NO339660B1 - Nye alkynylderivater som modulatorer av metabotropiske glutamatreseptorer - Google Patents

Nye alkynylderivater som modulatorer av metabotropiske glutamatreseptorer Download PDF

Info

Publication number
NO339660B1
NO339660B1 NO20070288A NO20070288A NO339660B1 NO 339660 B1 NO339660 B1 NO 339660B1 NO 20070288 A NO20070288 A NO 20070288A NO 20070288 A NO20070288 A NO 20070288A NO 339660 B1 NO339660 B1 NO 339660B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
disorders
compound according
pyridine
treating
compound
Prior art date
Application number
NO20070288A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070288L (no
Inventor
Anne-Sophie Bessis
Christelle Bolea
Béatrice Bonnet
Mark Ping-Jordan
Nicholas Poirier
Sonia-Maria Poli
Jean-Philippe Rocher
Yves Thollon
Original Assignee
Addex Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Addex Pharma Sa filed Critical Addex Pharma Sa
Publication of NO20070288L publication Critical patent/NO20070288L/no
Publication of NO339660B1 publication Critical patent/NO339660B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer nye forbindelser som er modulatorer av metobotropiske glutamatreseptorer - undertype 5 ("mGluR5") som kan brukes for behandling av lidelser i det sentrale nervesystemet så vel som andre lidelser som er modulert av mGluR5-reseptorer.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Glutamat, den viktigste aminosyretransmitteren i det sentrale nervesystemet (CNS) hos pattedyr, kontrollerer eller styrer eksitatorisk synaptisk nevrotransmisjon gjennom aktiveringen av ionotropiske glutamatreseptorer reseptorkanaler (iGluRer, det vil si NMDA, AMPA og kainat) og metabotropiske glutamatreseptorer (mGluRer). iGluRer er ansvarlige for rask eksitatorisk transmisjon (Nakanishi S. et al., (1998) Brain Res. Rev., 26: 230-235) mens mGluRer har en mer modulerende rolle som bidrar til finjusteringen av den synaptiske effekten. Glutamat er assosiert med mange fysiologiske funksjoner så som langtids forsterkning (LTP), en prosess man antar underbygger læring og hukommelse, men også kardiovaskulær regulering, sensorisk persepsjon og utvikling av synaptisk plastisitet. I tillegg spiller glutamat en viktig rolle i patofysiologien i forskjellige nevrologiske og psykiatriske sykdommer, spesielt når det foreligger en ubalanse i den glutamatergiske nevrotransmisj onen.
mGluRer er syv transmembran G-proteinkoblede reseptorer. De åtte reseptorene som hører til denne familien er klassifisert i tre grupper (gruppene I, II & III) etter sin sekvenshomologi og farmakologiske egenskaper (Schoepp D.D. et al. (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476). Aktivering av mGluRer fører til en rekke forskjellige intracellulære responser og aktivering av forskjellige overføringskaskader. Blant mGluR-reseptorene er mGluR5-undertypen av spesiell interesse for en motbalanse av underskuddet eller overskuddet av nevrotransmisjon i nevropsykiatriske sykdommer. mGluR5 hører til gruppe I og dens aktivering starter cellulære responser gjennom G-proteinmedierte mekanismer. mGluR5 er koblet til fosfolipase C og stimulerer fosfoinositidhydrolyse og intracellulær kalsiummobilisering.
Det er blitt vist at mGluR-proteiner er lokalisert i postsynaptiske elementer som ligger inntil den postsynaptiske tetthetten (Lujan R. et al. (1996) Eur. J. Neurosci. 8: 1488-500; Lujan R. et al. (1997) J. Chem. Neuroanat, 13: 219-41) og er også påvist i presynaptiske elementer (Romano C. et al. (1995) J. Comp. Neurol. 355: 455-69). mGluR5-reseptorer kan derfor modifisere de postsynaptiske responser til en nevrotransmitter eller kan regulere nevrotransmitterfrigjøring.
I sentralnervesystemet foreligger det tallrike mGluR5-reseptorer, i alt vesentlig i hjernebarken, hippocampus, kaudat-putamen og kjerneakkumbens. Ettersom disse hj erneområdene har vist seg å være involvert i følelser, motiverende prosesser og i tallrike aspekter av den kognitive funksjonen, så er det predikert at mGluR5-modulatorer vil kunne være av terapeutisk interesse.
En rekke kliniske indikasjoner er blitt foreslått som mål for utviklingen av undertype selektive mGluR-modulatorer. Disse inkluderer epilepsi, nevropatisk og inflammatorisk smerte, tallrike psykiatriske lidelser (for eksempel angst og schizofreni), bevegelseslidelser (for eksempel Parkinsons sykdom) og nevrobeskyttel se (slag og hodeskade), migrene og misbruk/medikamentavhengighet (for oversikt, se Brauner-Osborne H. et al. (2000) J. Med. Chem. 43: 2609-45; Bordi F. og Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiel. 59: 55-79; Spooren W. et al. (2003) Behay. Pharmacol. 14: 257-77).
mGluR5-reseptorer er ansett som et mulig medikamentmål for behandling av psykiatriske og nevrologiske lidelser så som angstlidelser, oppmerksomhetslidelser, spiseforstyrrelser, sinnsstemningslidelser, psykotiske lidelser, kognitive lidelser, personlighetsforstyrrelser og stoffmisbruksrelaterte lidelser.
Annen forskning indikerer at mGluR5-modulering spiller en rolle ved behandlingen av såkalt fragilt X-syndrom (Laura N. Antar et al. The Journal of Neuroscience, 17. mars 2004, 24-11, 2648-2655, Weiler I.J., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1997, 94, 5395-5400), overvekt og gastro-spiserørsreflukssykdom (Blackshaw L.A. et al., presentasjon ved konferansen om nevrogastroenterologi & mortalitet, Madison, Wisconsin, 14. november 2001).
De internasjonale patentpublikasjonene WO03/104206, GB2124227, WO03/050087 og WO03/013247 beskriver 3-fenoksyprop-l-ynyl og 3-pyridinoksyprop-l-ynyl med herbicidale egenskaper. I U56166060 er 4-(5-fenylpent-l-ynyl)-lH-imidazol beskrevet som en lb-histaminantagonist.
De internasjonale patentpublikasj onene WO99/02497, WO01/16121 og WO02/46166 beskriver heteroaryletynylforbindelser og deres anvendelse som metabotropiske glutamatreseptorerantagonister. De internasjonale patentpublikasj onene WO2005/044265, WO2005/044266 og WO2005/044267 beskriver en klasse av 3-(pyridin-2-yl)prop-2-ynylderivativer som kan brukes ved GERD-indikasj on.
Forbindelser med den generelle formel I har sterk aktivitet og selektivitet med hensyn til mGluR5-reseptoren. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan oppvise fordelaktige egenskaper fremfor tidligere kjente forbindelser. Forbedringer er blitt observert med hensyn til en eller flere av de følgende egenskaper ved oppfinnelsens forbindelser: Styrken på målet, selektiviteten for målet, løseligheten, biotilgjengeligheten, hjerneinntrengningen og aktiviteten i atferdsmodeller på psykiatriske og nevrologiske lidelser.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelser og sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, samt deres anvendelse i fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av medisinske tilstander er definert i kravene.
Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer begge de mulige stereoisomerene og inkluderer ikke bare rasemiske forbindelser men også de individuelle enantiomerene.
Definisjoner av begreper
Det er i det etterfølgende gitt definisjoner på de forskjellige begreper som er brukt i beskrivelsen og kravene for å beskrive den foreliggende oppfinnelsen.
For å unngå tvil, er det underforstått at i den foreliggende beskrivelsen betyr "Ci-C6<M>en karbongruppe med 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer. "Co-C6<M>betyr en karbongruppe med 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer.
I den foreliggende beskrivelsen betyr "C" et karbonatom.
I de tilfeller hvor en indeks er tallet 0 (null), så indikerer det at den gruppen som indeksen refererer seg til er fraværende, det vil si at det er en direkte binding mellom gruppene.
I den foreliggende beskrivelsen, hvis intet annet er angitt, betyr begrepet "binding" en mettet binding.
