KR101200175B1 - 향대사성 글루타메이트 수용체의 조정자로서의 신규한알키닐 유도체 - Google Patents

향대사성 글루타메이트 수용체의 조정자로서의 신규한알키닐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식(Ⅰ)의 신규한 화합물에 관한 것이고, 여기서 W, n, X 및 W'는 설명에 정의되어 있다; 본 발명의 화합물은 mGluR5 수용체에 의해 조정된 다른 장애 뿐만 아니라 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 향대사성 글루타메이트 수용체-아형 5("mGluR5")의 조정자이다.
수용체, 치환

Description

향대사성 글루타메이트 수용체의 조정자로서의 신규한 알키닐 유도체{Novel Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors}
발명의 요약
Figure 112007003333632-pct00001
본 발명은 식 Ⅰ의 신규한 화합물을 제공하는데, 식 중에서, W, n, X 및 W'는 식 Ⅰ에서와 같이 정의된다; 본 발명의 화합물은 mGluR5 수용체에 의해 조정된 다른 장애뿐만 아니라 중추신경계 장애의 치료에 유용한 향대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체-아형(subtype) 5("mGluR5")의 조정자(modulators)이다.
포유류 중추신경계(CNS)에서 주요 아미노-산 전달물질, 글루타메이트는 향이온성(ionotropic) 글루타메이트 수용체 수용체-채널(iGluRs, 즉 NMDA, AMPA 및 카이네이트) 및 향대사성 글루타메이트 수용체(mGluRs)의 활성화를 통해 흥분성 시냅스 신경전달을 중재한다. iGluRs는 mGluRs가 시냅스 효능의 알맞은-조율에 기여하는 더 조정적인 역할을 하면서, 신속한 흥분 전달(Nakanishi S. et al., (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235)에 대해 책임이 있다. 글루타메이트는 장기 상승작 용(LTP), 학습과 기억뿐만 아니라 심혈관 조정, 감각인지, 및 시냅스 형성성의 개발에 기초가 된다고 믿어지는 처리와 같은 다수의 생리적 기능과 관련된다. 게다가, 글루타메이트는 특히 글루타머터직(glutamatergic) 신경전달에서의 불균형이 일어날 때, 다른 신경계 및 정신 질환의 병태생리학에서 중요한 역할을 한다.
mGluRs는 7-막횡단 G 단백질-커플링 수용체이다. 패밀리의 8개의 구성원은 그것들의 서열 상동성과 약리학적 특성(Schoepp D.D. et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476)에 따라 세 군(군 Ⅰ, Ⅱ & Ⅲ)으로 분류된다. mGluRs의 활성화는 매우 다양한 세포내 반응 및 다른 전달 캐스캐이드의 활성화를 초래한다. mGluRs 막 중에서, mGluR5 아형은 신경정신 질환에서 신경전달의 결핍 또는 과잉을 상쇄하기 위해 매우 중요하다. mGluR5는 군 Ⅰ에 속하고 그것의 활성화는 G-단백질 조정되는 메커니즘을 통해 세포 반응을 일으킨다. mGluR5는 포스포리파제 C에 연결되고 포스포이노시티드 가수분해 및 세포내 칼슘 가동화를 촉진한다.
mGluR5 단백질은 시냅스-후 밀도(Lujan R. et al. (1996) Eur. J. Neurosci. 8:1488-500; Lujan R. et al. (1997) J. Chem. Neuroanat., 13:219-41)에 인접한 시냅스-후 요소들(elements)에 국한될 것이라고 주장되어 왔고, 시냅스-후 요소들에서 또한 검출된다(Romano C. et al. (1995) J. Comp. Neurol. 355:455-69). 그러므로 mGluR5 수용체는 신경전달물질에 대한 시냅스-후 반응을 변경하거나 신경전달물질 방출을 조정할 수 있다.
CNS에서, mGluR5 수용체는 주로 피질, 해마, 꼬리-조가비핵(caudate- putamen) 및 핵 아큐벤스(accumbens)에 두루 풍부하다. 이들 뇌 구역이 감정, 동기부여 과정 및 다수의 양상의 인지 기능과 관련된다고 보여지므로, mGluR5 조정자는 치료적 관심이 있을 것이라는 것이 예견된다.
다양한 임상 적응증이 아형 선택적 mGluR 조정자의 개발을 위한 표적이라고 제안되었다. 이것들은 간질, 신경병증 및 염증성 통증, 다수의 정신질환(예를 들면, 불안 및 정신분열증), 운동 장애(예를 들면, 파킨슨병), 신경보호(뇌졸중 및 두부 손상), 편두통 및 중독/약물 의존(검토를 위해, Brauner-Osborne H. et al. (2000) J. Med. Chem. 43:2609-45; Bordi F. and Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol. 59:55-79; Spooren W. et al. (2003) Behav. Pharmacol. 14:257-77 참조)을 포함한다.
mGluR5 수용체는 정신 및 신경 장애 불안 장애, 주의 장애, 식 장애, 기분 장애, 정신증 장애, 인지 장애, 인격 장애 및 물질 남용 관련 장애의 치료를 위한 잠재적 약물 표적으로서 간주된다.
다른 조사는 유약(Fragile) X 증후군(Laura N. Antar et al. The Journal of Neuroscience, March 17, 2004, 24-11, 2648-2655, Weiler I.J., Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1997, 94, 5395-5400), 비만 및 위-식도 역류 질환(Blackshaw L.A. et al., presentation at the conference Neurogastroentorology & Mortility, Madison, Wisconsin, 14 November 2001)의 치료에서 mGluR5 조정의 역할을 지원한다.
국제 특허 공개 WO03/104206, GB2124227, WO03/050087 및 WO03/013247은 제 초제 특성을 갖는, 3-페녹시프롭-1-인일 및 3-피리디녹시프롭-1-인일을 설명한다. US6166060에서, 4-(5-페닐펜트-1-인일)-1H-이미다졸은 H3 히스타민 길항제로서 기술된다.
국제 특허 공개 WO99/02497, WO01/16121 및 WO02/46166은 헤테로아릴 에틴일 화합물과 그것들의 향대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서의 용도를 기술한다. 국제 특허 공개 WO2005/044265, WO2005/044266 및 WO2005/044267은 GERD 적응증에 유용한 것으로서 3-(피리딘-2-일)프롭-2-인일 유도체의 종류를 개시한다.
일반식 Ⅰ의 화합물은 mGluR5 수용체에 대해 강한 활성과 선택성을 보여줄 수 있다. 본 발명의 화합물들은 이전의 당업의 화합물에 대해 장점이 되는 특성을 보여줄 수 있다. 본 발명의 화합물들의 하기 성질들의 하나 이상에서 개선이 관찰되었다: 표적에 대한 효능, 표적에 대한 선택성, 용해도, 생체내이용률, 뇌침투, 및 정신 및 신경계 장애의 행동 모델에서의 활성.
본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 병을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 그것의 치료 또는 예방은 mGluR5 조정자의 신경조정 효과에 의해 영향받거나 촉진된다.
본 발명에 따라, 일반식 Ⅰ의 신규한 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이 제공된다:
Figure 112007003333632-pct00002
식 중에서:
W는 고리가 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6-헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00003
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된(intervening) 원자들에 결합되고(combined); 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
n은 1~6의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로부터 각각 독립적으로 선택되고;
W'는 고리가 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리를 나타내고; W'가 하기 식들의 군으로부터 선택되는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이라면:
Figure 112007003333632-pct00004
Gq 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
q는 1~5의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16 및 Z17은 1~5Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B1, B2 및 B3는 하나의 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, C, C=C, C=N, S, O 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있고;
단, X가 NR15, O, S 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, n은 1이고, W는 임의로 치환된 2-피리디닐이고 R15는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴 또는 아릴로부터 독립적으로 선택될 때, W'가 임의로 치환된 아릴은 아니고;
X가 O이고, n은 1이고 W'는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 때, W는 임의로 치환된 3-피리다지닐 또는 4-피리미디닐이 아니고;
X가 CH2이고, n은 1이고 W'는 아릴일 때, W는 2-페닐옥사졸-4-일, 4-페닐옥사졸-2-일, 4-(3-(벤질옥시)프로필)-옥사졸-2-일, 4-페닐티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 또는 벤조[d]옥사졸-2-일, 벤조[d]티아졸-2-일이 아니고;
X가 O이고, n이 1이고 W가 임의로 치환된 피리디닐일 때, W'는 임의로 치환된 2-피리디닐이 아니고;
X가 CH2이고, n은 2이고 W'는 아릴일 때, W는 4-이미다졸릴이 아니다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
용어의 정의
본 발명을 기술한 명세사항과 청구항에 사용된 다양한 용어들의 정의가 하기에 기재되어 있다.
의심을 피하기 위하여, 본 명세사항에서 "C1-C6"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미한다는 것이 이해되어야 한다. "C0-C6"는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미한다.
본 명세사항에서 "C"는 탄소 원자를 의미한다.
밑수가 정수 0인 경우에 그 밑수가 나타내는 기는 그 기가 없다는 것을 나타낸다, 즉, 그 기들 사이의 직접 결합이 있다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "결합"은 포화된 결합이다.
상기 정의에서, 용어 "C1-C6-알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 다를 포함하고 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, i-헥실, t-헥실 등과 같은 기일 수 있다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알켄일"은 직쇄 및 분지쇄 알켄일 기 둘 다를 포함한다. 용어 "C2-C6-알켄일"은 2~6 탄소 원자 및 1 또는 2의 이중 결합을 갖는 알켄일 기를 나타내고, 비닐, 알릴, 1-프로펜일, i-프로펜일, 1-부텐일, i-부텐일, 크로틸, 펜텐일, i-펜텐일, 헥센일 등일 수 있지만 이것에 한정되지는 않는다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킨일"은 직쇄 및 분지쇄 알킨일 기 둘 다를 포함한다. 용어 C2-C6-알킨일은 2~6 탄소 원자 및 1 또는 2의 삼중 결합을 갖는 알킨일 기를 나타내고, 에티일, 프로파르길, 부틴일, i부틴일, 펜틴일, i-펜틴일, 헥신일 등일 수 있지만 이것에 한정되지는 않는다.
용어 "아릴"은 적어도 하나의 불포화된 방향족 고리를 함유한 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 용어 "아릴"의 예 및 적절한 값은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4,-테트라히드로나프틸, 인딜, 인데닐 등이다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요드일 수 있다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, C, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리는 포화되거나 불포화될 수 있는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리뿐만 아니라 방향족 및 헤테로방향족 고리를 포함한다. 그러한 고리의 예로는 퓨릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 모르포리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 시클로헥실, 시클로헥센일, 시클로펜틸 등일 수 있지만 이것에 한정되지는 않는다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬아릴", "알킬헤테로아릴" 및 "알킬시클로알킬"은 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기에 알킬 기를 통해 부착된 치환체를 나타낸다. 용어 "C1-C6-알킬아릴"은 벤질 기, 1-페닐에틸 기, 2-페닐에틸 기, 1-페닐프로필 기, 2-페닐프로필 기, 3-페닐프로필 기, 1-나프틸메틸 기, 2-나프틸메틸 기 등과 같은 아릴-C1-C6-알킬 기를 포함한다. 용어 "C1-C6-알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴-C1-C3-알킬 기를 포함하고, 여기서 헤테로아릴의 예로는 2-퓨릴메틸 기, 3-퓨릴메틸 기, 2-티에닐메틸 기, 3-티에닐메틸 기, 1-이미다졸릴메틸 기, 2-이미다졸릴메틸 기, 2-티아졸릴메틸 기, 2-피리딜메틸 기, 3-피리딜메틸 기, 1-퀴놀릴메틸 기 등과 같은, 상기 정의에서 설명된 것들과 동일하다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬할로"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 상기에 정의된 것과 같은 알킬 기를 의미한다. 용어 "C1-C6-알킬할로"는 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 브로모에틸 등을 포함할 수 있지만 이것에 한정되지는 않는다. 용어 "O-C1-C6-알킬할로"는 플로오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플로오로에톡시 등을 포함할 수 있지만 이것에 한정되지는 않는다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 퓨릴(퓨란 고리), 벤조퓨라닐(벤조퓨란), 티에닐(티오펜), 벤조티오페닐(벤조티오펜), 옥사디아졸릴(옥사디아졸 고리), 피롤릴(피롤 고리), 이미다졸릴(이미다졸 고리), 피라졸릴(피라졸 고리), 티아졸릴(티아졸 고리), 이소티아졸릴(이소티아졸 고리), 트리아졸릴(트리아졸 고리), 테트라졸릴(테트라졸 고리), 피리딜(피리딘 고리), 피라지닐(피라진 고리), 피리미디닐(피리미딘 고리), 피리다지닐(피리다진 고리), 인돌릴(인돌 고리), 이소인돌릴(이소인돌 고리), 벤조이미다졸릴(벤즈이미다졸 고리), 퓨리닐 기(퓨린 고리), 퀴놀릴(퀴놀린 고리), 프탈라지닐(프탈라진 고리), 나프티리디닐(나프티리딘 고리), 퀴녹살리닐(퀴녹살린 고리), 시놀릴(시놀린 고리), 프테리디닐(프테리딘 고리), 옥사졸릴(옥사졸 고리), 이속사졸릴(이속사졸 고리), 벤족사졸릴(벤족사졸 고리), 벤조티아졸릴(벤조티아졸 고리), 푸라자닐(푸라잔 고리), 벤조트리아졸릴(벤조트리아졸 고리), 이미다조피리디닐(이미다조피리딘 고리), 피라졸로피리디닐(피라졸로피리딘 고리), 등과 같은 고리를 형성하도록 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한, 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 불포화된, 방향족 고리계를 나타낸다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한, 임의로 치환된, 모노시클릭 또는 비시클릭 포화된, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리계를 나타낸다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않은 임의로 치환된 카르보사이클을 나타내고, 융합된 고리계뿐만 아니라, 모노-, 비-, 및 트리시클릭 포화된 카르보사이클을 포함한다. 그러한 융합된 고리계는 벤조 융합된 카르보사이클과 같이 융합된 고리계를 형성하도록 벤젠 고리와 같이 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리를 포함할 수 있다. 시클로알킬은 스피로융합된 고리계와 같은 융합된 고리계를 포함한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데카히드로나프탈렌, 아다만탄, 인다닐, 플루오르에닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등을 포함한다. 용어 "(C3-C7)시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등일 수 있다.
"용매화합물"은 용질(예를 들면, 식 Ⅰ의 화합물) 및 용매에 의해 형성된 가변성 화학량론의 복합체를 나타낸다. 용매는 바람직하기는 물과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매이고; 그러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해할 수 없다.
본 명세사항에서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "임의로 치환된"은 히드록실, 알콕시, 메르캅토, 아릴, 헤테로사이클, 할로겐, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아미노, 아미도, 아미딘, 카르복실, 카르복사미드, 카르바메이트, 에스테르, 술포닐, 술폰아미드 등일 수 있지만 이것에 한정되지는 않는 하나 이상의 치환체를 추가로 품고 있는(bearing) 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기에 묘사된 식 Ⅱ의 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00005
식 중에서,
W는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6- 헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택된 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00006
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
W'는 고리가 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리를 나타내고; W'가 하기 식들의 군으로부터 선택되는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이라면:
Figure 112007003333632-pct00007
Gq 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
q는 1~5의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16 및 Z17은 1~5 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B1, B2 및 B3는 하나의 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, C, C=C, C=N, S, O 또는 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있고;
단, X가 NR15, O, S 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, W는 임의로 치환된 2-피리디닐이고 R15는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴 또는 아릴로부터 독립적으로 선택될 때, W'가 임의로 치환된 아릴이 아니고;
X가 O이고, W'는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 때, W는 임의로 치환된 3-피리다지닐 또는 4-피리미디닐이 아니고;
X가 CH2이고, W'는 아릴일 때, W는 2-페닐옥사졸-4-일, 4-페닐옥사졸-2-일, 4-(3-(벤질옥시)프로필)-옥사졸-2-일, 4-페닐티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 또는 벤조[d]옥사졸-2-일, 벤조[d]티아졸-2-일이 아니고;
X가 O이고, W가 임의로 치환된 피리디닐일 때, W'는 임의로 치환된 2-피리디닐이 아니고;
X가 CH2CH2이고, W'는 아릴일 때, W는 4-이미다졸릴이 아니다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 하기에 묘사된 식 Ⅱ-A의 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00008
식 중에서,
W는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6- 헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택된 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00009
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z 9 , Z 10 , Z 11 , Z 12 , Z 13 , Z 14 , Z 15 , Z 16 및 Z 17 은 1~5 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
q는 1~5의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명의 식 Ⅱ-A의 화합물은 헤테로시클릭 고리계가 하기에 묘사된 식 Ⅱ-A1에서와 같은 화합물,
또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00010
상기 식에서,
W는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6- 헤테로시클릭 고리이고; W가 식의 군으로부터 선택된 헤테로아릴이라면:
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B 1 및 B 2 는 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 N 또는 C로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B 3 는 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, C, C=C, C=N, S, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q는 1~5의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
두 번째 양상에서, 본 발명의 식 Ⅱ-A의 화합물은 헤테로시클릭 고리계가 하기에 묘사된 식 Ⅱ-A2에서와 같은 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00012
상기 식에서,
W는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6- 헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택된 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00013
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q는 1~5의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
식 Ⅱ-A2의 더 바람직한 양상으로, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱ-A2-a로 나타내는 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00014
상기 식에서,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR5, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR5, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR5, C3-C6-알킨일-OR5, C3-C6-알켄일-OR5, C0-C6-알킬-S-R5, O-C2-C6-알킬-S-R5, C0-C6-알킬-S(=O)-R5, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R5, C0-C6-알킬-S(=O)2-R5, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R5, C0-C6-알킬-NR5R6, O-C2-C6-알킬-NR5R6, C0-C6-알킬-S(=O)2NR5R6, C0-C6-알킬-NR5-S(=O)2R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR5R6, O-C2-C6-알킬-NR5-S(=O)2R6, C0-C6-알킬-C(=O)-NR5R6, C0-C6-알킬-NR5C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR5R6, O-C2-C6-알킬-NR5C(=O)-R6, C0-C6-알킬-OC(=O)-R5, C0-C6-알킬-C(=O)-OR5, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R5, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR5, C0-C6-알킬-C(=O)-R5, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R5, C0-C6-알킬-NR5-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR5R6 또는 C0-C6-알킬-NR5-C(=O)-NR6R7 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R5, R6 및 R7은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR8, C0-C6-NR8S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR8, C0-C6-알킬-C(=O)-NR8, C0-C6-알킬-NR8C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR8-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR8, C0-C6-알킬-NR8-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR8-C(=NR9)NR10, C0-C6-알킬-(C=NR8)NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR8-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR8) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR8 치환체로부터 선택되고;
R8, R9 및 R10은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR11, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR11, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR11, C3-C6-알킨일-OR11, C3-C6-알켄일-OR11, C0-C6-알킬-S-R11, O-C2-C6-알킬-S-R11, C0-C6-알킬-S(=O)-R11, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R11, C0-C6-알킬-S(=O)2-R11, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R11, C0-C6-알킬-NR11R12, O-C2-C6-알킬-NR11R12, C0-C6-알킬-S(=O)2NR11R12, C0-C6-알킬-NR11-S(=O)2R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR11R12, O-C2-C6-알킬-NR11-S(=O)2R12, C0-C6-알킬-C(=O)-NR11R12, C0-C6-알킬-NR11C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR11R12, O-C2-C6-알킬-NR11C(=O)-R12, C0-C6-알킬-OC(=O)-R11, C0-C6-알킬-C(=O)-OR11, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R11, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR11, C0-C6-알킬-C(=O)-R11, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R11, C0-C6-알킬-NR11-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR11R12 또는 C0-C6-알킬-NR11-C(=O)-NR12R13 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q는 1~5의 정수이고;
R11, R12 및 R13은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
식 Ⅱ-A2-a의 더 바람직한 양상에서, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱ-A2-a1로 나타내는 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00015
상기 식에서,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 수소, 할로겐, CN, OH, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C0-C6-알킬-NR5R6, C0-C6-알킬-S(=O)2NR5R6, C0-C6-알킬-NR5-S(=O)2R6, C0-C6-알킬-C(=O)-NR5R6, C0-C6-알킬-NR5C(=O)-R6, C0-C6-알킬-OC(=O)-R5, C0-C6-알킬-C(=O)-OR5, C0-C6-알킬-C(=O)-R5 또는 C0-C6-알킬-NR5-C(=O)-NR6R7 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R5, R6 및 R7은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-O, S-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR8, C0-C6-알킬-NR8S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR8, C0-C6-알킬-C(=O)-NR8, C0-C6-알킬-NR8C(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR8-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O) 또는 C0-C6-알킬-NR8-C(=O)-NR9 치환체로부터 선택되고;
R8 및 R9은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C2-C6-알킬-OR10, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR10, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR10, C0-C6-알킬-S(=O)-R10, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R10, C0-C6-알킬-S(=O)2-R10, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R10, C0-C6-알킬-NR10R11, O-C2-C6-알킬-NR10R11, C0-C6-알킬-S(=O)2NR10R11, C0-C6-알킬-NR10-S(=O)2R11, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR10R11, O-C2-C6-알킬-NR10-S(=O)2R11, C0-C6-알킬-C(=O)-NR10R11, C0-C6-알킬-NR10C(=O)-R11, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR10R11, O-C2-C6-알킬-NR10C(=O)-R11, C0-C6-알킬-C(=O)-OR10, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R10 또는 C0-C6-알킬-NR10-C(=O)-NR11R12 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q는 1~5의 정수이고;
R10, R11 및 R12은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
더 바람직한 양상으로, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱ-A2-a1을 갖고 링커는 하기에 묘사된 식 Ⅱ-A2-a2에서와 같은 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00016
상기 식에서,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로 또는 C0-C6-알킬-NR5R6 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, O-C0-C6-알킬, O-C0-C6-알킬아릴, 헤테로아릴 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q는 1~5의 정수이고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
세 번째 양상으로, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱ-A을 갖고, 헤테로시클릭 고리계는 하기에 묘사된 식 Ⅱ-A3에서와 같은 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00017
상기 식에서,
W는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6- 헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택된 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00018
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C0-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B 1 은 독립적으로, Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, C 또는 N을 나타내고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
q는 1~5의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
식 Ⅱ-A3의 더 바람직한 양상으로, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱ-A3-a을 갖는 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00019
상기 식에서,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR5, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR5, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR5, C3-C6-알킨일-OR5, C3-C6-알켄일-OR5, C0-C6-알킬-S-R5, O-C2-C6-알킬-S-R5, C0-C6-알킬-S(=O)-R5, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R5, C0-C6-알킬-S(=O)2-R5, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R5, C0-C6-알킬-NR5R6, O-C2-C6-알킬-NR5R6, C0-C6-알킬-S(=O)2NR5R6, C0-C6-알킬-NR5-S(=O)2R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR5R6, O-C2-C6-알킬-NR5-S(=O)2R6, C0-C6-알킬-C(=O)-NR5R6, C0-C6-알킬-NR5C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR5R6, O-C2-C6-알킬-NR5C(=O)-R6, C0-C6-알킬-OC(=O)-R5, C0-C6-알킬-C(=O)-OR5, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R5, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR5, C0-C6-알킬-C(=O)-R5, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R5, C0-C6-알킬-NR5-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR5R6 또는 C0-C6-알킬-NR5-C(=O)-NR6R7 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R5, R6 및 R7은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C0-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR8, C0-C6-NR8S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR8, C0-C6-알킬-C(=O)-NR8, C0-C6-알킬-NR8C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR8-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR8, C0-C6-알킬-NR8-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR8-C(=NR9)NR10, C0-C6-알킬-(C=NR8)NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR8-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR8) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR8 치환체로부터 선택되고;
R8, R9 및 R10은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B 1 은 독립적으로, Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, C 또는 N을 나타내고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR11, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR11, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR11, C3-C6-알킨일-OR11, C3-C6-알켄일-OR11, C0-C6-알킬-S-R11, O-C2-C6-알킬-S-R11, C0-C6-알킬-S(=O)-R11, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R11, C0-C6-알킬-S(=O)2-R11, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R11, C0-C6-알킬-NR11R12, O-C2-C6-알킬-NR11R12, C0-C6-알킬-S(=O)2NR11R12, C0-C6-알킬-NR11-S(=O)2R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR11R12, O-C2-C6-알킬-NR11-S(=O)2R12, C0-C6-알킬-C(=O)-NR11R12, C0-C6-알킬-NR11C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR11R12, O-C2-C6-알킬-NR11C(=O)-R12, C0-C6-알킬-OC(=O)-R11, C0-C6-알킬-C(=O)-OR11, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R11, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR11, C0-C6-알킬-C(=O)-R11, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R11, C0-C6-알킬-NR11-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR11R12 또는 C0-C6-알킬-NR11-C(=O)-NR12R13 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
q는 1~5의 정수이고;
R11, R12 및 R13은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
식 Ⅱ-A3-a의 더 바람직한 양상으로, 본 발명의 화합물은 하기 식 Ⅱ-A3-a1로 나타내어지는 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00020
상기 식에서,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C0-C6-알킬-OR5, C0-C6-알킬-NR5R6, C0-C6-알킬-NR5C(=O)-R6 또는 C0-C6-알킬-NR5S(=O)2-R6 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R5 및 R6는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬할로로부터 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C2-C6-알킬-OR7, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR7, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR7, C0-C6-알킬-S(=O)-R7, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R7, C0-C6-알킬-S(=O)2-R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R7, C0-C6-알킬-NR7R8, O-C2-C6-알킬-NR7R8, C0-C6-알킬-S(=O)2NR7R8, C0-C6-알킬-NR7-S(=O)2R8, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR7R8, O-C2-C6-알킬-NR7-S(=O)2R8, C0-C6-알킬-C(=O)-NR7R8, C0-C6-알킬-NR7C(=O)-R8, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR7R8, O-C2-C6-알킬-NR7C(=O)-R8, C0-C6-알킬-C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R7 또는 C0-C6-알킬-NR7-C(=O)-NR8R9 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q는 1~4의 정수이고;
R7, R8 및 R9은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
두 번째 양상으로, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱ-A3-a1로 나타내어지고, 링커는 하기에 묘사된 식 Ⅱ-A3-a2에서와 같은 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00021
상기 식에서,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C0-C6-알킬-OR5, C0-C6-알킬-NR5R6, C0-C6-알킬-NR5C(=O)-R6 또는 C0-C6-알킬-NR5S(=O)2-R6 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C3-C7-시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, 니트로, CN, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, O-C0-C6-알킬, O-C0-C6-알킬아릴, 헤테로아릴, 아릴, 또는 C0-C6-알킬-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q는 1~4의 정수이고;
R7, R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, 헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
네 번째 양상으로, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱ-A에 의해 나타내지고, 헤테로시클릭 고리계는 하기에 묘사된 식 Ⅱ-A4에서와 같은 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00022
상기 식에서,
W는 고리가 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6-헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00023
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C0-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B 1 및 B 2 는 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=C-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C=N- 또는 -C-로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 추가로 치환되고;
q는 1~5의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 식 Ⅱ-B의 화합물 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00024
상기 식에서,
W는 고리가 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6-헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00025
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C0-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z 9 , Z 10 , Z 11 및 Z 12 는 1~4 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
q는 1~4의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
하나의 양상으로, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱ-B에 의해 나타내지고, 헤테로시클릭 고리계는 하기에 묘사된 식 Ⅱ-B1에서와 같은 화합물 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00026
상기 식에서,
W는 고리가 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6-헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00027
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C0-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B 1 은 독립적으로, Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, C 또는 N을 나타내고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
q는 1~2의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
두 번째 양상으로, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱ-B에 의해 나타내지고, 헤테로시클릭 고리계는 하기에 묘사된 식 Ⅱ-B2에서와 같은 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00028
상기 식에서,
W는 고리가 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6-헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00029
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C0-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B 1 은 독립적으로, 하나의 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, C 또는 N을 나타내고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
q는 1~3의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 식 Ⅱ-C의 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이다:
Figure 112007003333632-pct00030
상기 식에서,
W는 고리가 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6-헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00031
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C0-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, C0-C6-알킬-O, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C0-C6-알킬, S-C0-C6-알킬, C1-C6-알킬할로-O, C3-C6-알킨일-O, C3-C6-알켄일-O, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, C0-C6-알킬-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-OC(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O, C0-C6-알킬-C(=O), C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-O, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-알킬-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-알킬-(C=NR9)NR10, C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=NOR9) 또는 C0-C6-알킬-O-N=CR9 치환체로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B 1 , B 2 및 B 3 은 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR12, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR12, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR12, C3-C6-알킨일-OR12, C3-C6-알켄일-OR12, C0-C6-알킬-S-R12, O-C2-C6-알킬-S-R12, C0-C6-알킬-S(=O)-R12, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R12, C0-C6-알킬-S(=O)2-R12, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R12, C0-C6-알킬-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12R13, C0-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, C0-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, C0-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-알킬-NR12C(=O)-R13, C0-C6-알킬-OC(=O)-R12, C0-C6-알킬-C(=O)-OR12, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR12, C0-C6-알킬-C(=O)-R12, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R12, C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR12R13 또는 C0-C6-알킬-NR12-C(=O)-NR13R14 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
q는 1~5의 정수이고;
R12, R13 및 R14은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있고;
단, X가 NR15, O, S 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, Gq 및 q는 상기에 정의된 바와 같고, W는 임의로 치환된 2-피리디닐이고 R15는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴 또는 아릴로부터 독립적으로 선택될 때, B1, B2 및 B3는 C가 아니고;
X가 O이고, B1, B2 및 B3는 C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고 Gq 및 q는 상기에 정의된 바와 같을 때, W는 임의로 치환된 3-피리다지닐 또는 4-피리미디닐이 아니고;
X가 CH2이고, B1, B2 및 B3는 C이고 Gq 및 q는 상기에 정의된 바와 같을 때, W는 2-페닐옥사졸-4-일, 4-페닐옥사졸-2-일, 4-(3-(벤질옥시)프로필)-옥사졸-2-일, 4-페닐티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 벤조[d]옥사졸-2-일 또는 벤조[d]티아졸-2-일이 아니고;
X가 O이고, W가 임의로 치환된 피리디닐이고 Gq 및 q는 상기에 정의된 바와 같을 때, B1, B2 및 B3는 N이 아니고;
X가 CH2CH2이고, B1, B2 및 B3는 C이고 Gq 및 q는 상기에 정의된 바와 같을 때, W는 4-이미다졸릴이 아니다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
식 Ⅱ-C의 더 바람직한 양상으로,
여기서 고리가 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6-헤테로시클릭 고리이다:W는 W가 식의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이라면,
Figure 112007003333632-pct00032
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C2-C6-알킨일, C0-C6-알킬-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-OC(=O) 또는 C0-C6-알킬-C(=O)-O 치환체로부터 선택되고;
R9는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로부터 선택되고;
B 1 , B 2 및 B 3 은 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR10, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR10, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR10, C3-C6-알킨일-OR10, C3-C6-알켄일-OR10, C0-C6-알킬-S-R10, O-C2-C6-알킬-S-R10, C0-C6-알킬-S(=O)-R10, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R10, C0-C6-알킬-S(=O)2-R10, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R10, C0-C6-알킬-NR10R11, O-C2-C6-알킬-NR10R11, C0-C6-알킬-S(=O)2NR10R11, C0-C6-알킬-NR10-S(=O)2R11, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR10R11, O-C2-C6-알킬-NR10-S(=O)2R11, C0-C6-알킬-C(=O)-NR10R11, C0-C6-알킬-NR10C(=O)-R11, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR10R11, O-C2-C6-알킬-NR10C(=O)-R11, C0-C6-알킬-OC(=O)-R10, C0-C6-알킬-C(=O)-OR10, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R10, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR10, C0-C6-알킬-C(=O)-R10, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R10, C0-C6-알킬-NR10-C(=O)-OR11, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR10R11 또는 C0-C6-알킬-NR10-C(=O)-NR11R12 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q는 1~5의 정수이고;
R10, R11 및 R12은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
식 Ⅱ-C의 두 번째 바람직한 양상으로, 식 Ⅱ-C의 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이 제공된다:
여기서, W는 고리가 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, 에티닐 결합에 인접한 N을 함유한 5-, 6-헤테로시클릭 고리이고; W가 하기 식들의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이라면:
Figure 112007003333632-pct00033
R1, R2, R3, R4, R5 및 Am은 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR6, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR6, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR6, C3-C6-알킨일-OR6, C3-C6-알켄일-OR6, C0-C6-알킬-S-R6, O-C2-C6-알킬-S-R6, C0-C6-알킬-S(=O)-R6, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R6, C0-C6-알킬-S(=O)2-R6, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R6, C0-C6-알킬-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6R7, C0-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, C0-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-알킬-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, C0-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-알킬-NR6C(=O)-R7, C0-C6-알킬-OC(=O)-R6, C0-C6-알킬-C(=O)-OR6, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR6, C0-C6-알킬-C(=O)-R6, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R6, C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR6R7 또는 C0-C6-알킬-NR6-C(=O)-NR7R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 임의로 두 치환체는 비시클릭 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 개입된 원자들에 결합되고; 여기서 각각의 고리는 1-5 독립적 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬아릴, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴로 임의로 추가로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 1~5 Am 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 1~5의 정수이고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알킨일, O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-O, O-C3-C6-알킨일, S-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-S, C0-C6-알킬-S(=O), C0-C6-알킬-S(=O)2, S(=O)2-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-NR9, NR9-C0-C6-알킬, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-알킬-S(=O)2NR9, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9, C0-C6-알킬-NR9C(=O), C0-C6-알킬-C(=O)-O-C0-C6-알킬, C0-C6-알킬-C(=O)-NR9-C0-C6-알킬, C(=O)-C0-C6-알킬 또는 C0-C6-알킬-C(=O) 치환체로부터 선택되고;
R9는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로부터 선택되고;
B 1 , B 2 및 B 3 은 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는, C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
G q 기는 수소, 할로겐, CN, OH, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, O-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬할로, O-C3-C6-알킨일, O-C3-C6-알켄일, O-C2-C6-알킬-OR10, O-C3-C7-시클로알킬, O-C1-C6-알킬-헤테로아릴, O-C1-C6-알킬아릴, C0-C6-알킬-OR10, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, O-헤테로아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴, O-아릴, C1-C6-알킬아릴, C1-C6-알킬할로-OR10, C3-C6-알킨일-OR10, C3-C6-알켄일-OR10, C0-C6-알킬-S-R10, O-C2-C6-알킬-S-R10, C0-C6-알킬-S(=O)-R10, O-C2-C6-알킬-S(=O)-R10, C0-C6-알킬-S(=O)2-R10, O-C1-C6-알킬-S(=O)2-R10, C0-C6-알킬-NR10R11, O-C2-C6-알킬-NR10R11, C0-C6-알킬-S(=O)2NR10R11, C0-C6-알킬-NR10-S(=O)2R11, O-C1-C6-알킬-S(=O)2NR10R11, O-C2-C6-알킬-NR10-S(=O)2R11, C0-C6-알킬-C(=O)-NR10R11, C0-C6-알킬-NR10C(=O)-R11, O-C1-C6-알킬-C(=O)-NR10R11, O-C2-C6-알킬-NR10C(=O)-R11, C0-C6-알킬-OC(=O)-R10, C0-C6-알킬-C(=O)-OR10, O-C2-C6-알킬-OC(=O)-R10, O-C1-C6-알킬-C(=O)-OR10, C0-C6-알킬-C(=O)-R10, O-C1-C6-알킬-C(=O)-R10, C0-C6-알킬-NR10-C(=O)-OR11, C0-C6-알킬-O-C(=O)-NR10R11 또는 C0-C6-알킬-NR10-C(=O)-NR11R12 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q는 1~5의 정수이고;
R10, R11 및 R12은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C2-C6-알킨일, C2-C6-알켄일, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있고,
단, X가 O이고, B1, B2 및 B3가 C 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고 Gq 및 q가 상기에 정의된 바와 같을 때, W는 임의로 치환된 3-피리다지닐 또는 4-피리미디닐이 아니고;
X가 CH2이고, B1, B2 및 B3가 C이고 Gq 및 q가 상기에 정의된 바와 같을 때, W는 2-페닐옥사졸-4-일, 4-페닐옥사졸-2-일, 4-(3-(벤질옥시)프로필)-옥사졸-2-일, 4-페닐티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 벤조[d]옥사졸-2-일 또는 벤조[d]티아졸-2-일이 아니고;
X가 CH2CH2이고, B1, B2 및 B3가 C이고 Gq 및 q가 상기에 정의된 바와 같을 때, W는 4-이미다졸릴이 아니다.
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
식 Ⅱ의 더 바람직한 양상으로, 식 Ⅱ의 화합물, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이 제공된다:
여기서, W는 하기 식들의 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고:
Figure 112007003333632-pct00034
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, 아릴, C0-C6-알킬-OR5, C0-C6-알킬-NR5R6, C0-C6-알킬-NR5C(=O)-R6 또는 C0-C6-알킬-NR5S(=O)2-R6 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로로부터 선택되고;
W'는 하기로부터 선택되고:
Figure 112007003333632-pct00035
Gq 기는 수소, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로, C0-C6-알킬-OR7, O-C0-C6-알킬아릴, 헤테로아릴, 아릴, C0-C6-알킬-NR7R8. C0-C6-알킬-NR7-S(=O)2-R8 치환체로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
q는 1~5의 정수이고;
R7 및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬할로로부터 각각 독립적으로 선택되고;
N은 N-산화물일 수 있다;
본 발명은 가능한 입체이성질체들 둘 다를 포함하고 라세미 화합물뿐만 아니라 개개 거울상이성질체도 포함한다.
특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
2-메틸-(4-(4-페닐)부트-1-인일)티아졸
2-(4-(3-(2-에틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)프탈라진-1(2H)-온
2-(4-페닐부트-1-인일)퀴놀린
2-(4-페닐부트-1-인일)피리미딘
2-(4-페닐부트-1-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸 하이드로클로라이드
2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-메틸-4-(4-페닐부트-1-인일)-1H-이미다졸
N-메틸-N-페닐-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
2-(4-(2-페닐티아졸-4-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-ο-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(3-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(3-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
5-클로로-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
5-메틸-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
6-메틸-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
4-메틸-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)부트-1-인일)피리딘
N-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
6-클로로-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
5-플루오로-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(6-(4-플루오로페닐)헥사-1,5-디인일)피리딘
2-(4-(3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-m-톨릴-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-p-톨릴-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2,6-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2-트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(나프탈렌-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(나프탈렌-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2,3-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2,5-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2,6-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
6-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
7-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
7-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(5-페닐옥사졸-2-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-4-올
2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
4-메톡시-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)옥사졸로[5,4-b]피리딘
7-클로로-5-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)옥사졸로[4,5-b]피리딘
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-5-카르보니트릴
7-클로로-5-플루오로-2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
7-(트리플루오로메틸)-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
7-브로모-5-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
5-플루오로-7-페닐-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-클로로-4-(4-페닐부트-1-인일)피리미딘
4-브로모-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
4-페닐-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
4-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
5,7-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
4-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
7-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴
7-클로로-4-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
7-메톡시-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
7-이소프로필-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
4,7-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
7-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(피리미딘-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
N-(3-클로로페닐)-N-메틸-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
7-클로로-4-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
4-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
4,7-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
4-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
5-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
4-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
N-(2-클로로페닐)-N-메틸-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
1-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸
1-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-인다졸
2-(4-(5-페닐-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-페닐이속사졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
2-(4-(6-메틸피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
7-클로로-4-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴놀린
2-(4-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
7-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸
2-(6-(피리딘-2-일)헥스-5-인일)-2H-인다졸
1-(6-(피리딘-2-일)헥스-5-인일)-1H-인다졸
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴놀린
2-(4-(6-메틸피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴놀린
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴녹살린
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸
2-(4-(4-(4-(플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(4-ο-톨릴-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(플루오로메틸)-6-(4-(4-ο-톨릴-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(플루오로메틸)-6-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
6-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴녹살린
6,7-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴녹살린
4-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸
4-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸
6-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸
4-클로로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸
7-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸
2-(4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(1-플루오로-4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴녹살린
2-(4-(3-메틸-4-페닐-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(5-메틸-4-페닐-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(4-(4-(플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-3-메틸퀴녹살린
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)이소퀴놀린-1(2H)-온
2,6-디메톡시-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
2,6-디플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
5-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)펜트-4-인아미드
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)이소인돌린-1-온
N-(2-(플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
N-(3-(플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
N-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
2,6-디클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
2-클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
2-클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤젠술폰아미드
5-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-2-메틸-페닐)펜트-4-인아미드
5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-피리딘-2-일-부트-3-인일)-1H-피리딘-2-온
2-(플루오로메틸)-6-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘
2-(플루오로메틸)-6-(4-(4-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(4-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘
1-(4-(4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸
7-클로로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸
7-클로로-1-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸
4,6-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸
1-이소프로필-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸
1-펜에틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸
1-벤질-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸
5-플루오로-1-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸
1-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)피리딘-2(1H)-온
3-메톡시-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
3-플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
N-메틸-2-페닐-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)아세트아미드
N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
4-플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
2-클로로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
3-클로로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
4-플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤젠술폰아미드
2-클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-N-메틸벤즈아미드
2-클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-N-메틸벤젠 술폰아미드
2,6-디클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-N-메틸벤즈아미드
N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
N,2-디메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
2-플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
N,4-디메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
N,3-디메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
2-메톡시-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
2,3-디플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
2,6-디클로로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드
N,3,5-트리메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)이속사졸-4-술폰아미드
N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸-2-아민
1-메틸-3-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(3-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
2-(4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸
4-(피리딘-2-일)부트-3-인일 2-클로로벤조에이트
4-(피리딘-2-일)부트-3-인일 3-클로로벤조에이트
3-클로로페닐 5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노에이트
3-클로로페닐 5-(3-플루오로피리딘-2-일)펜트-4-이노에이트
2-클로로페닐 5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노에이트
2-클로로페닐 5-(2-메틸티아졸-4-일)펜트-4-이노에이트
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸
2-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)이소인돌린-1,3-디온
2-(6-(피리딘-2-일)헥스-5-인일)프탈라진-1(2H)-온
1-메틸-3-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
N-(3-클로로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
N-(2,4-디플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
8-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
5-페닐-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-인일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
1-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 하이드로클로라이드
2-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
1-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
1-(6-(피리딘-2-일)헥스-5-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(6-(피리딘-2-일)헥스-5-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
5-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 하이드로클로라이드
4,6-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
4,6-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 하이드로클로라이드
4,5-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
4,5-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 하이드로클로라이드
2-(4-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
4,6-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
4,5-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(6-메틸피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
5-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
4-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
4-클로로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
5,6-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
5,6-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
4-클로로-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
6-(4-(4,6-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘-2-아민
2-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)-6-메틸피리딘-3-아민
4-니트로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-4-니트로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-아민
4-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-4-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-5-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
6-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)-N-메틸피리딘-2-아민
N-(6-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘-2-일)아세트아미드
6-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)-N-에틸피리딘-2-아민
N-(6-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘-2-일)메틸술폰아미드
N-(6-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘-2-일)포름아미드
4-클로로-2-(4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
4,5-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-4,5-디메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(6-(클로로피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(6-(1-플루오로에틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
2-(4-(4-메틸티아졸-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
8-클로로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
8-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
6-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)H-이미다조[1,2-a]피리딘
6-플루오로-2-(4-(2-(플루오로메틸)티아졸-4-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
8-브로모-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
8-(벤질옥시)-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-8-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘
6,8-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘
6,8-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)H-이미다조[1,2-a]피리딘
본 발명은 식 (Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제에 관한 것이다.
본 발명은 인간을 포함하는, 포유류에서 병을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것으로, 그 치료 또는 예방은 mGluR5 길항제의 신경조정 효과에 의해 영향 받거나 촉진된다.
본 발명은 물질 내성 또는 의존성, 불안 장애, 우울, 기분 장애, 정신 이상과 같은 정신 질환, 염증성 또는 신경병성 동통, 유약 X 증후군, 자폐증, 기억 결핍, 알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통, 허혈, 약물 남용 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 말초 및 중추 신경계 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유니트 용량(dose) 당 활성 성분의 약 0.01~1000mg을 제공하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 어떤 적절한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 캡슐, 등의 형태로 경구로, 주사용 용액의 형태로 비경구적으로, 연고 또는 로션의 형태로 국소적으로, 눈물의 형태로 눈으로, 좌약의 형태로 직장으로, 패치와 같은 전달 시스템의 형태로 비내로 또는 경피로.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업계의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다; 사용된 약제학적 조성물의 성질은 투여의 원하는 경로에 의존할 것이다. 총 일용량은 대개 약 0.05~2000mg의 범위이다.
합성 방법
일반식 Ⅰ의 화합물은 하기 합성 체계에 의해 부분적으로 설명되는 것과 같이 유기 합성의 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기에 기술된 체계의 모두에서, 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우에 민감하거나 반응성이 있는 기를 위한 보호 기가 사용된다는 것이 잘 이해된다. 보호 기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(Green T.W. 및 Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). 이들 기는 당업자들에게 쉽게 분명한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 반응 조건 및 그것들의 실행의 순서뿐만 아니라 방법의 선택은 식 Ⅰ의 화합물의 제조와 일관될 것이다.
식 Ⅰ의 화합물은 개개의 순수한 R- 또는 S-거울상이성질체로 분해될 수 있는, 거울상이성질체의 혼합물로서 나타내질 수 있다. 예를 들면, 식 Ⅰ의 화합물의 특정한 거울상이성질체가 원하여지면, 여기서 비대칭적(asymmetric) 합성에 의해서나, 키랄 보조체(auxiliary)에 의한 유도에 의해 제조될 수 있는데, 결과의 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조체 기가 원하는 순수한 거울상이성질체를 제공하도록 절단된다. 대안으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유한 경우에, 이 분해(resolution)는 광학 활성 산을 가진 식 Ⅰ의 화합물의 염의, 다양한 용매로부터의 분별 결정화에 의해서나 키랄 칼럼 크로마토그래피와 같이, 문헌에 알려진 다른 방법에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 Eliel E.L., Wilen S.H. 및 Mander L.N. (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience에 의해 기술된 것과 같이 당업에 알려진 어떤 적절한 방법에 의해 수행될 수 있다.
많은 식 Ⅰ의 헤테로시클릭 화합물이 당업계에 잘 알려진 합성 경로(Katrizky A.R. 및 Rees C.W. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)를 사용하여 제조될 수 있다.
반응으로부터의 생성물은 추출, 크로마토그래피, 결정화, 증류 등과 같은 표준 기술을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물은 하기 방법에 개시된 것과 같이 합성의 일반적 경로에 의해 제조될 수 있다.
식 Ⅱ-B1의 화합물(여기서 W 및 G1은 상기에 기술된 것과 같다, B1은 N이고 X는 C1-C6 알킬이다)은 도식 1-3에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 1
Figure 112007003333632-pct00036
곧, 니트릴 유도체(예를 들면, 4-플루오로-벤조니트릴)가 적절한 용매(예를 들면, 메틸 알콜, 에틸 알콜) 중에서 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민, 소디움 카보네이트, 소디움 히드록사이드 등과 같은 중성 또는 염기성 조건 하에 히드록실아민과 반응된다. 반응은 전형적으로 반응 온도가 약 1 시간~48시간을 포함하는 범위의 시간에 대해 주위 온도로부터 70℃~80℃의 온도 범위까지 천천히 가열되도록 함으로써 진행한다(예를 들면, Lucca, George V. De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.; et al; J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila, Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; et al.; Synth.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 참조 및 Sendzik, Martin; Hui, Hon C.; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 및 중성 조건 하에 반응을 위한 거기에 있는 참조 참고).
도식 2
Figure 112007003333632-pct00037
치환된 아미독심 유도체(도식 1에 기술됨)는 도식 2에 약술된 접근법을 사용하여 아실-아미독심 유도체로 변환될 수 있다. 커플링 반응은 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산) 중에서 EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드)와 같은 유기 합성 분야에서 알려진 커플링 제제에 의해 촉진될 수 있다. 전형적으로, DMAP (N,N-디메틸아미노피리딘)과 같은 공-촉매가 또한 반응 혼합물 중에 존재할 것이다. 반응은 전형적으로 중간체 아실-아미독심을 생성하도록 약 4시간~12시간까지의 범위의 시간 동안 주위 온도에서 진행한다. 고리화 반응은 약 2시간~12시간의 범위의 시간 동안 약 80℃~약 150℃의 온도 범위에서 열적으로 달성될 수 있다(예를 들면, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; et al.; Chem.Pharm.Bull; 47; 1; 1999; 120-122 참조). 반응으로부터의 생성물은 추출, 크로마토그래피, 결정화, 증류 등과 같은 표준 기술을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다.
도식 3은 알킨 유도체(도식 2에 기술됨)를, 예를 들면, 2-요도-피리딘과 같은 이탈기 L1에 인접한 N을 함유한 치환된 5-, 6- 헤테로시클릭과 반응시킴으로써 식 Ⅱ-B1의 화합물의 제조를 설명한다. 따라서 도식 3에서, L1은 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포닐 및 파라톨루엔술포닐과 같은 할로겐화물을 포함한다. 합성의 이러한 일반적 경로는 J.Med.Chem. 2000, 43, 4288-4312에 기술되었다.
도식 3
Figure 112007003333632-pct00038
이러한 팔라듐 촉매작용된 C-C 커플링 반응은 DMF, 아세토니트릴 또는 벤젠과 같은 적절한 용매 중에서 탄소에 대해 PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 Pd와 같은 촉매를 필요로 한다. 전형적으로 구리(Ⅰ) 요다이드와 같은 공-촉매 및 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, KOAc...)가 또한 반응 혼합물 중에 존재할 것이다. 커플링 반응은 전형적으로 약 0°에서 주위 온도까지 천천히 가열되도록, 또는 30℃~150℃의 어느 온도로 가열되도록, 반응 온도를 허용함으로써 진행한다. 반응 혼합물은 그 후에 전형적으로는 약 12시간이 충분한, 약 1~24시간까지의 범위의 시간 동안 적절한 온도로 유지된다. 반응으로부터의 생성물은 추출, 크로마토그래피, 결정화, 증류, 승화 등과 같은 표준 기술을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 식 Ⅱ-B1의 화합물은 도식 4-5에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 4
Figure 112007003333632-pct00039
이탈기 L1에 인접한 N을 함유한 치환된 5-, 6- 헤테로시클릭은 도식 3에 대해 나타내진 절차와 유사한 방식으로, 알킨 유도체와 반응된다. 따라서 도식 4에서, L1은 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포닐 및 파라톨루엔술포닐과 같은 할로겐화물을 포함한다. 보호 기 PG1은 카르복시산 유도체를 생성하도록 표준 방법을 사용하여 제거된다.
도식 5
Figure 112007003333632-pct00040
도식 5에 관하여, 이-치환된 옥사디아졸은 적절한 아미독심 전구체로부터 도식 2에 설명된 것과 같이 제조된다.
식 Ⅱ-C의 화합물(여기서, W 및 B1, B2, B3, 및 Gq는 상기에 기술되어 있고 X는 CH2-NR9C(=O)이다)은 도식 6-7에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 6
Figure 112007003333632-pct00041
차례로, 펜티노산은 도식 6에 약술된 접근법을 사용하여 아미드 유도체로 변환될 수 있다. 반응은 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산) 중에서, EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드)와 같이 유기 합성의 분야에 알려진 커플링 제제에 의해 촉진될 수 있다. 전형적으로, HOBT(히드록시벤조트리아졸)과 같은 공-촉매가 반응 혼합물 중에 존재할 것이다. 반응은 전형적으로 약 4~12시간의 범위의 시간 동안 주위 온도로 진행한다. 도식 7은 최종 합성 단계를 설명한다.
