) = 0,2.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,93 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 286,1, 288,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,27 (1, 1=7,6, 2Н), 3,88 (к, 3Н), 5,00 (1, 1=7,6, 2Н), 6,31 (б, 1=2,2, 1Н), 7,28 (б, 1=2,2, 1Н), 7,32 (бб, 1=7,4 и 8,5, 1Н), 7,41 (бб, 1=0,7 и 7,4, 1Н), 7,79 (бб, 1=0,7 и 8,5, 1Н).
Пример 157. 6-(4-(4,6-Дифторо-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-амин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 6-бромпиридин-2-иламина (60 мг, 0,35 ммоль) и 2-бут-3-инил-4,6-дифторо-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (72 мг, 0,35 ммоль, пример 135(В)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/АсОЕ1 1:1), получив 65 мг (0,22 ммоль, 63%) 6-(4-(4,6-дифторо-2Нбензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-амина в виде коричневого твердого вещества. ЯГ (ДХМ/АсОЕ1 1:1) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 2,63 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 300,1. Ή ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 3,27 (1, 1=7,5, 2Н), 4,45-4,53 (Ьг к, 2Н), 4,97 (1, 1=7,5, 2Н), 6,45 (б, 1=8,3, 1Н), 6,75 (б, 1=7,3, 1Н), 6,88-6,95 (т, 1Н), 7,31 (бб, 1=2,0 и 8,3, 1Н), 7,37 (бб, 1=7,3 и 8,3, 1Н).
Пример 158. 2-(4-(2Н-Бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)-6-метилпиридин-3-амин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-метилпиридин-3-иламина (80 мг, 0,43 ммоль) и 2-бут-3-инил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (73 мг, 0,43 ммоль, пример 109(Ό)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/АсОЕ1 1:1), получив 53 мг (0,19 ммоль, 45%) 2-(4-(2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2- 99 012206 ил)бут-1-инил)-6-метилпиридин-3-амина в виде коричневого твердого вещества. К! (ДХМ/АсОЕ! 1:1) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 2,33 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 278,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,40 (к, 3Н), 3,31 (!, 1=6,7, 2Н), 4,10-4,18 (Ьг к, 2Н), 5,02 (!, 1=6,7, 2Н), 6,87-6,91 (2Н), 7,41 (бб, 1=3,1 и 6,6, 2Н), 7,87 (бб, 1= 3,1 и 6,6, 2Н).
Пример 159. 2-(4-(3-Фенил-1 Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
159( А) 1-бут-3 -Инил-3 -фенил-1Н-пиразол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 3-фенил-1Н-пиразола (617 мг, 4,28 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 140 мг (0,71 ммоль, 25%) 1-бут-3-инил-3-фенил-1Нпиразола.
159(В) 2-(4-(3-Фенил-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 140 мг (0,71 ммоль) 1-бут-3-инил-3-фенил-1Н-пиразола. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 44 мг (0,16 ммоль, 22%) 2-(4-(3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-
1- инил)пиридина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,84 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 274,1. К! (ДХМ/МеОН 97:3) = 0,2.
Пример 160. 4-Нитро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
160(А) 4-Нитро-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 3-нитробензол-1,2-диамина (2,50 г, 16,3 ммоль), получив 4-нитро-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол (2,65 г, 16,1 ммоль) в виде твердого темного вещества.
160(В) 2-бут-3-Инил-4-нитро-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4-нитро-1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (1,35 г, 8,20 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 95:5 до 90:10), получив 191 мг (0,88 ммоль, 12%) 2-бут-3инил-4-нитро-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола. К! (циклогексан/АсОЕ! 9:1) = 0,1.
160(С) 4-Нитро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- бромпиридина (76 мг, 0,48 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-нитро-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (95 мг, 0,44 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 40 мг (0,14 ммоль, 31%) 4-нитро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде оранжевого масла. К! (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 3,47 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 294,1. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,12 (!, 1=6,9, 2Н), 5,37 (!, 1=6,9, 2Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,26-7,30 (т, 1Н), 7,50-7,54 (т, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 8,38 (бб, 1=0,9 и 7,8, 1Н), 8,45 (бб, 1=0,9 и 8,2, 1Н), 8,49-8,53 (т, 1Н).
Пример 161. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-4-нитро-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бром-6-(фторметил)пиридина (92 мг, 0,48 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-нитро-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (95 мг, 0,44 ммоль, пример 160(В)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 59 мг (0,18 моль, 42%) 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2ил)бут-3-инил)-4-нитро-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде оранжевого масла. К! (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 3,97 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 326,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,12 (!, 1=6,8, 2Н), 5,37 (!, 1=6,8, 2Н), 5,36 (т, 2Н), 7,24 (б, 1=7,7, 1Н), 7,39 (б, 1=7,7, 1Н), 7,50-7,56 (т, 1Н), 7,677,72 (т, 1Н), 8,38 (бб, 1=0,9 и 7,8, 1 Н), 8,46 (бб, 1=0,9 и 8,2, 1Н).
Пример 162. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-4-амин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 62(А), из 4-нитро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (40 мг, 0,14 ммоль, пример 160(С)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 7 мг (27 мкмоль, 19%) 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-4-амина в виде оранжевого твердого вещества. К! (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,03. ЖХ-МС (время удерживания): 2,62 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 264,1. Ί1 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,22 (!, 1=6,7, 2Н), 4,00-4,30 (Ьг к, 2Н), 5,12 (!, 1=6,7, 2Н), 6,72 (бб, 1=0,5 и 7,3, 1Н), 7,12-7,18 (2Н), 7,20-7,24 (т, 1Н), 7,56 (б, 1=8,4, 1Н), 7,57-7,62 (т, 1Н), 8,55 (б, 1=4,3, 1Н).
Пример 163. 4-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
163(А) 4-Метил-1Н-бензо [б] [ 1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 3-метилбензол-1,2-диамина (1,95 г, 16,0 ммоль), получив 4-метил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (1,76 г, 13,2 ммоль, 83%) в виде темного твердого вещества.
163(В) 2-бут-3 -Инил-4-метил-2Н-бензо [б] [ 1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4-метил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (418 мг, 3,14 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 255 мг (1,38 ммоль, 48%) 2-бут-3-инил-4
- 100 012206 метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола. КТ (циклогексан/АсОЕ! 9:1) = 0,2.
163(С) 4-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (66 мг, 0,42 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (70 мг, 0,38 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 50 мг (0,19 ммоль, 50%) 4-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде желтого полутвердого вещества. КТ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,73 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 263,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,67 (8, 3Н), 3,30 (!, 1=7,5, 2Н), 5,00 (!, 1=7,5, 2Н), 7,12-7,16 (т, 1Н), 7,21 (ббб, 1=1,1, 4,9 и 7,6, 1Н), 7,27-7,31 (т, 1Н), 7,33-7,36 (т, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 7,69 (б, 1=8,6, 1Н), 8,55 (б, 1=4,3, 1Н).
Пример 164. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-4-метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (73 мг, 0,39 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (65 мг, 0,35 ммоль, 163(В)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 65 мг (0,22 ммоль, 63%) 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2ил)бут-3-инил)-4-метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде желтого полутвердого вещества. КТ (ДХМ/ МеОН 98:2) = 0,7. ЖХ-МС (время удерживания): 4,22 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 295,1. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,67 (8, 3Н), 3,30 (!, 1=7,5, 2Н), 5,00 (!, 1=7,5, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,12-7,16 (т, 1Н), 7,27-7,31 (2Н), 7,41 (б, 1=7,8, 1Н), 7,67-7,72 (2Н).
Пример 165. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-5-метил-2Н-бензо[б][[1,2,3]триазол.
165(А) 5-Метил-1Н-бензо [б] [ 1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 4-метилбензол-1,2-диамина (2,02 г, 16,5 ммоль), получив 5-метил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол (2,05 г, 15,4 ммоль, 93%).
165(В) 2-бут-3-Инил-5-метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 5-метил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазола (418 мг, 3,14 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 135 мг (0,73 ммоль, 26%) 2-бут-3-инил-5метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола. КТ (циклогексан/АсОЕ! 9:1) = 0,3.
165(С) 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-5-метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (73 мг, 0,39 ммоль) и 2-бут-3-инил-5-метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (65 мг, 0,35 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 40 мг (0,14 ммоль, 39%) 2-(4-(6-( фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-5метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества. КТ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,1. ЖХМС (время удерживания): 4,20 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 295,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,50 (8, 3Н), 3,28 (!, 1=7,5, 2Н), 4,96 (!, 1=7,5, 2Н), 5,40-5,53 (т, 2Н), 7,23 (бб, 1=1,4 и 8,8, 1Н), 7,29 (б, 1=7,7, 1Н), 7,40 (б, 1=7,8, 1Н), 7,60-7,62 (т, 1Н), 7,67-7,72 (т, 1Н), 7,76 (б, 1=8,8, 1Н).
Пример 166. 5-Метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (66 мг, 0,42 ммоль) и 2-бут-3-инил-5-метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (70 мг, 0,38 ммоль, пример 165(В)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 36 мг (0,14 ммоль, 37%) 5-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде оранжевого твердого вещества. КТ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,05. ЖХ-МС (время удерживания): 3,72 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 263,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,50 (8, 3Н), 3,28 (!, 1=7,5, 2Н), 4,96 (!, 1=7,5, 2Н), 7,19-7,25 (2Н), 7,34 (б, 1=7,8, 1Н), 7,59-7,64 (2Н), 7,76 (б, 1=8,8, 1Н),
8,55 (б, 1=4,5, 114).
Пример 167. 6-(4-(2Н-Бензо [б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1 -инил)-И-метилпиридин-2-амин.
167(А) (6-Бромпиридин-2-ил)метиламин.
К раствору 6-бромпиридин-2-иламина (300 мг, 1,73 ммоль) в ДМФА при 0°С добавили NаН (150 мг, 3,80 ммоль, 60%), а затем добавили йодометан (3,47 мл, 6,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, и реакцию погасили водой. Водную фазу экстрагировали Е!2О. Органическую фазу промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 95:5), получив 90 мг (0,48 ммоль, 28%) (6-бромпиридин-2-ил)метиламина. ЖХ-МС (время удерживания): 3,45 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 189,1.
167(В) 6-(4-(2Н-Бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)-Н-метилпиридин-2-амин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из (6-бромпиридин-2-ил)метиламина (105 мг, 0,56 ммоль) и 2-бут-3-инил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (96 мг, 0,56 ммоль, пример 109(Ό)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный осадок очистили путем флэшхроматографии на алкилсиликагеле С18 (вода до вода/ацетонитрил 3:2), получив 22 мг (80 мкмоль, 14%)
- 101 012206
6-(4-(2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)-N-метилпиридин-2-амин в виде белого твердого вещества (Тпл = 150-154°С). КТ (циклогексан/АсОЕ1 7:3) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 2,47 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 278,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,89 (б, 1=5,4, 3Н), 3,26 (1, 1=7,5, 2Н), 4,56-4,67 (Ьг к, 1Н), 4,97 (1, 1=7,5, 2Н), 6,32 (б, 1=8,4, 1Н), 6,67 (б, 1=7,2, 1Н), 7,32-7,41 (3Н), 7,86 (бб, 1=3,0 и 6,6, 2Н).
Пример 168. 2-(4-(3-(4-Фторфенил)изоксазол-5 -ил)бут-1 -инил)пиридин.
168(А) 5 -Бромметил-3-(4-фторфенил)изоксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 119(В), из [3-(4-фторфенил)изоксазол-5-ил]метанола (200 мг, 1,03 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 250 мг (0,98 ммоль, 94%) 5бромметил-3-(4-фторфенил)изоксазола.
168(В) 3-(4-Фторфенил)-3-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)изоксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 107(В), из 5-бромметил-3-(4-фторфенил)изоксазола (100 мг, 0,39 ммоль), получив 3-(4-фторфенил)-5-(4триметилсиланил-бут-3-инил)изоксазол (110 мг, 0,38 ммоль, 98%) в виде коричневого масла.
168(С) 5-бут-3-Инил-3-(4-фторфенил)изоксазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 3-(4-фторфенил)-5-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)изоксазола (110 мг, 0,38 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 55 мг (0,25 ммоль, 67%) 5-бут-3-инил-3-(4-фторфенил)изоксазола в виде белого твердого вещества.
168(Ό) 2-(4-(3-(4-Фторфенил)изоксазол-5-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (40 мг, 0,26 ммоль) и 5-бут-3-инил-3-(4-фторфенил)изоксазола (55 мг, 0,26 ммоль). Время реакции: 2 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1 до 7:3), получая 19 мг (65 мкмоль, 25%) 2-(4-(3-(4-фторфенил)изоксазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина в виде белого твердого вещества (Тпл = 83-84°С). КТ (циклогексан/АсОЕ1 7:3) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 4,15 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 293,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,90 (1, 1=7,2, 2Н), 3,15 (1, 1=7,2, 2Н), 6,45 (к, 1Н), 7,09-7,17 (2Н), 7,21 (ббб, 1=1,2, 5,1 и 7,5, 1Н), 7,36 (б, 1=8,1, 1Н), 7,58-7,65 (т, 1Н), 7,74-7,82 (2Н), 8,55 (б, 1=4,8, 1Н).
Пример 169. N-(6-(4-(2Η-Бензо[б][1,2,3]τриазол-2-ил)буτ-1-инил)пиридин-2-ил)ацеτамид.
169(А) 6-(4-Бензотриазол-2-ил-бут-1-инил)пиридин-2-иламин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 6-бромпиридин-2-иламина (960 мг, 5,55 ммоль) и 2-бут-3-инил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (950 мг, 5,55 ммоль, пример 109(Ό)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/АсОЕ1 1:1), получив 0,45 г (1,71 ммоль, 31%) 6-(4-бензотриазол-2-ил-бут-1инил)пиридин-2-иламин в виде коричневого твердого вещества. КТ (циклогексан/АсОЕ1 7:3) = 0,2. ЖХМС (время удерживания): 2,47 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 264,2.
169(В) N-(6-(4-(2Н-Бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-ил)ацетамид.
Раствор уксусного ангидрида (34,9 мг, 0,34 ммоль) в ДХМ добавили к раствору 6-(4-бензотриазол2-ил-бут-1-инил)пиридин-2-иламина (90 мг, 0,34 ммоль) и Е13N (52 мкл, 0,38 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем выпарили растворители.
Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2), получив 68 мг (0,22 ммоль, 65%) N-(6-(4-(2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества (Тпл = 93-94°С). КТ (циклогексан/АсОЕ1 3:2) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 3,62 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 306,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,15 (к, 3Н), 3,27 (1, 1=7,5, 2Н), 4,97 (1, 1=7,5, 2Н), 7,06 (бб, 1=0,6 и 7,5, 1Н), 7,38 (бб, 1=3,3 и 6,6, 2Н), 7,57-7,64 (т, 1Н), 7,86 (бб, 1=3,0 и 6,6, 2Н), 8,13 (б, 1=8,4, 1Н), 8,15-8,20 (Ьг к, 1Н).
Пример 170. 6-(4-(2Н-Бензо[б][1,2,3]τриазол-2-ил)буτ-1-инил)-N-эτилпиридин-2-амин.
170(А) (6-Бромпиридин-2-ил)этиламин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 167(А), из 6-бромпиридин-2-иламина (500 мг, 2,89 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 95:5), получив 280 мг (1,39 ммоль, 48%) (6-бромпиридин-2ил)этиламина в виде бесцветной жидкости. ЖХ-МС (время удерживания): 3,97 мин; МС (Е8+) дала т/ζ:
202,1.
170(В) 6-(4-(2Н-Бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)-N-этилпиридин-2-амин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из (6-бромпиридин-2-ил)этиламина (100 мг, 0,50 ммоль) и 2-бут-3-инил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (0,13 г, 0,75 ммоль, пример 109(Ό)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3), получив 35 мг (0,12 ммоль, 24%) 6-(4-(2Н-бензо[б][1,2,3]тризол-2-ил)бут-1-инил)-N-этилпиридин-2-амина в виде коричневого твердого вещества (Тпл = 73-78°С).
КТ (циклогексан/АсОЕ1 7:3) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 2,77 мин; МС (Е8+) дала т/ζ:
- 102 012206
292,2. Ή ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 1,23 (1, 1=7,2, 3Н), 2,88 (8, 1Н), 2,95 (8, 1Н), 3,26 (1, 1=7,5, 2Н), 4,97 (1, 1=7,5, 2Н), 6,31 (йй, 1=0,6 и 8,4, 1Н), 6,66 (йй, 1=0,6 и 7,5, 1Н), 7,33 (й, 1=7,5, 1Н), 7,38 (йй, 1=0,6 и 6,6, 2Н), 7,87 (йй, 1=3,0 и 6,6, 2Н).
Пример 171. 2-(4-(5-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридин.
171(А) 1-бут-3 -Инил-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 5-(4-фторфенил)-1Н-пиразола (694 мг, 4,28 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 126 мг (0,59 ммоль, 21%) 1-бут-3-инил-5-(4фторфенил)-1Н-пиразола.
171(В) 2-(4-(5-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 360 мг (1,68 ммоль) 1-бут-3-инил-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразола. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 51 мг (0,17 ммоль, 10%) 2-(4-(5-(4-фторфенил)-1Нпиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,85 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 292,0. ВГ (ДХМ/МеОН 97:3) = 0,1.
Пример 172. 2-(1-Фтор-4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин.
172(А) 1-Хиноксалин-2-ил-бут-3-ин-1-ол.
К смеси магния (229 мг, 9,41 ммоль), хлорида ртути (13 мг, 47 мкмоль) и нескольких кристаллов йода в Е12О (1,5 мл) медленно добавили раствор пропаргилбромида (0,53 мл, 5,88 ммоль) в Е12О (4,5 мл) таким образом, чтобы поддерживать кипячение с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавили раствор хиноксалин-2-карбальдегида (500 мг, 3,16 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, при комнатной температуре в течение 30 мин и вылили в насыщенный раствор ИН4С1. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный остаток очистили путем флэш-хроматографии на силикагеле С18 (Н2О/ацетонитрил от 100:0 до 80:20), получив 90 мг (0,45 ммоль, 14%) 1-хиноксалин-2-ил-бут-3-ин-
1- ола в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 2,,41 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 199,1.
172(В) 4-Пиридин-2-ил-1-хиноксалин-2-ил-бут-3 -ин-1-ол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- йодпиридина (72 мг, 0,35 ммоль) и 1-хиноксалин-2-ил-бут-3-ин-1-ола (70 мг, 0,35 ммоль). Время реакции: 14 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2 до ДХМ/МеОН 9:1), получив 60 мг (0,22 ммоль, 62%) 4-пиридин-2-ил-1-хиноксалин-2-ил-бут-3-ин-1-ола.
ЖХ-МС (время удерживания): 2,47 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 276,1.
172(С) 2-(1-Фторо-4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалин.
К раствору 4-пиридин-2-ил-1-хиноксалин-2-ил-бут-3-ин-1-ола (30 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при -78°С по каплям добавляли ЭА8Т (19 мкл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С, реакцию погасили посредством добавления воды при 0°С, и смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли водой, высушили над №28О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 1:1), получив 10 мг (36 мкмоль, 33%) 2-(1-фторо-4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалина в виде оранжевого полутвердого вещества (чистота 70%).
ЖХ-МС (время удерживания): 3,55 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 278,0. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,20-
3,56 (2Н), 5,90-6,11 (т, 1Н), 7,17-7,22 (т, 1Н), 7,31-7,35 (т, 1Н), 7,56-7,63 (т, 1Н), 7,77-7,83 (2Н), 8,078,18 (2Н), 8,50-8,55 (т, 1Н), 9,15 (8, 1Н).
Пример 173. N-(6-(4-(2Н-Бензо-[1,2,3]τриазол-2-ил)буτ-1-инил)пиридин-2-ил)меτилсульфонамид.
173(А) N-Метилсульфонил-N-[6-(4-бензо[й][1,2,3]триазол-2-ил-бут-1-инил)пиридин-2-ил]метилсульфонамид.
К раствору 6-(4-бензотриазол-2-ил-бут-1-инил)пиридин-2-иламина (100 мг, 0,38 ммоль, пример 169(А)) и Βί3Ν (0,12 мл, 0,85 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили раствор метансульфонилхлорида (98 мг, 0,85 ммоль) в ДХМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем выпарили растворитель. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/ АсОЕ1 3:2), получив 140 мг (0,33 ммоль, 88%) N-метилсульфонил-N-[6-(4-бензо[й][1,2,3]триазол-2-илбут-1-инил)пиридин-2-ил]метилсульфонамида в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,00 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 420,1.
173(В) N-(6-(4-(2Н-Бензо[й][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-ил)метилсульфонамид.
К раствору N-метилсульфонил-N-[6-(4-бензо[й][1,2,3]триазол-2-ил-бут-1-инил)пиридин-2-ил]метилсульфонамида (140 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили раствор №ОН (130 мг, 3,30 ммоль) в воде (3М). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли водой, высушили над №28О4, отфильтровали и выпарили. Добавили диизопропиловый эфир, неочищенный продукт растерли в порошок, отфильтровали и высушили, получив 70 мг (0,20 ммоль, 62%) N-(6-(4-(2Н-бензо[й][1,2,3]триазол-2-ил)бут- 103 012206
1- инил)пиридин-2-ил)метилсульфонамида в виде белого порошка (Тпл = 65-68°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,75 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 342,1.
Пример 174. 2-(4-(3-Метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин и 2-(4-(5-метил-4-фенил1 Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
174(А) 1-бут-3-Инил-5-метил-4-фенил-1Н-пиразол и 1-бут-3-инил-3-метил-4-фенил-1Н-пиразол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 5-метил-4-фенил-1Н-пиразола (515 мг, 3,25 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсϋЕΐ 4:1), получив 255 мг (1,21 ммоль, 42%) 1-бут-3-инил-5-метил4-фенил-1Н-пиразола и 1-бут-3-инил-3-метил-4-фенил-1Н-пиразола.
174(В) 2-(4-(3-Метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин и 2-(4-(5-метил-4-фенил-1Нпиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 255 мг (1,21 ммоль) 1-бут-3-инил-5-метил-4-фенил-1Н-пиразола и 1-бут-3-инил-3-метил-4-фенил-1Нпиразола. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 33 мг (0,11 моль, 10%) 2-(4-(3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина и 2-(4-(5метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,80 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 288,0. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. 1Н ЯМР(СПС13), δ (ррт): 2,41 (8, 3Н), 2,46 (8, 3Н), 3,01 (ΐ, 1=6,9, 2Н), 3,02 (ΐ, 1=6,9, 2Н), 4,34 (ΐ, 1=6,9, 2Н), 4,38 (ΐ, 6,9, 2Н), 7,20-7,25 (2Н), 7,28-7,40 (12Н), 7,57-7,63 (4Н), 8,55-8,57 (2Н).
Пример 175. N-(6-(4-(2Н-Бензо[6][1,2,3]τриазол-2-ил)буτ-1-инил)пиридин-2-ил)формамид.
Раствор уксусного ангидрида (0,75 мл) и муравьиной кислоты (0,32 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и в течение 15 мин добавляли 6-(4бензотриазол-2-ил-бут-1-инил)-пиридин-2-иламид (70 мг, 0,27 ммоль, 169(А)), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Полученный после выпаривания растворителя неочищенный остаток растерли в порошок с диизопропиловым эфиром, отфильтровали и высушили, получив 25 мг (86 мкмоль, 32%) N-(6-(4-(2Н-бензо[6][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-ил)формамида в виде коричневого твердого вещества.ЖХ-МС (время удерживания): 3,38 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 292,1. 1Н ЯМР (СБСз), δ (ррт): 3,31 (ΐ, 1=7,2, 2Н), 5,00 (ΐ, 1=7,2, 2Н), 7,31-7,44 (3Н), 7,49 (66, 1=0,6 и 8,1, 1Н), 7,72-7,79 (т, 1Н), 7,84-7,91 (2Н), 9,34 (8, 1Н).
Пример 176. 4-Хлоро-2-(4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[6][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 4-бромо-1,2-диметил-1Н-имидазола (85 мг, 0,49 ммоль) и 2-бут-3-инил-4-хлоро-2Нбензо[6][1,2,3]триазола (100 мг, 0,49 ммоль, пример 146(В)). Условия обработки в СВЧ-приборе: 100°С в течение 15 мин. Неочищенный остаток очистили путем флэш-хроматографии на силикагеле С18, получив 8,0 мг (27 мкмоль, 5%) 4-хлоро-2-(4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[6][1,2,3] триазол в виде коричневого полутвердого вещества. КГ (циклогексан/АсОЕЙ 7:3) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 2,55 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 300,2, 302,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,33 (8, 3Н), 3,24 (ΐ, 1=7,5, 2Н), 3,52 (8, 3Н), 4,96 (ΐ, 1=7,5, 2Н), 6,90 (8, 1Н), 7,27-7,34 (т, 1Н), 7,39 (66, 1=0,9 и 7,2,1 Н), 7,77 (66, 1=0,9 и 8,4, 1Н).
Пример 177. 4,5-Диметил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[6][1,2,3]триазол.
177( А) 4,5- Диметил-1Н-бензо [6][1,2,3] триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 127(А), из 3,4-диметилбензол-1,2-диамина (500 мг, 3,67 ммоль), получив 4,5-диметил-1Н-бензо[6][1,2,3] триазол (520 мг, 3,53 ммоль, 95%) в виде коричневого твердого вещества.
177(В) 2-бут-3-Инил-4,5-диметил-2Н-бензо[6][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4,5-диметил-1Н-бензо[6][1,2,3]триазола (520 мг, 3,53 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕЙ 9:1), получив 131 мг (0,66 ммоль, 20%) 2-бут-3-инил4,5-диметил-2Н-бензо[6][1,2,3]триазола. КГ (циклогексан/АсϋЕΐ 4:1) = 0,5.