I den ovennevnte definisjonen så inkluderer begrepet "Ci-C6-alkyl" både rette og grenede alkylgrupper og kan være grupper så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neo-pentyl, n-heksyl, i-heksyl, t-heksyl og lignende.
I den foreliggende beskrivelsen, hvis intet annet er angitt, inkluderer begrepet "alkenyl" både rette og grenede alkenylgrupper. Begrepet "C2-C6-alkenyl" refererer seg til en alkenylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer og en eller to dobbeltbindinger og kan være, men er ikke begrenset til, vinyl, allyl, 1-propenyl, i-propenyl, 1-butenyl, i-butenyl, krotyl, pentenyl, i-pentenyl, heksenyl og lignende.
I den foreliggende beskrivelsen, hvis intet annet er angitt, inkluderer begrepet "alkynyl" både rette og grenede alkynylgrupper. Begrepet "C2-C6-alkynyl" indikerer fra 2 til 6 karbonatomer og en til to trippelbindinger og kan være, men er ikke begrenset til, etynyl, propargyl, butynyl, i-butynyl, pentynyl, i-pentynyl, heksynyl og lignende.
Begrepet "aryl" refererer seg til et eventuelt substituert monosyklisk eller bisyklisk hydrokarbonringsystem som inneholder minst én umettet aromatisk ring. Eksempler på begrepet "aryl" erfenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, indyl, indenyl og lignende.
I den foreliggende beskrivelsen, hvis intet annet er angitt, inkluderer begrepet "halo" eller "halogen" fluor, klor, brom eller jod.
I den foreliggende beskrivelsen, hvis intet annet er angitt, er en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring som definert i kravene.
I den foreliggende beskrivelsen, hvis intet annet er angitt, så refererer begrepet "alkylaryl", "alkylheteroaryl" og "alkylsykloalkyl" seg til en substituent som via en alkylgruppe er knyttet til en aryl-, heteroaryl- og sykloalkylgruppe. Begrepet "Ci-C6-alkylaryl" inkluderer en aryl-Ci-C6-alkylgruppe så som for eksempel en benzylgruppe, 1-fenyletylgruppe, 2-fenyletylgruppe, 1-fenylpropylgruppe, 2-fenylpropylgruppe 3-fenylpropylgruppe, 1-naftylmetylgruppe, 2-naftylmetylgruppe eller lignende. Begrepet "Ci-C6-alkylheteroaryl" inkluderer en heteroaryl-Ci-C3-alkylgruppe og hvor eksemplene på en heteroarylgruppe er de samme som illustrert ovenfor i forbindelse med definisjonen så som 2-furylmetylgruppe, 3-furylmetylgruppe, 2-tienylmetylgruppe, 3-tienylmetylgruppe, 1-imidazolylmetylgruppe, 2-imidazolylmetylgruppe, 2-tiazolylmetylgruppe, 2-pyridylmetylgruppe, 3-pyridylmetylgruppe, 1-kinolylmetylgruppe eller lignende.
I den foreliggende beskrivelsen, hvis intet annet er angitt, betyr begrepet "alkylhalo" en alkylgruppe som definert ovenfor substituert med ett eller flere halogenatomer. Begrepet "Ci-C6-alkylhalo" kan inkludere, men er ikke begrenset til, fluoretyl, difluormetyl, trifluormetyl, fluoretyl, difluoretyl, brometyl og lignende. Begrepet "0-Ci-C6-alkylhalo" kan inkludere, men er ikke begrenset til, fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, fluoretoksy og lignende.
I den foreliggende beskrivelsen, hvis intet annet er angitt, så refererer begrepet "heteroaryl" seg til et eventuelt substituert monosyklisk eller bisyklisk, umettet aromatisk ringsystem som inneholder minst ett heteroatom uavhengig av hverandre valgt fra O, N eller S slik at det dannes en ring så som furyl (furanring), benzofuranyl (benzofuran), tienyl (tiofen), benzotiofenyl (benzotiofen), oksadiazolyl (oksadiazolring), pyrrolyl (pyrrolring), imidazolyl (imidazolring), pyrazolyl (pyrazolring), tiazolyl (tiazolring), isotiazolyl (isotiazolring), triazolyl (triazolring), tetrazolyl (tetrazolring), pyridil (pyridinring), pyrazynyl (pyrazinring), pyrimidinyl (pyrimidinring), pyridazinyl (pyridazinring), indolyl (indolring), isoindolyl (isoindolring), benzoimidazolyl (benzimidazolring), purinylgruppe (purinring), kinolyl (kinolinring), ftalazinyl (ftalazinring), naftyridinyl (naftyridinring), kinoksalinyl (kinoksalinring), cinnolyl (cinnolinring), pteridinyl (pteridinring), oksazolyl (oksazolring), isoksazolyl (isoksazolring), benzoksazolyl
(benzoksazolring), benzotiazolyl (benzotiazolring), furazanyl (furazanring), benzotriazolyl (benzotriazolring), imidazopyridinyl (imidazopyridinring), pyrazolopyridinyl (pyrazolopyridinring) og lignende.
I den foreliggende beskrivelsen, hvis intet annet er angitt, så refererer begrepet "sykloalkyl" seg til eventuelt substituerte karbosykler uten heteroatomer og inkluderer mono-, bi- og trisykliske mettede karbosykler så vel som kondenserte ringsystemer. Slike kondenserte ringsystemer kan inkludere en ring som helt eller delvis er umettet så som en benzenring hvorved det dannes kondenserte ringsystemer så som benzokondenserte karbosykler. Sykloalkyl inkluderer slike kondenserte ringsystemer som for eksempel spirokondenserte ringsystemer. Eksempler på sykloalkyl inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, dekahydronaftalen, adamantan, indanyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen og lignende. Begrepet "(C3-C7)sykloalkyl" kan for eksempel være syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og lignende.
"Solvat" refererer seg til et kompleks med variabel støkiometri dannet av et oppløst stoff (for eksempel en forbindelse med formel I) og et løsemiddel. Det er foretrukket at løsemiddelet er et farmasøytisk akseptabelt løsemiddel så som vann og at løsemiddelet ikke påvirker den biologiske aktiviteten til det oppløste stoffet.
Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen er: 2-(4-(pyridin-2-yl)but-3-ynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
5- fenyl-2-(4-(pyridin-2-yl)but-3-ynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin 6- fluor-2-(4-(pyridin-2-yl)but-3-ynyl)-imidazo[l,2-a]pyridine 2-(4-(5-fluorpyridin-2-yl)but-3-ynyl)-imidazo[l,2-a]pyridine
Den foreliggende oppfinnelsen angår de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) eller farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter.
Den foreliggende oppfinnelsen angår en fremgangsmåte som kan brukes for å behandle eller forebygge lidelser i det perifere eller sentrale nervesystemet som definert i kravene.
Den foreliggende oppfinnelsen angår farmasøytiske sammensetninger som kan
tilveiebringe fra omtrent 0,01 til 1000 mg av den aktive bestanddelen pr enhetsdose. Sammensetningene kan administreres på enhver egnet måte. For eksempel kan dette skje oralt i form av kapsler osv., parenteralt i form av løsninger for injeksjon, topisk
i form av salver eller hudvann, okulært i form av øyedråper, rektalt i form av stikkpiller, intranasalt eller transkutant i form av leveringssystemer så som plastere.
De farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter og typen av den farmasøytiske sammensetningen som anvendes vil være avhengig av den forønskede administrasjonsveien. Den totale daglige dosen vil vanligvis variere fra omtrent 0,05 til 2000 mg.
SYNTESEMETODER
Forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjente innenfor organisk synteseteknikk og som delvis er angitt i de følgende synteseskjemaer. I alle de skjemaer som er beskrevet i det etterfølgende så er det underforstått at det kan brukes beskyttende grupper for følsomme eller reaktive grupper når dette er nødvendig, noe som skjer i overensstemmelse med generelle prinsipper innen den organiske kjemien. Beskyttende grupper kan manipuleres eller endres ifølge standardmetoder innenfor den organiske synteseteknikk (Green T.W. og Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Disse gruppene kan fjernes på ethvert hensiktsmessig trinn av syntesen ved å bruke fremgangsmåter som tør være kjent for personer med faglig innsikt innenfor organisk kjemi. Valget av prosess så vel som reaksjonsbetingelser og deres rekkefølge bør være i overensstemmelse med fremstillingen av forbindelser med formel I.