도식 7
Figure 112007003333632-pct00042
도식 7에서 반응으로부터의 알킨 생성물은 도식 3에 약술된 접근법을 사용하여 제조될 수 있다.
따라서, 도식 7에서, L1은 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포닐 및 파라톨루엔술포닐과 같은 할로겐화물을 포함한다.
식 Ⅱ-C의 화합물(여기서 W 및 B1, B2, B3, 및 Gq는 상기에 기술되어 있고 X는
Figure 112007003333632-pct00043
이다)은 도식 8-10에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 8
Figure 112007003333632-pct00044
도식 8에서 반응으로부터의 치환된 프로파르길릭 알콜 중간체는 도식 3에 약술된 접근법을 사용하여 제조될 수 있다.
치환된 프로파르길릭 알콜 유도체는 J.Med.Chem., 2000, 48, 8, 1508-1518에 설명된 방법에 따라 해당하는 프로파르길릭 할로겐화물 유도체로 그 후에 변환될 수 있다. 할로겐화 반응은 적절한 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔) 중에서 할로겐화 시약(예를 들면, 카본 테트라브로마이드, PPBr3, SOCl2, PCl5, POCl3 등)의 혼합물에 의해 촉진될 수 있다. 필요하다면 트리페닐포스핀과 같은, 공-촉매가 또한 반응 혼합물에 존재할 것이다. 반응은 전형적으로 약 2시간~4시간의 범위의 시간 동안 실온으로 유지함으로써 진행하도록 허용된다.
따라서, 도식 8에서, L1은 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포닐 및 파라톨루엔술포닐과 같은 할로겐화물을 포함하고 L2는 Cl, Br, I와 같은 할로겐화물이다.
도식 9
Figure 112007003333632-pct00045
도식 8에서의 반응으로부터의 치환된 프로파길릭 할로겐화물 중간체는 도식 9에서 약술된 접근법을 사용하여 비스-아세틸렌 유도체로 전환될 수 있다.
적절한 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 할로겐화물 유도체가 테트라헤드런, 1999, 55, 49, 13907-13926에 설명된 방법에 따라 해당하는 부티닐 유도체로 변환된다. 알킬화 반응은 대개 약 -78℃와 0℃ 사이의, 적절한 온도에서, 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르) 중에서 금속 교환 반응을 할 수 있는 트리메틸(프롭-1-인일)실란 및 n-부틸리튬, t부틸리튬 등과 같은 유기리튬 시약의 혼합물에 의해 촉진될 수 있고, 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 할로겐화물 유도체의 축합이 뒤따른다.
보호 기 트리메틸실릴은 당업자에게 익숙한 표준 방법(J.Org.Chem., 2003, 68, 4, 1376-1385)에 따라 NaOH, KOH, K2CO3 또는 nBu4F 등과 같은 염기성 조건 하에 제거된다. 반응은 전형적으로 적절한 용매 중에서(예를 들면, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르) 반응 온도가 1h와 24시간 사이의 시간 동안 주위 온도로부터 65℃로 천천히 가열되도록 허용함으로써 진행한다.
따라서, 도식 9에서, L2는 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포닐과 같은 할로겐화물을 포함한다.
도식 10
Figure 112007003333632-pct00046
도식 9에서의 반응으로부터의 비스-아세틸렌 유도체는 도식 3에 약술된 접근법을 사용하여 제조될 수 있다.
따라서, 도식 10에서 L3은 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포닐 및 파라톨루엔술포닐과 같은 할로겐화물을 포함한다.
식 Ⅱ-A2의 화합물(여기서 W 및 G1, G2, G3, G4 및 G5 상기에 기술되어 있고, X는 CH2이다)은 도식 11-14에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, 이미다조피리딘 유도체는 당업계에 알려진 방법(A. R. Katrizky A.R. 및 C. W. Ress (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)에 의해 제조될 수 있다.
도식 11
Figure 112007003333632-pct00047
도식 11에 관하여, 치환된 아미노피리딘 유도체 D(당업계에 잘 알려진 합성 화학 기술을 사용하여 제조됨)는 J.Med.Chem., 1988, 31, 11, 2221-2227에 설명된 방법에 따라, 치환된 이미다조피리딘을 형성하도록, 5h~12h 동안 50℃~90℃의 온도로 적절한 용매(예를 들면, EtOH, MeOH, THF, 아세톤, CH3CN 등) 중에서 α-할로-케토에스테르와 반응된다.
카르복실 에스테르 기를 품은 그 결과의 이미다조피리딘은 장점이 되는 주위 온도에서 완료까지 진행되기에 충분한 시간의 기간 동안, 전형적으로는 약 1h~12h 동안, 적절한 용매(예를 들면, THF, 디에틸에테르) 중에서 LiAlH4, BH3 등과 같은 환원제와 반응시킴으로써 알콜로 변환된다(예를 들면, J.Heterocycl.Chem., 1988, 25, 129-137 참조).
헤테로사이클 알킬-알콜 유도체는 J.Med.Chem., 2000, 48, 8, 1508-1518에서 설명된 방법에 따라 해당하는 헤테로시클릭 알킬-할로겐화물 유도체로 그 후 변환될 수 있다. 할로겐화 반응은 적절한 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔) 중에서 할로겐화 시약(예를 들면, 카본 테트라브로마이드, PBr3, SOCl2, PCl5, POCl3 등)의 혼합물에 의해 촉진될 수 있다. 필요하면 트리페닐포스핀과 같은 공-촉매가 또한 반응 혼합물 중에 존재될 것이다. 반응은 전형적으로 약 2시간~4시간의 범위의 시간 동안 실온으로 유지함으로써 진행되도록 허용된다.
따라서, 도식 11에서, L1은 Cl, Br, I와 같은 할로겐화물을 포함하고 PG1은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 벤질 등을 포함한다.
도식 12에 묘사된, 본 발명의 또 하나의 구현예에서, 치환된 이미다조피리딘 알킬-할로겐화물 유도체는 당업자에게 익숙한 표준 방법(J. Heterocyclic.Chem., 1988, 25, 129-137)에 따라 비스-α-할로케톤 및 치환된 아미노피리딘 D로부터 제조될 수 있다.
도식 12
Figure 112007003333632-pct00048
반응은 전형적으로 적절한 용매(예를 들면, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 아세톤 등) 중에서 반응 온도가 1h와 12시간 사이의 시간동안 주위 온도로부터 65℃까지 천천히 가열되도록 허용함으로써 진행한다. 따라서, 도식 12에서, L2는 Cl, Br, I와 같은 할로겐화물을 포함한다.
도식 13
Figure 112007003333632-pct00049
따라서, 도식 13에서, 치환된 이미다조피리딘 알킬-할로겐화물 중간체는 화합물 E를 생성하도록 도식 9에 약술된 접근법을 사용하여 모노 치환된 아세틸렌 유도체로 전환될 수 있다.
따라서, 도식 13에서, L2는 Cl, Br, I와 같은 할로겐화물을 포함한다.
도식 14
Figure 112007003333632-pct00050
도식 14에서의 반응으로부터의 비스-치환된 알킨 생성물은 도식 3에 약술된 접근법을 사용하여 제조될 수 있다.
따라서, 도식 14에서 L3는 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포닐 및 파라톨루엔술포닐과 같은 할로겐화물을 포함한다.
본 발명에 따라, 이미다조피리딘 유도체는 또한 도식 15-17에 약술된 접근법을 사용하여 제조될 수 있다.
도식 15
Figure 112007003333632-pct00051
따라서, 도식 15에서, 적절한 에폭시드-알킬 할로겐화물 유도체(예를 들면, 2-(클로로메틸)옥시란)는 도식 9에 설명된 방법에 따라 해당하는 부티닐 유도체 A로 변환된다. 그 결과의 치환된 아세틸렌 중간체 A는 S. Hoarau et al., Tetrahedron Asymmetric. 1996, 7, 2585-2593 및 Gene W. Holbert et al., Tetrahedron, 1984, 40, 1141-1144에 설명된 방법에 따라 중간체 B로 그 후 전환될 수 있다. 고리 열림은 약 5시간~12시간의 범위의 시간 동안 실온에서, 적절한 용매(예를 들면, 혼합물 테트라히드로퓨란 및 물) 중에서, 아세트산의 존재 시에 LiBr 또는 KBr 등에 의해 촉진될 수 있다.
도식 15에 묘사된, 본 발명의 또 하나의 구현예에서, 중간체 B는 W. Holbert et al., Tetrahedron, 1984, 40, 1141-1144에 설명된 방법에 따라 해당하는 α-할로-케톤 C로 전환될 수 있다. 산화 반응은 약 1시간~2시간의 범위의 시간 동안 실온으로 유지함으로서 Jone's 시약(CrO3/H2SO4), TEMPO, PCC 등과 같은 산화제를 사용함으로써 촉진될 수 있다. 따라서, 도식 15에서, L1, L2는 Cl, Br, I와 같은 할로겐화물을 포함한다.
도식 16
Figure 112007003333632-pct00052
따라서, 도식 16에서, 적절한 α-할로-케톤 C는 도식 11에 설명된 고리화 방법에 따라 해당하는 이미다조피리딘 E로 변환된다. 보호기 트리메틸실릴은 도식 9에 설명된 방법에 따라 NaOH, KOH, K2CO3 또는 nBu4F와 같은 염기성 조건 하에 제거된다.
도식 17
Figure 112007003333632-pct00053
도식 17에서의 반응으로부터의 알킨 생성물은 도식 3에 약술된 접근법을 사용하여 제조될 수 있다.
따라서, 도식 17에서 L3는 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포닐 및 파라톨루엔술포닐과 같은 할로겐화물을 포함한다.
식 Ⅱ-A1의 화합물(여기서 W, G1, G2, G3, G4 및 G5 상기에 기술되어 있고, X는 CH2이고, B1, B2는 C이고 B3는 Gq 기에 의해 추가로 치환될 수 있는 N이다)은 도식 18-20에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 18
Figure 112007003333632-pct00054
도식 18에 관하여, 1-플루오로-2-니트로벤젠 유도체는 Tetrahedron Letters, 2002, 43, 7303-7306에서 설명된 방법에 따라 N-치환된-2-니트로벤젠아민을 형성하도록, 약 5h~12h의 범위의 시간 동안 50℃~90℃의 온도로 적절한 용매(예를 들면, EtOH, MeOH, THF, 아세톤, CH3CN 등) 중에서 과잉의 적절한 치환된 아민과 반응된다.
N-치환된-2-니트로벤젠아민은 그 후 당업계에 알려진 방법에 따라 해당하는 N-치환된-벤젠-1,2-디아민 유도체로 변환될 수 있다. 환원 반응은 적절한 용매(예를 들면, MeOH, AcOH, EtOH) 중에서 수소 공급원(H2, HCOONH4, HCOOH, NaBH4 등)의 존재 시 10%Pd/C에 의해서나 산성 조건에서 (농축된 HCl, H2SO4 또는 AcOH) 아연, 철 등과 같은 금속의 존재에 의해 촉진될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 2시간~4시간의 범위의 시간 동안 실온으로 유지함으로써 진행하도록 허용된다.
도식 19
Figure 112007003333632-pct00055
도식 19에 관하여, N-치환된-벤젠-1,2-디아민 유도체는 J. Heterocyclic. Chem., 1983, 20, 1481-1484에 설명된 방법에 따라, 치환된 벤즈이미다졸을 형성하도록α-할로-카르복시 에스테르 또는 α-할로-카르복시산(X는 Cl, Br, I로부터 선택되고, PG1은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 벤질 등을 포함한다)과 반응된다.
반응은 전형적으로 반응 온도가 5h~12h의 시간 동안 산성 조건(HCl 수용액 등)에서 주위 온도로부터 90℃까지 천천히 가열되도록 허용함으로써 진행한다.
도식 20
Figure 112007003333632-pct00056
따라서, 도식 20에서 치환된 이미다조피리딘 알킬-할로겐화물 중간체는 도식 9에 약술된 접근법을 사용하여 모노 치환된 아세틸 유도체로 전환될 수 있다. 따라서, 도식 20에서 L2는 Cl, Br, I와 같은 할로겐화물을 포함한다.
식 Ⅱ-B의 화합물(여기서 W, Z9, Z10, Z11, Z12는 상기에 기술되어 있고 X는 C1-C3-알킬이다)은 도식 21-23에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 21
Figure 112007003333632-pct00057
도식 21에서, 이탈기 L1에 인접한 N을 함유한 치환된 5-, 6-헤테로시클릭은 치환된 아세틸렌 알콜을 생성하도록 도식 3에 설명된 것과 같은 Sonogashira 조건 하에 아세틸렌 알콜과 반응된다. 그 결과의 알콜은 M.S. Malamas, J. Sredy, I. Gunawan, B. Mihan, D.R. Sawicki, L. Seestaller, D. Sullivan, B.R. Flam, J. Med. Chem. 2000, 43, 995-1010에 설명된 방법에 따라 Mitsunobu 조건하에, 산성 NH를 함유한 헤테로시클릭 고리와 반응된다. Mitsunobu 반응은 적절한 온도에서, 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로퓨란) 중에서, 트리페니포스핀의 존재 시에 디에틸아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 등과 같은 시약에 의해 촉진될 수 있다. 도식 9에 설명된 방법에 따른 트리메틸실릴 기의 그 후의 탈보호 및 교차 커플링은 식 Ⅱ-B의 화합물을 산출했다.
따라서, 도식 21에서, L1은 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포네이트 등과 같은 Sonogashira 반응을 할 수 있는 훌륭한 이탈기일 수 있다.
도식 22에 묘사된, 본 발명의 또 하나의 구현예에서, 아세틸렌 알콜은 G.C. Crawley, R.I.Dowell, P.N. Edwards, S.J. Foster, R.M. McMillan, J. Med. Chem. 1992, 35, 2600-2609에 설명된 방법에 따라 해당하는 할로겐화물 유도체로 변환될 수 있다(여기서 L1은 Cl, Br, I이다). 할로겐화 반응은 적절한 용매(예를 들면, THF, DCM 등) 중에서 및 적절한 온도에서, 트리페닐포스핀과 같은, 공동-시약의 존재시에 할로겐화 시약(예를 들면 Br2, 카본 테트라브로마이드, PBr3, SOCl2, PCl5, POCl3 등)의 혼합물에 의해 촉진될 수 있다.
도식 22
Figure 112007003333632-pct00058
그 결과의 아세틸렌 할로겐화물는 도식 22에 설명된 것과 같이 그리고 S.J. Pastine, S.W. Youn, D. Sames, Org. Lett, 2003, 5, 1055-1058에 설명된 방법에 따라 치환될 수 있다. 치환 반응은 적절한 온도에서, 적절한 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라히드로퓨란) 중에서 K2CO3, Cs2CO3, NaH 등과 같은 염기의 존재 시에 친핵체에 의해 촉진될 수 있다. 그 결과의 말단 알킨은 도식 3에 설명된 Sonogashira 절차에 의해 이탈기 L1에 인접한 질소를 함유한 치환된 5,6-헤테로시클릭에 커플링된다.
도식 23에 묘사된, 본 발명의 또 하나의 구현예에서, 적절한 보호기(예를 들면, 트리메틸실릴 등)를 품은 적절한 아세틸렌 할로겐화물은 도식 22에 설명된 것과 같이 N-알킬화된 헤테로시클릭 유도체를 생성하도록 N을 함유한 치환된 5-, 6-헤테로시클릭과 반응될 수 있다. 당업계에 알려진 방법에 따른 PG1의 연이은 탈보호와 뒤따른 Sonogashira 커플링은 식 Ⅱ-B의 화합물을 산출한다.
도식 23
Figure 112007003333632-pct00059
식 Ⅱ-C의 화합물(여기서 W, B1, B2, B3 및 Gq는 상기에 기술되어 있고 X는 CH2-OC(=O)이다)은 도식 24에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 24
Figure 112007003333632-pct00060
아세틸 알콜은 치환된 헤테로시클릭 아세틸렌 알콜을 생성하도록 Sonogashira 조건 하에 이탈기 L1에 인접한 N을 함유한 적절한 5-, 6-헤테로시클릭과 반응된다.
교대로, 헤테로시클릭 아세틸렌 알콜은 도식 24에 약술된 접근법을 사용하여 에스테르 유도체로 변환될 수 있다. 반응은 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산) 중에서, EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카보디이미드)와 같은 유기 합성 분야에서 알려진 커플링 제제에 의해 촉진될 수 있다. 전형적으로, DMAP(N,N-디메틸-아미노피리딘)과 같은 공-촉매는 또한 반응 혼합물 중에 존재할 것이다. 반응은 전형적으로 약 4~12시간의 범위의 시간 동안 주위 온도에서 진행된다.
따라서, 도식 24에서, L1은 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포네이트 등과 같은 Sonogashira 반응을 할 수 있는 훌륭한 이탈기일 수 있다.
도식 25에서, 식 Ⅱ-C의 화합물(여기서 W, B1, B2, B3 및 Gq는 상기에 기술되어 있고 X는 CH2-C(=O)-O이다)은 도식 24에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 25
Figure 112007003333632-pct00061
식 Ⅱ-C의 화합물(여기서 W, B1, B2, B3 및 Gq는 상기에 기술되어 있고 X는 CH2-NHC(=O)이다)은 도식 26-27에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 26
Figure 112007003333632-pct00062
교대로, 펜티노산은 도식 6에 약술된 접근법을 사용하여 아미드 유도체로 변환될 수 있다. 반응은 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N'-디메틸포름아미드, 디옥산) 중에서, EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카보디이미드)와 같은 유기 합성 분야에서 알려진 커플링 제제에 의해 촉진될 수 있다. 전형적으로, HOBT(히드록시벤조트리아졸)와 같은 공-촉매가 또한 반응 혼합물 중에 존재할 것이다. 반응은 전형적으로 약 4~12시간의 범위의 시간 동안 주위 온도로 진행된다.
그 결과의 아미드의 N-보호된 유도체는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 DMAP의 존재 시에 예를 들면, BOC2O를 사용함으로써, J.Med.Chem., 2000, 43, 3718-3735에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 4~12시간의 범위의 시간 동안 주위 온도로 진행된다.
따라서, 도식 26에서, PG1은 EtO-C(=O), MeO-C(=0), Ph-CH2-O-C(=O) 또는 tBuOC(=O) 등과 같은 카바메이트를 포함한다.
도식 27
Figure 112007003333632-pct00063
그 결과의 아세틸레닉은 도식 3에 약술된 방법에 따라 도식 27에 기술된 것과 같이 Sonogshira 교차 커플링으로 보내어질 수 있다: 보호기의 제거는 THF, DCM 또는 MeOH와 같은 적절한 용매 중에서 산성 조건(HCl, H2SO4, TFA 등) 또는 염기성 조건(NaOH, KOH, NH3 등) 하에, 당업계에 잘 알려진 고전적 조건 하에 달성될 수 있다.
따라서, 도식 27에서, L1은 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포네이트 등과 같은 Sonogashira 반응을 할 수 있는 훌륭한 이탈기일 수 있다.
식 Ⅱ-C의 화합물(여기서 W, B1, B2, B3 및 Gq는 상기에 기술되어 있고 X는 CH2-NR9C(=O)-C1-C6-알킬 또는 CH2-NR9S(=O)2-C1-C6-알킬이다)은 도식 28-29에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 28
Figure 112007003333632-pct00064
도식 28에서, 아세틸레닉 알콜은 치환된 헤테로시클릭 알콜을 생성하도록 이탈기 L1에 인접한 N을 함유한 적절한 치환된 5-, 6-헤테로시클릭과 반응된다. 알콜기는 염기(예를 들면, NEt3, DIEA)의 존재 시에 그리고 적절한 용매(DCM, THF 등) 중에서 적절한 술포닐 클로라이드 (예를 들면, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드 등)을 사용함으로써 더 나은 이탈기로 변환된다. 반응은 전형적으로 약 4~12시간의 범위의 시간 동안 주위 온도에서 진행된다. 중간체 술포네이트는 수용액 중에서 과잉의 적절한 아민을 사용함으로써 N-알킬화된 유도체로 변환된다. 반응은 J. Org. Chem.; Gao, Y.; Sharpless, K. B.; 53; 17; 1988; 4081-4084에 기술된 방법에 따라 3h 동안 30-50℃의 온도의 범위에서 일어난다.
따라서, 도식 28에서, L1은 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포네이트 등과 같은 Sonogashira 반응을 할 수 있는 훌륭한 이탈기일 수 있고, L2은 트리플루오로메탄술포네이트, 메실레이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 친핵체 치환을 할 수 있는 훌륭한 이탈기일 수 있다.
도식 29
Figure 112007003333632-pct00065
도식 29에서, 카르복시산(L1은 OH이다) 또는 그것들의 더 반응성 있는 유도체(L1은 Cl, Br 등으로부터 선택될 수 있다)는 도식 28에 따라 아미드를 생성하는 적절한 아민과 반응된다. 아실화 반응이 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N'-디메틸포름아미드, 디옥산) 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민의 존재 시에, EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카보디이미드)와 같은 유기 합성 분야에서 알려진 커플링 제제에 의해서나 폴리머-지지된 카보디이미드(PS-DCC, ex Argonaut Technologies)와 같은 폴리머-지지된 커플링 제제에 의해 촉진될 수 있다. 전형적으로, HOBT(1-히드록시벤조트리아졸), HOAT(1-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 등과 같은 공-촉매가 또한 반응 혼합물 중에 존재할 것이다. 반응은 전형적으로 약 2시간~12시간의 범위의 시간 동안 주위 온도로 진행된다.
유사하게, 술포닐 클로라이드 유도체(L1은 OH이다)는 또한 도식 29에 기술된 방법에 따라 아민 유도체와 반응될 수 있다.
식 Ⅱ-A의 화합물(여기서 W, Z9, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16 및 Z17은 상기에 기술된 것과 같고 Z10은 N이다)은 도식 30에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 30
Figure 112007003333632-pct00066
이탈기 L1에 인접한 N을 함유한 치환된 5-, 6-헤테로시클릭은 도식 21에 대해 제공된 절차와 유사한 방식으로 부트-3-인-1-올과 반응된다. 따라서, 도식 31에서, L1은 Cl, Br, I 또는 트리플루오로메탄술포네이트 등과 같은 Sonogashira 반응을 할 수 있는 훌륭한 이탈기일 수 있다. 그 결과의 알콜은 M.S. Malamas, J. Sredy, I. Gunawan, B. Mihan, D.R. Sawicki, L. Seestaller, D, Sullivan, B.R. Flam, J. Med. Chem. 2000, 43, 995-1010에 설명된 방법에 따라 식 Ⅱ-A의 화합물로 그 후 변환될 수 있다. Mitsunobu 반응은 적절한 온도에서, 적절한 용매(예를 들면, 디클로로메탄) 중에서, 트리페니포스핀의 존재 시에 디에틸아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 등과 같은 시약에 의해 촉진될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 식 Ⅱ-A1의 화합물(여기서 W, B1, B2, B3 및 Gq는 상기에 기술된 것과 같다)은 M.M. Ponpipom, R.L. Bugianesi, J.C. Robbins, T.W. Doebber, T.Y. Shen, J. Med. Chem. 1981, 24, 1388-1395에 설명된 방법에 따라 메틸 이미데이트로부터, 도식 31에 묘사된 것과 같이, 제조될 수 있다. 연이은 고리화는 순한(mild) 조건 하에 촉진될 수 있고 Sonogashira 커플링이 뒤따른다.
도식 31
Figure 112007003333632-pct00067
식 Ⅱ-A1의 화합물(여기서 W, B1, B2, B3 및 Gq는 상기에 기술된 것과 같다)은 도식 32에 기술된 하기 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 32
Figure 112007003333632-pct00068
펜티노산은 벤족사졸 또는 벤조티아졸 화합물을 초래하도록, 염기의 존재 하에, 적절한 용매 중에서, 트리페닐포스핀 및 CCl4의 혼합물의 존재 하에 B3=O 또는 S인 아릴- 또는 헤테로아릴-아민과 반응되고 도식 3에 기술된 것과 같은 Sonogashira 커플링이 뒤따른다.
Ⅱ-A1의 화합물(여기서 W, B1, B2, Gq는 상기에 기술된 것과 같고 B3= C=C 또는 N=C이다)은 도식 33에 설명된 하기 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 33
Figure 112007003333632-pct00069
적절한 2-메틸-헤테로알킬은 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아민 등과 같은 강염기의 존재 시에, (3-X-프롭-1-인일)-트리메틸-실란 유도체(여기서 X는 Cl 또는 Br 등과 같은 훌륭한 이탈기이다)에 커플링된다. 트리메틸실릴 기는 염기성 조건(예를 들면, NaOH, KOH, K2CO3) 하에 또는 플루오라이드 이온(N-테트라부틸암모늄 플루오라이드 등)의 존재 하에 제거된다. 그 결과의 말단 알킨은 도식 3에 기술된 Sonogashira 절차에 의해 이탈기 L1에 인접한 질소를 함유한 치환된 5,6-헤테로시클릭에 커플링된다.
Ⅱ-A3-a의 화합물(여기서 R1, R2, R3, R4 및 Gq는 상기에 기술된 것과 같고 B1= C이고 X=CH2이다)은 도식 34에 설명된 하기 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 34
Figure 112007003333632-pct00070
트리메틸실라닐-부트-3-인일아민은 톨루엔, 에탄올..과 같은 적절한 용매 중에서 치환된 1,2-니트로벤즈알데히드와 반응된다. 그 결과의 이민은 T.J. Schwan, L.J. Honkomp, C.S. Davis, G.S. Lougheed, J. of Pharm. Sciences 1978, 7, 1022-1024에 설명된 방법에서와 같이 치환된 인다졸을 초래하도록 어떤 온도에서 트리에틸포스피트의 존재 시에 반응된다. 트리메틸실릴 기는 염기성 조건(예를 들면, NaOH, KOH, K2CO3) 하에 또는 플루오라이드 이온(N-테트라부틸암모늄 플루오라이드 등)의 존재 하에 제거된다. 그 결과의 말단 알킨은 도식 3에 기술된 Sonogashira 절차에 의해 이탈기 L1을 갖는 치환된 피리딘에 커플링된다.
Ⅱ-A3-a2의 화합물(여기서 R1, R2, R3, R4 및 Gq는 상기에 기술된 것과 같다)은 도식 35에 설명된 하기 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 35
Figure 112007003333632-pct00071
벤조트리아졸은 J. A. Montgomery, K. Hewson, J. Med. Chem. 1965, 8, 737-740에 설명된 방법에서와 같이 소이움 나이트라이트 및 아세트산의 존재 하에 치환된 벤젠-1,2-디아민으로부터 제조된다. 그 후 부트-3-인-1-올이 적절한 온도에서, 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로퓨란) 중에서, 트리페니포스핀의 존재 시에 디에틸아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 등에 의해 촉진될 수 있는 Mitsunobu 반응을 통해 벤조트리아졸과 반응된다. 그 결과의 말단 알킨은 도식 3에 기술된 Sonogashira 절차를 통해 치환된 피리딘에 커플링된다.
식 Ⅱ-B1의 화합물(여기서 W 및 Gq는 상기에 기술된 것과 같고 X=CH2이고 B1=C이다)은 도식 36에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 36
Figure 112007003333632-pct00072
산 클로라이드는 적절한 용매(예를 들면, DCM) 중에서 트리에틸아민과 같은 염기성 조건 하에 아미노알콜과 반응된다. 그 결과의 아미도알콜은 PCC의 존재 시에 산화되고 도식 3에 기술된 것과 같은 POCl3에 의한 고리화 및 Sonogashira 커플링이 뒤따른다.
Ⅱ-C의 화합물(여기서 W, X, B1, B2, B3 및 Gq는 상기에 기술된 것과 같다)은 도식 37에 설명된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다.
도식 37
Figure 112007003333632-pct00073
프로파길화는 적절한 온도에서 적절한 용매(예를 들면, 테트라히드로퓨란)의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 할로겐화물 및 프로파길마그네슘 브로마이드에 의해 촉진될 수 있다.
약리학
식 Ⅰ의 화합물 중 일부는 하기 방법에 따라 시험되었다.
mGluR5 결합 분석
본 발명의 화합물의 활성은 F. Gasparini et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 407-409 및 J. F. Anderson et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 3, 1044-1051에 기술된 것들과 유사한 방법을 따르는 전체 래트 뇌 및 리간드로써 삼중수소화된 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘([3H]-MPEP)을 사용하는 방사능리간드 결합 기술을 따라 시험되었다.
● 막 제조:
피질은 200-300g Sprague-Dawley 래트의 뇌로부터 절개되었다(Charles River Laboratories, L'Arbresle, France). 조직은 폴리트론 분열기(Kinematica AG, Luzern, Switzerland)를 사용하여 빙냉 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.4)의 10 부피(vol/wt)로 균질화되었고 40,000 g(4℃)에서 30분 동안 원심분리되었다. 상청은 버려졌고 펠렛은 10 부피 50 mM HEPES-NaOH에서 재현탁에 의해 두 번 세정되었다. 막은 그 후 원심분리에 의해 수집되었고 20 mM HEPES-NaOH의 10 부피, pH 7.4에서 최종적인 재현탁 전에 세정되었다. 단백질 농도는 표준으로써 소 혈청 알부민을 가지고 Bradford 방법(Bio-Rad protein assay, Reinach, Switzerland)에 의해 측정되었다.
● [3H]-MPEP 결합 실험:
막은 융해되었고 20 mM HEPES-NaOH, 3 mM MgCl2, 3 mM CaCl2, 100 mM NaCl, pH 7.4를 함유한 결합 완충액에서 재현탁되었다. 경쟁 연구는 4℃에서 1h 동안 배양함으로써 수행되었다: 300 ㎕의 총 반응 부피에 대해, 3 nM [3H]-MPEP (39 Ci/mmol, Tocris, Cookson Ltd, Bristol, U.K.), 50 ㎍ 막 및 화합물의 0.003 nM-30 μM의 농도 범위. 비-특이적 결합은 30 μM MPEP를 사용하여 정의되었다. 반응은 세포 수확기 (Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)를 사용하는 4 ×400㎕ 빙냉 완충액을 사용하여 유리-섬유 필터 플레이트 (Unifilter 96-well GF/B 필터 플레이트, Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Switzerland) 상에서 급속 여과에 의해 종결되었다. 방사능이 96-웰 플레이트 리더(TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)를 사용하여 액체 섬광 분광계에 의해 측정되었다.
● 데이터 분석
저해 곡선이 Prism GraphPad 프로그램(Graph Pad Software Inc, San Diego, USA)를 사용하여 발생되었다. 비 선형 회귀 분석을 사용하여 8점-농도 반응 곡선으로부터 얻어진 데이터로부터 IC50 측정이 행해졌다.
하기 표는 이중으로 수행된 선택된 분자의 3 이상의 독립적 실험으로부터 얻어진 IC50의 평균을 나타낸다.
Figure 112007003333632-pct00074
본 발명의 화합물은 mGluR5에 대한 높은 친화도를 나타낸다. 알로스테릭 조정자로써, 그것들은 약제의 생성에, 특히 이 수용체에 의해 조정되는 다른 장애뿐만 아니라 중추신경계 장애의 예방 또는 치료에, 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 상기에 언급된 병의 치료에 효과적인 다른 약제학적 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
적당한 변동이 본 발명의 영역으로부터의 이탈로서 간주되서는 안된다. 그러므로 기술된 발명이 당업자에 의해 많은 방법으로 변화될 수 있다는 것은 분명할 것이다.
하기 비-제한적 실시예들은 본 발명을 설명하도록 의도된다. 예시된 화합물에 대해 주어진 물리적 데이터는 이러한 화합물의 지정된 구조와 모순되지 않는다.
불안의 마블( marble ) 매장 모델
설치류에서의 불안 모델은 신규한 화합물의 불안 완화-유사 특성을 논증하기 위해 표준 시험으로써 사용된다. 마우스는 시험 우리에서 마주칠 때 해가 없는 신규한 물건을 매장하는 경향을 나타낸다. 마우스에서 마블 매장은 인간에서 효과적인 항불안제인 화합물에 의해 감소된다. 따라서, 마우스에서 마블 매장은 화합물의 불안-완화 효과의 예견을 위한 모델로써 사용되었다(Millan, M.J. et al., Neuropharmacology, 42:677-684(2002)).
향대사성 글루타메이트 수용체 아형 5 (mGluR5)의 선택적 네가티브 알로스테릭 조정자(알로스테릭 길항제)는 마우스의 마블 매장을 감소시킨다는 것이 이전에 보여져 왔다(Spooren, W.P. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295:1267-1275(2000)). 이러한 결과는 마블 매장 시험이 mGluR5의 길항제인 화합물의 항불안 잠재력을 논증하기 위한 유용한 모델이라는 것을 논증한다. 그러한 화합물은 불안 및 관련 장애의 치료에 유용할 수 있다.
대상: 본 연구는 동물 보호에 따라 수행되었고 아덱스 파마수티컬즈의 정책 및 실험 및 다른 과학적 목적을 위해 사용된 동물의 보호에 대한 EEC 지시(86/609/EEC 및 이후의 개정)를 사용한다. 전달 시 7주 연령의 수컷 C57BL6/j 마우스 (20-30g)가 사용 전에 5일 이상 동안 12시간 빛/어둠 주기에 대한 온도 및 습도 조절된 시설로 군 거주되었다. 마우스는 마블 매장 실험 중을 제외하고는 임의로 음식 및 물에 접근할 수 있었다.
마블 매장의 평가: 마우스의 마블 매장에 대한 화합물의 효과가 시험되었다. 시험일에, 동물은 꼬리에 표시가 되었고 약물 투여 1시간 전에 별도의 준비실에서 무게를 달았다. 시험 화합물 또는 비히클은 시험 기간 60분 전에 경구로 투여되었다. 마블 매장은 별도의 실험실에서 시험되었다. 시험을 위해, 마우스는 톱밥 5cm가 있는 깨끗한 플라스틱 우리 (16×22×14cm)로 개별적으로 넣어졌고 10개의 마블이 공평하게 우리의 벽에 일정하게 넣어졌다. 마우스는 30분 동안 우리에서 방해받지 않게 남겨졌다. 시험 우리로부터 마우스의 제거 후, 매장된 마블의 수가 계수되었다. 마블은 그것이 2/3 또는 더 많이 덮였으면 매장된 것으로 간주되었다.
화합물 투여: 시험 화합물은 80% 0.1N 염산 및 20% Tween 80 용액 중에 용해되었고 1M NaHCO3로 pH6으로 조정되었다. 시험 화합물은 10 ml/kg의 부피로 경구 위관 영양법(경구투여)에 의해 투여되었다. 화합물-비히클-처리된 마우스는 추가된 화합물 없이 경구로 비히클 용액의 동등 부피를 받았다.
통계 분석: 통계 분석은 Graph PRISM version 4.01 통계 소프트웨어 (GraphPad, San Diego, CA, USA)를 사용하여 수행되었다. 데이터는 변동(ANOVA)의 일방 분석을 사용하여 분석되었고 Bonferroni-보정된 다중 비교가 뒤따르거나, 또는 단지 2 군이 존재하면 t 시험을 사용하여 분석되었다. 의미 수준은 p<0.05로 설정되었다.
마우스의 마블 매장에 대한 화합물의 효과
마우스의 마블 매장에 대한 실시예 256의 효과는 도 1에 도시된다. 도에서 볼 수 있듯이, 실시예 256은 마우스의 마블 매장을 상당히 감소시켰다(f(3,36)=5.04, n=10/군). Bonferroni-보정된 다중 비교는 실시예 256의 30mg/kg 경구 투여 처리된 마우스가 비히클-처리된 마우스보다 더 적은 마블을 매장했다는 것을 보여주는 중요한 차이를 통계적으로 밝혀주었다(t=3.686, p<0.01). 이러한 결과는 실시예 256이 마우스의 마블 매장을 감소시킨다는 것을 증명하고 식 Ⅱ-A2-a2의 화합물이 불안의 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사한다.
마우스의 마블 매장에 대한 실시예 255의 효과는 도 2에 도시된다. 도에서 볼 수 있듯이, 실시예 255의 50 mg/kg 경구 투여 처리된 마우스는 비히클-처리된 마우스보다 상당히 더 적은 마블을 매장했다(t(1,18)=3.92, n=10/군). 이러한 결과는 실시예 255가 마우스의 마블 매장을 감소시킨다는 것을 증명하고 본 발명의 화합물이 불안의 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사한다.
래트의 불안의 보겔 갈등 드링킹 모델
설치류의 불안 모델은 신규한 화합물의 항불안-유사 특성을 논증하기 위한 표준 시험으로써 사용된다. 보겔 갈등 드링킹 모델은 갈증과 물을 마시는 것에 대한 온화한 충격을 받는 것(벌받는 드링킹) 사이의 갈등을 포함한다. 물-박탈된 래트가 체임버에 놓이고 물을 마시는 것에 대해 주기적으로 충격이 주어졌다. 보겔 갈등 드링킹 모델은 항불안을 위한 스크리닝 모델로써 최초로 제안되었고(Vogel, J.R. et al., Psychopharmacologia (Berl.), 21;1-7 (1971)) 화합물의 항불안-유사 특성을 시험하기 위한 확고한 모델로써 폭넓게 수용된다(Millan, M.J. and Brocco M., European Journal of Pharmacology, 463:67-96(2003)).
향대사성 글루타메이트 아형 5(mGluR5)의 선택적 네가티브 알로스테릭 조정자(알로스테릭 길항제)는 래트의 처벌된 드링킹을 증가시킨다는 것이 보여졌다(Varty, G.B. et al., Psychopharmacology (Berl.) 179:207-217(2005)). 이러한 결과는 보겔 갈등 드링킹 시험이 mGluR5의 길항제인 화합물의 항불안 잠재력을 증명하는데 유용한 모델이라는 것을 증명한다. 그러한 화합물은 불안 및 관련 장애 의 치료에 유용할 수 있다.
대상: 본 연구는 동물 보호에 따라 수행되었고 아덱스 파마수티컬즈의 정책 및 실험 및 다른 과학적 목적을 위해 사용된 동물의 보호에 대한 EEC 지시(86/609/EEC 및 이후의 개정)를 사용한다. 시험 시 7-9주 연령의 수컷 Sprague-Dawley 래트(350g)가 사용 전에 5일 이상 동안 12시간 빛/어둠 주기에 대한 온도 및 습도 조절된 시설에서 군 거주되었다. 래트는 보겔 갈등 드링킹 모델 실험 중을 제외하고는 임의로 음식에 접근할 수 있었다. 래트는 시험 기간 48 시간 전까지 임의로 물에 접근할 수 있었다.
보겔 갈등 드링킹의 평가: 래트의 보겔 갈등 드링킹 모델에서 드링킹에 대한 화합물의 효과가 시험되었다. 시험 체임버는 소리-감소시킨 상자에 수용되었고 각 체임버는 스테인레스 스틸 드링킹 주둥이 및 스틸 그리드 플로어(MedAssociates, Georgia, Vermont, USA)를 함유한다. 시험 기간 48시간 전에, 래트는 10분 동안 시험 체임버에 길들여졌다. 물이 길들여지는 기간 후 즉시 래트로부터 제거되었다. 시험 기간 24시간 전에, 래트는 다시 시험 체임버로 넣어졌고 4분 동안 마시도록 허용되었다. 래트는 그 후 1시간의 물에 대한 접근을 허용되었고 그 후 물이 제거되었다. 실험일에, 래트는 시험 기간 30분 이상 전에 시험 공간으로 데려와졌다. 래트는 5분 기간 동안 시험 체임버로 개별적으로 넣어졌다. 래트는 드링킹 주둥이에 대한 매 20번째 핥기마다 충격을 받았다. 처벌받는 드링크의 수는 컴퓨터 인터페이스에 의해 자동적으로 계수되었다. 처벌받는 드링크의 수는 치료군 사이에 비교되었다. 화합물로 처리된 래트의 처벌받는 드링크의 수의 증가는 항불안-유사 효과로써 해석된다.
화합물 투여: 시험 화합물(실시예 256 및 130)은 80% 0.1N 염산, 20% Tween 80 용액에 용해되었고 1M NaHCO3로 pH 6으로 조정되거나(실시예 256), 또는 7.5% 아라비아 검/H2O 용액에 용해되었다(실시예 130). 시험 화합물은 3ml/kg의 부피로 경구 위관영양법(경구 투여)에 의해 투여되었다. 화합물-비히클-처리된 래트는 부가된 화합물 없이 경구로 비히클 용액의 동등 부피를 받았다.
통계 분석: 통계 분석은 GraphPad PRISM version 4.01 통계 소프트웨어 (GraphPad, San Diego, CA, USA)를 사용하여 수행되었다. 데이터는 변동의 일방 분석(ANOVA)을 사용하여 분석되었고 Bonferroni-보정된 다중 비교가 뒤따랐다. 의미 수준은 p<0.05로 설정되었다.
래트의 보겔 갈등 드링킹 모델에서 드링킹에 대한 화합물의 효과
보겔 갈등 드링킹 시험에서 처벌받는 드링킹에 대한 실시예 256의 효과는 도 3에 도시된다. 도에서 볼 수 있듯이, 실시예 256은 래트의 처벌받는 드링킹을 상당히 증가시켰다(f (2,26)=6.845, n=9-10/군). Bonferroni-보정된 다중 비교는 실시예 256의 10 mg/kg 경구 투여로 처리된 래트는 비히클-처리된 래트보다 상당히 더 많은 충격을 수용했다는 것을 보여주는 통계적으로 상당한 차이를 밝혀주었다(t=3.585, p<0.01).
실시예 130은 또한 보겔 갈등 드링킹 시험에서 항불안 효과를 유발시켰다(도 4). 특이적으로, 실시예 130의 30mg/kg을 받은 래트는 비히클 주사된 대조구보다 상당히 더 많은 처벌받는 핥기를 했다(t(1,17)=2.593, n=9-10/군). 이러한 데이터는 실시예 256과 130이 보겔 갈등 드링킹 시험에서 항불안적이라는 것을 나타낸다.
행동 결과의 요약
상기에 제시된 결과는 실시예 255, 256 및 130이 설치류에서 불안의 특이적 모델에 효과적이라는 것을 증명한다. 이러한 결과들은 본 발명의 화합물이 불안 장애 및 관련 장애 및 중추 신경계의 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사한다.
도 1은 본 발명의 대표 실시예 256이 30mg/kg po의 투여량으로 마우스에서 마블 파묻기(marble burying)를 상당히 약독화시킨다는 것을 보여준다.
도 2는 본 발명의 대표 실시예 255가 50mg/kg po의 투여량으로 마우스에서 마블 파묻기를 상당히 약독화시킨다는 것을 보여준다.
도 3은 본 발명의 대표적 실시예 256이 10mg/kg po의 투여량으로 래트 중에 벌받은 드링킹(punished drinking)을 상당히 증가시킨다는 것을 보여준다.
도 4는 본 발명의 대표 실시예 130이 30mg/kg po의 투여량으로 래트에서 벌받은 드링킹을 상당히 증가시킨다는 것을 보여준다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 얻어지고 추가 정제 없이 사용되었다.
구체적으로, 하기 약어가 실시예 및 명세서에 걸쳐 사용될 수 있다.
%(퍼센트) M (몰랄)
AcOEt (에틸 아세테이트) mbar (밀리바)
(BOC)2O (디-tert-부틸 디카르보네이트) MeOH (메탄올)
n-BuLi (n-부틸리튬) mg (밀리그램)
℃(섭씨 도) MgSO4 (마그네슘 술페이트)
CDCl3 (중수소화된 클로로포름) MHz (메가헤르쯔)
CHCl3 (클로로포름) min (분)
CuI (요오드화구리) μL (마이크로리터)
DAST (디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드) mL (밀리리터)
DCM (디클로로메탄) mmol (밀리몰)
dec. (분해) Mp (녹는점)
DIEA (디이소프로필 에테르 아민) N (노르말)
DMAP (N,N-디메틸아미노피리딘) N2 (질소)
DMF (디메틸포름아미드) NaCl (염화나트륨)
DMSO (디메틸 술폭사이드) NaHCO3 (탄산수소나트륨)
EDCl.HCl (1-3(디메틸아미노프로필)-3-
에틸카르보디이미드, 히드로클로라이드)		 NaOH (수산화나트륨)
Et2O (디에틸 에테르) Na2SO4 (소디움 술페이트)
g (그램) NH4Cl (암모늄 클로라이드)
h (시간) NH4OH (암모늄 히드록사이드)
1H (양자) NMR (핵자기 공명)
HCl (염산) PdCl2(PPh3)2 (비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드
HOBT (1-히드록시벤조트리아졸) Pd(PPh3)4 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
HPLC (고압 액체 크로마토그래피) P2O5 (포스포러스 펜트옥사이드)
H2SO4 (황산) POCl3 (포스포러스 옥시클로라이드)
Hz (헤르쯔) r.t. (실온)
K2CO3 (포타슘 카르보네이트) THF (테트라히드로퓨란)
KI (포타슘 요오다이드) TLC (틴 크로마토그래피 레이어)
LCMS (액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼) RT (보유 온도)
LiAlH4 (리튬 알루미늄 하이브리드)
염수에 대한 모든 참조들은 NaCl의 포화된 수용액을 나타낸다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표현된다. 모든 반응이 달리 명기되지 않는 한 실온에서 불활성 대기가 아닌 곳에서 행해진다.
사용된 마이크로 웨이브 오븐은 반응 온도 및 압력을 모니터하는 내부 탐침 기가 장착된 Biotage (OptimizerTM)으로부터의 기구이고, 컴퓨터 제어에 의해 원하는 온도를 유지한다.
1H NMR 스펙트럼은 Brucker 500MHz 상에서 기록되었다. 화학 이동은 백만분의 일(ppm, δ 유니트)로 표현된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분리되는 패턴은 분명한 다중도를 기술하고 s(singulet), d(doublet), t(triplet), q(quadruplet), quint(quintuplet), m(multiplet)으로서 지정된다.
LCMS는 하기 조건에 의해 Waters Micromass ZQ 2996 상에 기록되었다. 5μm XTerra RP C-18; 유동 속도 1ml/분; 이동상;A 상=물 중의 0.1% 엽산, B 상=아세토니트릴 중의 0.07% 엽산으로 충전된 칼럼 3.0*50mm 스테인레스 스틸. 0-0.5분(A:95%, B: 5%), 0.5-6분((A:0%, B: 100%), 6.0-6.5분((A:95%, B: 5%), 6.5-7분(A:95%, B:5%); UV 검출 다이오드 어레이:200-400nm; 주사 부피: 3㎕.
모든 질량 스펙트럼은 일렉트로스프레이 이온화(ESI)법 하에 취해졌다.
반응의 대부분은 0.25mm Macherey-Nagel 실리카 겔 플레이트(60F-2254) 상의 박막 크로마토그래피에 의해 모니터되었고, UV 선으로 시각화되었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피가 실리카 겔 상에서 수행되었다(220-440 그물코, Fluka). 녹는점 측정은 Buchi B-540 기구 상에서 수행되었다.
실시예 1
2- 메틸 -(4-(4- 페닐 )부트-1-인일)티아졸
트리에틸아민(3 mL) 중의 CuI(45mg, 24μmol) 용액에 4-브로모-2-메틸티아 졸(85mg, 0.48mmol)과 (PPh3)PdCl2(17mg, 24μmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고 1-(부트-3-인일)벤젠 (67㎕, 0.48mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고 그 후 3일 동안 환류 하에 가열되었다. 트리에틸아민은 증발되었고, 물이 첨가되고 수성 상은 DCM으로 두 번 추출되었다. 유기 상은 NH4OH 용액으로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되었다. 조(crude) 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 25mg(0.1mmol, 23%)의 2-메틸-(4-(4-페닐)부트-1-인일)티아졸을 얻었다.
LCMS (RT): 4.87분; MS (ES+)는 m/z:229.2를 부여하였다.
실시예 2
2-(4-(3-(2- 에틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)부트-1-인일)피리딘
2(A) 3- 클로로 - N' -히드록시-2- 메틸벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-에틸벤조니트릴(0.92g, 7mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=54-55℃)로서 1.12g의 2-에틸-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율: 97%).
Rf(DCM/MeOH:97/3): 0.20
LCMS(RT): 0.81분; MS(ES+)는 m/z:165.0을 부여하였다.
2(B) 5-(부트-3-인일)-3-(2- 에틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-클로로-N'-히드록시-2-메틸벤즈아미딘(560mg, 3.4mmol)의 변환은 황색 기름으로서 343mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2-에틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸(수율:44%)를 산출했다.
Rf(DCM/MeOH:99/1): 0.75
LCMS(RT): 4.86분; MS(ES+)는 미검출
2(C) 2-(4-(3-(2- 에틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2-에틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (342mg, 1.51 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 213 mg의 2-(4-(3-(2-에틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 46%).
LCMS(RT): 4.71분; MS(ES+)는 m/z:304.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00075
실시예 3
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일) 이소인돌린 -1,3- 디온
3(A) 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올
표제 화합물이 2-브로모피리딘(10.3g, 65.1 mmol) 및 부트-3-인-1-올(5.08mL, 67.1mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 14시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어(DCM/AcOEt 3:7~1/9) 갈색 기름으로서 6.10g(41.4 mmol, 64%)의 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올을 얻었다.
3(B) 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일) 이소인돌린 -1,3- 디온
4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올 (96 mg, 0.65 mmol), 이소인돌린-1,3-디온 (140 mg, 0.97 mmol) 및 트리페닐포스핀 폴리머 바운드(bound) 3mmol/g(340mg, 1.02 mmol)이 DCM(2mL)에 용해되었고 0℃로 냉각되었다. DCM(0.5mL) 중에 용해된 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(226mg, 0.96 mmol)가 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 점적 첨가되었고 THF(0.5mL)이 뒤따랐고 반응 혼합물은 실온에서 16h 동안 교반되었다. 셀리트를 통해 여과한 후에, 유기 상은 NH4OH, 염수의 용액으로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:7)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 130mg(0.47 mmol, 73%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온을 얻었다.
LCMS(RT): 3.08분; MS(ES+)는 m/z:277.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00076
실시예 4
2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일) 프탈라진 -1(2H)-온
표제 화합물이 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올(102mg, 0.69 mmol, 실시예 3(A)) 및 프탈라진-1(2H)-온(152mg, 1.04mmol)로부터, 실시예 3(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래시 크로마토그래피와 뒤따르는 bulb-to-bulb 증류(100℃, 0.1 mbar)로 정제되어(DCM/MeOH 99:1~97:3) 갈색 고체로서 22mg(79 mmol, 11%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)프탈라진-1(2H)-온을 얻었다.
LCMS(RT): 2.70분; MS(ES+)는 m/z:276.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00077
실시예 5
2-(4- 페닐부트 -1-인일)퀴놀린
표제 화합물이 2-클로로퀴놀린(300mg, 1.83 mmol) 및 1-(부트-3-인일)벤젠(200mg, 1.54mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 95:5)로 정제되어 오렌지색 기름으로서 148mg(0.57 mmol, 37%)의 2-(4-페닐부트-1-인일)퀴놀린을 얻었다.