177(С) 4,5-Диметил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[6][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- бромпиридина (65 мг, 0,41 ммоль) и 2-бут-3-инил-4,5-диметил-2Н-бензо[6][1,2,3]триазола (75 мг, 0,38 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 65 мг (0,23 ммоль, 63%) 4,5-диметил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[6][1,2,3] триазола в виде оранжевого масла. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 4,05 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 277,1. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,39 (8, 3Н), 2,57 (8, 3Н), 3,27 (ΐ, 1=7,5, 2Н), 4,96 (ΐ, 1=7,5, 2Н), 7,19-7,25 (2Н), 7,34 (6, 1=8,1, 1Н), 7,58 (6, 1=8,7, 1Н), 7,58-7,63 (т, 1Н), 8,55 (6, 1=5,1, 1Н).
Пример 178. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-4,5-диметил-2Н-бензо[6][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (79 мг, 0,41 ммоль) и 2-бут-3-инил-4,5-диметил-2Н-бензо[6][1,2,3]триазола (75 мг, 0,38 ммоль, 177(13)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очищали путем флэш
- 104 012206 хроматографии (ДХМ/МеОН 98:2), получив 46 мг (0,15 ммоль, 40%) 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2ил)бут-3-инил)-4,5-диметил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде оранжевого масла. Βί (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 4,48 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 309,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,40 (к, 3Н), 2,58 (к, 3Н), 3,27 (!, 1=7,5, 2Н), 4,95 (!, 1=7,5, 2Н), 5,40-5,55 (т, 2Н), 7,20 (б, 1=8,7, 1Н), 7,29 (б, 1=7,8, 1Н), 7,40 (б, 1=8,0, 1Н), 7,58 (б, 1=8,7, 1Н), 7,66-7,72 (т, 1Н).
Пример 179. 2-(4-(4-(4-Фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
179(А) 4-(4 -Фторфенил)-1 Н-[1,2,3] триазол.
К раствору (Е)-1-фторо-4-(2-нитровинил)бензола (1,00 г, 5,98 ммоль) в ДМСО (50 мл) добавили азид натрия (4,28 г, 65,8 ммоль), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, и реакционную смесь вылили в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли насыщенным раствором NаΉСО3, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили, получив 300 мг (1,84 ммоль, 31%) 4-(4-фторфенил)-1Н-[1,2,3]триазола.
179(В) 1-бут-3-Инил-4-(4-фторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4-(4-фторфенил)-1Н-[1,2,3]триазола (306 мг, 1,87 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 95:5 до 90:10), получив 80 мг (0,37 ммоль, 21%) 1-бут3-инил-4-(4-фторфенил)-1Н-[1,2,3]триазола. Βί (циклогексан/АсОЕ 14:1) = 0,1.
179(С) 2-(4-(4-(4-Фторфенил)-1Н-[1,2,3]-триазол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (65 мг, 0,41 ммоль) и 1-бут-3-инил-4-(4-фторфенил)-1Н-[1,2,3]триазола (80 мг, 0,37 ммоль). Время реакции: 13 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98,5:1,5), получив 28 мг (96 мкмоль, 26%) 2-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-1инил)пиридина в виде коричневого твердого вещества (Тпл = 120-122°С). Βί (ДХМ/МеОН 98,5:1,5) = 0,1. ЖХ-МС (время удерживания): 3,45 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 293,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,10 (!, 1=6,7, 2Н), 4,68 (!, 1=6,7, 2Н), 7,07-7,14 (т, 2Н), 7,22-7,26 (т, 1Н), 7,34 (б, 1=7,8, 1Н), 7,61-7,65 (т, 1Н), 7,81 (бб, 1=5,1 и 8,7, 2Н), 7,97 (к, 1Н), 8,58 (б, 1=4,5, 1Н).
Пример 180. 2-(4-(6-Хлорпиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(С), из 2,6-дихлорпиридина (150 мг, 1,01 ммоль) и 2-бут-3-инил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (0,17 г, 1,00 ммоль, пример 109(Ό)). Условия обработки в СВЧ-приборе: 120°С в течение 15 мин. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1), получив 15 мг (53 мкмоль, 5%) 2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола в виде желтого твердого вещества. Βί (циклогексан/АсОЕ! 4:1) = 0,2. ЖХ-МС(время удерживания): 4,32 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 283,1, 285,1.
Пример 181. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-3-метилхиноксалин.
181(А) 2-Метил-3-(4-триметилсиланил-бут-3 -инил)хиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 118(А), из 2,3-диметилхиноксалина (300 мг, 1,90 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 200 мг (0,74 ммоль, 39%) 2-метил-3-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)хиноксалина в виде оранжевого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 5,12 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 269,1.
181(В) 2-бут-3 -Инил-3 -метилхиноксалин.
Указанное в названии соединение готовили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 2-метил-3-(4-триметилсиланил-бут-3-инил)хиноксалина (143 мг, 0,53 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 94:6 до 90:10), получив 20 мг (0,10 ммоль, 19%) 2-бут-3-инил-3-метилхиноксалина в виде оранжевой жидкости. ЖХ-МС (время удерживания): 3,59 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 197,1.
181(С) 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-3-метилхиноксалин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (24 мг, 0,13 ммоль) и 2-бут-3-инил-3-метилхиноксалина (25 мг, 0,13 ммоль). Время реакции: 14 ч. Неочищенный остаток очистили путем препаративной ТСХ (Е!2О/пентан 7:3), получив 6,4 мг (21 мкмоль, 13%) 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-3-метилхиноксалина в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,73 (к, 3Н), 3,04 (!, 4=7,1, 2Н), 3,29 (!, 1=7,1, 2Н), 5,30-5,49 (т, 2Н), 7,23 (б, 1=7,7, 1Н), 7,31 (б, 1=7,8, 1Н), 7,59-7,65 (3Н), 7,91-7,98 (2Н).
Пример 182. 2-(4-(6-(1-Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
182(А) 1-[6-(4-Бензотриазол-2-ил-бут-1-инил)пиридин-2-ил]этанон.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 1-(6-бромпиридин-2-ил)этанона (500 мг, 2,66 ммоль) и 2-бут-3-инил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола (455 мг, 2,66 ммоль, пример 109(Ό)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1), получив 380 мг (1,36 ммоль, 51%) 1-[6-(4-бензотриазол-2-илбут-1-инил)пиридин-2-ил] этанона в виде белого твердого вещества. Βί (циклогексан/АсОЕ! 7:3) = 0,3. ЖХ-МС (время удерживания): 4,14 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 279,0.
- 105 012206
182(В) 1-[6-(4-бензотриазол-2-ил-бут-1-инил)пиридин-2-ил]этанон.
№1ВН.-| (99 мг, 1,6 ммоль) добавили к раствору 1-[6-(4-бензотриазол-2-ил-бут-1-инил)пиридин-2ил]этанона (380 мг, 1,31 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, реакцию погасили, добавив воду при 0°С, и смесь дважды экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промыли водой, высушили над №28О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2), получив 202 мг (0,69 ммоль, 53%) 1-[6-(4-бензотриазол-2-ил-бут-1-инил)пиридин-2-ил]этанола в виде бесцветного масла.
182(С) 2-(4-(6-(1 -Фторэтил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [й][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 172(С), из 1-[6-(4-бензотриазол-2-ил-бут-1-инил)пиридин-2-ил]этанола (100 мг, 0,34 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 50 мг (0,17 ммоль, 50%) 2-(4-(6-(1-фторэтил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[й][1,2,3]триазола в виде бесцветного масла. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 4,28 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 295,2. Ή ЯМР(СОС13), δ (ррт): 1,65 (йй, 1=6,3 и 24,6, 3Н), 3,30 (1, 1=7,5, 2Н), 4,99 (1, 1=7,5, 2Н), 5,53-5,76 (т, 1Н), 7,24-7,28 (т, 1Н), 7,36-7,43 (3Н), 7,63-7,70 (т, 1Н), 7,84-7,91 (2Н).
Пример 183. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)изохинолин-1(2Н)-он.
183(А) 2-бут-3-Инил-2Н-изохинол ин-1-он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 2Н-изохинолин-1-она (200 мг, 1,38 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 125 мг (0,63 ммоль, 46%) 2-бут-3-инил-2Н-изохинолин-1она. ЯГ (ДХМ/МеОН 99:1) = 0,2. ЖХ-МС (время удерживания): 3,47 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 198,1.
183(В) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)изохинолин-1(2Н)-он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- бромпиридина (100 мг, 0,63 ммоль) и 2-бут-3-инил-2Н-изохинолин-1-она (120 мг, 0,63 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 17 мг (62 мкмоль, 10%) 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изохинолин-1(2Н)-она в виде белого твердого вещества (Тпл = 85-90°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,25 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 275,2. 1Н ЯМР (СБС1з), δ (ррт): 2,98 (1, 1=6,6, 2Н), 4,25 (1, 1=6,6, 2Н), 6,50 (й, 1=7,5, 1Н), 7,17-7,23 (т, 1Н), 7,32 (й, 1=7,8, 1Н), 7,42-7,55 (3Н), 7,57-7,71 (2Н), 8,44 (й, 1=8,1, 1Н), 8,55 (й, 1=4,8, 1Н).
Пример 184. 2,6-Диметокси-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид.
2,6-диметоксибензоилхлорид (81 мг, 0,41 ммоль) добавили к раствору метил-(4-пиридин-2-ил-бут-
3- инил)амина (50 мг, 0,31 ммоль) и О1ЕЛ (69 мкл, 0,41 ммоль) в хлороформе (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, при комнатной температуре в течение 14 ч, реакцию погасили, добавив воду, и смесь дважды экстрагировали хлороформом. Органическую фазу промыли насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 95:5), получив 2,6-диметокси-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид (12 мг, 37 мкмоль, 12%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,00 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 325,1. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,02 (1, 1=7,5, 2Н), 3,34 (1, 1=7,5, 2Н), 7,17-7,21 (т, 1Н), 7,33 (й, 1=7,8, 1Н), 7,43 (й, 1=8,4, 1Н), 7,49-7,54 (т, 1Н), 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,69-7,74 (т, 1Н), 7,81 (й, 1=8,1, 1Н), 8,08 (й, 1=8,4, 1Н), 8,12 (й, 1=8,4, 1Н), 8,55.
Пример 185. 2,6-Дифторо-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 186, из 2,6-дифторо-бензоилхлорида (51 мкл, 0,41 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 95:5), получив 38 мг (13 мкмоль, 40%) 2,6-дифторо-№метил-№(4(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида. ЖХ-МС (время удерживания): 3,22 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 301,1.
Пример 186. №(2-фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
186 (А) №(2-Фторфенил)пент-4-инамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34 (А), из 2-фторанилина (566 мг, 5,10 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ), получив 710 мг (3,71 ммоль, 73%) №(2-фторфенил)пент-4-инамида в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,33 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 192,1. ЯГ (ДХМ) = 0,2.
186(В) трет-Бутиловый эфир (2-фторфенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(В), из №(2-фторфенил)пент-4-инамида (700 мг, 3,66 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 1,08 г (3,71 ммоль, 100%) трет-бутилового эфира (2-фторфенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,75 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 192,1. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 9:1) = 0,3.
186(С) трет-Бутиловый эфир (2-фторфенил)-(5-пиридин-2-илпент-4-иноил)карбаминовой кислоты.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (136 мг, 0,86 ммоль) и трет-бутилового эфира (2-фторфенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты (250 мг, 0,86 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогек
- 106 012206 сан/АсОЕ! 4:1), получив 240 мг трет-бутилового эфира (2-фторфенил)-(5-пиридин-2-илпент-4иноил)карбаминовой кислоты (0,65 ммоль, 76%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,60 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 369,1. КГ (циклогексан/АсОЕ! 4:1) = 0,2.
186(Ό) N-(2-Фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(Ό), из трет-бутилового эфира (2-фторфенил)-(5-пиридин-2-илпент-4-иноил)карбаминовой кислоты (240 мг, 0,65 ммоль). Полученный после экстракции неочищенный остаток промыли смесью диизопропиловый эфир/пентан 1:1, получив 120 мг (0,45 ммоль, 69%) N-(2-фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4инамида в виде бежевого порошка (Тпл = 82-84°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,10 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 269,1. Ί1 ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,75 (!, 1=6,9, 2Н), 2,87 (!, 1=6,9, 2Н), 7,00-7,16 (3Н), 7,20 (444, 1=1,2, 5,1 и 7,8, 1Н), 7,37 (4, 1=7,8,1Н), 7,57-7,66 (т, 1-Н), 7,67-7,77 (т, 1Н), 8,24-8,35 (т, 1Н), 8,53 (4, 1=4,8, 1Н).
Пример 187. N-(3-Фτорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пенτ-4-инамид.
187(А) N-(3-Фторфенил)пент-4-инамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(А), из 3-фторанилина (566 мг, 5,10 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ), получив 660 мг (3,45 ммоль, 68%) N-(3-фторфенил)пент-4-инамида в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,53 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 192,1. КГ (ДХМ) = 0,2.
187(В) трет-Бутиловый эфир (3-фторфенил)-пент-4-иноилкарбаминовой кислоты.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(В), из N-(3-фторфенил)пент-4-инамида (660 мг, 3,45 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 1,00 г трет-бутилового эфира (3,43 ммоль) (3фторфенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,68 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 191,1. КГ (циклогексан /АсОЕ! 9:1) = 0,3.
187(С) трет-Бутиловый эфир N-(3-фторфенил)-((5-пиридин-2-ил)пент-4-иноил)карбаминовой кислоты.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (137 мг, 0,86 ммоль) и трет-бутилового эфира (3-фторфенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты (250 мг, 0,86 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1), получив 190 мг (0,52 ммоль, 60%) трет-бутилового эфира (3фторфенил)-(5-пиридин-2-ил-пент-4-иноил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (время удерживания): 4,48 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 369,1. КГ (циклогексан/АсОЕ! 4:1) = 0,2.
187(Ό) N-(3-Фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(Ό), из трет-бутилового эфира (3-фторфенил)-(5-пиридин-2-илпент-4-иноил)карбаминовой кислоты (190 мг, 0,52 ммоль). После экстракции неочищенный осаток промыли пентаном, получив 125 мг (0,47 ммоль, 90%) N-(3-фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида в виде белого порошка (Тпл =110-114°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,40 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 269,1.
Пример 188. N-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
188(А) N-(4-Фтор-2-метилфенил)пент-4-инамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(А), из 4-фтор-2-метилфениламина (638 мг, 5,10 ммоль).
Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ), получив 510 мг (2,49 ммоль, 49%) N-(4-фтор-2-метилфенил)пент-4-инамида в виде белого твердого вещества. КГ (ДХМ) = 0,2.
188(В) трет-Бутиловый эфир (4-фтор-2-метилфенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(В), из N-(4-фтор-2-метилфенил)пент-4-инамида (500 мг, 2,63 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 9:1), получив 790 мг (2,59 ммоль) трет-бутилового эфира (4-фтор-2-метилфенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного масла. КГ (циклогексан /АсОЕ! 9:1) = 0,3.
188(С) трет-Бутиловый эфир (4-фтор-2-метилфенил)-(5-пиридин-2-илпент-4-иноил)карбаминовой кислоты.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромпиридина (129 мг, 0,82 ммоль) и трет-бутилового эфира (4-фтор-2-метилфенил)пент-4иноилкарбаминовой кислоты (250 мг, 0,82 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ! 4:1), получив 190 мг (0,50 ммоль, 61%) трет-бутилового эфира (4-фтор-2-метилфенил)-(5-пиридин-2-ил-пент-4-иноил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,78 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 382,4.
188(Ό) N-(4-Фторо-2-метилфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(Ό), из трет-бутилового эфира (4-фтор-2-метилфенил)-(5-пиридин-2-ил-пент-4-иноил)карбаминовой
- 107 012206 кислоты (220 мг, 0,58 ммоль). После экстракции неочищенный осадок промыли пентаном, получив 85 мг (0,30 ммоль, 52%) Ν-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида в виде бежевого порошка (Тпл = 110-114°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,13 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283,1.
Пример 189. 2,6-Дихлоро-Ν-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут)-3-бензамид.
189(А) 2-(4-(Триметилсилил)бут-3 -инил)изоиндолин-1,3-дион.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4-(триметилсилил)бут-3-ин-1-ола (3,20 г, 22,5 ммоль) и фталимида (3,50 г, 23,8 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсΟЕί 9:1), получив 3,1 г (11 ммоль, 51%) 2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)изоиндолин-1,3-диона в виде белого твердого вещества.
189(В) 2-(бут-3 -Инил)изоиндолин-1,3-дион.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)изоиндолин-1,3-диона (3,10 г, 11,4 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/Ас0Еί 9:1), получив 985 мг (4,94 ммоль, 43%) 2-(бут-3-инил)изоиндолин-1,3-диона в виде белого твердого вещества.
189(С) 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)изоиндолин-1,3-дион.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (336 мг, 1,77 ммоль, пример 190(Е)) и 2-(бут-3-инил)изоиндолин-1,3диона (320 мг, 1,61 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсΟЕί 75:25), получив 320 мг (1,04 ммоль, 65%) 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3инил)изоиндолин-1,3-диона в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,97 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 309,1.
189(Ό) 4-((6-Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -ин-1 -амин.
К раствору 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1,3-диона (320 мг, 1,04 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавили гидразин гидрат (1,0 мл, 5,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°С. Смесь охладили, добавили ДХМ, и водную фазу экстрагировали. Органическую фазу промыли насыщенным раствором Να№03, высушили над Να2804, отфильтровали и концентрировали, получив 117 мг (0,66 ммоль, 63%) 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина в виде белого твердого вещества.
189(Е) 2,6-Дихлоро-Ν-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 184, из 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (39 мг, 0,22 ммоль) и 2,6-дихлорбензоилхлорида (60 мг, 0,28 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсΟЕί 7:3), получив 21 мг (0,06 ммоль, 27%) 2,6-дихлор-Ν-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде желтого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,72 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 351,0, 3,53,0.
Пример 190. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол.
190(А) (1-Метил-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)метанол.
Раствор 1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-карбальдегида (473 мг, 2,95 ммоль) в МеОН (0,3 М, 10 мл) охладили до 0°С, а затем маленькими порциями добавили к нему ΝаΒН4 (559 мг, 14,80 ммоль). Спустя 90 мин при 0°С, реакцию погасили насыщенным ΝαΉΠ03, и смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Мд804. Растворитель удалили при пониженном давлении, и получили 418 мг 1-метил-1Н-бензо[б] имидазол-2-ил)метанола (Выход: 87%) в виде белого твердого вещества.
Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без какой-либо дополнительной очистки. КГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,19.
190(В) 2-(Хлорметил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол.
1-(Метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)метанол (418 мг, 2,58 ммоль) частично растворили в ДХМ (2 мл). К полученной в результате суспензии при комнатной температуре добавили одной порцией тионилхлорид (12,90 ммоль, 0,935 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Растворитель удалили при пониженном давлении, и получили желтое твердое вещество. Это твердое вещество влили в насыщенный ΝαΉΠ03, и смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Мд804. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН от 100/0 до 97/3 в качестве элюента), получив 380 мг 2-(хлорметил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазола (Выход: 81%) в виде бело-розового твердого вещества. КГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,50.
190(С) 1-Метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 67(Ό), из триметил(проп-1-инил)силана (283 мг, 2,52 ммоль) и 2-(хлорметил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазола (380 мг, 2,10 ммоль).
Неочищенный продукт очистили на колонке, упакованной 25 г силикагеля (ДХМ/МеОН от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 317 мг 1-метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имида
- 108 012206 зола (выход: 59%) в виде твердогокрасного вещества. КГ (ДХМ/МеОН: 98/2) = 0,37 ЖХ-МС (время удерживания): 3,25 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 257,2.
190(Ό) 2-(бут-3 -Инил)-1-метил-1Н-бензо [й]имидазол.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 1-метил-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо[й]имидазола (317 мг, 1,23 ммоль) дало 146 мг 2-(бут-3-инил)-1метил-1Н-бензо[й]имидазола (Выход: 64%) в виде желто-оранжевого твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 99/1 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 0,65-1,93 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 185 КГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,29.
190(Е) 2-Бромо-6-(фторметил)пиридин.
Раствор (6-бромпиридин-2-ил)метанола (5 г, 27 ммоль) в сухом ДХМ (60 мл) при -78°С по каплям добавили к охлажденному раствору ЭА8Т (13 г, 80 ммоль) в сухом ДХМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, и затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Для завершения реакции медленно добавляли еще 15 мл ЭА8Т при -60°С, и реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию погасили водой, органическую фазу экстрагировали дихлорметаном, высушили над Мд8О4 и выпарили. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 85 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 90/10 в качестве элюента) привела к получению 4,50 г 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (Выход: 89%) в виде бледно-желтого масла, которое кристаллизовалось при 0°С. ЖХ-МС (время удерживания): 3,42 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 191,192 КГ (циклогексан/АсОЕ1: 90/10) = 0,4. Ή ЯМР (СБС13), δ (ррт): 7,60-7,50 (т, 1Н), 7,40-7,30 (т, 2Н), 5,55-5,25 (й, 2Н).
190(Р) 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол.
В сухую пробирку для СВЧ-приборов поместили Си1 (7,55 мг, 0,039 ммоль) и триэтиламин (1,45 мл, 10,30 ммоль) в суспензии. Затем в атмосфере азота добавили 2-бромо-6-(фторметил)пиридин (151 мг, 0,79 ммоль), РйС12(РРй3)2 (27,80 мг, 0,039 ммоль) и связанный с полимером трифенилфосфин (41,6 мг, 0,158 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут, добавили 2-(бут-3-инил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол (146 мг, 0,792 ммоль) в 1,1 мл ДМФА, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при помощи СВЧ-излучения в течение 15 мин при 120°С. После фильтрации и удаления связанного с полимером трифенилфосфина, триэтиламин концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане. Органическую фазу промыли насыщенным NаНСΟз, Н2О и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98,5/1,5 в качестве элюента) дала 127 мг 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1метил-1Н-бензо[й]имидазола в виде желтого твердого вещества (Тпл = 95,3-96,3°С). КГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,13. ЖХ-МС (время удерживания): 2,41 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 294 1Н ЯМР(СПС13), δ (ррт): 7,80-7,65 (т, 2Н), 7,45-7,20 (т, 5Н), 5,60-5,38 (й, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 3,30-3,20 (т, 2Н), 3,15-3,05 (т, 2Н).
Пример 191. 7-Хлоро-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол.
191(А) 2-Хлоро-N-метил-6-нитробензоламин.
Растворили 2-фторо-3-хлорнитробензол (3,0 г, 17 ммоль) в Е1ОН (6 мл) и при 0°С, по каплям добавили 40% метиламин в воде (6 мл). Смесь нагревали при комнатной температуре в течение ночи. В пределах 10 мин в смеси образовался темно-оранжевый осадок. Твердый осадок отделили путем фильтрации, промыли водой (2x10 мл) и высушили в эксикаторе под вакуумом, получив 3 г 2-хлоро-№метил-6нитробензоламина (выход: 90%) в виде твердого кристаллического вещества оранжевого цвета. КГ (циклогексан/Е1ОАс: 80/20) = 0,52. ЖХ-МС (время удерживания): 4,29 мин.
191(В) 6-Хлоро-№ -метилбензол-1,2-диамин.
2-Хлоро-N-метил-6-нитробензоламин (1,5 г, 8,0 ммоль) растворили в смеси Е1ОН (15 мл) и Н2О (15 мл). Добавили порошок железа (2,2 г, 40 ммоль) и затем добавили уксусную кислоту (0,55 мл, 9,6 ммоль). Протекание реакции контролировали посредством ТСХ. Через 30 мин реакция была завершена. Реакционную смесь отфильтровали на целите и нейтрализовали насыщенным NаНСΟз (10 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2-10 мл), органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Мд8О4 и концентрировали до сухого состояния, получив 920 мг 6-хлоро-№метилбензол-1,2-диамина (выход: 73%) в виде темно-коричневого масла. КГ (циклогексан/Е1ОАс: 70/30) = 0,51. ЖХ-МС (время удерживания): 2,18 мин.
191(С) 7-Хлоро-2-(хлорметил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол.
6-Хлоро-№-метилбензол-1,2-диамин (800 мг, 5 ммоль) и 2-хлоруксусную кислоту (700 мг, 8 ммоль) растворили в 2Н НС1 (5,7 мл). Полученный раствор нагревали при 90°С в течение 18 ч. Водную фазу нейтрализовали 3Н №1ОН. После экстракции этилацетатом (3-10 мл) органическую фазу промыли водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и высушили над №28О4. Растворитель удалили при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 70/30 в качестве элюента), получив 478 мг 7-хлоро-2-(хлорметил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол (выход: 40%) в виде розового твердого вещества
- 109 012206
ЯР (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,35. ЖХ-МС (время удерживания): 3,70 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 217.
191(Ό) 7 -Хлоро-1 -метил-2 -(4-(триметилсилил)бут-3 -инил)-1Н-бензо [б] имидазол.
К раствору триметил(проп-1-инил)силана (0,21 мл, 1,4 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С добавили 2,5М н-ВиЫ в гексане (0,56 мл, 1,3 ммоль). После 90 мин при -78°С добавили раствор 7-хлоро-2(хлорметил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазола (250 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (2 мл). Цвет смеси изменился с фиолетового на оранжевый, и затем на темно-коричневый. После 1 ч при -78°С реакцию погасили водой, и растворитель выпарили досуха, получив 338 мг 7-хлоро-1-метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Нбензо[б]имидазола (Выход: 100%) в виде коричневого маслянистого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (время удерживания): 4,43 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 291.