Forbindelsen med formel I kan være representert eller fremstilt som en blanding av enantiomerer som kan oppløses i de individuelle rene R- eller S-enantiomerene. Hvis det for eksempel er ønskelig med en spesiell enantiomer av forbindelsen med formel I, så kan denne fremstilles ved asymmetrisk syntese eller ved derivering med en kiral hjelpegruppe, hvoretter den resulterende diastereomere blandingen skilles og nevnte hjelpegruppe avspaltes, noe som gir de forønskede rene enantiomerene. Alternativt, når molekylet inneholder en basisk funksjonell gruppe så som en aminogruppe eller en syrefunksjonell gruppe så som karboksyl, så kan oppløsningen hensiktsmessig utføres ved fraksjonert utkrystallisering fra forskjellige løsemidler, av salter av forbindelsene med formel I med en optisk aktiv syre eller ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjente innenfor litteraturen, for eksempel kiral kolonnekromatografi.
Oppløsning av sluttproduktet, et mellomprodukt eller et utgangsmateriale kan utføres ved hjelp av enhver egnet fremgangsmåte som er velkjent innenfor litteraturen, for eksempel som beskrevet av Eliel E.L., Wilen S.H. og Mander L.N.
(1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience.
Mange av de heterosykliske forbindelsene med formel I kan fremstilles ved hjelp av syntesemetoder som er velkjente innen litteraturen (Katrizky A.R. og Rees C.W.
(1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Produktet fra reaksjonen kan isoleres og renses ved å bruke kjent standardteknikk, for eksempel ekstraksjon, kromatografi, utkrystallisering, destillasjon og lignende.
Farmakologi
Noen av forbindelsene med formel I er blitt testet ved hjelp av de følgende fremgangsmåter.
mGluR5- bindingsprøve
Aktiviteten til forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen ble undersøkt ved å bruke en radioligandbindende teknikk ved å bruke hele rottehjerner og tri ti ert 2-metyl-6-(fenyletynyl)pyridin ([<3>H]-MPEP) som en ligand ved å bruke lignende fremgangsmåter til det som er beskrevet i F. Gasparini et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 407-409 og i J. F. Anderson et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 3, 1044-1051.
• Membranfremstilling:
Hjernebarken ble dissekert ut fra hjernene til 200-300 g Sprague-Dawley-rotter (Charles River Laboratories, L'Arbresle, Frankrike). Vevet ble homogenisert i 10 volumer (vol/vekt) av iskald 50 mM Hepes-NaOH (pH 7,4) ved å bruke et Polytron homogeniseringsapparat (Kinematica AG, Luzern, Sveits) og så sentrifugert i 30 minutter ved 40000 g (4°C). Supernatanten ble kastet og pelleten ble vasket to ganger med fornyet suspensjon i 10 volumer 50 mM HEPES-NaOH. Membranene ble så oppsamlet ved sentrifugering og vasket før en avsluttende suspensjon på nytt i 10 volumer av 20 mM HEPES-NaOH, pH 7,4. Proteinkonsentrasjonen ble bestemt ved hjelp av Bradfordmetoden (Bio-Rad proteinprøve, Reinach, Sveits) med storfeserumalbumin som standard.
[<3>H]-MPEP-bindingseksperimenter:
Membranene ble opptint og på nytt suspendert i en bindende buffer som inneholdt 20 mM HEPES-NaOH, 3 mM MgCh, 3 mM CaCh, 100 mM NaCl, pH 7,4. Konkurranseundersøkelser ble utført ved innkubering i 1 time ved 4°C: 3 nM [<3>H]-MPEP (39 Ci/mmol, Tocris, Cookson Ltd, Bristol, UK), 50 ug membran og et konsentrasjonsområde fra 0,003 nM - 30 uM av forbindelsene med et totalt reaksjonsvolum på 300 ul. Den ikke-spesifikke bindingen ble definert ved å bruke 30 uM MPEP. Reaksjonen ble avsluttet ved rask filtrering gjennom glassfiberfilterplater (Unifilter 96-brønners GF/B filterplater, Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Sveits) ved å bruke 4 x 400 ul iskald buffer i et celleinnhøstingsapparat (Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA). Radioaktiviteten ble bestemt ved væskescintillasjonsspektrometri ved å bruke en 96 brønners plateleser (TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA).
• Dataanalyse:
Inhiberingskurvene ble utviklet ved å bruke Prism GraphPad-programmet (Graph Pad Software Inc, San Diego, USA). ICso-bestemmelsene ble utført fra de oppnådde data ved en 8-punkts konsentrasjonsresponskurve ved å bruke en ikke-lineær regresj onsanaly se.
Den etterfølgende tabellen viser de midlere ICso-verdiene slik disse ble oppnådd ved minst tre uavhengige eksperimenter med utvalgte molekyler, hvor det hver gang ble utført to parallelle forsøk.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen viser høy affinitet for mGluR5-reseptoren. Som allosteriske modulatorer kan de brukes for produksjon av medikamenter, da spesielt for å forebygge eller behandle lidelser i
sentralnervesystemet så vel som andre lidelser som er modulert av denne reseptoren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres enten alene eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler som er effektive ved behandlingen av de tilstander som er nevnt ovenfor.
De følgende ikke-begrensende eksemplene er tenkt å illustrere oppfinnelsen. De fysiske data som er gitt for de eksemplifiserte forbindelsene er i overensstemmelse med den angitte strukturen på disse forbindelsene.
Klinkekulenedgravningsmodell på angst
Angstmodeller i gnagere er brukt som standardtester for å demonstrere anksiolytisk lignende egenskaper til nye forbindelser. Mus har en tendens til å grave ned uskadelige nye gjenstander når de møter slike i et prøvebur.
Klinkekulenedgravingsatferd i mus blir redusert ved hjelp av forbindelser som er effektive angstdempende midler hos mennesker. Klinkekulenedgraving hos mus er således blitt brukt som en modell for prediksjonen av angsdempendelignende effekter av forbindelser (Millan, M.J. et al., Neuropharmacology, 42: 677-684
(2002)).
Selektive negative allosteriske modulatorer (allosteriske antagonister) for den metabotropiske glutamatreseptorundertype 5 (mGluR5), har tidligere vist seg å redusere klinkekulenedgraving hos mus (Spooren, W.P. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295: 1267-1275 (2000)). Disse resultatene viser at klinkekulenedgravingstesten er en brukbar modell for å påvise det angstdempende potensialet for forbindelser som er antagonister for mGluR5. Slike forbindelser kan brukes ved behandling av angst og beslektede lidelser.
Forsøksdyr: De foreliggende undersøkelser ble utført i overensstemmelse med de dyrebehandlings- og bruksbestemmelser som er nedfelt hos Addex Pharmaceuticals og EEC-direktivene for beskyttelse av dyr som brukes eksperimentelt og for andre vitenskapelige formål (86/609/EEC og etterfølgende revisjoner). C57BL6/j hannmus (20-30 g) med en alder på 7 uker da de ble levert ble plassert i grupper under kontrollert temperatur og fuktighet i en 12 timers lys/mørkesyklus i minst 5 dager før bruk. Musene hadde adgang til mat og vann ad libitum, bortsett fra under klinkekulenedgravingseksperimentene.
Bedømmelse av klinkekulenedgraving: Effekten av forbindelsene på klinkekulenedgraving hos mus ble testet. Den dagen testen ble gjennomført ble dyrene merket på halen og veid i et separat rom 1 time før medikamentadministrering. Testforbindelsen eller bærervæsken ble administrert po 60 minutter før selve testen. Klinkekulenedgravingen ble testet i et separat eksperimentrom. For denne testen ble musene plassert individuelt i klare plastbur (16 x 22 x 14 cm) med 5 cm sagmugg og 10 klinkekuler som var jevnt fordelt langs veggene i buret. Musene ble så overlatt til seg selv uforstyrret i burene i 30 minutter. Etter fjerning av musene fra prøveburene, ble antall nedgravde klinkekuler talt. En klinkekule ble ansett å være nedgravd hvis 2/3 eller mer var dekke.