LCMS(RT): 4.51분; MS(ES+)는 m/z:258.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00078
실시예 6
2-(4- 페닐부트 -1-인일)피리미딘
표제 화합물이 2-브로모피리미딘(290mg, 1.82 mmol) 및 1-(부트-3-인일)벤젠(200mg, 1.54mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 85:15)로 정제되어 황색 기름으로서 275mg(1.32 mmol, 86%)의 2-(4-페닐부트-1-인일)피리미딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.51분; MS(ES+)는 m/z:209.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00079
실시예 7
2-(4- 페닐부트 -1-인일) 벤조 [d] 옥사졸
트리에틸아민(3mL) 중의 CuI(15mg, 81μmol) 용액에 2-클로로벤조[d]옥사졸(250mg, 1.63 mmol), (PPh3)2PdCl2(57mg, 81 μmol), 트리페닐포스핀 폴리머 바운드 3 mmol/g (98mg, 293μmol) 및 DMF(0.5mL) 중의 1-(부트-3-인일)벤젠 (250mg, 1.92 mmol) 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 마이크로웨이브 공동에서 120℃로 25분 동안 교반되었다. 반응은 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제지되었다(quenched). 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 95:5)로 정제되어 오렌지색 기름으로서 163mg(0.66 mmol, 40%)의 2-(4-페닐부트-1-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.84분; MS(ES+)는 m/z:248.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00080
실시예 8
2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 히드로클로라이드
8(A) 2-( 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
아세토니트릴/피리딘 1:1 (30mL) 중의 트리페닐포스핀(16.0 g, 61.2 mmol) 용액이 펜트-4-이노익산(2.00g, 20.4 mmol), 2-아미노페놀 (2.31g, 21.0 mmol), Et3N(8.50mL, 61.2 mmol) 및 아세토니트릴/피리딘 1:1(20mL) 중의 CCl4(7.87mL, 81.6 mmol) 용액에 2시간에 걸쳐 점적 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2일 동안 교반되었고 용매는 증발되었다. 잔류물은 DCM 중에 용해되었고 NH4OH의 포화 용액으로 세정되었다. 수성 상은 DCM으로 두 번 추출되었다. 그 결과의 유기 상은 MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 적색 기름으로서 1.37g(8.03 mmol, 39%)의 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
8(B) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물이 2-브로모피리미딘(746mg, 4.67 mmol) 및 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸(800mg, 4.67mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 DCM 중에 용해되었고, syn-2-피리딘카르복살독심 (684 mg, 5.60 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 밤새 교반되었다. 용매는 증발되었고 그 결과의 조 생성물은 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)로 정제되어 황색 고체로서 923mg(3.72 mmol, 79%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
8(C) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 히드로클로라이드
디옥산(4.65 mL, 0.8M, 3.72 mmol) 중의 HCl 용액이 디옥산(50mL) 중의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸 (923mg, 3.72 mmol) 용액에 첨가되었 다. 그 결과의 현탁물은 1시간 동안 0℃로 냉각되었고 여과되었다. 침전물은 디옥산으로 두 번 세정되었고 진공 하에 건조되어 백색 고체(M.P. =143.5-145℃)로서 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸 히드로클로라이드(830 mg, 2.91 mmol, 78%)를 얻었다.
LCMS(RT): 3.29분; MS(ES+)는 m/z:249.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1.
Figure 112007003333632-pct00081
실시예 9
2-(4-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
9(A) 에틸 펜트 -4- 이노에이트
Tetrahedron., 2000, 56, 5735-5742에 기술되어 있는 것과 같은 방법과 유사하게, 에탄올(113mL) 중의 4-펜티노익 산(10g, 102 mmol) 및 H2SO4 98%(0.338 mL, 6.12 mmoL) 혼합물이 밤새 50℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고 조 생성물은 에틸 아세테이트 중에 용해되었고, NaHCO3 1M 및 물로 세정되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 무색의 기름으로서 9.04g의 에틸 펜트-4-이노에이트 (수율: 70%)를 산출했다.
9(B) 에틸 5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 이노에이트
건조 반응에서 현탁물 중에 요오드화구리 (60mg, 0.315 mmol) 및 트리에틸아 민(17.70mL, 126 mmol)을 함유한 관에 2-요도피리딘(1.29g, 6.30 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (202mg, 0.315 mmol)이 첨가되었다. 황색 현탁물이 얻어졌고 실온에서 수분간의 교반 후에, 2mL의 트리에틸아민 중의 현탁물 중의 에틸 펜트-4-이노에이트 (790mg, 6.30 mmol)이 첨가되었다. 즉시 반응색은 검정으로 변한다. 혼합물은 30분 동안 실온에서 및 그 후 20시간 동안 80℃에서 교반되었다. 트리에틸아민은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기 상은 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세정되었다. 용매는 감압 하에 제거되었고 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 실리카겔 칼럼 25g, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2)에 의해 정제되어 갈색을 띤 기름으로서 1.17g의 에틸 5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노에이트를 얻었다(수율: 78%).
9(C) 5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 이노익산
50℃로 가열된 1M NaOH (9.9 mL) 수용액에 3mL의 에탄올 중의 에틸 5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노에이트(2g, 9.90 mmol) 용액이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 50℃에서 1h30 동안 교반되었고 실온으로 냉각되었다. 수성 1N HCl (9.9 mL, 9.90 mmol)이 그 후 첨가되었고 용매는 감압 하에 제거되어 추가 정제 없이 사용될 수 있는, 갈색 고체로서 2.3g의 5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노익산 (수율: 99%)를 산출했다.
9(D) 2-(4-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
디옥산(4.5mL) 중의 상업적으로 이용가능한 4-플루오로-N'-히드록시벤즈아미 딘(220mg, 1.4 mmol), 5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노익산(330mg, 1.4 mmol), HOBT(210mg, 1.4 mmol) 및 EDCl.HCl(400mg, 2.1 mmol) 혼합물이 7H 동안 R.T에서 교반되었다. 반응 혼합물은 그 후 36h 동안 100℃로 가열되었다. 용매는 감압 하에 제거되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 물, 1N NaOH 및 물로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH:99/1)에 의해 정제하여 황색 기름으로서 103 mg의 2-(4-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 25%).
LCMS(RT): 3.99분; MS(ES+)는 m/z:294.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00082
실시예 10
2-(4-(3- 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 9(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 상업적으로 이용가능한 N'-히드록시벤즈아미딘(190mg, 1.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 59mg의 2-(4-(3-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 15%).
LCMS(RT): 3.83분; MS(ES+)는 m/z:276.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00083
실시예 11
2- 메틸 -4-(4- 페닐부트 -1-인일)-1H- 이미다졸
11(A) 에틸 4-요도-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -1- 카르복실레이트
일반적으로, J. Org. Chem., 1999, 64, 23, 8608-8615에 주어진 절차로부터 변경이 행해졌다. DIEA (1.07 mL, 6.25 mmol) 및 DMAP (150 mg, 1.30 mmol)을 함유한, THF (8.3 mL) 중의 상업적으로 이용가능한 4-요도-2-메틸-1H-이미다졸 (520 mg, 2.5 mmol) 용액은 0℃로 얼음 배스에서 냉각되었다. THF (2.5ml) 중의 에틸 클로로포름에이트 (678mg, 6.25 mmol)용액이 반응 혼합물로 20분의 시간에 걸쳐 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 48h 동안 50℃로 가열되었고 용매는 감압 하에 제거되었다. 잔류물은 DCM 중에 용해되었고 유기층은 염수, 물로 세정되고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH:97/3)에 의해 정제하여 무색 기름으로서 660 mg의 에틸 4-요도-2-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트를 산출했다(수율: 94%).
11(B) 에틸 2- 메틸 -4-(4- 페닐부트 -1-인일)-1H- 이미다졸 -1- 카르복실레이트
건조 반응에서 현탁물에 요오드화구리(20mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민(5.81mL, 41.40 mmol)을 함유한 관에 에틸 4-요도-2-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(580mg, 2.07 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(66mg, 0.1 mmol)이 첨가되었다. 황색 현탁물이 얻어지고 실온에서 수 분간의 교반 후에 트리에틸아민(0.5mL) 중의 상업적으로 이용가능한 4-페닐-1-부틴(269mg, 2.07 mmol)이 첨가되었다. 즉시 반응색이 검은색으로 변한다. 혼합물은 30분 동안 실온에서 그리고 그 후 20h 동안 80℃에서 교반되었다. 트리에틸아민은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세정되고, 건조되고(MgSO4) 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 99/1)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 410mg의 에틸 2-메틸-4-(4-페닐부트-1-인일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트를 얻었다(수율: 70%).
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.3
LCMS(RT): 4.39분; MS(ES+)는 m/z:283.1을 부여하였다.
11(C) 2- 메틸 -4-(4- 페닐부트 -1-인일)-1H- 이미다졸
0.45mL의 NaOH 2.0N이 에탄올(4.5mL) 중의 에틸 2-메틸-4-(4-페닐부트-1-인일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(250mg, 0.9 mmol) 용액에 점적 첨가되었고 혼합물은 밤새 80℃로 가열되었다. 에탄올은 감압 하에 농축되었고, 조 생성물에 물이 첨가되었고 수성층은 DCM으로 추출되었다. 재조합된 유기층은 염수로 세정되고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되어 베이지색의 고체(M.P. =124-126℃)로서 163mg의 2-메틸-4-(4-페닐부트-1-인일)-1H-이미다졸을 산출했다(수율:86%).
Rf(DCM/MeOH 95:5)=0.3
LCMS(RT): 0.64-2.41분; MS(ES+)는 m/z:211.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00084
실시예 12
N- 메틸 -N- 페닐 -5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
12(A) N- 메틸 -N- 페닐펜트 -4- 인아미드
DCM(3mL) 중의 N-메틸벤젠아민(110mg, 1.02 mmol) 용액에 R.T.에서 4-펜티노익산(100mg, 1.02 mmol), HOBT(171mg, 1.12 mmol) 및 EDCl.HCl(293mg, 1.53 mmol)이 연속적으로 첨가되었다. 반응은 밤새 R.T.에서 교반되었다. 반응은 물로 제지되었다. 유기층은 분리되었고 1M NaHCO3 및 물로 세정되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 추가 정제 없이 사용될 수 있는, 오렌지색 기름으로서 150mg의 N-메틸-N-페닐펜트-4-인아미드를 얻었다(수율: 78%).
LCMS(RT): 3.26분; MS(ES+)는 m/z:188.1을 부여하였다.
12(B) N- 메틸 -N- 페닐 -5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
실시예 74(E)에 기술된 프로토콜에 따라, N-메틸-N-페닐펜트-4-인아미드(150mg, 0.80 mmol)의 변환은 오렌지색 고체(M.P.=68-71℃)로서 130mg의 N-메틸-N-페닐-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드를 산출했다(수율: 61%). 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 95/5).
Rf(DCM/MeOH 95:5)=0.20
LCMS(RT): 2.89분; MS(ES+)는 m/z:265.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00085
실시예 13
N-(4- 플루오로페닐 )-N- 메틸 -5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
13(A) N-(4- 플루오로페닐 )-N- 메틸펜트 -4- 인아미드
실시예 12(A)에 기술된 프로토콜에 따라, 4-플루오로-N-메틸벤젠아민(127mg, 0.52 mmol)의 변환은 오렌지색 기름으로서 180mg의 N-(4-플루오로페닐)-N-메틸펜트-4-인아미드를 산출했다(수율:91%).
LCMS(RT): 3.38분; MS(ES+)는 m/z:206.1을 부여하였다.
13(B) N-(4- 플루오로페닐 )-N- 메틸 -5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
실시예 74(E)에 기술된 프로토콜에 따라, N-(4-플루오로페닐)-N-메틸펜트-4-인아미드(170mg, 0.83 mmol)의 변환은 오렌지색 기름으로서 157mg의 N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드를 산출했다(수율:67%). 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 95/5).
Rf(DCM/MeOH 95/5)=0.23
LCMS(RT): 3.06분; MS(ES+)는 m/z:283.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00086
실시예 14
2-(4-(2- 페닐티아졸 -4-일) 부트 -1-인일)피리딘
14(A) 4-( 브로모메틸 )-2- 페닐티아졸
브롬(177mg, 1.1 mmol)이 DCM(2mL) 중의 트리페닐포스핀(288mg, 1.1 mmol) 용액으로 직접 첨가되어 일종의 백색 침전물을 얻었다. 온도는 -6℃로 냉각되었다. DCM(1mL) 중의 상업적으로 이용가능한 (2-페닐티아졸-4-일)메탄올 (200mg, 1.04 mmol) 용액이 점적 첨가되었다. 결과의 혼합물은 15분 동안 -6℃로 유지되었고 그 후 1h 동안 실온으로 데워졌다. 백색 침전물이 형성되었다. 용액은 여과되고 백색 침전물은 DCM으로 세정되었다. 백색 침전물은 수집되었고 NaHCO3 0.5M 중에 용해되었다. 교반 30분 후에, 수성층은 DCM으로 추출되었고 유기상은 물로 세정되고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 황색 기름으로서 248mg의 4-(브로모메틸)-2-페닐티아졸을 산출했다(수율: 71%).
LCMS(RT): 4.46분; MS(ES+): 이온화 되지 않음
14(B) 4-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)-2- 페닐티아졸
실시예 74(C)에 기술된 프로토콜에 따라, 4-(브로모메틸)-2-페닐티아졸(185mg, 0.73 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 191mg의 4-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-2-페닐티아졸을 산출했다(수율:92%).
LCMS(RT): 5.56분; MS(ES+)는 m/z:286.1을 부여하였다.
14(C) 4-( 부트 -3-인일)-2- 페닐티아졸
실시예 74(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 4-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-2-페닐티아졸(191mg, 0.67 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 111mg의 4-(부트-3-인일)-2-페닐티아졸을 산출했다(수율:77%).
LCMS(RT): 4.53분; MS(ES+)는 m/z:214.1을 부여하였다.
14(D) 2-(4-(2- 페닐티아졸 -4-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 74(E)에 기술된 프로토콜에 따라, 4-(부트-3-인일)-2-페닐티아졸(111mg, 0.52 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 88mg의 2-(4-(2-페닐티아졸-4-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율:58%). 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 60/40)=0.23
LCMS(RT): 4.11분; MS(ES+)는 m/z:291.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00087
실시예 15
2-(4-(3-ο- 톨릴 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
15(A) N' -히드록시-2- 메틸벤즈아미딘
물(1.6mL, 24 mmol) 및 EtOH(8mL) 중의 2-메틸-벤조니트릴(0.950mL, 8 mmol), 히드록실아민 50% 혼합물이 48h 동안 70℃로 가열되었다. TLC 분석(용리액으로서 DCM/MeOH:97/3)은 반응의 완결을 나타낸다. 용매는 감압 하에 제거되어 추가 정제 없이 사용될 수 있는, 백색 분말(M.P.=147-148.5℃)로서 1.2g의 N'-히드록시-2-메틸벤즈아미딘을 산출했다(수율:100%).
Rf 아미독심(용리액으로서 DCM/MeOH: 97/3): 0.2
15(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-ο- 톨릴 -1,2,4- 옥사디아졸
반응기 관에서, 디옥산 (7.4mL) 중의 N'-히드록시-2-메틸벤즈아미딘(555mg, 3.7 mmol), 4-펜티노익산(363mg, 3.7 mmol), HOBT(0.56g, 3.7 mmol) 및 EDCl.HCl(1.06g, 5.55 mmol)의 혼합물이 3h 동안 R.T.에서 교반되었다. 이 시간 후에 혼합물은 반응 블록에서 밤새 80℃로 가열되었다. 혼합물은 농축되었다. 유기층은 물, NaOH 1N 및 물로 세정되었다. 용매는 낮은 끓는점 프로그램을 사용하여 40℃에서 75분 동안 Genevac에서 증발되었다. 조 생성물은 용리액으로서 DCM을 갖는 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 250mg의 5-(부트-3-인일)-3-ο-톨릴-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:32%).
LCMS(RT): 4.36분; MS(ES+)는 m/z:213.1을 부여하였다.
Rf 옥사디아졸(용리액으로서 DCM/MeOH:99/1)=0.75
15(C) 2-(4-(3-ο- 톨릴 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
건조 반응에서 현탁물에 요오드화구리(11mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민(3.3mL, 24 mmol)을 함유한 관에 N2 하에 2-브로모피리딘(115㎕, 1.2 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(42mg, 0.06 mmol)이 첨가되었다. 황색 현탁물이 얻어지고 실온에서 5분의 교반 후에 0.7mL의 트리에틸아민 중의 용액 중의 5-(부트-3-인일)-3-ο-톨릴-1,2,4-옥사디아졸(249mg, 1.2 mmol)이 N2 하에 첨가되었다. 즉시 반응색은 검정색으로 변한다. 혼합물은 30분 동안 실온에서 및 그 후 N2 하에 20h 동안 80℃에서 교반되었다. 트리에틸아민은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 NH4Cl, 물, NaCl로 세정되었고, 건조되고(MgSO4), 농축되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서 DCM/MeOH:99/1을 갖는 사전충전된 10g 실리카겔 칼럼)에 의해 정제되어 갈색의 반-고체로서 103mg의 2-(4-(3-ο-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 30%).
LCMS(RT): 4.11분; MS(ES+)는 m/z:290.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00088
실시예 16
2-(4-(3-벤질-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
16(A) N' -히드록시-2- 페닐아세트아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-페닐아세토니트릴(0.93mL, 8 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=58-60℃)로서 1.2g의 N'-히드록시-2-페닐아세트아미딘를 산출했다(수율:100%).
16(B) 3-벤질-5-( 부트 -3-인일)-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-2-페닐아세트아미딘(555mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 165mg의 3-벤질-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:21%).
LCMS(RT): 3.89분; MS(ES+)는 m/z:213.1을 부여하였다.
16(C) 2-(4-(3-벤질-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-벤질-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸(165mg, 0.8 mmol)의 변환은 갈색 기름으 로서 22mg의 2-(4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율:10%).
LCMS(RT): 3.61분; MS(ES+)는 m/z:290.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00089
실시예 17
2-(4-(3-(2- 플루오로벤질 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
17(A) (2-(2- 플루오로페닐 )- N' - 히드록시아세트아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(2-플루오로페닐)아세토니트릴(1.03mL, 8 mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=85-87℃)로서 1.33g의 2-(2-플루오로페닐)-N'-히드록시아세트아미딘을 산출했다(수율:99%).
17(B) 3-(2- 플루오로벤질 )-5-( 부트 -3-인일)-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(2-플루오로페닐)-N'-히드록시아세트아미딘(622mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 212mg의 3-(2-플루오로벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:25%).
LCMS(RT): 3.96분; MS(ES+)는 m/z:231.1을 부여하였다.
17(C) 2-(4-(3-(2- 플루오로벤질 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-(2-플루오로벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸(212mg, 0.9 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 15mg의 2-(4-(3-(2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율:5%).
LCMS(RT): 3.63분; MS(ES+)는 m/z:308.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00090
실시예 18
2-(4-(3-(2- 메틸벤질 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
18(A) N' -히드록시-2-ο- 톨릴아세트아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-ο-톨릴아세토니트릴(1mL, 8 mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=116-118℃)로서 1.3g의 N'-히드록시-2-ο-톨릴아세트아미딘을 산출했다(수율:99%).
18(B) 3-(2- 메틸벤질 )5-( 부트 -3-인일)-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-2-ο-톨릴아세트아미딘(607mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 126mg의 3-(2-메틸벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:15%).
LCMS(RT): 4.16분; MS(ES+)는 m/z:227.1을 부여하였다.
18(C) 2-(4-(3-(2- 메틸벤질 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-(2-메틸벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸(126mg, 0.6 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 68mg의 2-(4-(3-(2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일) 피리딘을 산출했다(수율:37%).
LCMS(RT): 3.84분; MS(ES+)는 m/z:304를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00091
실시예 19
2-(4-(3-(4- 플루오로벤질 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
19(A) 2-(4- 플로오로페닐 )- N' - 히드록시아세트아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(4-플루오로페닐)아세토니트릴(0.97mL, 8 mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=104-106℃)로서 1.34g의 2-(4-플루오로페닐)-N'-히드록시아세트아미딘을 산출했다(수율:100%).
19(B) 3-(4- 플루오로벤질 )-5-( 부트 -3-인일)-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-N'-히드록시아세트아미딘(622mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 388mg의 3-(4-플루오로벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:46%).
LCMS(RT): 4.01분; MS(ES+)는 m/z:231.1을 부여하였다.
19(C) 2-(4-(3-(4- 플루오로벤질 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-(4-플루오로벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸(388mg, 1.7 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 80mg의 2-(4-(3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율:15%).
LCMS(RT): 3.71분; MS(ES+)는 m/z:308.1를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00092
실시예 20
2-(4-(3-(4-메톡시벤질)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
20(A) N' -히드록시-2-(4- 메톡시페닐 ) 아세트아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(4-메톡시페닐)아세토니트릴(1.09mL, 8 mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=104-106℃)로서 1.43g의 N'-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미딘을 산출했다(수율:99%).
20(B) 3-(4-메톡시벤질)-5-( 부트 -3-인일)-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미딘(666mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 211mg의 3-(4-메톡시벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:24%).
LCMS(RT): 3.89분; MS(ES+)는 m/z:243.1을 부여하였다.
20(C) 2-(4-(3-(4-메톡시벤질)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-(4-메톡시벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸(211mg, 0.9 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 33mg의 2-(4-(3-(4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율:11%).
LCMS(RT): 3.56분; MS(ES+)는 m/z:320.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00093
실시예 21
2-(4-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
21(A) N' -히드록시- 이소부티르아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 이소부티로니트릴(0.75mL, 8 mmol)의 변환은 무색 기름으로서 0.81g의 N'-히드록시-이소부티르아미딘을 산출했다(수율:99%).
21(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-이소부티르아미딘(378mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 151mg의 5-(부트-3-인일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:25%).
LCMS(RT): 3.16분; MS(ES+)는 m/z:165.1을 부여하였다.
21(C) 2-(4-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸(151mg, 0.9 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 62mg의 2-(4-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘 을 산출했다(수율:29%).
LCMS(RT): 2.93분; MS(ES+)는 m/z:242.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00094
실시예 22
2-(4-(3-부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
22(A) N' - 히드록시펜탄아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 펜탄니트릴(0.85mL, 8 mmol)의 변환은 무색 기름으로서 0.91g의 N'-히드록시펜탄아미딘을 산출했다(수율:98%).
22(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-부틸-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시펜탄아미딘(430mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 205mg의 5-(부트-3-인일)-3-부틸-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:31%).
LCMS(RT): 3.75분; MS(ES+)는 m/z:179.1을 부여하였다.
22(C) 2-(4-(3-부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-부틸-1,2,4-옥사디아졸(205mg, 1.2 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 28mg의 2-(4-(3-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율:9%).
LCMS(RT): 3.44분; MS(ES+)는 m/z:256.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00095
실시예 23
2-(4-(3-(3- 플루오로벤질 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
23(A) 2-(3- 플로오로페닐 )- N' - 히드록시아세트아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(3-플로오로페닐)아세토니트릴(0.94mL, 8 mmol)의 변환은 황색 반-고체로서 1.34g의 2-(3-플로오로페닐)-N'-히드록시아세트아미딘을 산출했다(수율:99%).
23(B) 3-(3- 플루오로벤질 )-5-( 부트 -3-인일)-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(3-플루오로페닐)-N'-히드록시아세트아미딘(622mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 209mg의 3-(3-플루오로벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:25%).
LCMS(RT): 4.03분; MS(ES+)는 m/z:231.1을 부여하였다.
23(C) 2-(4-(3-(3- 플루오로벤질 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-(3-플루오로벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸(209mg, 0.9 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 63mg의 2-(4-(3-(3-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율:23%).
LCMS(RT): 3.69분; MS(ES+)는 m/z:308.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00096
실시예 24
2-(4-(3-(3-메톡시벤질)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
24(A) N' -히드록시-2-(3- 메톡시페닐 ) 아세트아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(3-메톡시페닐)아세토니트릴(1.09mL, 8 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 1.43g의 N'-히드록시-2-(3-메톡시페닐)아세트아미딘을 산출했다(수율:99%).
23(B) 3-(3-메톡시벤질)-5-( 부트 -3-인일)-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-아세트아미딘(667mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 259mg의 3-(3-메톡시벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:29%).
LCMS(RT): 3.91분; MS(ES+)는 m/z:243.1을 부여하였다.
24(C) 2-(4-(3-(3-메톡시벤질)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-(3-메톡시벤질)-5-(부트-3-인일)-1,2,4-옥사디아졸(259mg, 1.1 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 60mg의 2-(4-(3-(3-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율:17%).
LCMS(RT): 3.64분; MS(ES+)는 m/z:320.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00097
실시예 25
2-(4-(3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
25(A) 2- 플루오로 - N' - 히드록시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-플루오로벤조니트릴(0.86mL, 8 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 1.22g의 2-플루오로-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율:99%).
25(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-플루오로-N'-히드록시벤즈아미딘(570mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 405mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:51%).
LCMS(RT): 3.99분; MS(ES+)는 m/z:217.1을 부여하였다.
25(C) 2-(4-(3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(405mg, 1.9 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 58mg의 2-(4-(3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율:10%).
LCMS(RT): 3.68분; MS(ES+)는 m/z:294.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00098
실시예 26
2-(4-(3-(3- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
26(A) 3- 플루오로 - N' - 히드록시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-플루오로벤조니트릴(0.65mL, 8 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 0.97g의 3-플루오로-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율:99%).
26(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(3- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 15(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-플루오로-N'-히드록시벤즈아미딘(570mg, 3.7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 336mg의 5-(부트-3-인일)-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:42%).
LCMS(RT): 4.31분; MS(ES+)는 m/z:217.1을 부여하였다.
26(C) 2-(4-(3-(3- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(336mg, 1.6 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 57mg의 2-(4-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율:12%).
LCMS(RT): 3.99분; MS(ES+)는 m/z:294.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00099
실시예 27
5- 클로로 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
27(A) 펜트 -4- 인이미드산 메틸 에스테르
나트륨(291mg, 12.6 mmol)이 건조 MeOH(40ml) 중에 용해되었다. 펜트-4-이네니트릴(2.00g, 25.3 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었고 용액은 실온에서 2일 동안 교반되었다. 아세트산(746㎕)이 첨가되고 용매의 증발이 뒤따라서 백색 고체로서 1.20g(10.8 mmol, 43%)의 펜트-4-이니미드산을 얻었다.
27(B) 2-( 부트 -3-인일)-5- 클로로벤조[d]옥사졸
디클로로에탄(10mL) 중의 펜트-4-이니미드산 메틸 에스테르(142mg, 1.28 mmol) 및 2-아미노-4-클로로페놀(227mg, 1.53 mmol)이 환류 하에 2일 동안 교반되었다. 용매는 증발되었고, 잔류물은 MeOH 중에 부분적으로 용해되었고 여과되었다. 여과물은 농축되었고, 결과의 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 18mg(87μmol, 7%)의 2-(부트-3-인일)-5-클로로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
27(C) 5- 클로로 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(15mg, 96μmol) 및 2-(부트-3-인일)-5-클로로벤조[d]옥사졸(18mg, 87μmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 14시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 6.5mg(23μmol, 26%)의 5-클로로-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.84분; MS(ES+)는 m/z:283.0, 285.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00100
실시예 28
5- 메틸 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
28(A) 2-( 부트 -3-인일)-5- 메틸벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-4-메틸페놀(181mg, 1.43 mmol)로부터, 실시예 27(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 결과의 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 19mg(0.1 mmol, 7%)의 2-(부트-3-인일)-5-메틸벤조[d]옥사졸을 얻었다.
28(B) 5- 메틸 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(16mg, 0.1 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-5-메틸벤조[d]옥사졸(19mg, 0.1 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 14시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1) 및 SCX 칼럼(DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 90:10:0.1~88:10:2)에 의해 정제되어 황색 고체로서 2.0mg(7.6μmol, 8%)의 5-메틸-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸 을 얻었다.
LCMS(RT): 3.63분; MS(ES+)는 m/z:263.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 97:3)=0.1.
실시예 29
6- 메틸 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
29(A) 2-( 부트 -3-인일)-6- 메틸벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-5-메틸페놀(192mg, 1.52 mmol)로부터, 실시예 27(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 14mg(77μmol, 6%)의 2-(부트-3-인일)-6-메틸벤조[d]옥사졸을 얻었다.
29(B) 6- 메틸 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(14mg, 89μmol) 및 2-(부트-3-인일)-6-메틸벤조[d]옥사졸(15mg, 81μmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 14시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1) 및 SCX 칼럼(DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 90:10:0.1~88:10:2)에 의해 정제되어 황색 고체로서 7.0mg(27μmol, 33%)의 6-메틸-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.53분; MS(ES+)는 m/z:263.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00101
실시예 30
4- 메틸 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
30(A) 2-( 부트 -3-인일)-5- 메틸벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-3-메틸페놀(183mg, 1.48 mmol)로부터, 실시예 27(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 12mg(66μmol, 5%)의 2-(부트-3-인일)-4-메틸벤조[d]옥사졸을 얻었다.
30(B) 4- 메틸 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(12mg, 77μmol) 및 2-(부트-3-인일)-4-메틸벤조[d]옥사졸(13mg, 70μmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 14시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1) 및 SCX 칼럼(DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 90:5:0.1~87:10:3)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 7.0mg(27μmol, 38%)의 4-메틸-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.61분; MS(ES+)는 m/z:263.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00102
실시예 31
2-(4-(2- 메틸티아졸 -4-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 4-브로모-2-메틸티아졸(47mg, 2.7 mmol) 및 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸(454mg, 2.65 mmol, 실시예 8(A))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 혼합물은 환류 하에 하루 동안 교반되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 그리고 펜탄으로 가루화(trituration)에 의해 정제되어 베이지색의 고체로서 14mg(52μmol, 2%)의 2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
실시예 32
2-(4-(5- 페닐 -2H- 테트라졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘
32(A) 4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인-1-올
건조 반응에서 현탁물에 요오드화 구리(38mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민(11mL, 80 mmol)을 함유한 관에 2-브로모피리딘(632mg, 4 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(140mg, 0.2 mmol)이 첨가되었다. 황색 현탁물이 얻어지고 실온에서 수분의 교반 후에, 트리에틸아민(2.2mL) 중의 부트-3-인-1-올(280mg, 4 mmol) 용액이 첨가되었다. 즉시 반응색은 검정색으로 변한다. 혼합물은 30분 동안 실온에서 및 그 후 20h 동안 80℃에서 교반되었다. 트리에틸아민은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세정되었고, 건조되고(MgSO4), 농축되었다. 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서 DCM 100%로부터 DCM/MeOH:98/2까지, 사전충전된 15g 실리카겔 칼럼)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 440mg의 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올을 산출했다(수율: 74%).
Rf:(DCM/MeOH: 95/5)= 0.5
LCMS(RT): 0.60분; MS(ES+)는 m/z:148.1을 부여하였다.
32(B) 2-(4-(5- 페닐 -2H- 테트라졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘
5-페닐-2H-테트라졸(330mg, 2.2 mmol), 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올(220mg, 1.49 mmol) 및 지지된 트리페닐포스핀 폴리머(750mg, 2.2 mmol, 로딩 3 mmol/g)의 혼합물이 DCM(3mL)에 용해되었고 0℃에서 교반되었다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(452 mg, 2.2 mmol)이 30분의 시간에 걸쳐 0℃에서 점적 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 후 실온으로 데워졌고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 셀리트를 통해 여과되었고 케이크는 DCM으로 세정되었다. 조합된 유기층은 수성 암모니아, 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되었다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%)에 의해 정제되어 분홍색 분말(M.P.=71-73℃)로서 209mg의 2-(4-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다(수율:51%).
Rf(DCM/MeOH: 97/3)=0.4
LCMS(RT): 3.74분; MS(ES+)는 m/z:276.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00103
실시예 33
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
33(A) 에틸 이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복실레이트
에탄올(31mL) 중의 2-아미노-피리딘(2g, 21 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트(4.14g, 21 mmol) 용액이 24h 동안 환류 하에 교반되었다. 용매는 증발되었고, 잔류물은 최소 부피의 물 중에 용해되었다. 용액은 포화 NaHCO3로 중화되었다(pH=8). 수성층은 AcOEt로 추출되었고 유기층은 포화 NaCl로 세정되었다. 용매는 압력 하에 제거되어 추가 정제 없이 사용될 수 있는, 오렌지색 기름으로서 2.51g의 에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 산출했다(수율: 62%).
LCMS(RT): 0.72-1.39분; MS(ES+)는 m/z:191.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)= 0.12
33(B) 2- 히드록시메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘
건조 라운드 플라스크에 교반 하에 무수 THF(52mL) 중의 LiAlH4(650mg, 17 mmol)가 첨가된다. 용액은 0℃로 냉각되었다. 건조 THF(3mL) 중의 에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.5g, 13 mmol)의 용액이 점적 첨가되었다. 용액은 녹색이 되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 0℃에서 및 2h 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 연속적으로 0.52mL의 물, 0.52mL의 NaOH 1M 및 3×0.52 mL 의 물로 제지되었다. 용액은 셀리트 상에서 여과되었다. 유기층은 증발되어 2.25g의 오렌지색 액체를 얻었다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 95/5)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 1g의 2-히드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다.
LCMS(RT): 0.62분; MS(ES+)는 m/z:149.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)= 0.13
33(C) 2-( 클로로메틸 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
DCM(8mL) 중의 2-히드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(800mg, 5.4 mmol)을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 티오닐 클로라이드(1.96mL, 27 mmol)이 첨가되었다. 용액은 맑아졌고 10분 후에, 침전이 형성되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 R.T.에서 교반되었고 용매는 감압 하에 제거되어 2-(클로로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘의 클로르하이드레이트 형으로서 갈색을 띤 고체 1.10g을 산출했다(수율:100%).
포화 NaHCO3(40mL)에 2-(클로로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘의 클로르하이드레이트 형이 첨가되었고 수성층은 AcOEt로 추출되었다. 유기층은 조합되었고 염수로 세정되고, MgSO4 상에서 건조되었고 용매는 감압 하에 제거되어 갈색을 띤 고체(M.P.: 84-85℃)로서 877mg의 2-(클로로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:80%).
LCMS(RT): 0.64분; MS(ES+)는 m/z:167.1을 부여하였다.
33(D) 2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(C)에 기술된 프로토콜에 따라, 2-(클로로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘(200mg, 1.2 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 155mg의 2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:53%).
실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 99/1로부터 98/2까지).
LCMS(RT): 0.54-2.71분; MS(ES+)는 m/z:243.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)= 0.42
33(E) 2-( 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(140mg, 0.67 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 70mg의 2-(부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 71%).
실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 99/1로부터 98/2까지).
LCMS(RT): 0.54분; MS(ES+)는 m/z:171.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5): 0.27
33(F) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 2-(부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(70mg, 0.41 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 34mg의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수 율: 33%).
실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0로부터 99/1까지).
LCMS(RT): 0.60-1.57분; MS(ES+)는 m/z:248.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5): 0.32
Figure 112007003333632-pct00104
실시예 34
N-(4- 플로오로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
34(A) N-(4- 플루오로페닐 ) 펜트 -4- 인아미드
실시예 12(A)에 기술된 프로토콜에 따라, N 4-플루오로벤젠아민(566mg, 5.10 mmol)의 변환은 추가 정제 없이 사용될 수 있는, 황색 기름으로서 922mg의 N-(4-플루오로페닐)펜트-4-인아미드를 산출했다(수율: 95%).
LCMS(RT): 0.64분; MS(ES+)는 m/z:192.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 8/2)= 0.2
34(B) tert -부틸 4- 플루오로페닐펜트 -4- 인오일카르바메이트
J. Med. Chem., 2000, 43, 20, 3718-3735에 기술된 일반 프로토콜에 따라, DCM(3mL) 중의 N-(4-플루오로페닐)펜트-4-인아미드(200mg, 1mmol) 용액에 트리에틸아민(146mL, 1.05 mmol), (BOC)2O(270mg, 1.3 mmol) 및 DMAP(13mg, 0.1 mmol)이 연 속적으로 첨가되었다. 실온에서 18h 동안 교반한 후에, 용매는 감압 하에 제거되었고 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 90/10)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 274mg의 tert-부틸 4-플루오로페닐펜트-4-인오일카르보메이트를 산출했다.
LCMS(RT): 4.11분; MS(ES+)는 m/z:192.1(MH+-Boc)을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 90/10): 0.35
34(C) tert -부틸 5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인오일4 - 플루오로페닐카르바메이트
실시예 38(E)에 기술된 프로토콜에 따라, tert-부틸 4-플루오로페닐펜트-4-인오일카르바메이트(274mg, 0.94 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 299mg의 tert-부틸 5-(피리딘-2-일)펜트-4-인오일4-플오로페닐카르바메이트를 산출했다(수율:86%).
플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제(사전충전된 25g의 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 99/1)
LCMS(RT): 3.94분; MS(ES+)는 m/z:369를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 98/2): 0.19
34(D) N-(4- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
tert-부틸-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인오일4-플루오로페닐카르바메이트(299mg, 0.81 mmol)이 물 0.01% w/w를 갖는 DCM(4mL) 중에 용해되었다. 4mL의 트리플루오로아세트산은 실온에서 용액에 첨가되었다. 결과의 혼합물은 2h 동안 R.T.에서 교반되었다. 용매는 감압 하에 제거되었다. 갈색의 기름은 pH=8까지 포화 NaHCO3 중에 용해되었다. 수성층은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되었고 용매는 감압 하에 제거되었다. 갈색을 띤 고체는 혼합물 Et2O/펜탄:50:50으로 가루화되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고 혼합물 Et2O/펜탄:50:50으로 세정되었다. 고체는 동결건조에 의해 건조되어 무색 고체(M.P. =189.9-190.2℃)로서 181mg의 N-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드를 산출했다(수율:83%).
LCMS(RT): 2.83분; MS(ES+)는 m/z:269.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5): 0.23
Figure 112007003333632-pct00105
실시예 35
2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
35(A) 2-( 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-아미노벤젠티올(387mg, 3.03 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 453mg(2.42 mmol, 80%)의 2-(부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
35(B) 2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(127mg, 0.80 mmol) 및 2-(부트-3-인일)벤 조[d]티아졸(150mg, 0.80 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 1일 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 오렌지색 고체(M.P.=98.5-99.4℃)로서 96mg(0.36 mmol, 45%)의 2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.24분; MS(ES+)는 m/z:265.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)= 0.2
Figure 112007003333632-pct00106
실시예 36
6- 클로로 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
36(A) 2-( 부트 -3-인일)-6- 클로로벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-5-클로로페놀(290mg, 2.02 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 262mg(1.28 mmol, 65%)의 2-(부트-3-인일)-6-클로로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
36(B) 6- 클로로 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(115mg, 0.73 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-6-클로로벤조[d]옥사졸(150mg, 0.73 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체(M.P.=101.5-102.2℃)로서 107mg(0.38 mmol, 52%)의 6-클로로-(2-(4-피리딘-2- 일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.49분; MS(ES+)는 m/z:283.0, 285.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)= 0.2
Figure 112007003333632-pct00107
실시예 37
5- 플루오로 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
37(A) 2-( 부트 -3-인일)-5- 플루오로벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-4-플루오로페놀(259mg, 2.04 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 116mg(0.61 mmol, 30%)의 2-(부트-3-인일)-5-플루오로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
37(B) 5- 플루오로 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(96.9mg, 0.61 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-5-플루오로벤조[d]옥사졸(116mg, 0.61 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 약간 황색의 고체(M.P.=100.1-101.0℃)로서 84mg(0.31 mmol, 51%)의 5-플루오로-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.11분; MS(ES+)는 m/z:267.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)= 0.2
Figure 112007003333632-pct00108
실시예 38
2-(6-(4- 플루오로페닐 ) 헥사 -1,5- 디인일 )피리딘
38(A) 3-(4- 플루오로페닐 ) 프롭 -2-인-1-올
현탁물 중에 요오드화 구리(84mg, 0.44 mmol) 및 트리에틸아민(24.70mL)를 함유한 건조 플라스크에 N2 하에 Pd(PPh3)2Cl2(310mg, 0.44 mmol)이 첨가되었다. 황색 현탁물이 얻어진다. 반응 혼합물은 1-플루오로-4-요도벤젠(1.95g, 8.80 mmol)의 첨가 전에 아이스-배쓰에서 0℃로 냉각되었다. 0℃에서 5분 후에, 트리에틸아민(4mL) 중의 프롭-2-인-1-올(493mg, 8.80 mmol) 용액이 15분의 기간에 걸쳐 N2 하에 천천히 첨가되었다. 즉시 반응색이 검정으로 변한다. 혼합물은 30분 동안 0℃에서 교반되었고 그 후 N2 하에 20h 동안 실온으로 데워졌다. 트리에틸아민이 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 포화 NH4Cl, 물, 염수로 세정되었고, 건조되었고(MgSO4) 농축되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 1.10g의 3-(4-플루오로페닐)프롭-2-인-1-올을 산출했다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)= 0.5
LCMS(RT): 2.88분; MS(ES+) : 이온화되지 않음
38(B) 1-(3- 브로모프롭 -1-인일)-4- 플루오로벤젠
N2 하의 DCM(13.6mL) 중의 3-(4-플루오로페닐)프롭-2-인-1-올(1g, 6.80 mmol) 용액이 0℃에서 아이스 베쓰에서 냉각되었다. 2.70g(8.2 mmol, 로딩 3 mmol/g)의 지지된 트리페닐포스핀 폴리머가 그 후 첨가되었고 2.70g(8.2 mmol)카본 테트라브로마이드가 뒤따랐다. 반응 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반되었고 90분 동안 실온으로 데워졌다. 셀리트를 통해 여과한 후, 용매는 감압 하에 증발되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 1.44g의 1-(3-브로모프롭-1-인일)-4-플루오로벤젠을 산출했다(수율: 99%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)= 0.6
LCMS(RT): 4.14분; MS(ES+) : 이온화되지 않음
38(C) (6-(4- 플로오로페닐 ) 헥사 -1,5- 디인일 ) 트리메틸실란
-78℃에서 22mL의 THF 중의 트리메틸(프롭-1-인일)실란(2.19g, 19.50 mmol)의 용액에 헥산(7.8mL, 20 mmol) 중의 n-BuLi 2.5M이 점적 첨가되었다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 6ml의 THF 중의 1-(3-브로모프롭-1-인일)-4-플루오로벤젠(1.40g, 6.5 mmol)이 천천히 첨가되었고 결과의 혼합물은 -78℃에서 1h 동안 교반되었고 추가로 1h 동안 실온으로 데워졌다. 반응 혼합물은 물로 제지되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되어 황색 기름으로서 1.57g의 (6-(4-플로오로페닐)헥사-1,5-디인일)트리메틸실란(99%)을 산출했다.
LCMS(RT): 4.89분, MS(ES+) : 이온화되지 않음
38(D) 1- 플로오로 -4-( 헥사 -1,5- 디인일 )벤젠
0℃로 아이스베스에서 냉각된 THF(24mL) 중의 (6-(4-플루오로페닐)헥사-1,5-디인일)트리메틸실란(1.90g, 7.7 mmol)의 용액에 THF 용액(7.70 mmol) 중의 7.7mL의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M이 점적 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반되었고, 2h30 동안 실온으로 데워졌다. 반응은 물로 제지되었고 수성층은 디에틸 에테르로 추출되었다. 유기층은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되었다. 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 500mg의 1-플로오로-4-(헥사-1,5-디인일)벤젠을 산출했다(수율:45%).
LCMS(RT): 4.11분, MS(ES+) : 이온화되지 않음
38(E) 2-(6-(4- 플루오로페닐 ) 헥사 -1,5- 디인일 )피리딘
건조 반응에서 현탁물에 요오드화구리(11mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민(3.4mL)를 함유한 관에 N2 하에 2-요도피리딘(246mg, 1.2 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(42mg, 0.06 mmol)이 첨가되었다. 황색 현탁물이 실온에서 5분간의 교반 후에 얻어졌다. 트리에틸아민(0.5mL) 중의 1-플루오로-4-(헥사-1,5-디인일)벤젠(210mg, 1.2 mmol)의 용액이 그 후 N2 하에 첨가되었다. 즉시 반응색이 검정으로 변한다. 혼합물은 48h 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었다. 조 생성물은 DCM 중에 용해되었고 유기 상은 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세정되었다. 유기층은 MgSO4 상에서 건조되었고 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 90/10으로부터 80/20까지)에 의한 정제는 갈색 분말(M.P.=68-69℃)로서 87mg의 2-(6-(4-플루오로페닐)헥사-1,5-디인일)피리딘을 산출했다(수율:29%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 80/20)= 0.3
LCMS(RT): 3.91분; MS(ES+)는 m/z:250.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00109
실시예 39
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온
39(A) 2-( 부트 -3-인일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온
표제 화합물은 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온(405mg, 3.00 mmol) 및 부트-3-인-1-올(200mg, 2.85 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 140mg(0.75 mmol, 26%)의 2-(부트-3-인일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 얻었다.
39(B) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온
표제 화합물은 2-(부트-3-인일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온(70mg, 0.37 mmol) 및 2-브로모피리딘(65mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 황색 고체(M.P.=95.5-96℃)로서 23mg(87μmol, 23%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 얻었다.
LCMS(RT): 2.43분; MS(ES+)는 m/z:265.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)= 0.1
Figure 112007003333632-pct00110
실시예 40
2-(4-(3-(2- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
40(A) N' -히드록시-2- 메톡시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-메톡시벤조니트릴(0.86mL, 7 mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=66-68℃)로서 1.1g의 N'-히드록시-2-메톡시벤즈아미딘을 산출했다(수율:95%).
40(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
반응기 관에서, 디옥산(7.4mL) 중의 N'-히드록시-2-메톡시벤즈아미딘(598mg, 3.6 mmol), 4-펜티노익산(350mg, 3.6 mmol), HOBT(0.55g, 3.6 mmol) 및 EDCl.HCl(1.03g, 5.4 mmol)의 혼합물이 3h 동안 R.T.에서 교반되었다. 이 시간 후 에 혼합물은 반응 블록에서 밤새 80℃로 가열되었다. 혼합물은 농축되었고 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서 DCM을 갖는 사전충전된 칼럼 25g)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 299mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(36%)을 얻었다.
LCMS(RT): 3.39분; MS(ES+)는 m/z:229.0
Rf 옥사디아졸(DCM/MeOH 99/1): 0.75
40(C) 2-(4-(3-(2- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
건조 반응에서 현탁물에 요오드화구리(12mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민(4.1mL, 29 mmol)을 함유한 관에 N2 하에 2-요도피리딘(139μL, 1.3 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(46mg, 0.07 mmol)이 첨가되었다. 황색 현탁물이 실온에서 얻어지고 수분간의 교반 후에, N2 하에 트리에틸아민(0.7mL) 중의 용액 5-(부트-3-인일)-3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(299mg, 1.3 mmol)이 첨가되었다. 즉시 반응색이 검정으로 변한다. 혼합물은 N2 하에 20h 동안 실온에서 교반되었다. 트리에틸아민은 감압 하에 제거되고 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 칼럼 10g, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 60/40으로부터 50/50까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 50mg의 2-(4-(3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘(13%)을 산출했다.
LCMS(RT): 3.04분; MS(ES+)는 m/z:306.1을 부여하였다.
실시예 41
2-(4-(3-(3- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
41(A) N' -히드록시-3- 메톡시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-메톡시벤조니트릴(0.87mL, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=59-61℃)로서 1.1g의 N'-히드록시-3-메톡시벤즈아미딘을 산출했다(수율:95%).
41(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(3- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-3-메톡시벤즈아미딘(598mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 276mg의 5-(부트-3-인일)-3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:34%). LCMS(RT): 3.79분; MS(ES+)는 m/z:229.0을 부여하였다.
41(C) 2-(4-(3-(3- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(276mg, 1.2 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 128mg의 2-(4-(3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 35%).
LCMS(RT): 3.59분; MS(ES+)는 m/z:306.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00112
실시예 42
2-(4-(3-(4- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
42(A) N' -히드록시-4- 메톡시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 4-메톡시벤조니트릴(0.93g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=113-115℃)로서 1.1g의 N'-히드록시-4-메톡시벤즈아미딘을 산출했다(수율:95%).
42(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(4- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-4-메톡시벤즈아미딘(598mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 343mg의 5-(부트-3-인일)-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:42%). LCMS(RT): 3.81분; MS(ES+)는 m/z:229.0을 부여하였다.
42(C) 2-(4-(3-(4- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸(343mg, 1.5 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 98mg의 2-(4-(3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 21%).
LCMS(RT): 3.51분; MS(ES+)는 m/z:306.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00113
실시예 43
2-(4-(3- m - 톨릴 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
43(A) N' -히드록시-3- 메틸벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-메틸벤조니트릴(0.83mL, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=86-88℃)로서 1.03g의 N'-히드록시-3-메틸벤즈아미딘을 산출했다(수율:98%).
43(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-m- 톨릴 -1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-3-메틸벤즈아미딘(541mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 226mg의 5-(부트-3-인일)-3-m-톨릴-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:30%).
LCMS(RT): 3.98분; MS(ES+)는 m/z:213.1을 부여하였다.
43(C) 2-(4-(3-m- 톨릴 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-m-톨릴-1,2,4-옥사디아졸(226mg, 1.1 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 144mg의 2-(4-(3-m-톨릴-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 45%).
LCMS(RT): 3.76분; MS(ES+)는 m/z:290.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00114
실시예 44
2-(4-(3- p - 톨릴 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
44(A) N' -히드록시-4- 메틸벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 4-메틸벤조니트릴(0.82g, 7 mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=143-144℃)로서 1.03g의 N'-히드록시-4-메틸벤즈아미딘을 산출했다(수율:98%).
44(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-p- 톨릴 -1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-4-메틸벤즈아미딘(541mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 482mg의 5-(부트-3-인일)-3-p-톨릴-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:63%).
LCMS(RT): 3.99분; MS(ES+)는 m/z:213.1을 부여하였다.
44(C) 2-(4-(3-p- 톨릴 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-p-톨릴-1,2,4-옥사디아졸(482mg, 2.3 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 175mg의 2-(4-(3-p-톨릴-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 26%).
LCMS(RT): 3.76분; MS(ES+)는 m/z:290.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00115
실시예 45
2-(4-(3-(2- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
45(A) 2- 클로로 - N' - 히드록시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-클로로벤조니트릴(0.96g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=79-81℃)로서 1.01g의 2-클로로-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율:85%).
45(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-클로로-N'-히드록시벤즈아미딘(614mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 210mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:25%).
LCMS(RT): 3.83분; MS(ES+)는 m/z:233.0을 부여하였다.
45(C) 2-(4-(3-(2- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(210mg, 0.9 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 124mg의 2-(4-(3-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 45%).
LCMS(RT): 3.59분; MS(ES+)는 m/z:310.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00116
실시예 46
2-(4-(3-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
46(A) 3- 클로로 - N' - 히드록시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-클로로벤조니트릴(0.96g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=103-105℃)로서 1.18g의 3-클로로-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율:99%).
46(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-클로로-N'-히드록시벤즈아미딘(614mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 344mg의 5-(부트-3-인일)-3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:41%).
LCMS(RT): 4.14분; MS(ES+)는 m/z:233.0을 부여하였다.
46(C) 2-(4-(3-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(344mg, 1.5 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 281mg의 2-(4-(3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 61%).
LCMS(RT): 3.94분; MS(ES+)는 m/z:310.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00117
실시예 47
2-(4-(3-(4- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
47(A) 4- 클로로 - N' - 히드록시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 4-클로로벤조니트릴(0.96g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=133-134℃)로서 1.17g의 4-클로로-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율:98%).
47(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(4- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 4-클로로-N'-히드록시벤즈아미딘(614mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 329mg의 5-(부트-3-인일)-3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:39%).
LCMS(RT): 4.13분; MS(ES+)는 m/z:233.0을 부여하였다.
47(C) 2-(4-(3-(4- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(329mg, 1.4 mmol)의 변환은 백색 고체(M.P.=75-77℃)로서 227mg의 2-(4-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 52%).
LCMS(RT): 3.93분; MS(ES+)는 m/z:310을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00118
실시예 48
2-(4-(3-(2,6- 디메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
48(A) N' -히드록시-2,6- 디메틸벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2,6-디메틸벤조니트릴(0.92g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=77-79℃)로서 0.95g의 N'-히드록시-2,6-디메틸벤즈아미딘을 산출했다(수율:83%).