191(Е) 2-(бут-3 -Инил)-7-хлоро-1-метил-1Н-бензо [б]имидазол.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 7-хлоро-1-метил-2(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазола (338 мг, 1,16 ммоль) дало 116 мг 2-(бут-3-инил)-7хлоро-1-метил-1Н-бензо[б]имидазола (выход: 45%) в виде оранжево-коричневого маслянистого твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: от 80/20 до 70/30 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 2,68 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 219 ЯР (циклогексан/АсОЕ1: 70/30) = 0,17.
191(Р) 7-Хлоро-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 190(Р), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (30 мг, 0,16 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-7-хлоро-1-метил-1Нбензо[б]имидазола (35 мг, 0,16 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 99/1 в качестве элюента), получив 43 мг светло-коричневого твердого вещества. Полученное твердое вещество растерли в изопропиловом эфире, получив 6 мг 7-хлоро-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазола (выход 10%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,25 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 328. ЯР (ДХМ/МеОН: 95/5) =0,30.
Пример 192. 7-Хлор-1 -метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо [б]имидазол.
В сухую реакционную пробирку, содержащую йодид меди (1 мг, 0,0055 ммоль) и триэтиламин (0,50 мл, 0,1 ммоль), добавили 2-йодпиридин (22 мг, 0,11 ммоль) и Рб(РРН3)2С12 (2,4 мг, 0,0055 ммоль). После нескольких минут перемешивания при комнатной температуре получили желтую суспензию, к которой добавили 2-(бут-3-инил)-7-хлоро-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол (соединение 191 (Е), 24 мг, 0,11 ммоль) в триэтиламине (0,2 мл). Цвет реакционной смеси мгновенно изменилсяся на черный. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 50°С в течение 3 ч. Триэтиламин концентрировали при пониженном давлении, и осадок растворили в дихлорметане. Органическую фазу промыли насыщенным NН4С1, водой и насыщенным солевым раствором. Растворитель удалили при пониженном давлении, и неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 2 г силикагеля ДХМ/МеОН: 98/2 в качестве элюента), получив 2 мг 7-хлоро-1-метил-2-(4-(пиридин-2ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазола (Выход: 6%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 2,84 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 296 ЯР (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,30.
Пример 193. 4,6-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1-метил-1Н-бензоимидазол. 193(А) 3,5-Дифторо-N-метил-2-нитробензоламин.
1,3,5-Трифторо-2-нитробензол (3,0 г, 16,90 ммоль) растворили в Е1ОН (29,7 мл) и при 0°С по каплям добавили 40% метиламин в воде (1,44 мл, 17,80 ммоль). В течение 20 мин цвет изменился со светложелтого на оранжевый, выпал осадок. После 4 ч при комнатной температуре добавили 0,66 мл метиламина (9 ммоль). Для завершения реакции после 2 ч при комнатной температуре добавили еще 0,26 мл (3,6 ммоль) метиламина. Реакция завершилась спустя 20 мин. К реакционной смеси добавили воду (75 мл); твердое вещество отделили путем фильтрации, промыли водой (2-10 мл) и высушили под высоким вакуумом, получив 2,64 г 3,5-дифторо-N-метил-2-нитробензоламина (Выход: 83%) в виде оранжевого твердого вещества. ЯР (циклогексан/Е1ОАс: 70/30) = 0,57 ЖХ-МС (время удерживания): 4,13 мин.
193(В) 3,5-Дифторо -Ν1 -метилбензол-1,2 -диамин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(В), из 3,5-дифторо-N-метил-2-нитробензола (1,5 г, 8 ммоль), получив 933 мг 3,5-дифторо-Ν1метилбензол-1,2-диамина (выход: 74%) в виде темно-фиолетовой маслянистой жидкости. ЯР (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,66.
193(С) 2-(Хлорметил)-4,6-дифторо-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(С), из 3,5-дифторо-№-метилбензол-1,2-диамина (1,50 г, 9,50 ммоль) и 2-хлоруксусной кислоты (1,3 г, 14 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 70/30 в качестве элюента), получив 443 мг 2-(хлорметил)-4,6дифторо-1-метил-1Н-бензо[б]имидазола (выход: 22%) в виде фиолетового твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,46 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 217 ЯР (ДХМ/МеОН: 95/5) =0,43.
193(Ό) 4,6-Дифторо-1 -метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо [б]имидазол.
- 110 012206
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(Ό), из 2-(хлорметил)-4,6-дифторо-1-метил-1Н-бензо[й]имидазола (440 мг, 2,03 ммоль) и триметил (проп-1-инил)силана (274 мг, 2,44 ммоль). 4,6-дифторо-1-метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Нбензо[й]имидазол (539 мг, выход: 91%) получили в виде коричневого масла, которое можно использовать на следующей стадии без какой-либо очистки. ЖХ-МС (время удерживания): 4,67 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 293.
193(Е) 2-(бут-3-Инил)-4,6-дифторо-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 4,6-дифторо-1метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо[й]имидазола (539 мг, 1,84 ммоль) дало 126 мг 2-(бут-3инил)-4,6-дифторо-1-метил-1Н-бензо[й]имидазола (выход: 31%) в виде оранжевого твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: от 80/20 до 70/30). ЖХ-МС (время удерживания): 3,2 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 221.
193(Р) 4,6-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1 -метил-1Н-бензо [й]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 190(Р), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (109 мг, 0,57 моль) и 2-(бут-3-инил)-4,6-дифторо-1-метил-1Нбензо[й] имидазола (126 мг, 0,57 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 99/1 в качестве элюента), получив 43 мг светло-коричневого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворили в диоксане и добавляли 0,5 Н раствор НС1 в диоксане (0,14 мл, 0,07 ммоль). Образовывалось зеленое твердое вещество, которое собрали путем фильтрации и промыли АсОЕ1. Гидрохлорид растворили в МеОН, нейтрализовали насыщенным NаНСОз. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над МдБО4, и растворитель удалили при пониженном давлении, получив 9 мг 4,6-дифторо-2(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазола (выход: 5%) в виде фиолетового маслянистого твердого вещества (Тпл = 103-104°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,68 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 330. ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,36. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 7,70-7,60 (1, 1Н), 7,40-7,30 (й, 1Н), 7,30-7,20 (й, 1Н), 6,80-6,60 (т, 2Н), 5,46-5,31 (й, 2Н), 3,68 (к, 3Н), 3,18-3,12 (т, 2Н), 3,02-2,95 (т, 2Н)
Пример 194. 1-Изопропил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[й]имидазол.
194(А) N-Изопропил-2-нитробензоламин.
К раствору 1-фторо-2-нитробензола (4,406 г, 31,22 ммоль) в Е1ОН (32 мл) при 0°С добавили изопропиламин (2,97 мл, 32,80 ммоль). Цвет смеси мгновенно изменился со светло-желтого на яркооранжевый. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили еще 1 экв. изопропиламина (2,97 мл, 32,80 ммоль) и после 3 ч перемешивания добавили еще 2 экв. изопропиламина (6 мл, 64 ммоль). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и добавили еще один эквивалент изопропиламина (2,97 мл), а затем Е1ОН (2 мл). Для завершения реакции реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь выпарили досуха, и остаток растворили в Е1ОАс (25 мл). Органическую фазу промыли водой (3-10 мл). Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом (10 мл), а объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором и высушили над №2БО4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и получили 5,24 г N-изопропил-2-нитробензоламина (Выход: 93%) в виде оранжевой жидкости. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 70/30) = 0,67 ЖХ-МС (время удерживания): 4,58 мин.
194(В) Ν1 -Изопропилбензол-1,2-диамин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(В), из N-изопропил-2-нитробензоламина (5,24 г, 29,1 ммоль), получив 3,88 г №-изопропилбензол1,2-диамина (Выход: 89%) в виде темно-коричневой жидкости. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 70/30) = 0,36. ЖХ-МС (время удерживания): 1,68 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 151.
194(С) 2-(Хлорметил)-1-изопропил-1Н-бензо [й]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(С), из №-изопропилбензол-1,2-диамина (3,88 г, 25,82 ммоль) и 2-хлоруксусной кислоты (3,70 г, 39 ммоль). Неочищенный остаток очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 85 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 70/30 в качестве элюента), получив 2,05 г 2-(хлорметил)-1-изопропил1Н-бензо[й]имидазола (Выход: 38%) в виде светло-коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 2,88 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 209. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 70/30) = 0,27. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 7,747,64 (т, 1Н), 7,55-7,45 (т, 1Н), 7,25-7,16 (т, 2Н), 4,80-4,70 (т, 3Н), 1,64-1,55 (й, 6Н).
194(Ό) 1 -Изопропил-2-(4-(триметилсилил)бут-3 -инил)-1Н-бензо [й]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(Ό), из 2-(хлорметил)-1-изопропил-1Н-бензо[й]имидазола (500 мг, 2,4 ммоль) и триметил(проп-1инил)силана (323 мг, 2,88 ммоль). Получили 1-изопропил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо [й]имидазол (680 мг, выход: 100%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо очистки. ЖХ-МС (время удерживания): 3,27 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 285.
194(Е) 2-(бут-3 -Инил)-1-изопропил-1Н-бензо [й]имидазол.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 1-изопропил-2-(4
- 111 012206 (триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензоЩимидазола (680 мг, 2,39 ммоль) дало 84 мг 2-(бут-3-инил)-1изопропил-1Н-бензоЩимидазола (выход: 17%) в виде оранжевого твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: от 80/20 до 70/30). ЖХ-МС (время удерживания): 2,32 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 213. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 7,757,63 (т, 1Н), 7,54-7,43 (т, 1Н), 7,27-7,15 (т, 2Н), 4,70-4,63 (т, 1Н), 3,14-3,00 (т, 2Н), 2,81-2,74 (т, 2Н), 1,92 (8, 1Н), 1,66-1,55 (ά, 6Н).
194(Е) 1-Изопропил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо Щимидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 192(А), из 2-йодопиридина (81 мг, 0,39 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-1-изопропил-1Н-бензоЩимидазола (84 мг, 0,39 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 5 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 96/4 в качестве элюента), получив 47 мг 1-изопропил-2(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензоЩимидазола в виде светло-коричневого масла (выход: 41%). ЖХ-МС (время удерживания): 2,42 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 290. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,55-8,45 (ά, 1Н), 7,80-7,05 (т, 7Н), 4,80-4,57-(т, 1Н), 3,30-2,92 (т, 4Н), 1,69-1,50 (ά, 6Н).
Пример 195. 1-Фенэтил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1Н-бензо [Ь]имидазол.
195(А) 2-Нитро-N-фенэтилбензоламин.
К раствору 1-фторо-2-нитробензола (4,4 г, 31,2 ммоль) в Е1ОН (32 мл) при 0°С добавляли 2фенилэтанамин (4,11 мл, 32,8 ммоль). Цвет смеси мгновенно изменился со светло-желтого на яркооранжевый. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили еще один эквивалент 2-фенилэтанамина (4,11 мл, 32,8 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Добавили воду (20 мл) и выделили полученное оранжевое твердое вещество путем фильтрации, получив 6,99 г 2нитро-N-фенэтилбензоламина (Выход: 92%) в виде оранжевого кристаллического вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,95 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 243.
195(В) Ν1 -Фенэтилбензол-1,2-диамин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191 (B) , из 2-нитро-N-фенэтилбензоламин (6,99 г, 28,9 ммоль), получив 5,66 г №-фенэтилбензол-1,2-диамина (выход: 92%) в виде коричневого маслянистого твердого вещества. КБ (циклогексан/АсОЕ1: 70/30) =0,41. ЖХ-МС (время удерживания): 3,03 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 213.
195(С) 2-(Хлорметил)-1-фенэтил-1Н-бензо Щимидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191 (C) , из №-фенэтилбензол-1,2-диамина (2,57 г, 12,11 ммоль) и 2-хлоруксусной кислоты (1,70 г, 18 ммоль). Очищали неочищенный осадок путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: от 80/20 до 70/30 в качестве элюента), получив 2,02 г 2-(хлорметил)-1-фенэтил1Н-бензоЩимидазола (Выход: 61%) в виде белого кристаллического твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 3,88 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 271. КБ (циклогексан/АсОЕ1: 70/30) =0,18.
195(0) 1 -Фенэтил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо ^имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(0), из 2-(хлорметил)-1-фенэтил-1Н-бензоЩимидазола (500 мг, 1,8 ммоль) и триметил(проп-1-инил) силана (249 мг, 2,22 ммоль). Получили 1-фенэтил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензоЩимидазол (639 мг, выход: 100%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (время удерживания): 3,90 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 347.
195(Е) 2-(бут-3 -Инил)-1-фенэтил-1Н-бензо ^имидазол.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(0), превращение 1-фенэтил-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензоЩимидазола (639 мг, 1,84 ммоль) дало 62 мг 2-(бут-3-инил)-1фенэтил-1Н-бензоЩимидазола (выход: 12%) в виде оранжевого маслянистого твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 70/30). ЖХ-МС (время удерживания): 3,07 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 275. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 7,707,63 (т, 1Н), 7,28-7,12 (т, 6Н), 7,27-7,15 (т, 2Н), 4,35-4,25 (1, 2Н), 3,08-2,95 (1, 2Н), 2,65-2,55 (т, 4Н), 1,90 (8, 1Н).
195(Е) 1-Фенэтил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1Н-бензо Щимидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 192(А), из 2-йодопиридина (46 мг, 0,22 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-1-фенэтил-1Н-бензо^]имидазола (62 мг, 0,22 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем флэш-хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 5 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 96/4 в качестве элюента), получив 20 мг 1-фенэтил-2-(4(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензоЩимидазола в виде коричневого масла (выход: 25%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,00 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 352. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,50-8,45 (ά, 1Н), 7,727,65 (т, 1Н), 7,58-7,48 (1, 1Н), 7,31-7,10 (т, 8Н), 6,93-6,86 (т, 2Н), 4,37-4,25 (1, 2Н), 3,08-2,95 (1, 2Н), 2,862,68 (т, 4Н).
Пример 196. 1-Бензил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1Н-бензо ^имидазол.
196 (А) N-Бензил-2-нитробензоламин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере
- 112 012206
195(А), из фенилметанамина (3,51 г, 32,78 ммоль) и 1-фторо-2-нитробензола (4,40 г, 31,22 ммоль). Получили 6,65 г №бензил-2-нитробензоламина (выход: 93%) в виде оранжевого кристаллического твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (время удерживания): 3,70 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 229.
196(В) Ν1 -Бензилбензол-1,2-диамин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(В), из №бензил-2-нитробензоламина (6,65 г, 29,1 моль), получив 4,66 г №-бензилбензол-1,2-диамина (Выход: 80%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 70/30) =0,45 ЖХ-МС (время удерживания): 2,83 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 199.
196(С) 1-Бензил-2-(хлорметил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(С), из №-бензилбензол-1,2-диамина (2,93 г, 14,78 ммоль) и 2-хлоруксусной кислоты (2,10 г, 22 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: от 80/20 до 70/30 в качестве элюента), получив 2,34 г 1-бензил-2(хлорметил)-1Н-бензо[б]имидазола (выход: 61%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания):
3.87 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 257. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 70/30) =0,28.
196(Ό) 1 -Бензил-2-(4-(триметилсилил)бут-3 -инил)-1Н-бензо [б]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(Ό), из 1-бензил-2-(хлорметил)-1Н-бензо[б]имидазола (500 мг, 1,9 ммоль) и триметил(проп-1-инил) силана (262 мг, 2,34 ммоль). 1-Бензил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазол (647 мг, выход: 100%) получили в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (время удерживания): 3,83 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 333.
196(Е) 1-Бензил-2-(бут-3-инил)-1Н-бензо [б]имидазол.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанному в примере 38(Ό), превращение 1-бензил-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазола (647 мг, 1,94 ммоль) дало 41 мг 1-бензил-2-(бут-3инил)-1Н-бензо[б]имидазола (выход: 8%) в виде оранжевого маслянистого твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: от 80/20 до 70/30). ЖХ-МС (время удерживания): 2,80 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 261. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 7,75-7,63 (т, 1Н), 7,30-7,10 (т, 7Н), 7,00-6,95 (т, 1Н), 5,30 (8, 2Н), 3,05-2,95 (1, 2Н), 2,70-2,80 (1, 2Н), 1,92 (8, 1Н).
196(Е) 1-Бензил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 192(А), из 2-йодопиридина (38 мг, 0,18 ммоль) и 1-бензил-2-(бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазола (49 мг, 0,18 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 2 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 15 мг 1-бензил-2-(4-(пиридин2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазола в виде желтого маслянистого твердого вещества (выход: 23%). ЖХ-МС (время удерживания): 2,90 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 338. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,50 (б, 1Н), 7,70-7,65 (б, 1Н), 7,55-7,44 (1, 1Н), 7,25-7,05 (т, 8Н), 7,00-6,88 (т, 2Н), 5,30 (8, 2Н), 3,14-3,07 (т, 2Н), 3,052,92 (т, 2Н).
Пример 197. 5-Фторо-1-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Н-бензо[б]имидазол.
197(А) 4-Фторо-Ы-метил-2-нитробензоламин.
1,4-Дифторо-2-нитробензол (2,63 г, 16,53 ммоль) растворили в Е1ОН (9 мл) и при 0°С по каплям добавили 40% метиламин в воде (9 мл). Смесь нагревали при комнатной температуры в течение ночи. Добавили к реакционной смеси 75 мл воды, отфильтровали оранжевое твердое вещество и промыли его водой (2-10 мл), получив 2,78 г 4-фторо-Ы-метил-2-нитробензоламина (выход: 99%) в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 80/20) =0,34 ЖХ-МС (время удерживания): 4,03 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 171.
197(В) 4-Фторо-№ -метилбензол-1,2-диамин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(В), из 4-фторо-Ы-метил-2-нитробензоламина (1,5 г, 8,8 ммоль), получив 1,08 г 4-фторо-№метилбензол-1,2-диамина (Выход: 88%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5) =0,61 ЖХ-МС (время удерживания): 0,84 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 141.
197(С) 2-(Хлорметил)-5-фторо-1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(С), из 4-фторо-№-метилбензол-1,2-диамина (2,5 г, 17,84 ммоль) и 2-хлоруксусной кислоты (2,50 г, 27 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 60/40 в качестве элюента), получив 277 мг 2-(хлорметил)-5-фторо-1метил-1Н-бензо[б]имидазола (Выход: 8%) в виде полутвердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания):
2.88 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 199. ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,29.
- 113 012206
197(Ό) 5-Фторо-1 -метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3 -инил)-1Н-бензо [б]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 191(Ό), из 2-(хлорметил)-5-фторо-1-метил-1Н-бензо[б]имидазола (270 мг, 1,36 ммоль) и триметил(проп1-инил)силана (183 мг, 1,63 ммоль). Неочищенный осадок использовали на следующей стадии без какойлибо очистки. 5-Фторо-1-метил-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазол (373 мг, выход: 100%) был получен в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,37 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 275 КТ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,36.
197(Е) 2-(бут-3 -Инил)-5-фторо-1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 5-фторо-1-метил-2(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазола (373 мг, 1,35 ммоль) дало 73 мг 2-(бут-3-инил)-5фторо-1-метил-1Н-бензо[б]имидазола (выход: 26%) в виде оранжевого твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ!: от 80/20 до 70/30). ЖХ-МС (время удерживания): 1,85 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 203. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 7,40-6,95 (т, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 3,10-3,00 (т, 2Н), 2,80-2,70 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н)
197(Р) 5-Фторо-1-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 192(А), из 2-йодопиридина (74 мг, 0,36 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-5-фторо-1-метил-1Н-бензо[б]имидазола (73 мг, 0,36 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 2 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 28 мг 5-фторо-1метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазола в виде оранжевого маслянистого твердого вещества (Выход: 27%). ЖХ-МС (время удерживания): 2,35 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 280. КТ (ДХМ/МеОН: 95/5) =0,37 Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,50 (б, 1Н), 7,62-7,50 (!, 1Н), 7,33-7,25 (т, 2Н), 7,187,05 (т, 2Н), 7,00-6,90 (!, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 3,22-3,11 (т, 2Н), 3,02-2,95 (т, 2Н).
Пример 198. 1-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)пиридин-2(1Н)-он.
198(А) 4-(Бромбут-1-инил)триметилсилан.
К раствору 3-бутин-1-ола (4 г, 57 ммоль) в ТГФ (0,7 М, 80 мл) при -78°С добавили 2,1Н н-ВиЫ в гексане (52 мл, 110 ммоль). После 1 ч при -78°С, реакционную смесь обработали хлортриметилсиланом (13 г, 120 ммоль), полученную реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию погасили, смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и концентрировали. Концентрат обработали ЗН соляной кислотой, экстрагировали диэтиловым эфиром (3х), промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (3х) и №1С1 (1х), высушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт разбавили ТГФ (50 мл), охладили раствор до -78°С и затем добавили 26 мл 2,1 Н н-ВиЫ в гексане (52 ммоль). После 1 ч при -78°С добавляли п-толуолсульфонилхлорид (12 г, 63 ммоль.) в растворе ТГФ (35 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь обработали, а затем экстрагировали эфиром, промыли насыщенным водным раствором NаНСО3 и №С1, высушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный продукт растворили в ацетоне (100 мл), содержащем ЫВг (5 г, 57 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь влили в воду, экстрагировали пентаном (4х), промыли насыщенным водным раствором NаНСО3 и №С1, высушили (Мд8О4) и концентрировали, получив 7,50 г 4-(бромбут-1инил)триметилсилана (выход: 64%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
198(В) 1-(бут-3-Инил)пиридин-2(1Н)-он.
Влили 4-(бромбут-1-инил)триметилсилан (700 мг, 3 ммоль), пиридин-2-ол (300 мг, 3 ммоль) и К2СО3 (900 мг, 6 ммоль) в ацетон (4,2 мл), и полученную смесь нагревали в СВЧ-приборе при 150°С в течение 7 мин. Выпарили растворитель, растворили неочищенный продукт в ДХМ, и органическую фазу промыли водой. Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 5 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 99/1 в качестве элюента), получив 33 мг 1-(бут-3-инил)пиридин2(1Н)-она в виде коричневого масла (выход: 5%). ЖХ-МС (время удерживания): 2,20 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 148. КТ (ДХМ/МеОН: 95/5) =0,19. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 7,35-7,25 (т, 2Н), 6,55-6,45 (б, 1Н). 6,156,05 (!, 1Н), 4,00-3,93 (!, 2Н), 2,58-2,64 (т, 2Н), 1,95-1,90 (!, 1Н).
198(С) 1-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)пиридин-2(1Н)-он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 192(А), из 2-йодопиридина (50 мг, 0,2 ммоль) и 1-(бут-3-инил)пиридин-2(1Н)-она (33 мг, 0,2 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 97/3 в качестве элюента), получив 10 мг 1-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)пиридин-2(1Н)-она в виде желтого масла (выход: 20%).
ЖХ-МС (время удерживания): 2,22 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 225. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,558,45 (т, 1Н), 7,62-7,50 (!, 1Н), 7,41-7,12 (т, 4Н), 6,55-6,45 (т, 1Н), 6,10-6,05 (!, 1Н), 4,10-4,05 (!, 2Н), 2,902,80 (!, 2Н).
Пример 199. 3-Метокси-Ы-метил-Н-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид.
199(А) 4-(Пиридин-2-ил)бут-3-ин-1 -ол.
- 114 012206
К суспензии СИ (301 мг, 1,58 ммоль) в триэтаноламине (40 мл) добавляли 2-бромпиридин (5 г, 31,6 ммоль), а затем Рб2С12(РРй3)2 (1,11 г, 1,58 ммоль), получив желто-оранжевую суспензию. После охлаждения до 0°С в атмосфере Ν2, добавили 3-бутин-1-ол (2,28 г, 31,6 ммоль). Полученная реакционная смесь стала черного цвета. Смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. При 0°С реакцию погасили водой, удалили триэтаноламин при пониженном давлении, трижды экстрагировали органическую фазу дихлорметаном, промыли водным раствором аммиака, водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 250 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 99/1 до 95/5 в качестве элюента), получив 360 г 4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ола в виде коричневого масла (Выход: 77%). ЖХ-МС (время удерживания): 1,58 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 148. ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5) =0,23.
199(В) 4-(Пиридин-2-ил)бут-3 -инилметансульфонат.
К перемешиваемому раствору 4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ола (3,60 г, 24 ммоль) в сухом дихлорметане (30 мл) добавили триэтиламин (4,40 мл, 32 ммоль). Охладили смесь при 4°С и добавили метансульфонилхлорид (2,50 мл, 32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали на смесь лед/вода (100 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Добавили к реакционной смеси насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл), охладили до 4°С, и перемешивали смесь в течение 30 мин, а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фракции осушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали под давлением, получив 4,60 г 4-(пиридин-2-ил)бут-3-инилметансульфоната (Выход: 83%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (время удерживания): 2,43 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 226 ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5) =0,6.
199(С) №Метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3 -ин-1-амин.
4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инилметансульфонат (2,90 г 12,87 ммоль) растворили в 40% водном растворе метиламина (20 мл) и перемешивали в течение 3 ч в атмосфере азота при 45°С. Реакционную смесь охладили льдом, реакцию погасили водой, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы промыли насыщенным солевым раствором, осушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 90/10 до 90/10 с 1% триэтаноламина в качестве элюента), получив 817 мг №метил-4-(пиридин-2ил)бут-3-ин-1-амина (Выход: 39%) в виде коричневого масла ЖХ-МС (время удерживания): 0,65 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 161. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,55-8,52 (т, 1Н), 7,58-7,68 (1, 1Н), 7,43-7,38 (б, 1Н), 7,23-7,18 (б, 1Н), 2,90-2,82 (1, 2Н), 2,70-2,63 (1, 2Н), 2,48 (к 3Н).
199(Ό) 3 -Метокси-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензамид.