Administrering av forbindelsene: Testforbindelsene ble løst i en løsning av 80% 0,1 N saltsyre og 20% Tween 80 og justert til pH 6 med 1 M NaHCOs. Testforbindelsene ble administrert ved en oral mageslange (po) i et volum på 10 ml/kg. Forbindelse-bærervæskebehandlede mus mottok det ekvivalente volumet av bærervæskeløsningen po i fravær av tilsatt forbindelse.
Statistiske analyser: Statistiske analyser ble utført ved å bruke GraphPad PRISM versjon 4.01 statistisk programvare (GraphPad, San Diego, CA, USA). Dataene ble analysert ved å bruke en enveis variasjonsanalyse (ANOVA) fulgt av Bonferroni-korrigerte multiple sammenligninger eller t-tester hvis bare 2 grupper var tilstede. Signifikansnivået ble satt på p < 0,05.
Effekt av forbindelsene på klinkekulenedgraving i mus
Resultatene viser at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen svekker klinkekulenedgraving i mus og antyder at forbindelsene kan brukes ved behandling av angst.
Vogel-konfliktdrikkemodellen på angst i rotter
Angstmodeller hos gnagere brukes som standardtester for å demonstrere anksiolytisk lignende egenskaper for nye forbindelser. Vogelkonfliktdrikkemodellen involverer konflikten mellom tørst og mottak av milde sjokk ved drikking av vann (straffedrikking). Rotter som var holdt vekk fra vann ble plassert i et kammer og ble periodevis utsatt for sjokk når de drakk vann. Sjokkene undertrykker drikking mens angstdempende midler reverserer denne sjokkinduserte undertrykkingen av drikking. Vogelkonfliktdrikkemodellen ble først foreslått som en screeningmodell for angstdempende midler (Vogel, J.R. et al., Psychopharmacologia (Berl.), 21: 1-7 (1971)) og allment akseptert som en robust modell for testing av forbindelsers anksiolytisklignende egenskaper (Millan, M.J. og Brocco M., European Journal of Pharmacology, 463: 67-96 (2003)).
Selektive negative allosteriske modulatorer (allosteriske antagonister) for den metabotropiske glutamatreseptorundertype 5 (mGluR5) har vist seg å forsterke straffet drikking hos rotter (Varty, G.B. et al., Psychopharmacology (Berl.) 179: 207-217 (2005)). Disse resultatene viser at Vogelkonfliktdrikketesten kan brukes som en modell for å påvise det angstdempende potensialet for forbindelser som er antagonister for mGluR5. Slike forbindelser kan brukes ved behandlingen av angst og beslektede lidelser og sykdommer.
Forsøksdyr: De foreliggende undersøkelser ble utført i overensstemmelse med de dyrebehandlings- og bruksbestemmelser som er nedfelt hos Addex Pharmaceuticals og EEC-direktivene for beskyttelse av dyr som brukes eksperimentelt og for andre vitenskapelige formål (86/609/EEC og etterfølgende revisjoner). Sprague-Dawley hannrotter (350 g) 7-9 uker gamle på testtidspunktet ble plassert i grupper i en temperatur- og fuktighetskontrollert forsøksanordning i en 12 timers lys/mørkesyklus i minst 5 dager før bruk. Rottene hadde adgang til for ad libitum, bortsett fra under Vogelkonfliktdrikkemodelleksperimentene. Rottene hadde adgang til vann ad libitum inntil 48 timer før selve testingen.
Bedømmelse av Vogelkonfliktdrikking: Effekten av forbindelsene på drikking i Vogelkonflikdrikkemodellen hos rotter ble testet. Testkamrene var plassert i lydsvekkende bokser og hvert kammer inneholdt en drikketube av rustfritt stål og et gulv av et stålnett (MedAssociates, Georgia, Vermont, USA). 48 timer før testingen ble rottene plassert i prøvekamrene i 10 minutter. Vann ble fjernet fra rottene umiddelbart etter tilvenningssesjonen. 24 timer før testingen ble rottene igjen plassert i testkamrene og fikk lov til å drikke i 4 minutter. Rottene fikk så fri adgang til vann i 1 time, hvoretter vannet ble fjernet. På testdagen ble rottene brakt til testrommet minst 30 minutter før selve testingen. Rottene ble plassert individuelt i testkamrene i en periode på 5 minutter. Rottene fikk et sjokk for hver 20. slikking på drikketuten. Antall straffede drikkinger ble telt automatisk ved hjelp av datamaskingrensesnittet. Antallet straffede drikkinger ble sammenlignet mellom behandlingsgruppene. Et økende antall straffede drikkinger i rotter behandlet med en forbindelse ble tolket som en anksiolytisklignende effekt.
Administrering av forbindelsene: Testforbindelsene ble enten løst i en løsning av 80% 0,1 N saltsyre, 20% Tween 80 og justert til pH 6 med 1 M NaHCOs (eksempel 256) eller en 7,5% arabikumgummi/EhO-løsning (eksempel 130). Prøveforbindelsene ble administrert ved hjelp av en oral mageslange (po) i et volum på 3 ml/kg. Forbindelse-bærervæskebehandlede rotter mottok et tilsvarende volum av bærervæskeløsningen po i fravær av tilsatt forbindelse.
Statistiske analyser: Det ble utført statistiske analyser ved å bruke GraphPad PRISM versjon 4.01 statistikkdataprogrammet (GraphPad, San Diego, CA, USA). Dataene ble analysert ved å bruke en enveis variansanalyse (ANOVA) fulgt av Bonferroni multippel sammenligninger. Signifikansnivået ble satt til p < 0,05.
Effekt av forbindelsene på drikking i Vogelkonfliktdrikkemodellen i rotter
Dataene indikerer at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er angstdempende i Vogelkonfliktdrikketesten.
Sammendrag av atferdsresultater
Resultatene viser at forbindelser i henhold til oppfinnelsen er effektive i spesifikke modeller på angst hos gnagere. Disse resultatene antyder at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan brukes ved behandling av angstlidelser og beslektede lidelser og sykdommer i sentralnervesystemet.
EKSEMPLER
Hvis intet annet er angitt, ble alle utgangsforbindelser oppnådd fra kommersielle firmaer og brukt uten ytterligere rensing.
Spesifikt kan de følgende forkortelser være anvendt i eksemplene og i hele den etterfølgende beskrivelsen.
Alle referanser til saltløsning refererer seg til en mettet vandig løsning av NaCl. Hvis intet annet er angitt, så er alle temperaturer angitt i °C (grader Celsius). Alle reaksjoner ble utført i en inert atmosfære ved romtemperatur hvis intet annet er angitt.
Den mikrobølgeovn som er anvendt, er et apparat fra Biotage (Optimizer™) utstyrt med en intern kontrollenhet som styrer reaksjonstemperatur og trykk og opprettholder den forønskede temperatur ved hjelp av datastyrt kontroll.
<*>H NMR-spektra ble målt ved hjelp av et Brucker 500 MHz apparat. Kjemiske skift er uttrykt i deler pr million (ppm, 5 enheter). Koblingskonstantene er i hertzenheter (Hz). Splittingsmønstere beskriver tilsynelatende multiplisiteter og er betegnet som s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvadruplett), kvint (kvintuplett) og m (multiplett). ;LCMS ble målt ved hjelp av et Waters Micromass ZQ 2996-system under følgende betingelser: Kolonne 3,0<*>50 mm rustfritt stål pakket med 5 \ im XTerra RP C-18; strømhastighet 1 ml/minutt; mobil fase: A-fase = 0,1% maurstyre i vann, B-fase = 0,07% maursyre i acetonitril. 0-0,5 minutter (A: 95%, B: 5%), 0,5-6,0 minutter (A: 0%, B: 100%), 6,0-6,5 minutter (A: 95%, B: 5%), 6,5-7 minutter (A: 95%, B: 5%); UV-påvisning diodematrise: 200-400 nm; injeksjonsvolum: 3 ul.
Alle massespektra ble målt ved hjelp av elektrosprayioniserings (ESI) -metoder.
De fleste reaksjonene ble kontrollert ved hjelp av tynnsjiktkromatografi på 0,25 mm Macherey-Nagel silikagelplater (60F-2254) og visualisert med UV-lys. Flashkolonnekromatografi ble utført på silikagel (220-440 mesh, Fluka).