48(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2, 6-디메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-2,6-디메틸벤즈아미딘(591mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 485mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:60%).
LCMS(RT): 3.88분; MS(ES+)는 m/z:227.1을 부여하였다.
48(C) 2-(4-(3-(2,6- 디메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸(485mg, 2.1 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 71mg의 2-(4-(3-(2,6-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 11%).
LCMS(RT): 3.61분; MS(ES+)는 m/z:304.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00119
실시예 49
2-(4-(3-(2- 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
49(A) 2-( 트리플루오로메틸 )- N' - 히드록시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.2g, 7 mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=74-76℃)로서 1.4g의 2-(트리플루오로메틸)-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율:99%).
49(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(트리플루오로메틸)-N'-히드록시벤즈아미딘(735mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 126mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:13%).
LCMS(RT): 3.89분; MS(ES+)는 m/z:267.0을 부여하였다.
49(C) 2-(4-(3-(2- 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸(126mg, 0.5 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 66mg의 2-(4-(3-(2-트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 39%).
LCMS(RT): 3.61분; MS(ES+)는 m/z:344.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00120
실시예 50
2-(4-(3-(나프탈렌-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
50(A) N' -히드록시-1- 나프트아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 1-나프토니트릴(1.07g, 7 mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=128-130℃)로서 1.28g의 N'-히드록시-1-나프트아미딘을 산출했다(수율:98%).
50(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(나프탈렌-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-1-나프트아미딘(670mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 264mg의 5-(부트-3-인일)-3-(나프탈렌-1-인일)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:30%).
LCMS(RT): 4.24분; MS(ES+)는 m/z:249.1을 부여하였다.
50(C) 2-(4-(3-(나프탈렌-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(나프탈렌-1-일)-1,2,4-옥사디아졸(264mg, 1.1 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 105mg의 2-(4-(3-(나프탈렌-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1- 인일)피리딘을 산출했다(수율: 29%).
LCMS(RT): 4.03분; MS(ES+)는 m/z:326.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00121
실시예 51
2-(4-(3-(나프탈렌-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
51(A) N' -히드록시-2- 나프트아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-나프토니트릴(1.07g, 7 mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=147-149℃)로서 1.27g의 N'-히드록시-2-나프트아미딘을 산출했다(수율:98%).
51(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(나프탈렌-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-2-나프트아미딘(670mg, 3.6 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 436mg의 5-(부트-3-인일)-3-(나프탈렌-2-일)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:49%).
LCMS(RT): 4.29분; MS(ES+)는 m/z:249.0을 부여하였다.
51(C) 2-(4-(3-(나프탈렌-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(나프탈렌-2-일)-1,2,4-옥사디아졸(436mg, 1.8 mmol)의 변환은 백색 고체(M.P.=76-78℃)로서 152mg의 2-(4-(3-(나프탈렌-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 26%).
LCMS(RT): 4.11분; MS(ES+)는 m/z:326.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00122
실시예 52
2-(4-(3-(2,3- 디메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
52(A) N' -히드록시-2,3- 디메틸벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, (2,3-디메틸벤조니트릴(0.92g, 7 mmol)의 변환은 백색 분말(M.P.=110-111℃)로서 1.12g의 N'-히드록시-2,3-디메틸벤즈아미딘을 산출했다(수율:97%).
52(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2,3- 디메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-2,3-디메틸벤즈아미딘(558mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 345mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2,3-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:45%).
LCMS(RT): 4.01분; MS(ES+)는 m/z:227.1을 부여하였다.
52(C) 2-(4-(3-(2,3- 디메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2,3-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸(345mg, 1.5 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 175mg의 2-(4-(3-(2,3-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 38%).
LCMS(RT): 3.81분; MS(ES+)는 m/z:304.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00123
실시예 53
2-(4-(3-(2,5- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
53(A) 2,5- 디클로로 - N' - 히드록시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2,5-디클로로벤조니트릴(1.21 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 1.35g의 2,5-디클로로-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율:94%).
53(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2,5- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2,5-디클로로-N'-히드록시벤즈아미딘(697mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 425mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:47%).
LCMS(RT): 4.21분; MS(ES+)는 m/z:267.0을 부여하였다.
53(C) 2-(4-(3-(2,5- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(425mg, 1.6 mmol)의 변환은 갈색 반-고체로서 342mg의 2-(4-(3-(2,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 65%).
LCMS(RT): 4.06분; MS(ES+)는 m/z:346.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00124
실시예 54
2-(4-(3-(2,5- 디메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
54(A) N' -히드록시-2,5- 디메틸벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2,5-디메틸벤조니트릴(0.92g, 7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 1.14g의 N'-히드록시2,5-디메틸벤즈아미딘을 산출했다(수율:99%).
54(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2,5- 디메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'-히드록시-2,5-디메틸벤즈아미딘(558mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 329mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2,5-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:43%).
LCMS(RT): 4.18분; MS(ES+)는 m/z:227.1을 부여하였다.
54(C) 2-(4-(3-(2,5- 디메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2,5-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸의 (329mg, 1.5 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 58mg의 2-(4-(3-(2,5-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 13%).
LCMS(RT): 3.98분; MS(ES+)는 m/z:304.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00125
실시예 55
2-(4-(3-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
55(A) 2,6- 디클로로 - N' - 히드록시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2,6-디클로로벤조니트릴(1.20g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=163-164℃)로서 1.09g의 2,6-디클로로-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율:76%).
55(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2,6-디클로로-N'-히드록시벤즈아미딘(697mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 480mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:53%).
LCMS(RT): 3.89분; MS(ES+)는 m/z:267.0을 부여하였다.
55(C) 2-(4-(3-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(480mg, 1.8 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 365mg의 2-(4-(3-(2,6-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 59%).
LCMS(RT): 3.73분; MS(ES+)는 m/z:344.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00126
실시예 56
2-(4-(3-(2,3- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
56(A) 2,3- 디클로로 - N' - 히드록시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2,3-디클로로벤조니트릴(1.20g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=115-117℃)로서 1.36g의 2,3-디클로로-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율:95%).
56(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2,3- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2,3-디클로로-N'-히드록시벤즈아미딘(697mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 374mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:41%).
LCMS(RT): 4.09분; MS(ES+)는 m/z:267.0을 부여하였다.
56(C) 2-(4-(3-(2,3- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(374mg, 1.4 mmol)의 변환 은 갈색 기름으로서 193mg의 2-(4-(3-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 40%).
LCMS(RT): 3.91분; MS(ES+)는 m/z:346.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00127
실시예 57
2-(4-(3-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
57(A) 2,4- 디클로로 - N' - 히드록시벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2,4-디클로로벤조니트릴(1.20g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=149-151℃)로서 1.40g의 2,4-디클로로-N'-히드록시벤즈아미딘을 산출했다(수율:98%).
57(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2,4-디클로로-N'-히드록시벤즈아미딘(697mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 553mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:61%).
LCMS(RT): 4.21분; MS(ES+)는 m/z:267.0을 부여하였다.
57(C) 2-(4-(3-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(553mg, 2.1 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=77-78℃)로서 430mg의 2-(4-(3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 59%).
LCMS(RT): 4.04분; MS(ES+)는 m/z:344.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00128
실시예 58
2-(4-(3-(2- 클로로 -6- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
58(A) 2- 클로로 - N' -히드록시-6- 메틸벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-클로로-6-메틸벤조니트릴(1.06g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=136-137℃)로서 1.28g의 2-클로로-N'-히드록시-6-메틸벤즈아미딘을 산출했다(수율:99%).
58(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2- 클로로 -6- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-클로로-N'-히드록시-6-메틸벤즈아미딘(628mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 458mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:55%).
LCMS(RT): 3.84분; MS(ES+)는 m/z: 이온화되지 않음
58(C) 2-(4-(3-(2- 클로로 -6- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸(458mg, 1.9 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 420mg의 2-(4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 68%).
LCMS(RT): 3.66분; MS(ES+)는 m/z:324.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00129
실시예 59
2-(4-(3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
59(A) 5- 플루오로 - N' -히드록시-2- 메틸벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 5-플루오로-2-메틸벤조니트릴(0.95g, 7 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 1.27g의 5-플루오로-N'-히드록시-2-메틸벤즈아미딘을 산출했다(수율:98%).
59(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 5-플루오로-N'-히드록시-2-메틸벤즈아미딘(572mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 325mg의 5-(부트-3-인일)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:42%).
LCMS(RT): 4.06분; MS(ES+)는 m/z: 231.1을 부여하였다.
59(C) 2-(4-(3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸(325mg, 1.4 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=90-91℃)로서 190mg의 2-(4-(3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 44%).
LCMS(RT): 3.91분; MS(ES+)는 m/z:308.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00130
실시예 60
2-(4-(3-(5- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
60(A) 5- 클로로 - N' -히드록시-2- 메틸벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 5-클로로-2-메틸벤조니트릴(1.06g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=111-113℃)로서 1.27g의 5-클로로-N'-히드록시-2-메틸벤즈아미딘을 산출했다(수율 :98%).
60(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(5- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 5-클로로-N'-히드록시-2-메틸벤즈아미딘(628mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 376mg의 5-(부트-3-인일)-3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:45%).
LCMS(RT): 4.34분; MS(ES+)는 m/z: 247.1을 부여하였다.
60(C) 2-(4-(3-(5- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸(376mg, 1.5 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=66-68℃)로서 310mg의 2-(4-(3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 64%).
LCMS(RT): 4.16분; MS(ES+)는 m/z:324.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00131
실시예 61
2-(4-(3-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
61(A) N' -히드록시-2-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(1.31g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=95-97℃)로서 1.55g의 N'-히드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미딘을 산출했다(수율 :96%).
61(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, N'- 히드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미딘(749mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 303mg의 5-(부트-3-인일)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:32%).
LCMS(RT): 4.03분; MS(ES+)는 m/z: 263.1을 부여하였다.
61(C) 2-(4-(3-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸(303mg, 1.1 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 213mg의 2-(4-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 54%).
LCMS(RT): 3.84분; MS(ES+)는 m/z:360.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00132
실시예 62
6- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
62(A) 2-아미노-5- 플루오로페놀
아세트산(7.3mL) 중의 3-플루오로-6-니트로페놀(500mg, 3,18 mmol) 및 아연(2.10g, 31.8 mmol)의 현탁물이 실온에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 셀리트를 통해 여과되었고 DCM으로 세정되었다. 용매의 증발 및 진공(2.10-2 mbar) 하의 증류 후에, 잔류물은 DCM 중에서 용해되었다. 유기상은 NaHCO3의 포화된 용액 및 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99.5:0.5)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 177mg(1.39 mmol, 44%)의 2-아미노-5-플루오로페놀을 얻었다.
62(B) 2-( 부트 -3-인일)-6- 플루오로벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-5-플루오로페놀(177mg, 1.39 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:3일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 47mg(0.25 mmol, 18%)의 2-(부트-3-인일)-6-플루오로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
62(C) 6- 플루오로 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(39mg, 0.25 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-6-플루오로벤조[d]옥사졸(47mg, 0.25 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 21mg(78μmol, 31%)의 6-플루오로-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.04분; MS(ES+)는 m/z:267.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00133
실시예 63
7- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
63(A) 2-아미노-6- 클로로페놀
표제 화합물은 6-클로로-2-니트로페놀(500mg, 2.88 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99.5:0.5)에 의해 정제되어 73mg(0.51 mmol, 18%)의 2-아미노-6-클로로페놀을 얻었다.
63(B) 2-( 부트 -3-인일)-7- 클로로벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-6-클로로페놀(73mg, 0.51 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 42mg(0.20 mmol, 40%)의 2-(부트-3-인일)-7-클로로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
63(C) 7- 클로로 -(2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(32mg, 0.20 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-7-클로로벤조[d]옥사졸(42mg, 0.20 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 25mg(90μmol, 44%)의 7-클로로-(2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.44분; MS(ES+)는 m/z:283.0, 285.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00134
실시예 64
7- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
64(A) 2-아미노-6- 플루오로페놀
표제 화합물은 6-플루오로-2-니트로페놀(500mg, 3.18 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/시클로헥산 7:3)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 213mg(1.68 mmol, 54%)의 2-아미노-6-플루오로페놀을 얻었다.
64(B) 2-( 부트 -3-인일)-7- 플루오로벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-6-플루오로페놀(213mg, 1.68 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 128mg(0.68 mmol, 40%)의 2-(부트-3-인일)-7-플루오로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
64(C) 7- 플루오로 -2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(107mg, 0.68 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-7-플루오로벤조[d]옥사졸(128mg, 0.68 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 94mg(0.35 mmol, 52%)의 7-플루오로-2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.13분; MS(ES+)는 m/z:267.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00135
실시예 65
2-(4-(5- 페닐옥사졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘
65(A) N-(2-히드록시-2- 페닐에틸 ) 펜트 -4- 인아미드
건조 DCM(10mL) 중의 펜트-4-이노익산(1.00g, 10.2 mmol) 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드(1.75mL, 20.0 mmol) 및 몇 방울의 DMF가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었고 건조상태까지 농축되어서 펜트-4-이노일 클로라이드를 얻어서 추가 정제 없이 사용하였다. 건조 DCM(5mL) 중의 390mg(3.35 mmol)의 펜트-4-이노일 클로라이드 용액이 건조 DCM(10mL) 중의 2-아미노-1-페닐에탄올(480mg, 3.30 mmol) 및 트리에틸아민(0.93mL, 6.69 mmol) 용액에 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. 용매의 증발 후에, 조 생성물은 DCM 중에 용해되었다. 유기상은 NaHCO3의 포화된 용액 및 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되어서 정량적 수율로 727mg(3.35 mmol)의 N-(2-히드록시-2-페닐에틸)펜트-4-인아미드를 산출했다.
65(B) 펜트 -4- 이노익산 (2-옥소-2- 페닐 -에틸)-아미드
DCM(1mL) 중의 169mg(0.78 mmol)의 N-(2-히드록시-2-페닐에틸)펜트-4-인아미드가 DCM(4mL) 중의 PCC(326mg, 1.48 mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실 온에서 4시간 동안 교반되었고, DCM 중에 용해되었고 그 후 NaOH 1N로 제지되었다. 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되어 황색 고체로서 160mg(0.74 mmol, 95%)의 펜트-4-이노익산(2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드를 얻었다.
65(C) 2-( 부트 -3-인일)-5- 페닐옥사졸
907mg(6.39 mmol)의 P2O5가 POCl3(10.4mL) 중의 펜트-4-이노익산 (2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드(160mg, 0.74 mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 105℃에서 2시간 동안 교반되었고 그 후 주의깊게 얼음 상으로 부어졌다. 용액은 NaOH 1N로 염기성화하고 pH=8까지 NaOH 펠렛이 뒤따랐다. 수성상은 DCM으로 세 번 추출되었다. 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 31mg(0.16 mmol, 21%)의 2-(부트-3-인일)-5-페닐옥사졸을 얻었다.
65(D) 2-(4-(5- 페닐옥사졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-브로모피리딘(25mg, 0.16 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-5-페닐옥사졸(31mg, 0.16 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1) 및 SCX 칼럼(DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 90:5:0.1에서 90:9:1까지)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 4.0mg(15 μmol, 9%)의 2-(4-(5-페닐옥사졸-2-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.33분; MS(ES+)는 m/z:275.1을 부여하였다.
실시예 66
2-(4-(3-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
66(A) 3- 클로로 - N' -히드록시-2- 메틸벤즈아미딘
실시예 15(A)에 기술된 아미독심 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-클로로-2-메틸벤조니트릴(1.06g, 7 mmol)의 변환은 베이지색 분말(M.P.=119-121℃)로서 1.28g의 3-클로로-N'-히드록시-2-메틸벤즈아미딘을 산출했다(수율 :99%).
66(B) 5-( 부트 -3-인일)-3-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
실시예 40(B)에 기술된 옥사디아졸 합성을 위한 일반 프로토콜에 따라, 3-클로로-N'-히드록시-2-메틸벤즈아미딘(628mg, 3.4 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 387mg의 5-(부트-3-인일)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 산출했다(수율:46%).
LCMS(RT): 4.26분; MS(ES+)는 m/z: 247.1을 부여하였다.
66(C) 2-(4-(3-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 5-(부트-3-인일)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸(628mg, 3.4 mmol)의 변환은 갈색 기름으로서 387mg의 2-(4-(3-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 46%).
LCMS(RT): 4.08분; MS(ES+)는 m/z:324.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00136
실시예 67
8- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
67(A) 에틸 8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복실레이트
실시예 33(A)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, 3-메틸피리딘-2-아민(2.3g, 21 mmol)의 변환은 적색 고체로서 2.97g의 에틸 8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 산출했다(수율:69%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(용리액으로서 DCM/MeOH 100/0로부터 97/3까지).
LCMS(RT): 0.72-1.77분; MS(ES+)는 m/z:205.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2): 0.22
67(B) (8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)메탄올
실시예 33(B)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, 8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.97g, 14.5 mmol)의 변환은 오렌지색 기름으로서 1.17g의 (8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올을 산출했다(수율:50%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 7 0g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0로부터 95/5까지).
LCMS(RT): 0.67분; MS(ES+)는 m/z:163.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 95:5): 0.10
67(C) 2-( 클로로메틸 )-8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 33(C)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, (8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(1.17g, 7.21 mmol)의 변환은 갈색을 띤 고체(M.P.:115.4-116.8℃)로서 1.23g의 2-(클로로메틸)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:94%).
LCMS(RT): 0.64-1.05분; MS(ES+)는 m/z:181.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 95:5): 0.27
67(D) 8- 메틸 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
-78℃에서 THF(7.5mL) 중의 트리메틸(프롭-1-인일)실란(259mg, 2.31 mmol) 용액에 헥산(1.1mL, 2.8 mmol) 중의 n-BuLi 2.5M이 첨가되었다. -78℃에서 90분 후에 THF(5mL) 중의 2-(클로로메틸)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(500mg, 2.8 mmol)이 점적 첨가되었다. 용액은 -78℃에서 청-록이 되었다. 용액은 추가로 1h 동안 -78℃에서 교반되었다. 반응은 물로 제지되었고 용매는 감압 하에 제거되었다. 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0으로부터 99/1까지) 상에서 정제되어 황색 기름으로서 590mg의 8-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:100%).
LCMS(RT): 0.59-2.61분; MS(ES+)는 m/z:257.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 95/5):0.22
67(E) 2-( 부트 -3-인일)-8- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 8-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(590mg, 2.30 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 424mg의 2-(부트-3-인일)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:100%). 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 95/5) 상에서 정제.
LCMS(RT): 2.89분; MS(ES+)는 m/z:265.1을 부여하였다.
67(F) 8- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 2-(부트-3-인일)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(100mg, 0.54 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 114mg의 8-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 80%).
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 97/3) 상에서 정제.
LCMS(RT): 2.16분; MS(ES+)는 m/z:262.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 95/5):0.33
Figure 112007003333632-pct00137
실시예 68
5- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
68(A) 에틸 5- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복실레이트
실시예 33(A)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, 6-메틸피리딘-2-아민(2.3g, 21 mmol)의 변환은 갈색을 띤 고체로서 2.59g의 에틸 5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트을 산출했다(수율:60%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(용리액으로서 DCM/MeOH 100/0로부터 97/3까지).
LCMS(RT): 0.72-1.49분; MS(ES+)는 m/z:205.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 98/2):0.22
68(B) (5- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)메탄올
실시예 33(B)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, 5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.59g, 12.7 mmol)의 변환은 황색을 띤 고체로서 1.58g의 (5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올을 산출했다(수율:77%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0로부터 95/5까지).
LCMS(RT): 0.67분; MS(ES+)는 m/z:163.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5):0.32
68(C) 2-( 클로로메틸 )-5- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 33(C)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, (5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(1.58g, 9.74 mmol)의 변환은 베이지색 고체(M.P.:120-120.6℃)로서 1.67g의 2-(클로로메틸)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:95%).
LCMS(RT): 0.64-1.05분; MS(ES+)는 m/z:181.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.27
68(D) 5- 메틸 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 67(D)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, 2-(클로로메틸)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(500mg, 2.80 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 525mg의 5-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:89%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0로부터 99/1까지).
LCMS(RT): 0.59-2.59분; MS(ES+)는 m/z:257.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5):0.19
68(E) 2-( 부트 -3-인일)-5- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 5-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(525mg, 2.04 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 352mg의 2-(부트-3-인일)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:93%). 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 95/5) 상에서 정제.
LCMS(RT): 2.89분; MS(ES+)는 m/z:265.1을 부여하였다.
68(F) 5- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 2-(부트-3-인일)-5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(100mg, 0.54 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 78mg의 5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 55%). 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 97/3) 상에서 정제.
LCMS(RT): 2.19분; MS(ES+)는 m/z:262.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5): 0.30
Figure 112007003333632-pct00138
실시예 69
5- 페닐 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
69(A) 에틸 5- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복실레이트
실시예 33(A)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, 6-브로모피리딘-2-아민(3.6g, 21 mmol)의 변환은 황색 고체로서 4.70g의 에틸 5-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트을 산출했다(수율:83%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(용리액으로서 DCM/MeOH 100/0로부터 97/3까지).
LCMS(RT): 2.87분; MS(ES+)는 m/z:270.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 98/2): 0.22
69(B) 에틸 5- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카르복실레이트
톨루엔(17mL), NaHCO3 1M(6mL) 및 MeOH(4mL)의 혼합물 중의 에틸 5-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.50g, 5.6 mmol), Pd(PPh3)4(322mg, 0.279 mmol)의 현탁물에 실온에서 페닐보론산이 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 12h 동안 80℃로 가열되었고, 냉각되고, 물(50mL)로 희석되었다. 불용성 물질은 여과되었고, 상이 분리되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 조합된 유 기층은 물로 세정되었고 용매는 감압 하에 제거되었다. 조 생성물은 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0으로부터 99/1까지)에 의해 정제되어 황색을 띤 고체(M.P.:123-123.8℃)로서 1.41g의 에틸 5-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 산출했다.
LCMS(RT): 3.06분; MS(ES+)는 m/z:266.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 98/2): 0.18
69(C) (5- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)메탄올
실시예 33(B)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, 5-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.40g, 5.26 mmol)의 변환은 오렌지색 기름으로서 538mg의 (5-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올을 산출했다(수율:45%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0로부터 98/2까지).
LCMS(RT): 0.65-1.77분; MS(ES+)는 m/z:225.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 90/10): 0.28
69(D) 2-( 클로로메틸 )-5- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 33(C)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, (5-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(538mg, 2.40 mmol)의 변환은 베이지색 고체(M.P.: 125.8-126.6℃)로서 555mg의 2-(클로로메틸)-5-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:95%).
LCMS(RT): 0.65-2.31분; MS(ES+)는 m/z:243.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 90/10): 0.31
69(E) 2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)-5- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 67(D)에 기술된 일반적 프로토콜에 따라, 2-(클로로메틸)-5-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘(500mg, 2.10 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 543mg의 2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-5-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:99%). 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0으로부터 99/1까지) 상에서 정제.
LCMS(RT): 3.08분; MS(ES+)는 m/z:319.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5): 0.31
69(F) 2-( 부트 -3-인일)-5- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-5-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘(500mg, 1.90 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 350mg의 2-(부트-3-인일)-5-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:97%). 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 95/5) 상에서 정제.
LCMS(RT): 2.89분; MS(ES+)는 m/z:265.1을 부여하였다.
69(G) 5- 페닐 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 15(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 2-(부트-3-인일)-5-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘(100mg, 0.40 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 100mg의 5-페닐-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리 딘을 산출했다(수율: 76%). 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 97/3) 상에서 정제.
LCMS(RT): 2.84분; MS(ES+)는 m/z:324.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5): 0.30
Figure 112007003333632-pct00139
실시예 70
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -4-올
70(A) 2- 아미노벤젠 -1,3- 디올
표제 화합물은 2-니트로벤젠-1,3-디올(1.37g, 8.81 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 1.10g(8.81 mmol, 100%)의 2-아미노벤젠-1,3-디올이 오렌지색 고체로서 얻어졌고 정제 없이 사용되었다.
70(B) 2-( 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -4-올
표제 화합물은 2-아미노벤젠-1,3-디올(272mg, 2.17 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 241mg(1.29 mmol, 60%)의 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-4-올을 얻었다.
70(C) 2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -4-올
표제 화합물은 2-브로모피리딘(203mg, 1.29 mol) 및 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-4-올(241mg, 1.29 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1로부터 98:2까지) 및 SCX 칼럼(DCM/MeOH 100:0로부터 94:6까지, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1에서 90:8:2까지)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 25mg(95 μmol, 7%)의 2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-4-올을 얻었다.
LCMS(RT): 3.26분; MS(ES+)는 m/z:265.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.04
실시예 71
2-(4-(5- 플로오로피리딘 -2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모-5-플루오로피리딘(200mg, 1.14 mol) 및 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸(195mg, 1.14 mmol, 실시예 8(A))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1) 및 SCX 칼럼(DCM/MeOH 100:0에서 94:6까지, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1에서 90:8:2까지)에 의해 정제되어 백색 고체로서 15mg(56μmol, 5%)의 2-(4-(5-플로오로피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.19분; MS(ES+)는 m/z:267.0을 부여하였다.
실시예 72
4- 메톡시 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
DMF(2mL) 중의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-4-올(20mg, 76μmol, 실시예 70), 메틸 요다이드(57μL, 114μmol) 및 K2CO3(18mg, 130μmol)의 혼합물은 3h 동안 환류 하에 교반되었다. 반응 혼합물은 그 후 실온으로 냉각이 허용되었고 DCM 중에 용해되었다. 유기상은 물, HCl 1N, NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피((DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 10mg(36μmol, 47%)의 4-메톡시-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.69분; MS(ES+)는 m/z:279.1을 부여하였다.
실시예 73
2-(4-(2- 메틸티아졸 -4-일) 부트 -3-인일) 이미다조 [1,2-a]피리딘
73(A) 4- 브로모 -2- 메틸티아졸
무수 디에틸 에테르(70mL) 중의 2,4-디브로모티아졸(5.00g, 20.6 mmol)의 용액에 헥산 중의 11mL의 BuLi 2.5M이 -78℃에서 점적 첨가되었다. 혼합물은 -78℃에서 2h 동안 교반되었다. 10mL의 디에틸에테르 중의 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(3.38g, 20.6 mmol)가 결과의 혼합물에 -78℃에서 점적 첨가되었다. -78℃에서 30분의 교반 후, 반응 혼합물은 2h 동안 실온으로 천천히 데워졌다. 반응은 -10℃에서 아이스 베스에 의해 냉각되었고 물로 제지되었다. 층들이 분리되었다; 수성층은 디에틸 에테르로 추출되었다. 브로모티아졸은 매우 휘발성이 강하기 때문에, 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 중간 압력 700mbar, 베스 35℃에 하에 농축되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서 펜탄/디에틸 에테르: 95/5를 갖는 사전충전된 70g 실리카겔 칼럼)에 의해 정제되어 황색 기름으 로서 2g의 4-브로모-2-메틸티아졸을 산출했다(수율:54%).
Rf(펜탄/디에틸 에테르 95/5): 0.30
LCMS(RT): 3.33분; MS(ES+)는 m/z:179.0을 부여하였다.
73(B) 4-요도-2- 메틸티아졸
무수 디에틸 에테르(44mL) 중의 4-브로모-2-메틸티아졸(2.0g, 11 mmol)의 용액에 헥산 중의 5.30mL의 BuLi 2.5M이 -78℃에서 점적 첨가되었다. 혼합물은 -78℃에서 1h 동안 교반되었다. 27mL의 디에틸 에테르 중의 디요도에탄(6.20g, 22 mmol) 용액이 반응 혼합물에 -78℃에서 점적 첨가되었다. 결과의 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 교반되었고 2h의 기간에 걸쳐 실온으로 천천히 데워졌다. 반응은 -10℃에서 아이스 베스에 의해 냉각되었고 물로 제지되었다. 두 층이 분리되었고; 수성 층은 디에틸 에테르로 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 중간 압력 하에 농축되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서 펜탄/디에틸 에테르: 95/5를 갖는 사전충전된 10g 실리카겔 칼럼)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 1.17g의 4-요도-2-메틸티아졸을 산출했다(수율:47%).
LCMS(RT): 3.49분; MS(ES+)는 m/z:225.0을 부여하였다.
73(C) 2-(4-(2- 메틸티아졸 -4-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
건조 반응에서 현탁물에 요오드화구리(6.5mg, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민(2.33mL, 13.60 mmol)을 함유한 관에 N2 하에 4-요도-2-메틸티아졸(150mg, 0.68 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(39mg, 0.03 mmol)이 첨가되었다. 황색 현탁물이 얻어지고 실 온에서 수분의 교반 후에, N2 하에 트리에틸아민(0.5mL) 중의 용액 2-(부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(115mg, 0.68 mmol)이 첨가되었다. 즉시 반응색이 검정으로 변한다. 혼합물은 4h 동안 실온에서 그리고 50℃에서 밤새 교반되었다. 트리에틸아민은 감압 하에 제거되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0에서 97/3까지의 사전충전된 25g 실리카겔 칼럼)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 25mg의 2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 14%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5): 0.50
LCMS(RT): 0.79-2.38분; MS(ES+)는 m/z:268.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00140
실시예 74
6- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 이미다조 [1,2-a]피리딘
74(A) 2-( 클로로메틸 )-6- 플루오로 - 이미다조[1,2-a]피리딘
J.Heterocyclic.Chem., 1988, 25, 129-137에 기술된 일반 프로토콜에 따라, EtOH(24mL) 중의 5-플루오로피리딘-2-아민(1.80g, 16 mmol) 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온(2.03g, 16 mmol)이 첨가되었고 결과의 혼합물은 80℃에서 밤새 교반되었다. 용매는 증발되었고, 잔류물은 최소 부피의 물에 용해되었다. 용액은 포화 NaHCO3로 중화되었다(pH=8). 수성층은 AcOEt로 추출되었고 유기층은 포화 NaCl로 세정되었다. 용매는 증발되었고 조 생성물은 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카 겔 칼럼, 용리액으로서 DCM)에 의해 정제되어 베이지색 고체로서 1.7g의 2-(클로로메틸)-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 57%).
LCMS(RT): 0.88-1.68분; MS(ES+)는 m/z:185.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 98/2): 0.50
74(B) 6- 플루오로 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(C)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, 2-(클로로메틸)-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(1.70g, 9.1 mmol)의 변환은 백색 분말로서 496mg의 6-플루오로-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:25%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt 70/30으로부터 60/40까지).
LCMS(RT): 3.01분; MS(ES+)는 m/z:261.0을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 50/50): 0.50
74(C) 2-( 부트 -3-인일)-6- 플루오로 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 6-플루오로-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(490mg, 1.90 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 333mg의 2-(부트-3-인일)-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:93%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2).
LCMS(RT): 0.79분; MS(ES+)는 m/z:189.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 98/2): 0.30
74(D) 6- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 40(C)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반적 프로토콜에 따라, 2-(부트-3-인일)-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(331mg, 1.76 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 230mg의 6-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:49%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 97/3까지).
LCMS(RT): 0.79-2.06분; MS(ES+)는 m/z:266.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5): 0.50
Figure 112007003333632-pct00141
실시예 75
2-(4-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 부트 -3-인일) 이미다조 [1,2-a]피리딘
75(A) 2-( 클로로메틸 )- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 74(A)에 기술된 일반 프로토콜에 따라, 2-아미노피리딘(4.90g, 52 mmol)의 변환은 황색 반-고체로서 2.66g의 2-(클로로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다(수율 40%). 실리카 크로마토그래피(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM)에 의한 정제.
LCMS(RT): 0.81분; MS(ES+)는 m/z:167.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 98/2): 0.50
75(B) 2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(C)에 기술된 프로토콜에 따라, 2-(클로로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘(2.50g, 15 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 555mg의 2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:15%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt 60/40으로부터 50/50까지).
LCMS(RT): 3.00분; MS(ES+)는 m/z:243.0을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 50/50): 0.30
75(C) 2-( 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(555mg, 2.29 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 352mg의 2-(부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:90%). 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 98/2로부터 DCM/MeOH).
LCMS(RT): 2.84분; MS(ES+)는 m/z:171.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 98/2): 0.30
75(D) 2-(4-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
건조 반응에서 현탁물에 요오드화구리(6.5mg, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민(2.3mL)을 함유한 관에 N2 하에 2-브로모-5-플루오로피리딘(120mg, 0.68 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(39mg, 0.03 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 5분의 교반 후에 황색 현탁 물이 얻어졌다. 트리에틸아민(0.5mL) 중의 2-(부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(120mg, 0.68 mmol)의 용액이 그 후 N2 하에 첨가되었다. 즉시 반응색이 검정으로 변한다. 혼합물은 30분 동안 실온에서 교반되었고 80℃로 밤새 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0에서 97/3까지)에 의해 정제되어 갈색 반-고체로서 15mg의 2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율:8%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.5
LCMS(RT): 0.79-2.38분; MS(ES+)는 m/z:266.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00142
실시예 76
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 옥사졸로 [5,4-b]피리딘
76(A) 2-( 부트 -3-인일) 옥사졸로 [5,4-b]피리딘
표제 화합물은 3-아미노피리딘-2-올(449mg, 4.08 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 500mg(2.90 mmol, 71%)의 2-(부트-3-인일)옥사졸로[5,4-b]피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.16분; MS(ES+)는 m/z:173.0을 부여하였다.
76(B) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 옥사졸로 [5,4-b]피리딘
표제 화합물은 2-브로모피리딘(92mg, 0.58 mmol) 및 2-(부트-3-인일)옥사졸로[5,4-b]피리딘(100mg, 0.58 mmol)으로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98.5:1.5에서 98:2까지)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 56mg(0.22 mmol, 39%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)옥사졸로[5,4-b]피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 2.91분; MS(ES+)는 m/z:250.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00143
실시예 77
7- 클로로 -5- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
77(A) 2- 클로로 -4- 플루오로 -6-니트로페놀
2-클로로-4-플루오로페놀(5.64g, 38.5 mmol)이 0℃에서 아세트산(16.5mL), 질산(8.66mL) 및 물(7.5mL) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 5시간 동안 강하게 교반되었다. 결과의 침전물은 여과되고, 물로 세정되고 진공 하에 건조되어 황색 분말로서 2-클로로-4-플루오로-6-니트로페놀(6.12g, 32.0 mmol, 83%)를 얻었다.
77(B) 2-아미노-6- 클로로 -4- 플루오로페놀
표제 화합물은 2-클로로-4-플루오로-6-니트로페놀(6.12g, 32.0 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 1.66g(10.3 mmol, 29%)의 2-아미노-6-클로로-4-플루오로페놀을 얻었다.
77(C) 2-( 부트 -3-인일)-7- 클로로 -5- 플루오로벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-6-클로로-4-플루오로페놀(1.66g, 10.3 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 690mg(3.08 mmol, 30%)의 2-(부트-3-인일)-7-클로로-5-플루오로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
77(D) 7- 클로로 -5- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(141mg, 0.89 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-7-클로로-5-플루오로벤조[d]옥사졸(200mg, 0.89 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 160mg(0.53 mmol, 59%)의 7-클로로-5-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.38분; MS(ES+)는 m/z:301.1, 303.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00144
실시예 78
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 옥사졸로 [4,5-b]피리딘
78(A) 2-( 부트 -3-인일) 옥사졸로 [4,5-b]피리딘
표제 화합물은 2-아미노피리딘-3-올(449mg, 4.08 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3에서 3:2까지)에 의해 정제되어 황색 고체로서 180mg(1.04 mmol, 26%)의 2-(부트-3-인일)옥사졸로[4,5-b]피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.03분; MS(ES+)는 m/z:173.0을 부여하였다.
78(B) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 옥사졸로 [4,5-b]피리딘
표제 화합물은 실온에서 2-요도피리딘(100mg, 0.49 mmol) 및 2-(부트-3-인일)옥사졸로[4,5-b]피리딘(100mg, 0.58 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 86%의 순도를 갖는 갈색 반-고체로서 35mg(0.14 mmol, 29%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)옥사졸로[4,5-b]피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 2.78분; MS(ES+)는 m/z:250.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00145
실시예 79
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -5- 카르보니트릴
79(A) 3-아미노-4- 히드록시벤조니트릴
표제 화합물은 4-히드록시-3-니트로벤조니트릴(1.00g, 6.09 mmol)로부터, 실 시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 오렌지색 고체로서 817mg(6.09 mmol, 100%)의 3-아미노-4-히드록시벤조니트릴이 얻어졌고 정제 없이 사용되었다.
79(B) 2-( 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -5- 카르보니트릴
표제 화합물은 3-아미노-4-히드록시벤조니트릴(547mg, 4.08 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 85:15)에 의해 정제되어 212mg(1.08 mmol, 26%)의 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-5-카르보니트릴을 얻었다.
LCMS(RT): 3.79분; MS(ES+)는 m/z:197.0을 부여하였다.
79(C) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -5- 카르보니트릴
표제 화합물은 실온에서 2-요도피리딘(89mg, 0.43 mmol) 및 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-5-카르보니트릴(100mg, 0.51 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 45mg(0.16 mmol, 37%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-5-카르보니트릴을 얻었다.
LCMS(RT): 3.53분; MS(ES+)는 m/z:274.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00146
실시예 80
7- 클로로 -5- 플루오로 -2-(4-(2- 메틸티아졸 -4-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 4-요도-2-메틸티아졸(200mg, 0.89 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-7-클로로-5-플루오로벤조[d]옥사졸(199mg, 0.89 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 85:15)에 의해 정제되어 황색 고체로서 157mg(0.49 mmol, 55%)의 7-클로로-5-플루오로-2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.78분; MS(ES+)는 m/z:321.0, 323.0을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
Figure 112007003333632-pct00147
실시예 81
7-( 트리플루오로메틸 )-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
81(A) 2-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )페놀
표제 화합물은 2-(트리플루오로메틸)페놀(1.98g, 12.2 mmol)로부터, 실시예 77(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 5시간. 결과의 침전물은 여과되었고, 물로 세정되고 진공 하에 건조되어 황색 분말로서 2-니트로-6-(트리플루오로메틸)페놀(1.10g, 5.31 mmol, 43%)을 얻었다.
81(B) 2-아미노-6-( 트리플루오로메틸 )페놀
표제 화합물은 2-니트로-6-(트리플루오로메틸)페놀(1.10g, 5.31 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 510mg(2.88 mmol, 54%)의 2-아미노-6-(트리플루오로메틸)페놀을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.35
81(C) 2-( 부트 -3-인일)-7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-6-(트리플루오로메틸)페놀(510mg, 2.88 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:3일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 적색 기름으로서 90mg(0.38 mmol, 13%)의 2-(부트-3-인일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
81(D) 7-( 트리플루오로메틸 )-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-요도피리딘(77mg, 0.38 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-7-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸(90mg, 0.38 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1에서 DCM/MeOH 99:1까지)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 63mg(0.20 mmol, 53%)의 7-(트리플루오로메틸)-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.33분; MS(ES+)는 m/z:321.0, 317.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00148
실시예 82
7- 브로모 -5- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
82(A) 2- 브로모 -4- 플루오로 -6-니트로페놀
표제 화합물은 2-브로모-4-플루오로페놀(1.00g, 5.24 mmol)로부터, 실시예 77(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2시간. 결과의 침전물은 여과되었고, 물로 세정되고 진공 하에 건조되어 황색 분말로서 2-브로모-4-플루오로-6-니트로페놀(1.20g, 5.08 mmol. 97%)을 얻었다.
82(B) 2-아미노-6- 브로모 -4- 플루오로페놀
표제 화합물은 2-브로모-4-플루오로-6-니트로페놀(1.20g, 5.08 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99.5:0.5에서 98:2까지)에 의해 정제되어 510mg(2.48 mmol, 49%)의 2-아미노-6-브로모-4-플루오로페놀을 얻었다.
82(C) 7- 브로모 -2-( 부트 -3-인일)-5- 플루오로벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-6-브로모-4-플루오로페놀(510mg, 2.48 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 5일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 223mg(0.83 mmol, 67%)의 7-브로모-2-(부트-3-인일)-5-(플루오로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
82(D) 7- 브로모 -5- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(131mg, 0.83 mmol) 및 7-브로모-2-(부트-3-인일)-5-플루오로-벤조[d]옥사졸(223mg, 0.83 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제 되어 갈색 고체로서 130mg(0.38 mmol, 45%)의 7-브로모-5-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.44분; MS(ES+)는 m/z:345.0, 346.9을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
Figure 112007003333632-pct00149
실시예 83
5- 플루오로 -7- 페닐 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
디옥산/NaHCO3의 포화 수용액(1:1, 8mL) 중의 7-브로모-5-플로오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸(100mg, 0.29 mmol, 실시예 82) 용액에 Pd(PPh3)4(33mg, 29 μmol) 및 페닐보론산(53.0mg, 0.43 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 7시간 동안 60℃에서 교반되었고, 그 후 AcOEt 및 염수가 첨가되었고 유기상은 버려졌다. 수성상은 AcOEt로 세 번 추출되었다. 조합된 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 86mg(0.25 mmol, 87%)의 5-플루오로-7-페닐-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.83분; MS(ES+)는 m/z:343.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00150
실시예 84
2-(4-(2- 클로로피리미딘 -4-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 실온에서 2,4-디클로로피리미딘(200mg, 1.34 mmol) 및 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸(230mg, 1.34 mmol, 실시예 8(A))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 35mg(0.12 mmol, 9%)의 2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.11분; MS(ES+)는 m/z:284.0을 부여하였다.
실시예 85
2- 클로로 -4-(4- 페닐부트 -1-인일)피리미딘
표제 화합물은 2,4-디클로로피리미딘(250mg, 1.68 mmol) 및 1-(부트-3-인일)벤젠(218mg, 1.68 mmol)으로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 280mg(1.15 mmol, 69%)의 2-클로로-4-(4-페닐부트-1-인일)피리미딘을 얻었다.
LCMS(RT): 4.74분; MS(ES+)는 m/z:243.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.3
실시예 86
4- 브로모 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
86(A) 3- 메톡시 -2- 니트로페닐아민
트리에틸아민(6.29mL) 및 디페닐 아지도포스페이트(6.66mL, 30.1 mmol)가 톨루엔(50mL) 중의 3-메톡시-2-니트로벤조산(3.00g, 15.2 mmol)의 현탁물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 환류 하에 교반되었고, 물(10mL)가 첨가되었고 그것은 환류 하에 밤새 교반되었다. 용매의 증발 후에, 잔류물은 AcOEt 중에 용해되었고 결과의 용액은 셀리트를 통해 여과되었다. 유기상은 NaHCO3, 염수의 포화 용액으로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 900mg(5.35 mmol, 35%)의 3-메톡시-2-니트로페닐아민을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 4:1)=0.1
86(B) 1- 브로모 -3- 메톡시 -2-니트로벤젠
3-메톡시-2-니트로-페닐아민(360mg, 2.14 mmol)이 0℃에서 HBr(48%, 4.8mL) 중에 용해되었다. 물(360㎕) 중의 아질산나트륨(0.16g, 2.40 mmol)의 용액이 온도가 0℃로 유지되는 동안 한 시간 기간에 걸쳐 교반된 용액으로 점적 첨가되었다. 그 후 CuBr2(짙은 자주색 용액이 되도록 실온에서 30분 동안 혼합된 CuSO4.5H2O(1.0g) 및 HBr(48%, 1.0mL)로부터)의 차가운(0℃) 새롭게 제조된 용액이 반응 혼합물로 0℃에서 첨가되었다. 결과의 용액은 3시간 동안 0℃에서 그리고 2일 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음 상에 부어졌고 NaHCO3의 포화 용액에 의해 주의깊게 중화되었다. 수성상은 AcOEt로 추출되었다. 결과의 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 오렌지색 고체로서 482mg(2.08 mmol, 97%)의 1-브로모-3-메톡시-2-니트로벤젠을 얻었다.
86(C) 2- 브로모 -6- 메톡시페닐아민
표제 화합물은 1-브로모-3-메톡시-2-니트로벤젠(482mg, 2.08 mmol)으로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 375mg(1.86 mmol, 89%)의 2-브로모-6-메톡시페닐아민을 얻었다.
86(D) 2-아미노-3- 브로모페놀
BBr3(DCM 중의 3.71mL, 3.71 mmol, 1M)가 DCM(10mL) 중의 2-브로모-6-메톡시페닐아민(375mg, 1.86 mmol) 용액으로 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 환류 하에 교반되었고 MeOH의 첨가에 의해 제지시키고(quenched) NaHCO3의 포화된 용액이 뒤따랐다. 수성상은 AcOEt로 추출되었다. 결과의 유기층은 염수로 세정되었고 MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3에서 DCM까지)에 의해 정제되어 고체로서 204mg(1.08 mmol, 58%)의 2-아미노-3-브로모페놀을 얻었다.
86(E) 4- 브로모 -2-( 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-3-브로모페놀(200mg, 1.06 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:4일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 100mg(0.40 mmol, 38%)의 4-브로모-2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
86(F) 4- 브로모 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(63mg, 0.40 mmol) 및 4-브로모-2-(부트-3-인일)-벤조[d]옥사졸(100mg, 0.40 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 85%의 순도를 갖는 갈색 고체로서 60mg(0.18 mmol, 46%)의 4-브로모-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.09분; MS(ES+)는 m/z:327.0, 329.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
실시예 87
4- 페닐 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 4-브로모-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸(60mg, 0.18 mmol, 실시예 86)로부터, 실시예 83의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 80%의 순도를 갖는 갈색 기름으로서 8mg(25μmol, 10%)의 4-페닐-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.89분; MS(ES+)는 m/z:325.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
Figure 112007003333632-pct00151
실시예 88
4- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
88(A) 1- 클로로 -3- 메톡시 -2-니트로벤젠
물(0.5mL) 중의 아질산나트륨(180mg, 2.60 mmol) 용액이 한 시간 기간에 걸쳐 0℃에서 HCl(37%, 3.9mL) 중의 3-메톡시-2-니트로-페닐아민(400mg, 2.38 mmol, 실시예 86(A)) 용액에 점적 첨가되었다. 그 후 반응 혼합물은 HCl(6N, 3.5 mL) 중의 CuCl2(640mg, 4.76 mmol)의 찬(0℃) 용액에 첨가되었다. 결과의 녹색 용액은 2일 동안 실온에서 교반되었다. 그 후, 반응 혼합물은 얼음 상으로 부어졌고 NaHCO3의 포화 용액으로 주의깊게 중화되었다. 수성상은 AcOEt로 추출되었다. 결과의 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 갈색 기름으로서 293mg(1.56 mmol, 66%)의 1-클로로-3-메톡시-2-니트로벤젠을 얻었다.
88(B) 2- 클로로 -6- 메톡시페닐아민
표제 화합물은 1-클로로-3-메톡시-2-니트로벤젠(293mg, 1.56 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 214mg(1.36 mmol, 87%)의 2-클로로-6-메톡시페닐아민을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.3
88(C) 2-아미노-3- 클로로페놀
표제 화합물은 2-클로로-6-메톡시페닐아민(397mg, 2.52 mmol)로부터, 실시예 86(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1에서 DCM까지)에 의해 정제되어 적색 기름으로서 45mg(0.31 mmol, 12%)의 2-아미노-3-클로로페놀을 얻었다.
88(D) 2-( 부트 -3-인일)-4- 클로로벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-3-클로로페놀(50.0mg, 0.35 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 4일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 20mg(97μmol, 28%)의 2-(부트-3-인일)-4-클로로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
88(E) 4- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(15mg, 97μmol) 및 2-(부트-3-인일)-4-클로로벤조[d]옥사졸(20mg, 97μmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 3mg(11μmol, 11%)의 4-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.99분; MS(ES+)는 m/z:283.0, 285.0을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.05
실시예 89
5,7- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
89(A) 2-( 부트 -3-인일)-5,7- 디플루오로벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-4,6-디플루오로페놀(500mg, 3.45 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 309mg(1.49 mmol, 43%)의 2-(부트-3-인일)-5,7-디플루오로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
89(B) 5,7- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(236mg, 1.49 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-5,7-디플루오로벤조[d]옥사졸(309mg, 1.49 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 갈색 고체(M.P.:93.5-94℃)로서 86mg(0.3 mmol, 20%)의 5,7-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.09분; MS(ES+)는 m/z:285.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.05
Figure 112007003333632-pct00152
실시예 90
4- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
90(A) 6- 브로모 -3- 플루오로 -2-니트로페놀
표제 화합물은 2-브로모-5-플루오로페놀(1.16mL, 10.5 mmol)로부터, 실시예 77(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 6시간. 침전물이 없으므로, 반 응 혼합물은 얼음 상에 부어졌고, NaOH로 중화되고 DCM으로 추출되었다. 유기 상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 2-브로모-5-플루오로-4-니트로페놀과 혼합된 6-브로모-3-플루오로-2-니트로페놀(2.30g, 9.75 mmol, 93%)를 얻었다.
90(B) 2-아미노-3- 플루오로페놀
표제 화합물은 조 6-브로모-3-플루오로-2-니트로페놀(2.30g, 9.75 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99.5:0.5)에 의해 정제되어 56.0mg(0.44 mmol, 5%)의 2-아미노-3-플루오로페놀을 얻었다.
90(C) 2-( 부트 -3-인일)-4- 플루오로벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-3-플루오로페놀(56mg, 0.44 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 35mg(0.18 mmol, 42%)의 2-(부트-3-인일)-4-플루오로벤조[d]옥사졸을 얻었다.
90(D) 4- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(29.2mg, 0.18 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-4-플루오로벤조[d]옥사졸(35mg, 0.18 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 오렌지색 고체(M.P.:89-89.5℃)로서 24mg(90μmol, 49%)의 4-플루오로-2- (4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.81분; MS(ES+)는 m/z:267.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
Figure 112007003333632-pct00153
실시예 91
7- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
91(A) 2-아미노-6- 메틸페놀
표제 화합물은 2-메틸-6-니트로페놀(170mg, 1.11 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 1일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 41mg(0.33 mmol, 30%)의 2-아미노-6-메틸페놀을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
91(B) 2-( 부트 -3-인일)-7- 메틸벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-6-메틸페놀(41mg, 0.33 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 30mg(0.16 mmol, 49%)의 2-(부트-3-인일)-7-메틸벤조[d]옥사졸을 얻었다.
91(C) 7- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(26mg, 0.16 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-7-메틸 벤조[d]옥사졸(30mg, 0.16 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98.5:1.5)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 23mg(87μmol, 54%)의 7-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.99분; MS(ES+)는 m/z:263.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
Figure 112007003333632-pct00154
실시예 92
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -7- 카르보니트릴
92(A) 2-( 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -7- 카르보니트릴
표제 화합물은 3-아미노-2-히드록시벤조니트릴(500mg, 3.73 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:3일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 535mg(2.73 mmol, 73%)의 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴을 얻었다.
92(B) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -7- 카르보니트릴
표제 화합물은 2-브로모피리딘(161mg, 1.02 mmol) 및 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(200mg, 1.02 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되 어 황색 고체(M.P.=126-126.5℃)로서 48mg(0.18 mmol, 17%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴을 얻었다.
LCMS(RT): 3.61분; MS(ES+)는 m/z:274.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00155
실시예 93
7- 클로로 -4- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
93(A) 6- 클로로 -3- 플루오로 -2-니트로페놀
표제 화합물은 2-클로로-5-플루오로-페놀(2.00g, 13.6 mmol)로부터, 실시예 77(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:5시간. 반응 혼합물은 얼음 상에 부어졌고 AcOEt로 추출되었다. 유기상은 NaHCO3, 물의 포화 용액으로 세정되고 MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 6-클로로-3-플루오로-2-니트로페놀(2.56g, 13.4 mmol)을 얻었다.