Растворили №метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амин (50 мг, 0,31 ммоль) в ДХМ (2 мл) и добавили ОШЯ (67 мкл, 0,41 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь охладили до 0°С, а затем добавили 3-метоксибензоилхлорид (69 мг, 0,41 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакцию погасили водой, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Фракции ДХМ промыли водой (10 мл), NаНСО3 (насыщ.) (2x10 мл), водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл). Растворитель удалили, и неочищенный остаток очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 95/5 в качестве элюента), получая 58 мг 3метокси-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида (выход: 63%) в виде коричневого масла.
ЖХ-МС (время удерживания): 3,17 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 295/ 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = в отношении 57/43: 8,56-8,44 (т, 1Н), 7,64-7,52 (т, 2Н), 7,36-7,08 (т, 2Н), 6,96-6,80 (т, 3Н), 3,80-3,65 (к, 3Н и т, 2Н, конформер А), 3,75-3,40 (1, 2Н, конформер В), 3,10-2,98 (2к, 3Н, конформеры А и В), 2,85-2,70 (1, 2Н, конформер А), 2,65-2,50 (1, 2Н, конформер В).
Пример 200. 3-Фторо-№метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из №метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 3-фторбензоилхлорида (64 мг, 0,41 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 97/3 в качестве элюента), получив 34 мг 3-фторо-№ метил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде коричневого масла (выход: 39%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,21 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283 ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,22. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт) 2 конформера А/В в отношении 60/40: 8,55-8,45 (б, 1Н), 7,62-7,50 (1, 1Н), 7,35-7,22 (т, 2Н), 7,186,95 (т, 4Н), 3,78-3,63 (к, 2Н, конформер А), 3,60-3,50 (к, 2Н, конформер В), 3,10-2,95 (2к, 3Н конформеры А+В), 2,85-2,70 (к, 2Н, конформер А), 2,68-2,50 (к, 2Н, конформер В).
Пример 201. №Метил-2-фенил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)ацетамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из №метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 2-фенилацетилхлорида (60 мг, 0,41 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 97/3 в качестве элюента), получив 64 мг №метил-2фенил-№(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)ацетамида в виде коричневого масла (выход: 74%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,15 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 279. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отно
- 115 012206 шение 63/37: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,62-7,52 (1, 1Н), 7,38-7,12 (т, 7Н), 3,80 (к, 2Н, конформер В), 3,70 (к, 2Н, конформер А), 3,65-3,55 (т, 2Н), 3,10 (к, 3Н, конформер А), 2,95 (к, 3Н, конформер В), 2,70 (1, 2Н, конформер А), 2,53 (1, 2Н, конформер В)
Пример 202. N-Меτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)-2-(τрифτормеτил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 2-(трифторметил)бензоилхлорида (80 мг, 0,41 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 97/3 в качестве элюента), получив 63 мг Νметил-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2-(трифторметил)бензамида в виде коричневого масла (выход: 61%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,57 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 333 1Н ЯМР (СИС13), δ (ррт) 2 конформера А/В= отношение 65/35: 8,55-8,45 (б, 1Н), 7,65-7,10 (т, 7Н), 3,90-3,60 (т, 2Н, конформер А), 3,45-3,20 (т, 2Н, конформер В), 3,10 (к, 3Н, конформер В), 2,85 (к, 3Н, конформер А), 2,80-2,70 (т, 2Н, конформер А), 2,60-2,50 (т, 2Н, конформер В).
Пример 203. 4-Фτоро-N-меτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (100 мг, 0,62 ммоль) и 4-фторбензоилхлорида (99 мг, 0,62 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 98/2 в качестве элюента), получив 103 мг 4-фторо-N-метил-N-(4(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде коричневого масла (выход: 58%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,03 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283. КТ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,41. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,65-7,58 (т, 1Н), 7,48-7,32 (т, 3Н), 7,23-7,18 (т, 1Н), 7,10-7,02 (т, 2Н), 3,85-3,50 (т, 2Н), 3,10 (к, 3Н), 2,90-2,60 (т, 2Н).
Пример 204. 2-Хлоро-N-меτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (100 мг, 0,62 ммоль) и 2-хлорбензоилхлорида (109 мг, 0,62 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 98/2 в качестве элюента), получив 118 мг 2-хлоро-N-метил-N-(4(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде коричневого масла (выход: 63%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,20 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 299 КТ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,42. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отношение 59/41: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,65-7,58 (1, 1Н), 7,43-7,15 (т, 6Н), 3,95-3,40 (т, 2Н), 3,20 (к, 3Н, конформер В), 2,95 (к, 3Н, конформер А), 2,90-2,83 (т, 2Н, конформер А), 2,68-2,60 (т, 2Н, конформер В).
Пример 205. 3-Хлоро-N-меτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (100 мг, 0,62 ммоль) и 3-хлорбензоилхлорида (109 мг, 0,62 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 98/2 в качестве элюента), получив 112 мг 3-хлоро-N-метил-N-(4(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде коричневого масла (Выход: 60%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,35 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 299 КТ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,42. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отношение 63/37: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,60-7,50 (1, 1Н), 7,40-7,10 (т, 6Н), 3,90-3,70 (т, 2Н, конформер А), 3,60-3,50 (т, 2Н, конформер В), 3,05 (к, 3Н), 2,90-2,80 (т, 2Н, конформер А), 2,75-2,60 (т, 2Н, конформер В).
Пример 206. 4-Фτоро-N-меτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензолсульфонамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (100 мг, 0,62 ммоль) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 98/2 в качестве элюента), получив 32 мг 4фторо-N-метил-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамида в виде желтого масла (выход: 16%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,70 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 319 1Н ЯМР (СИС13), δ (ррт): 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,85-7,75 (1, 2Н), 7,60-7,50 (1, 1Н), 7,30 (б, 114), 7,20-7,00 (т, 3Н), 3,30-3,20 (1, 2Н), 2,80 (к, 3Н), 2,702,60 (т, 2Н).
Пример 207. 2-Хлоро-N-меτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензолсульфонамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 2-хлорбензол-1-сульфонилхлорида (79 мг, 0,37 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 37 мг 2хлоро-N-метил-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамида в виде коричневого масла (выход: 35%). КТ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,51. ЖХ-МС (время удерживания): 3,78 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 335. Ή ЯМР (СВС13), δ (ррт): 8,55-8,45 (т, 1Н), 8,15-8,05 (б, 1Н), 7,68-7,60 (1, 1Н), 7,55-7,35 (т, 4Н), 7,23-7,15 (т, 1Н), 3,60-3,50 (1, 211), 3,00 (к, 3Н), 2,80-2,70 (1, 2Н).
Пример 208. 2-Хлоро-N-(4-(6-(фτормеτил)пиридин-2-ил)буτ-3-инил)-N-меτилбензамид.
208(А) 4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -ин-1 -ол.
- 116 012206
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(А), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (соединение 190(Е), 3,50 г, 18 ммоль) и 3-бутин-1-ола (1,3 г, 18 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 85 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 97/3 в качестве элюента), получив 2,60 г 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ола в виде оранжевого твердого вещества (Выход: 79%). К! (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,31 ЖХ-МС (время удерживания): 2,52 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 180.
208(В) 4-((6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)метансульфонат.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(В), из 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ола (2,60 г, 15 ммоль) и метансульфонилхлорида (1,50 мл, 19 ммоль), получив 2,90 г 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инилметансульфоната (выход: 78%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К! (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,60. ЖХ-МС (время удерживания): 3,28 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 258.
208(С) 4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)-N-метилбут-3-ин-1-амин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(С), из 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил метансульфоната (2,90 г, 11 ммоль) и 40% Νметиламина в водном растворе (20 мл). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 90/10 до 90/10 с 1% триэтаноламина в качестве элюента), получив 324 мг 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)-N-метилбут-3-ин-1-амина в виде светлого масла (выход: 15%). ЖХ-МС (время удерживания): 0,65-71,83 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 193.
208(Ό) 2-Хлоро-N-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-N-метилбензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)-N-метилбут-3-ин-1-амина (70 мг, 0,36 ммоль) и 2-хлорбензоилхлорида (76 мг, 0,44 ммоль).
Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 37 мг 2-хлоро-N-(4-(6-(фторметил) пиридин-2-ил)бут-3-инил)-N-метилбензамида в виде коричневого масла (выход: 31%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,82 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 331. К! (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,25. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт) 2 конформера А/В= отношение 61/39: 7,75-7,65 (!, 1Н), 7,45-7,23 (т, 6Н), 5,60-5,35 (2б, 2Н, конформер А+В), 3,95-3,70 (т, 2Н, конформер А), 3,50-3,40 (т, 2Н, конформер В), 3,20 (к, 3Н, конформер В), 2,95 (к, 3Н, конформер А), 2,90-2,82 (!, 2Н, конформер А), 2,70-2,60 (!, 2Н, конформер В).
Пример 209. 2-Хлоро-N-(4-(6-(фτормеτил)пиридин-2-ил)буτ-3-инил)-N-меτилбензолсульфонамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)-N-метилбут-3-ин-1-амина (70 мг, 0,36 ммоль) и 2-хлорбензол-
1-сульфонилхлорида (92 мг, 0,44 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ!: 70/30 в качестве элюента), получив 41 мг 2-хлоро-N-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-N-метилбензолсульфонамида в виде желтого масла (выход: 31%). К! (циклогексан/АсОЕ!: 70/30) = 0,26. ЖХ-МС (время удерживания): 4,30 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 367. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,10 (б, 1Н), 7,75-7,65 (!, 1Н), 7,52-7,30 (т, 5Н), 5,53-5,38 (б, 2Н), 3,60-3,50 (!, 2Н), 3,00 (к, 3Н), 2,80-2,70 (!, 2Н).
Пример 210. 2,6-Дихлоро-N-(4-(6-(фτормеτил)пиридин-2-ил)буτ-3-инил)-N-меτилбензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)-N-метилбут-3-ин-1-амина (180 мг, 0,93 ммоль) и 2,6-дихлорбензоилхлорида (255 мг, 1,22 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 18,5 мг 2,6-дихлоро-N-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-N-метилбензамида в виде желтого масла (выход: 5%). К! (циклогексан/АсОЕ!: 70/30) = 0,26. ЖХ-МС (время удерживания): 3,93 и 4,04 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 365/ 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = соотношение 90/10: 7,75-7,65 (!, 1Н), 7,48-7,20 (т, 5Н), 5,60-5,35 (2б, 2Н, конформеры А+В), 3,80-3,70 (!, 2Н, конформер А), 3,50-3,40 (!, 2Н, конформер В), 3,22 (к, 3Н, конформер В), 2,98 (к, 3Н, конформер А), 2,95-2,85 (!, 2Н, конформер А), 2,75-2,65 (!, 2Н, конформер В).
Пример 211. N-Меτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и бензоилхлорида (53 мг, 0,37 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 30 мг N-метил-N-(4-(пиридин-2ил)бут-3-инил)бензамида в виде коричневого масла (выход: 36%). К! (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,31. ЖХ-МС (время удерживания): 2,92 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 265. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отношение 59/41: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,60-7,50 (!, 1Н), 7,40-7,10 (т, 7Н), 3,80-3,60 (т, 2Н, конформер А), 3,55-3,40 (т, 2Н, конформер В), 3,15-3,10 (2к, 3Н), 2,85-2,70 (т, 2Н, конформер А), 2,65-2,50 (т, 2, конформер В).
Пример 212. N,2-Димеτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензамид.
- 117 012206
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 2-метилбензоилхлорида (58 мг, 0,37 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 32,5 мг N,2-диметилN-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде коричневого масла (выход: 37%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,15 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 279. ВГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,33. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отношение 59/41: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,60-7,50 (1, 1Н), 7,30-7,10 (т, 6Н), 3,90-3,70 (т, 2Н, конформер А), 3,40-3,30 (1, 2Н, конформер В), 3,15 (8, 3Н, конформер В), 2,90 (8, 3Н, конформер А), 2,85-2,75 (1, 2Н, конформер А), 2,60-2,50 (1, 2Н, конформер В), 2,25-2,15 (28, 3Н, конформер. А+В)
Пример 213. 2-Фτоро-N-меτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3 -инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 2-фторбензоилхлорида (59 мг, 0,37 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 28 мг 2-фторо-Nметил-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде коричневого масла (выход: 32%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,00 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283 ВГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,33. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отношение 57/43: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,70-7,60 (1, 1Н), 7,45-7,30 (т, 3Н), 7,257,05 (т, 3Н), 3,88-3,75 (1, 2Н, конформер А), 3,55-3,45 (1, 2Н, конформер В), 3,20 (8, 3Н, конформер В), 3,00 (8, 3Н, конформер А), 2,90-2,80 (1, 2Н, конформер А), 2,70-2,60 (1, 2Н, конформер В).
Пример 214. N,4-Димеτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 4-метилбензоилхлорида (58 мг, 0,37 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 31 мг N,4-диметил-N(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде коричневого масла (выход: 36%). ВГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,35. ЖХ-МС (время удерживания): 3,28 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 279. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отношение 58/42: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,70-7,60 (1, 1Н), 7,40-7,15 (т, 6Н), 3,85-3,70 (т, 2Н, конформер А), 3,65-3,50 (т, 2Н, конформер В), 3,10 (8, 3Н), 2,92-2,80 (т, 2Н, конформер А), 2,78-2,60 (т, 2Н, конформер В), 2,35 (8, 3Н).
Пример 215. N,3-Димеτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 3-метилбензоилхлорида (58 мг, 0,37 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 25 мг N,3-диметил-N(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде бледно-желтого масла (выход: 29%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,37 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 279. ВГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,36. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отношение 55/45: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,60-7,50 (1, 1Н), 7,35-7,10 (т, 6Н), 3,80-3,70 (т, 2Н, конформер А), 3,55-3,40 (т, 2Н, конформер В), 3,10-3,00 (8, 3Н, конформер А+В), 2,80-2,70 (т, 2Н, конформер А), 2,65-2,50 (т, 2Н, конформер В), 2,25 (8, 3Н).
Пример 216. 2-Меτокси-N-меτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 2-метоксибензоилхлорида (69 мг, 0,41 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 71 мг 2-метокси-Nметил-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде зелено-коричневого масла (выход: 77%). ЖХМС (время удерживания): 3,08 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 295 ВГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,39. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отношение 50/50: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,68-7,58 (1, 1Н), 7,42-7,18 (т, 4Н), 7,00-6,88 (т, 2Н), 3,90-3,80 (т, 4Н), 3,50-3,40 (т, 1Н), 3,20 (8, 3Н, конформер А), 2,95 (8, 3Н, конформер В), 2,90-2,80 (1, 2Н, конформер А), 2,70-2,60 (1, 2Н, конформер В).
Пример 217. 2,3- Дифторо-N-меτил-N-1 -(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из N-метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амида (50 мг, 0,31 ммоль) и 2,3-дифторбензоилхлорида (72 мг, 0,41 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получая 67 мг 2,3-дифтороN-метил-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде коричневого масла (выход: 71%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,32 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 301 ВГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,28. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отношение 60/40: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,60-7,50 (1, 1Н), 7,35-7,20 (т, 1Н), 7,207,00 (т, 4Н), 3,80-3,70 (1, 2Н, конформер А), 3,50-3,40 (1, 2Н, конформер В), 3,15 (8, 3Н, конформер В), 2,95 (8, 3Н, конформер А), 2,80-2,70 (1, 2Н, конформер А), 2,65-2,50 (1, 2Н, конформер В).
Пример 218. 2,6-Дихлоро-N-меτил-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3 -инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере
- 118 012206
199(Ό), из №метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 2,6-дихлорбензоилхлорида (85 мг, 0,41 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 47 мг 2,6-дихлоро№метил-И-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида в виде коричневого масла (выход: 45%). Βί (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,38. ЖХ-МС (время удерживания): 3,53 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 333. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт) 2 конформера А/В = отношение 71/29: 8,55-8,45 (т, 1Н), 7,60-7,50 (!, 1Н), 7,30-7,10 (т, 5Н), 3,80-3,70 (!, 2Н, конформер А), 3,40-3,30 (!, 2Н, конформер В), 3,15 (к, 3Н, конформер В), 2,90 (к, 3Н, конформер А), 2,85-2,75 (!, 2Н, конформер А), 2,70-2,60 (!, 2Н, конформер В).
Пример 219. Х3,5-Триметил-И-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)изоксазол-4-сульфонамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 199(Ό), из №метил-4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (50 мг, 0,31 ммоль) и 3,5-диметилизоксазол-4сульфонилхлорида (79 мг, 0,41 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 17 мг Х3,5-триметил-И-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоксазол-4-сульфонамида в виде коричневого масла (Выход: 17%). Βί (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,42 ЖХ-МС (время удерживания): 3,47 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 320. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,60-8,50 (б, 1Н), 7,70-7,60 (!, 1Н), 7,40-7,30 (б, 1Н), 7,30-7,15 (т, 1Н), 3,50-3,40 (!, 2Н), 2,93 (к, 3Н), 2,80-2,70 (!, 2Н), 2,65 (к, 3Н), 2,40 (к, 3Н)
Пример 220. №(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол-2-амин.
220(А) 4-(Пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амин.
К раствору 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1,3-диона (соединение 3(В), 6,81 г, 34 ммоль) в этаноле (20 мл, 0,3 М) добавили 6,6 мл 25 % гидразин гидрата. Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч при 50°С. Образовался ожидаемый продукт, а исходные материалы полностью расходовались.
Реакционную смесь дважды промыли насыщенным NаΉСО3, осушили, отфильтровали и органическую фазу концентрировали.
Очистка путем обращенофазной флэш-хроматографии (колонка С18, упаковка 35 г, Н2О/ацетонитрил: 95/5 в качестве элюента), дала 814 мг 4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (выход: 82%) в виде желтого твердого вещества.
220(В) №(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол-2-амин.
4-(Пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амин (640 мг, 4,40 ммоль), 2-хлорбензо[б]тиазол (373 мг, 2,2 ммоль) и ΌΕΒ (452 мкл, 2,64 ммоль) влили в ДМФА (2,2 мл). Полученный раствор два дня нагревали при 120°С. При пониженном давлении удалили растворитель, а полученный неочищенный продукт очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ!: 70/30 в качестве элюента), получив 582 мг №(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол-2-амина (выход: 95%) в виде коричневатого масла. Жидкостная хроматомасс-спектроскопия ЖХ-МС (время удерживания): 3,09 мин.; 70/30) = 0,30.
Пример 221. 1-Метил-3-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-1-бензо[б]имидазол-2(3Н)-он.
221(А) 2-(5-Хлорпент-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение готовили получили согласно общему способу, описанному в примере 190(Р), из 2-бромпиридина (948 мг, 6,0 ммоль) и 5-хлорпент-1-ина (620 мг, 6,0 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ!: от 100/0 до 80/20 в качестве элюента), получив 655 мг 2-(5-фторпент-1инил)пиридина в виде желтого масла (Выход: 61%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,56 мин; МС (Е8+) дала ш/ζ: 180 Βί (циклогексан/АсОЕ!: 80/20) = 0,30.
221(В). 1-Метил-3-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-он.
2-(5-Хлорпент-1-инил)пиридин (59 мг, 0,33 ммоль), 1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-он (44 мг, 0,3 ммоль) и К2СО3 (70 мг, 0,51 ммоль) влили в ДМФА (0,45 мл), и полученную реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ 100% в качестве элюента), получив 40 мг 1-метил-3-(5-(пиридин-2-ил)пент4-инил)-1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-она в виде желтого масла (выход: 43%).
ЖХ-МС (время удерживания): 3,29 мин; МС (Е8+) давала ш/ζ: 292 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,558,54 (б, 1Н), 7,63-7,60 (т, 1Н), 7,37-7,35 (б, 1Н), 7,21-7,18 (т, 1Н), 7,12-7,07 (т, 3Н), 6,97-6,95 (т, 1Н), 4,07-4,04 (!, 2Н), 3,41 (к, 3Н), 2,54-2,51 (!, 2Н), 2,13-2,07 (т, 2Н).
Пример 222. 2-(4-(4,5-Диметилтиазол-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол.
222(А) 2-Бромо-4,5-диметилтиазол.
При 0°С к раствору 4,5-диметилтиазола (200 мг, 1,77 ммоль) в хлороформе (5 мл) по каплям добавили бром (272 мкл, 5,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили тиосульфат натрия, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли водой, насыщенным солевым раствором, осушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (пентан/Е!2О 95:5), получив 250 мг (1,30 ммоль, 74%) 2-бромо-4,5-диметилтиазола.
- 119 012206
222(В) 2-(4-(4,5-Диметилтиазол-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бром-4,5-диметилтиазола (100 мг, 0,52 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3]триазола (89 мг, 0,52 ммоль, пример 109(Ό)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/ АсОЕ! 4:1), получив 25 мг (89 мкмоль, 17%) 2-(4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[4][1,2,3] триазола в виде желтого твердого вещества (Тпл = 96-98°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,50 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 283,1. КГ (циклогексан/АсОЕ! 7:3) = 0,3. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,31 (к, 3Н), 2,34 (к, 3Н), 3,29 (!, 1=7,5, 2Н), 4,96 (!, 1=7,5, 2Н), 7,39 (44, 1=3,0 и 6,3, 2Н), 7,86 (44, 1=3,0 и 6,3, 2Н).
Пример 223. 6-Фторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)Н-имидазо [1,2-а]пиридин. 223(А) Триметил(4-(оксиран-2-ил)бут-1-инил)силан.
К перемешиваемому раствору триметил(проп-1-инил)силана (3 г, 26,7 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл), охлажденном при -72°С, по каплям добавили 2,5 Н раствор н-ВиЫ в гексане (10,5 мл, 26,2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при -75°С в течение 1 ч 30 мин. Затем медленно добавили 2-(хлорметил)оксиран (2,42 г, 26,2 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при -72°С в течение 1 ч 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры в течение еще 1 ч. Реакцию погасили водой, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу осушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получив 4,50 г триметил(4(оксаран-2-ил)бут-1-инил)силана (Выход: 100%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. КГ (циклогексан/АсОЕ!: 70/30) = 0,61.
223(В) 1-Бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-ол.
К перемешиваемому раствору триметил(4-(оксиран-2-ил)бут-1-инил)силана (4,5 г, 27 ммоль) в ТГФ (90 мл), содержащем уксусную кислоту (4,81 г, 80,21 ммоль), при 0°С добавили безводный ЬгВг (3,71 г, 42,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию погасили насыщенным №С1, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промыли один раз 1М раствором К2СО3, насыщенным №С1, насыщенным солевым раствором, осушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, циклогексан 100% до ДХМ 100% в качестве элюента), получив 2,5 г 1-бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-ола (выход: 38%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,95-3,80 (т, 1Н), 3,65-3,30 (т, 2Н), 2,38-2,20 (т, 3Н), 1,75-1,65 (т,2Н), 0,05 (к,9Н).
223(С) 1-Бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-он.
1-Бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-ол (2,85 г, 10 ммоль) растворили в ацетоне (13 мл).
Приготовление реактива Джона (1опе): 1,2 г СгО3 растворили в конц. Н28О4 (1,2 мл) и добавили 5 мл Н2О. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин до полного растворения СгО3, получив в результате красно-оранжевый раствор. Медленно добавляли реактив Джона к раствору 1-бромо-6(триметилсилил)гекс-5-ин-2-ола в ацетоне. Цвет раствора становился зеленым, зелено-коричневым, а затем темно-коричневым. Реактив Джона продолжали добавлять до тех пор, пока не установился темный цвет. Протекание реакции контролировали путем ТСХ (ДХМ 100%), КГ=0,75.
Чтобы нейтрализовать избыток реактива Джона добавили изопропанол. Затем продукт экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы дважды промыли водой, осушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получив 1,85 г вещества, которое представляло собой смесь 1-хлоро-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-она и 1-бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-она (в отношении 1/1) в виде желтого масла (выход: 75%). Продукт сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. КГ (ДХМ: 100%) = 0,75. 1Н-ЯМР (СОС13), δ (ррт) смесь α-хлоркетон/а-бромкетон в отношении 1/1: 4,04 (к, 2Н, α-хлоркетон), 3,84 (к, 2Н, α-бромкетон), 2,90-2,70 (т, 2Н, α-хлоркетон + αбромкетон), 2,50-2,40 (!, α-хлоркетон + α-бромкетон), 0,03 (к, 9Н, α-хлоркетон + α-бромкетон).
223(Ό) 6-Фторо-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
К перемешиваемому раствору 1-бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-она (2,50 г, 10,11 ммоль) в Е!ОН (8 мл) добавили карбонат калия (350 мг, 2,53 ммоль) и 5-фторпиридин-2-амин (567 мг, 5,06 ммоль). Смесь нагрели при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали, а осадок растворили в Е!ОАс; органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, осушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля из ДХМ/МеОН: 100/0 до 96/4 в качестве элюента), получив 400 мг 6-фторо-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 30%) в виде оранжевокрасного твердого вещества. КГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,38 ЖХ-МС (время удерживания): 3,05 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 261.
223(Е) 2-(бут-3 -Инил)-6-фторимидазо [1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 6-фторо-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (400 мг, 1,53 ммоль) дало 220 мг 2-(бут-3-инил)-6фтороимидазо[1,2-а]пиридина (выход: 76%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 98/2 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 0,63-1,61 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 189 КГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,37.
- 120 012206
223(Б) 6-Фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 190(Б), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (220 мг, 1,10 моль) и 2-(бут-3-инил)-6-фтороимидазо [1,2-а] пиридина (220 мг, 1,14 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на С18 (колонка, упакованная 35 г силикагеля, Н20/СНзСΝ от 95/5 до 55/45 в качестве элюента), получив 155 мг 6-фторо2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)Н-имидазо[1,2-а]пиридина (Выход: 46%) в виде белого порошка (Тпл = 140-141,8°С). ЖХ-МС (время удерживания): 2,49 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 298. КГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,32. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,65-8,60 (т, 1Н), 7,80-7,70 (т, 2Н), 7,50-7,40 (т, 1Н, 7,38-7,30 (т, 1Н), 7,25-7,10 (т, 1Н), 5,41-2,25 (б, 2Н), 2,93-2,88 (т, 2Н), 2,80-2,75 (т, 2Н).