Smeltepunktsbestemmelsene ble utført i et Buchi B-540-apparat.
Eksempel 33
2-( 4-( pvridin- 2- vObut- 3- vnvOimidazori. 2- alpyridin
33(A) Etyl imidazof 1. 2- alpyridin- 2- karboksylat
En løsning av 2-aminopyridin (2 g, 21 mmol) og etylbrompyruvat (4,14 g, 21 mmol) i 31 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Løsemiddelet ble fordampet og resten ble løst i et minimalt volum av vann. Løsningen ble nøytralisert (pH = 8) med mettet NaHCCtø. Det vandige laget ble ekstrahert med AcOEt, hvoretter det organiske laget ble vasket med mettet NaCl. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 2,51 g etyl imidazo[l,2-a]pyridin-2-karboksylat (utbytte: 62%) som en oransje olje som kan brukes uten ytterligere rensing.
LCMS (RT): 0,72-1,39 min; MS (ES+) ga m/z: 191,1.
Rf (DCM/MeOH 95/5) = 0,12.
33(B) 2- hydroksvmetylimidazor 1, 2- alpyridin
En tørr rundkolbe ble tilsatt LiAlFf.4 (650 mg, 17 mmol) i 52 ml vannfri THF under røring. Løsningen ble så avkjølt til 0°C og så dråpevis tilsatt en løsning av etyl imidazo[l,2-a]pyridin-2-karboksylat (2,5 g, 13 mmol) i 3 ml tørr THF. Løsningen ble grønn og reaksjonsblåndingen ble så rørt ved 0°C i 30 minutter og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved suksessivt å tilsette 0,52 ml vann, 0,52 ml NaOH 1 M og 3 x 0,52 ml vann. Løsningen ble så filtrert gjennom celite. Det organiske laget ble fordampet, og dette ga 2,25 g av en oransje væske. Resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (forpakket 70 g silikagelkolonne DCM/MeOH: 95/5 som elueringsmiddel), og dette ga 1 g 2-hydroksymetylimidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 51%) som en brun olje.
LCMS (RT): 0,62 min; MS (ES+) ga m/z: 149,1.
Rf (DCM/MeOH 95/5) = 0,13.
33(C) 2-( klormetvOimidazori. 2- alpvridin
En rundkolbe som inneholdt 2-hydroksymetylimidazo[l,2-a]pyridin (800 mg, 5,4 mmol) i 8 ml DCM ble ved romtemperatur tilsatt tionylklorid (1,96 ml, 27 mmol). Løsningen ble klar og 10 minutter senere hadde det dannet seg et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 1,10 g av et brunaktig fast stoff som klorhydratformen av 2-(klormetyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 100%).
40 ml mettet NaHC03ble tilsatt klorhydratformen av 2-(klormetyl)imidazo[l,2-ajpyridin og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen og vasket med saltløsning, tørket over MgS04, hvoretter løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 877 mg 2- (klormetyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 80%) som et brunlig fast stoff (smeltepunkt 84-85°C).
LCMS (RT): 0,64 min; MS (ES+) ga m/z: 167,1.
33(D) 2-( 4-( trimetylsily0but- 3- ynylMmidazo|" 1. 2- a] pyridin Ifølge den protokollen som er beskrevet i eksempel 38(C), så ga omdannelsen av 2-(klormetyl)imidazo[l,2-a]pyridin (200 mg, 1,2 mmol) 155 mg av 2-(4-(trimetylsilyl)but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 53%) som en gul olje. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, DCM/MeOH fra 99/1 til 98/2 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 0,54-2,71 min; MS (ES+) ga m/z: 243,1.
Rf (DCM/MeOH 95/5) = 0,42.
33(E) 2-( but- 3 - ynyPimidazor 1, 2- alpyridin
Ifølge den protokollen som er beskrevet i eksempel 38(D), så ga omdannelsen av 2-(4-(trimetylsilyl)but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (140 mg, 0,67 mmol) 70 mg 2-(but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 71%) som en gul olje.
Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, DCM/MeOH fra 99/1 til 98/2 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 0,54 min; MS (ES+) ga m/z: 171,1.
Rf (DCM/MeOH 95/5) = 0,27.
33(F) 2-( 4-( pvridin- 2- vl) but- 3- vnyl) imidazori, 2- alpvridin Ifølge den generelle protokollen for Sonogashirakobling som er beskrevet i eksempel 15(C), så ga omdannelsen av 2-(but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (70 mg, 0,41 mmol) 34 mg av 2-(4-(pyridin-2-yl)but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 33%) som en gul olje.
Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 10 g silikagelkolonne, DCM/MeOH fra 100/0 til 99/1 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 0,60-1,57 min; MS (ES+) ga m/z: 248,1.
Rf (DCM/MeOH 95/5) = 0,32.
<!>H-NMR (CDCb), 6 (ppm): 8,54 (d, H), 8,06 (d, H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,50 (s, H), 7,40 (d, H), 7,20-7,12 (m, 2H), 6,75 (t, H), 3,13 (t, 2H), 2,93 (t, 2H).
Eksempel 69
5- fenvl- 2-(" 4-(" pvridin- 2- vnbut- 3- vnvnimidazon. 2- alpvridin
69(A) Etyl 5- bromimidazo|" 1. 2- a] pyridin- 2- karboksylat
Ifølge den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 33(A), så ga omdannelsen av 6-brompyridin-2-amin (3,6 g, 21 mmol) 4,70 g etyl 5-bromimidazo[l,2-a]pyridin-2-karboksylat (utbytte: 83%) som et gult fast stoff. Rensing ved silikagelkromatografi (DCM/MeOH fra 100/0 til 97/3 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 2,87 min; MS (ES+) ga m/z: 270,1.
Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,22.
69(B) Etyl 5- fenylimidazori, 2- alpvridin- 2- karboksylat
En suspensjon av etyl 5-bromimidazo[l,2-a]pyridin-2-karboksylat (1,50 g, 5,6 mmol), Pd(PPh3)4(322 mg, 0,279 mmol) i en blanding av 17 ml toluen, 6 ml NaHC03og 4 ml MeOH tilsatt fenylborsyre ved romtemperatur. Den resulterende reaksjonsblandingen ble holdt på 80°C i 12 timer, avkjølt og fortynnet med 50 ml vann. Uløselige faste stoffer ble frafiltrert og fasene ble skilt. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, hvoretter de samlede organiske lag ble vasket med vann, hvoretter løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Det urene produktet ble renset ved kromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, DCM/MeOH fra 100/0 til 99/1 som elueringsmiddel), noe som ga 1,41 g etyl 5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin-2-karboksylat (utbytte: 95%) som et gulaktig fast stoff (smeltepunkt: 123-123,8°C).
LCMS (RT): 3,06 min; MS (ES+) ga m/z: 266,1.
Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,18.
69(C) ( 5- fenvlimidazon. 2- a" lpvridin- 2- vOmetanol
Ifølge den generelle protokollen slik den er beskrevet i eksempel 33(B), så ga omdannelsen av etyl 5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin-2-karboksylat (1,40 g, 5,26 mmol) 538 mg (5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metanol (utbytte: 45%) som en oransje olje. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, DCM/MeOH fra 100/0 til 98/2 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 0,65-1,77 min; MS (ES+) ga m/z: 225,1.
Rf (DCM/MeOH: 90/10): 0,28.
69(D) 2-( klormetvO- 5- fenylimidazori. 2- alpvridin
Ifølge den generelle protokollen som er beskrevet i eksempel 33(C), så ga omdannelsen av (5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metanol (538 mg, 2,40 mmol) 555 mg 2-(klormetyl)-5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 95%) som et beige fast stoff (smeltepunkt: 125,8-126,6°C).
LCMS (RT): 0,65-2,31 min; MS (ES+) ga m/z: 243,1.
Rf (DCM/MeOH: 90/10): 0,31.
69(E) 2-( 4-( trimetvlsilvl) but- 3- vnvl)- 5- fenylimidazori, 2- alpvridin Ifølge den generelle protokollen som er beskrevet i eksempel 67(D), så ga omdannelsen av 2-(klormetyl)-5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin (500 mg, 2,10 mmol) 543 mg av 2-(4-(trimetylsilyl)but-3-ynyl)-5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 99%) som en gul olje. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, DCM/MeOH fra 100/0 til 99/1 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 3,08 min; MS (ES+) ga m/z: 319,1.
Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,31.
69(F) 2-( but- 3- vnvlV5- fenvlimidazori. 2- alpvridin
Ifølge den protokollen som er beskrevet i eksempel 38(D), så ga omdannelsen av 2-(4-(trimetylsilyl)but-3-ynyl)-5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin (500 mg, 1,90 mmol) 350 mg av 2-(but-3-ynyl)-5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 97%) som en gul olje. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, DCM/MeOH: 95/5 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 2,89 min; MS (ES+) ga m/z: 265,1.
69(G) 5- fenvl- 2-(" 4-(" pvridin- 2- vnbut- 3- vnvnimidazon. 2- alpvridin Ifølge den generelle protokollen for Sonogashirakobling som er beskrevet i eksempel 15(C), så ga omdannelsen av 2-(but-3-ynyl)-5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin (100 mg, 0,40 mmol) 100 mg av 5-fenyl-2-(4-(pyridin-2-yl)but-3-ynyl)imidazo[l,2-
a]pyridin (utbytte: 76%) som en gul olje. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 10 g silikagelkolonne, DCM/MeOH: 98/3 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 2,84 min; MS (ES+) ga m/z: 324,1.
Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,30.
<!>H-NMR (CDC13), 6 (ppm): 8,54 (d, H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,18 (m, H), 6,74 (d, H), 3,12 (t, 2H), 2,90 (t, 2H).
Eksempel 74
6- fluor- 2-( 4-( pvridin- 2- yl) but- 3 - ynvDimidazor 1, 2- alpyridin
74 (A) 2- ndormetv0- 6- fluorimidazor 1. 2- alpvridin
Ifølge den generelle protokollen som er beskrevet i J. Heterocyclic. Chem., 1988, 25, 129-137, så ble en løsning av 5-fluorpyridin-2-amin (1,80 g, 16 mmol) i 24 ml EtOH tilsatt l,3-diklorpropan-2-on (2,03 g, 16 mmol) og den resulterende blandingen ble rørt over natten ved 80°C. Løsemiddelet ble fordampet og resten ble løst i en minimal mengde med vann. Løsningen ble så nøytralisert (pH = 8) med mettet NaHC03. Det vandige laget ble ekstrahert med AcOEt, hvoretter det organiske laget ble vasket med mettet NaCl. Løsemiddelet ble fordampet og råproduktet ble renset ved kromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, DCM som elueringsmiddel), og dette ga 1,7 g 2-(klormetyl)-6-fluorimidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 57%) som et beige fast stoff.
LCMS (RT): 0,88-1,68 min; MS (ES+) ga m/z: 185,0.
Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,50.
74(B) 6- fluor- 2-( 4-( trimetvlsilvObut- 3- vnylMmidazori. 2- alpvridin Ifølge den generelle protokollen som er beskrevet i eksempel 38(C), så ga
omdannelsen av 2-(klormetyl)-6-fluorimidazo[l,2-a]pyridin (1,70 g, 9,1 mmol) 496 mg 6-fluor-2-(4-(trimetylsilyl)but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 25%) som et hvitt pulver. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, sykloheksan/AcOEt fra 70/30 til 60/40 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 3,01 min; MS (ES+) ga m/z: 261,0.
Rf (sykloheksan/AcOEt: 50/50): 0,50.
75(C) 2-( but- 3- vnviy6- fluorimidazori. 2- alpvridin
Ifølge den protokollen som er beskrevet i eksempel 38(D), så ga omdannelsen av 6-fluor-2-(4-(trimetylsilyl)but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (490 mg, 1,90 mmol) 333 mg 2-(but-3-ynyl)-6-fluorimidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 93%) som en gul olje. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, DCM/MeOH: 98/2 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 0,79 min; MS (ES+) ga m/z: 189,0.
Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,30.
74(D) 6- fluor- 2-( 4-( pvridin- 2- vl) but- 3- vnyl) imidazori, 2- alpvridin Ifølge den generelle protokollen for Sonogashirakobling som er beskrevet i eksempel 40(C), så ga omdannelsen av 2-(but-3-ynyl)-6-fluoirmidazo[l,2-a]pyridin (331 mg, 1,76 mmol) 230 mg av 6-fluor-2-(4-(pyridin-2-yl)but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 49%) som en gul olje. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, DCM/MeOH fra 100/0 til 97/3 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 0,79-2,06 min; MS (ES+) ga m/z: 266,0.
Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,50.
<!>H-NMR (CDCb), 6 (ppm): 8,54 (d, H), 8,01 (m, H), 7,62 (m, H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,37 (d, H), 7,22-7,18 (m, H), 7,07 (m, H), 3,14 (t, 2H), 2,92 (t, 2H).
Eksempel 75
2- ( 4-( 5- fluorpvridin- 2- vl) but- 3- vnyl) imidazori, 2- alpvridin
75 (A) 2- ndormetvOimidazori. 2- alpvridin
Ifølge den generelle protokollen som er beskrevet i eksempel 74(A), så ga omdannelsen av 2-aminopyridin (4,90 g, 52 mmol) 2,66 g 2-(klormetyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte 40%) som et gult halvfast stoff. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 70 g silikagelkolonne, DCM som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 0,81 min; MS (ES+) ga m/z: 167,0.
Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,50.
75 (B) 2-(" 4-(" trimetvlsilvnbut- 3- vnvnimidazori. 2- alpyridin Ifølge den protokollen som er beskrevet i eksempel 38(C), så ga omdannelsen av 2-(klormetyl)imidazo[l,2-a]pyridin (2,50 g, 15 mmol) 555 mg 2-(4-(trimetylsilyl)but-3- ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 15%) som en gul olje. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 70 g silikagelkolonne, sykloheksan/AcOEt fra 60/40 til 50/50 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 3,00 min; MS (ES+) ga m/z: 243,0.
Rf (sykloheksan/AcOEt: 50/50): 0,30.
75(C) 2-( but- 3 - ynyPimidazor 1, 2- alpvridin
Ifølge den protokollen som er beskrevet i eksempel 38(D), så ga omdannelsen av 2-(4-(trimetylsilyl)but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (555 mg, 2,29 mmol) 352 mg 2-(but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 90%) som en gul olje. Rensing ved silikagelkromatografi (forpakket 25 g silikagelkolonne, DCM/MeOH fra 98/2 som elueringsmiddel).
LCMS (RT): 2,84 min; MS (ES+) ga m/z: 171,0.
Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,30.
75 (D) 2-( 4-( 5- fluorDvridin- 2- vnbut- 3- vnvnimidazori. 2- alDvridin Et tørt reaksjonsrør som inneholdt en suspensjon av kobberjodid (6,5 mg, 0,03 mmol) og 2,3 ml trietylamin ble tilsatt 2-brom-5-fluorpyridin (120 mg, 0,68 mmol) og Pd(PPh3)2Ch (39 mg, 0,03 mmol) under N2. Det ble oppnådd en gul suspensjon etter 5 minutters røring ved romtemperatur. En løsning av 2-(but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (120 mg, 0,68 mmol) i 0,5 ml trietylamin ble så tilsatt under N2. Fargen på reaksjonsblåndingen ble umiddelbart svart. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og så holdt på 80°C over natten. Blandingen ble så konsentrert og råproduktet ble renset ved flashkromatografi (forpakket 25 g
silikagelkolonne, DCM/MeOH fra 100/0 til 97/3 som elueringsmiddel), noe som ga 15 mg av 2-(4-(5-fluorpyridin-2-yl)but-3-ynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (utbytte: 8%) som et brunt halvfast stoff.
Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,5.
LCMS (RT): 0,79-2,38 min; MS (ES+) ga m/z: 266,0.
<!>H-NMR (CDCb), 6 (ppm): 8,40 (d, H), 8,08 (d, H), 7,63-7,58 (m, H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, H), 7,17 (t, H), 6,77 (m, H), 3,14 (t, 2H), 2,92 (t, 2H).