93(B) 2-아미노-6- 클로로 -3- 플루오로페놀
표제 화합물은 6-클로로-3-플루오로-2-니트로페놀(2.56g, 13.4 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:1일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 1.01g(6.26 mmol, 47%)의 2-아미노-6-클로로-3-플루오로페놀을 얻었다.
93(C) 2-( 부트 -3-인일)-7- 클로로 -4- 플루오로 - 벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-6-클로로-3-플루오로페놀(1.01g, 6.26 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:3일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 176mg(0.79 mmol, 13%)의 2-(부트-3-인일)-7-클로로-4-플루오로-벤조[d]옥사졸을 얻었다.
93(D) 7- 클로로 -4- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(124mg, 0.79 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-7-클로로-4-플루오로-벤조[d]옥사졸(176mg, 0.79 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 갈색 고체(M.P.=102-103℃)로서 30mg(99μmol, 13%)의 7-클로로-4-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.31분; MS(ES+)는 m/z:301.0, 303.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00156
실시예 94
7- 메톡시 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
94(A) 3- 아미노벤젠 -1,2- 디올
표제 화합물은 3-니트로벤젠-1,2-디올(1.00g, 6.45 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 갈색 고체로서 392mg(3.13 mmol, 49%)의 3-아미노벤젠-1,2-디올이 얻어졌고 정제 없이 사용되었다.
94(B) 2-( 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -7-올
표제 화합물은 3-아미노벤젠-1,2-디올(392mg, 3.13 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1에서 7:3까지)에 의해 정제되어 130mg(0.69 mmol, 22%)의 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-7-올을 얻었다.
94(C) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸 -7-올
표제 화합물은 2-브로모피리딘(110mg, 0.69 mmol) 및 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-7-올(130mg, 0.69 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 10mg(38μmol, 5%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸-7-올을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
94(D) 7- 메톡시 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-(4-(피리딘-2-일-부트-3-인일)-벤조[d]옥사졸-7-올(10mg, 38μmol)로부터, 실시예 72의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 82%의 순도를 갖는 갈색 기름으로서 3.7mg(13μmol, 35%)의 7-메톡시-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.56분; MS(ES+)는 m/z:279.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
Figure 112007003333632-pct00157
실시예 95
7-이소프로필-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
95(A) 2-이소프로필-6-니트로페놀
표제 화합물은 2-이소프로필페놀(2.00g, 14.7 mmol)로부터, 실시예 77(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:6시간. 반응 혼합물은 얼음 상에 부어졌고 AcOEt로 추출되었다. 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 2-이소프로필-6-니트로페놀(2.50g, 13.8 mmol, 94%)을 얻었다.
95(B) 2-아미노-6- 이소프로필페놀
표제 화합물은 2-이소프로필-6-니트로페놀(2.50g, 13.8 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 974mg(6.44 mmol, 47%)의 2-아미노-6-이소프로필페놀을 얻었다.
95(C) 2- 부트 -3-인일-7-이소프로필- 벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-6-이소프로필페놀(974mg, 6.44 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 55mg(0.26 mmol, 4%)의 2-부트- 3-인일-7-이소프로필-벤조[d]옥사졸을 얻었다.
95(D) 7-이소프로필-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(41mg, 0.26 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-7-이소프로필-벤조[d]옥사졸(55mg, 0.26 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 적색 기름으로서 4.2mg(14μmol, 6%)의 7-이소프로필-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.56분; MS(ES+)는 m/z:291.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 97.5:2.5)=0.3
Figure 112007003333632-pct00158
실시예 96
4,7- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
96(A) 3,6- 디플루오로 -2-니트로페놀
표제 화합물은 2,5-디플루오로페놀(1.00g, 7.69 mmol)로부터, 실시예 77(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:6시간. 반응 혼합물은 얼음 상에 부어졌고 AcOEt로 추출되었다. 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 3,6-디플루오로-2-니트로페놀(1.28g, 7.30 mmol)을 얻었다.
96(B) 2-아미노-3,6- 디플루오로페놀
표제 화합물은 3,6-디플루오로-2-니트로페놀(1.28g, 7.30 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 4일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 836mg(5.76 mmol, 79%)의 2-아미노-3,6-디플루오로페놀을 얻었다.
96(C) 2-( 부트 -3-인일)-4,7- 디플루오로 - 벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-3,6-디플루오로페놀(836mg, 5.76 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 90mg(0.43 mmol, 7%)의 2-(부트-3-인일)-4,7-디플루오로-벤조[d]옥사졸을 얻었다.
96(D) 4,7- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(69mg, 0.43 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-4,7-디플루오로-벤조[d]옥사졸(90mg, 0.43 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98.5:1.5)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 17mg(61μmol, 14%)의 4,7-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.99분; MS(ES+)는 m/z:285.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98.5:1.5)=0.1
Figure 112007003333632-pct00159
실시예 97
7- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
97(A) 6- 플루오로 -2-니트로-3-( 트리플루오로메틸 )페놀
표제 화합물은 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀(1.00g, 5.55 mmol)로부터, 실시예 77(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:6시간. 반응 혼합물은 얼음 상에 부어졌고 AcOEt로 추출되었다. 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 6-플루오로-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)페놀(1.21g, 5.39 mmol)을 얻었다.
97(B) 2-아미노-6- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페놀
표제 화합물은 6-플루오로-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)페놀(1.21g, 5.38 mmol)로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 1일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 320mg(1.64 mmol, 30%)의 2-아미노-6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀을 얻었다.
97(C) 2-( 부트 -3-인일)-7- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )- 벤조[d]옥사졸
표제 화합물은 2-아미노-6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀(320mg, 1.64 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 80mg(0.31 mmol, 19%)의 2-(부트-3-인일)-7-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-벤조[d]옥사졸을 얻었다.
97(D) 7- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [ d]옥사졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(49mg, 0.31 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-7-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-벤조[d]옥사졸(80mg, 0.31 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98.5:1.5)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 15mg(44μmol, 14%)의 7-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.44분; MS(ES+)는 m/z:335.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98.5:1.5)=0.2
Figure 112007003333632-pct00160
실시예 98
2-(4-(피리미딘-4-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
98(A) 4- 클로로피리미딘
피리미딘-4-올(200mg, 2.08 mmol)은 염화인(2mL) 중에 용해되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 1시간 동안 교반되었고 얼음 상에 부어졌다. 수성상은 NaOH로 중화되었고 AcOEt로 추출되었다. 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 오렌지색 기름으로서 4-클로로피리미딘(85mg, 0.74 mmol, 36%)을 얻었다.
98(B) 2-(4-(피리미딘-4-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
표제 화합물은 4-클로로피리미딘(85mg, 0.74 mmol) 및 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸(127mg, 0.74 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 백색 고체로서 32mg(128μmol, 17%)의 2-(4-(피리미딘-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 1:1)=0.2
Figure 112007003333632-pct00161
실시예 99
N-(3- 클로로페닐 )-N- 메틸 -5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
99(A) 펜트 -4- 이노익산 (3- 클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미드
옥살릴 클로라이드(89μL, 1.02 mmol)가 DCM(3mL) 중의 펜트-4-이노익산(50mg, 0.51 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 50℃에서 교반되었고, 0℃로 냉각되었고 (3-클로로-페닐)-메틸-아민(62μL, 0.51 mmol) 용액에 점적 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 용매의 증발 후에, 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 100mg(0.45 mmol, 88%)의 펜트-4-이노익산 (3-클로로-페닐)-메틸-아미드을 얻었다.
LCMS(RT): 3.94분; MS(ES+)는 m/z:222.0을 부여하였다.
99(B) N-(3- 클로로페닐 )-N- 메틸 -5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
표제 화합물은 2-브로모피리딘(80mg, 0.51 mmol) 및 펜트-4-이노익산 (3-클로로-페닐)-메틸-아미드(113mg, 0.51 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 C18 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 갈색 액체로서 51mg(0.17 mmol, 33%)의 N-(3-클로로페닐)-N-메틸-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드을 얻었다.
LCMS(RT): 3.73분; MS(ES+)는 m/z:299.1, 301.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00162
실시예 100
7- 클로로 -4- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
100(A) 2-아미노-6- 클로로 -3- 메틸 - 벤젠티올
NaOH(10N, 8.0 mL)의 용액에 7-클로로-4-메틸-벤조티아졸-2-일아민(530mg, 2.67 mmol) 및 에틸렌 글리콜(10mL)이 첨가되고 그 후 반응 혼합물은 1일 동안 150℃에서 교반되었다. 냉각된 후에, 반응 혼합물은 여과되었다. 여과물은 DCM으로 추출되었다. 수성상은 HCl 1N로 산성화되었고 DCM으로 추출되었다. 그 후, 조합된 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 황색 기름으로서 2-아미노-6-클로로-3-메틸-벤젠티올(252mg, 1.45 mmol, 54%)을 얻었다.
100(B) 2- 부트 -3-인일-7- 클로로 -4- 메틸 - 벤조[d]티아졸
표제 화합물은 2-아미노-6-클로로-3-메틸-벤젠티올(252mg, 1.45 mmol)로부 터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 30mg(0.13 mmol, 9%)의 2-부트-3-인일-7-클로로-4-메틸-벤조[d]티아졸을 얻었다.
100(C) 7- 클로로 -4- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(20mg, 0.13 mmol) 및 2-부트-3-인일-7-클로로-4-메틸-벤조[d]티아졸(30mg, 0.13 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 2.9mg(9.3μmol, 7%)의 7-클로로-4-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 5.04분; MS(ES+)는 m/z:313.1, 315.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 97:3)=0.3
Figure 112007003333632-pct00163
실시예 101
4- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
101(A) 2-아미노-3- 플루오로 - 벤젠티올
표제 화합물은 4-플루오로-벤조티아졸-2-일아민(603mg, 3.58 mmol)로부터, 실시예 100(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 황색 고체로서 2-아미노-3-플루오로-벤젠티올(513mg, 3.58 mmol)을 얻었다.
101(B) 2- 부트 -3-인일-4- 플루오로 - 벤조[d]티아졸
표제 화합물은 2-아미노-3-플루오로-벤젠티올(513mg, 3.58 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 378mg(1.84 mmol, 51%)의 2-부트-3-인일-4-플루오로-벤조[d]티아졸을 얻었다.
101(C) 4- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(291mg, 1.84 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-플루오로-벤조[d]티아졸(378mg, 1.84 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 10mg(37μmol, 2%)의 4-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.89분; MS(ES+)는 m/z:283.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
Figure 112007003333632-pct00164
실시예 102
4,7-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
102(A) 2-아미노-3,6-디메틸- 벤젠티올
표제 화합물은 4,7-디메틸-벤조티아졸-2-일아민(580mg, 3.25 mmol)로부터, 실시예 100(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 황색 기름으로서 2-아미노-3,6-디메틸-벤젠티올(200mg, 1.30 mmol, 40%)을 얻었다.
102(B) 2- 부트 -3-인일-4,7-디메틸- 벤조[d]티아졸
표제 화합물은 2-아미노-3,6-디메틸-벤젠티올(200mg, 1.30 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 63mg(0.29 mmol, 22%)의 2-부트-3-인일-4,7-디메틸-벤조[d]티아졸을 얻었다.
102(C) 4,7-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(46mg, 0.29 mmol) 및 2-부트-3-인일-4,7-디메틸-벤조[d]티아졸(63mg, 0.29 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 황색 고체로서 15mg(52μmol, 18%)의 4,7-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.73분; MS(ES+)는 m/z:293.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
Figure 112007003333632-pct00165
실시예 103
4- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
103(A) 2-아미노-3- 메틸 - 벤젠티올
표제 화합물은 4-메틸-벤조티아졸-2-일아민(1.00g, 6.09 mmol)로부터, 실시예 100(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 2-아미노-3-메틸-벤젠티올(463mg, 3.33 mmol, 55%)을 얻었다.
103(B) 2- 부트 -3-인일-4- 메틸 - 벤조[d]티아졸
표제 화합물은 2-아미노-3-메틸-벤젠티올(463mg, 3.33 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 246mg(1.22 mmol, 37%)의 2-부트-3-인일-4-메틸-벤조[d]티아졸을 얻었다.
103(C) 4- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(193mg, 1.22 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-메틸-벤조[d]티아졸(246mg, 1.22 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 86mg(0.31 mmol, 25%)의 4-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.33분; MS(ES+)는 m/z:279.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00166
실시예 104
5- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
104(A) 2-아미노-4- 플루오로 - 벤젠티올
표제 화합물은 5-플루오로-벤조티아졸-2-일아민(520mg, 3.09 mmol)로부터, 실시예 100(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 황색 고체로서 2-아미노-4-플루오로-벤젠티올(443mg, 3.09 mmol)을 얻었다.
104(B) 2- 부트 -3-인일-5- 플루오로 - 벤조[d]티아졸
표제 화합물은 2-아미노-4-플루오로-벤젠티올(443mg, 3.09 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 286mg(1.39 mmol, 45%)의 2-부트-3-인일-5-플루오로-벤조[d]티아졸을 얻었다.
104(C) 5- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(220mg, 1.39 mmol) 및 2-부트-3-인일-5-플루오로-벤조[d]티아졸(286mg, 1.39 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 38mg(0.13 mmol, 10%)의 5-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.98분; MS(ES+)는 m/z:283.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00167
실시예 105
4- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
105(A) 2-아미노-3- 클로로 - 벤젠티올
표제 화합물은 4-클로로-벤조티아졸-2-일아민(584mg, 3.16 mmol)로부터, 실시예 100(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 황색 고체로서 2-아미노-3-클로로-벤젠티올(364mg, 2.28 mmol, 74%)을 얻었다.
105(B) 2- 부트 -3-인일-4- 클로로 - 벤조[d]티아졸
표제 화합물은 2-아미노-3-클로로-벤젠티올(364mg, 2.28 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 233mg(1.05 mmol, 46%)의 2-부트-3-인일-4-클로로-벤조[d]티아졸을 얻었다.
105(C) 4- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(166mg, 1.05 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-클로로-벤조[d]티아졸(233mg, 1.05 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 46mg(0.15 mmol, 14%)의 4-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.18분; MS(ES+)는 m/z:299.1, 301.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
Figure 112007003333632-pct00168
실시예 106
N-(2- 클로로페닐 )-N- 메틸 -5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
106(A) 펜트 -4- 이노익산 (2- 클로로 - 페닐 )- 메틸 -아미드
표제 화합물은 (2-클로로-페닐)-메틸-아민(0.19mL, 1.53 mmol)로부터, 실시예 99(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 220mg(1.00 mmol, 65%)의 펜트-4-이노익산 (2-클로로-페닐)-메틸-아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.91분; MS(ES+)는 m/z:222.0을 부여하였다.
106(B) N-(2- 클로로페닐 )-N- 메틸 -5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
표제 화합물은 2-브로모피리딘(157mg, 1.00 mmol) 및 펜트-4-이노익산 (2-클로로-페닐)-메틸-아미드(220mg, 1.00 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 갈색 액체로서 20mg(66μmol, 7%)의 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.61분; MS(ES+)는 m/z:299.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00169
실시예 107
1- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
107(A) 2- 클로로메틸 -1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸
DCM(2mL) 중의 (1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-메탄올(500mg, 3.08 mmol) 및 SOCl2(1.1mL)의 용액은 3시간 동안 실온에서 교반되었다. 용매의 증발 후에, 2-클로로메틸-1-메틸-1H-벤조이미다졸(556mg, 3.08 mmol)이 얻어졌고 어떠한 정제 없이 사용되었다.
107(B) 1- 메틸 -2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-1H- 벤조이미다졸
n-BuLi(1.35mL, 3.39 mmol, 2.5M)가 -78℃에서 THF(1mL) 중의 트리메틸-프롭-1-인일-실란(0.55mL, 3.69 mmol)의 용액에 첨가되었다. 2시간 후에, THF(8mL) 중의 2-클로로메틸-1-메틸-1H-벤조이미다졸(556mg, 3.08 mmol)이 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가되었고 그 후 반응 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 1시간 동안 교반되었고 물로 제지되었다. 수성상은 DCM으로 추출되었다. 유기상은 물로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 1-메틸-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-벤조이미다졸(178mg, 0.69 mmol, 23%)을 얻었다.
LCMS(RT): 3.13분; MS(ES+)는 m/z:257.2를 부여하였다.
107(C) 2- 부트 -3-인일-1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸
TBAF(0.24mL, 0.83 mmol)가 THF(2.5mL) 중의 1-메틸-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-벤조이미다졸(178mg, 0.69 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 물의 첨가 후에, 용매는 증발되었고 수성상은 DCM으로 추출되었다. 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 90mg(0.49 mmol, 70%)의 2-부트-3-인일-1-메틸-1H-벤조이 미다졸을 얻었다.
LCMS(RT): 1.99분; MS(ES+)는 m/z:185.2를 부여하였다.
107(D) 1- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 2-요도-피리딘(100mg, 0.49 mmol) 및 2-부트-3-인일-1-메틸-1H-벤조이미다졸(90mg, 0.49 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 18시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 39mg(0.15 mmol, 31%)의 1-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다.
LCMS(RT): 2.33분; MS(ES+)는 m/z:262.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00170
실시예 108
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
108(A) 2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-2H- 인다졸 및 1-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-1H- 인다졸
아세톤(2mL) 중의 (4-브로모-부트-1-인일)-트리메틸-실란(374mg, 1.83 mmol), 인다졸(200mg, 1.69 mmol) 및 K2CO3(459mg, 3.32 mmol)의 현탁물이 마이크로웨이브에서 900s 동안 150℃로 가열되었다. 물의 첨가 후에, 아세톤은 증발되었다. 수성상은 DCM으로 추출되었다. 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되 고, 여과되고 증발되어 250mg(1.03 mmol, 62%)의 2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸 및 1-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-인다졸을 얻었다.
108(B) 2-( 부트 -3-인일)-2H- 인다졸 및 1-( 부트 -3-인일)-1H- 인다졸
TBAF(1.24mL, 1.24 mmol)가 THF(5mL) 중의 2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸 및 1-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-인다졸(250mg, 1.03 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 물의 첨가 후에, 용매는 증발되었고 수성상은 DCM으로 추출되었다. 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 bulb-to-bulb 증류(0.2mbar, 100-120℃)에 의해 정제되어 160mg(0.94 mmol, 91%)의 2-(부트-3-인일)-2H-인다졸 및 1-(부트-3-인일)-1H-인다졸을 얻었다.
108(C) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸 및 1-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 인다졸
DMF(0.5mL) 중의 2-(부트-3-인일)-2H-인다졸 및 1-(부트-3-인일)-1H-인다졸(160mg, 0.94 mmol)의 용액이 CuI(8.9mg, 47μmol), Et3N(2.5mL), Pd(PPh3)2Cl2(33mg, 47 μmol), PPh3(6.2mg, 23μmol) 및 2-브로모피리딘(149mg, 0.94 mmol)의 현탁물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 마이크로웨이브에서 900s 동안 120℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 물로 제지되었고, Et3N은 증발되었고 수성상은 DCM으로 추출되었다. 화합된 유기상은 NH4OH, 염수의 포화 용액으로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1) 및 SCX 칼럼(DCM, DCM/MeOH 98:2, DCM/MeOH/NH4OH 95:4:1에서 94:4:2까지)에 의해 정제되어 황색 고체로서 6.8mg(27μmol, 3%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸 및 오렌지색 기름으로서 4.6mg(19μmol, 2%)의 1-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-인다졸을 얻었다.
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸 :
LCMS(RT): 3.53분; MS(ES+)는 m/z:248.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
Figure 112007003333632-pct00171
1-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 인다졸 :
LCMS(RT): 3.24분; MS(ES+)는 m/z:248.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.03
Figure 112007003333632-pct00172
실시예 109
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
방법 A
109(A) 2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 1-(4-트 리메틸실 라닐- 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 벤조트리아졸(116mg, 0.97 mmol)로부터, 실시예 108(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 157mg(0.64 mmol, 67%)의 2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 1-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
109(B) 2-( 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 1-( 부트 -3-인일)-1H-벤조[ d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 1-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(157mg, 0.64 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 bulb-to-bulb 증류(0.2mbar, 80-100℃) 후에, 90mg(0.53 mmol, 83%)의 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 1-(부트-3-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
109(C) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 1-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 90mg(0.53 mmol)의 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 1-(부트-3-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 82%의 순도를 갖는 오렌지색 기름으로서 10mg(42μmol, 8%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다. 또다 른 분획은 SCX 칼럼(DCM, DCM/MeOH 98:2, DCM/MeOH/NH4OH 95:4:1에서 94:4:2까지) 후에 오렌지색 기름으로서 19mg(76μmol, 14%)의 1-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
LCMS(RT): 3.49분; MS(ES+)는 m/z:249.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00173
1-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
LCMS(RT): 3.06분; MS(ES+)는 m/z:249.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
Figure 112007003333632-pct00174
방법 B
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 히드로클로라이드
109(D) 2-( 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
DCM(3mL) 중의 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(3.15g, 13.4 mmol)의 용액이 DCM(3mL) 중의 벤조트리아졸(2.40g, 1.5 mmol), 부트-3-인-1-올(940mg, 13.4 mmol) 및 폴리머 바운드된(bounded) 트리페닐포스핀(4.40g, 16.8 mmol, 3 mmol/g)의 현탁물로 30분에 걸쳐 점적 첨가되었다. 반응 혼합물은 2일 동안 폴리믹스 아지테이션 없이 실온에서 교반되었고 셀리트를 통해 여과되었다. 유기상은 NH4OH, 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 571mg(3.33 mmol, 25%)의 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.73분; MS(ES+)는 m/z:172.0을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.3
109(E) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(92mg, 0.58 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(100mg, 0.58 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 90mg의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
109(F) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 히드로클로라이드
HCl(0.8N, 906㎕)의 용액은 디옥산(5mL) 중의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(90mg)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 냉 장고에서 냉각되었다. 결과의 침전물은 여과되었고, 찬 디옥산과 디에틸 에테르로 세정되었고 건조되어 백색 고체로서 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 히드로클로라이드(99mg, 0.35 mmol, 60%)를 얻었다.
LCMS(RT): 3.51분; MS(ES+)는 m/z:249.2을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00175
실시예 110
2-(4-(5- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
110(A) 5- 페닐 -1-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-1H- 피라졸 및 5- 페닐 -2-(4-트 리메틸실라 닐- 부트 -3-인일)-2H- 피라졸
표제 화합물은 3-페닐-1H-피라졸(200mg, 1.39 mmol)로부터, 실시예 108(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 300mg(1.12 mmol, 81%)의 5-페닐-1-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-피라졸 및 5-페닐-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-피라졸을 얻었다.
110(B) 1- 부트 -3-인일-5- 페닐 -1H- 피라졸 및 2- 부트 -3-인일-5- 페닐 -2H- 피라졸
표제 화합물은 5-페닐-1-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-피라졸 및 5-페닐-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-피라졸(300mg, 1.12 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 29mg(0.15 mmol, 13%)의 2-부트-3-인일-5-페닐-2H-피라졸 및 13mg(66μmol, 6%)의 1-부트-3-인일-5-페닐-1H-피라졸을 얻었다.
110(C) 2-(4-(5- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 30mg(0.15 mmol)의 2-부트-3-인일-5-페닐-2H-피라졸로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1) 및 SCX 칼럼(DCM, DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1에서 94:4:2까지)에 의해 정제되어 황색 고체로서 5mg(18μmol, 10%)의 2-(4-(5-페닐-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.86분; MS(ES+)는 m/z:274.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00176
실시예 111
2-(4-(3- 페닐이속사졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
111(A) 3- 페닐 -5-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)- 이속사졸
표제 화합물은 5-클로로메틸-3-페닐-이속사졸(200mg, 1.03 mmol, 반응 시간: 1일)로부터, 실시예 107(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 백색 고체로서 3-페닐-5-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-이속사졸(127mg, 0.47 mmol, 45%)을 얻었다.
LCMS(RT): 5.59분; MS(ES+)는 m/z:270.1을 부여하였다.
111(B) 5- 부트 -3-인일-3- 페닐 - 이속사졸
표제 화합물은 3-페닐-5-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-이속사졸(127mg, 0.47 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 67mg(0.34 mmol, 72%)의 5-부트-3-인일-3-페닐-이속사졸을 얻었다.
111(C) 2-(4-(3- 페닐이속사졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-요도-피리딘(70mg, 0.34 mmol) 및 5-부트-3-인일-3-페닐-이속사졸(67mg, 0.34 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 24시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 70mg(0.26 mmol, 75%)의 2-(4-(3-페닐이속사졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 4.18분; MS(ES+)는 m/z:275.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00177
실시예 112
2-(4-(2- 메틸티아졸 -4-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 4-요도-2-메틸-티아졸(120mg, 0.53 mmol) 및 2-부트-3-인일-벤조[d]티아졸(100mg, 0.53 mmol, 실시예 35(A))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 152mg(0.28 mmol, 53%)의 2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.33분; MS(ES+)는 m/z:285.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
Figure 112007003333632-pct00178
실시예 113
2-(4-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모-5-플루오로-피리딘(103mg, 0.59 mmol) 및 2-부트-3-인일-벤조[d]티아졸(110mg, 0.59 mmol, 실시예 35(A))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 78mg(0.28 mmol, 47%)의 2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.36분; MS(ES+)는 m/z:283.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
Figure 112007003333632-pct00179
실시예 114
2-(4-(6- 메틸피리딘 -2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-메틸-피리딘(110mg, 0.64 mmol) 및 2-부트-3-인일-벤조[d]티아졸(120mg, 0.64 mmol, 실시예 35(A))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 베이지색 고체로서 122mg(0.44 mmol, 68%)의 2-(4-(6-메틸피리딘-2- 일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.53분; MS(ES+)는 m/z:279.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.2
Figure 112007003333632-pct00180
실시예 115
2-(4-(6- 클로로피리딘 -2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2,6-디클로로-피리딘(395mg, 2.67 mmol) 및 2-부트-3-인일-벤조[d]티아졸(100mg, 0.53 mmol, 실시예 35(A))로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 31mg(0.10 mmol, 19%)의 2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.73분; MS(ES+)는 m/z:299.1, 301.0을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
Figure 112007003333632-pct00181
실시예 116
7- 클로로 -4- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
116(A) 2-아미노-6- 클로로 -3- 플루오로 - 벤젠티올
표제 화합물은 7-클로로-4-플루오로-벤젠티아졸-2-일아민(1.1g, 5.4 mmol)로 부터, 실시예 100(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 오렌지색 기름으로서 2-아미노-6-클로로-3-플루오로-벤젠티올(350mg, 1.97 mmol, 36%)을 얻었다.
116(B) 2- 부트 -3-인일-7- 클로로 -4- 플루오로 - 벤조[d]티아졸
표제 화합물은 2-아미노-6-클로로-3-플루오로-벤젠티올(350mg, 1.97 mmol)로부터, 실시예 8(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 95:5)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 100mg(0.42 mmol, 21%)의 2-부트-3-인일-7-클로로-4-플루오로-벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.88분; MS(ES+)는 m/z:240.1을 부여하였다.
116(C) 7- 클로로 -4- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(66mg, 0.42 mmol) 및 2-부트-3-인일-7-클로로-4-플루오로-벤조[d]티아졸(100mg, 0.42 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 15mg(47μmol, 11%)의 7-클로로-4-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.59분; MS(ES+)는 m/z:317.1, 319.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.2
Figure 112007003333632-pct00182
실시예 117
2-(4-(6- 플루오로피리딘 -2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-플루오로-피리딘(66mg, 0.37 mmol) 및 2-부트-3-인일-벤조[d]티아졸(70mg, 0.37 mmol, 실시예 35(A))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 백색 고체로서 31mg(0.11 mmol, 29%)의 2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.51분; MS(ES+)는 m/z:283.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.2
Figure 112007003333632-pct00183
실시예 118
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)퀴놀린
118(A) 2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-퀴놀린
2-메틸-퀴놀린(0.28mL, 2.09 mmol)은 -78℃에서 THF(3mL) 중의 LDA(THF 중의 3.0mL, 0.8M)의 용액에 점적 첨가되었고 반응 혼합물은 -78℃에서 1시간 동안 교반되었다. 그 후 (3-브로모-프롭-1-인일)-트리메틸-실란(0.39mL, 2.51 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었고, 용액은 실온에서 18시간 동안 교반되었고 물로 제지되었다. 수성상은 DCM으로 추출되었다. 유기상은 물로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정 제되어 황색 고체로서 338mg(1.33 mmol, 64%)의 2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-퀴놀린을 얻었다.
LCMS(RT): 3.93분; MS(ES+)는 m/z:254.2를 부여하였다.
118(B) 2- 부트 -3-인일-퀴놀린
표제 화합물은 2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-퀴놀린(803mg, 3.17 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 94:6에서 90:10까지)에 의해 정제되어 황색 액체로서 419mg(2.31 mmol, 73%)의 2-부트-3-인일-퀴놀린을 얻었다.
LCMS(RT): 2.29분; MS(ES+)는 m/z:182.1을 부여하였다.
118(C) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)퀴놀린
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(87mg, 0.55 mmol) 및 2-부트-3-인일-퀴놀린(100mg, 0.55 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 15분 동안 120℃. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 74mg(0.29 mmol, 52%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴놀린을 얻었다.
LCMS(RT): 2.56분; MS(ES+)는 m/z:259.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00184
실시예 119
2-(5-(피리딘-2-일) 펜트 -4-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
119(A) 5-피리딘-2-일- 펜트 -4-인-1-올
표제 화합물은 2-브로모피리딘(4.46g, 28.2 mmol) 및 펜트-4-인-1-올(2.50g, 29.7 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 14시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 97:3)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 4.00g(24.8 mmol, 88%)의 5-피리딘-2-일-펜트-4-인-1-올을 얻었다.
119(B) 2-(5- 브로모 - 펜트 -1-인일)-피리딘
Br2(1.11mL, 21.4 mmol)이 -5℃에서 DCM(40mL) 중의 트리페닐포스핀(8.30g, 30.7 mmol)의 용액에 첨가되었다. DCM(10mL) 중의 5-피리딘-2-일-펜트-4-인-1-올(3.00, 18.6 mmol)의 용액이 5℃ 미만의 온도를 유지하도록 반응 혼합물에 점적 첨가되었다. 반응 혼합물은 -10℃에서 5시간 동안 교반되었고 NaHCO3의 포화 용액으로 제지되었다. 수성상은 DCM으로 추출되었다. 결과의 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99.5:0.5)에 의해 정제되어 50%의 순도를 갖는 2-(5-브로모-펜트-1-인일)-피리딘(1.20g, 5.35 mmol, 29%)을 얻었다.
119(C) 2-(5-(피리딘-2-일) 펜트 -4-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 1-(5-(피리딘-2-일) 펜트 -4-인일)-1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-(5-브로모-펜트-1-인일)-피리딘(298mg, 0.66 mmol) 및 벤조트리아졸(72mg, 0.60 mmol)로부터, 실시예 108(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 2-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(27mg, 0.1 mmol) 및 오렌지색 고체로서 1-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(27mg, 0.1 mmol)을 얻었다.
2-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
LCMS(RT): 3.46분; MS(ES+)는 m/z:263.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00185
1-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
LCMS(RT): 3.14분; MS(ES+)는 m/z:263.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
Figure 112007003333632-pct00186
실시예 120
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온
표제 화합물은 2-(부트-3-인일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온(70mg, 0.37 mmol, 실시예 39(A)) 및 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(78mg, 0.41 mmol, 실시예 190(E))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 오렌지색 고체(M.P.=106-107℃)로서 20mg(67μmol, 18%)의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 얻었다.
LCMS(RT): 3.08분; MS(ES+)는 m/z:297.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.05
Figure 112007003333632-pct00187
실시예 121
2-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸(100mg, 0.62 mmol) 및 2-부트-3-인일-벤조[d]티아졸(233mg, 1.24 mmol, 실시예 35(A))로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 갈색 반-고체로서 35mg(0.13 mmol, 21%)의 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.96분; MS(ES+)는 m/z:268.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.2
실시예 122
2-(4-(4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
122(A) 4- 페닐 -1-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-1H- 피라졸
표제 화합물은 4-페닐-1H-피라졸(250mg, 1.73 mmol)로부터, 실시예 108(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 380mg(1.42 mmol, 82%)의 4-페닐-1-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-피라졸을 얻었다.
122(B) 1- 부트 -3-인일-4- 페닐 -1H- 피라졸
표제 화합물은 4-페닐-1-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-피라졸(380mg, 1.42 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 80mg(0.41 mmol, 29%)의 1-부트-3-인일-4-페닐-1H-피라졸을 얻었다.
122(C) 2-(4-(4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 80mg(0.41 mmol)의 1-부트-3-인일-4-페닐-1H-피라졸로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지) 및 SCX 칼럼(DCM, DCM/MeOH 97:3, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1)에 의해 정제되어 2mg(7μmol, 2%)의 2-(4-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.76분; MS(ES+)는 m/z:274.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.3
실시예 123
7- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
123(A) 7- 클로로 -1H- 인다졸
H2SO4(1.37mL) 중의 2-클로로-6-메틸-페닐아민(500mg, 3.53 mmol)의 용액은 90℃ 미만의 온도를 유지하도록 2mL의 물을 15분에 걸쳐 첨가함으로서 희석되었다. 그 후 반응 혼합물은 5-10℃로 냉각되었고 물(1mL) 중의 아질산나트륨(246mg, 3.57 mmol) 용액이 2시간에 걸쳐 첨가되었다. 결과의 디아조니움 용액은 그 후 65~75℃로 유지되는 온도에서 물(20mL) 중의 소디움 아세테이트(5.21g, 63.6 mmol) 용액에 첨가되었다. 결과의 침전물은 여과되었고 95-100℃에서 물(100mL) 중의 NaOH(6.00g) 용액으로 처리되었다. 수성상은 소량의 검정 타르(tarry) 부산물로부터 뜨거울 동안 분리되었고, 50-60℃로 냉각되고 HCl(37%, 12.5mL)로 산성화되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 결과의 침전물은 여과되었고, 찬 물로 세 번 세정되었고 진공 하에 건조되어 백색 고체로서 7-클로로-1H-인다졸(220mg, 1.44 mmol, 41%)을 얻었다.
123(B) 7- 클로로 -2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-2H- 인다졸 및 7- 클로로 -1-(4-트 리메틸실 라닐- 부트 -3-인일)-1H- 인다졸
표제 화합물은 7-클로로-1H-인다졸(220mg, 1.44 mmol)로부터, 실시예 108(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 250mg(0.90 mmol, 63%)의 7-클로로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸 및 7-클로로-1-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-인다졸을 얻었다.
123(C) 2- 부트 -3-인일-7- 클로로 -2H- 인다졸
표제 화합물은 7-클로로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸 및 7-클로로-1-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-1H-인다졸(250mg, 0.90 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 44mg(0.21 mmol, 23%)의 2-(부트-3-인일)-7-클로로-2H-인다졸을 얻었다.
123(D) 7- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(36mg, 0.23 mmol) 및 2-부트-3-인일-7-클로로-2H-인다졸(44mg, 0.21 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 1일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 11mg(41μmol, 19%)의 7-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.05
LCMS(RT): 4.13분; MS(ES+)는 m/z:282.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00188
실시예 124
2-(6-(피리딘-2-일) 헥스 -5-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
124(A) 6-피리딘-2-일- 헥스 -5-인-1-올
표제 화합물은 2-브로모피리딘(6.44g, 40.8 mmol) 및 헥스-5-인-1-올(4.00g, 40.8 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 1:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 5.56g(31.7 mmol, 78%)의 6-피리딘-2-일-헥스-5-인-1-올을 얻었다.
124(B) 2-(6- 브로모 - 헥스 -1-인일)-피리딘
표제 화합물은 6-피리딘-2-일-헥스-5-인-1-올(1.00g, 5.77 mmol)로부터, 실시예 119(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 2-(6-브로모-헥스-1-인일)-피리딘(0.74g, 3.10 mmol, 54%)을 얻었다.
LCMS(RT): 3.94분; MS(ES+)는 m/z:240.2를 부여하였다.
124(C) 1-(6-(피리딘-2-일) 헥스 -5-인일)-1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 2-(6-(피리딘-2-일) 헥스 -5-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-(6-브로모-헥스-1-인일)-피리딘(250mg, 1.05 mmol) 및 벤조트리아졸(125mg, 1.05 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 2-(6-(피리딘-2-일)헥스-5-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(38mg, 0.14 mmol, 13%)을 얻었고 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 1-(6-(피리딘-2-일)헥스-5-인일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(48mg, 0.17 mmol, 16%)을 얻었다.
2-(6-(피리딘-2-일) 헥스 -5-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 :
LCMS(RT): 3.93분; MS(ES+)는 m/z:277.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00189
1-(6-(피리딘-2-일) 헥스 -5-인일)-1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 :
LCMS(RT): 3.43분; MS(ES+)는 m/z:277.2를 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 1:1)=0.2
Figure 112007003333632-pct00190
실시예 125
2-(6-(피리딘-2-일) 헥스 -5-인일)-2H- 인다졸
표제 화합물은 2-(6-브로모-헥스-1-인일)-피리딘(250mg, 1.05 mmol, 실시예 124(B)) 및 인다졸(124mg, 1.05 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 75:25)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 2-(6-(피리딘-2-일)헥스-5-인일)-2H-인다졸(26mg, 94μmol, 9%)을 얻었고 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 1-(6-(피리딘-2-일)-헥스-5-인일)-1H-인다졸(15mg, 54μmol, 5%)를 얻었다.
2-(6-(피리딘-2-일) 헥스 -5-인일)-2H- 인다졸 :
LCMS(RT): 3.93분; MS(ES+)는 m/z:276.2를 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 1:1)=0.3
Figure 112007003333632-pct00191
1-(6-(피리딘-2-일)- 헥스 -5-인일)-1H- 인다졸 :
LCMS(RT): 3.54분; MS(ES+)는 m/z:276.2를 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 1:1)=0.2
Figure 112007003333632-pct00192
실시예 126
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)퀴놀린
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(157mg, 0.83 mmol) 및 2-부트-3-인일-퀴놀린(150mg, 0.83 mmol, 실시예 118(B))로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 마이크로웨이브 조건: 15분 동안 120℃. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 오렌지색 고체(M.P.=70.2-74.3℃)로서 127mg(0.44 mmol, 53%)의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴놀린을 얻었다.
LCMS(RT): 2.98분; MS(ES+)는 m/z:291.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00193
실시예 127
5- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
127(A) 5- 플루오로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
물(1mL) 중의 아질산나트륨(284mg, 4.12 mmol) 용액은 0℃에서 아세트 산(0.50mL) 및 물(2.50mL) 중의 4-플루오로-벤젠-1,2-디아민(520mg, 4.12 mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 50℃에서 수 분동안 그리고 0℃에서 1시간 동안 교반되었다. 침전물은 여과되었고, 찬 물로 세정되고 건조되어 5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(565mg, 3.50 mmol, 85%)을 얻었다.
127(B) 5- 플루오로 -2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
(4-브로모-부트-1-인일)-트리메틸-실란(294mg, 1.43 mmol)이 NaOH(2N, 955μL)의 용액 중의 5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(187mg, 1.36 mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 14시간 동안 100℃로 가열되었고, 그 후 그것은 냉각되었고 DCM으로 추출되었다. 유기상은 물, 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 두 개의 다른 이성질체를 포함하는 355mg(1.36 mmol)의 5-플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
127(C) 2- 부트 -3-인일-5- 플루오로 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 5-플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(355mg, 1.36 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 27mg(0.14 mmol, 10%)의 2-(부트-3-인일)-5-플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.3
127(D) 5- 플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(20mg, 0.13 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-5-플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(24mg, 0.13 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 1일. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1) 및 SCX 칼럼(DCM, DCM/MeOH 98:2에서 DCM/MeOH/NH4OH 95:4:1까지)에 의해 정제되어 황색 고체로서 7.6mg(26μmol, 21%)의 5-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 97:3)=0.2
LCMS(RT): 3.71분; MS(ES+)는 m/z:267.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00194
실시예 128
2-(4-(6- 메틸피리딘 -2-일) 부트 -3-인일)퀴놀린
표제 화합물은 2-브로모-6-메틸-피리딘(209mg, 1.21 mmol) 및 2-부트-3-인일-퀴놀린(220mg, 1.21 mmol, 실시예 118(B))로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 마이크로웨이브 조건: 15분 동안 120℃. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 98mg(0.36 mmol, 30%)의 2-(4-(6-메틸피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴놀린을 얻었다.
LCMS(RT): 2.44분; MS(ES+)는 m/z:273.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00195
실시예 129
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 퀴녹살린
129(A) 2-(4-( 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)- 퀴녹살린
표제 화합물은 2-메틸-퀴녹살린(0.47mL, 3.47 mmol)로부터, 실시예 118(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 85:15)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 291mg(1.11 mmol, 32%)의 2-(4-(트리메틸실라닐-부트-3-인일)-퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 5.16분; MS(ES+)는 m/z:255.1을 부여하였다.
129(B) 2- 부트 -3-인일- 퀴녹살린
표제 화합물은 2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-퀴녹살린(291mg, 1.11 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 94:6에서 90:10까지)에 의해 정제되어 황색 액체로서 120mg(0.66 mmol, 71%)의 2-부트-3-인일-퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 3.59분; MS(ES+)는 m/z:183.1을 부여하였다.
129(C) 2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 퀴녹살린
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(104mg, 0.55 mmol) 및 2- 부트-3-인일-퀴녹살린(100mg, 0.55 mmol)로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 마이크로웨이브 조건: 15분 동안 120℃. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 오렌지색 고체(M.P.: 136℃ dec.)로서 116mg(0.40 mmol, 72%)의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 3.96분; MS(ES+)는 m/z:292.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00196
실시예 130
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 - 히드로클로라이드
130(A) 2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(111mg, 0.58 mmol, 실시예 190(E)) 및 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(100mg, 0.58 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 회색 고체로서 61mg(0.22 mmol, 37%)의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
LCMS(RT): 4.06분; MS(ES+)는 m/z:281.1를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00197
130(B) 2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 - 히드로클로라이드
표제 화합물은 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(60mg, 0.21 mmol)로부터, 실시예 109(F)의 일반 방법에 따라 제조되어 백색 고체(M.P.: 172.5-173.5℃)로서 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-히드로클로라이드(33mg, 0.11mmol, 48%)를 얻었다.
LCMS(RT): 4.08분; MS(ES+)는 m/z:281.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00198
실시예 131
4,6- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 - 히드로클로라이드
131(A) 5,7- 디플루오로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 3,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(520mg, 3.61 mmol)으로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 거무스름한 고체로서 5,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(492mg, 3.17 mmol, 88%)을 얻었다.
131(B) 2-( 부트 -3-인일)-4,6- 디플루오로 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 5,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(271mg, 1.75 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 100mg(0.48 mmol, 33%)의 2-(부트-3-인일)-4,6-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 9:1)=0.3
131(C) 4,6- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H-벤 조[d][1,2,3]트리아 졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(50mg, 0.27 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-4,6-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(50mg, 0.24 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 45mg(0.14 mol, 53%)의 4,6-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
LCMS(RT): 4.44분; MS(ES+)는 m/z:317.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00199
131(D) 4,6- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H-벤 조[d][1,2,3]트리아 졸 히드로클로라이드
표제 화합물은 4,6-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(45mg)로부터, 실시예 109(F)의 일반 방법에 따라 제조되어 백색 고체(M.P.: 128-130℃)로서 상응하는 히드로클로라이드(50mg, 0.14 mmol)를 얻었다.
LCMS(RT): 4.46분; MS(ES+)는 m/z:317.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00200
실시예 132
4,5- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 - 히드로클로라이드
132(A) 4,5- 디플루오로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 3,4-디플루오로벤젠-1,2-디아민(490mg, 3.40 mmol)으로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 4,5-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(485mg, 3.13 mmol, 92%)을 얻었다.
132(B) 2-( 부트 -3-인일)-4,5- 디플루오로 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4,5-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(266mg, 1.71 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 100mg(0.48 mmol, 34%)의 2-(부트-3-인일)-4,5-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 9:1)=0.2
132(C) 4,5- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H-벤 조[d][1,2,3]트리아 졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(50mg, 0.27 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-4,5-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(50mg, 0.24 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 13시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 45mg(0.14 mmol, 59%)의 4,5-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
LCMS(RT): 4.43분; MS(ES+)는 m/z:317.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00201
132(D) 4,5- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H-벤 조[d][1,2,3]트리아 졸 히드로클로라이드
표제 화합물은 4,5-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(45mg, 0.14 mmol)로부터, 실시예 109(F)의 일반 방법에 따라 제조되어 백색 고체(M.P.: 157-159℃)로서 상응하는 히드로클로라이드(50mg, 0.14 mmol)를 얻었다.
LCMS(RT): 4.41분; MS(ES+)는 m/z:317.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00202
실시예 133
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(204mg, 1.07 mmol) 및 2-부트-3-인일-2H-인다졸(183mg, 1.07 mmol)로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 50mg(0.18 mmol, 17%)의 2-(4-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸을 얻었다.
Figure 112007003333632-pct00203
실시예 134
2-(4-(6-( 디플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
134(A) 2- 브로모 -6- 디플루오로메틸 -피리딘
DAST(0.99mL, 8.06 mmol)가 0℃에서 DCM(28mL) 중의 6-브로모-피리딘-2-카르브알데히드(1.00g, 5.38 mmol) 용액에 점적 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반되었고, NaHCO3의 포화된 수용액의 첨가에 의해 제지되고 DCM으로 두 번 추출되었다. 유기상은 물로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 0.74g(3.56 mmol, 66%)의 2-브로모-6-디플루오로메틸-피리딘을 얻었다.
134(B) 2-(4-(6-( 디플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(디플루오로메틸)-피리딘(121mg, 0.58 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(100mg, 0.58 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2시간. 조 잔류물은 제조용(preparative) 크로마토그래피 플레이트(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 백색 고체(M.P.: 101.8-102.9℃)로서 15mg(49μmol, 8%)의 2-(4-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.31분; MS(ES+)는 m/z:299.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00204
실시예 135
4,6- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
135(A) 5,7- 디플루오로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 3,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(520mg, 3.61 mmol)로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 5,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리 아졸(492mg, 3.17 mmol, 88%)을 얻었다.
135(B) 2-( 부트 -3-인일)-4,6- 디플루오로 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 5,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(271mg, 1.75 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 100mg(0.48 mmol, 33%)의 2-(부트-3-인일)-4,6-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.3
135(C) 4,6- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(42mg, 0.26 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-4,6-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(50mg, 0.24 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 31mg(0.11 mmol, 46%)의 4,6-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
LCMS(RT): 4.03분; MS(ES+)는 m/z:285.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00205
실시예 136
4,5- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
136(A) 4,5- 디플루오로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 3,4-디플루오로벤젠-1,2-디아민(490mg, 3.40 mmol)로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 4,5-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(485mg, 3.13 mmol, 92%)을 얻었다.
136(B) 2-( 부트 -3-인일)-4,5- 디플루오로 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4,5-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(266mg, 1.71 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 100mg(0.48 mmol, 33%)의 2-(부트-3-인일)-4,5-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 9:1)=0.2
136(C) 4,5- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(42mg, 0.26 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-4,5-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(50mg, 0.24 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 13시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 41mg(0.14 mmol, 60%)의 4,5-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
LCMS(RT): 4.01분; MS(ES+)는 m/z:285.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00206
실시예 137
2-(4-(6- 메틸피리딘 -2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-메틸피리딘(55mg, 0.32 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(50mg, 0.29 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 13시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 40mg(0.15 mmol, 53%)의 2-(4-(6-메틸피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
LCMS(RT): 3.23분; MS(ES+)는 m/z:263.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00207
실시예 138
2-(4-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-클로로-3-플루오로피리딘(42mg, 0.32 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(50mg, 0.29 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 13시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 21mg(80μmol, 27%)의 2- (4-(3-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
LCMS(RT): 3.91분; MS(ES+)는 m/z:267.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00208
실시예 139
5- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸(피리딘-2-일)부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
139(A) 5- 플루오로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4-플루오로벤젠-1,2-디아민(500mg, 3.96 mmol)로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 거무스름한 고체로서 5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(376mg, 2.74 mmol, 69%)을 얻었다.
139(B) 2-( 부트 -3-인일)-5- 플루오로 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(360mg, 2.63 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 137mg(0.72 mmol, 32%)의 2-(부트-3-인일)-5-플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.3
139(C) 5- 플루오로 -2-(4-(6- 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(55mg, 0.29 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-5-플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(50mg, 0.26 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 13시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 50mg(0.17 mmol, 64%)의 5-플루오로-2-(4-(6-플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
LCMS(RT): 4.26분; MS(ES+)는 m/z:299.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00209
실시예 140
2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
140(A) 1- 부트 -3-인일-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸
표제 화합물은 4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸(255mg, 1.57 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 223mg(1.04 mmol, 73%)의 1-부트-3-인일-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸을 얻었다.
140(B) 2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 50mg(0.23 mmol)의 1-부트-3-인일-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 13시간. 조 잔 류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2) 및 SCX 칼럼(DCM, DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 2mg(7μmol, 3%)의 2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.88분; MS(ES+)는 m/z:292.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.3
Figure 112007003333632-pct00210
실시예 141
2-(4-(2- 메틸티아졸 -4-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4-브로모-2-메틸티아졸(30mg, 0.13 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(30mg, 0.17 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 13시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 황색 고체로서 18mg(66μmol, 50%)의 2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
LCMS(RT): 4.01분; MS(ES+)는 m/z:269.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00211
실시예 142
2-(4-(4-ο- 톨릴 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
142(A) 1- 부트 -3-인일-4-ο- 톨릴 -1H- 피라졸
표제 화합물은 4-ο-톨릴-1H-피라졸(325mg, 2.05 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 318mg(1.51 mmol, 88%)의 1-부트-3-인일-4-ο-톨릴-1H-피라졸을 얻었다.
142(B) 2-(4-(4-ο- 톨릴 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 50mg(0.24 mmol)의 1-부트-3-인일-4-ο-톨릴-1H-피라졸로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:13시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2) 및 SCX 칼럼(DCM, DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 2mg(9μmol, 4%)의 2-(4-(4-ο-톨릴-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 4.03분; MS(ES+)는 m/z:288.2을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00212
실시예 143
2-( 플루오로메틸 )-6-(4-(4-ο- 톨릴 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(50mg, 0.26 mmol) 및 1-부트-3-인일-4-ο-톨릴-1H-피라졸(50mg, 0.24 mmol, 실시예 142(A))로부터, 실시예 1 의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 81%의 순도를 갖는 황색 고체로서 23mg(72μmol, 30%)의 2-(플루오로메틸)-6-(4-(4-ο-톨릴-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
LCMS(RT): 4.43분; MS(ES+)는 m/z:320.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00213
실시예 144
2-( 플루오로메틸 )-6-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(49mg, 0.26 mmol) 및 1-부트-3-인일-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸(50mg, 0.23 mmol, 실시예 140(A))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 13시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 황색 고체로서 29mg(88μmol, 38%)의 2-(플루오로메틸)-6-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
LCMS(RT): 4.29분; MS(ES+)는 m/z:324.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00214
실시예 145
6- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 퀴녹살린
145(A) 6- 플루오로 -2- 메틸 - 퀴녹살린
물(1.3mL) 중의 2-옥소-프로피온알데히드(0.19mL, 1.20 mmol) 및 4-플루오로-벤젠-1,2-디아민(150mg, 1.19 mmol)의 용액이 마이크로웨이브 튜브에 놓였고 150W로 1분 동안 가열되었다. 그 후 반응 혼합물은 물로 희석되었고 AcOEt로 두 번 추출되었다. 유기상은 물, 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 154mg(0.95 mmol, 80%)의 6-플루오로-2-메틸-퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 3.24분; MS(ES+)는 m/z:163.2를 부여하였다.