Пример 224. 6-Фторо-2-(4-(2-(фторметил)тиазол-4-ил)бут-3-инил)имидаз[1,2-а]пиридин.
224 (А) 4-Бромтиазол-2-карбальдегид.
К раствору 2,4-дибромтиазола (730 мг, 3,0 ммоль) в безводном Еь0 (15 мл) при -78°С, добавили 2,5 М н-ВиЫ в гексане (1,4 мл, 3,6 ммоль), и перемешивали полученный раствор при той же температуре в течение 30 мин. При -78°С добавили ДМФА (0,46 мл, 6 ммоль), и после перемешивания при -78°С в течение 30 мин реакционную смесь нагревали при комнатной температуры в течение 2 ч. Добавили циклогексан, и полученную смесь прогнали через тонкий слой силикагеля, используя в качестве элюента смесь циклогексан/АсΟЕί 70/30. В результате получили 462 мг 4-бромтиазол-2-карбальдегида (выход: 80%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
224(В) (4-Бромтиазол-2-ил)метанол.
К раствору 4-бромтиазол-2-карбальдегида (462 мг, 2,40 ммоль) в метаноле (24 мл) при комнатной температуре добавили боргидрид натрия (140 мг, 3,60 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали 1 ч при той же температуре. Добавили ЕЮАс (3 мл) и циклогексан (6 мл) и прогнали смесь через тонкий слой силикагеля, используя в качестве элюента 100% ЕЮАс. В результате получили 390 мг (4бромтиазол-2-ил)метанола (Выход: 83%) в виде бежевого масла, которое медленно кристаллизовалось. ЖХ-МС (время удерживания): 2,43 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 194. 224(С) 4-бромо-2-(фторметил)тиазол. Раствор (4-бромтиазол-2-ил)метанола (390 мг, 2,0 ммоль) в 7 мл сухого ДХМ по каплям добавили при -78°С к раствору ОА8Т (0,738 мл, 6,0 ммоль) в сухом ДХМ (5,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили водой, органическую фазу экстрагировали дихлорметаном, осушили над Мд804, отфильтровали и выпарили. Неочищенный осадок очищали путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/Ас0Ей 95/5 в качестве элюента), получив 84 мг 4-бромо-2-(фторметил)тиазола в виде желтого масла (выход: 21%). ЖХ-МС (время удерживания): 3,38 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 197.
224(Ό) 6-Фторо-2-(4-(2-(фторметил)тиазол-4-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 190(Б), из 4-бромо-2-(фторметил)тиазола (84 мг, 0,43 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-6-фтороимидазо[1,2-а]пиридина (соединение 223(Е), 80 мг, 0,43 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на С18 (колонка, упакованная 35 г силикагеля, Н20/СНзСΝ: от 100/0 до 80/20 в качестве элюента), получив 65 мг 6-фторо-2-(4-(2-(фторметил)тиазол-4-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 47%) в виде бежевого порошка (Тпл = 82-84°С). ЖХ-МС (время удерживания): 2,54 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 304 КГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,32. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,06-8,01 (ί, 1Н), 7,72-7,65 (т, 1Н), 7,62-7,44 (т, 2Н), 7,16-7,10 (ί, 1Н), 5,64-5,54 (б, 2Н), 3,15-3,12 (ί, 2Н), 2,92-2,89 (ί, 2Н).
Пример 225. 8-Бромо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
225(А) 8-Бромо-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 223(Ό), из 3-бромпиридин-2-амина (280 мг, 1,60 ммоль) и 1-бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-она (соединение 223(С), 870 мг, 3,5 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 100/0 до 98/2 в качестве элюента), получив 315 мг 8-бромо-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 61%) в виде желтого масла.
225(В) 8-Бромо-2-(бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 8-бромо-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (315 мг, 0,98 ммоль) дало 241 мг 8-бромо-2-(бут-3инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 98%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 0,76 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 250.
225(С) 8-Бромо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 190(Б), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (180 мг, 0,97 ммоль) и 8-бромо-2-(бут-3-инил)имидазо[1,2а]пиридина (242 мг, 0,97 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/Ас0ЕБ от 100/0 до 60/40 в качестве элюента), получив 36 мг 8-бромо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 10%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 2,58 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 358. 1Н ЯМР (СОС13), δ
- 121 012206 (ррт): 8,08-8,04 (й, 1Н), 7,73-7,67 (1, 1Н), 7,62 (к, 1Н), 7,45-7,41 (й, 1Н), 7,41-7,37 (й, 1Н), 7,34-7,31 (й, 111), 6,67-6,62 (1, 1Н), 3,15-3,25 (1, 2Н), 3,00-2,90 (1, 2Н).
Пример 226. 8-(Бензилокси)-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин. 226(А) 8-(Бензилокси)-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 223(Ό), из 3-(бензилокси)пиридин-2-амина (274 мг, 1,37 ммоль) и 1-бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-
2- она (соединение 223(С), 750 мг, 3,0 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: от 98/2 до 95/5 в качестве элюента), получив 331 мг 8-(бензилокси)-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 69%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,68 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 349.
226(В) 8-(Бензилокси)-2-(бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 8-бромо-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (331 мг, 0,95 ммоль) дало 183 мг 8-(бензилокси)-2(бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 70%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 2,58 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 277.
226(С) 8-(Бензилокси)-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-Н-имидазо [1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 190(Р), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (82 мг, 0,43 ммоль) и 8-(бензилокси)-2-(бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (119 мг, 0,43 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: от 100/0 до 60/40 в качестве элюента), получив 10 мг 8-(бензилокси)-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 6%) в виде бежевого твердого вещества (Тпл = 92-94°С) ЖХ-МС (время удерживания): 3,01 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 386. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 7,75-7,65 (т, 2Н), 7,55-7,30 (т, 8Н), 6,60-6,50 (1, 1Н), 6,45-6,35 (й, 1Н), 5,55-5,40 (й, 2Н), 5,35 (к, 2Н), 3,19-3,14 (1, 2Н), 2,96-2,91 (1, 2Н).
Пример 227. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-8-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин.
К раствору 8-бромо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-имидазо[1,2-а]пиридина (соединение 171(С), 301 мг, 0,84 ммоль) и фенилбороновой кислоты (50 мг, 1,3 ммоль) в дегазированном диметиловом эфире (4,2 мл) добавили 1,32 мл раствора К3РО4 2 М (перед использованием дегазировали). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин в атмосфере Ν2 одной порцией добавили Рй(РРй3)4 (190 мг, 0,17 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили этилацетатом. Органическую фазу дважды промыли насыщенным №С1, осушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1 60/40 в качестве элюента), получив 137 мг 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-8фенилимидазо[1,2-а]пиридина (выход: 46%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,19 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 356. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,80-8,40 (й, 1Н), 8,40-8,00 (т, 2Н), 7,72-7,66 (1, 1Н), 7,57 (к, 1Н), 7,51-7,23 (т, 6Н), 6,87-6,81 (1, 1Н), 5,52-5,41 (й, 2Н), 3,19-3,16 (1, 2Н), 2,96-2,93 (1, 2Н).
Пример 228. 6,8-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
228(А) 6,8-Дифторо-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 223(Ό), из 3,5-дифторпиридин-2-амина (492 мг, 3,78 ммоль) и 1-бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-она (соединение 223(С), 1,87 мг, 7,56 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля от ДХМ/циклогексан: 70/30 до ДХМ/МеОН: 95/5 в качестве элюента), получив 517 мг 6,8-дифторо-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 49%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС(время удерживания): 4,43 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 279. 1Н ЯМР (СБС13), δ (ррт): 7,80 (к, 1Н), 7,45 (й, 1Н), 7,81-7,72 (1, 1Н), 3,00-2,90 (1, 2Н), 2,65-2,50 (1, 2Н), 0,05 (к, 9Н).
228(В) 2-(бут-3 -Инил)-6,8-дифтороимидазо [1,2-а]пиридин.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 38(Ό), превращение 6,8-дифторо-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (517 мг, 1,86 ммоль) дало 363 мг 2-(бут-3-инил)-6,8дифторимидазо[1,2-а]пиридина (выход: 95%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 2,55 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 207. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 7,80 (к, 1Н), 7,50 (к, 1Н), 6,84-6,70 (1, 1Н), 3,002,90 (1, 2Н), 2,65-2,50 (1, 2Н), 1,90 (к, 1Н).
228(С) 6,8-Дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
В сухой сосуд добавили Си1 (16,9 мг, 0,08 ммоль) и триэтаноламин (5 мл), а затем добавили 2йодопиридин (363 мг, 1,77 ммоль) и Рй(РРй3)2С12 (82 мг, 0,088 ммоль).
После пяти минут перемешивания получили желтую суспензию. К этой суспензии добавили 2-(бут-
3- инил)-6,8-дифторимидазо[1,2-а]пиридин (365 мг, 1,77 ммоль), и цвет реакционной смеси стал черным. После 4 ч при комнатной температуре выпарили триэтаноламин. Неочищенный продукт растворили в ДХМ и отфильтровали через целит. Органическую фазу промыли водным 2Н раствором аммиака, насыщенным солевым раствором, осушили над Мд8О4, и растворитель выпарили, получив коричневое твер
- 122 012206 дое вещество (588 мг). Неочищенный продукт очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/АсОЕЕ от 100/0 до 95/5 в качестве элюента), получив 293 мг 6,8дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина. Вторую очистку на силикагеле С18 провели с Н2ϋ/СНзСN: от 80/20 до 70/30 в качестве элюента, получив 146 мг указанного в названии соединения в виде коричневатого порошка с примесью РРй3О. Это твердое вещество растворили в 0,1Н водном растворе НС1 (20 мл), и дважды промыли водную фазу дихлорметаном (3x10 мл). Водную фазу нейтрализовали насыщенным NаНСϋ3 и экстрагировали эфиром (3x10 мл). Органическую фазу промыли водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), и осушили над МдБО4. Выпаривание растворителя дало 124 мг 6,8-дифторо-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (выход: 25%) в виде белого твердого вещества (Тпл = 130-131°С). ЖХ-МС (время удерживания): 2,67 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 284 КГ (ДХМ/МеОН: 96/4) = 0,23. 1Н ЯМР (СЭС13), δ (ррт): 8,50-8,40 (6, 1Н), 7,90-7,80 (т, 1Н), 7,607,50 (т, 2Н), 7,35-7,25 (6, 1Н), 7,18-7,08 (т, 1Н), 6,86-6,72 (ΐ, 1Н), 3,15-3,00 (ΐ, 211), 2,90-2,80 (ΐ, 2Н)
Пример 229. 2-(4-(4-Метилтиазол-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[6][1,2,3]триазол.
229(А) 2-Бромо-4-метилтиазол.
При -10°С добавили раствор нитрита натрия (378 мг, 5,47 ммоль) в воде (2,25 мл) к смеси 4метилтиазол-2-иламина (500 мг, 4,38 ммоль), фосфорной кислоты (4,50 мл) и азотной кислоты (2,25 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 45 мин при -10°С, ее вылили в раствор СиБО4 (1,37 г, 5,47 ммоль) и бромида натрия (1,13 г, 10,9 ммоль). Затем этот раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, в течение 3 ч при 50°С и нейтрализовали раствором №ЮН (2 М). Экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Органическую фазу промыли водой, насыщенным солевым раствором, осушили над №2БО4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (пентан/эфир 95:5), получив 250 мг (1,40 ммоль, 32%) 2-бромо-4-метилтиазола в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,62 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 179,1.
229(В) 2-(4-(4-Метилтиазол-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[6][1,2,3]триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-4-метилтиазола (100 мг, 0,56 ммоль) и 2-(бут-3-инил)-2Н-бензо[6][1,2,3]триазола (96 мг, 0,56 ммоль, пример 109(Ό)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/ АсϋЕΐ 4:1), получив 40 мг (0,15 ммоль, 27%) 2-(4-(4-метилтиазол-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[6] [1,2,3]триазола в виде белого твердого вещества (Тпл = 78-80°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,05 мин.; МС (ЕБ+) давала т/ζ: 269,1 КГ (циклогексан/АсϋЕΐ 7:3) = 0,3. 1Н ЯМР (СЭС13), δ (ррт): 2,44 (8, 3Н), 3,31 (ΐ, 1=7,5, 2Н), 4,98 (ΐ, 1=7,5, 2Н), 6,85 (8, 1Н), 7,39 (66, 1=3,3 и 6,3, 2Н), 7,87 (66, 1=3,3 и 6,3, 2Н).
Пример 230. 2-(4-(3-Фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазол.
230(А) 3-Фторо-2-йодопиридин.
К раствору 2-хлоро-3-фторпиридина (400 мг, 3 ммоль) в диоксане (6 мл, 0,5М) одной порцией добавили хлортриметилсилан (652 мг, 6 ммоль) и йодид натрия (2,20 г, 15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь, получив 660 мг 3-фторо-2йодопиридина (выход: 98%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
230(В) ((3-Фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазол.
В сухую реакционную пробирку, содержащую суспензию йодида меди (28 мг, 0,148 моль) и триэтиламина (8,30 мл, 59,20 ммоль) в суспензии, добавили 3-фторо-2-йодопиридин (660 мг, 2,96 ммоль) и Р6(РРй3)2С12 (104 мг, 0,148 ммоль) в атмосфере азота Ν2. Получили желтую суспензию. После 5 мин перемешивания при комнатной температуре добавили раствор 2-(бут-3-инил)бензо[6]оксазола (соединение 8(А), 510 мг, 3 ммоль) в триэтиламине (0,2 мл) в атмосфере Ν2. Цвет реакционной смеси мгновенно изменился на черный. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и нагревали при 50°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Удалили при пониженном давлении триэтиламин, а неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 50 г силикагеля, циклогексан/ АсОЕ1: 60/40 в качестве элюента), а затем путем хроматографии на силикагеле С18 (колонка, упакованная 15 г алкилсиликагеля; Н2ϋ/СН3СN от 80/20 до 40/600 в качестве элюента), получив 120 мг 2-(4-(3фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазола (выход: 15%) в виде белого порошка (Тпл = 86-88°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,06 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 267. 1Н ЯМР (СЭС13), δ (ррт): 8,39-8,36 (т, 1Н), 7,73-7,68 (т, 1Н), 7,53-7,49 (т, 1Н), 7,42-7,38 (т, 1Н), 7,35-7,30 (т, 2Н), 7,27-7,22 (т, 1Н), 3,35-3,32 (ΐ, 2Н), 3,15-3,12 (ΐ, 2Н)
Пример 231. 2-(4-(2-Метил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[6]оксазол.
231(А) Этил-4-йодо-2-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
К раствору 4-йодо-2-метил-1Н-имидазола (162 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (2,6 мл., 0,3 М), содержащем Э1ЕК (0,33 мл., 1,95 ммоль) и ЭМАР (47 мг, 0,039 ммоль), охлажденному на ледяной бане/ванне при 0°С, добавиляли раствор этил хлорформиата (211 мг, 1,95 ммоль) в ТГФ (2 мл, 1 М). Нагревали реакционную смесь при 50°С в течение 48 ч и затем концентрировали. Растворяли осадок в дихлорметане, промывали органическую фазу насыщенным ΝαΕΊ, осушили над сульфатоме магния, отфильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (упакованная 10 граммами колонка;.
- 123 012206
ДХМ/МеОН: 97/3 в качестве элюента), получив 208 мг этил-4-йодо-2-метил-1Н-имидазол-1карбоксилата (95%) бесцветного масла. Жидкостная хроматомасс-спектроскопия ЖХ-МС (время удерживания): 3,69 мин; масс-спектроскопия МС (Е8+) давала т/ζ: 281.
231(В) Этил-4-(4-(бензо [й]оксазол-2-ил)бут-1 -инил)-2-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Проводимое согласно общей схеме реакции сочетания Соногаширы, описанной в примере 38(Е), превращение этил-4-йодо-2-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилата (686 мг, 2,45 ммоль) дало 369 мг этил-4(4-(бензо[й]оксазол-2-ил)бут-1-инил)-2-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилата (выход: 46%) в виде бежевого порошка. Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля; циклогексан/АсОЕ1: 50/50 в качестве элюента) ЖХ-МС (время удерживания): 4,18 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 324 ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 50/50) = 0,35.
231(С) 2-(4-(2-Метил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3 -инил)бензо [й]оксазол.
К 2,0 Н раствору №1ОН по каплям добавили раствор этил-4-(4-(бензо[й] оксазол-2-ил)бут-1-инил)-2метил-1Н-имидазол-1-карбоксилата (369 мг, 1,14 ммоль) в Е1ОН (5,7 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Концентрировали этанол при пониженном давлении, а затем добавили воду, и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы промыли №1С1 один раз, осушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 97/3 в качестве элюента), получив 102 мг 2-(4-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола (Выход: 35%) в виде бежевого порошка (Тпл = 152-154°С). ЖХ-МС (время удерживания): 2,46 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 252 ЯГ (ДХМ/МеОН: 95/5) = 0,4 Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 7,70-7,67 (т, 1Н), 7,52-7,48 (т, 1Н), 7,34-7,27 (т, 2Н), 7,03 (8, 1Н), 3,25-3,22 (1, 2Н), 3,03-3,00 (1, 2Н), 2,38 (8, 3Н).
Пример 232. 5-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)-№(4-фторфенил)пент-4-инамид.
232(А) трет-Бутиловый эфир (4-фторфенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(В), из №(4-фторфенил)пент-4-инамида (400 мг, 2,09 ммоль, 34(А)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 505 мг (1,73 ммоль, 83%) трет-бутилового эфира (4-фторфенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,72 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 192,1.
232(В) трет-Бутиловый эфир [5-(6-фторметилпиридин-2-ил)пент-4-иноил]-(4-фторфенил)карбаминовой кислоты.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (180 мг, 0,95 ммоль, пример 190(Е)) и трет-бутилового эфира (4фторфенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты (276 мг, 0,95 ммоль). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 300 мг (0,75 ммоль, 79%) трет-бутилового эфира [5-(6-фторметилпиридин-2-ил)пент-4-иноил]-(4-фторфенил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (время удерживания): 4,90 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 301,1. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,2.
232(С) 5-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)-№(4-фторфенил)пент-4-инамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(Ό), из трет-бутилового эфира [5-(6-фторметилпиридин-2-ил)пент-4-иноил]-(4-фторфенил)карбаминовой кислоты (300 мг, 0,75 ммоль). После экстракции неочищенный осадок промыли диизопропиловым эфиром, получив 120 мг (0,40 ммоль, 53%) 5-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)-№(4-фторфенил)пент-4инамида в виде бежевого порошка (Тпл =110°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,77 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 301,1. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,68 (1, 1=6,9, 2Н), 2,88 (1, 1=6,9, 2Н), 5,46 (й, 1=46,8, 2Н), 6,95-7,04 (2Н), 7,32 (й, 1=8,1, 1Н), 7,40 (й, 1=7,5, 1Н), 7,43-7,52 (3Н), 7,67-7,74 (т, 1Н).
Пример 233. 2-(4-( 1,2-Диметил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3 -инил)бензо [й]оксазол.
В сухую пробирку для СВЧ-прибора поместили суспензию Си1 (19 мг, 0,1 ммоль) и триэтиламина (3,79 мл, 27 ммоль). Затем в атмосфере азота добавили 4-бромо-1,2-диметил-1Н-имидазол (350 мг, 2,0 ммоль), РйС12(РРй3)2 (70 мг, 0,1 ммоль), и связанный с полимером триметилфосфин (130 мг, 0,4 ммоль). Перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение нескольких минут, добавили 2-(бут-3инил)бензо[й] оксазол (соединение 43(А), 340 мг, 2,0 ммоль) в 0,4 мл ДМФА, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.
Реакционную смесь перемешивали и нагревали в СВЧ-приборе в течение 25 мин при 120°С. После фильтрации и удаления связанного с полимером трифенилфосфина концентрировали при пониженном давлении триэтиламин, а осадок растворили в ДХМ. Промыли органическую фазу насыщенным NаНСО3, Н2О и насыщенным солевым раствором. Затем органическую фазу осушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Очистили путем хроматографии на силикагеле С18 (колонка, упакованная 35 г С18, Н2О/СН3СN от 100/0 до 60/40 в качестве элюента), получив 28 мг 2-(4-( 1,2-диметил-1Н-имидазол-4ил)бут-3-инил)бензо[й] оксазола (выход: 5%) в виде бежевого порошка (Тпл = 117-119°С). ЖХ-МС (время удерживания): 2,53 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 266. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 7,69-7,67 (т, 1Н), 7,50-7,48 (т, 1Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 6,89 (8, 1Н), 3,54 (8, 3Н), 3,28-3,22 (1, 2Н), 3,04-2-,98 (1, 2Н), 2,36 (8, 3Н).
- 124 012206
Пример 234. 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1-он.
234(А) Метил-2-(бромметил)бензоат.
Раствор метил-2-метилбензоата (250 мг, 1,66 ммоль), Ν-бромсукцинамида (296 мг, 1,66 ммоль) и дибензоилпероксида (403 мг, 1,66 ммоль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение одного дня. После очистки путем флэш-хроматографии получили 350 мг (1,53 ммоль, 92%) метил-2-(бромметил)бензоата в виде бесцветного масла.
234(В) 2-(4-(Триметилсилил)бут-3 -инил)изоиндолин-1 -он.
Поместили 4-триметилсилил)бут-3-ин-1-амин (215мг, 1,52ммоль), метил-(2-бромметил)бензоат (349 мг, 1,52 ммоль) и Е1зN (0,42 мл, 3,04 ммоль) в пробирку для СВЧ-прибора и нагревали в течение 10 мин при 100°С. Выпарили растворитель, и растворили неочищенный осадок в ДХМ. Органическую фазу промыли водой, насыщенным солевым раствором, осушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали, получив 250 мг (0,97 ммоль, 64%) 2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)изоиндолин-1-она в виде бесцветного масла.
234(С) 2-(бут-3 -Инил)изоиндолин-1 -он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)изоиндолин-1-она (250 мг, 0,97 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 3:2), получив 85 мг (0,46 ммоль, 47%) 2(бут-3-инил)изоиндолин-1-она в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,3 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 186,1.
234(Ό) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3 -инил)изоиндолин-1 -он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-йодопиридина (94 мг, 0,46 ммоль) и 2-(бут-3-инил)изоиндолин-1-она (85 мг, 0,46 ммоль). Условия реакции: 14 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 1:1 до 0:1), получив 45 мг (0,17 ммоль, 37%) 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1-она в виде белого твердого вещества (Тпл = 94-98°С). ЖХ-МС (время удерживания): 2,90 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 263,2. ЯР (АсОЕ1) = 0,3. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,83 (1, 1=6,6, 2Н), 3,89 (1, 1=6,6, 2Н), 4,60 (б, 1=6,6, 2Н), 7,14-7,24 (т, 1Н), 7,33 (б, 1=7,8,1Н), 7,40-7,55 (3Н), 7,56-7,67 (т, 1Н), 7,84 (б, 1=6,9, 1Н), 8,48-8,60 (т, 1Н).
Пример 235. 4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил-2-хлорбензоат.
235(А) 4-(Пиридин-2-ил)бут-3 -ин-1-ол.
В сухую пробирку для СВЧ-прибора поместили Си! (49,5 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламин (9,85 мл,
70.20 ммоль). Затем в атмосфере азота добавили 2-бромпиридин (822 мг, 5,2 ммоль), РбС12(РРН3)2 (182 мг, 0,26 ммоль) и связанный с полимером трифенилфосфин (350 мг, 1,0 ммоль). Перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение нескольких минут, в конце добавили бут-3-ин-1-ол (364 мг,
5.20 ммоль) в 0,5 мл ДМФА, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в микроволновом излучении в течение 10 мин при 120°С. После фильтрации и удаления связанного с полимером трифенилфосфина триметиламин концентрировали при пониженном давлении, и осадок растворили в дихлорметане. Промыли органическую фазу насыщенным NаНСΟ3, Н2О и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу осушили над ^гбОд, отфильтровали и концентрировали. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 50 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 98/2 в качестве элюента), получив 620 мг 4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ола (Выход: 81%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 1,76 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 148.
235(В) 4-(Пиридин-2-ил)бут-3 -инил-2 -хлорбензоат.
К раствору 2-хлорбензойной кислоты (330 мг, 2,10 ммоль), 4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ола (310 мг, 2,1 ммоль), в ДХМ (7 мл), последовательно добавляли ЕЭС1-НС1 (600 мг, 3,2 ммоль) и ОМАР (13 мг, 0,105 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 80/20 в качестве элюента), получив 260 мг 4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил-2-хлорбензоата (выход: 43%) в виде желтого масла. ЯР (циклогексан/АсОЕ1: 80/20) = 0,30. ЖХ-МС (время удерживания): 4,19 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 286. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,55 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,98-7,95 (б, 1Н), 7,67-7,61 (1, 1Н), 7,56-7,52 (б, 1Н), 7,42-7,37 (т, 2Н), 7,24-7,18 (т, 1Н), 4,55-4,52 (1, 2Н), 2,95-2,93 (1, 2Н).
Пример 236. 4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил 3-хлорбензоат.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 235(В), превращение 3-хлорбензойной кислоты (330 мг, 2,10 ммоль) дало 350 мг 4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил-3-хлорбензоата в виде желтого масла (выход: 58%). Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 80/20 в качестве элюента). ЯР (циклогексан/АсОЕ1: 80/20) = 0,30. ЖХ-МС (время удерживания): 4,53 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 286. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 8,58-8,55 (б, 1Н), 7,91-7,87 (б, 1Н), 7,66-7,60 (1, 1Н), 7,48-7,38 (т, 3Н), 7,35-7,30 (1, 1Н), 7,24-7,19 (т, 1Н), 4,57-4,54 (1, 2Н), 2,96-2,93 (1, 2Н).