F ORMULERINGSEK SEMPLER
Typiske eksempler på oppskrifter for formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelsen er som følger:
1) Tabletter
I dette eksempelet kan forbindelsen i henhold til oppfinnelsen erstattes med den samme mengden av ethvert av de beskrevne eksemplene..
2) Suspensjon
Det ble fremstilt en vandig suspensjon for oral administrering slik at hver milliliter inneholdende fra 1 til 5 mg av ett av de ovenfor beskrevne eksempler, 50 mg natriumkarboksymetylcellulose, 1 mg natriumbenzoat, 500 mg sorbitol og vann til 1 ml.
3) Injiserbar sammensetning
Det ble fremstilt en parenteral sammensetning ved å røre sammen 1,5 vekt% av den aktive bestanddelen ifølge den foreliggende oppfinnelsen i 10 volum% propylenglykol og vann.
4) Salve
I dette eksempelet kan forbindelsen i henhold til oppfinnelsen erstattes med den samme mengden av ethvert av de beskrevne eksemplene.

Claims (17)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat av en slik forbindelse. Hvor:
R<1>, R<2>, R<3>og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen eller halogen; X er Ci-Ce-alkyl; R15, R<1>6,R1<7>og R<18>er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen eller aryl; R<19>er hydrogen; og ethvert N kan være en N-oksid.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert vedat kan eksistere som optiske isomerer og hvor nevnte forbindelse er enten den rasemiske blandingen eller en eller begge de individuelle optiske isomerene.
3. Forbindelsen ifølge ethvert av kravene 1 eller 2, karakterisert vedat nevnte forbindelse er valgt fra: 2-(4-(pyridin-2-yl)but-3-ynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
5- fenyl-2-(4-(pyridin-2-yl)but-3-ynyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
6- fluor-2-(4-(pyridin-2-yl)but-3-ynyl)-imidazo[l,2-a]pyridine 2-(4-(5-fluorpyridin-2-yl)but-3-ynyl)-imidazo[l,2-a]pyridine og farmasøytisk akseptable salter av disse.
4. Forbindelsen ifølge ethvert av kravene 1 eller 2 karakterisert vedat nevnte forbindelse er 6-fluor-2-(4-(pyridin-2-yl)but-3 -ynyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin, eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen.
5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedå omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge kravene 1-4 og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller eksipient.
6. Forbindelse ifølge krav 1-4 for å behandle eller forebygge sentralnervesystemlidelser valgt fra gruppen bestående av: Tilvenning, toleranse eller avhengighet, følelsesbetonte lidelser så som depresjon og angst, psykiatriske lidelser så som psykotiske lidelser, oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetslidelser og bipolare lidelser; Parkinsons sykdom, hukommelsessvikt, Alzheimers sykdom, demens, delirium tremens, andre former for nevrodegenerering, nevrotoksitet og iskemi.
7. Forbindelse ifølge krav 1-4 for behandling eller forebygging av inflammatorisk eller nevropatisk smerte.
8. Forbindelse ifølge krav 1-4 for å behandle eller forebygge atferdslidelser og avhengighetslidelser, inklusive alkohol, nikotin, kokain, amfetamin, benzodiazepin, smertestillende midler, opiater eller andre typer stofftoleranse eller avhengighet, bulemi nervosa, anoreksia nervosa, spillavhengighet, seksavhengighet eller tvangsforestillinger.
9. Forbindelse ifølge krav 1-4 for å behandle eller forebygge alkohol, nikotin, kokain, amfetamin, benzodiazepin, opiat eller annet stoffmisbruk eller avhengighet eller abstinens.
10. Forbindelse ifølge krav 1-4 for å behandle eller forebygge følelsesbetonte lidelser, smerte, panikklidelser, fobier, posttraumatisk stresslidelse, generelle angstlidelser, sesongfølelsesbetonte lidelser, akutt stresslidelse.
11. Forbindelse ifølge krav 1-4 for å behandle eller forebygge migrene.
12. Forbindelse ifølge krav 1-4 for å behandle eller forebygge overvekt.
13. Forbindelse ifølge krav 1-4 for å behandle eller forebygge fordøyelseslidelser, da spesielt gastro-spiserørsreflukssykdom (GERD).
14. Forbindelse ifølge krav 1-4 for å behandle arvelige lidelser så som fragilt X-syndrom og autisme.
15. Forbindelse ifølge krav 1-4 for å behandle eller forebygge schizofreni, depresjon og oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetslidelser.
16. Forbindelse ifølge krav 1-4 for å behandle eller forebygge en tilstand i et pattedyr, inklusive et menneske, hvor behandlingen eller forebyggingen utføres eller lettes ved hjelp av den nevromodulerende effekten av mGluR5-allosteriske modulatorer, hvori tilstanden er en sentralnervesystemlidelse valgt fra gruppen bestående av nevrodegenerering, nevrotoksitet og iskemi så som Parkinsons sykdom, hukommelsessvikt, Alzheimers sykdom, demens, delirium tremens.
17. Anvendelsen av en forbindelse ifølge krav 1-4 for fremstilling av et medikament for behandlingen eller forebyggingen ifølge ethvert av kravene 6-16.
NO20070288A 2004-06-17 2007-01-16 Nye alkynylderivater som modulatorer av metabotropiske glutamatreseptorer NO339660B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0413605.7A GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-06-17 Novel compounds
PCT/IB2005/002390 WO2005123703A2 (en) 2004-06-17 2005-06-17 Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070288L NO20070288L (no) 2007-01-16
NO339660B1 true NO339660B1 (no) 2017-01-16

Family

ID=32750115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070288A NO339660B1 (no) 2004-06-17 2007-01-16 Nye alkynylderivater som modulatorer av metabotropiske glutamatreseptorer

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8101637B2 (no)
EP (2) EP1765795B1 (no)
JP (2) JP5053840B2 (no)
KR (1) KR101200175B1 (no)
CN (2) CN102993084B (no)
AU (1) AU2005254808B2 (no)
BR (1) BRPI0511072B8 (no)
CA (1) CA2570987C (no)
CY (1) CY1114582T1 (no)
DK (1) DK1765795T3 (no)
EA (2) EA200970326A1 (no)
ES (1) ES2404034T3 (no)
GB (1) GB0413605D0 (no)
HK (1) HK1101178A1 (no)
IL (1) IL179692A (no)
MX (1) MXPA06014721A (no)
NO (1) NO339660B1 (no)
NZ (1) NZ551664A (no)
PL (1) PL1765795T3 (no)
PT (1) PT1765795E (no)
SI (1) SI1765795T1 (no)
UA (1) UA87856C2 (no)
WO (1) WO2005123703A2 (no)
ZA (1) ZA200610023B (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US8815351B2 (en) * 2005-09-15 2014-08-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Method for attachment of silicon-containing compounds to a surface and for synthesis of hypervalent silicon-compounds
GB2431173B (en) * 2005-09-15 2010-01-13 Alexium Ltd Method for attachment of silicon-containing compounds to a surface
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AU2007233709A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Novartis Ag Organic compounds
AR064563A1 (es) * 2007-01-03 2009-04-08 Bayer Cropscience Ag Derivados de n-alquinilbenzamida, un procedimiento para su preparacion, una composicion fungicida que lo comprende y su uso en un metodo para combatir hongos fitopatogenos.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
US8252937B2 (en) 2007-09-14 2012-08-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
US8785486B2 (en) 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
EP2346505B1 (en) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US20120220581A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Janssen-Cilag, S.A. IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
US8586581B2 (en) 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
WO2011161645A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited 5-lipoxygenase inhibitors
EP2599775A4 (en) 2010-07-29 2014-04-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ETHINYLPYRAZOLDERIVAT
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
BR112013017670B1 (pt) 2011-01-10 2022-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc Processos de preparação de isoquinolinonas e formas sólidas de isoquinolinonas
AU2012232711B2 (en) 2011-03-18 2016-04-28 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mGluR5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in Parkinson's Disease
EP2705024B1 (en) * 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
CA2838645C (en) 2011-06-27 2020-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
US9382424B2 (en) * 2011-09-26 2016-07-05 Nitto Denko Corporation Highly-fluorescent and photo-stable chromophores for enhanced solar harvesting efficiency
JP2013084952A (ja) 2011-10-05 2013-05-09 Nitto Denko Corp 太陽光捕集効率を向上させるための、感圧接着剤層を含む波長変換膜
GB201204962D0 (en) 2012-03-21 2012-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical combination products for parkinsons disease
GB201210530D0 (en) * 2012-06-13 2012-07-25 Addex Pharmaceuticals Sa Extended release formulations
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9669035B2 (en) 2012-06-26 2017-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders
ES2607184T3 (es) 2012-07-09 2017-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10
GB201215033D0 (en) 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
GB201317022D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Addex Pharmaceuticals Sa Polymorphs
WO2015077246A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-28 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
KR20160117596A (ko) 2014-02-07 2016-10-10 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규 제약 제제
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
JP6691127B2 (ja) * 2014-12-29 2020-04-28 レコルダーティ アイルランド リミテッドＲｅｃｏｒｄａｔｉ Ｉｒｅｌａｎｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヘテロシクリルアルキン誘導体およびそれらのｍＧｌｕＲ５受容体のモジュレーターとしての使用
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3484528B1 (en) 2016-07-18 2020-11-25 Janssen Pharmaceutica NV Tau pet imaging ligands
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
MX2020003341A (es) 2017-10-18 2020-09-17 Jubilant Epipad LLC Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de pad.
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
MX2020009517A (es) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1.
CN110256480B (zh) * 2019-07-23 2022-01-11 广东工业大学 一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用
US11976050B1 (en) 2023-10-11 2024-05-07 King Faisal University N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-1-naphthimidamide as an antimicrobial compound

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999002497A2 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2005044266A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes i
WO2005044265A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes iii
WO2005044267A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes ii

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1218326B (it) 1982-07-23 1990-04-12 Montedison Spa 1-fenossi (feniltio)-4-arilalchinil ossi-benzene derivati ad azione ormonica giovanile ed acaricida
DE4029654A1 (de) * 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
FR2670685B1 (fr) * 1990-12-20 1995-03-10 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de catalyseurs enrobes a base de molybdates de bismuth et de fer dopes par du phosphore et du potassium.
KR19990022136A (ko) * 1995-05-30 1999-03-25 로버트 씨. 에이. 프레드릭슨 １ｈ-４(５)-치환 이미다졸 유도체
GT200100103A (es) * 2000-06-09 2002-02-21 Nuevos herbicidas
CN1245974C (zh) * 2000-06-28 2006-03-22 特瓦制药工业有限公司 卡维地洛
EP1349839B8 (en) 2000-12-04 2005-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
AR035087A1 (es) 2001-08-09 2004-04-14 Syngenta Participations Ag Piridil-alquinos y piridil-n-oxido-alquinos herbicidas activos, procedimiento para su preparacion, composicion herbicida y para inhibir el crecimiento de plantas, metodo para el control del crecimiento de plantas indeseables , y metodo para la inhibicion del crecimiento de plantas
NZ531700A (en) 2001-09-13 2006-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp 1-Glyoxylamide indolizines for treating cancer
AR037754A1 (es) 2001-12-11 2004-12-01 Syngenta Participations Ag Herbicidas
WO2003093236A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
AR040413A1 (es) * 2002-05-31 2005-04-06 Syngenta Participations Ag Heterociclilalquinos activos como herbicidas
JP2006513996A (ja) 2002-10-24 2006-04-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体結合用トレーサーとしてのアルキン誘導体
US7452911B2 (en) * 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
UA81464C2 (en) * 2003-03-04 2008-01-10 NOVEL AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AS mGIuR5 ANTAGONISTS
CN100357273C (zh) * 2003-03-07 2007-12-26 辛根塔参与股份公司 取代的烟酸酯的制备方法
ATE517622T1 (de) * 2003-10-27 2011-08-15 Merck Sharp & Dohme Salz eines tetrahydropyranylcyclopentyltetrahydropyridopyr diderivats als ccr-2 antagonisten
BRPI0509394A (pt) * 2004-04-02 2007-09-18 Hoffmann La Roche derivados de diazina, sua manufatura e uso como agentes farmacêuticos
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999002497A2 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2005044266A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes i
WO2005044265A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes iii
WO2005044267A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes ii

Also Published As

Publication number Publication date
SI1765795T1 (sl) 2013-06-28
JP2008502674A (ja) 2008-01-31
EP2426115A2 (en) 2012-03-07
CA2570987A1 (en) 2005-12-29
AU2005254808A1 (en) 2005-12-29
CN102993084B (zh) 2015-05-20
US20130178631A1 (en) 2013-07-11
IL179692A0 (en) 2007-05-15
WO2005123703A8 (en) 2007-02-15
JP2012051937A (ja) 2012-03-15
UA87856C2 (ru) 2009-08-25
CN102993084A (zh) 2013-03-27
US20120277237A1 (en) 2012-11-01
HK1101178A1 (en) 2007-10-12
GB0413605D0 (en) 2004-07-21
BRPI0511072B1 (pt) 2019-08-27
BRPI0511072A (pt) 2007-11-27
NO20070288L (no) 2007-01-16
BRPI0511072B8 (pt) 2021-05-25
IL179692A (en) 2011-02-28
MXPA06014721A (es) 2007-06-22
EA200970326A1 (ru) 2009-12-30
CN101001846A (zh) 2007-07-18
CY1114582T1 (el) 2016-10-05
US8674106B2 (en) 2014-03-18
KR20070054624A (ko) 2007-05-29
CA2570987C (en) 2013-12-03
WO2005123703A2 (en) 2005-12-29
EP2426115A3 (en) 2014-09-03
AU2005254808B2 (en) 2012-04-19
DK1765795T3 (da) 2013-06-03
US20090124625A1 (en) 2009-05-14
EA012206B1 (ru) 2009-08-28
CN101001846B (zh) 2012-11-07
EA200700047A1 (ru) 2007-06-29
PL1765795T3 (pl) 2013-07-31
ZA200610023B (en) 2008-08-27
PT1765795E (pt) 2013-04-17
JP5053840B2 (ja) 2012-10-24
WO2005123703A3 (en) 2006-10-12
US8883826B2 (en) 2014-11-11
ES2404034T3 (es) 2013-05-23
US8101637B2 (en) 2012-01-24
KR101200175B1 (ko) 2012-11-13
NZ551664A (en) 2010-08-27
EP1765795B1 (en) 2013-03-06
EP1765795A2 (en) 2007-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339660B1 (no) Nye alkynylderivater som modulatorer av metabotropiske glutamatreseptorer
AU678295B2 (en) Heterocyclic carboxamides as tachykinin receptor antagonists
AU2009244291B2 (en) Substituted amides, method of making, and use as Btk inhibitors
JP5860459B2 (ja) ｓＧＣ刺激薬
JP5806672B2 (ja) 新規オキシム誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子としての利用
EP3510025B1 (en) Heteroaryl inhibitors of pad4
US20070299110A1 (en) Novel Tetrazole Derivatives as Positive Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate
WO2006048771A1 (en) Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
KR20090051775A (ko) 이미다졸 유도체
EA015813B1 (ru) Замещенные производные оксадиазола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
US11008323B2 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
CA2836227A1 (en) Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
JP2018514524A (ja) ５−芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物並びにその製造方法、薬物組成物及び使用
CN107074810A (zh) 作为bace1抑制剂的2‑氨基‑5,5‑二氟‑6‑(氟甲基)‑6‑苯基‑3,4,5,6‑四氢吡啶
KR20170033314A (ko) Ｆｓｈｒ의 조절제로서의 피라졸 화합물 및 이의 용도
JP2002510695A (ja) 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤としてのチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンおよびピリジン
MX2011000671A (es) Nuevos derivados de triazolo [4,3-a] piridina su procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.
CA2885476A1 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
AU2015357596A1 (en) Heterocyclic compounds as biogenic amine transport modulators
CA2806103A1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole compounds and their use as allosteric modulators of mglur5 receptors
KR20120101551A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸
US11472806B2 (en) Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
JP7034284B2 (ja) ムスカリン性ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての置換アザ環
KR20190097258A (ko) Pde2 억제제로서 치환된 피라졸로피리미디논 화합물
JP6751161B2 (ja) フッ素含有トリアゾロピリジン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び用途