145(B) 6- 플루오로 -2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)- 퀴녹살린
표제 화합물은 6-플루오로-2-메틸-퀴녹살린(100mg, 0.62 mmol)로부터, 실시예 118(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 66mg(0.24 mmol, 39%)의 6-플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 5.34분; MS(ES+)는 m/z:273.3을 부여하였다.
145(C) 2- 부트 -3-인일-6- 플루오로 - 퀴녹살린
표제 화합물은 6-플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-퀴녹살린(298mg, 1.09 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 94:6에서 90:10까지)에 의해 정제되어 황색 액체로서 90mg(0.45 mmol, 41%)의 2-부트-3-인일-6-플루오로-퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 3.89분; MS(ES+)는 m/z:201.2를 부여하였다.
145(D) 6- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 퀴녹살린
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(43mg, 0.22 mmol) 및 2-부트-3-인일-6-플루오로-퀴녹살린(45mg, 0.22 mmol)로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 마이크로웨이브 조건: 15분 동안 120℃. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 85%의 순도를 갖는 오렌지색 고체로서 45mg(0.15 mmol, 65%)의 6-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 4.21분; MS(ES+)는 m/z:310.3을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00215
실시예 146
4- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
146(A) 4- 클로로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 3-클로로벤젠-1,2-디아민(1.00g, 7.01 mmol)로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 거무스름한 고체로서 4-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(975mg, 6.35 mmol, 91%)을 얻었다.
146(B) 2-( 부트 -3-인일)-4- 클로로 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(504mg, 3.28 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 93:7)에 의해 정제되어 황색 고체로서 60mg(0.29 mmol, 10%)의 2-(부트-3-인일)-4-클로로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 97:3)=0.3
146(C) 4- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(25mg, 0.16 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-4-클로로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(30mg, 0.15 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 12mg(42μmol, 29%)의 4-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.05
LCMS(RT): 3.96분; MS(ES+)는 m/z:283.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00216
실시예 147
4- 클로로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(30mg, 0.16 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-4-클로로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(30mg, 0.15 mmol, 실시예 146(B))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 16mg(51μmol, 35%)의 4-클로로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
LCMS(RT): 4.44분; MS(ES+)는 m/z:315.1, 317.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00217
실시예 148
6,7- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 퀴녹살린
148(A) 6,7- 디플루오로 -2- 메틸 - 퀴녹살린
표제 화합물은 4,5-디플루오로-벤젠-1,2-디아민(400mg, 2.77 mmol)로부터, 실시예 145(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 333mg(1.85 mmol, 67%)의 6,7-디플루오로-2-메틸-퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 3.56분; MS(ES+)는 m/z:181.1을 부여하였다.
148(B) 6,7- 디플루오로 -2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)- 퀴녹살린
표제 화합물은 6,7-디플루오로-2-메틸-퀴녹살린(333mg, 1.85 mmol)로부터, 실시예 118(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 233mg(0.85 mmol, 46%)의 6,7-디플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 5.59분; MS(ES+)는 m/z:291.3을 부여하였다.
148(C) 2- 부트 -3-인일-6,7- 디플루오로 - 퀴녹살린
표제 화합물은 6,7-디플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-퀴녹살린(233mg, 0.85 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 80mg(0.37 mmol, 52%)의 2-부트-3-인일-6,7-디플루오로-퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 4.19분; MS(ES+)는 m/z:219.1을 부여하였다.
148(D) 6,7- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 퀴녹살린
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(70mg, 0.37 mmol) 및 2-부 트-3-인일-6,7-디플루오로-퀴녹살린(80mg, 0.37 mmol)로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 마이크로웨이브 조건: 15분 동안 120℃. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 황색 고체(M.P:134.9-138.5℃)로서 16mg(50μmol, 14%)의 6,7-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 4.44분; MS(ES+)는 m/z:328.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00218
실시예 149
4- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
149(A) 4- 플루오로 -2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
2-플루오로-6-니트로-벤즈알데히드(180mg, 1.06 mmol)이 톨루엔(2mL) 중의 4-트리메틸실라닐-부트-3-인일아민(200mg, 1.40 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 Dean-Stark에서 30분 동안 환류 하에 교반되었다. 용매의 증발 후에, 조 생성물은 트리에틸포스피트(1mL) 중에 용해되었고 반응 혼합물은 4시간 동안 80℃에서 교반되었다. 증발 후에, 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 92.5:7.5)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 4-플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸(142mg, 0.59 mmol, 52%)를 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.3
LCMS(RT): 5.01분; MS(ES+)는 m/z:261.1을 부여하였다.
149(B) 2- 부트 -3-인일-4- 플루오로 -2H- 인다졸
표제 화합물은 4-플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸(142mg, 0.59 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 104mg(0.55 mmol)의 2-부트-3-인일-4-플루오로-2H-인다졸을 얻었다.
149(C) 4- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(0.12g, 0.61 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-플루오로-2H-인다졸(104mg, 0.55 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 60mg(0.20 mmol, 36%)의 4-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 1:1)=0.2
LCMS(RT): 4.04분; MS(ES+)는 m/z:298.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00219
실시예 150
4- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
150(A) 4- 클로로 -2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
2-클로로-6-니트로-벤즈알데히드(210mg, 1.13 mmol) 및 4-트리메틸실라닐-부트-3-인일아민(210mg, 1.50 mmol)로부터, 실시예 149(A)의 일반 방법에 따라 제조 되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 92.5:7.5)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 4-클로로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸(134mg, 0.48 mmol, 43%)을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.3
LCMS(RT): 5.21분; MS(ES+)는 m/z:277.1을 부여하였다.
150(B) 2- 부트 -3-인일-4- 클로로 -2H- 인다졸
표제 화합물은 4-클로로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸(134mg, 0.48 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 99mg(0.48 mmol)의 2-부트-3-인일-4-클로로-2H-인다졸을 얻었다.
150(C) 4- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
표제 화합물은 2-브로모피리딘(42mg, 0.27 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-클로로-2H-인다졸(50mg, 0.24 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 8시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 12mg(43μmol, 17%)의 4-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 1:1)=0.1
LCMS(RT): 3.91분; MS(ES+)는 m/z:282.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00220
실시예 151
6- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
151(A) 6- 플루오로 -2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
4-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드(180mg, 1.06 mmol) 및 4-트리메틸실라닐-부트-3-인일아민(200mg, 1.40 mmol)로부터, 실시예 149(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 6-플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸(310mg, 1.06 mmol)을 얻었다.
151(B) 2- 부트 -3-인일-6- 플루오로 -2H- 인다졸
표제 화합물은 6-플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸(310mg, 1.13 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 오렌지색 기름으로서 93mg(0.49 mmol, 43%)의 2-부트-3-인일-6-플루오로-2H-인다졸을 얻었다.
151(C) 6- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(100mg, 0.54 mmol) 및 2-부트-3-인일-6-플루오로-2H-인다졸(93mg, 0.49 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 40mg(0.13 mmol, 27%)의 6-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 1:1)=0.2
LCMS(RT): 3.93분; MS(ES+)는 m/z:298.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00221
실시예 152
4- 클로로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(51mg, 0.27 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-클로로-2H-인다졸(50mg, 0.24 mmol, 실시예 150(B))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 54mg(0.17 mmol, 70%)의 4-클로로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 1:1)=0.2
LCMS(RT): 4.29분; MS(ES+)는 m/z:314.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00222
실시예 153
5,6- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
153(A) 5,6- 디플루오로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(420mg, 2.91 mmol)로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 거무스름한 고체로서 5,6-디플루오로- 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(361mg, 2.33 mmol, 80%)을 얻었다.
153(B) 2-( 부트 -3-인일)-5,6- 디플루오로 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 5,6-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(389mg, 2.51 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 244mg(1.18 mmol, 52%)의 2-(부트-3-인일)-5,6-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.4
153(C) 5,6- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(50mg, 0.32 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-5,6-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(60mg, 0.29 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체(M.P.=131-132℃)로서 54mg(0.19 mol, 66%)의 5,6-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
LCMS(RT): 3.85분; MS(ES+)는 m/z:285.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00223
실시예 154
5,6- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(50mg, 0.32 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-5,6-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(60mg, 0.29 mmol, 실시예 153(B))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 회색 고체(M.P.=104-105℃)로서 29mg(92μmol, 32%)의 5,6-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
LCMS(RT): 4.28분; MS(ES+)는 m/z:317.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00224
실시예 155
7- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
155(A) 7- 플루오로 -2-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
표제 화합물은 3-플루오로-2-니트로-벤즈알데히드(0.2g, 1.2 mmol) 및 4-트리메틸실라닐-부트-3-인일아민(0.22g, 1.5mmol)로부터, 실시예 149(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 92.5:7.5)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 7-플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트 -3-인일)-2H-인다졸(117mg, 0.45 mmol)을 얻었다.
LCMS(RT): 4.83분; MS(ES+)는 m/z:261.1을 부여하였다.
155(B) 2- 부트 -3-인일-7- 플루오로 -2H- 인다졸
표제 화합물은 7-플루오로-2-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-2H-인다졸(134mg, 0.48 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 99mg(0.48 mmol)의 2-부트-3-인일-7-플루오로-2H-인다졸을 얻었다.
155(C) 7- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 인다졸
표제 화합물은 2-브로모-6-플루오로메틸피리딘(93mg, 0.49 mmol) 및 2-부트-3-인일-7-플루오로-2H-인다졸(84mg, 0.45 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 6시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 17mg(57μmol, 13%)의 7-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-인다졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 1:1)=0.2
LCMS(RT): 3.83분; MS(ES+)는 m/z:298.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00225
실시예 156
4- 클로로 -2-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸(70mg, 0.43 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-클로로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(89mg, 0.43 mmol, 실시예 146(B))로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 갈색 반-고체로서 12mg(42μmol, 10%)의 4-클로로-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.2
LCMS(RT): 3.93분; MS(ES+)는 m/z:286.1, 288.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00226
실시예 157
6-(4-(4,6- 디플루오로 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘-2-아민
표제 화합물은 6-브로모-피리딘-2-일아민(60mg, 0.35 mmol) 및 2-부트-3-인일-4,6-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(72mg, 0.35 mmol, 실시예 135(B))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/AcOEt 1:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 65mg(0.22 mmol, 63%)의 6-(4-(4,6-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘-2-아민을 얻었다.
Rf(DCM/AcOEt 1:1)=0.2
LCMS(RT): 2.63분; MS(ES+)는 m/z:300.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00227
실시예 158
2-(4-(2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)-6- 메틸피리딘 -3-아민
표제 화합물은 2-브로모-6-메틸-피리딘-3-일아민(80mg, 0.43 mmol) 및 2-부트-3-인일-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(73mg, 0.43 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/AcOEt 1:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 53mg(0.19 mmol, 45%)의 2-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)-6-메틸피리딘-3-아민을 얻었다.
Rf(DCM/AcOEt 1:1)=0.2
LCMS(RT): 2.33분; MS(ES+)는 m/z:278.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00228
실시예 159
2-(4-(3- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
159(A) 1- 부트 -3-인일-3- 페닐 -1H- 피라졸
표제 화합물은 3-페닐-1H-피라졸(617mg, 4.28 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산 /AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 140mg(0.71 mmol, 25%)의 1-부트-3-인일-3-페닐-1H-피라졸을 얻었다.
159(B) 2-(4-(3- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 140mg(0.71 mmol)의 1-부트-3-인일-3-페닐-1H-피라졸로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 44mg(0.16 mmol, 22%)의 2-(4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.84분; MS(ES+)는 m/z:274.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 97:3)=0.2
실시예 160
4-니트로-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
160(A) 4-니트로-1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 3-니트로-벤젠-1,2-디아민(2.50g, 16.3 mmol)로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 거무스름한 고체로서 4-니트로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(2.65g, 16.1 mmol)을 얻었다.
160(B) 2- 부트 -3-인일-4-니트로-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4-니트로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(1.35g, 8.20 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 95:5에서 90:10까지)에 의해 정제되어 191mg(0.88 mmol, 12%)의 2-(부트-3-인일)-4-니트로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.1
160(C) 4-니트로-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(76mg, 0.48 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-니트로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(95mg, 0.44 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 40mg(0.14 mmol, 31%)의 4-니트로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
LCMS(RT): 3.47분; MS(ES+)는 m/z:294.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00229
실시예 161
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-4-니트로-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(92mg, 0.48 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-니트로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(95mg, 0.44 mmol, 실시예 160(B))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 59mg(0.18 mol, 42%)의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-4-니트로 -2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
LCMS(RT): 3.97분; MS(ES+)는 m/z:326.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00230
실시예 162
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -4-아민
표제 화합물은 4-니트로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(40mg, 0.14 mmol, 실시예 160(C))로부터, 실시예 62(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 7mg(27μmol, 19%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-아민을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.03
LCMS(RT): 2.62분; MS(ES+)는 m/z:264.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00231
실시예 163
4- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
163(A) 4- 메틸 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 3-메틸-벤젠-1,2-디아민(1.95g, 16.0 mmol)로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 거무스름한 고체로서 4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(1.76g, 13.2 mmol, 83%)을 얻었다.
163(B) 2-( 부트 -3-인일)-4- 메틸 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(418mg, 3.14 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 255mg(1.38 mmol, 48%)의 2-(부트-3-인일)-4-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.2
163(C) 4- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(66mg, 0.42 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(70mg, 0.38 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 반-고체로서 50mg(0.19 mmol, 50%)의 4-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
LCMS(RT): 3.73분; MS(ES+)는 m/z:263.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00232
실시예 164
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-4- 메틸 -2H- 벤조[d][1,2,3] 트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(73mg, 0.39 mmol) 및 2-부트-3-인일-4-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(65mg, 0.35 mmol, 163(B))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 반-고체로서 65mg(0.22 mmol, 63%)의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-4-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.7
LCMS(RT): 4.22분; MS(ES+)는 m/z:295.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00233
실시예 165
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-5- 메틸 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
165(A) 5- 메틸 -1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4-메틸-벤젠-1,2-디아민(2.02g, 16.5 mmol)로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 5-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(2.05g, 15.4 mmol, 93%)을 얻었다.
165(B) 2- 부트 -3-인일-5- 메틸 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 5-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(418mg, 3.14 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 135mg(0.73 mmol, 26%)의 2-(부트-3-인일)-5-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.3
165(C) 2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-5- 메틸 -2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(73mg, 0.39 mmol) 및 2-부트-3-인일-5-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(65mg, 0.35 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 40mg(0.14 mmol, 39%)의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-5-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.1
LCMS(RT): 4.20분; MS(ES+)는 m/z:295.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00234
실시예 166
5- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(66mg, 0.42 mmol) 및 2-부트-3-인일-5-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(70mg, 0.38 mmol, 실시예 165(B))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 36mg(0.14 mmol, 37%)의 5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.05
LCMS(RT): 3.72분; MS(ES+)는 m/z:263.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00235
실시예 167
6-(4-(2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)-N- 메틸피리딘 -2-아민
167(A) (6- 브로모 -피리딘-2-일)- 메틸 -아민
NaH(150mg, 3.80 mmol, 60%)가 0℃에서 DMF 중의 6-브로모-피리딘-2-일아민(300mg, 1.73 mmol)의 용액에 첨가되었고 요오드메탄(3.47mL, 6.94 mmol)이 뒤따랐다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었고 물로 제지되었다. 수성상은 Et2O로 추출되었다. 유기상은 물, 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 95:5)에 의해 정제되어 90mg(0.48 mmol, 28%)의 (6-브로모-피리딘-2-일)-메틸-아민을 얻었다.
LCMS(RT): 3.45분; MS(ES+)는 m/z:189.1을 부여하였다.
167(B) 6-(4-(2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)-N- 메틸피리딘 - 2-아민
표제 화합물은 (6-브로모-피리딘-2-일)-메틸-아민(105mg, 0.56 mmol) 및 2-부트-3-인일-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(96mg, 0.56 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 C18 플래쉬 크로마토그래피(물 대(vs) 물/아세토니트릴 3:2)에 의해 정제되어 백색 고체(M.P.=150-154℃)로서 22mg(80μmol, 14%)의 6-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)-N-메틸피리딘-2-아민을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.2
LCMS(RT): 2.47분; MS(ES+)는 m/z:278.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00236
실시예 168
2-(4-(3-(4- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
168(A) 5- 브로모메틸 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 이속사졸
표제 화합물은 [3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-5-일]-메탄올(200mg, 1.03 mmol)로부터, 실시예 119(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 250mg(0.98 mmol, 94%)의 5-브로모메틸-3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸을 얻었다.
168(B) 3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)- 이속사졸
표제 화합물은 5-브로모메틸-3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸(100mg, 0.39 mmol)로부터, 실시예 107(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 갈색 기름으로서 3-(4-플루오로-페닐)-5-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-이속사졸(110mg, 0.38 mmol, 98%)을 얻었다.
168(C) 5- 부트 -3-인일-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 이속사졸
표제 화합물은 3-(4-플루오로-페닐)-5-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-이속사졸(110mg, 0.38 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 55mg(0.25 mmol, 67%)의 5-부트-3-인일-3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸을 얻었다.
168(D) 2-(4-(3-(4- 플루오로페닐 ) 이속사졸 -5-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(40mg, 0.26 mmol) 및 5-부트-3-인일-3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸(55mg, 0.26 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1에서 7:3까지)에 의해 정제되어 백색 고체(M.P.=83-84℃)로서 19mg(65μmol, 25%)의 2-(4-(3-(4-플루오로페닐)이속사졸-5-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.2
LCMS(RT): 4.15분; MS(ES+)는 m/z:293.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00237
실시예 169
N-(6-(4-(2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘-2-일) 아세트아미드
169(A) 6-(4- 벤조트리아졸 -2-일- 부트 -1-인일)-피리딘-2- 일아민
표제 화합물은 6-브로모-피리딘-2-일아민(960mg, 5.55 mmol) 및 2-부트-3-인일-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(950mg, 5.55 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/AcOEt 1:1)에 의해 정제되어 0.45g(1.71 mmol, 31%)의 6-(4-벤조트리아졸-2-일-부트-1-인일)-피리딘-2-일아민을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.2
LCMS(RT): 2.47분; MS(ES+)는 m/z:264.2를 부여하였다.
169(B) N-(6-(4-(2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘-2-일)아세트아미드
DCM 중의 무수 아세트산(34.9mg, 0.34 mmol) 용액이 DCM(2mL) 중의 6-(4-벤조트리아졸-2-일-부트-1-인일)-피리딘-2-일아민(90mg, 0.34 mmol) 및 Et3N(52μl, 0.38 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되었고 그 후 용매는 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 백색 고체(M.P.=93-94℃)로서 68mg(0.22 mmol, 65%)의 N-(6-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘-2-일)아세트아미드를 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 3:2)=0.2
LCMS(RT): 3.62분; MS(ES+)는 m/z:306.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00238
실시예 170
6-(4-(2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)-N-에틸피리딘-2-아민
170(A) (6- 브로모 -피리딘-2-일)-에틸-아민
표제 화합물은 6-브로모-피리딘-2-일아민(500mg, 2.89 mmol)로부터, 실시예 167(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 95:5)에 의해 정제되어 무색의 액체로서 280mg(1.39 mmol, 48%)의 (6-브로모-피리딘-2-일)-에틸-아민을 얻었다.
LCMS(RT): 3.97분; MS(ES+)는 m/z:202.1을 부여하였다.
170(B) 6-(4-(2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)-N-에틸피리딘-2-아민
표제 화합물은 (6-브로모-피리딘-2-일)-에틸-아민(100mg, 0.50 mmol) 및 2-부트-3-인일-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.13g, 0.75 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 갈색 고체(M.P.=73-78℃)로서 35mg(0.12 mmol, 24%)의 6-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)-N-에틸피리딘-2-아민을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.2
LCMS(RT): 2.77분; MS(ES+)는 m/z:292.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00239
실시예 171
2-(4-(5-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
171(A) 1- 부트 -3-인일-5-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸
표제 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸(694mg, 4.28 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 126mg(0.59 mmol, 21%)의 1-부트-3-인일-5-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸을 얻었다.
171(B) 2-(4-(5-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)-피리딘
표제 화합물은 360mg(1.68 mmol)의 1-부트-3-인일-5-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체로서 51mg(0.17 mmol, 10%)의 2-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)-피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.85분; MS(ES+)는 m/z:292.0를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 97:3)=0.1
실시예 172
2-(1- 플루오로 -4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 퀴녹살린
172(A) 1- 퀴녹살린 -2-일- 부트 -3-인-1-올
Et2O(1.5mL) 중의 마그네슘(229mg, 9.41 mmol), 염화 제2수은(13mg, 47μmol) 및 요오드의 소수의 결정의 혼합물에, Et2O(4.5mL) 중의 프로파길 브로마이드(0.53mL, 5.88 mmol)의 용액이 환류를 유지하도록 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되었고 THF(2mL) 중의 퀴녹살린-2-카르브알데히드(500mg, 3.16 mmol) 용액에 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 30분 동안 0℃, 30분 동안 실온에서 교반되었고 포화 NH4Cl 용액 상으로 부어졌다. 수성상은 Et2O로 추출되었다. 수성상은 물, 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 C18 플래쉬 크로마토그래피(H2O/아세토니트릴 100:0에서 80:20까지)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 90mg(0.45 mmol, 14%)의 1-퀴녹살린-2-일-부트-3-인-1-올을 얻었다.
LCMS(RT): 2.41분; MS(ES+)는 m/z:199.1을 부여하였다.
172(B) 4-피리딘-2-일-1- 퀴녹살린 -2-일- 부트 -3-인-1-올
표제 화합물은 2-요도-피리딘(72mg, 0.35 mmol) 및 1-퀴녹살린-2-일-부트-3- 인-1-올(70mg, 0.35 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간:14시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2에서 DCM/MeOH 9:1까지)에 의해 정제되어 60mg(0.22 mmol, 62%)의 4-피리딘-2-일-1-퀴녹살린-2-일-부트-3-인-1-올을 얻었다.
LCMS(RT): 2.47분; MS(ES+)는 m/z:276.1을 부여하였다.
172(C) 2-(1- 플루오로 -4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 퀴녹살린
DAST(19μL, 0.15 mmol)가 -78℃에서 DCM(1.5mL) 중의 4-피리딘-2-일-1-퀴녹살린-2-일-부트-3-인-1-올(30mg, 0.11 mmol)에 점적 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78℃에서 15분 동안 교반되었고, 0℃에서 물의 첨가에 의해 제지되었고 DCM으로 두 번 추출했다. 유기상은 물로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제되어 70%의 순도를 갖는 오렌지색 반-고체로서 10mg(36μmol, 33%)의 2-(1-플루오로-4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 3.55분; MS(ES+)는 m/z:278.0을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00240
실시예 173
N-(6-(4-(2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘-2-일) 메틸술폰아미드
173(A) N- 메틸술포닐 -N-[6-(4- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일- 부트 -1-인일)-피리딘-2-일]- 메틸술폰아미드
DCM 중의 메탄술포닐 클로라이드(98mg, 0.85 mmol) 용액이 DCM(2mL) 중의 6-(4-벤조트리아졸-2-일-부트-1-인일)-피리딘-2-일아민(100mg, 0.38 mmol, 실시예 169(A)) 및 Et3N(0.12mL, 0.85 mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되었고 그 후 용매는 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 백색 고체로서 140mg(0.33 mmol, 88%)의 N-메틸술포닐-N-[6-(4-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일-부트-1-인일)-피리딘-2-일]-메틸술폰아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 4.00분; MS(ES+)는 m/z:420.1을 부여하였다.
173(B) N-(6-(4-(2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘-2-일)메틸술폰아미드
물(3M) 중의 NaOH(130mg, 3.30 mmol) 용액이 THF(3mL) 중의 N-메틸술포닐-N-[6-(4-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일-부트-1-인일)피리딘-2-일]-메틸술폰아미드(140mg, 0.33 mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 수성상은 DCM으로 추출되었다. 유기상은 물로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 디이소프로필 에테르가 첨가되었고 조 생성물은 가루화되었고(triturated), 여과되고 건조되어 백색 분말(M.P.=65-68℃)로서 70mg(0.20 mmol, 62%)의 N-(6-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘-2-일) 메틸술폰아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.75분; MS(ES+)는 m/z:342.1을 부여하였다.
실시예 174
2-(4-(3- 메틸 -4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘 및 2-(4-(5- 메틸 -4-페닐-1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
174(A) 1- 부트 -3-인일-5- 메틸 -4- 페닐 -1H- 피라졸 및 1- 부트 -3-인일-3- 메틸 -4-페닐-1H- 피라졸
표제 화합물은 5-메틸-4-페닐-1H-피라졸(515mg, 3.25 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 255mg(1.21 mmol, 42%)의 1-부트-3-인일-5-메틸-4-페닐-1H-피라졸 및 1-부트-3-인일-3-메틸-4-페닐-1H-피라졸을 얻었다.
174(B) 2-(4-(3- 메틸 -4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘 및 2-(4-(5-메틸-4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 255mg(1.21 mmol)의 1-부트-3-인일-5-메틸-4-페닐-1H-피라졸 및 1-부트-3-인일-3-메틸-4-페닐-1H-피라졸로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 33mg(0.11 mol, 10%)의 2-(4-(3-메틸-4-페닐-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘 및 2-(4-(5-메틸-4-페닐-1H-피라졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.80분; MS(ES+)는 m/z:288.0를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00241
실시예 175
N-(6-(4-(2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘-2-일) 포름아미드
무수아세트산(0.75mL) 및 포름산(0.32mL)의 용액이 3시간 동안 60℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 6-(4-벤조트리아졸-2-일-부트-1-인일)-피리딘-2-일아민(70mg, 0.27 mmol, 169(A))이 15분에 걸쳐 첨가되었고 반응 혼합물은 1일 동안 실온에서 교반되었다. 용매의 증발 후에, 조 잔류물은 디이소프로필 에테르와 함께 가루화되었고, 여과되고 건조되어 갈색 고체로서 25mg(86μmol, 32%)의 N-(6-(4-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘-2-일)포름아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.38분; MS(ES+)는 m/z:292.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00242
실시예 176
4- 클로로 -2-(4-(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4-브로모-1,2-디메틸-1H-이미다졸(85mg, 0.49 mmol) 및 2-부 트-3-인일-4-클로로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(100mg, 0.49 mmol, 실시예 146(B))로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 마이크로웨이브 조건: 15분 동안 100℃. 조 잔류물은 C18 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 갈색의 반-고체로서 8.0mg(27μmol, 5%)의 4-클로로-2-(4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.2
LCMS(RT): 2.55분; MS(ES+)는 m/z:300.2, 302.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00243
실시예 177
4,5-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
177(A) 4,5-디메틸-1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 3,4-디메틸-벤젠-1,2-디아민(500mg, 3.67 mmol)로부터, 실시예 127(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 갈색 고체로서 4,5-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(520mg, 3.53 mmol, 95%)을 얻었다.
177(B) 2- 부트 -3-인일-4,5-디메틸-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 4,5-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(520mg, 3.53 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 131mg(0.66 mmol, 20%)의 2-부트 -3-인일-4,5-디메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.5
177(C) 4,5-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(65mg, 0.41 mmol) 및 2-부트-3-인일-4,5-디메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(75mg, 0.38 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 65mg(0.23 mmol, 63%)의 4,5-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
LCMS(RT): 4.05분; MS(ES+)는 m/z:277.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00244
실시예 178
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-4,5-디메틸-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(79mg, 0.41 mmol) 및 2-부트-3-인일-4,5-디메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(75mg, 0.38 mmol, 실시예 177(B))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간 : 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으 로서 46mg(0.15 mmol, 40%)의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-4,5-디메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
LCMS(RT): 4.48분; MS(ES+)는 m/z:309.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00245
실시예 179
2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
179(A) 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H-[1,2,3] 트리아졸
소디움 아지드(4.28g, 65.8 mmol)가 DMSO(50mL) 중의 용액 (E)-1-플루오로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠(1.00g, 5.98 mmol)에 첨가되었고, 용액은 14시간 동안 실온에서 교반되었고 반응 혼합물은 물에 부어졌다. 수성상은 AcOEt로 추출되었다. 유기상은 NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되어 300mg(1.84 mmol, 31%)의 4-(4-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸을 얻었다.
179(B) 1- 부트 -3-인일-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H-[1,2,3] 트리아졸
표제 화합물은 4-(4-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸(306mg, 1.87 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 95:5에서 90:10까지)에 의해 정제되어 80mg(0.37 mmol, 21%)의 1-부트-3-인일-4-(4-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.1
179(C) 2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(65mg, 0.41 mmol) 및 1-부트-3-인일-4-(4-플루오로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸(80mg, 0.37 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 13시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98.5:1.5)에 의해 정제되어 갈색 고체(M.P.=120-122℃)로서 28mg(96 μmol, 26%)의 2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 98.5:1.5)=0.1
LCMS(RT): 3.45분; MS(ES+)는 m/z:293.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00246
실시예 180
2-(4-(6- 클로로피리딘 -2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2,6-디클로로피리딘(150mg, 1.01 mmol) 및 2-부트-3-인일-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.17g, 1.00 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 108(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 마이크로웨이브 조건: 15분 동안 120℃. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 황색 고체로 서 15mg(53μmol, 5%)의 2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
LCMS(RT): 4.32분; MS(ES+)는 m/z:283.1, 285.1을 부여하였다.
실시예 181
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-3- 메틸퀴녹살린
181(A) 2- 메틸 -3-(4- 트리메틸실라닐 - 부트 -3-인일)- 퀴녹살린
표제 화합물은 2,3-디메틸-퀴녹살린(300mg, 1.90 mmol)로부터, 실시예 118(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 200mg(0.74 mmol, 39%)의 2-메틸-3-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 5.12분; MS(ES+)는 m/z:269.1을 부여하였다.
181(B) 2- 부트 -3-인일-3- 메틸 - 퀴녹살린
표제 화합물은 2-메틸-3-(4-트리메틸실라닐-부트-3-인일)-퀴녹살린(143mg, 0.53 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 94:6에서 90:10까지)에 의해 정제되어 오렌지색 액체로서 20mg(0.10 mmol, 19%)의 2-부트-3-인일-3-메틸-퀴녹살린을 얻었다.
LCMS(RT): 3.59분; MS(ES+)는 m/z:197.1을 부여하였다.
181(C) 2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-3- 메틸퀴녹살린
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)-피리딘(24mg, 0.13 mmol) 및 2-부 트-3-인일-3-메틸-퀴녹살린(25mg, 0.13 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 14시간. 조 잔류물은 제조용 크로마토그래피 플레이트(Et2O/펜탄 7:3)에 의해 정제되어 황색 고체로서 6.4mg(21μmol, 13%)의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-3-메틸퀴녹살린을 얻었다.
Figure 112007003333632-pct00247
실시예 182
2-(4-(6-(1- 플루오로에틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
182(A) 1-[6-(4- 벤조트리아졸 -2-일- 부트 -1-인일)-피리딘-2-일]- 에탄온
표제 화합물은 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-에탄온(500mg, 2.66 mmol) 및 2-부트-3-인일-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(455mg, 2.66 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 380mg(1.36 mmol, 51%)의 1-[6-(4-벤조트리아졸-2-일-부트-1-인일)-피리딘-2-일]-에탄온을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.3
LCMS(RT): 4.14분; MS(ES+)는 m/z:279.0을 부여하였다.
182(B) 1-[6-(4- 벤조트리아졸 -2-일- 부트 -1-인일)-피리딘-2-일]-에탄올
NaBH4(99mg, 1.6 mmol)가 0℃에서 MeOH(5mL) 중의 1-[6-(4-벤조트리아졸-2-일-부트-1-인일)-피리딘-2-일]-에탄온(380mg, 1.31 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 실온에서 교반되었고, 0℃에서 물의 첨가에 의해 제지되었고 DCM으로 두 번 추출되었다. 유기상은 물로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)에 의해 정제되어 무색의 기름으로서 202mg(0.69 mmol, 53%)의 1-[6-(4-벤조트리아졸-2-일-부트-1-인일)-피리딘-2-일]-에탄올을 얻었다.
182(C) 2-(4-(6-(1- 플루오로에틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 1-[6-(4-벤조트리아졸-2-일-부트-1-인일)-피리딘-2-일]-에탄올(100mg, 0.34 mmol)로부터, 실시예 172(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 50mg(0.17 mmol, 50%)의 2-(4-(6-(1-플루오로에틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
LCMS(RT): 4.28분; MS(ES+)는 m/z:295.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00248
실시예 183
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)이소퀴놀린-1(2H)-온
183(A) 2- 부트 -3-인일-2H-이소퀴놀린-1-온
표제 화합물은 2H-이소퀴놀린-1-온(200mg, 1.38 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 125mg(0.63 mmol, 46%)의 2-부트-3-인일-2H-이소퀴놀린-1-온을 얻었다.
Rf(DCM/MeOH 99:1)=0.2
LCMS(RT): 3.47분; MS(ES+)는 m/z:198.1을 부여하였다.
183(B) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물은 2-브로모피리딘(100mg, 0.63 mmol) 및 2-부트-3-인일-2H-이소퀴놀린-1-온(120mg, 0.63 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 백색 고체(M.P.=85-90℃)로서 17mg(62μmol, 10%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)이소퀴놀린-1(2H)-온을 얻었다.
LCMS(RT): 3.25분; MS(ES+)는 m/z:275.2를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00249
실시예 184
2,6- 디메톡시 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
2,6-디메톡시-벤조일 클로라이드(81mg, 0.41 mmol)가 0℃에서 클로로포 름(2mL) 중의 메틸-(4-피리딘-2-일-부트-3-인일)-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 DIEA(69μL, 0.41 mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 0℃에서, 14시간 동안 실온에서 교반되었고, 물의 첨가에 의해 제지되었고 클로로포름으로 두 번 추출되었다. 유기상은 NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 2,6-디메톡시-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드(12mg, 37μmol, 12%)를 얻었다.
LCMS(RT): 3.00분; MS(ES+)는 m/z:325.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00250
실시예 185
2,6- 디플루오로 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 2,6-디플루오로-벤조일 클로라이드(51μL, 0.41 mmol)로부터, 실시예 186의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 38mg(13μmol, 40%)의 2,6-디플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.22분; MS(ES+)는 m/z:301.1을 부여하였다.
실시예 186
N-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
186(A) N-(2- 플루오로페닐 ) 펜트 -4- 인아미드
표제 화합물은 2-플루오로-아닐린(566mg, 5.10 mmol)로부터, 실시예 34(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제되어 백색 고체로서 710mg(3.71 mmol, 73%)의 N-(2-플루오로페닐)펜트-4-인아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.33분; MS(ES+)는 m/z:192.1을 부여하였다.
Rf(DCM)=0.2
186(B) (2- 플루오로 - 페닐 )- 펜트 -4- 인오일 - 카르밤 산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물은 N-(2-플루오로페닐)펜트-4-인아미드(700mg, 3.66 mmol)로부터, 실시예 34(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 1.08g(3.71 mmol, 100%)의 (2-플루오로-페닐)-펜트-4-인오일-카르밤 산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LCMS(RT): 4.75분; MS(ES+)는 m/z:192.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.3
186(C) (2- 플루오로 - 페닐 )-(5-피리딘-2-일- 펜트 -4- 인오일 )- 카르밤 산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(136mg, 0.86 mmol) 및 (2-플루오로-페닐)-펜트-4-인오일-카르밤 산 tert-부틸 에스테르(250mg, 0.86 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산 /AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 240mg(0.65 mmol, 76%)의 (2-플루오로-페닐)-(5-피리딘-2-일-펜트-4-인오일)-카르밤 산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LCMS(RT): 4.60분; MS(ES+)는 m/z:369.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
186(D) N-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
표제 화합물은 (2-플루오로-페닐)-(5-피리딘-2-일-펜트-4-인오일)-카르밤 산-tert-부틸 에스테르(240mg, 0.65 mmol)로부터, 실시예 34(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 진행(work-up) 후에, 조 잔류물은 디이소프로필 에테르/펜탄 1:1에 의해 세정되어 베이지색 분말(M.P.=82-84℃)로서 120mg(0.45 mmol, 69%)의 N-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.10분; MS(ES+)는 m/z:269.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00251
실시예 187
N-(3- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
187(A) N-(3- 플루오로페닐 ) 펜트 -4- 인아미드
표제 화합물은 3-플루오로-아닐린(566mg, 5.10 mmol)로부터, 실시예 34(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제되어 백색 고체로서 660mg(3.45 mmol, 68%)의 N-(3-플루오로페닐)펜트-4-인아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.53분; MS(ES+)는 m/z:192.1을 부여하였다.
Rf(DCM)=0.2
187(B) (3- 플루오로 - 페닐 )- 펜트 -4- 인오일 - 카르밤 산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물은 N-(3-플루오로페닐)펜트-4-인아미드(660mg, 3.45 mmol)로부터, 실시예 34(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 1.00g(3.43 mmol)의 (3-플루오로-페닐)-펜트-4-인오일-카르밤 산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LCMS(RT): 4.68분; MS(ES+)는 m/z:191.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.3
187(C) (3- 플루오로 - 페닐 )-(5-피리딘-2-일- 펜트 -4- 인오일 )-카르밤 산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(137mg, 0.86 mmol) 및 (3-플루오로-페닐)-펜트-4-인오일-카르밤 산 tert-부틸 에스테르(250mg, 0.86 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 190mg(0.52 mmol, 60%)의 (3-플루오로-페닐)-(5-피리딘-2-일-펜트-4-인오일)-카르밤 산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LCMS(RT): 4.48분; MS(ES+)는 m/z:369.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
187(D) N-(3- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
표제 화합물은 (3-플루오로-페닐)-(5-피리딘-2-일-펜트-4-인오일)-카르밤 산 tert-부틸 에스테르(190mg, 0.52 mmol)로부터, 실시예 34(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 진행 후에, 조 잔류물은 펜탄에 의해 세정되어 베이지색 분말(M.P.=110-114℃)로서 125mg(0.47 mmol, 90%)의 N-(3-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.40분; MS(ES+)는 m/z:269.1을 부여하였다.
실시예 188
N-(4- 플루오로-2 - 메틸 - 페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
188(A) N-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 ) 펜트 -4- 인아미드
표제 화합물은 4-플루오로-2-메틸-페닐아민(638mg, 5.10 mmol)로부터, 실시예 34(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제되어 백색 고체로서 510mg(2.49 mmol, 49%)의 N-(4-플루오로-2-메틸-페닐)펜트-4-인아미드를 얻었다.
Rf(DCM)=0.2
188(B) (4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 펜트 -4- 인오일 -카르밤 산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물은 N-(4-플루오로-2-메틸-페닐)펜트-4-인아미드(500mg, 2.63 mmol)로부터, 실시예 34(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 790mg(2.59 mmol)의 (4-플루오로-2-메틸-페닐)-펜트-4-인오일-카르밤 산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 9:1)=0.3
188(C) (4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-(5-피리딘-2-일- 펜트 -4- 인오일 )-카르밤 산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물은 2-브로모-피리딘(129mg, 0.82 mmol) 및 (4-플루오로-2-메틸-페닐)-펜트-4-인오일-카르밤 산 tert-부틸 에스테르(250mg, 0.82 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 190mg(0.50 mmol, 61%)의 (4-플루오로-2-메틸-페닐)-(5-피리딘-2-일-펜트-4-인오일)-카르밤 산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LCMS(RT): 4.78분; MS(ES+)는 m/z:382.4를 부여하였다.
188(D) N-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
표제 화합물은 (4-플루오로-2-메틸-페닐)-(5-피리딘-2-일-펜트-4-인오일)-카르밤 산 tert-부틸 에스테르(220mg, 0.58 mmol)로부터, 실시예 34(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 진행 후에, 조 잔류물은 펜탄에 의해 세정되어 베이지색 분말(M.P.=110-114℃)로서 85mg(0.30 mmol, 52%)의 N-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.13분; MS(ES+)는 m/z:283.1을 부여하였다.
실시예 189
2,6- 디클로로 -N-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
189(A) 2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 4-(트리메틸실릴)부트-3-인-1-올(3.20g, 22.5 mmol) 및 프탈리미드(3.50g, 23.8 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 3.1g(11 mmol, 51%)의 2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온를 얻었다.
189(B) 2-( 부트 -3-인일) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온(3.10g, 11.4 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 985mg(4.94 mmol, 43%)의 2-(부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온을 얻었다.
189(C) 2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(336mg, 1.77 mmol, 실시예 190(E)) 및 2-(부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온(320mg, 1.61 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 75:25)에 의해 정제되어 백색 고체로서 320mg(1.04 mmol, 65%)의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온을 얻었다.
LCMS(RT): 3.97분; MS(ES+)는 m/z:309.1을 부여하였다.
189(D) 4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인-1-아민
히드라진 하이드레이트(1.0mL, 5.2 mmol)가 EtOH(3mL) 중의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온(320mg, 1.04 mmol) 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 50℃에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물은 냉각되었고, DCM이 첨가되었고 수성상은 추출되었다. 유기상은 NaHCO3의 포화 용액으로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되어 백색 고체로서 117mg(0.66 mmol, 63%)의 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민을 얻었다.
189(E) 2,6- 디클로로 -N-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(39mg, 0.22 mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(60mg, 0.28 mmol)로부터, 실시예 184의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 21mg(0.06 mmol, 27%)의 2,6-디클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.72분; MS(ES+)는 m/z:351.0, 353.0을 부여하였다.
실시예 190
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
190(A) (1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)메탄올
MeOH(0.3M, 10mL) 중의 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르브알데히드(473mg, 2.95 mmol)의 용액이 소비율의 NaBH4(559mg, 14.80 mmol)의 첨가 전에 0℃로 냉각되었다. 0℃에서 90분 후에, 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3로 제지되었고, Et2O로 두 번 추출되었다. 조합된 유기층은 포화된 염수로 세정되었고 MgSO4 상에서 건조되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 백색 고체로서 418mg의 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올을 얻었다(수율: 87%).
조 생성물은 어떠한 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.19
190(B) 2-( 클로로메틸 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올(418mg, 2.58 mmol)이 DCM(2mL) 중에 부분적으로 용해되었다. 실온에서 티오닐 클로라이드(12.90 mmol, 0.935 mL)가 결과의 현탁물에 한 부분으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 90분 동안 실온에서 교반되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 황색 고체를 제공했다. 고체는 포화된 NaHCO3로 부어졌고 Et2O로 두 번 추출되었다. 조합된 유기층은 포화된 염수로 세정되었고 MgSO4 상에서 건조되었다. 용매는 감압 하에 제거되었고 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0으로부터 97/3까지)에 의해 정제되어 백색-분홍색 고체로서 380mg의 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸를 얻었다(수율: 81%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.50
190(C) 1- 메틸 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 트리메틸(프롭-1-인일)실란(283mg, 2.52 mmol) 및 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(380mg, 2.10 mmol)로부터, 실시예 67(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 생성물은 사전충전된 25g의 실리카겔 칼럼(용리액으로서 DCM/MeOH 100/0으로부터 98/2까지) 상에서 정제되어 적색 고체로서 317mg의 1-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다(수율: 59%).
Rf(DCM/MeOH: 98/2)=0.37
LCMS(RT): 3.25분; MS(ES+)는 m/z:257.2를 부여하였다.
190(D) 2-( 부트 -3-인일)-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 1-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(317mg, 1.23 mmol)의 변환은 황색-오렌지색 고체로서 146mg의 2-(부트-3-인일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 산출했다(수율: 64%). 실리카겔 크로마토그래피 상의 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 99/1).
LCMS(RT): 0.65-1.93분; MS(ES+)는 m/z:185를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 95/5)=0.29
190(E) 2- 브로모 -6-( 플루오로메틸 )피리딘
건조 DCM(60mL) 중의 (6-브로모피리딘-2-일)메탄올(5g, 27mmol) 용액이 건조 DCM(50mL) 중의 DAST(13g, 80mmol)의 냉각된 용액으로 -78℃에서 점적 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78℃에서 1h 그 후 실온에서 1h 교반되었다. 반응을 완수하기 위 해, DAST의 추가 5mL가 -60℃에서 천천히 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 밤새 유지되었다. 반응은 물로 제지되었고 유기층은 DCM으로 추출되고, MgSO4 상에서 건조되고 증발되었다.
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 85g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 90/10)에 의해 정제하여 0℃에서 결정화된 옅은 황색 기름으로서 4.50g의 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘을 산출했다(수율: 89%).
LCMS(RT): 3.42분; MS(ES+)는 m/z:191, 192를 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 90/10)=0.4
Figure 112007003333632-pct00252
190(F) 2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
건조 마이크로웨이브 관에서 CuI(7.55mg, 0.039 mmol) 및 트리에틸아민(1.45mL, 10.30 mmol) 현탁물 중에 놓였다. 그 후 질소 대기 하에, 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(151mg, 0.79 mmol), PdCl2(PPh3)2(27.80mg, 0.039 mmol) 및 트리페닐 포스핀 폴리머바운드(41.6mg, 0.158 mmol)가 첨가되었다. 현탁물은 수 분 동안 실온에서 교반되었고, 최종적으로 1.1mL의 DMF 중의 2-(부트-3-인일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(146mg, 0.792 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 30분 동안 실온에서 교반되었다.
반응 혼합물은 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반되고 가 열되었다. 여과한 후에 트리페닐 포스핀 폴리머바운드를 제거하기 위해, 트리에틸아민이 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 포화된 NaHCO3, H2O 및 포화된 염수로 세정되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되었다.
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98.5/1.5까지)에 의해 정제하여 황색 고체(M.P.=95.3-96.3℃)로서 127mg의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 산출했다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.13
LCMS(RT): 2.41분; MS(ES+)는 m/z:294를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00253
실시예 191
7- 클로로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1- 메틸 -1H-벤조[ d]이미다졸
191(A) 2- 클로로 -N- 메틸 -6- 니트로벤젠아민
2-플루오로-3-클로로니트로벤젠(3.0g, 17 mmol)은 EtOH(6mL) 중에 용해되었고 물(6mL) 중의 메틸아민 40%는 0℃에서 점적 첨가되었고 혼합물은 밤새 RT로 데워졌다. 혼합물은 10분 내에 흐린 오렌지색 침전물이 되었다. 고체는 여과에 의해 단리되었고, 물(2*10mL)로 헹구어지고 진공 하에 데시케이터에서 건조되어 오렌지 색 결정 고체로서 3g의 2-클로로-N-메틸-6-니트로벤젠아민을 산출했다(수율: 90%).
Rf(시클로헥산/EtOAc: 80/20)=0.52
LCMS(RT): 4.29분
191(B) 6- 클로로 - N 1 -메틸벤젠-1,2- 디아민
2-클로로-N-메틸-6-니트로벤젠아민(1.5g, 8.0 mmol)은 EtOH(15mL) 및 H2O(15mL)의 혼합물 중에 용해되었다. 철 분말(2.2g, 40 mmol)이 첨가되고 아세트산(0.55mL, 9.6 mmol)이 뒤따랐다. 반응은 TLC에 의해 모니터되었고, 30분 후에, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물은 셀리트 패드 상에서 여과되었고 여과물은 포화된 NaHCO3(10mL)에 의해 중화되었다. 생성물은 EtOAc(2*10mL)에 의해 추출되었고, 유기층은 염수(10mL)로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고 건조상태로 농축되어 어두운 갈색 기름으로서 920mg의 6-클로로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민을 산출했다(수율: 73%).
Rf(시클로헥산/EtOAc: 70/30)=0.51
LCMS(RT): 2.18분
191(C) 7- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
6-클로로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(800mg, 5 mmol) 및 2-클로로아세트산(700mg, 8 mmol)은 HCl 2N(5.7mL) 중에 용해되었다. 결과의 용액은 18h 동안 90℃로 가열되었다. 수성층은 3N NaOH에 의해 중화되었다. EtOAc(3*10mL)에 의한 추 출 후에, 유기층은 물(10mL), 염수(10mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 감압 하에 제거되었고 결과의 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충던된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 70/30) 상에서 정제되어 분홍색 고체로서 478mg의 7-클로로-2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 산출했다(수율: 40%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.35
LCMS(RT): 3.70분; MS(ES+)는 m/z:217을 부여하였다.
191(D) 7- 클로로 -1- 메틸 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
THF(4mL) 중의 트리메틸(프롭-1-인일)실란(0.21mL, 1.4 mmol)의 용액에 헥산(0.56mL, 1.3 mmol) 중의 nBuLi 2.5M이 -78℃에서 첨가되었다. -78℃에서 90분 후에, THF(2mL) 중의 7-클로로-2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(250mg, 1.2 mmol)의 용액이 첨가되었다. 혼합물은 자주색에서 오렌지색 그리고 그 후 어두운 갈색으로 변했다. 반응은 물로 -78℃에서 1h 후에 제지되었고 용매는 건조 상태로 증발되어 갈색의 유성의 고체로서 338mg의 7-클로로-1-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸을 산출했다(수율: 100%). 그것은 정제 없이 다음 단계로 수행되었다.
LCMS(RT): 4.43분; MS(ES+)는 m/z:291을 부여하였다.
191(E) 2-( 부트 -3-인일)-7- 클로로 -1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 7-클로로-1-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(338mg, 1.16 mmol)의 변환은 오렌지색-갈색 유성 고체로서 116mg의 2-(부트-3-인일)-7-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(수율:45%)를 제공했다.
실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 80/20으로부터 70/30까지).
LCMS(RT): 2.68분; MS(ES+)는 m/z:219를 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt:70/30): 0.17
191(F) 7- 클로로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1- 메틸 -1H-벤 조[d]이미다 졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(30mg, 0.16 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-7-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(35mg, 0.16 mmol)로부터, 실시예 190(F)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카 크로마토그래피(사전충전된 10g의 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH 100/0으로부터 99/1까지) 상에서 정제되어 43mg의 밝은 갈색 고체를 산출했다. 결과의 고체는 이소프로필 에테르로 가루화되어서 백색 고체로서 6mg의 7-클로로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다(수율: 10%).
LCMS(RT): 3.25분; MS(ES+)는 m/z:328을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.30
실시예 192
7- 클로로 -1- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
건조 반응에서 요오드화구리(1mg, 0.0055 mmol) 및 트리에틸아민(0.50mL, 0.1 mmol)을 함유한 관에 2-요도피리딘(22mg, 0.11 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(2.4mg, 0.0055 mmol)이 첨가되었다. 황색 현탁물이 얻어졌고 실온에서 수 분의 교반 후에, 트리에틸아민(0.2mL) 중의 2-(부트-3-인일)-7-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 191(E), 24mg, 0.11 mmol)이 첨가되었다. 즉시 반응색이 검정으로 변한다. 혼합물은 30분 동안 실온에서 그리고 그 후 3h 동안 50℃에서 교반되었다. 트리에틸아민은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세정되었다. 용매가 감압 하에 제거되었고 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피 시스템(사전충전된 실리카겔 칼럼 2g, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 2mg의 7-클로로-1-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸을 산출했다(수율:6%).
LCMS(RT): 2.84분; MS(ES+)는 m/z:296을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.30
실시예 193
4,6- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1- 메틸 -1H-벤 조[d]이미다 졸
193(A) 3,5- 디플루오로 -N- 메틸 -2- 니트로벤젠아민
1,3,5-트리플루오로-2-니트로벤젠(3.0g, 16.90 mmol)이 EtOH(29.7mL) 중에 용해되었고 물 중의 메틸아민(1.44mL, 17.80 mmol)이 0℃에서 점적 첨가되었다. 색이 20분 내에 밝은 황색으로부터 오렌지색 침전물로 변한다. RT에서 4h 후에, 0.66mL의 메틸아민이 첨가되었다(9 mmol). 반응을 완결하기 위해, 추가로 0.26ml(3.6 mmol)의 메틸아민이 RT에서 2h 후에 첨가되었다. 20분 내에 완결이 달성되었다. 물(75mL)은 반응 혼합물에 첨가되었고 고체는 여과에 의해 단리되었고, 물(2*10mL)로 세정되고 높은 진공 상에서 건조되어 오렌지색 고체로서 2.64g의 3,5-디플루오로-N-메틸-2-니트로벤젠아민을 산출했다(수율: 83%).
Rf(시클로헥산/EtOAc: 70/30)=0.57
LCMS(RT): 4.13분
193(B) 3,5- 디플루오로 - N 1 -메틸벤젠-1,2- 디아민
표제 화합물은 3,5-디플루오로-N-메틸-2-니트로벤젠아민(1.5g, 8 mmol)로부터, 실시예 191(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 진보라색 유성 액체로서 933mg의 3,5-디플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민을 산출했다(수율: 74%).
Rf(DCM/MeOH 95/5)=0.66
193(C) 2-( 클로로메틸 )-4,6- 디플루오로 -1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 3,5-디플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(1.50g, 9.50 mmol) 및 2-클로로아세트산(1.3g, 14 mmol)로부터, 실시예 191(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 70:30)에 의해 정제되어 자주색 고체로서 443mg의 2-(클로로메틸)-4,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다(수율: 22%).
LCMS(RT): 3.46분; MS(ES+)는 m/z:217을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.43
193(D) 4,6- 디플로로 -1- 메틸 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 2-(클로로메틸)-4,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(440mg, 2.03 mmol) 및 트리메틸(프롭-1-인일)실란(274mg, 2.44 mmol)로부터, 실시예 191(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 4,6-디플루오로-1-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(539mg, 수율: 91%)이 어떠한 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있는 갈색 기름으로서 얻어졌다.
LCMS(RT): 4.67분; MS(ES+)는 m/z:293을 부여하였다.
193(E) 2-( 부트 -3-인일)-4,6- 디플루오로 -1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 4,6-디플루오로-1-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(539mg, 1.84 mmol)의 변환은 오렌지색 고체로서 126mg의 2-(부트-3-인일)-4,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(수율:31%)를 산출했다.
실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 시클로헥산/AcOEt: 80/20으로부터 70/30까지).
LCMS(RT): 3.22분; MS(ES+)는 m/z:221을 부여하였다.
193(F) 4,6- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1- 메틸-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(109mg, 0.57 mol) 및 2-(부트-3-인일)-4,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(126mg, 0.57 mmol)로부터, 실시예 190(F)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100:0에서 99/1까지)에 의해 정제되어 43mg의 밝은 갈색 고체를 산출했다. 결과의 고체는 디옥산 중에 용해되었고 디옥산 중의 0.5N HCl이 첨가되었다(0.14mL, 0.07 mmol). 녹색 고체가 형성되었고 그것은 여과에 의해 수집되었고 AcOEt로 세정되었다. 클로르하이드레이트 염은 MeOH 중에 용해되었고, 포화된 NaHCO3에 의해 중화되었다. 수성층은 AcOEt로 두 번 추출되었다. 유기층은 MgSO4 상에서 건조되었고 용매는 감압 하에 제거되어 자주색 유성 고체(Mp=103℃-104℃)로서 9mg의 4,6-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 산출했다(수율: 5%).
LCMS(RT): 3.68분; MS(ES+)는 m/z:330을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.36
Figure 112007003333632-pct00254
실시예 194
1-이소프로필-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
194(A) N-이소프로필-2- 니트로벤젠아민
EtOH(32mL) 중의 1-플루오로-2-니트로벤젠(4.406g, 31.22 mmol)의 용액에 이소프로필 아민(2.97mL, 32.80 mmol)이 0℃에서 첨가되었다. 혼합물은 밝은 황색에서 밝은 오렌지색으로 즉시 변했다. 그것은 RT에서 밤새 교반되었다. 이소프로필 아민(2.97mL, 32.80 mmol)의 또 다른 1eq가 첨가되었고 3h의 교반 후에 이소프로필 아민의 2eq가 첨가되었고(6mL, 64 mmol) 결과의 용액은 밤새 실온으로 유지되었다. 반응 혼합물은 농축되었고 이소프로필 아민의 또 다른 당량이 첨가되었고(2.97mL) EtOH(2mL)이 뒤따랐다. 완결을 위해, 반응은 2h 동안 50℃로 가열되었다. 혼합물은 건조상태로 증발되었고 EtOAc(25mL) 중에 용해되었고 유기상은 물(3*10mL)로 세정되었다. 수성상은 EtOAc(10mL)로 재-추출되었고 조합된 유기화합물은 염수로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 감압 하에 증발되어 오렌지색 액체로서 5.24g의 N-이소프로필-2-니트로벤젠아민을 산출했다(수율: 93%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.67
LCMS(RT): 4.58분
194(B) N 1 - 이소프로필벤젠 -1,2- 디아민
표제 화합물은 N-이소프로필-2-니트로벤젠아민(5.24g, 29.1 mmol)로부터, 실시예 191(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 어두운 갈색 액체로서 3.88g의 N1-이소프로필벤젠-1,2-디아민을 산출했다(수율: 89%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.36
LCMS(RT): 1.68분; MS(ES+)는 m/z:151을 부여하였다.
194(C) 2-( 클로로메틸 )-1-이소프로필-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 N1-이소프로필벤젠-1,2-디아민(3.88g, 25.82 mmol) 및 2-클로로아세트산(3.70g, 39 mmol)로부터, 실시예 191(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 85g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 70:30) 상에서 정제되어 밝은 갈색 기름으로서 2.05g의 2-(클로로메틸)-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다(수율: 38%).
LCMS(RT): 2.88분; MS(ES+)는 m/z:209를 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.27
Figure 112007003333632-pct00255
194(D) 1-이소프로필-2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 2-(클로로메틸)-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸(500mg, 2.4 mmol) 및 트리메틸(프롭-1-인일)실란(323mg, 2.88 mmol)로부터, 실시예 191(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 1-이소프로필-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(680mg, 수율: 100%)이 어떠한 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 기름으로서 얻어졌다.
LCMS(RT): 3.27분; MS(ES+)는 m/z:285를 부여하였다.
194(E) 2-( 부트 -3-인일)-1-이소프로필-1H- 벤조[d]이미다졸
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 1-이소프로필-2-(4-(트리메틸실릴) 부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(680mg, 2.39 mmol)의 변환은 오렌지색 고체로서 84mg의 2-(부트-3-인일)-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸(수율:17%)를 산출했다.
실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 시클로헥산/AcOEt: 80/20으로부터 70/30까지).
LCMS(RT): 2.32분; MS(ES+)는 m/z:213을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00256
194(F) 1-이소프로필-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 2-요도피리딘(81mg, 0.39 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸(84mg, 0.39 mmol)로부터, 실시예 192(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 5g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0에서 96/4까지) 상에서 정제되어 밝은 갈색 기름으로서 47mg의 1-이소프로필-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸을 산출했다(수율: 41%).
LCMS(RT): 2.42분; MS(ES+)는 m/z:290을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00257
실시예 195
1- 펜에틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
195(A) 2-니트로-N- 펜에틸벤젠아민
EtOH(32mL) 중의 1-플루오로-2-니트로벤젠(4.4g, 31.2 mmol)의 용액에 2-페닐에탄아민(4.11mL, 32.8 mmol)이 0℃에서 첨가되었다. 혼합물은 밝은 황색에서 밝은 오렌지색으로 즉시 변했고 그것은 RT에서 밤새 교반되었다. 2-페닐에탄아민의 또 다른 당량이 첨가되었고(4.11mL, 32.8 mmol) 혼합물은 밤새 50℃로 가열되었다. 물이 첨가되었고(20mL) 결과의 오렌지색 고체는 여과에 의해 단리되어 오렌지색 결정 고체로서 6.99g의 2-니트로-N-펜에틸벤젠아민을 산출했다(수율: 92%).
LCMS(RT): 4.95분; MS(ES+)는 m/z:243을 부여하였다.
195(B) N 1 - 펜에틸벤젠 -1,2- 디아민
표제 화합물은 2-니트로-N-펜에틸벤젠아민(6.99g, 28.9 mmol)로부터, 실시예 191(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 어두운 유성 고체로서 5.66g의 N1-펜에틸벤젠-1,2-디아민을 산출했다(수율: 92%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.41
LCMS(RT): 3.03분; MS(ES+)는 m/z:213을 부여하였다.
195(C) 2-( 클로로메틸 )-1- 펜에틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 N1-펜에틸벤젠-1,2-디아민(2.57g, 12.11 mmol) 및 2-클로로아세트산(1.70g, 18 mmol)로부터, 실시예 191(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 80/20에서 70/30까지) 상에서 정제되어 백색 결정 고체로서 2.02g의 2-(클로로메틸)-1-펜에틸-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다(수율: 61%).
LCMS(RT): 3.88분; MS(ES+)는 m/z:271을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.18
195(D) 1- 펜에틸 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 2-(클로로메틸)-1-펜에틸-1H-벤조[d]이미다졸(500mg, 1.8 mmol) 및 트리메틸(프롭-1-인일)실란(249mg, 2.22 mmol)로부터, 실시예 191(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 1-펜에틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(639mg, 수율: 100%)이 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 기름으로서 얻어졌다.
LCMS(RT): 3.90분; MS(ES+)는 m/z:347을 부여하였다.
195(E) 2-( 부트 -3-인일)-1- 펜에틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 1-펜에틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(639mg, 1.84 mmol)의 변환은 오렌지색 유성 고체로서 62mg의 2-(부트-3-인일)-1-펜에틸-1H-벤조[d]이미다졸(수율:12%)을 산출했다.
실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 시클로헥산/AcOEt: 70/30).
LCMS(RT): 3.07분; MS(ES+)는 m/z:275를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00258
195(F) 1- 펜에틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 2-요도피리딘(46mg, 0.22 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-1-펜에틸 -1H-벤조[d]이미다졸(62mg, 0.22 mmol)로부터, 실시예 192(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 5g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0에서 96/4까지) 상에서 정제되어 밝은 갈색 기름으로서 20mg의 1-펜에틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸을 산출했다(수율: 25%).
LCMS(RT): 3.00분; MS(ES+)는 m/z:352를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00259
실시예 196
1-벤질-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
196(A) N-벤질-2- 니트로벤젠아민
표제 화합물은 페닐메탄아민(3.51g, 32.78 mmol) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠(4.40g, 31.22 mmol)로부터, 실시예 195(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 6.65g의 N-벤질-2-니트로벤젠아민(수율: 93%)이 추가적 정제 없이 사용되는, 오렌지색 결정 고체로서 얻어졌다.
LCMS(RT): 3.70분; MS(ES+)는 m/z:229를 부여하였다.
196(B) N 1 - 벤질벤젠 -1,2- 디아민
표제 화합물은 N-벤질-2-니트로벤젠아민(6.65g, 29.1 mol)로부터, 실시예 191(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는, 갈 색 기름으로서 4.66g의 N1-벤질벤젠-1,2-디아민을 산출했다(수율: 80%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.45
LCMS(RT): 2.83분; MS(ES+)는 m/z:199를 부여하였다.
196(C) 1-벤질-2-( 클로로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 N1-벤질벤젠-1,2-디아민(2.93g, 14.78 mmol) 및 2-클로로아세트산(2.10g, 22 mmol)로부터, 실시예 191(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 80/20에서 70/30까지)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 2.34g의 1-벤질-2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다(수율: 61%).
LCMS(RT): 3.87분; MS(ES+)는 m/z:257을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.28
196(D) 1-벤질-2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 1-벤질-2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(500mg, 1.9 mmol) 및 트리메틸(프롭-1-인일)실란(262mg, 2.34 mmol)로부터, 실시예 191(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 1-벤질-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(647mg, 수율: 100%)이 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 기름으로서 얻어졌다.
LCMS(RT): 3.83분; MS(ES+)는 m/z:333을 부여하였다.
196(E) 1-벤질-2-( 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 1-벤질-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(647mg, 1.94 mmol)의 변환은 오렌지색 유성 고체로서 41mg의 1-벤질-2-(부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(수율:8%)을 산출했다.
실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 시클로헥산/AcOEt: 80/20에서 70/30까지).
LCMS(RT): 2.80분; MS(ES+)는 m/z:261을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00260
196(F) 1-벤질-2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 2-요도피리딘(38mg, 0.18 mmol) 및 1-벤질-2-(부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(49mg, 0.18 mmol)로부터, 실시예 192(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 2g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100:0에서 98/2까지)에 의해 정제되어 황색 유성 고체로서 15mg의 1-벤질-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸을 산출했다(수율: 23%).
LCMS(RT): 2.90분; MS(ES+)는 m/z:338을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00261
실시예 197
5- 플루오로 -1- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
197(A) 4- 플루오로 -N- 메틸 -2- 니트로벤젠아민
1,4-디플루오로-2-니트로벤젠(2.63g, 16.53 mmol)이 EtOH(9mL) 중에 용해되었고 물(9mL) 중의 메틸아민 40%가 0℃에서 점적 첨가되었고 혼합물은 밤새 RT로 데워졌다. 75mL의 물이 반응 혼합물에 첨가되었고 오렌지색 고체가 여과되었고 물(2*10 ml)로 세정되어 오렌지색 결정 고체로서 2.78g의 4-플루오로-N-메틸-2-니트로벤젠아민을 산출했다(수율:99%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 80/20)=0.34
LCMS(RT): 4.03분; MS(ES+)는 m/z:171을 부여하였다.
197(B) 4- 플루오로 - N 1 -메틸벤젠-1,2- 디아민
표제 화합물은 4-플루오로-N-메틸-2-니트로벤젠아민(1.5g, 8.8 mmol)로부터, 실시예 191(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 기름으로서 1.08g의 4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민을 산출했다(수율: 88%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.61
LCMS(RT): 0.84분; MS(ES+)는 m/z:141을 부여하였다.
197(C) 2-( 클로로메틸 )-5- 플루오로 -1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(2.5g, 17.84 mmol) 및 2-클로로아세트산(2.50g, 27 mmol)로부터, 실시예 191(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 60:40) 상에서 정제되어 반-고체로서 277mg의 2-(클로 로메틸)-5-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 얻었다(수율: 8%).
LCMS(RT): 2.88분; MS(ES+)는 m/z:199를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.29
197(D) 5- 플루오로 -1- 메틸 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 2-(클로로메틸)-5-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(270mg, 1.36 mmol) 및 트리메틸(프롭-1-인일)실란(183mg, 1.63 mmol)로부터, 실시예 191(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 어떠한 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 갈색 기름으로서 5-플루오로-1-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(373mg, 수율: 100%).
LCMS(RT): 3.37분; MS(ES+)는 m/z:275를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.36
197(E) 2-( 부트 -3-인일)-5- 플루오로 -1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 5-플루오로-1-메틸-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸(373mg, 1.35 mmol)의 변환은 오렌지색 고체로서 73mg의 2-(부트-3-인일)-5-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(수율:26%)을 산출했다.
실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 시클로헥산/AcOEt: 80/20에서 70/30까지).
LCMS(RT): 1.85분; MS(ES+)는 m/z:203을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00262
197(F) 5- 플루오로 -1- 메틸 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸
표제 화합물은 2-요도피리딘(74mg, 0.36 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-5-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(73mg, 0.36 mmol)로부터, 실시예 192(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 2g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0에서 98/2까지)에 의해 정제되어 황색 유성 고체로서 28mg의 5-플루오로-1-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-1H-벤조[d]이미다졸을 산출했다(수율: 27%).
LCMS(RT): 2.35분; MS(ES+)는 m/z:280을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.37
Figure 112007003333632-pct00263
실시예 198
1-4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)피리딘-2(1H)-온
198(A) 4- 브로모부트 -1-인일) 트리메틸실란
-78℃에서 THF(0.7M, 80mL) 중의 3-부틴-1-올(4g, 57 mmol)의 용액에 헥산(52mL, 110 mmol) 중의 2.1N n-BuLi가 첨가되었다. -78℃에서 1h 후에, 반응 혼 합물은 클로로트리메틸실란(13g, 120 mmol)으로 처리되었고 결과의 혼합물은 2h에 걸쳐 실온으로 데워졌다. 반응 혼합물은 물로 제지되었고, Et2O로 추출되었고 농축되었다. 농축물은 HCl 3N로 처리되었고, Et2O(3x)로 추출되었고, 포화된 수성 NaHCO3(3x) 및 NaCl(1x)로 세정되었고, 건조되었고(MgSO4), 농축되었다. 조 생성물은 THF(50mL)에서 희석되었고, 용액은 헥산(52 mmol.) 중의 26mL의 n-BuLi 2.1N의 첨가 전에 -78℃로 냉각되었다. -78℃에서 1h 후에 THF 용액(35ml) 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드(12g, 63 mmol.)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 처리되었고, 에테르에 의한 추출이 뒤따랐고, 포화된 수성 NaHCO3 , NaCl로 세정되었고, 건조되었고(MgSO4 ) 농축되었다. 조 생성물은 LiBr(5g, 57 mmoL)을 함유한 아세톤(100mL) 중에 용해되었고, 반응 혼합물은 5h 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 부어졌다. 펜탄(4x)에 의해 추출되고 포화된 수성 NaHCO3 및 NaCl에 의해 세정되고 건조되고(MgSO4 ) 농축되어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는, 갈색 기름으로서 7.50g의 4-브로모부트-1-인일)트리메틸실란(수율: 64%)를 얻었다.
198(B) 1-( 부트 -3-인일)피리딘-2(1H)-온
4-브로모부트-1-인일)트리메틸실란(700mg, 3 mmol), 피리딘-2-올(300mg, 3 mmol) 및 K2CO3(900mg, 6 mmol)이 아세톤(4.2ml)으로 부어졌고 결과의 혼합물은 7분 동안 150℃로 마이크로웨이브에서 가열되었다. 용매는 증발되었고 조 생성물은 DCM 에 용해되었고 유기층은 물로 세정되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 5g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 99/1)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 33mg의 1-(부트-3-인일)피리딘-2(1H)-온을 산출했다(수율: 5%).
LCMS(RT): 2.20분; MS(ES+)는 m/z:148을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.19
Figure 112007003333632-pct00264
198(C) 1-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물은 2-요도피리딘(50mg, 0.2 mmol) 및 1-(부트-3-인일)피리딘-2(1H)-온(33mg, 0.2 mmol)로부터, 실시예 192(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0에서 97/3까지)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 10mg의 1-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)피리딘-2(1H)-온을 얻었다(수율: 20%).
LCMS(RT): 2.22분; MS(ES+)는 m/z:225를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00265
실시예 199
3- 메톡시 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
199(A) 4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인-1-올
TEA(40mL) 중의 CuI(301mg, 1.58 mmol)의 현탁물에 2-브로모피리딘(5g, 31.6 mmol)이 첨가되었고, Pd2Cl2(PPh3)2(1.11g, 1.58 mmol)이 뒤따라서 황색 오렌지색 현탁물을 얻었다. N2 하에 0℃로 냉각한 후에, 3-부틴-1-올(2.28g, 31.6 mmol)이 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 검정색으로 변했고 그것은 70℃에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 0℃에서 제지되었고 TEA가 저압 하에 제거되었고, 유기층은 DCM을 사용하여 3x 추출되었고, 암모니아, 물, 염수로 세정되고 MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 250g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 99/1에서 95/5까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 3.60g의 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올을 얻었다(수율: 77%).
LCMS(RT): 1.58분; MS(ES+)는 m/z:148을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.23
199(B) 4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일 메탄술포네이트
건조 메틸렌 클로라이드(30mL) 중의 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올(3.60g, 24 mmol)의 교반된 현탁물에 트리에틸아민(4.40mL, 32 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 4℃로 냉각되었고 메탄술포닐 클로라이드(2.50mL, 32 mmol)이 첨가되었고 반응은 밤새 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 그 후 얼음/물(100mL) 상에 부어졌고 5분 동안 교반되었다. 이 혼합물에 4℃로 냉각된 포화된 수성 소디움 비카르보네이트 용액(50mL)이 첨가되었고 혼합물은 30분 동안 교반된 후, DCM으로 추출되었다. 조합된 유기 단편은 MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 압력 하에 농축되어 추가적 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있는, 갈색 기름으로서 4.60g의 4-(피리딘-2- 일)부트-3-인일 메탄술포네이트를 얻었다(수율: 83%).
LCMS(RT): 2.43분; MS(ES+)는 m/z:226을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.6
199(C) N- 메틸 -4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인-1-아민
4-(피리딘-2-일)부트-3-인일 메탄술포네이트(2.90g, 12.87 mmol)이 수용액(20mL) 중의 메틸아민 40% 중에 용해되었고 45℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음으로 냉각되었고, 물로 제지되었고 DCM으로 추출되었다. 유기상은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 농축되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 1%의 TEA를 갖는 DCM/MeOH: 90/10에서 90/10까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 817mg의 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민을 얻었다(수율: 39%).
LCMS(RT): 0.65분; MS(ES+)는 m/z:161을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00266
199(D) 3- 메톡시 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol)이 DCM(2mL) 중에 용해되었고 DIEA(67㎕, 0.41 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 결과의 혼합물은 3-메톡시벤조일 클로라이드(69mg, 0.41 mmol)의 첨가 전에 0℃로 냉각되었다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 혼합물은 물로 제지되었고 DCM으로 추출되었다. DCM 단편은 물(10mL), NaHCO3 sat(2*10mL), 물(10mL), 염수(10mL)로 세정되었다. 용매는 제거되 었고 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0에서 95/5까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 58mg의 3-메톡시-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 얻었다(수율: 63%).
LCMS(RT): 3.17분; MS(ES+)는 m/z:295를 부여하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=57/43 비율을 따른다: 8.56-8.44 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.36-7.08 (m, 2H), 6.96-6.80 (m, 3H), 3.80-3.65 (s, 3H 및 m, 2H, 컨포머 A), 3.75-3.40 (t, 2H, 컨포머 B), 3.10-2.98 (2s, 3H, 컨포머 A 및 B), 2.85-2.70 (t, 2H, 컨포머 A), 2.65-2.50 (t, 2H, 컨포머 B)
실시예 200
3- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물이 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 3-플루오로벤조일 클로라이드(64mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100:0에서 97:3까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 34mg의 3-플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 얻었다(수율: 39%).
LCMS(RT): 3.21분; MS(ES+)는 m/z:283을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.22
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=60/40 비율을 따른다: 8.55-8.45 (d, 1H), 7.62-7.50 (t, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.18-6.95 (m, 4H), 3.78-3.63 (s, 2H, 컨포머 A), 3.60-3.50 (s, 2H, 컨포머 B), 3.10-2.95 (2s, 3H 컨포머 A+B), 2.85-2.70 (s, 2H, 컨포머 A), 2.68-2.50 (s, 2H, 컨포머 B)
실시예 201
N- 메틸 -2- 페닐 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 아세트아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 2-페닐아세틸 클로라이드(60mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0에서 97/3까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 64mg의 N-메틸-2-페닐-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)아세트아미드를 산출했다(수율: 74%).
LCMS(RT): 3.15분; MS(ES+)는 m/z:279를 부여하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=63/37 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.62-7.52 (t, 1H), 7.38-7.12 (m, 7H), 3.80 (s, 2H, 컨포머 B), 3.70 (s, 2H, 컨포머 A), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.10 (s, 3H, 컨포머 A), 2.95(s, 3H, 컨포머 B), 2.70 (t, 2H, 컨포머 A), -2.53 (t, 2H, 컨포머 B).
실시예 202
N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(80mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0에서 97/3까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 63mg의 N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 산출했다(수율: 61%).
LCMS(RT): 3.57분; MS(ES+)는 m/z:333을 부여하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=65/35 비율을 따른다: 8.55-8.45 (d, 1H), 7.65-7.10 (m, 7H), 3.90-3.60 (m, 2H, 컨포머 A), 3.45-3.20 (m, 2H, 컨포머 B), 3.10 (s, 3H, 컨포머 B), 2.85 (s, 3H, 컨포머 A), 2.80-2.70 (m, 2H, 컨포머 A), 2.60-2.50(m, 2H, 컨포머 B).
실시예 203
4- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(100mg, 0.62 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(99mg, 0.62 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 103mg의 4-플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했 다(수율: 58%).
LCMS(RT): 3.03분; MS(ES+)는 m/z:283을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.41
Figure 112007003333632-pct00267
실시예 204
2- 클로로 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(100mg, 0.62 mmol) 및 2-클로로벤조일 클로라이드(109mg, 0.62 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 118mg의 2-클로로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했다(수율: 63%).
LCMS(RT): 3.20분; MS(ES+)는 m/z:299를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.42
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=59/41 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.65-7.58 (t, 1H), 7.43-7.15 (m, 6H), 3.95-3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 3H, 컨포머 B), 2.95 (s, 3H, 컨포머 A), 2.90-2.83 (m, 2H, 컨포머 A), 2.68-2.60(m, 2H, 컨포머 B).
실시예 205
3- 클로로 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(100mg, 0.62 mmol) 및 3-클로로벤조일 클로라이드(109mg, 0.62 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 112mg의 3-클로로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했다(수율: 60%).
LCMS(RT): 3.35분; MS(ES+)는 m/z:299를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.42
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=63/37 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.60-7.50 (t, 1H), 7.40-7.10 (m, 6H), 3.90-3.70 (m, 2H, 컨포머 A), 3.60-3.50 (m, 2H, 컨포머 B), 3.05 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H, 컨포머 A), 2.75-2.60(m, 2H, 컨포머 B).
실시예 206
4- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤젠술폰아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(100mg, 0.62 mmol) 및 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드(121mg, 0.62 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전 된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 32mg의 4-플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤젠술폰아미드를 산출했다(수율: 16%).
LCMS(RT): 3.70분; MS(ES+)는 m/z:319를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00268
실시예 207
2- 클로로 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤젠술폰아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 2-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드(79mg, 0.37 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 37mg의 2-클로로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤젠술폰아미드를 산출했다(수율: 35%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.51
LCMS(RT): 3.78분; MS(ES+)는 m/z:335를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00269
실시예 208
2- 클로로 -N-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-N- 메틸벤즈아미 드
208(A) 4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인-1-올
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(화합물 190(E), 3.50g, 18 mmol) 및 3-부틴-1-올(1.3g, 18 mmol)로부터, 실시예 199(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 85g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 97/3까지)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 2.60g의 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인-1-올을 산출했다(수율: 79%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.31
LCMS(RT): 2.52분; MS(ES+)는 m/z:180을 부여하였다.
208(B) 4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일 메탄술포네이트
표제 화합물은 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인-1-올(2.60g, 15 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(1.50 mL, 19 mmol)로부터, 실시예 199(B)의 일반 방법에 따라 제조되어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는, 연한 황색 기름으로서 2.90g의 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일 메탄술포네이트를 산출했다(수율: 78%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.60
LCMS(RT): 3.28분; MS(ES+)는 m/z:258을 부여하였다.
208(C) 4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일)-N- 메틸부트 -3-인-1-아민
표제 화합물은 수용액(20mL) 중의 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3- 인일 메탄술포네이트(2.90g, 11 mmol) 및 N-메틸아민 40%로부터, 실시예 199(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 90/10으로부터 1%의 TEA를 갖는 90/10까지)에 의해 정제되어 연한 색 기름으로서 324mg의 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-메틸부트-3-인-1-아민을 산출했다(수율: 15%).
LCMS(RT): 0.65-71.83; MS(ES+)는 m/z:193을 부여하였다.
208(D) 2- 클로로 -N-4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-N- 메틸벤즈아미드
표제 화합물은 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-메틸부트-3-인-1-아민(70mg, 0.36 mmol) 및 2-클로로벤조일 클로라이드(76mg, 0.44 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 37mg의 2-클로로-N-4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-N-메틸벤즈아미드를 산출했다(수율: 31%).
LCMS(RT): 3.82분; MS(ES+)는 m/z:331을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.25
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=61/39 비율을 따른다: 7.75-7.65 (t, 1H), 7.45-7.23 (m, 6H), 5.60-5.35 (2d, 2H, 컨포머 A+B), 3.95-3.70 (m, 2H, 컨포머 A), 3.50-3.40 (m, 2H, 컨포머 B), 3.20 (s, 3H, 컨포머 B), 2.95 (s, 3H, 컨 포머 A), 2.90-2.82(t, 2H, 컨포머 A), 2.70-2.60 (t, 2H, 컨포머 B)
실시예 209
2- 클로로 -N-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-N-메틸벤젠 술폰아미드
표제 화합물은 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-메틸부트-3-인-1-아민(70mg, 0.36 mmol) 및 2-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드(92mg, 0.44 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 70/30)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 41mg의 2-클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-N-메틸벤젠 술폰아미드를 산출했다(수율: 31%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.26
LCMS(RT): 4.30분; MS(ES+)는 m/z:367을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00270
실시예 210
2,6- 디클로로 -N-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-N- 메틸벤즈아미드
표제 화합물은 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-메틸부트-3-인-1-아민(180mg, 0.93 mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(255mg, 1.22 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마 토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지) 상에서 정제되어 황색 기름으로서 18.5mg의 2,6-디클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-N-메틸벤즈아미드를 산출했다(수율: 5%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.26
LCMS(RT): 3.93분 및 4.04분; MS(ES+)는 m/z:365를 부여하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=90/10 비율을 따른다: 7.75-7.65 (t, 1H), 7.48-7.20 (m, 5H), 5.60-5.35 (2d, 2H, 컨포머 A+B), 3.80-3.70 (t, 2H, 컨포머 A), 3.50-3.40 (t, 2H, 컨포머 B), 3.22 (s, 3H, 컨포머 B), 2.98 (s, 3H, 컨포머 A), 2.95-2.85(t, 2H, 컨포머 A), 2.75-2.65 (t, 2H, 컨포머 B).
실시예 211
N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 벤조일 클로라이드(53mg, 0.37 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 30mg의 N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했다(수율: 36%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.31
LCMS(RT): 2.92분; MS(ES+)는 m/z:265를 부여하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=59/41 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.60-7.50 (t, 1H), 7.40-7.10 (m, 7H), 3.80-3.60 (m, 2H, 컨포머 A), 3.55-3.40 (m, 2H, 컨포머 B), 3.15-3.10 (2s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H, 컨포머 A), 2.65-2.50(m, 2, 컨포머 B).
실시예 212
N,2-디메틸-N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 2-메틸벤조일 클로라이드(58mg, 0.37 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지) 상에서 정제되어 갈색 기름으로서 32.5mg의 N,2-디메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했다(수율: 37%).
LCMS(RT): 3.15분; MS(ES+)는 m/z:279를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.33
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=59/41 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.60-7.50 (t, 1H), 7.30-7.10 (m, 6H), 3.90-3.70 (m, 2H, 컨포머 A), 3.40-3.30 (t, 2H, 컨포머 B), 3.15 (s, 3H, 컨포머 B), 2.90 (s, 3H, 컨포머 A), 2.85-2.75(t, 2H, 컨포머 A), 2.60-2.50 (t, 2H, 컨포머 B), 2.25-2.15 (2s, 3H, 컨포머 A+B).
실시예 213
2- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드(59mg, 0.37 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 28mg의 2-플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했다(수율: 32%).
LCMS(RT): 3.00분; MS(ES+)는 m/z:283을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.33
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=57/43 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.70-7.60 (t, 1H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.25-7.05 (m, 3H), 3.88-3.75 (t, 2H, 컨포머 A), 3.55-3.45 (t, 2H, 컨포머 B), 3.20 (s, 3H, 컨포머 B)-3.00 (s, 3H, 컨포머 A), 2.90-2.80(t, 2H, 컨포머 A), 2.70-2.60 (t, 2H, 컨포머 B).
실시예 214
N,4-디메틸-N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 4-메틸벤조일 클로라이드(58mg, 0.37 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법 에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 31mg의 N,4-디메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했다(수율: 36%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.35
LCMS(RT): 3.28분; MS(ES+)는 m/z:279를 부여하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=58/42 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.70-7.60 (t, 1H), 7.40-7.15 (m, 6H), 3.85-3.70 (m, 2H, 컨포머 A), 3.65-3.50 (m, 2H, 컨포머 B), 3.10 (s, 3H), 2.92-2.80 (m, 2H, 컨포머 A), 2.78-2.60 (m, 2H, 컨포머 B), 2.35 (s, 3H).
실시예 215
N,3-디메틸-N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 3-메틸벤조일 클로라이드(58mg, 0.37 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 황색 연한 기름으로서 25mg의 N,3-디메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했다(수율: 29%).
LCMS(RT): 3.37분; MS(ES+)는 m/z:279를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.36
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=55/45 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.60-7.50 (t, 1H), 7.35-7.10 (m, 6H), 3.80-3.70 (m, 2H, 컨포머 A), 3.55-3.40 (m, 2H, 컨포머 B), 3.10-3.00 (s, 3H, 컨포머 A+B), 2.80-2.70 (m, 2H, 컨포머 A), 2.65-2.50 (m, 2H, 컨포머 B), 2.25 (s, 3H).
실시예 216
2- 메톡시 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 2-메톡시벤조일 클로라이드(69mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 녹-갈색 기름으로서 71mg의 2-메톡시-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했다(수율: 77%).
LCMS(RT): 3.08분; MS(ES+)는 m/z:295를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.39
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=50/50 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.68-7.58 (t, 1H), 7.42-7.18 (m, 4H), 7.00-6.88 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.20 (s, 3H, 컨포머 A), 2.95 (s, 3H, 컨포머 B), 2.90- 2.80 (t, 2H, 컨포머 A), 2.70-2.60 (t, 2H, 컨포머 B).
실시예 217
2,3- 디플루오로 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 2,3-디플루오로벤조일 클로라이드(72mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 67mg의 2,3-디플루오로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했다(수율: 71%).
LCMS(RT): 3.32분; MS(ES+)는 m/z:301을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.28
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=60/40 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.60-7.50 (t, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 4H), 3.80-3.70 (t, 2H, 컨포머 A), 3.50-3.40 (t, 2H, 컨포머 B), 3.15 (s, 3H, 컨포머 B), 2.95 (s, 3H, 컨포머 A), 2.80-2.70 (t, 2H, 컨포머 A), 2.65-2.50 (t, 2H, 컨포머 B).
실시예 218
2,6- 디클로로 -N- 메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(85mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 47mg의 2,6-디클로로-N-메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 산출했다(수율: 45%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.38
LCMS(RT): 3.53분; MS(ES+)는 m/z:333을 부여하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) 2는 A/B=71/29 비율을 따른다: 8.55-8.45 (m, 1H), 7.60-7.50 (t, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 3.80-3.70 (t, 2H, 컨포머 A), 3.40-3.30 (t, 2H, 컨포머 B), 3.15 (s, 3H, 컨포머 B), 2.90 (s, 3H, 컨포머 A), 2.85-2.75 (t, 2H, 컨포머 A), 2.70-2.60 (t, 2H, 컨포머 B).
실시예 219
N,3,5- 트리메틸 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 이속사졸 -4-술폰아미드
표제 화합물은 N-메틸-4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(50mg, 0.31 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐 클로라이드(79mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 199(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 17mg의 N,3,5-트리메틸-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)이속사졸-4-술폰아미드를 산출했다(수율: 17%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.42
LCMS(RT): 3.47분; MS(ES+)는 m/z:320을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00271
실시예 220
N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸-2-아민
220(A) 4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인-1-아민
에탄올(20mL, 0.3M) 중의 2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 3(B), 6.81g, 34 mmol)의 용액에 6.6mL의 히드라진 하이드레이트 25%가 첨가되었다. 반응 혼합물은 50℃에서 4시간 동안 가열되었다. 기다려진 생성물이 형성되었고 출발 물질은 완전히 소보되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3로 두 번 세정되었고, 유기층은 건조되었고, 여과되고 농축되었다.
플래쉬 크로마토그래피 역상에 의해 정제되어(용리액으로서 H2O/아세토니트릴: 95/5를 갖는, C18 칼럼, 팩 35g) 황색 고체로서 814mg의 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민을 산출했다(수율: 82%).
220(B) N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸-2-아민
4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(640mg, 4.40 mmol), 2-클로로벤조[d]티아졸(337mg, 2.2 mmol) 및 DIEA(452μL, 2.64 mmol)이 DMF(2.2mL)로 부어졌고 결과의 용액은 120℃에서 이틀간 가열되었다. 용매는 감압 하에 제거되고 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산 /AcOEt: 70/30)에 의해 정제되어 갈색을 띤 기름으로서 582mg의 N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸-2-아민을 산출했다(수율: 95%).
LCMS(RT): 3.09분; MS(ES+)는 m/z:280을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.30
실시예 221
1- 메틸 -3-(5-(피리딘-2-일) 펜트 -4-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-온
221(A) 2-(5- 클로로펜트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-브로모피리딘(948mg, 6.0 mmol) 및 5-클로로펜트-1-인(620mg, 6.0 mmol)로부터, 실시예 190(F)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 100/0으로부터 80/20까지)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 655mg의 2-(5-클로로펜트-1-인일)피리딘을 산출했다(수율: 61%).
LCMS(RT): 3.56분; MS(ES+)는 m/z:180을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 80/20)=0.30
221(B) 1- 메틸 -3-(5-(피리딘-2-일) 펜트 -4-인일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-온
2-(5-클로로펜트-1-인일)피리딘(59mg, 0.33 mmol), 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(44mg, 0.3 mmol) 및 K2CO3(70mg, 0.51 mmol)가 DMF(0.45mL)로 부어졌고 결과의 혼합물은 밤새 50℃로 가열되었다. 혼합물은 실리카겔 크로마토그래피(사전 충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 40mg의 1-메틸-3-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 산출했다(수율: 43%).
LCMS(RT): 3.29분; MS(ES+)는 m/z:292를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00272
실시예 222
2-(4-(4,5-디메틸티아졸-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
222(A) 2- 브로모 -4,5-디메틸티아졸
브롬(272μL, 5.30 mmol)이 0℃에서 클로로포름(5mL) 중의 4,5-디메틸티아졸(200mg, 1.77 mmol)의 용액에 점적 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반되었다. 소디움 티오술페이트 용액이 반응 혼합물에 첨가되었고 수성 상은 DCM으로 추출되었다. 유기상은 물, 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(펜탄/Et2O 95:5)에 의해 정제되어 250mg(1.30 mmol, 74%)의 2-브로모-4,5-디메틸티아졸을 얻었다.
222(B) 2-(4-(4,5-디메틸티아졸-2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-4,5-디메틸티아졸(100mg, 0.52 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(89mg, 0.52 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 황색 고체(M.P.=96-98℃)로서 25mg(89μmol, 17%)의 2-(4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 산출했다.
LCMS(RT): 4.50분; MS(ES+)는 m/z:283.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.3
Figure 112007003333632-pct00273
실시예 223
6- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)H- 이미다조[1,2-a]피리딘
223(A) 트리메틸(4-(옥시란-2-일)부트-1-인일)실란
-72℃에서 냉각된 건조 THF(100mL) 중의 트리메틸(프롭-1-인일)실란(3g, 26.7mmol)의 교반된 용액에 헥산 용액(10.5mL, 26.2 mmol) 중의 2.5N nBuLi가 한 방울씩 첨가되었다. 결과의 혼합물은 1h30 동안 -75℃에서 교반되었다. 그 후 건조 THF(2mL) 중의 2-(클로로메틸)옥시란(2.42g, 26.2 mmol)이 천천히 첨가되었다. 결과의 혼합물은 1h30 동안 -72℃에서 교반되었고, 그 후 추가로 1h 동안 실온으로 데워졌다. 반응 혼합물은 물로 제지되었고 디에틸 에테르로 추출되었다. 유기상은 MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 감압 하에 농축되어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는, 황색 기름으로서 4.50g의 트리메틸(4-(옥사이런-2-일)부트-1-인일)실 란을 산출했다(수율: 100%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)=0.61
223(B) 1- 브로모 -6-( 트리메틸실릴 ) 헥스 -5-인-2-올
아세트산(4.81g, 80.21 mmol)을 함유한 THF(90mL) 중의 트리메틸(4-(옥시란-2-일)부트-1-인일)실란(4.5g, 27 mmol)의 교반된 용액에 무수 LiBr(3.71g, 42.78 mmol)이 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하면서 남겨졌다. 반응은 포화된 NaCl로 제지되었고 Et2O로 추출되었다. 유기상은 NaCl, 염수로 포화된 1M K2CO3의 용액으로 한 번 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산 100%로부터 DCM 100%까지)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 2.5g의 1-브로모-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-올을 산출했다(수율: 38%).
Figure 112007003333632-pct00274
223(C) 1- 브로모 -6-( 트리메틸실릴 ) 헥스 -5-인-2-온
1-브로모-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-올(2.85g, 10mmol)은 아세톤(13mL) 중에 용해되었다.
존즈 시약의 제조: 1.2gr의 CrO3가 conc. H2SO4(1.2mL) 중에 용해된다. 5mL의 H2O가 첨가되었다. 결과의 혼합물은 CrO3가 완전히 용해되어 적오렌지색 용액을 얻을 때까지 10분간 교반되었다.
존즈 시약은 아세톤 중의 1-브로모-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-올 용액에 천천히 첨가되었다; 색은 녹색, 녹-갈색, 그 후 어두운 갈색이 된다. 존즈 시약은 어두운 갈색이 유지될 때까지 첨가되었다. 반응은 TLC(DCM 100%), Rf=0.75에 의해 모니터되었다.
이소프로판올은 과잉의 존즈 시약을 제지하도록 첨가되었고, 생성물은 DCM으로 추출되었다. 유기상은 물로 두 번 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 감압 하에 농축되어 황색 기름으로서 1-클로로-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-온 및 1-브로모-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-온(1/1 비율로)의 혼합물인 1.85g을 산출했다(수율: 75%). 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 즉시 사용되었다.
Rf(DCM: 100%)=0.75
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) α-클로로케톤/α-브로모케톤 1/1 비율-의 혼합물: 4.04(s, 2H, α-클로로케톤), 3.84 (s, 2H, α-브로모케톤), 2.90-2.70 (m, 2H, α-클로로케톤+ α-브로모케톤), 2.50-2.40 (t, α-클로로케톤+ α-브로모케톤), 0.03 (s, 9H, α-클로로케톤+ α-브로모케톤).
223(D) 6- 플루오로 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
EtOH(8mL) 중의 1-브로모-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-온(2.50g, 10.11 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(350mg, 2.53 mmol) 및 5-플루오로피리딘-2-아민(567mg, 5.06 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 밤새 80℃로 가열되었다. 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 EtOAc 중에 용해되었고, 유기층은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 감압 하에 농축되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 96/4까지)에 의해 정제되어 오렌지색-갈색 고체로서 400mg의 6-플루오로-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 30%).
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.38
LCMS(RT): 3.05분; MS(ES+)는 m/z:261을 부여하였다.
223(E) 2-( 부트 -3-인일)-6- 플루오로 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 6-플루오로-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(400mg, 1.53 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 220mg의 2-(부트-3-인일)-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(수율:76%)을 산출했다.
실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2).
LCMS(RT): 0.63-1.61분; MS(ES+)는 m/z:189를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.37
223(F) 6- 플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(220mg, 1.10 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(220mg, 1.14 mmol)로부터, 실시예 190(F)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 C18 크로마토그래피(사전 충전된 35g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 H2O/CH3CN: 95/5로부터 55/45까지)에 의해 정제되어 백색 분말(Mp=140-141.8℃)로서 155mg의 6-플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)H-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 46%).
LCMS(RT): 2.49분; MS(ES+)는 m/z:298을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.32
Figure 112007003333632-pct00275
실시예 224
6- 플루오로 -2-(4-(2-( 플루오로메틸 )티아졸-4-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
224(A) 4- 브로모티아졸 -2- 카르브알데히드
무수 Et2O(15mL) 중의 2,4-디브로모티아졸(730mg, 3.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산(1.4mL, 3.6 mmol) 중의 nBuLi 2.5M이 첨가되었고, 결과의 용액은 30분 동안 동일 온도로 교반되었다. DMF(0.46mL, 6 mmol)가 -78℃에서 첨가되었고, 30분 동안 -78℃에서 교반된 후에, 반응 혼합물은 2h의 기간에 걸쳐 실온으로 천천히 데워졌다. 시클로헥산이 첨가되었고 결과의 혼합물은 시클로헥산/AcOEt 70/30으로 용리하면서 짧은 실리카겔 케이크를 통과하고 다음 단계에서 직접 사용되는 462mg의 4-브로모티아졸-2-카르브알데히드를 얻었다(수율: 80%).
224(B) (4- 브로모티아졸 -2-일)메탄올
메탄올(24mL) 중의 4-브로모티아졸-2-카르브알데히드(462mg, 2.40 mmol)의 용액에 실온에서 소디움 보로하이드라이드(140mg, 3.60 mmol)이 첨가되었고 결과의 혼합물은 동일한 온도에서 1h간 교반되었다. EtOAc(3mL) 및 시클로헥산(6mL)이 첨가되었고, 혼합물은 짧은 실리카겔 케이크를 통과하고 EtOAc 100%로 용리하여 천천히 결정화하는 베이지색 기름으로서 390mg의 (4-브로모티아졸-2-일)메탄올을 얻었다(수율: 83%).
LCMS(RT): 2.43분; MS(ES+)는 m/z:194를 부여하였다.
224(C) 4- 브로모 -2-( 플루오로메틸 )티아졸
7mL의 건조 DCM 중의 (4-브로모티아졸-2-일)메탄올(390mg, 2.0 mmol)의 용액이 건조 DCM(5.5mL) 중의 DAST(0.738mL, 6.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 점적 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78℃에서 1h 그 후 실온에서 1h 교반되었다. 반응은 물로 제지되었고, 유기층은 DCM으로 추출되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 증발되었다.
조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 95/5)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 84mg의 4-브로모-2-(플루오로메틸)티아졸을 산출했다(수율: 21%).
LCMS(RT): 3.38분; MS(ES+)는 m/z:197을 부여하였다.
224(D) 6- 플루오로 -2-(4-(2-( 플루오로메틸 )티아졸-4-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 4-브로모-2-(플루오로메틸)티아졸(84mg, 0.43 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 223(E), 80mg, 0.43 mmol)로부터, 실시예 190(F)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 C18 크로마토그래피(사전충전된 35g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 H2O/CH3CN: 100/0으로부터 80/20까지)에 의해 정제되어 베이지색 분말(Mp=82-84℃)로서 65mg의 6-플루오로-2-(4-(2-(플루오로메틸)티아졸-4-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 47%).
LCMS(RT): 2.54분; MS(ES+)는 m/z:304를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 95/5)=0.32
Figure 112007003333632-pct00276
실시예 225
8- 브로모 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
225(A) 8- 브로모 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 3-브로모피리딘-2-아민(280mg, 1.60 mmol) 및 1-브로모-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-온(화합물 223(C), 870mg, 3.5 mmol)로부터, 실시예 223(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 100/0으로부터 98/2까지)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 315mg의 8-브로모-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인 일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 61%).
225(B) 8- 브로모 -2-( 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 8-브로모-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(315mg, 0.98 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 241mg의 8-브로모-2-(부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(수율:98%)을 산출했다.
LCMS(RT): 0.76분; MS(ES+)는 m/z:250을 부여하였다.
225(C) 8- 브로모 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)H- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(180mg, 0.97 mmol) 및 8-브로모-2-(부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(242mg, 0.97 mmol)로부터, 실시예 190(F)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 100/0으로부터 60/40까지)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 36mg의 8-브로모-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 10%).
LCMS(RT): 2.58분; MS(ES+)는 m/z:358을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00277
실시예 226
8-( 벤질옥시 )-2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
226(A) 8-( 벤질옥시 )-2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 3-(벤질옥시)피리딘-2-아민(274mg, 1.37 mmol) 및 1-브로모-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-온(화합물 223(C), 750mg, 3.0 mmol)로부터, 실시예 223(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2로부터 95/5까지)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 331mg의 8-(벤질옥시)-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)H-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 69%).
LCMS(RT): 3.68분; MS(ES+)는 m/z:349를 부여하였다.
226(B) 8-( 벤질옥시 )-2-( 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 8-브로모-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(331mg, 0.95 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 183mg의 8-(벤질옥시)-2-(부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(수율:70%)을 산출했다.
LCMS(RT): 2.58분; MS(ES+)는 m/z:277을 부여하였다.
226(C) 8-( 벤질옥시 )-2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)H- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(82mg, 0.43 mmol) 및 8-(벤질옥시)-2-(부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(119mg, 0.43 mmol)로부터, 실시예 190(F)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 베이지색 고체(Mp=92-94℃)로 서 10mg의 8-(벤질옥시)-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 6%).
LCMS(RT): 3.01분; MS(ES+)는 m/z:386을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00278
실시예 227
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)-8- 페닐 - 이미다조[1,2-a]피리딘
디게이즈된(degazed) DME(4.2mL) 중의 8-브로모-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 171(C), 301mg, 0.84 mmol) 및 페닐보론산(50mg, 1.3 mmol)의 용액에 K3PO4 2M(사용 전 디게이즈됨) 용액의 1.32mL가 첨가되었다. N2 하에 5분 동안 실온에서 교반한 후에, Pd(PPh3)4(190mg, 0.17 mmol)가 한 부분으로 첨가되었다. 결과의 혼합물은 4h 동안 80℃로 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고 AcOEt 중에서 희석되었다. 유기층은 포화된 NaCl로 두 번 세정되었고, 황산 마그네슘 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되었다. 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 60/40)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 137mg의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-8-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘(수율: 46%)를 산출했다.
LCMS(RT): 3.19분; MS(ES+)는 m/z:356을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00279
실시예 228
6,8- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
228(A) 6,8- 디플루오로 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 3,5-디플루오로피리딘-2-아민(492mg, 3.78 mmol) 및 1-브로모-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-온(화합물 223(C), 1.87mg, 7.56 mmol)로부터, 실시예 223(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/시클로헥산: 70/30으로부터 DCM/MeOH: 95/5까지)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 517mg의 6,8-디플루오로-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 49%).
LCMS(RT): 4.43분; MS(ES+)는 m/z:279를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00280
228(B) 2-( 부트 -3-인일)-6,8- 디플루오로 - 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 38(D)에 기술된 프로토콜에 따라, 6,8-디플루오로-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(517mg, 1.86 mmol)의 변환은 황색 기름으로서 363mg의 2-(부트-3-인일)-6,8-디플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(수율:95%)을 산출했다.
LCMS(RT): 2.55분; MS(ES+)는 m/z:207을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00281
228(C) 6,8- 디플루오로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
건조 플라스크에 CuI(16.9mg, 0.08 mmol) 및 TEA(5mL)가 첨가되었고 2-요도피리딘(363mg, 1.77 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(82mg, 0.088 mmol)이 뒤따랐다. 황색 현탁물은 5분의 교반 후에 얻어졌다. 이 현탁물에 2-(부트-3-인일)-6,8-디플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(365mg, 1.77 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 검정색으로 변한다. 실온에서 4h 후에, TEA는 증발되었다; 조 생성물은 DCM 중에 용해되었고 셀리트 상에서 여과되었다. 유기층은 수성 2N 암모니아, 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 용매는 증발되어 갈색 고체(588mg)를 제공했다. 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/AcOEt: 100/0으로부터 95/5까지)에 의해 정제되어 293mg의 6,8-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다. C18 상의 이차 정제는 용리액으로서 H2O/CH3CN: 80/20으로부터 70/30까지)를 사용하여 수행되어 PPh3O에 의해 오염된 갈색을 띤 분말로서 146mg의 표제 화합물을 산출했다. 고체는 수성 0.1N HCl(20mL) 중에 용해되었고 수성상은 DCM(3*10mL)으로 두 번 세정되었다. 수성층은 sat NaHCO3로 중화되었고 에테르(3*10mL) 중에서 추출되었다. 유기층은 물(10mL), 염수(10mL)로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되었다. 용매의 증발은 백색 고체(Mp=130-131℃)로서 124mg의 6,8-디플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 산출했다(수율: 25%).
LCMS(RT): 2.67분; MS(ES+)는 m/z:284를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH: 96/4)=0.23
Figure 112007003333632-pct00282
실시예 229
2-(4-(4- 메틸티아졸 -2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
229(A) 2- 브로모 -4- 메틸티아졸
물(2.25mL) 중의 아질산나트륨(378mg, 5.47 mmol)의 용액이 -10℃에서 4-메틸-티아졸-2-일아민(500mg, 4.38 mmol), 인산(4.50mL) 및 질산(2.25mL)의 혼합물에 첨가되었다. -10℃에서 45분 동안 반응 혼합물을 교반한 후에, 그것은 CuSO4(1.37g, 5.47 mmol) 및 소디움 브로마이드(1.13g, 10.9 mmol)의 용액 상으로 부어졌다. 그 후 용액은 실온에서 30분 동안, 50℃에서 3시간 동안 교반되었고 NaOH(2M) 용액으로 중화되었다. 수성상은 DCM으로 추출되었다. 유기상은 물, 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(펜탄/에테르 95:5)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 250mg(1.40 mmol, 32%)의 2-브로모-4-메틸티아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 3.62분; MS(ES+)는 m/z:179.1를 부여하였다.
229(B) 2-(4-(4- 메틸티아졸 -2-일) 부트 -3-인일)-2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸
표제 화합물은 2-브로모-4-메틸티아졸(100mg, 0.56 mmol) 및 2-(부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(96mg, 0.56 mmol, 실시예 109(D))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 백색 고체(M.P.=78-80℃)로서 40mg(0.15 mmol, 27%)의 2-(4-(4-메틸티아졸-2-일)부트-3-인일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 얻었다.
LCMS(RT): 4.05분; MS(ES+)는 m/z:269.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 7:3)=0.3
Figure 112007003333632-pct00283
실시예 230
(3- 플루오로피리딘 -2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
230(A) 3- 플루오로 -2- 요도피리딘
디옥산(6mL, 0.5M) 중의 2-클로로-3-플루오로피리딘(400mg, 3 mmol) 용액에 클로로트리메틸실란(652mg, 6 mmol) 및 소디움 요다이드(2.20g, 15 mmol)가 한 부분으로 첨가되었다. 결과의 혼합물은 밤새 80℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는, 황색 기름으로서 660mg의 3-플루오로-2-요도피리딘을 산출했다(수율: 98%).
230(B) (3- 플루오로피리딘 -2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
건조 반응에서 현탁물에 요오드화구리(28mg, 0.148 mol) 및 트리에틸아민(8.30 mL, 59.20 mmol)을 함유한 관에 N2 하에 3-플루오로-2-요도피리딘(660mg, 2.96 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(104mg, 0.148 mmol)이 첨가되었다. 황색 현탁물이 얻어졌다. 실온에서 5분간의 교반 후에, N2 하에 트리에틸아민(0.2mL) 중의 용액 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸(화합물 8(A), 510mg, 3 mmol)이 첨가되었다. 즉시 반응색이 검정으로 변한다. 혼합물은 N2 하에 30분 동안 실온에서 그리고 50℃에서 밤새 교반되었다. 트리에틸아민은 감압 하에 제거되었고 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 50g, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 60/40)에 의해 정제되고 C18 크로마토그래피(사전충전된 15g, 용리액으로서 H20/CH3CN: 80/20으로부터 40/600까지)에 의해 뒤따라서 백색 분말(Mp=86-88℃)로서 120mg의 2-(4-(3-플루오로피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 산출했다(수율:15%).
LCMS(RT): 4.06분; MS(ES+)는 m/z:267을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00284
실시예 231
2-(4-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
231(A) 에틸 4-요도-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -1- 카르복실레이트
0℃의 아이스 베쓰에서 냉각된, DIEA(0.33mL, 1.95 mmol) 및 DMAP(47mg, 0.039 mmol)을 함유한 THF(2.6mL, 0.3M) 중의 4-요도-2-메틸-1H-이미다졸(162mg, 0.78 mmol)의 용액에 THF(2mL, 1M) 중의 에틸 클로로포름에이트(211mg, 1.95 mmol) 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 48h 동안 50℃에서 가열되었고 그 후 농축되었다. 잔류물은 DCM 중에 용해되었고 유기층은 포화된 NaCl로 세정되었고, 황산마그네슘 상에서 건조되었고, 여과되고 증발되었다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 칼럼 10g, 용리액으로서 DCM/MeOH: 97/3)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 208mg의 에틸 4-요도-2-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트를 산출했다(수율:95%).
LCMS(RT): 3.69분; MS(ES+)는 m/z:281을 부여하였다.
231(B) 에틸 4-(4-( 벤조[d]옥사졸 -2-일) 부트 -1-인일)-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-카 르복실레이 트
실시예 38(E)에 기술된 Sonogashira 커플링을 위한 일반 프로토콜에 따라, 에틸-4-요도-2-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(686mg, 2.45 mmol)의 변환은 베이지색 분말로서 369 mg의 에틸 4-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)부트-1-인일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트를 제공했다(수율: 46%).
조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 50/50)에 의해 정제되었다.
LCMS(RT): 4.18분; MS(ES+)는 m/z:324를 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 50/50)=0.35
231(C) 2-4-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
용액 2.0N의 NaOH가 EtOH(5.7mL) 중의 에틸 4-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)부트-1-인일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(369mg, 1.14 mmol)의 용액에 점적 첨가되었고 혼합물은 밤새 80℃에서 가열되었다. 에탄올은 감압 하에 농축되었고, 그 후 물이 첨가되었고 수성층은 DCM으로 추출되었다. 재조합된 유기화합물 층은 포화된 NaCl로 한 번 세정되고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되었다.
조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 97/3)에 의해 정제되어 베이지색 분말(Mp=152-154℃)로서 102mg의 2-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 산출했다(수율:35%).
LCMS(RT): 2.46분; MS(ES+)는 m/z:252를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 95/5)=0.4
Figure 112007003333632-pct00285
실시예 232
5-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일)-N-(4- 플루오로페닐 ) 펜트 -4- 인아미드
232(A) (4- 플루오로 - 페닐 )- 펜트 -4- 인오일 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물은 N-(4-플루오로페닐)펜트-4-인아미드(400mg, 2.09 mmol, 34(A))로부터, 실시예 34(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 505mg(1.73 mmol, 83%)의 (4-플루오로-페닐)-펜트-4-인오일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LCMS(RT): 4.72분; MS(ES+)는 m/z:192.1을 부여하였다.
232(B) [5-(6- 플루오로메틸 -피리딘-2-일)- 펜트 -4- 인오일 ]-(4- 플루오로 - 페 닐)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(180mg, 0.95 mmol, 실시예 190(E)) 및 (4-플루오로-페닐)-펜트-4-인오일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(276mg, 0.95 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 300mg(0.75 mmol, 79%)의 [5-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-펜트-4-인오일]-(4-플루오로-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
LCMS(RT): 4.90분; MS(ES+)는 m/z:301.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
232(C) 5-(6- 플루오로메틸 )피리딘-2-일)-N-(4- 플루오로페닐 ) 펜트 -4- 인아미드
표제 화합물은 [5-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-펜트-4-인오일]-(4-플루오로-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(300mg, 0.75 mmol)로부터, 실시예 34(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 가동 후에, 조 잔류물은 디이소프로필 에테르로 세정되어 베이지색 분말(M.P.=110℃)로서 120mg(0.40 mmol, 53%)의 5-(6-플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)펜트-4-인아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.77분; MS(ES+)는 m/z:301.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00286
실시예 233
2-(4-(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d] 옥사졸
건조 마이크로웨이브에서 관은 현탁물 CuI(19mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민(3.79mL, 27 mmol) 중에 놓였다. 그 후 질소 대기 하에, 4-브로모-1,2-디메틸-1H-이미다졸(350mg, 2.0 mmol), PdCl2(PPh3)2(70mg, 0.1 mmol) 및 트리페닐 포스핀 폴리머바운드(130mg, 0.4 mmol)이 첨가되었다. 현탁물은 수 분 동안 실온에서 교반되었고, 최종적으로 0.4mL의 DMF 중의 2-(부트-3-인일)벤조[d]옥사졸(화합물 43(A), 340mg, 2.0 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 30분 동안 실온에서 교반되었다.
반응 혼합물은 120℃에서 25분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반되고 가열되었다. 여과한 후에 트리페닐 포스핀 폴리머바운드를 제거하기 위해, 트리에틸아민이 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 포화된 NaHCO3, H2O 및 염수로 세정되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되었다.
C18 크로마토그래피(사전충전된 35g C18 칼럼, 용리액으로서 H20/CH3CN: 100/0으로부터 60/40까지)에 의해 정제하여 베이지색 분말(M.P.=117-119℃)로서 28mg의 2-(4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)부트-3-인일)벤조[d]옥사졸을 산출했다(수율: 5%).
LCMS(RT): 2.53분; MS(ES+)는 m/z:266을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00287
실시예 234
2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 이소인돌린 -1-온
234(A) 메틸 -2-( 브로모메틸 ) 벤조에이트
메틸-2-메틸벤조에이트(250mg, 1.66 mmol), NBS(296mg, 1.66 mmol) 및 디벤조일퍼옥사이드(403mg, 1.66 mmol)의 용액은 하루동안 환류 하에 교반되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 350mg(1.53 mmol, 92%)의 메틸-2-(브로모메틸)벤조에이트가 무색 기름으로서 얻어졌다.
234(B) 2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일) 이소인돌린 -1-온
4-트리메틸실릴)부트-3-인-1-아민(215mg, 1.52 mmol), 메틸-2-(브로모메틸)벤조에이트(349mg, 1.52 mmol) 및 Et3N(0.42mL, 3.04 mmol)이 마이크로웨이브 관 중에 놓였고 100℃로 10분 동안 가열되었다. 용매는 증발되었고 조 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기상은 물, 염수로 세정되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되어 무색 기름으로서 250mg(0.97 mmol, 64%)의 2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)이소인돌린-1-온을 얻었다.
234(C) 2-( 부트 -3-인일) 이소인돌린 -1-온
표제 화합물은 2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일]이소인돌린-1-온(250mg, 0.97 mmol)로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 3:2)로 정제되어 무색 기름으로서 85mg(0.46 mmol, 47%)의 2-(부트-3-인일)이소인돌린-1-온을 얻었다.
LCMS(RT): 3.03분; MS(ES+)는 m/z:186.1을 부여하였다.
234(D) 2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 이소인돌린 -1-온
표제 화합물은 2-요도피리딘(94mg, 0.46 mmol) 및 2-(부트-3-인일)이소인돌린-1-온(85mg, 0.46 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 실온에서 14시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/ACOEt 1:1에서 0:1까지)에 의해 정제되어 백색 고체(M.P.=94-98℃)로서 45mg(0.17 mmol, 37%)의 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)이소인돌린-1-온을 얻었다.
LCMS(RT): 2.90분; MS(ES+)는 m/z:263.2를 부여하였다.
Rf(AcOEt)=0.3
Figure 112007003333632-pct00288
실시예 235
4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일 2- 클로로벤조에이트
235(A) 4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인-1-올
건조 마이크로웨이브에서 관은 현탁물 CuI(49.5mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(9.85mL, 70.20 mmol) 중에 놓였다. 그 후 질소 대기 하에, 2-브로모피리 딘(822mg, 5.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(182mg, 0.26 mmol) 및 트리페닐 포스핀 폴리머바운드(350mg, 1.0 mmol)이 첨가되었다. 현탁물은 수 분 동안 실온에서 교반되었고, 최종적으로 0.5mL의 DMF 중의 부트-3-인-1-올(364mg, 5.20 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 30분 동안 실온에서 교반된다.
반응 혼합물은 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반되고 가열되었다. 여과한 후에 트리페닐 포스핀 폴리머바운드를 제거하기 위해, 트리에틸아민이 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 포화된 NaHCO3, H2O 및 염수로 세정되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되었다.
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 50g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2)에 의해 정제하여 황색 기름으로서 620mg의 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올을 산출했다(수율: 81%).
LCMS(RT): 1.76분; MS(ES+)는 m/z:148을 부여하였다.
235(B) 4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일 2- 클로로벤조에이트
DCM(7mL) 중의 2-클로로벤조산(330mg, 2.10 mmol), 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올(310mg, 2.1 mmol) 용액에 EDCI.HCl(600mg, 3.2 mmol) 및 DMAP(13mg, 0.105 mmol)이 연속적으로 첨가되었다. 결과의 혼합물은 그 후 주위 온도에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었다.
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클 로헥산/AcOEt: 80/20)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 260mg의 4-(피리딘-2-일)부트-3-인일 2-클로로벤조에이트을 산출했다(수율: 43%).
Rf:(시클로헥산/AcOEt: 80/20)= 0.30
LCMS(RT): 4.19분; MS(ES+)는 m/z:286을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00289
실시예 236
4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일 3- 클로로벤조에이트
실시예 235(B)에 기술된 프로토콜에 따라, 3-클로로벤조산(330mg, 2.10 mmol)의 변환은 황색-기름으로서 350 mg의 4-(피리딘-2-일)부트-3-인일 3-클로로벤조에이트를 제공했다(수율: 58%).
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 80/20)에 의해 정제되었다.
Rf:(시클로헥산/AcOEt: 80/20)= 0.30
LCMS(RT): 4.53분; MS(ES+)는 m/z:286을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00290
실시예 237
3- 클로로페닐 5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 이노에이트
237(A) 3- 클로로페닐 펜트 -4- 이노에이트
실시예 235(B)에 기술된 프로토콜에 따라, 펜트-4-이노산(590mg, 6.0 mmol)과 3-클로로페놀(771mg, 6.0 mmol) 사이의 반응은 무색-기름으로서 1.19g의 3-클로로페닐 펜트-4-이노에이트를 산출했다(수율: 95%).
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 90/10)에 의해 정제되었다.
Rf:(시클로헥산/AcOEt: 90/10)= 0.30
LCMS(RT): 4.68분; MS(ES+) MH+ 미검출
237(B) 3- 클로로페닐 5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 이노에이트
건조 마이크로웨이브에서 관은 현탁물 CuI(26.7mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(5.30mL, 37.80 mmol) 중에 놓였다. 그 후 질소 대기 하에, 2-요도피리딘(574mg, 2.80 mmol), PdCl2(PPh3)2(98mg, 0.14 mmol) 및 트리페닐 포스핀 폴리머바운드(190mg, 0.56 mmol)이 첨가되었다. 현탁물은 수 분 동안 실온에서 교반되었고, 최종적으로 0.2mL의 DMF 중의 3-클로로페닐 펜트-4-이노에이트(580mg, 2.80 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 30분 동안 실온에서 교반된다.
반응 혼합물은 120℃에서 8분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반되고 가열되었다. 여과한 후에 트리페닐 포스핀 폴리머바운드를 제거하기 위해, 트리에틸아민이 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 포화된 NaHCO3, H2O 및 염수로 세정되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되었다.
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 80/20)에 의해 정제하여 황색 기름으로서 210mg의 3-클로로페닐 5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노에이트을 산출했다(수율: 26%).
Rf:(시클로헥산/AcOEt: 80/20)= 0.30
LCMS(RT): 4.33분; MS(ES+)는 m/z:286을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00291
실시예 238
3- 클로로페닐 5-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 펜트 -4- 이노에이트
실시예 237(B)에 기술된 프로토콜에 따라, 3-클로로페닐 펜트-4-이노에이트(580mg, 2.80 mmol)과 2-클로로-3-플루오로피리딘(370mg, 2.80 mmol) 사이의 반응은 황색-기름으로서 111mg의 3-클로로페닐 5-(3-플루오로피리딘-2-일)펜트-4-이노에이트를 산출했다(수율: 13%).
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 80/20)에 의해 정제되었다.
Rf:(시클로헥산/AcOEt: 80/20)= 0.32
LCMS(RT): 4.61분; MS(ES+)는 m/z:304를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00292
실시예 239
2- 클로로페닐 5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 이노에이트
239(A) 2- 클로로페닐 펜트 -4- 이노에이트
실시예 235(B)에 기술된 프로토콜에 따라, 펜트-4-이노산(590mg, 6.0 mmol)과 2-클로로페놀(771mg, 6.0 mmol) 사이의 반응은 무색-기름으로서 1.09g의 2-클로로페닐 펜트-4-이노에이트를 산출했다(수율: 87%).
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 90/10)에 의해 정제되었다.
Rf:(시클로헥산/AcOEt: 90/10)= 0.30
LCMS(RT): 4.41분; MS(ES+) MH+ 미검출
239(B) 2- 클로로페닐 5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 이노에이트
실시예 237(B)에 기술된 프로토콜에 따라, 2-클로로페닐 펜트-4-이노에이트 (420mg, 2.00 mmol)과 2-요도피리딘(410mg, 2.00 mmol) 사이의 반응은 황색-기름으로서 208mg의 2-클로로페닐 5-(3-플루오로피리딘-2-일)펜트-4-이노에이트를 산출했다(수율: 36%).
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 90/10으로부터 80/20까지)에 의해 정제되었다.
Rf:(시클로헥산/AcOEt: 80/20)= 0.32
LCMS(RT): 4.21분; MS(ES+)는 m/z:286을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00293
실시예 240
2- 클로로페닐 5-(2- 메틸티아졸 -4-일) 펜트 -4- 이노에이트
240(A) 4- 브로모 -2- 메틸티아졸
무수 Et2O(14mL) 중의 2,4-디브로모티아졸(1.00g, 4.10 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산(5.30 mmol) 중의 2.1mL의 nBuLi 2.5M가 점적 첨가되었다. 혼합물은 -78℃에서 2h 동안 교반되었다. 그 후 THF(2mL) 중의 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(673mg, 4.10 mmol) 용액이 -78℃에서 점적 첨가되었고, 결과의 혼합물은 -78℃에서 30분간 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 천천히 데워졌다. 반응은 -10℃로 아이스 베스로 냉각되었고 물로 제지되었다. 두 층이 분리되었다; 수성층은 에틸릭 에테르로 추출되었다. 조합된 유기층은, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되고, 브로모티아졸이 매우 휘발성이기 때문에, 중간 압력 700 mbar, 베스 35℃ 하에 농축되었다. 생성물은 플래쉬 크로마토그래피 실리세 40-60, 팩 70g, 펜탄/Et2O: 95/5에 의해 정제되어 무색 기름으로서 420mg의 4-브로모-2-메틸티아졸을 산출했다(수율: 57%).
Rf(펜탄/Et2O: 95/5)= 0.32
LCMS(RT): 3.29분; MS(ES+)는 m/z:179를 부여하였다.
240(B) 4-요도-2- 메틸티아졸
무수 Et2O(3mL) 중의 4-브로모-2-메틸티아졸(418mg, 2.35 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산(2.80 mmol) 중의 0.14mL의 nBuLi 2.5M이 점적 첨가되었다. 혼합물은 -78℃에서 1h 동안 교반되었다. 그 후 0.4mL의 Et2O 중의 디요도에탄(1.30g, 4.70 mmol) 용액이 -78℃에서 점적 첨가되었고, 결과의 혼합물은 -78℃에서 30분간 교반되었다. 반응은 그 후 2h의 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 데워졌다. 반응은 -10℃로 아이스 베스로 냉각되었고 물로 제지되었다. 두 층이 분리되었고 수성층은 Et2O로 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되고 중간 압력 하에 농축되었다.
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 10g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 펜탄/Et2O: 95/5)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 240mg의 4-요도-2-메틸티아졸을 산출했다(수율: 45%).
LCMS(RT): 3.49분; MS(ES+)는 m/z:225를 부여하였다.
240(C) 2- 클로로페닐 5-(2- 메틸티아졸 -4-일) 펜트 -4- 이노에이트
실시예 237(B)에 기술된 프로토콜에 따라, 2-클로로페닐 펜트-4-이노에이트 (화합물 160(A), 290mg, 1.40 mmol)과 4-요도-2-메틸티아졸(315mg, 1.40 mmol) 사이의 반응은 황색-기름으로서 145mg의 2-클로로페닐 5-(2-메틸티아졸-4-일)펜트-4-이노에이트를 산출했다(수율: 34%).
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 90/10으로부터 80/20까지)에 의해 정제되었다.
Rf:(시클로헥산/AcOEt: 80/20)= 0.32
LCMS(RT): 4.61분; MS(ES+)는 m/z:306을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00294
실시예 241
2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤조 [d]티아졸
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(266mg, 1.40 mmol) 및 2-(부트-3-인일)벤조[d]티아졸(화합물 35(A), 260mg, 1.40 mmol)로부터, 실시예 190(F)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 100/0으로부터 80/20까지)에 의해 정제되어 베이지색 분말(Mp=74-76℃)로서 160mg의 2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)벤조[d]티아졸을 얻었다(수율: 38%).
LCMS(RT): 4.38분; MS(ES+)는 m/z:297을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 80/20)= 0.30
Figure 112007003333632-pct00295
실시예 242
2-(5-(피리딘-2-일) 펜트 -4-인일) 이소인돌린 -1,3- 디온
242(A) 5-(피리딘-2-일) 펜트 -4-인-1-올
건조 마이크로웨이브에서 관은 현탁물 CuI(57mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민(10.10mL, 72 mmol) 중에 놓였다. 그 후 질소 하에, 2-브로모피리딘(948mg, 6.0 mmol), PdCl2(PPh3)2(211mg, 0.30 mmol) 및 트리페닐 포스핀 폴리머바운드(310mg, 1.20 mmol)이 첨가되었다. 현탁물은 5분 동안 실온에서 교반되었고, 최종적으로 DMF(8.60mL) 중의 펜트-4-인-1-올(500mg, 6.0 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 30분 동안 실온에서 교반된다. 반응 혼합물은 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 교반되고 가열되었다. 트리에틸아민이 감압 하에 농축되었다; 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 포화된 NaHCO3, H2O 및 포화된 염수로 세정되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되었다.
플래쉬 크로마토그래피 팩 50g, 실리세 40-60, 용리액으로서 DCM/AcOEt: 100/0으로부터 50/50까지에 의해 정제되어 무색 기름으로서 702mg의 5-(피리딘-2-일)펜트-4-인-1-올을 산출했다(수율: 72%).
LCMS(RT): 1.94분; MS(ES+)는 m/z:162를 부여하였다.
Rf:(DCM/AcOEt: 50/50)= 0.30
242(B) 2-(5- 브로모펜트 -1-인일)피리딘
브롬(3.45g, 21.4 mmol)이 -5℃로 냉각된 DCM(40mL) 중의 트리페닐포스핀(8.30g, 30.7 mmol)의 용액에 첨가되었다. 플라스크는 빛으로부터 보호되었고 백색 침전물이 5분 후에 형성되었다. DCM(10mL) 중의 5-(피리딘-2-일)펜트-4-인-1-올(3g, 18.6 mmol)의 용액이 첨가의 마지막에 5℃로 반응 온도를 올리도록 일정 비율로 첨가되었다. 반응 용액은 10℃로 냉각되었고 5h 동안 교반되었다. 색은 어두운 녹색으로 변했다. LCMS는 반응이 완결되지 않았음을 보여주었다. 침전물이 나타 나지 않았으므로, 용매의 3/4은 저압 하에 제거되었고 혼합물은 침전물이 나타나지 않았으므로, -10℃로 냉각되었고, 혼합물은 용매의 3/4을 제거하도록 농축되었고 그 후 냉장고에서 밤새 냉각되었다. 침전물은 나타나지 않았다; 반응은 그 후 포화된 NaHCO3에서 취해졌고 DCM으로 추출되었다. 유기층은 염수로 세정되었고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되었다.
조(crude)는 DCM/MeOH 99.5:0.5의 플래시 팩 크로마토그래피에 의해 정제되어 트리페닐포스핀으로 오염된 1.20g의 2-(5-브로모펜트-1-인일)피리딘을 산출했다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
242(C) 2-(5-(피리딘-2-일) 펜트 -4-인일) 이소인돌린 -1,3- 디온
2-(5-브로모펜트-1-인일)피리딘(118mg, 0.525 mmol), 이소인돌린-1,3-디온(74mg, 0.5 mmol) 및 탄산칼륨(140mg, 1 mmol)이 아세톤(1mL) 중에 용해되었다. 결과의 혼합물은 15분 동안 150℃로 마이크로웨이브로 가열되었다. 반응은 물로 제지되었고, 그 후 아세톤이 감압 하에 증발되었다. 수성층은 DCM으로 증발되었고, 유기층은 포화된 염수로 한 번 세정되고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되었다.
플래쉬 크로마토그래피 팩 15g 실리세 40-60, 시클로헥산/AcOEt: 50/50에 의해 정제되어 베이지색 분말(Mp=127-129℃)로서 30mg의 2-(5-(피리딘-2-일)펜트-4-인일)이소인돌린-1,3-디온을 산출했다(수율: 20%).
LCMS(RT): 3.46분; MS(ES+)는 m/z:291을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 50/50)= 0.35
Figure 112007003333632-pct00296
실시예 243
2-(6-(피리딘-2-일) 헥스 -5-인일) 프탈라진 -1(2H)-온
243(A) 6-(피리딘-2-일) 헥스 -5-인-1-올
건조 마이크로웨이브에서 관은 현탁물 CuI(76mg, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민(14.60mL, 104 mmol) 중에 놓였다. 그 후 질소 대기 하에, 2-브로모피리딘(1.26g, 8.00 mmol), PdCl2(PPh3)2(281mg, 0.40 mmol) 및 트리페닐 포스핀 폴리머바운드(530mg, 1.60 mmol)이 첨가되었다. 현탁물은 5분 동안 실온에서 교반되었고, 최종적으로 11.5mL의 DMF 중의 헥스-5-인-1-올(790mg, 8.0 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 30분 동안 실온에서 교반된다.
반응 혼합물은 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 하에 교반되고 가열되었다. 트리페닐 포스핀 폴리머바운드를 제거하도록 여과한 후에, 트리에틸아민이 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM 중에 용해되었다. 유기층은 포화된 NaHCO3, H2O 및 포화된 염수로 세정되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되었다.
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 50g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/AcOEt: 100/0으로부터 50/50까지)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 1.32g의 6-(피리딘-2-일)헥스-5-인-1-올을 산출했다(수율: 94%).
Rf:(DCM/AcOEt: 50/50)= 0.30
LCMS(RT): 2.09분; MS(ES+)는 m/z:176을 부여하였다.
243(B) 2-(6- 브로모헥스 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 6-(피리딘-2-일)헥스-5-인-1-올(1.30g, 7.50 mmol)로부터, 실시예 242(A)의 일반 방법에 따라 제조되어 무색 기름으로서 138mg의 2-(6-브로모헥스-1-인일)피리딘을 얻었다(수율: 8%).
조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 70g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 50/50)에 의해 정제되었다.
LCMS(RT): 3.94분; MS(ES+)는 m/z:239를 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 50/50)= 0.40
243(C) 2-(6-(피리딘-2-일) 헥스 -5-인일) 프탈라진 -1(2H)-온
표제 화합물은 2-(6-브로모헥스-1-인일)피리딘(138mg, 0.578 mmol) 및 프탈라진-1(2H)-온(80mg, 0.55 mmol)로부터, 실시예 242(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다.
조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM/MeOH: 98/2)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 35mg의 2-(6-(피리딘-2-일)헥스-5-인일)프탈라진-1(2H)-온를 얻었다(수율: 21%).
LCMS(RT): 3.48분; MS(ES+)는 m/z:304를 부여하였다.
Rf:(DCM/MeOH: 98/2)= 0.30
Figure 112007003333632-pct00297
실시예 244
N-(4- 클로로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
244(A) N-(4- 클로로페닐 ) 펜트 -4- 인아미드
실시예 12(A)에 기술된 프로토콜에 따라, 4-클로로벤젠아미드(650mg, 5.10 mmol)의 변환은 갈색은 띤 고체로서 820 mg의 N-(4-클로로페닐)펜트-4-인아미드를 제공했다(수율: 77%).
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%)에 의해 정제되었다.
Rf(100% DCM)=0.35
Figure 112007003333632-pct00298
244(B) tert -부틸 4- 클로로페닐(펜트-4-이노일)카르바메이트
표제 화합물은 N-(4-클로로페닐)펜트-4-인아미드(820mg, 3.95 mmol) 및 (BOC)2O(1.03g, 4.74 mmol)로부터, 실시예 34(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 1.13g의 tert-부틸 4-클로로페닐(펜트-4-이노일)카르바메이트를 얻었다(수율: 94%).
Rf(100% DCM)= 0.63
LCMS(RT): 4.90분; MS(ES+)는 m/z: MH+ -Boc:208을 부여하였다
244(C) tert -부틸 4-클로로페닐(5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 이노일 )카르바메이트
트리에틸아민(2.28mL) 중의 CuI(7.7mg, 0.041 mmol) 용액에 2-브로모피리딘(129mg, 0.82 mmol), (PPh3)2PdCl2(28.7mg, 0.041 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고 tert-부틸 4-클로로페닐(펜트-4-이노일)카르바메이트(250mg, 0.82 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워졌고 그 후 70℃에서 3h 동안 환류 하에 가열되었다. 트릴에틸아민은 증발되었다. 물이 첨가되었고 수성상은 DCM으로 두 번 추출되었다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되고 농축되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 70/30)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 172mg의 tert-부틸 4-클로로페닐(5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노일)카르바메이트를 얻었다(수율: 55%).
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)= 0.18
LCMS(RT): 4.83분; MS(ES+)는 m/z:385를 부여하였다.
244(D) N-(4- 클로로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
실시예 34(D)에 기술된 프로토콜에 따라, tert-부틸 4-클로로페닐(5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노일)카르바메이트(172mg, 0.45 mmol)의 변환은 백색 분말(Mp=110- 111℃)로서 67mg의 N-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드를 제공했다(수율: 53%).
조 생성물은 펜탄/이소프로필 에테르 50/50을 함유한 혼합물로 두 번 가루화되어서(triturated) 백색 분말로서 원하는 화합물을 얻었다.
LCMS(RT): 3.63분; MS(ES+)는 m/z:285를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00299
실시예 245
N-(3- 클로로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
245(A) N-(3- 클로로페닐 ) 펜트 -4- 인아미드
실시예 12(A)에 기술된 프로토콜에 따라, 3-클로로벤젠아미드(650mg, 5.10 mmol)의 변환은 갈색은 띤 고체로서 630 mg의 N-(3-클로로페닐)펜트-4-인아미드를 제공했다(수율: 59%).
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%)에 의해 정제되었다.
Rf(100% DCM)=0.26
245(B) tert -부틸 3- 클로로페닐(펜트-4-이노일)카르바메이트
표제 화합물은 N-(3-클로로페닐)펜트-4-인아미드(630mg, 3.03 mmol) 및 (BOC)2O(795mg, 3.64 mmol)로부터, 실시예 34(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로 서 DCM 100%)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 824mg의 tert-부틸 3-클로로페닐(펜트-4-이노일)카르바메이트를 얻었다(수율: 88%).
LCMS(RT): 4.93분; MS(ES+)는 m/z: MH+ -Boc:208을 부여하였다
Rf(100% DCM)= 0.57
245(C) tert -부틸 3-클로로페닐(5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 이노일 )카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 3-클로로페닐(펜트-4-이노일)카르바메이트(250mg, 0.82 mmol) 및 2-브로모피리딘(129mg, 0.82 mmol)로부터, 실시예 244(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 70/30)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 226mg의 tert-부틸 3-클로로페닐(펜트-4-이노일)카르바메이트를 얻었다(수율: 72%).
LCMS(RT): 4.87분; MS(ES+)는 m/z:385를 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)= 0.18
245(D) N-(3- 클로로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
실시예 34(D)에 기술된 프로토콜에 따라, tert-부틸 3-클로로페닐(5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노일)카르바메이트(226mg, 0.58 mmol)의 변환은 베이지색 분말(Mp=167.8-168.8℃)로서 140mg의 N-(3-클로로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드를 제공했다(수율: 84%).
조 생성물은 펜탄/이소프로필 에테르 50/50을 함유한 혼합물로 두 번 가루화되어서 베이지색 분말로서 원하는 화합물을 얻었다.
LCMS(RT): 3.58분; MS(ES+)는 m/z:285를 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00300
실시예 246
N-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
246(A) N-(2,4- 디플루오로페닐 ) 펜트 -4- 인아미드
실시예 12(A)에 기술된 프로토콜에 따라, 2,4-디플루오로벤젠아민(658mg, 5.10 mmol)의 변환은 갈색은 띤 고체로서 630 mg의 N-(2,4-디플루오로페닐)펜트-4-인아미드를 산출했다(수율: 59%).
실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%)에 의해 정제되었다.
Rf(100% DCM)=0.35
Figure 112007003333632-pct00301
246(B) tert -부틸 2,4-디플루오로페닐( 펜트 -4- 이노일 )카르바메이트
표제 화합물은 N-(2,4-플루오로페닐)펜트-4-인아미드(630mg, 3.01 mmol) 및 (BOC)2O(789mg, 3.61 mmol)로부터, 실시예 34(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 DCM 100%)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 924mg의 tert-부틸 2,4-디플루오로페닐(펜트-4-이노일)카르바메이트를 얻었다(수율: 99%).
LCMS(RT): 4.82분; MS(ES+)는 m/z: MH+ -Boc:210을 부여하였다
Rf:(100% DCM)= 0.63
246(C) tert -부틸 2,4-디플루오로페닐(5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 이노일 )카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 2,4-디플루오로페닐(펜트-4-이노일)카르바메이트(250mg, 0.82 mmol) 및 2-브로모피리딘(129mg, 0.82 mmol)로부터, 실시예 244(C)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(사전충전된 25g 실리카겔 칼럼, 용리액으로서 시클로헥산/AcOEt: 70/30)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 193mg의 tert-부틸 2,4-디플루오로페닐(5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노일)카르바메이트를 얻었다(수율: 61%).
LCMS(RT): 4.72분; MS(ES+)는 m/z:387을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt: 70/30)= 0.18
246(D) N-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-(피리딘-2-일) 펜트 -4- 인아미드
실시예 34(D)에 기술된 프로토콜에 따라, tert-부틸 2,4-디플루오로페닐(5-(피리딘-2-일)펜트-4-이노일)카르바메이트(193mg, 0.50 mmol)의 변환은 베이지색 분말(Mp=132-133.2℃)로서 123mg의 N-(2,4-디플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인아미드를 제공했다(수율: 86%).
조 생성물은 펜탄/이소프로필 에테르 50/50을 함유한 혼합물로 두 번 빠아져서 베이지색 분말로서 원하는 화합물을 얻었다.
LCMS(RT): 3.20분; MS(ES+)는 m/z:287을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00302
실시예 247
2- 클로로 -N-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤즈아미드
표제 화합물은 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(39mg, 0.22 mmol, 실시예 189(D)) 및 2-클로로벤조일 클로라이드(50mg, 0.28 mmol)로부터, 실시예 184의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 13.5mg(43μmol, 19%)의 2-클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)벤즈아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.52분; MS(ES+)는 m/z:317.1, 319.1을 부여하였다.
실시예 248
2- 클로로 -N-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤젠술폰아미드
표제 화합물은 4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(39mg, 0.22 mmol, 실시예 189(D)) 및 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드(60mg, 0.28 mmol)로부터, 실시예 184의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 오렌지색 기름으로서 14.4mg(41μmol, 19%)의 2-클로로-N-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)벤젠술폰아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.92분; MS(ES+)는 m/z:353.1, 355.1을 부여하였다.
실시예 249
2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-(부트-3-인일)-4-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸(150mg, 0.70 mmol, 실시예 245(B)) 및 2-브로모피리딘(122mg, 0.77 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 고체(M.P.=83.5-84.5℃)로서 84mg(0.29 mmol, 41%)의 2-(4-(4-(4-플루오로페닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘를 얻었다.
LCMS(RT): 4.07분; MS(ES+)는 m/z:293.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98/2)= 0.2
Figure 112007003333632-pct00303
실시예 250
2-( 플루오로메틸 )-6-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-(부트-3-인일)-4-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸(150mg, 0.70 mmol, 실시예 245(B)) 및 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(146mg, 0.77 mmol, 실시예 190(E))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99.5:0.5에서 99:1까지)에 의해 정제되 어 황색 고체(M.P.=84-86℃)로서 101mg(0.31 mmol, 45%)의 2-(플루오로메틸)-6-(4-(4-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 4.44분; MS(ES+)는 m/z:325.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)= 0.3
Figure 112007003333632-pct00304
실시예 251
2- 클로로 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤젠술폰아미드
251(A) 2-(4-피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 이소인돌린 -1,3- 디온
표제 화합물은 2-요도피리딘(453mg, 2.21 mmol.) 및 2-(부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온(400mg, 2.01 mmol, 실시예 189(B))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 70:30)에 의해 정제되어 250mg(0.90 mmol, 45%)의 2-(4-피리딘-2-일)부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온을 산출했다.
LCMS(RT): 3.43분; MS(ES+)는 m/z:277.1을 부여하였다.
251(B) 4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인-1-아민
표제 화합물은 2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)이소인돌린-1,3-디온(250mg, 0.90 mmol)로부터, 실시예 189(D)의 일반 방법에 따라 제조되어 백색 고체로서 32mg(0.22 mmol, 24%)의 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민을 얻었다.
251(C) 2- 클로로 -N-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일) 벤젠술폰아미드
표제 화합물은 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-아민(16mg, 0.11 mmol) 및 2-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드(30mg, 0.14 mmol)로부터, 실시예 184의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 7:3)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 11.2mg(35μmol, 32%)의 2-클로로-N-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)벤젠술폰아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.48분; MS(ES+)는 m/z:321.1, 323.1을 부여하였다.
실시예 252
5-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일)-N-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 ) 펜트 -4- 인아미드
252(A) [5-(6- 플루오로메틸 -피리딘-2-일)- 펜트 -4- 이노일 ]-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물은 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(150mg, 0.79 mmol, 실시예 190(E)) 및 (4-플루오로-2-메틸-페닐)-펜트-4-이노일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(241mg, 0.79 mmol, 188(B))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 3시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 백색 고체로서 260mg(0.63 mmol, 79%)의 [5-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-펜트-4-이노일]-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
252(B) 5-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일)-N-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 ) 펜트 - 4-인 아미 드
표제 화합물은 [5-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-펜트-4-이노일]-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(260mg, 0.63 mmol)로부터, 실시예 34(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 가동 후에, 조 잔류물은 디이소프로필 에테르로 세정하여 백색 분말(M.P.=122-125℃)로서 190mg(0.60 mmol, 97%)의 5-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-2-메틸-페닐)펜트-4-인아미드를 얻었다.
LCMS(RT): 3.08분; MS(ES+)는 m/z: 315.1을 부여하였다.
Figure 112007003333632-pct00305
실시예 253
5-(4( 플루오로 - 페닐 )-1-(4-피리딘-2-일- 부트 -3-인일)-1H-피리딘-2-온
253(A) 5- 브로모 -1-(4-피리딘-2-일- 부트 -3-인일)-1H-피리딘-2-온
표제 화합물은 4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-올(700mg, 4.76 mmol, 실시예 3(A)) 및 5-브로모-1H-피리딘-2-온(870mg, 5.00 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 334mg(1.10 mmol, 23%)의 5-브로모-1-(4-피리딘-2-일-부트-3-인일)-1H-피리딘-2-온을 얻었다.
253(B) 5-(4- 플루오로 - 페닐 )-1-(4-피리딘-2-일- 부트 -3-인일)-1H-피리딘-2-온
표제 화합물은 5-브로모-1-(4-피리딘-2-일-부트-3-인일)-1H-피리딘-2-온(50mg, 0.16 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산(35mg, 0.25 mmol)로부터, 실시예 83 의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 9:1)에 의해 정제되어 18mg(57μmol, 34%)의 5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-피리딘-2-일-부트-3-인일)-1H-피리딘-2-온을 얻었다.
LCMS(RT): 4.66분; MS(ES+)는 m/z: 319.2를 부여하였다.
실시예 254
2-( 플루오로메틸 )-6-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
254(A) 4-(4- 플루오로페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸
표제 화합물은 (E)-1-플루오로-4-(2-니트로비닐)벤젠(2.00g, 12.0 mmol)로부터, 실시예 179(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 1.08g(6.62 mmol, 55%)의 4-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)= 0.1
254(B) 1-( 부트 -3-인일)-4-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 및 2-( 부트 -3-인일)-4-(4- 플루오로페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸
표제 화합물은 4-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸(1.08g, 6.62 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 95:5에서 80:20까지)에 의해 정제되어 황색 고체로서 200mg(0.92 mmol, 14%)의 1-(부트-3-인일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 및 오렌지색 고체로서 300mg(1.40 mmol, 21%)의 2-(부트-3-인일)-4-(4-플루오로페 닐)-2H-1,2,3-트리아졸을 얻었다.
1-( 부트 -3-인일)-4-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 :
LCMS(RT): 3.57분; MS(ES+)는 m/z: 216.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)= 0.1
2-( 부트 -3-인일)-4-(4- 플루오로페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸
LCMS(RT): 4.20분; MS(ES+)는 m/z: 216.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)= 0.5
254(C) 2-( 플루오로메틸 )-6-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 1-(부트-3-인일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸(100mg, 0.47 mmol) 및 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(97mg, 0.51 mmol, 실시예 190(E))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98.5:1.5)에 의해 정제되어 황색 고체(M.P.=100-103℃)로서 32mg(0.10 mmol, 21%)의 2-(플루오로메틸)-6-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.90분; MS(ES+)는 m/z: 325.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)= 0.2
Figure 112007003333632-pct00306
실시예 255
8- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
255(A) 8- 클로로 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 1-브로모-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-온(4.96g, 20.1 mmol, 화합물 223(C)) 및 3-클로로피리딘-2-아민(1.29g, 10.0 mmol)로부터, 실시예 223(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 2.00g(7.22 mmol, 72%)의 8-클로로-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다.
Figure 112007003333632-pct00307
255(B) 2-( 부트 -3-인일)-8- 클로로 - 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 8-클로로-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘(2.00g, 7.22 mmol)으로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 Et2O 중에 취해졌고, 여과되고 농축되어 황색 고체로서 1.09mg(5.31 mmol, 74%)의 2-(부트-3-인일)-8-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다.
Figure 112007003333632-pct00308
255(C) 8- 클로로 -2-(4-(피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 2-(부트-3-인일)-8-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘(500mg, 2.44 mmol) 및 2-브로모피리딘(405mg, 2.57 mmol)으로부터, 실시예 1의 일반 방법 에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 백색 고체(M.P.=106-107℃)로서 293mg(1.04 mmol, 43%)의 8-클로로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 2.22분; MS(ES+)는 m/z:282.1, 284.0을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
Figure 112007003333632-pct00309
실시예 256
8- 클로로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 2-(부트-3-인일)-8-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘(500mg, 2.44 mmol, 실시예 255(B)) 및 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(487mg, 2.57 mmol, 실시예 190(E))로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 약하게 황색의 고체(M.P.=73-74.5℃)로서 420mg(1.34 mmol, 55%)의 8-클로로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 2.57분; MS(ES+)는 m/z:314.1, 316.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)= 0.2
Figure 112007003333632-pct00310
실시예 257
2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘
257(A) 4-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸
표제 화합물은 (E)-1-플루오로-4-(2-니트로프롭-1-엔일)벤젠(1.01g, 5.60 mmol)로부터, 실시예 179(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 약하게 황색의 고체로서 407mg(2.30 mmol, 41%)의 4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)= 0.05
257(B) 2-( 부트 -3-인일)-4-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸 및 1-(부트-3-인일)-4-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸12 H-1,2,3- 트리아졸
표제 화합물은 4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸(407mg, 2.30 mmol)로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 95:5에서 80:20까지)에 의해 정제되어 무색 기름으로서 265mg(1.16 mmol, 51%)의 2-(부트-3-인일)-4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸 및 백색 고체로서 87mg(0.38 mmol, 17%)의 1-(부트-3-인일)-4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸을 얻었다.
2-( 부트 -3-인일)-4-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸
LCMS(RT): 4.32분; MS(ES+)는 m/z:230.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.4
1-( 부트 -3-인일)-4-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸
LCMS(RT): 3.63분; MS(ES+)는 m/z:230.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.1
257(C) 2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-(부트-3-인일)-4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸(265mg, 1.16 mmol) 및 2-브로모피리딘(201mg, 1.27 mmol)으로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 306mg(1.00 mmol, 86%)의 2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 4.19분; MS(ES+)는 m/z:307.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.2
Figure 112007003333632-pct00311
실시예 258
2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리 딘
표제 화합물은 1-(부트-3-인일)-4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(87mg, 0.38 mmol, 실시예 257(B)) 및 2-브로모피리딘(66mg, 0.42 mmol)으로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 반응 시간: 2시간. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 백색 분말(M.P.=130-131℃)로서 68mg(0.22 mmol, 58%)의 2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.56분; MS(ES+)는 m/z:307을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)= 0.2
Figure 112007003333632-pct00312
실시예 259
2-(4-(4-(2- 클로로페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘
259(A) 4-(2- 클로로페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸
표제 화합물은 (E)-1-클로로-2-(2-니트로비닐)벤젠(2.06g, 11.2 mmol)으로부터, 실시예 179(A)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제되어 오렌지색 고체로서 1.05g(5.85 mmol, 52%)의 4-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸을 얻었다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)= 0.1
259(B) 2-( 부트 -3-인일)-4-(2- 클로로페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸 및 1-( 부트 -3- 인일)-4-(2- 클로로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸
표제 화합물은 4-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸(1.05g, 5.85 mmol)으로부터, 실시예 109(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/AcOEt 95:5에서 80:20까지)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 660mg(2.85 mmol, 50%)의 2-(부트-3-인일)-4-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 및황색 기름으로서 400mg(1.73 mmol, 30%)의 1-(부트-3-인일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸을 얻었다.
2-( 부트 -3-인일)-4-(2- 클로로페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸
LCMS(RT): 4.47분; MS(ES+)는 m/z:232.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.4
1-( 부트 -3-인일)-4-(2- 클로로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸
LCMS(RT): 3.86분; MS(ES+)는 m/z:232.1을 부여하였다.
Rf(시클로헥산/AcOEt 4:1)=0.2
259(C) 2-(4-(4-(2- 클로로페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 2-(부트-3-인일)-4-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸(200mg, 0.86 mmol) 및 2-브로모피리딘(150mg, 0.95 mmol)으로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 98.5:1.5)에 의해 정제되어 갈색 기름으로서 120mg(0.39 mmol, 45%)의 2-(4-(4-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 4.34분; MS(ES+)는 m/z:309.1, 311.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.3
Figure 112007003333632-pct00313
실시예 260
2-(4-(4-(2- 클로로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 부트 -1-인일)피리딘
표제 화합물은 1-(부트-3-인일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸(200mg, 0.86 mmol, 실시예 259(B)) 및 2-브로모피리딘(150mg, 0.95 mmol)로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)에 의해 정제되어 황색 기름으로서 93.4mg(0.30 mmol, 35%)의 2-(4-(4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부트-1-인일)피리딘을 얻었다.
LCMS(RT): 3.74분; MS(ES+)는 m/z:309.1, 311.1을 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)= 0.2
Figure 112007003333632-pct00314
실시예 261
6,8- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)H- 이미다조[1,2-a]피리딘
261(A) 6,8- 디플루오로 -2-(4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인일)H- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 1-브로모-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-온(2.0g, 8.1 mmol, 실시예 223(C)) 및 3,5-디플루오로피리딘-2-아민(0.56g, 4.30 mmol)으로부터, 실시예 223(D)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM 100%에서 DCM/MeOH 99:1까지)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 200mg(2.02 mmol, 18%)의 6,8-디플루오로-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)H-이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다.
261(B) 2-( 부트 -3-인일)-6,8- 디플루오로 H- 이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 6,8-디플루오로-2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인일)H-이미다조[1,2-a]피리딘(200 mg, 2.02 mmol)으로부터, 실시예 108(B)의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 에테르 중에서 취해졌고, 여과되고 농축되어 갈색 고체로서 150mg(0.73 mmol, 100%)의 2-(부트-3-인일)-6,8-디플루오로H-이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다.
261(C) 6,8- 디플루오로 -2-(4-(6-( 플루오로메틸 )피리딘-2-일) 부트 -3-인일)H-이미다조[ 1,2-a]피리딘
표제 화합물은 2-(부트-3-인일)-6,8-디플루오로H-이미다조[1,2-a]피리딘(150mg, 0.73 mmol) 및 2-브로모-6-(플루오로메틸)피리딘(200mg, 1.05 mmol, 실시예 190(E))으로부터, 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조되었다. 조 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1에서 98:2까지)에 의해 정제되어 황색 고체(M.P.=113-114℃)로서 110mg(0.35 mmol, 48%)의 6,8-디플루오로-2-(4-(6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-3-인일)H-이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다.
LCMS(Tr): 3.28분; MS(ES+)는 m/z:316.2를 부여하였다.
Rf(DCM/MeOH 98:2)=0.1
Figure 112007003333632-pct00315
제형화 실시예
본 발명의 제형화를 위한 처방의 전형적인 예는 하기와 같다:
1) 정제
실시예 256의 화합물 5~50mg
디-칼슘 포스페이트 20mg
락토오스 30mg
활석 10mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
감자 전분 ad 200mg
이 실시예에서, 실시예 256의 화합물은 기술된 실시예 1~261의 소량의 어떤 것의 동일량에 의해 대체될 수 있다.
2)현탁물
수성 현탁물은 각 1 밀리리터가 기술된 실시예 중의 하나의 1~5mg, 50mg의 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 1mg의 소디움 벤조에이트, 500mg의 소르비톨 및 물 ad 1ml를 함유하도록 경구 투여를 위해 제조된다.
3) 주사가능물
비경구 투여 조성물은 10 부피% 프로필렌 글리콜 및 물 중에 본 발명의 활성 성분 1.5 중량%를 교반함으로서 제조된다.
4) 연고
실시예 256의 화합물 5~1000mg
스테아릴 알콜 3g
라놀린 5g
백색 석유 15g
물 ad 100g
이 실시예에서, 실시예 256의 화합물은 기술된 실시예 1~261의 어떤 것의 동일량에 의해 대체될 수 있다.
적당한 변화가 본 발명의 영역으로부터 벗어난 것으로서 간주되서는 안된다. 그에 따라 기술된 발명이 당업자에 의해 많은 방법으로 변화될 수 있다는 것은 분명할 것이다.

Claims (43)

  1. 식 I-B2의 화합물 또는 이와 같은 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112012028249901-pct00363
    상기 식에서, W는 하기 식들로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고:
    Figure 112012028249901-pct00364
    R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬할로로 이루어지는 군에서 선택되고,
    X는 C1-C6-알킬이고; 그리고
    R15, R16, R17, R18 는 R19 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 페닐 및 벤질옥시로 이루어지는 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 광학이성질체로서 존재할 수 있고, 상기 화합물은 라세미 혼합물 또는 개개의 광학 이성질체들 중의 하나 또는 둘 다인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-이닐)-이미다조[1,2-a]피리딘,
    8-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-이닐)-이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-이닐)-이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-페닐-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-이닐)-이미다조[1,2-a]피리딘,
    2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)부트-3-이닐)H-이미다조[1,2-a]피리딘,
    6-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)부트-3-이닐)-이미다조[1,2-a]피리딘,
    2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)부트-3-이닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
    및 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
  4. 불안 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로, 치료적으로 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  5. 삭제
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