Пример 237. 3-Хлорфенил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноат.
237(А) 3-Хлорфенилпент-4-иноат.
- 125 012206
Проводимая согласно схеме синтеза, описанной в примере 235(В), реакция между пент-4-иноевой кислотой (590 мг, 6,0 ммоль) и 3-хлорфенолом (771 мг, 6,0 ммоль) дала 1,19 г 3-хлорфенилпент-4-иноата (выход: 95%) в виде бесцветного масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 90/10 в качестве элюента). ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 90/10) = 0,30. ЖХ-МС (время удерживания): 4,68 мин; МС (Е8+): МН+ не обнаружено.
237(В) 3-Хлорфенил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноат.
В сухую пробирку для СВЧ-прибора поместили Си! (26,7 мг, 0,14 ммоль) и триэтиламин (5,30 мл, 37,80 ммоль). Затем в атмосфере азота добавили 2-йодопиридин (574 мг, 2,80 ммоль), РбС12(РРй3)2 (98 мг, 0,14 ммоль) и связанный с полимером трифенилфосфин (190 мг, 0,56 ммоль). Перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение нескольких минут, в конце добавили 3-хлорфенилпент-4-иноат (580 мг, 2,80 ммоль) в 0,2 мл ДМФА, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали и нагревали в СВЧ-приборе в течение 8 мин при 120°С. После фильтрации и удаления связанного с полимером трифенилфосфина триметиламин концентрировали при пониженном давлении, и растворяли осадок в дихлорметане. Промыли органическую фазу насыщенным NаНСΟ3, Н2О и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу осушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 80/20 в качестве элюента) дала 210 мг 3-хлорфенил-5(пиридин-2-ил)пент-4-иноат (выход: 26%) в виде желтого масла. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 80/20) = 0,30. ЖХ-МС (время удерживания): 4,33 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 286. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,59-8,56 (б, 1Н), 7,66-7,61 (1, 1Н), 7,42-7,38 (б, 1Н), 7,34-7,17 (т, 4Н), 7,06-7,02 (б, 1Н), 2,95-2,86 (т, 4Н).
Пример 238. 3-Хлорфенил-5-(3-фторпиридин-2-ил)пент-4-иноат.
Проводимая согласно схеме синтеза, описанной в примере 237(В), реакция между 3хлорфенилпент-4-иноатом (580 мг, 2,80 ммоль) и 2-хлор-3-фторпиридином (370 мг, 2,80 ммоль) дала 111 мг 3-хлорфенил-5-(3-фторпиридин-2-ил)пент-4-иноата (выход: 13%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 80/20 в качестве элюента). ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 80/20) = 0,32. ЖХ-МС (время удерживания): 4,61 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 304. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,42-8,38 (т, 1Н), 7,45-7,40 (1, 1Н), 7,34-7,17 (т, 4Н), 7,077,03 (т, 1Н), 2,95 (8, 4Н).
Пример 239. 2-Хлорфенил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноат.
239(А) 2-Хлорфенилпент-4-иноат.
Проводимая согласно схеме синтеза, описанной в примере 235(В), реакция между пент-4-иноевой кислотой (590 мг, 6,0 ммоль) и 2-хлорфенолом (771 мг, 6,0 ммоль) дала 1,09 г 2-хлорфенилпент-4-иноата (выход: 87%) в виде бесцветного масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 90/10 в качестве элюента). ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 90/10) = 0,30. ЖХ-МС(время удерживания): 4,41 мин; МС (Е8+): МН+ не обнаружено.
239(В) 2-Хлорфенил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноат.
Проводимая согласно схеме синтеза, описанной в примере 237(В), реакция между 2-хлорфенилпент-4-иноатом (420 мг, 2,00 ммоль) и 2-йодопиридином (410 мг, 2,00 ммоль) дала 208 мг 2-хлорфенил5-(3-фторпиридин-2-ил)пент-4-иноата (Выход: 36%) в виде желтого масла.
Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: от 90/10 до 80/20 в качестве элюента) ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 80/20) = 0,32. ЖХ-МС (время удерживания): 4,21 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 286. 1Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,59-8,55 (б, 1Н), 7,667,61 (1, 1Н), 7,47-7,43 (б, 1Н), 7,42-7,38 (б, 1Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 7,24-7,16 (т, 3Н), 3,03-2,98 (т, 2Н), 2,96-2,90 (т, 2Н).
Пример 240. 2-Хлорфенил-5-(2-метилтиазол-4-ил)пент-4-иноат.
240(А) 4-Бромо-2-метилтиазол.
К раствору 2,4-дибромтиазола (1,00 г, 4,10 ммоль) в безводном Е12О (14 мл) -78°С по каплям добавили 2,1 мл 2,5 М н-ВиЫ в гексане (5,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Затем при -78°С по каплям добавили раствор метилтрифторметансульфоната (673 мг, 4,10 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Медленно нагрели реакционную смесь до комнатной температуры. Охладили реакционную смесь на ледяной бане при -10°С, и реакцию погасили водой. Произошло разделение двух фаз; водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы осушили над №ь8О+ отфильтровали и концентрировали при среднем давлении 700 мбар, на бане с температурой 35°С, поскольку бромтиазол очень летуч. Продукт очищали путем гель-хроматографии на силикагеле 40-60, упаковка 70 г со смесью пентан/Е12О: 95/5 в качестве элюента, получив 420 мг 4-бромо-2-метилтиазола (выход: 57%) в виде бесцветного масла. ЯГ (пентан/Е12О: 95/5) = 0,32. ЖХ-МС (время удерживания): 3,29 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 179.
240(В) 4-Йодо-2-метилтиазол.
К раствору 4-бромо-2-метилтиазола (418 мг, 2,35 ммоль) в безводном Е12О (3 мл) при -78°С по каплям добавили 0,14 мл 2,5 М н-ВиЫ в гексане (2,80 ммоль). Перемешивали смесь в течение 1 ч при -78°С. Затем при -78°С добавили раствор дийодэтана (1,30 г, 4,70 ммоль) в 0,4 мл Е12О, и перемешивали полу
- 126 012206 ченную смесь в течение 30 мин при -78°С. Затем медленно, в течение 2 ч, нагрели реакционную смесь до комнатной температуры. Охладили реакционную смесь на ледяной бане при -10°С, и реакцию погасили водой. Разделили две фазы. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы осушили над Ыа28О4, отфильтровали и концентрировали при среднем давлении. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 10 г силикагеля, пентан/Е!2О: 95/5 в качестве элюента), получив 240 мг 4-йодо-2-метилтиазола (выход: 45%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,49 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 225.
240(С) 2-Хлорфенил-5-(2-метилтиазол-4-ил)пент-4-иноат.
Проводимая согласно схеме синтеза, описанной в примере 237(В), реакция между 2хлорфенилпент-4-иноатом (соединение 160(А), 290 мг, 1,40 ммоль) и 4-йодо-2- метилтиазолом (315 мг, 1,40 ммоль) дала 145 мг 2-хлорфенил 5-(2-метилтиазол- 4-ил)пент-4-иноата (выход: 34%) в виде желтого масла. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ!: от 90/10 до 80/20 в качестве элюента) КТ (циклогексан/АсОЕ!: 80/20) = 0,32 ЖХ-МС (время удерживания): 4,61 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 306. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 7,47-7,43 (т, 1Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 7,23-7,15 (т, 3Н), 3,00-2,95 (т, 2Н), 2,92-2,87 (т, 2Н).
Пример 241. 2-(4-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 190(Р), из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (266 мг, 1,40 ммоль) и 2-(бут-3-инил)бензо[б]тиазола (соединение 35(А), 260 мг, 1,40 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ!: от 100/0 до 80/20 в качестве элюента), получив 160 мг 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазола (выход: 38%) в виде бежевого порошка (Тпл = 74-76°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,38 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 297 КТ (циклогексан/АсОЕ!: 80/20) = 0,30. 1Н ЯМР (СЦС13), δ (ррт): 8,03-7,99 (б, 1Н), 7,89-7,85 (б, 1Н), 7,73-7,67 (!, 1Н), 7,51-7,45 (!, 1Н), 7,42-7,32 (т, 3Н), 5,52-5,43 (б, 2Н), 3,49-3,44 (!, 2Н), 3,09-3,04 (!, 2Н).
Пример 242. 2-(5-(Пиридин-2-ил)пент-4-инил)изоиндолин-1,3-дион.
242(А) 5-(Пиридин-2-ил)пент-4-ин-1 -ол.
В сухую пробирку для СВЧ-прибора поместили суспензию Си1 (57 мг, 0,0 ммоль) и триэтиламина (10,10 мл, 72 ммоль). Затем в атмосфере азота добавили 2-бромпиридин (948 мг, 6,0 ммоль), РбС12(РРН3)2 (211 мг, 0,30 ммоль) и связанный с полимером триэтилфосфин (310 мг, 1,20 ммоль). Перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 5 мин, в конце добавили пент-4-ин-1-ол (500 мг, 6,0 ммоль) в ДМФА (8,60 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешали и нагрели в СВЧ-приборе в течение 20 мин при 120°С. Концентрировали триэтиламин при пониженном давлении, осадок растворили в дихлорметане. Промыли органическую фазу ЫаНСО3, Н2О и насыщенным солевым раствором. Осушили органическую фазу над Ыа28О4, отфильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматоргафии (упаковка 50 г силикагеля 4060, ДХМ/АсОЕ!: от 100/0 до 50/50 в качестве элюента) дала 702 мг 5-(пиридин-2-ил)пент-4-ин-1- ола (Выход: 72%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (время удерживания): 1,94 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 162 КТ (ДХМ/АсОЕ!: 50/50) =0,30.
242(В) 2-(5-Бромпент-1 -инил)пиридин.
К раствору трифенилфосфина (8,30 г, 30,7 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавили бром (3,45 г, 21,4 ммоль), охладили до -5°С. Сосуд защищали от света; через 5 мин образовался белый осадок. Добавили раствор 5-(пиридин-2-ил)пент-4-ин-1-ола (3 г, 18,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) с таким расчетом, чтобы к концу добавления температура реакционной смеси поднялась на 5°С. Охладили реакционную смесь до -10°С и перемешивали в течение 5 ч. Цвет стал темно-зеленым. ЖХ-МС показала, что реакция не была завершена. Поскольку осадок не образовывался, удалили 3/4 растворителя при пониженном давлении, и охладили смесь до -10°С. Осадок не образовался. Затем реакционную смесь экстрагировали насыщенным №НСО3 и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, осушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали.
Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии на упакованной колонке с ДХМ/МеОН 99,5:0,5, получив 1,20 г 2-(5-бромпент-1-инил)пиридина с примесью трифенилфосфина. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
242(С) 2-(5-(Пиридин-2-ил)пент-4-инил)изоиндолин-1,3-дион.
2-(5-Бромпент-1-инил)пиридин (118 мг, 0,525 ммоль), изоиндолин-1,3-дион (74 мг, 0,5 ммоль) и карбонат калия (140 мг, 1 ммоль) растворили в ацетоне (1 мл). Полученную в результате смесь нагрели в СВЧ-приборе при 150°С в течение 15 мин. Реакцию погасили водой, затем выпарили ацетон при пониженном давлении. Экстрагировали водную фазу дихлорметаном, а органическую фазу промыли один раз насыщенным солевым раствором, осушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 15 г силикагеля 40-60, циклогексан/АсОЕ! 50/50) дала 30 мг 2-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)изоиндолин-1,3-диона (Выход: 20%) в виде бежевого порошка (Тпл = 127-129°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,46 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 291 КТ (циклогексан/АсОЕ!: 50/50) = 0,35. Ή ЯМР(СОС13), δ (ррт): 8,54-8,49 (б, 1Н), 7,86-7,83 (т, 2Н), 7,72-7,67 (т, 2Н), 7,62-7,56 (!,
- 127 012206
1Н), 7,33-7,29 (й, 1Н), 7,19-7,14 (т, 1Н), 3,90-3,84 (1, 2Н), 2,57-2,52 (1, 2Н), 2,10-2,02 (т, 2Н).
Пример 243. 2-(6-(Пиридин-2-ил)гекс-5-инил)фталазин-1(2Н)-он.
243(А) 6-(Пиридин-2-ил)гекс-5-ин-1-ол.
В сухую пробирку для СВЧ-прибора поместили суспензию Си! (76 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламина (14,60 мл, 104 ммоль). Затем в атмосфере азота добавли 2-бромпиридин (1,26 г, 8,00 ммоль), РйС12(РРН3)2 (281 мг, 0,40 ммоль) и связанный с полимером трифенилфосфин (530 мг, 1,60 ммоль). Перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 5 мин, добавили в конце гекс-5-ин-1-ол (790 мг, 8,0 ммоль) в 11,5 мл ДМФА, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали и нагревали микроволновым излучением в течение 20 мин при 120°С. После фильтрации и удаления связанного с полимером трифенилфосфина, триэтиламин концентрировали при пониженном давлении, и осадок растворяли в дихлорметане. Органическую фазу промыли насыщенным NаНСО3, Н2О и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу осушили над №2БО4, отфильтровали и концентрировали. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 50 г силикагеля, ДХМ/АсОЕ1: от 100/0 до 50/50 в качестве элюента), получив 1,32 г 6-(пиридин2-ил)гекс-5-ин-1-ола (выход: 94%) в виде бесцветного масла. ЯГ (ДХМ/АсОЕ1: 50/50) = 0,30 ЖХ-МС (время удерживания): 2,09 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 176.
243(В) 2-(6-Бромгекс-1 -инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 242(А), из 6-(пиридин-2-ил)гекс-5-ин-1-ола (1,30 г, 7,50 ммоль), получив 138 мг 2-(6-бромгекс-1-инил) пиридина (выход: 8%) в виде бесцветного масла. Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 70 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 50/50 в качестве элюента). ЖХ-МС (время удерживания): 3,94 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 239 ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 50/50) = 0,40.
243(С) 2-(6-(Пиридин-2-ил)гекс-5-инил)фталазин-1(2Н)-он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 242(В), из 2-(6-бромгекс-1-инил)пиридина (138 мг, 0,578 ммоль) и фталазин-1(2Н)-она (80 мг, 0,55 ммоль).
Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, ДХМ/МеОН: 98/2 в качестве элюента), получив 35 мг 2-(6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)фталазин-1(2Н)-она (выход: 21%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,48 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 304. ЯГ (ДХМ/МеОН: 98/2) = 0,30. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,55-8,52 (й, 1Н), 8,47-8,42 (й, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 7,84-7,75 (т, 2Н), 7,72-7,68 (й, 1Н), 7,63-7,58 (1, 1Н), 7,39-7,35 (й, 1Н), 7,20-7,15 (т, 1Н), 4,324,29 (1, 2Н), 2,54-2,51 (1, 2Н), 2,07-2,04 (т, 2Н), 1,75-1,72 (т, 2Н).
Пример 244. N-(4-Хлорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пенτ-4-инамид.
244(А) N-(4-Хлорфенил)пент-4-инамид.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 12(А), превращение 4-хлорбензамина (650 мг, 5,0 ммоль) дало 820 мг N-(4-хлорфенил)пент-4-инамида (выход: 77%) в виде коричневатого твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, 100% ДХМ в качестве элюента). ЯГ (100%ДХМ) =0,35. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 7,60 (к, 1Н), 7,40-6,90 (т, 4Н), 2,60-2,40 (т, 4Н), 1,95 (к, 1Н).
244(В) трет-Бутил-4-хлорфенил(пент-4-иноил)карбамат.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(В), из N-(4-хлорфенил)пенτ-4-инамида (820 мг, 3,95 ммоль) и (ВОС)2О (1,03 г, 4,74 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, 100% ДХМ в качестве элюента), получив 1,13 г трет-бутил-4-хлорфенил(пент-4-иноил)карбамата в виде бесцветного масла (выход: 94%). ЯГ (ДХМ 100%) = 0,63. ЖХ-МС (время удерживания): 4,90 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: МН+-Вос: 208.
244(С) трет-Бутил-4-хлорфенил(5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноил)карбамат.
К раствору Си[ (7,7 мг, 0,041 ммоль) в триэтиламине (2,28 мл) добавили 2-бромпиридин (129 мг, 0,82 ммоль) и (РРН3)2РйС12 (28,7 мг, 0,041 ммоль). Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили третбутил 4-хлорфенил(пент-4-иноил)карбамата (250 мг, 0,82 ммоль). Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры, а затем нагревали при кипячении с обратным охлаждением в течение 3 ч при 70°С. Выпарили триэтиламин, добавили воду и дважды экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Органическую фазу осушили над №2БО4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ1: 70/30 в качестве элюента), получив 172 мг (выход: 55%) трет-бутил-4-хлорфенил(5-(пиридин-2-ил)пент4-иноил)карбамата в виде желтого масла. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1: 70/30) = 0,18. ЖХ-МС (время удерживания): 4,83 мин; МС (ЕБ+) дала т/ζ: 385.
244(Ό) N-(4-Хлорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 34(Ό), превращение трет-бутил-4хлорфенил(5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноил)карбамата (172 мг, 0,45 ммоль) дало 67 мг №(4-хлорфенил)-5(пиридин-2-ил)пент-4-инамида (выход: 53%) в виде белого порошка (Тпл = 110-111°С). Неочищенный
- 128 012206 продукт дважды растерли в порошок со смесью, содержащей пентан/изопропиловый эфир 50/50, получив в результате желаемое соединение в виде белого порошка. ЖХ-МС (время удерживания): 3,63 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 285. Ί1 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,55 (к, 1Н), 7,70-7,50 (т, 3Н), 7,40-7,20 (!, 2Н), 7,18-7,05 (т, 2Н), 7,00-6,90 (т, 1Н), 2,85-2,75 (!, 2Н), 2,68-2,58 (!, 2Н).
Пример 245. N-(3-Хлорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пенτ-4-инамид.
245(А) N-(3-Хлорфенил)пент-4-инамид.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 12(А), превращение 3-хлорбензоламина (650 мг, 5,10 ммоль) дало 630 мг N-(3-хлорфенил)пент-4-инамида (выход: 59%) в виде коричневатого твердого вещества. Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, 100% ДХМ в качестве элюента) К! (100% ДХМ) = 0,26.
245(В) трет-Бутил-3-хлорфенил(пент-4-иноил)карбамат.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(В), из N-(3-хлорфенил)пент-4-инамида (630 мг, 3,03 ммоль) и (ВОС)2О (795 мг, 3,64 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, 100 % ДХМ в качестве элюента), получив 824 мг трет-бутил-3-хлорфенил(пент-4-иноил)карбамата в виде бесцветного масла (выход: 88%). ЖХ-МС (время удерживания): 4,93 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: МН+-Вос: 208. К! (100% ДХМ) = 0,57.
245(С) трет-Бутил-3-хлорфенил(5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноил)карбамат.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 244(С) из трет-бутил-3-хлорфенил(пент-4-иноил)карбамата (250 мг, 0,82 ммоль) и 2-бромпиридин (129 мг, 0,82 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, циклогексан/АсОЕ! 70/30 в качестве элюента), получив 226 мг трет-бутил-3хлорфенил(пент-4-иноил)карбамата в виде коричневого масла (выход: 72%).
ЖХ-МС (время удерживания): 4,87 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 385 К! (циклогексан/АсОе!: 70/30) = 0,18.
245(Ό) N-(3-Хлорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 34(Ό), превращение трет-бутил-3хлорфенил(5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноил)карбамата (226 мг, 0,58 ммоль) дало 140 мг N-(3-хлорфенил)5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида (выход: 84%) в виде бежевого порошка (Тпл = 167,8-168,8°С). Неочищенный продукт дважды растерли в порошок со смесью, содержащей пентан/изопропиловый эфир 50/50, получив в результате желаемый продукт в виде бежевого порошка. ЖХ-МС (время удерживания): 3,58 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 285. Ί1 ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,50 (б, 1Н), 7,70-7,10 (т, 8Н), 2,85-2,72 (!, 2Н), 2,65-2,55 (!, 2Н).
Пример 246. N-(2,4-Дифτорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пенτ-4-инамид.
246(А) N-(2,4-Дифторфенил)пент-4-инамид.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 12(А), превращение 2,4-дифторбензоламина (658 мг, 5,10 ммоль) дало 630 мг N-(2,4-дифторфенил)пент-4-инамида (выход: 59%) в виде коричневатого вещества.
Очистка путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, 100% ДХМ в качестве элюента) К! (100%ДХМ) = 0,35. !Н ЯМР (СПС13), δ (ррт): 8,30-8,10 (т, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 6,906,70 (т, 2Н), 2,50 (к, 4Н), 1,98 (к, 1Н).
246(В) трет-Бутил-2,4-дифторфенил(пент-4-иноил)карбамат.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(В), из N-(2,4-дифτорфенил)пенτ-4-инамида (630 мг, 3,01 ммоль) и (ВОС)2О (789 мг, 3,61 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля, 100 % ДХМ в качестве элюента), получив 924 мг трет-бутил-2,4-дифторфенил(пент-4-иноил)карбамата в виде бесцветного масла (выход: 99%). ЖХ-МС (время удерживания): 4,82 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: МН+Вос: 210. К! (100% ДХМ) = 0,63.
246(С) трет-Бутил-2,4-дифторфенил(5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноил)карбамат.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 244(С), из трет-бутил-2,4-дифторфенил(пент-4-иноил)карбамата (250 мг, 0,82 ммоль) и 2-бромпиридина (129 мг, 0,82 ммоль). Неочищенный осадок очистили путем хроматографии на силикагеле (колонка, упакованная 25 г силикагеля циклогексан/АсОЕ!: 70/30 в качестве элюента), получив 193 мг трет-бутил-2,4дифторфенил(5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноил)карбамата в виде коричневого масла (выход: 61%). ЖХ-МС (время удерживания): 4,72 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 387 К! (циклогексан/АсОЕ!: 70/30) = 0,18.
246(Ό) N-(2,4-Дифторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамид.
Проводимое согласно схеме синтеза, описанной в примере 34(Ό), превращение трет-бутил-2,4дифторфенил(5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноил)карбамата (193 мг, 0,50 ммоль) дало 123 мг Ν-(2,4дифторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида (выход: 86%) в виде бежевого порошка (Тпл = 132133,2°С). Неочищенный продукт дважды растерли в порошок со смесью, содержащей пентан/изопропиловый эфир 50/50, получив в результате желаемый продукт в виде бежевого порошка. ЖХ
- 129 012206
МС (время удерживания): 3,20 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 287. Ή ЯМР (СИС13)Д (ррт): 8,50 (б, 1Н), 8,308,10 (т, 1Н), 7,70-7,10 (т, 4Н), 6,90-6,70 (т, 2Н), 2,90-2,80 (1, 2Н), 2,70-2,60 (1, 2Н).
Пример 247. 2-Хлоро-N-((4-(6-(фτормеτил)пиридин-2-ил)буτ-3-инил)бензамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 184, из 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (39 мг, 0,22 ммоль, пример 189(Ό)) и 2хлорбензоилхлорида (50 мг, 0,28 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3), получив 13,5 мг (43 мкмоль, 19%) 2-хлоро-N-(4-(6-(фторметил)пиридин-2ил)бут-3-инил)бензамида в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,52 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 317,1, 319,1.
Пример 248. 2-Хлор-N-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 184, из 4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (39 мг, 0,22 ммоль, пример 189(Ό)) и 2хлорбензолсульфонилхлорида (60 мг, 0,28 ммоль).
Неочищенный осадок очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3), получив 14,4 мг (41 мкмоль, 19%) 2-хлоро-N-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамида в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,92 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 353,1, 355,1.
Пример 249. 2-(4-(4-(4-Фторфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-(бут-3-инил)-4-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазола (150 мг, 0,70 ммоль, пример 254(В)) и 2-бромпиридина (122 мг, 0,77 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 84 мг (0,29 ммоль, 41%) 2-(4-(4-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1инил)пиридина в виде желтого твердого вещества (Тпл = 83,-84,5°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,07 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 293,1. КТ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,16 (1, 1=7,2, 2Н), 4,71 (1, 1=7,2, 2Н), 7,08-7,16 (2Н), 7,21 (ббб, 1=1,2, 4,8 и 7,8, 1Н), 7,35 (б, 1=7,8, 1Н), 7,58-7,65 (т, 1Н), 7,73-7,78 (2Н), 7,81 (к, 1Н), 8,55 (б, 1 = 4,5, 1Н).
Пример 250. 2-(Фторметил)-6-4-(4-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-(бут-3-инил)-4-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазола (150 мг, 0,70 ммоль, пример 254(В)) и 2-бромо-6(фторметил)пиридина (146 мг, 0,77 ммоль, пример 190(Е)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99,5:0,5 до 99:1), получив 101 мг (0,31 ммоль, 45%) 2-(фторметил)-6(4-(4-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридина в виде желтого твердого вещества (Тпл = 84-86°С). ЖХ-МС (время удерживания): 4,44 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 325,2. КТ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,3.
Ή ЯМР (СИС13), δ (ррт): 3,16 (1, 1=7,5, 2Н), 4,71 (1, 1=7,5, 2Н), 5,36-5,54 (т, 2Н), 7,08-7,16 (2Н), 7,31 (б, 1=7,8, 1Н), 7,40 (б, 1=7,8, 1Н), 7,66-7,72 (т, 1Н), 7,73-7,79 (2Н),7,81 (к, 1Н).
Пример 251. 2-Хлоро-N-(4-(пиридин-2-ил)буτ-3 -инил)бензолсульфонамид.
251(А) 2-(4-(Пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1,3-дион.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-йодпиридина (453 мг, 2,21 ммоль) и 2-(бут-3-инил)изоиндолин-1,3-диона (400 мг, 2,01 ммоль, пример 189(В)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 70:30), получив 250 мг (0,90 ммоль, 45%) 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1,3-диона. ЖХ-МС (время удерживания): 3,43 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 277,1.
251(В) 4-(Пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 189(Ό), из 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1,3-диона (250 мг, 0,90 ммоль), получив 32 мг (0,22 ммоль, 24%) 4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина в виде белого твердого вещества.
251(С) 2-Хлоро-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 184, из 4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-амина (16 мг, 0,11 ммоль) и 2-хлорбензол-1-сульфонилхлорида (30 мг, 0,14 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 7:3), получив 11,2 мг (35 мкмоль, 32%) 2-хлоро-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамида в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,48 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 321,1, 323,1.
Пример 252. 5-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)-N-(4-фтор-2-метилфенил)пент-4-инамид.
252(А) трет-Бутиловый эфир [5-(6-фторметилпиридин-2-ил)пент-4-иноил]-(4-фтор-2-метилфенил) карбаминовой кислоты.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (150 мг, 0,79 ммоль, пример 190(Е)) и трет-бутилового эфира (4-фторо2-метил-фенил)пент-4-иноилкарбаминовой кислоты (241 мг, 0,79 ммоль, 188(В)). Время реакции: 3 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 260 мг (0,63 ммоль, 79%) трет-бутилового эфира [5-(6-фторметилпиридин-2-ил)пент-4-иноил]-(4-фторо-2метилфенил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества. КТ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,2.
- 130 012206
252(В) 5-(6-(Фторметил)пиридин-2-ил)-N-(4-фторо-2-метилфенил)пент-4-инамид.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 34(Ό), из трет-бутилового эфира [5-(6-фторметилпиридин-2-ил)пент-4-иноил]-(4-фторо-2-метилфенил) карбаминовой кислоты (260 мг, 0,63 ммоль). После экстракции промыли неочищенный осадок диизопропиловым эфиром, получив 190 мг (0,60 ммоль, 97%) 5-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)-N-(4-фтор-2-метилфенил)пент-4-инамида в виде белого порошка (температура плавления = 122-125°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,08 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 315,1. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,23 (8, 3Н), 2,72 (1, 1=7,5, 2Н), 2,90 (1, 1=7,5, 2Н), 5,36-5,54 (т, 2Н), 6,84-6,94 (2Н), 7,32 (й, 1=7,5, 1Н), 7,40 (й, 1=7,5, 1Н), 7,60-7,79 (2Н).
Пример 253. 5-(4-Фторфенил)-1-(4-пиридин-2-ил-бут-3-инил)-1Н-пиридин-2-он.
253(А) 5-Бромо-1-(4-пиридин-2-ил-бут-3-инил)-1Н-пиридин-2-он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4-(пиридин-2-ил)бут-3-ин-1-ола (700 мг, 4,76 ммоль, пример 3(А)) и 5-бромо-1Н-пиридин-2она (870 мг, 5,00 ммоль). Неочищенный осадок очищали путем флэш-хроматографии (циклогексан/ АсОЕ1 9:1), получив 334 мг (1,10 ммоль, 23%) 5-бромо-1-(4-пиридин-2-ил-бут-3-инил)-1Н-пиридин-2она.
253(В) 5-(4-Фторфенил)-1-(4-пиридин-2-ил-бут-3-инил)-1Н-пиридин-2-он.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 83, из 5-бромо-1-(4-пиридин-2-ил-бут-3-инил)-1Н-пиридин-2-она (50 мг, 0,16 ммоль) и 4-фторфенилбороновой кислоты (35 мг, 0,25 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 9:1), получив 18 мг (57 мкмоль, 34%) 5-(4-фторфенил)-1-(4-пиридин-2-ил-бут-3инил)-1Н-пиридин-2-она. ЖХ-МС (время удерживания): 4,66 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 319,2.
Пример 254. 2-(Фторметил)-6-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)бут-1-инил)пиридин.
254(А) 4-(4-Фторфенил)-2Н-1,2,3-триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 179(А), из (Е)-1-фторо-4-(2-нитровинил)бензола (2,00 г, 12,0 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 1,08 г (6,62 ммоль, 55%) 4-(4-фторфенил)2Н-1,2,3-триазола в виде оранжевого твердого вещества. ВГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,1.
254(В) 1-(бут-3-Инил)-4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол и 2-(бут-3-инил)-4-(4-фторфенил)-2Н-
1,2,3-триазол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό) из 4-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазола (1,08 г, 6,62 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 95:5 до 80:20), получив 200 мг (0,92 ммоль, 14%) 1-(бут-3инил)-4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазола в виде желтого твердого вещества и 300 мг (1,40 ммоль, 21%) 2-(бут-3-инил)-4-(4-фторфенил)-2Н-,2,3-триазола в виде оранжевого твердого вещества.
1- (бут-3-Инил)-4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол: ЖХ-МС (время удерживания): 3,57 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 216,1. ВГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,1.
2- (бут-3-Инил)-4-(4-фторфенил)-2Н-,2,3-триазол: ЖХ-МС (время удерживания): 4,20 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 216,1. ВГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,5.
254(С) 2-(Фторметил)-6-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 1-(бут-3-инил)-4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазола (100 мг, 0,47 ммоль) и 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (97 мг, 0,51 ммоль, пример 190(Е)). Время реакции: 2 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98,5:1,5), получив 32 мг (0,10 ммоль, 21%) 2-(фторметил)-6-(4-(4-(4фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-1-инил)пиридин в виде желтого твердого вещества (Тпл = 100103°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,90 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 325,1. ВГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 3,10 (1, 1=6,6, 2Н), 4,67 (1, 1=6,6, 2Н), 5,37-5,55 (т, 2Н), 7,08-7,15 (2Н), 7,30 (й, 1=8,1, 1Н), 7,42 (й, 1=8,1, 1Н), 7,67-7,74 (т, 1Н), 7,77-7,83 (2Н), 7,93 (8, 1Н).
Пример 255. 8-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
255(А) 8-Хлоро-2-(4-(триметилсилил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 223(Ό), из 1-бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-она (4,96 г, 20,1 ммоль, пример 223(С)) и 3-хлорпиридин-2-амина (1,29 г, 10,0 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 2,00 г (7,22 ммоль, 72%) 8-хлоро-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо [1,2-а]пиридина в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 0,14 (8, 12Н), 2,66 (1, 1=6,9, 2Н), 3,06 (1, 1=7,2, 2Н), 6,69 (1, 1=7,2, 1Н), 7,21 (й, 1=7,5, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 7,99 (й, 1=6,6, 1Н).
255(В) 2-(бут-3 -Инил)-8-хлоримидазо [1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 8-хлоро-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина (2,00 г, 7,22 ммоль). Осадок экстрагировали Е12О, отфильтровали и концентрировали, получив 1,09 мг (5,31 ммоль, 74%) 2-(бут-3инил)-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридина в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СОС13), δ (ррт): 1,97
- 131 012206 (1, 1=2,7, 1Н), 2,66 (1, 1=7,2, 2Н), 3,07 (1, 1=6,9, 2Н), 6,69 (1, 1=6,9, 1Н), 7,21 (й, 1=7,2, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 8,0 (й, 1 = 6,9, 1Н).
255(С) 8-Хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-(бут-3-инил)-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридина (500 мг, 2,44 ммоль) и 2-бромпиридина (405 мг, 2,57 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 293 мг (1,04 ммоль, 43%) 8-хлоро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридина в виде белого твердого вещества (Тпл = 106-107°С). ЖХ-МС (время удерживания): 2,22 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 282,1, 284,0. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,92 (1, 1=7,2, 2Н), 3,18 (1, 1=7,2, 2Н), 6,65-6,71 (т, 1Н), 7,15-7,24 (2Н), 7,35 (й, 1=7,8, 1Н), 7,57-7,63 (2Н), 8,01 (й, 1=7,2, 1Н), 8,52-8,56 (т, 1Н).
Пример 256. 8-Хлоро-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-(бут-3-инил)-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридина (500 мг, 2,44 ммоль, пример 255(В)) и 2-бромо-6(фторметил)пиридина (487 мг, 2,57 ммоль, пример 190(Е)). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 420 мг (1,34 ммоль, 55%) 8-хлоро-2-(4-(6(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина в виде светло-желтого твердого вещества (Т = 73-74,5°С).
ЖХ-МС (время удерживания): 2,57 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 314,1, 316,1. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,92 (1, 1=7,2, 2Н), 3,18 (1, 1=7,2, 2Н), 5,36-5,55 (т, 2Н), 6,66-6,73 (т, 1Н), 7,22 (йй, 1=0,9 и 7,8, 1Н), 7,32 (й, 1=8,1, 1Н), 7,37 (й, 1=7,8, 1Н), 7,57 (к, 1Н), 7,65-7,72 (т, 1Н), 8,00 (йй, 1=0,9 и 6,6, 1Н).
Пример 257. 2-(4-(4-(4-Фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин.
257(А) 4-(4-Фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 179(А), из (Е)-1-фторо-4-(2-нитропроп-1-енил)бензола (1,01 г, 5,60 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 407 мг (2,30 ммоль, 41%) 4-(4фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазола в виде светло-желтого твердого вещества. КГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,05.
257(В) 2-(бут-3-Инил)-4-(4-фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол и 1-(бут-3-инил)-4-(4фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4-(4-фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазола (407 мг, 2,30 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 95:5 до 80:20), получив 265 мг (1,16 ммоль, 51%) 2-(бут-3-инил)-4-(4-фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазола в виде бесцветного масла и 87 мг (0,38 ммоль, 17%) 1-(бут-3-инил)-4-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазола в виде белого твердого вещества.
2-(бут-3-Инил)-4-(4-фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол: ЖХ-МС (время удерживания): 4,32 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 230,1. КГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,4.
1-(бут-3-Инил)-4-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол: ЖХ-МС (время удерживания): 3,63 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 230,1. КГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,1.
257(С) 2-(4-(4-(4-Фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-(бут-3-инил)-4-(4-фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазола (265 мг, 1,16 ммоль) и 2-бромпиридина (201 мг, 1,27 ммоль). Время реакции: 2 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 306 мг (1,00 ммоль, 86%) 2-(4-(4-(4-Фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2ил)бут-1-инил)пиридина в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,19 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 307,1. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. Ή ЯМР (СОС13), δ (ррт): 2,46 (к, 3Н), 3,12 (1, 1=7,2, 2Н), 4,63 (1, 1=7,2, 2Н), 7,08-7,16 (2Н), 7,18-7,23 (т, 1Н), 7,36 (йй, 1=0,9 и 7,5, 1Н), 7,58-7,67 (3Н), 8,52-8,56 (т, 1Н).
Пример 258. 2-(4-(4-(4-Фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 1-(бут-3-инил)-4-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазола (87 мг, 0,38 ммоль, пример 257(В)) и 2бромпиридина (66 мг, 0,42 ммоль). Время реакции: 2 ч. Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 68 мг (0,22 ммоль, 58%) 2-(4-(4-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-
1,2,3-триазол-1-ил)бут-1-инил)пиридина в виде белого порошка (Тпл = 130-131°С). ЖХ-МС (время удерживания): 3,56 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 307. КГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,53 (к, 3Н), 3,11 (1, 1=7,2, 2Н), 4,57 (1, 1=7,2, 2Н), 7,09-7,17 (2Н), 7,20-7,25 (т, 1Н), 7,34 (й, 1=7,8, 1Н), 7,59-7,70 (3Н), 8,55 (й, 1=4,5, 1Н).
Пример 259. 2-(4-(4-(2-Хлорфенил)-2Н-1,2,3-тиазол-2-ил)бут-1 -инил)пиридин.
259(А) 4-(2-Хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазол.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 179(А), из (Е)-1-хлоро-2-(2-нитровинил)бензола (2,06 г, 11,2 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 4:1), получив 1,05 г (5,85 ммоль, 52%) 4-(2-хлорфенил)
- 132 012206
2Н-1,2,3-триазола в виде оранжевого твердого вещества. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,1.
259(В) 2-(бут-3-Инил)-4-(2-хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазол и 1-(бут-3-инил)-4-(2-хлорфенил)-1Н-
1,2,3-триазол.
Указанные в названии соединения получили согласно общему способу, описанному в примере 109(Ό), из 4-(2-хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазола (1,05 г, 5,85 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (циклогексан/АсОЕ1 95:5 до 80:20), получив 660 мг (2,85 ммоль, 50%) 2-(бут-3инил)-4-(2-хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазола в виде желтого масла и 400 мг (1,73 ммоль, 30%) 1-(бут-3инил)-4-(2-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазола в виде желтого масла.
2-(бут-3-Инил)-4-(2-хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазол: ЖХ-МС (время удерживания): 4,47 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 232,1. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,4.
1-(бут-3-Инил)-4-(2-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол: ЖХ-МС (время удерживания): 3,86 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 232,1. ЯГ (циклогексан/АсОЕ1 4:1) = 0,2.
259(С) 2-(4-(4-(2-Хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из 2-(бут-3-инил)-4-(2-хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазола (200 мг, 0,86 ммоль) и 2-бромпиридина (150 мг, 0,95 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 98,5:1,5), получив 120 мг (0,39 ммоль, 45%) 2-(4-(4-(2-хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридина в виде коричневого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 4,34 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 309,1, 311,1. ЯГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,3. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,18 (1, 1=7,5, 2Н), 4,75 (1, 1=7,5, 2Н), 7,21 (ббб, 1=1,2, 4,8 и 7,5, 1Н), 7,28-7,39 (3Н), 7,45-7,48 (т, 1Н), 7,58-7,65 (т, 1Н), 7,85-7,88 (т, 1Н), 8,14 (к, 1Н), 8,55 (б, 1=4,8, 1Н).
Пример 260. 2-(4-(4-(2-Хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-1 -инил)пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
1- (бут-3-инил)-4-(2-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазола (200 мг, 0,86 ммоль, пример 259(В)) и 2-бромпиридина (150 мг, 0,95 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 99:1), получив 93,4 мг (0,30 ммоль, 35%) 2-(4-(4-(2-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-1-инил)пиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС (время удерживания): 3,74 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 309,1, 311,1. ЯГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,2. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 3,12 (1, 1=6,6, 2Н), 4,70 (1, 1=6,6, 2Н), 7,20-7,25 (т, 1Н), 7,26-7,29 (т, 1Н), 7,34-7,44 (3Н), 7,59-7,66 (т, 1Н), 8,24 (бб, 1=1,8 и 7,5, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,56 (б, 1=4,8, 1Н).
Пример 261. 6,8-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-Н-имидазо [1,2-а]пиридин.
261 (А) 6,8-Дифторо-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 223(Ό), из 1-бромо-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-она (2,0 г, 8,1 ммоль, пример 223(С)) и 3,5дифторпиридин-2-амина (0,56 г, 4,30 ммоль). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (100% ДХМ до ДХМ/МеОН 99:1), получив 200 мг (2,02 ммоль, 18%) 6,8-дифторо-2-(4(триметилсилил)бут-3-инил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридина в виде коричневого твердого вещества.
261(В) 2-(бут-3 -Инил)-6,8-дифтор-Н-имидазо [1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 108(В), из 6,8-дифторо-2-(4-(триметилсилил)бут-3-инил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридина (200 мг, 2,02 ммоль). Неочищенный осадок экстрагировали эфиром, отфильтровали и концентрировали, получив 150 мг (0,73 ммоль, 100%) 2-(бут-3-инил)-6,8-дифтор-Н-имидазо[1,2-а]пиридина в виде коричневого твердого вещества.
261 (С) 6,8-Дифторо-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридин.
Указанное в названии соединение получили согласно общему способу, описанному в примере 1, из
2- (бут-3-инил)-6,8-дифтор-Н-имидазо[1,2-а]пиридина (150 мг, 0,73 ммоль) и 2-бромо-6-(фторметил)пиридина (200 мг, 1,05 ммоль, пример 190(Е)). Неочищенный продукт очистили путем флэшхроматографии (ДХМ/МеОН 99:1 до 98:2), получив 110 мг (0,35 ммоль, 48%) 6,8-дифторо-2-(4-(6(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридин в виде желтого твердого вещества (Тпл = 113-114°С). ЖХ-МС : 3,28 мин; МС (Е8+) дала т/ζ: 316,2. ЯГ (ДХМ/МеОН 98:2) = 0,1. Ή ЯМР (СПС13), δ (ррт): 2,92 (1, 1=7,2, 2Н), 3,14 (1, 1=7,8, 2Н), 5,46 (б, 1=46,8, 2Н), 6,83-6,89 (т, 1Н), 7,31 (б, 1=7,8, 1Н), 7,38 (б, 1=7,5, 1Н), 7,58 (б, 1=3,0, 1Н), 7,70 (1, 1=7,5, 1Н), 7,89 (т, 1Н).
Примеры составов
Ниже приведены типичные примеры составов для рецептур согласно настоящему изобретению:
1) Таблетки:
Соединение из Примера 256 5 до 50 мг дикальций фосфат 20 мг лактоза 30 мг тальк 10 мг стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг.
- 133 012206
В этом примере соединение из примера 256 можно заменить тем же количеством любого из описанных примеров 1-261.
2) Суспензия:
водную суспензию для перорального применения готовят таким образом, чтобы каждый 1 мл содержал 1-5 мг одного из вышеописанных примеров, 50 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбитола и воды до 1 мл.
3) Для введения путем инъекции:
композицию для парентерального введения готовят, перемешивая 1,5 мас.% активного компонента согласно настоящему изобретению в 10 об.% полиэтиленгликоля и воды.
4) Мазь:
Соединение из Примера 256
Стеариловый спирт
Ланолин
Медицинский вазелин
Вода до 1000 мг
Зг
5г г
до 100 г.
В этом примере соединение из примера 256 можно заменить тем же количеством любого из описанных примеров 1-261.
Разумные модификации не следует рассматривать как выход за пределы области охвата изобретения. Для специалиста очевидно, что настоящее изобретение может иметь множество модификаций.

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, где представляет собой 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом Ν, смежный с ацетиленовой связью, которое возможно сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из С, Ν, О и 8; при условии, что представляет собой гетероарил, выбранный из гетероарилов формулы к* к4 каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΌΝ, ОН, нитрогруппы, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида, С0-С6-алкил-ХК6К7, С0-С6-алкил-ХК68(=О)2К7, -ХК6-8(=О)2К7 или С0-С6-алкил-ХК6С(=О)-К7;
    каждый из К6 и К7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6-алкила;
    X выбран из следующих заместителей: С1-С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида, С2-С6-алкинила, С0С6-алкил-ХК9, С0-С6-ХК98(=О)2, Сο-С6-алкил-8(=О)2ХК9, Сο-С6-алкил-С(=О)-NК9, Сο-С6-алкил-ХК9С(=О), С0-С6-алкил-ОС(=О), С0-С6-алкил-С(=О)-О, С0-С6-алкил-С(=О)-О-С0-С6-алкила или С0-С6-алкил-С(=О)ХК9-С0-С6-алкила;
    К9 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила и С1-С6-алкилгалогенида;
    представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или более атомов, независимо выбранных из С, Ν, О и 8, которое возможно сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более атомов, независимо выбранных из С, Ν, О и 8, при условии, что представляет собой арил, гетероарил или гетероцикл, выбранный из группы радикалов формулы
    - 134 012206 каждая из групп С'1 независимо выбрана из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, СЫ, ОН, нитрогруппы, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида, О-С1-С6-алкила, О-С1-С6-алкилгалогенида, О-С1-С6-алкиларила, С0-С6-алкил-ОК12, Сз-С7-циклоалкиларила или С1-С6-алкиларила, С0-С6-алкилЫК12К13; причем каждое из колец может дополнительно иметь 1-2 заместителя, независимо выбранных из водорода, галогена, С1-С6-алкила или О-С1-С6-алкила;
    с.| представляет собой целое число от 1 до 3;
    каждый из К12 и К13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6алкилгалогенида, гетероарила, С1-С6-алкилгетероарила, арила;
    каждый из В1, В2 и В3 независимо выбран из группы, состоящей из С, О и Ν, причем С или N могут дополнительно иметь в качестве заместителя одну группу С'1;
    при условии, что, если X выбран из замещенного С1-С6-алкила и представляет собой возможно замещенный 2пиридинил, не может представлять собой замещенный арил;
    если X представляет собой СН2 и представляет собой арил, не может представлять собой 2фенилоксазол-4-ил, 4-фенилоксазол-2-ил, 4-(3-(бензилокси)пропил)оксазол-2-ил, 4-фенилтиазол-2-ил, 4метилтиазол-2-ил и бензо[4]оксазол-2-ил, бензо[4]тиазол-2-ил;
    если X представляет собой СН2СН2 и представляет собой арил, не может представлять собой
    4-имидазолил.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу 11-А1 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения.
  3. 3. Соединение по п.1, имеющее формулу 11-А2 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения.
  4. 4. Соединение по п.3, имеющее формулу 11-А2-а в2 к1
    П-А2-а или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения,
    - 135 012206 отличающееся тем, что каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида и С0-С6-алкил-ΝК6К7;
    каждый из К6 и К7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6алкилгалогенида, Сз-С7-циклоалкила, Сз-С7-циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероарила, С1-С6-алкилгетероарила, арила;
    группы С'1 независимо выбраны из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, ΟΝ, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида, О-С0-С6-алкила, О-С0-С6-алкиларила, гетероарила и арила.
  5. 5. Соединение по п.1, имеющее формулу 11-А3 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, отличающееся тем, что
    X выбран из С1-С6-алкила;
    В1 независимо представляет собой С или Ν, которые могут дополнительно иметь одну группу С'1 в качестве заместителя.
  6. 6. Соединение по п.5, имеющее формулу 11-А3-а или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения.
  7. 7. Соединение по п.6, имеющее формулу 11-А3-а1 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, отличающееся тем, что каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо выбран из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида, С0-С6-алкил-ΝК6К7, С0-С6-алкил-ΝК6С(=Ο)-К7 и С0-С6-алкилΝК68(=0)2-К7;
    группы С'1 независимо выбраны из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, нитрогруппы, ΟΝ, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида, 0-С1-С6-алкила, 0-С1-С6-алкиларила, арила и С0-С6алкил-ХК12К13;
    с.| представляет собой целое число от 1 до 4;
    каждый из К12 К13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6алкилгалогенида, гетероарила, арила.
  8. 8. Соединение по п.1, имеющее формулу ΙΙ-Β1
    П-В1 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, отличающееся тем, что
    В1 независимо представляет собой С или Ν, которые дополнительно могут иметь в качестве заместителя одну группу Сч; и
    с.| представляет собой целое число от 1 до 2.
  9. 9. Соединение по п.1, имеющее формулу 11-В2
    - 136 012206 или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, отличающееся тем, что
    В1 независимо представляет собой С или Ν, которые дополнительно могут иметь в качестве заместителя одну группу Сч.
  10. 10. Соединение по п.1, имеющее формулу 11-С или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, отличающееся тем, что каждый из В1, В2 и В3 независимо выбран из С или Ν, которые дополнительно могут иметь в качестве заместителя одну группу С'1;
    при условии, что если X независимо выбран из ΝΡ9 и С1-С6-алкила и представляет собой возможно замещенный 2пиридинил, то В1, В2 и В3 не могут представлять собой С;
    если X представляет собой СН2, В1, В2 и В3 представляют собой С, то не может представлять собой 2-фенилоксазол-4-ил, 4-фенилоксазол-2-ил, 4-(3-(бензилокси)пропил)оксазол-2-ил, 4-фенилтиазол-2ил, 4-метилтиазол-2-ил, бензо[6]оксазол-2-ил или бензо [6]тиазол-2-ил;
    если X представляет собой СН2СН2, В1, В2 и В3 представляют собой С, то не может представлять собой 4-имидазолил.
  11. 11. Соединение по п.10, имеющее формулу 11-С отличающееся тем, что
    X не является С1-С6-алкилом или С1-С6-алкилгалогенидом.
  12. 12. Соединение по п.10, имеющее формулу 11-С или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, отличающееся тем, что не может представлять собой пиридин и X не является С1-С6-алкилом или С1-С6алкилгалогенидом.
  13. 13. Соединение по п.1, имеющее формулу II или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения, отличающееся тем, что представляет собой гетероарил, выбранный из группы радикалов формулы
    К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, С1С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида, С0-С6-алкил-NК6К7, С0-С6-алкил-NК6С(=ϋ)-К7 и С0-С6-алкил-NК6Б(=О)2К7;
    X выбран из С1-С6-алкила или С1-С6-алкилгалогенида; ^' выбран из
    - 137 012206 группы С'1 независимо выбраны из группы заместителей, состоящей из водорода, галогена, нитрогруппы, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида, С0-С6-алкил-ОВ12, О-С1-С6-алкиларила, арила и С0-С6алкил-МК?2В13; и каждый из В12 и В13 независимо выбран из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкилгалогенида.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что указанное соединение может существовать в форме оптических изомеров, причем указанное соединение представляет собой или рацемическую смесь, или смесь одного из оптических изомеров или обоих оптических изомеров.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-14, выбранное из
    2-метил-(4-(4-фенил)бут-1-инил)тиазола;
    2-(4-(3 -(2-этилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1,3 -диона;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)фталазин-1(2Н)-она;
    2-(4-фенилбут-1-инил)хинолина;
    2-(4-фенилбут-1-инил)пиримидина;
    2-(4-фенилбут-1 -инил)бензо [б] оксазола;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола гидрохлорида;
    2-(4-(3 -(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-((4-(3 -фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-метил-4-(4-фенилбут-1-инил)-1Н-имидазола; №метил-И-фенил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида;
    №(4-фторфенил)-И-метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида; 2-(4-(2-фенилтиазол-4-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-((4-(3 -о-толил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(2-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(2-метилбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(4-фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(4-метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(3 -фторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(3 -метоксибензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(3 -фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    5-хлор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола;
    5- метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола;
    6- метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазола;
    4- метил-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазола; 2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола;
    2-(4-(5-фенил-2Н-тетразол-2-ил)бут-1-инил)пиридина; №(4-фторфенил)-5-(пиридина-2-ил)пент-4-инамида;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]тиазола;
    6-хлор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола;
    5- фтор-(2-(4-пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[б]оксазола;
    2-(6-(4-фторфенил)гекса-1,5-диинил)пиридина;
    2-(4-(3 -(2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(3 -метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -т-толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -р-толил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(2-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(3 -хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(2,6-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-((4-(3 -(2-трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(нафтален-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(нафтален-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(2,3-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(3-(2,5-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(2,5-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(3-(2,6-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    - 138 012206
    2-(4-(3 -(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина; 2-(4-(3-(2,4-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(2-хлор-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина; 2-(4-(3-(5-фтор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина; 2-(4-(3 -(5-хлор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(2-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    6- фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    7- хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й]оксазола;
    7-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    2-(4-(5-фенилоксазол-2-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(3 -(3 -хлор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бут-1 -инил)пиридина; 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазол-4-ола;
    2-(4-(5-фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    4- метокси-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)оксазоло[5,4-Ь]пиридина;
    7-хлор-5-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)оксазоло [4,5-Ь] пиридина; 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола-5-карбонитрила; 7-хлор-5-фтор-2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    7-(трифторметил)-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й]оксазола и их фармацевтически приемлемых солей.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-14, выбранное из 7-бром-5-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    5- фтор-7-фенил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола; 2-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола; 2-хлор-4-(4-фенилбут-1-инил)пиримидина;
    4-бром-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо [й]оксазола;
    4-фенил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    4-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    5.7- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    4-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола; 7-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й]оксазола;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо [й] оксазола-7-карбонитрила; 7-хлор-4-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    7-метокси-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола; 7-изопропил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо [й]оксазола;
    4.7- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    7-фтор-4-(трифторметил)-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола; 2-(4-(пиримидин-4-ил)бут-3-инил)бензо[й]оксазола;
    №(3-хлорфенил)-№метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида; 7-хлор-4-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола;
    4-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й]тиазола;
    4.7- диметил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й]тиазола;
    4- метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й]тиазола;
    5- фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола; 4-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й]тиазола; №(2-хлорфенил)-№метил-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида;
    1- метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[й]имидазола;
    2- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола;
    1- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-индазола;
    2- (4-(5-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридина; 2-(4-(3 -фенилизоксазол-5 -ил)бут-1 -инил)пиридина; 2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола; 2-(4-(5-фторпиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола; 2-(4-(6-метилпиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й]тиазола; 2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й]тиазола; 7-хлор-4-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо[й]тиазола; 2-(4-(6-фторпиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [й]тиазола;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолина; 2-(4-(4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина; 7-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-индазола; 2-(6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-2Н-индазола;
    - 139 012206
    1- (6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-1Н-индазола;
    2- (4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолина;
    2-(4-(6-метилпиридин-2-ил)бут-3-инил)хинолина;
    2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалина;
    2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола;
    2-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина; 2-(4-(4-о-толил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(фторметил)-6-(4-(4-о-толил-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина; 2-(фторметил)-6-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-1-инил)пиридина;
    6-фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалина;
    6,7-дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалина; 4-фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола;
    4-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола;
    6- фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола;
    4- хлор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола;
    7- фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-индазола;
    2-(4-(3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(3-(4-фторфенил)изоксазол-5-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-1 -инил)пиридина; 2-(1-фтор-4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)хиноксалина;
    2-(4-(3 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(5-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-3-метилхиноксалина;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изохинолин-1(2Н)-она;
    2.6- диметокси-Ы-метил-Н-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    2.6- дифтор-Ы-метил-М-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    5- (6-(фторметил)пиридин-2-ил)-Ы-(4-фторфенил)пент-4-инамида;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоиндолин-1-она;
    Ы-(2-фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида;
    Ы-(3-фторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида;
    Ы-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида;
    2.6- дихлор-Ы-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    2-хлор-Ы-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида; 2-хлор-Ы-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамида;
    2-хлор-Ы-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамида;
    5-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)-Ы-(4-фтор-2-метилфенил)пент-4-инамида; 5-(4-фторфенил)-1-(4-пиридин-2-ил-бут-3-инил)-1Н-пиридин-2-она;
    2-(фторметил)-6-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н- 1,2,3-триазол-1 -ил)бут-1 -инил)пиридина; 2-(4-(4-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридина;
    2-(фторметил)-6-(4-(4-(4-фторфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(4-(4-фторфенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2-(4-(4-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-1 -инил)пиридина; 2-(4-(4-(2-хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    1- (4-(4-(2-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-2-ил)бут-1 -инил)пиридина;
    2- (4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1-метил-1Н-бензо [б]имидазола;
    7-хлор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1-метил-1Н-бензо [б]имидазола;
    7-хлор-1 -метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо [б]имидазола;
    4.6- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1 -метил-1Н-бензо [б]имидазола; 1-изопропил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо [б]имидазола;
    1-фенэтил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1Н-бензо [б]имидазола; 1-бензил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-1Н-бензо [б]имидазола;
    5-фтор-1-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо[б]имидазола;
    1- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)пиридин-2(1Н)-она;
    3- метокси-Ы-метил-Н-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензамида;
    3- фтор-Ы-метил-М-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида; Ы-метил-2-фенил-М-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)ацетамида;
    Ы-метил-Н-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2-(трифторметил)бензамида;
    4- фтор-Ы-метил-М-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    2- хлор-Ы-метил-М-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    3- хлор-Ы-метил-М-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензамида;
    4- фтор-Ы-метил-М-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамида;
    - 140 012206
    2-хлор-Ы-метил-Ы-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензолсульфонамида;
    2-хлор-Ы-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Ы-метилбензамида;
    2-хлор-Ы-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Ы-метилбензол сульфонамида;
    2.6- дихлор-Ы-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Ы-метилбензамида; №метил-Ы-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    N,2-диметил-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    2-фтор-Ы-метил-Ы-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    N,4-диметил-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    N,3-диметил-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида; 2-метокси-Ы-метил-Ы-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    2,3-дифтор-Ы-метил-Ы-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензамида;
    2.6- дихлор-Ы-метил-Ы-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензамида;
    N,3,5-триметил-N-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)изоксазола-4-сульфонамида; №(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)бензо [б]тиазол-2-амина;
    1- метил-3-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-она; ((3-фторпиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б] оксазола;
    2- (4-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3-инил)бензо [б]оксазола;
    2- (4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3 -инил)бензо [б]оксазола;
    4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил 2-хлорбензоата;
    4- (пиридин-2-ил)бут-3 -инил 3-хлорбензоата;
    3- хлорфенил 5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноата;
    3- хлорфенил 5-(3-фторпиридин-2-ил)пент-4-иноата;
    2-хлорфенил 5-(пиридин-2-ил)пент-4-иноата;
    2-хлорфенил 5-(2-метилтиазол-4-ил)пент-4-иноата;
    2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)бензо [б]тиазола;
    2-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)изоиндолин-1,3-диона;
    2-(6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)фталазин-1(2Н)-она;
    1- метил-3-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-она;
    №(4-хлорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида;
    №(3-хлорфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида; №(2,4-дифторфенил)-5-(пиридин-2-ил)пент-4-инамида и их фармацевтически приемлемых солей.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-14, выбранное из
    2- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина;
    8-метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо[1,2-а]пиридина;
    5- метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина;
    5- фенил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридина;
    2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридина;
    6- фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридина; 2-(4-(5-фторпиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридина;
    2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    1- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-1Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    2- (4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола гидрохлорида; 2-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    1-(5-(пиридин-2-ил)пент-4-инил)-1Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    1- (6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-1Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    2- (6-(пиридин-2-ил)гекс-5-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    5-фтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола гидрохлорида;
    4.6- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    4.6- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола гидрохлорида;
    4.5- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    4.5- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола гидрохлорида; 2-(4-(6-(дифторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б[1,2,3]триазола;
    4.6- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    4,5-дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    2-(4-(6-метилпиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    2-(4-(3 -фторпиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    5-фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола; 2-(4-(2-метилтиазол-4-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    4- хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    - 141 012206
    4-хлор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    5.6- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    5.6- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола; 4-хлор-2-(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    6-(4-(4,6-дифтор-2Н-бензо [б] [ 1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-амина;
    2-(4-(2Н-бензо [б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)-6-метилпиридин-3 -амина; 4-нитро-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-4-нитро-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола; 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-4-амина;
    4- метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазола; 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-4-метил-2Н-бензо [б] [ 1,2,3]триазола; 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-5-метил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    5- метил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    6- (4-(2Н-бензо [б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1 -инил)-N-метилпиридин-2-амина; №(6-(4-(2Н-бензо [б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-ил)ацетамида;
    6-(4-(2Н-бензо [б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1 -инил)-N-этилпиридин-2-амина; N-(6-(4-(2Н-бензо[б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-ил)метилсульфонамида; №(6-(4-(2Н-бензо [б][1,2,3]триазол-2-ил)бут-1-инил)пиридин-2-ил)формамида;
    4-хлор-2-(4-( 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б] [ 1,2,3]триазола;
    4,5-диметил-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола; 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-4,5-диметил-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола; 2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    2-(4-(6-( 1 -фторэтил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-2Н-бензо [б][1,2,3]триазола;
    2-(4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола; 2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;
    2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;
    2-(4-(4-метилтиазол-2-ил)бут-3-инил)-2Н-бензо[б][1,2,3]триазола;
    8-хлор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридина;
    8-хлор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина;
    6-фтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-Н-имидазо[1,2-а]пиридина;
    6-фтор-2-(4-(2-(фторметил)тиазол-4-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридина;
    8-бром-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридина;
    8-(бензилокси)-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)имидазо[1,2-а]пиридина; 2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3-инил)-8-фенилимидазо[1,2-а]пиридина;
    6.8- дифтор-2-(4-(пиридин-2-ил)бут-3 -инил)имидазо [1,2-а]пиридина;
    6.8- дифтор-2-(4-(6-(фторметил)пиридин-2-ил)бут-3 -инил)-Н-имидазо [1,2-а]пиридина и их фармацевтически приемлемых солей.
  18. 18. Фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.2-9, 13-17 и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
  19. 19. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп.10-12, 15, 16 и 18 и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
  20. 20. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
  21. 21. Способ лечения или предотвращения заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение или предотвращение которого влияет или лечению или предотвращению которого способствует нейромодуляторное действие аллостерических модуляторов тС1иЯ5, включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанного заболевания млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-20.
  22. 22. Способ лечения или предотвращения заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение или предотвращение которого влияет или лечению или предотвращению которого способствует нейромодуляторное действие негативных аллостерических модуляторов тС1иЯ5, включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанного заболевания млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 и/или состава по любому из пп.1-20.
  23. 23. Способ, используемый в лечении или предотвращении нарушений центральной нервной системы, выбранных из группы, включающей привыкание, толерантность или зависимость, аффективные расстройства, такие как депрессия или тревожность, психиатрические расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и биполярного расстройства, болезнь Паркинсона, нарушения памяти, болезни Альцгеймера, деменции, алькогольный делирий, другие формы нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающий введение нуждающемуся в лечении указанных заболеваний млекопитающему эффективного количества соединения и/или состава по любому из пп,1-20.
  24. 24. Способ, используемый в лечении или предотвращении воспалительной или нейрогенной боли, включающий введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества со
    - 142 012206 единения и/или состава по любому из пп.1-20.
  25. 25. Способ, используемый в лечении поведенческих расстройств и заболеваний, связанных с зависимостями, включая зависимость от или толерантность к алкоголю, никотину, кокаину, амфетаминам, бензодиазепину, обезболивающим средствам, опиатам или другим веществам, нейрогенную булимию, нейрогенную анорексию, игровую зависимость, сексуальную зависимость, или обсессивнокомпульсивных расстройств, включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанных заболеваний млекопитающему эффективного количества соединения и/или состава по любому из пп.1-20.
  26. 26. Способ, используемый в лечении зависимости от или злоупотребления алкоголем, никотином, кокаином, амфетаминами, бензодиазепином, опиатами или другими веществами либо связанного с ними синдрома отмены, включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанных заболеваний млекопитающему эффективного количества соединения и/или состава по любому из пп.1-20.
  27. 27. Способ, используемый в лечении аффективных расстройств, тревожности, панического расстройства, фобий, посттравматического стрессорного расстройства, синдрома общей тревожности, острого стрессорного расстройства, включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанных заболеваний млекопитающему эффективного количества соединения и/или состава по любому из пп.1-20.
  28. 28. Способ, используемый в лечении мигрени, включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанного заболевания млекопитающему эффективного количества соединения и/или состава по любому из пп.1-20.
  29. 29. Способ, используемый в лечении ожирения, включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанного заболевания млекопитающему эффективного количества соединения и/или состава по любому из пп.1-20.
  30. 30. Способ, используемый в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности гастро-эзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанных заболеваний млекопитающему эффективного количества соединения и/или состава по любому из пп.1-20.
  31. 31. Способ, используемый в лечении наследственных заболеваний, таких как синдром хрупкой Ххромосомы и аутизм, включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанных заболеваний млекопитающему эффективного количества соединения и/или состава по любому из пп.120.
  32. 32. Способ, используемый в лечении шизофрении, депрессии и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанных заболеваний млекопитающему эффективного количества соединения и/или состава по любому из пп.1-20.
  33. 33. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанные неврологические расстройства выбраны из группы, включающей нейродегенерацию, нейротоксичность или ишемию, такие как болезнь Паркинсона, нарушение памяти, болезнь Альцгеймера, алькогольный делирий, включающий введение нуждающемуся в лечении или предотвращении указанных заболеваний млекопитающему эффективного количества соединения и/или состава по любому из пп.1-20.
  34. 34. Применение соединения по любому из пп.1-20 в изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний согласно любому из пп.23-33.
  35. 35. Применение соединения согласно настоящему изобретению для получения метки для визуализации метаботропных глутаматных рецепторов.
  36. 36. Способ получения соединения по п.13, имеющего формулу 11-А2-Ь
EA200700047A 2004-06-17 2005-06-17 Алкильные производные в качестве метаботропных рецепторов глутамата EA012206B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0413605.7A GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-06-17 Novel compounds
PCT/IB2005/002390 WO2005123703A2 (en) 2004-06-17 2005-06-17 Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700047A1 EA200700047A1 (ru) 2007-06-29
EA012206B1 true EA012206B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=32750115

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700047A EA012206B1 (ru) 2004-06-17 2005-06-17 Алкильные производные в качестве метаботропных рецепторов глутамата
EA200970326A EA200970326A1 (ru) 2004-06-17 2005-06-17 Алкильные производные в качестве метаботропных рецепторов глутамата

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970326A EA200970326A1 (ru) 2004-06-17 2005-06-17 Алкильные производные в качестве метаботропных рецепторов глутамата

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8101637B2 (ru)
EP (2) EP2426115A3 (ru)
JP (2) JP5053840B2 (ru)
KR (1) KR101200175B1 (ru)
CN (2) CN102993084B (ru)
AU (1) AU2005254808B2 (ru)
BR (1) BRPI0511072B8 (ru)
CA (1) CA2570987C (ru)
CY (1) CY1114582T1 (ru)
DK (1) DK1765795T3 (ru)
EA (2) EA012206B1 (ru)
ES (1) ES2404034T3 (ru)
GB (1) GB0413605D0 (ru)
HK (1) HK1101178A1 (ru)
IL (1) IL179692A (ru)
MX (1) MXPA06014721A (ru)
NO (1) NO339660B1 (ru)
NZ (1) NZ551664A (ru)
PL (1) PL1765795T3 (ru)
PT (1) PT1765795E (ru)
SI (1) SI1765795T1 (ru)
UA (1) UA87856C2 (ru)
WO (1) WO2005123703A2 (ru)
ZA (1) ZA200610023B (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB2431173B (en) * 2005-09-15 2010-01-13 Alexium Ltd Method for attachment of silicon-containing compounds to a surface
US8815351B2 (en) * 2005-09-15 2014-08-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Method for attachment of silicon-containing compounds to a surface and for synthesis of hypervalent silicon-compounds
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
EP2004643A1 (en) * 2006-03-31 2008-12-24 Novartis AG Organic compounds
AR064563A1 (es) * 2007-01-03 2009-04-08 Bayer Cropscience Ag Derivados de n-alquinilbenzamida, un procedimiento para su preparacion, una composicion fungicida que lo comprende y su uso en un metodo para combatir hongos fitopatogenos.
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ584148A (en) 2007-09-14 2011-05-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
KR101520086B1 (ko) 2007-09-14 2015-05-14 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １´,３´-이치환된-４-페닐-３,４,５,６-테트라히드로-２ｈ,１´ｈ-[１,４´]비피리디닐-２´-온
JP5366269B2 (ja) 2007-09-14 2013-12-11 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換４−（アリル−ｘ−フェニル）−１ｈ−ピリジン−２−オン
CA2704436C (en) 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MY159955A (en) 2008-01-04 2017-02-15 Intellikine Inc Certain chemical entities, compositions and methods
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
JP5641664B2 (ja) 2009-10-30 2014-12-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびＰＤＥ１０阻害剤としてのそれらの使用
US8586581B2 (en) * 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
WO2011161645A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited 5-lipoxygenase inhibitors
EP2599775A4 (en) 2010-07-29 2014-04-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ETHINYLPYRAZOLDERIVAT
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
KR101875720B1 (ko) 2011-01-10 2018-07-09 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀린온 및 이의 고체 형태의 제조 방법
AU2012232711B2 (en) 2011-03-18 2016-04-28 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mGluR5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in Parkinson's Disease
US8772276B2 (en) 2011-05-03 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
AU2012277912B2 (en) 2011-06-27 2017-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
EP2760941A2 (en) 2011-09-26 2014-08-06 Nitto Denko Corporation Highly-fluorescent and photo-stable chromophores for enhanced solar harvesting efficiency
CN103415589B (zh) 2011-10-05 2016-08-10 日东电工株式会社 具有提高日光采集效率的压敏粘附层的波长转换膜
GB201204962D0 (en) 2012-03-21 2012-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical combination products for parkinsons disease
GB201210530D0 (en) * 2012-06-13 2012-07-25 Addex Pharmaceuticals Sa Extended release formulations
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2657540C2 (ru) 2012-06-26 2018-06-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств
KR102171706B1 (ko) 2012-07-09 2020-10-30 얀센 파마슈티카 엔.브이. 포스포디에스테라아제 10 효소의 억제제
GB201215033D0 (en) * 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
GB201317022D0 (en) 2013-09-25 2013-11-06 Addex Pharmaceuticals Sa Polymorphs
AU2014353150A1 (en) * 2013-11-19 2016-07-07 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mGluR5
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
CN109999033B (zh) 2014-01-21 2022-12-23 詹森药业有限公司 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途
KR20160117596A (ko) 2014-02-07 2016-10-10 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규 제약 제제
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
US9593127B2 (en) * 2014-12-29 2017-03-14 Recordati Ireland Ltd. Heterocyclylalkyne derivatives and their use as modulators of mGluR5 receptors
RU2754507C2 (ru) 2016-06-24 2021-09-02 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия
JP6946412B2 (ja) 2016-07-18 2021-10-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． タウｐｅｔ画像化リガンド
MX2020003242A (es) 2017-09-22 2020-09-18 Jubilant Epipad LLC Compuestos heterociclicos como inhibidores de pad.
JP7307723B2 (ja) 2017-10-18 2023-07-12 ジュビラント エピパッド エルエルシー Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ－ピリジン化合物
MX2020004699A (es) 2017-11-06 2022-10-26 Jubilant Prodel LLC Derivados de pirimidina como inhibidores de la activacion de pd1/pd-l1.
CA3083374A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
CN110256480B (zh) * 2019-07-23 2022-01-11 广东工业大学 一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用
US11976050B1 (en) 2023-10-11 2024-05-07 King Faisal University N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-1-naphthimidamide as an antimicrobial compound

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2124227A (en) * 1982-07-23 1984-02-15 Montedison Spa 1-phenoxy (phenylthio)-4-arylalkynyloxy-benzene derivatives
WO1992007831A1 (en) * 1990-11-05 1992-05-14 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
WO1999002497A2 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Novartis Ag Pyridine derivatives
US6166060A (en) * 1995-05-30 2000-12-26 Gliatech, Inc. 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2002046166A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
WO2003013247A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Syngenta Participations Ag Pyridylpropynyloxyphenyl derivatives for use as herbicides
WO2003050087A2 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
WO2003104206A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-18 Syngenta Participations Ag Herbicidally active heterocyclylalkynes
DE10250708A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2005044267A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes ii
WO2005044265A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes iii
WO2005044266A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes i

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4029654A1 (de) * 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
FR2670685B1 (fr) * 1990-12-20 1995-03-10 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de catalyseurs enrobes a base de molybdates de bismuth et de fer dopes par du phosphore et du potassium.
GT200100103A (es) 2000-06-09 2002-02-21 Nuevos herbicidas
WO2002000216A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
NZ531700A (en) 2001-09-13 2006-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp 1-Glyoxylamide indolizines for treating cancer
WO2003093236A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
EP1556142A4 (en) 2002-10-24 2006-11-08 Merck & Co Inc ALKYNE DERIVATIVES AS MARKERS FOR METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR BINDING
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP1603877B1 (en) 2003-03-04 2008-11-26 Addex Pharma SA NOVEL AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AS mGIuR5 ANTAGONISTS
WO2004078729A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Syngenta Participations Ag Process for the production of substituted nicotinic acid esters
WO2005044264A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Ccr-2 antagonist salt
CN1934106A (zh) * 2004-04-02 2007-03-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型二嗪衍生物、它们的制备及作为药剂的应用
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2124227A (en) * 1982-07-23 1984-02-15 Montedison Spa 1-phenoxy (phenylthio)-4-arylalkynyloxy-benzene derivatives
WO1992007831A1 (en) * 1990-11-05 1992-05-14 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
US6166060A (en) * 1995-05-30 2000-12-26 Gliatech, Inc. 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
WO1999002497A2 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2002046166A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
WO2003013247A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Syngenta Participations Ag Pyridylpropynyloxyphenyl derivatives for use as herbicides
WO2003050087A2 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
WO2003104206A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-18 Syngenta Participations Ag Herbicidally active heterocyclylalkynes
DE10250708A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2005044267A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes ii
WO2005044265A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes iii
WO2005044266A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes i

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008502674A (ja) 2008-01-31
EP1765795B1 (en) 2013-03-06
NO339660B1 (no) 2017-01-16
CN102993084B (zh) 2015-05-20
NO20070288L (no) 2007-01-16
PL1765795T3 (pl) 2013-07-31
BRPI0511072B1 (pt) 2019-08-27
US20090124625A1 (en) 2009-05-14
EA200700047A1 (ru) 2007-06-29
JP2012051937A (ja) 2012-03-15
CA2570987C (en) 2013-12-03
UA87856C2 (ru) 2009-08-25
CN102993084A (zh) 2013-03-27
WO2005123703A8 (en) 2007-02-15
ZA200610023B (en) 2008-08-27
WO2005123703A2 (en) 2005-12-29
ES2404034T3 (es) 2013-05-23
BRPI0511072B8 (pt) 2021-05-25
EP1765795A2 (en) 2007-03-28
US20130178631A1 (en) 2013-07-11
HK1101178A1 (en) 2007-10-12
BRPI0511072A (pt) 2007-11-27
EA200970326A1 (ru) 2009-12-30
US8883826B2 (en) 2014-11-11
US20120277237A1 (en) 2012-11-01
CA2570987A1 (en) 2005-12-29
AU2005254808A1 (en) 2005-12-29
US8674106B2 (en) 2014-03-18
US8101637B2 (en) 2012-01-24
SI1765795T1 (sl) 2013-06-28
JP5053840B2 (ja) 2012-10-24
IL179692A0 (en) 2007-05-15
CY1114582T1 (el) 2016-10-05
MXPA06014721A (es) 2007-06-22
EP2426115A3 (en) 2014-09-03
EP2426115A2 (en) 2012-03-07
KR101200175B1 (ko) 2012-11-13
KR20070054624A (ko) 2007-05-29
CN101001846B (zh) 2012-11-07
CN101001846A (zh) 2007-07-18
DK1765795T3 (da) 2013-06-03
NZ551664A (en) 2010-08-27
PT1765795E (pt) 2013-04-17
IL179692A (en) 2011-02-28
AU2005254808B2 (en) 2012-04-19
GB0413605D0 (en) 2004-07-21
WO2005123703A3 (en) 2006-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012206B1 (ru) Алкильные производные в качестве метаботропных рецепторов глутамата
US6303600B1 (en) Substituted azabicyclic compounds
EP1725544B1 (en) 3-[4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-yl]-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases
EP1194144B1 (en) Antibacterial compounds
AU754830C (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CA2462289C (en) Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AU2012259234A1 (en) Novel imidazole derivatives useful for the treatment of arthritis
EP2318370A1 (en) Fluorinated heteroaryls
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
JPH0881465A (ja) ピラゾロピリジン化合物の用途
EA001730B1 (ru) Хиноксалиндионы
JP5855668B2 (ja) 結核に対して有用な３−アミノ−ピラゾール誘導体
TW200526660A (en) Kinase inhibitors
JP2898256B2 (ja) 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物
AU2012205182A1 (en) Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors