BRPI0511072B1 - compostos derivados de alquinila como moduladores dos receptores de glutamato metabotróbico, seus usos e suas composições farmacêuticas - Google Patents

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Bonnet Béatrice
Bolea Christelle
Rocher Jean-Philippe
Epping-Jordan Mark
Poirier Nicholas
Poli Sonia-Maria
Thollon Yves
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Abstract

derivados de alquinila como moduladores dos receptores de glutamato metabotróbico.a presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (i) em que w, n, x e w<39> são definidos na descrição; os compostos da invenção são moduladores dos receptores de glutamato metabotrópico - subtipo 5 ("mgiur5") que são úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central assim como outros distúrbios modulados pelos receptores de m-giur5.

Description

A presente invenção fornece novos compostos de fórmula I, em que W, η, X e W’ são definidos como na fórmula I; os compostos da invenção são moduladores dos receptores de glutamato metabotrópico - subtipo 5 (mGluR5) que são úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central assim como outros distúrbios modulados pelos receptores de mGluR5. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Glutamato, o principal transmissor de aminoácido no sistema nervoso central de mamífero (CNS), media a neurotransmissão sináptica excitatória através da ativação dos canais receptores dos receptores de glutamato ionotrópicos (iGluRs, a saber NMDA, AMPA e kainate) e receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs). Os iGluRs são responsáveis pela transmissão excitatória rápida (Nakanishi S. et al., (1998) Brain Res. Rev., 26: 230-235) enquanto os mGluRs possuem um papel mais modulador que contribui para a sintonização fina da eficácia sináptica. O glutamato está associado com numerosas funções fisiológicas tais como a potencialidade a longo prazo (LTP), um processo suposto de ser a base do aprendizado e memória, mas também a regulação cardiovascular, precepção sensorial, e o desenvolvimento da plasticidade sináptica. Além disso, o glutamato desempenha um papel importante na patofisiologia de diferentes doenças neurológicas e psiquiátricas, especialmente quando um desequilíbrio na neurotransmissão glutamatérgica ocorre.
Os mGluRs são receptores acoplados a proteína G da transmembrana sete. Os oito membros da família são classificados em três grupos (Grupos I, II e III) de acordo com sua homologia de seqüência e propriedades farmacolôgicas (Schoepp D. D. et al. (1999) Neuropharmacology, 38:
Petição 870180154424, de 23/11/2018, pág. 7/17 dades farmacolôgicas (Schoepp D. D, et al. (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476). A ativação dos mGluRs leva a uma grande variedade de respostas intracelulares e a ativação de diferentes cascatas transducionais. Entre os membros de mGluR, o subtipo mGluRS é de interesse remoto para 5 contrabalançar o déficit ou excessos de neurotransmmissão nas doenças neuropsiquiátricas. O mGluR5 pertence ao Grupo I e sua ativação inicia as respostas celulares através de mecanismos mediados pela proteína G. O mGluR5 é acoplado na fosfolipase C e estimula a hidrólise fosfoinositídeo e a mobilização de cálcio intracelular.
As proteínas de mGluR5 foram demonstradas de estarem localizadas nos elementos pós-sinápticos adjacentes à densidade pós-sináptica (Lujan R. et al. (1996) Eur. J. Neurosci. 8: 1488-500; Lujan R. et al. (1997) J. Chem. Neuroanat, 13: 219-41) e são também detectadas nos elementos pré-sinápticos (Romano C. et al. (1995) J. Comp. Neurol. 355:455-69). Os 15 receptores de MgluR5 podem portanto modificar as respostas pós-sinápticas do neurotransmissor ou regular a liberação de neurotransmissor.
No CNS, os receptores mGluR5 são abundantes principalmente em todo o córtex, hipocampo, caudado-putâmen e núcleo acumbente. Como estas áreas do cérebro foram mostradas estarem envolvidas na emoção, 20 processos motivacionais e em numerosos aspectos da função cognitiva, os moduladores de mGluR5 são prognosticados serem de interesse terapêutico.
Uma variedade de indicações clínicas foram sugeridas de serem alvos para o desenvolvimento de moduladores do mGluR seletivos do subti25 po. Estes incluem epilepsia, dor neuropática e inflamatória, numerosos distúrbios psiquiátricos (por exemplo, ansiedade e esquizofrenia), distúrbios do movimento {por exemplo, doença de Parkinson), neuroproteção (acidente vascular cerebral e lesão da cabeça), enxaqueca, e vício/dependência de fármaco (para recapitular, ver Brauner-Osbome H. et al. (2000) J. Med.
Chem. 43: 2609-45; Bordi F. and Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol. 59: 5579; Spooren W. et al. (2003) Behav. Pharmacol. 14:257-77).
O receptor mGluR5 é considerado como um alvo de fármaco potencial para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e neurológicos, distúrbios de ansiedade, distúrbios da atenção, distúrbios de alimentação, distúrbios de humor, distúrbios psiquiátricos, distúrbios cognitivos, distúrbios da personalidade e distúrbios relacionados com o abuso de substâncias.
Outra pesquisa sustenta um papel de modulação de mGluRS no tratamento de síndrome Fragile X (Laura N. Antar et al. The Journal of Neuroscience, March 17, 2004, 24-11, 2648-2655, Weiler I.J., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1997, 94, 5395-5400), Obesity and Gastro-Esophageal Reflux Disease (Blackshaw L. A. et al. , presentation at the conference Neurogastroentorology & Mortility, Madison, Wisconsin, 14 November 2001).
As Publicações de Patente Internacionais WO 03/104206, GB 2124227, WO 03/050087 e WO 03/013247 descrevem a 3-fenoxiprop-1-inila e
3-piridinoxiprop-1 -inila, tendo propriedades herbicidas. Na US 6166060, 4-(5fenilpent-1 -inil)-1 H-imidazol é descrito como um antagonista de histamina H3.
As publicações de patente internacionais WO 99/02497, WO 01/16121 e WO 02/46166 descrevem compostos de heteroaril etinilas e seu uso como antagonistas do receptor de glutamato metabotrópico. As publicações de patente internacionais WO 2005/044265, WO 2005/044266 e WO 2005/044267 descrevem uma classe de derivados de 3-(piridin-2-ÍI)prop-2inil como sendo útil na indicação de GERD.
Os compostos de fórmula geral I podem apresentar atividade e seletividade potentes no receptor de mGluRS. Os compostos da invenção podem demonstrar propriedades vantajosas sobre os compostos da técnica anterior. Melhoras foram observadas em uma ou mais das seguintes características dos compostos da invenção: a potência sobre o alvo, a seletividade com relação ao alvo, a solubilidade, a biodisponibilidade, a penetração cerebral, e a atividade nos modelos comportamentais de distúrbios psiquiátricos e neurológicos.
A presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador dos moduladores de mGluRS.
FIGURAS
A figura 1 mostra que o Exemplo representativo 256 da invenção significativamente atenua o ocultamento de esferas de camundongos em doses de 30 mg/kg pó.
A figura 2 mostra que o Exemplo representativo 255 da invenção significativamente atenua o ocultamento de esferas de camundongos em doses de 50 mg/kg pó.
A figura 3 mostra que o Exemplo representativo 256 da invenção significativamente aumenta o ato de beber em grande quantidade em ratos em doses de 10 mg/kg pó.
A figura 4 mostra que o Exemplo representativo 130 da invenção significativamente aumenta o ato de beber em grande quantidade em ratos em doses de 30 mg/kg pó.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, são fornecidos novos compostos da fórmula geral I i
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN,
OH, nitro, um Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-aquilhalo, C2C6-alquinila, Ci-C6-alqueníla, O-Ci-C6“alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6-alquil-OR6 O-C3-C7-cicloalquila, Ο-0ν C6-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquílarila, C0-C6-alquil-OR6, CrCy-cicioalquíla, C3-C7-cicioalquil-Ci-C6-a[quila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, Oheteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6- alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR6, C3-C6-alquinil-OR6, C3-C6-alquenil-OR6, C0-C6alquil-S-R6, O-C2-C6-alquil-S-R6, C0-C6-alquil-S(=O)-R6, O-C2-C6-alquilS(=O)-Re, Co-C6-alquil-S(=0)2-R6 O-Ci-C6-alquil-S(=O)2-R6, Co-Ce-alquilNR®R7, O-C2-C6-alquil-NR6R7, C0-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, C0-C6-alquil-NR6S(=O)2R7, O-Ci-C6-alquíl-S(=O)2NR6R7, O-Ci-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7, C0-C6alquii-C(=O)-NR6R7, C0-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, C0-C6-alquil-OC(=O)-R6, C0-C6-alquil-C(=O)OR6, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R6, O-CrC6-alquil-C(=O)-OR6, C0-C6-alquilC(=O)-R6, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-R6, C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6alquil-O-C(=O)-NR6R7 ou C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma C1-C6alquila, Ci-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-Ci-Ce-alquila, O-Cr C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-Ce-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, 0-C-r Ce-alquil-heteroarila, O-Ci-Cg-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3C^cicloalquil-C-i-Ce-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-rCe-alquila, Ci-Ce-aiquiihalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
n é um número inteiro de 1 a 6;
X é selecionado de uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, 0-Co-C6-alquila, O-C1-C6alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-Cs-Cg-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, Ci-C6alquil-O, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Co-C6-alquila, S-Co-C6-alquila, Ci-C6-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, Cs-Ce-alquenil-O, Co-C6-alquil-S, C0-C6alquil-S(=O), Co-C6-alquil-S(=0)2, C0-C6-alquil-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, Co-C6alquil-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), C0-C6alquil-OC(=O), C0-C6-alquiTC(=O)-O, Co-C6-alquil-C(=0), Co-Ce-alquil-NR9C(=O)-O, Co-C6-alquil-0-C(=0)-NR9, Co-Ce-alquil-NR^C^OJ-NR10, C0-Cealquil-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-alquil-(C=NR9)NR10, C0-C6-alquíl-C(=O)-OCo-Cg-alquila, Co’C6-alquil-C(=0)-NR9-Co-C6-alquila, C0-C6-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de C0-C6-alquil-O-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6alquila, heteroarila, Ci-C6-alquíl-heteroarila, arila, heterociclo;
W1 significa um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados de C, N, O e S, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados de C, N, O e S, contanto que W seja uma arila, heteroarila ou heterociclo selecionado do grupo de fórmula:
, - Ô* -O 7>
«· -0
1 W <r> --0¾ O
ζΧζ-
o
G1
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistin do em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma CrC6- alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-C6-alquenila, O-CiCe-alquila, O-Ci-Ce-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C2Ce-alquíl-OR12, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-Ce-alquil-heteroarila, O-Ci-C6alquilarila, Co-C6-aiquil-OR12, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6alquila, O-C3-C7-cicloalquil-C1-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR12, C3C6-alquinil-OR12, C3-C6-alquenil-OR12, Co-Ce-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-SR12, C0-C6-aquil-S(=O)-R12, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-S(=O)2R12, O-CrC6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12R13, C0-C6-alquil-S(=O)2NR12R13, O-Ci-C6-alquil-S(=O)NR12R13, O-C2-C6-alquilNR12-S(=O)2R13, C0-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, C0-C6-alquil-NR12C(=O)R13, OCi-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquilOC(=O)-R12, C0-C6-alquil-C(=O)OR12, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R12, O-CrC6alquil-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-C(=O)R12, O-C0-Ce-alquil-C(=O)-R12, C0-C6alquil-NR12-C(=O)-OR13, Co-C6-alquil-0-C(=0)-NR12R13 ou substituintes CoC6-alquil-NR12-C(==O)-NR13Ru;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 de hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, C-i-Cg-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, O-CrCe-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-Cs-Ce-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-Cg-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, C3-C-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, Ο-heteroarila, heteroarila, CrC6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R12, R13 e Ru são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3C-rCicloalquil-CrCe-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila;
Ζ9, Ζ10, Ζ11, Ζ12, Ζ13, Ζ14, Ζ15, Ζ16 e Ζ17 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos Gq;
B1, B2 e B3 são cada um selecionado independentemente de C,
C=C, C=N, S, O ou N que pode ainda ser substituído por um grupo Gq; qualquer N pode ser um N-óxido;
contanto que:
quando X for independentemente selecionado de NR15, O, S ou uma CrCe-alquila opcionalmente substituída, n é 1, W é uma 2-piridinila op10 cionalmente substituída e R15 é independentemente selecionado de hidrogênio, uma CrCe-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, C-i-C6-alquil-heteroarila ou arila, W' não pode ser uma arila opcionalmente substituída;
quando X for O, n for 1 e W1 for uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída, W não pode ser um 3-piridazinila ou 4-pirimidinila opcionalmente substituída;
quando X for CH2, n for 1 e W' for arila, W não pode ser 2feniloxazol-4-ila, 4-feniloxazol-2-ila, 4-(3-(benzilóxi)propil)-oxazol-2-ila, 420 feniltiazol-2-ila, 4-metiltiazol-2-ila ou benzo[d]oxazol-2-ila, benzo[d]tiazol-2-ila;
quando X for O, n for 1 e W for uma piridinila opcionalmente substituída, W’ não pode ser uma 2-piridinila opcionalmente substituída;
quando X for CH2, n for 2 e W' for arila, W não pode ser 4imidazolila.
A presente invenção inclui ambos estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos mas os enantiômeros individuais igualmente.
Definição dos termo
Listados abaixo são as definições de vários termos usados no relatório descritivo e reivindicações para descrever a presente invenção.
Para se evitar dúvidas deve ser compreendido que neste relatório descritivo Ci-Ce significa um grupo de carbono tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Co-Ce significa um grupo de carbono tendo 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Neste relatório descritivo C significa um átomo de carbono.
No caso onde um subscrito for o número inteiro 0 (zero) o grupo a qual o subscrito se refere indica que o grupo está ausente, isto é, existe uma ligação direta entre os grupos.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outra maneira, o termo ligação é uma ligação saturada
Na definição acima, o termo CvCe-alquila inclui grupos de alquila de cadeia tanto reta quanto ramificada e pode ser grupos tais como metila, etila, n-propila, ipropil n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, ipentila, t-pentila, neo-pentila, n-hexila, i-hexila, t-hexilas ou similares.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outra maneira, o termo alquenila inclui grupos de alquenila de cadeia tanto reta quanto ramificada. O termo C2-C6-alquenila se refere a um grupo de alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações duplas, e pode ser, mas não é limitado a vinila, alila, 1-propenila, i-propenila, 1-butenila, ibutenila, crotila, pentenila, i-pentenila, hexenila e similares.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outra maneira, o termo alquinila inclui grupos de alquinila de cadeia tanto reta quanto ramificada. O termo C2-C6-alquinila tendo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações triplas, e pode ser, mas não é limitado a etinila, propargila, butinila, i-butinila, pentinila, i-pentinila, hexinila e similares.
O termo arila se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo pelo menos um anel aromático insaturado. Exemplos e valores adequados do termo arila são fenila, naftila, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, indila, índenila e similares.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outra maneira, o termo halo ou halogênio pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outra maneira, um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados de C, N, O ou S, inclui anéis aromáticos e he teroaromáticos assim como anéis carbocíclicos e heterocíclicos que podem ser saturados oü insaturados. Exemplo de tais anéis podem ser, mas não são limitados a eles, furila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidila, pirrolila, tiazolila, tienila, imidazolila, imidazolidinila, triazolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, fenila, cicloexila, cicloexenila, ciclopentil e similares.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outra maneira, o termo alquilarila, alquilheteroarila e alquilcicloalquila se refere a um substituinte que é ligado através do grupo de alquila a um grupo de arila, heteroarila e cicloalquíia. O termo Ci-C6-alqui1arila inclui grupo de arílC-i-C6-alquila tal como grupo de benzila, grupo de 1 -feniletila, grupo de 2feniletila, grupo de 1-fenilpropila, grupo de 2-fenilpropila, grupo de 3fenilpropila, grupo de 1-naftilm etila, grupo de 2-naftilmetila ou similares. O termo Ci-C6-alquiheteroarila inclui grupo de heteroarila-CrC3-alquila, em que os exemplos de heteroarila são os mesmos como aqueles ilustrados na definição acima, tais como grupo de 2-furilmetila, grupo de 3-furilmetila, grupo de 2-tienilmetila, grupo de 3-tienilmetila, grupo de 1 -imidazolilmetila, grupo de 2-imidazolilmetila, grupo de 2-tiazolilmetila, grupo de 2-piridilmetila, grupo de 3-piridilmetila, grupo de 1 -quinolilmetila ou similares.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outra maneira, o termo alquilhalo significa um grupo de alquila como definido acima, substituído com um ou mais halogênios. O termo Ci-Ce-alquilhalo pode incluir, mas não limitado a fluoroetila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetiia, difluoroetila, bromoetila e similares. O termo O-C-i-Ce-alquilhalo pode incluir, mas não é limitado a fluorometóxi, difluorometóxi, triflúormetóxi, fluoroetóxi e similares.
No relatório específico, a não ser que mencionado de outra maneira, o termo heteroarila11 se refere a um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico insaturado opcionalmente substituído contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independentemente de O, N ou S para formar um anel tal como furila (anel de furano), benzofuranila (benzofurano), tienila (tiofeno), benzotiofenila (benzotiofeno), oxadiazolila (anel de oxadiazol), pirrolila (anel de pirrol), imidazolila (anel de imidazol), pirazolila (anel de pirazol), tiazolila (anel de tiazol), isotiazolila (anel de isotiazol), triazolila (anel de triazol), tetrazolila (anel de tetrazol), piridila (anel de pirídina), pirazinila (anel de pirazina), pirimidinila (anel de pirimidina), piridazinila (anel de piridazina), indolila (anel de indol), isoindolila (anel de isoindol), benzoimidazolila (anel de benzimidazol), grupo de purinila (anel de purina), quinolila (anel de quínolina), ftalazinila (anel de ftalazina), naftiridinila (anel de naftiridina), quinoxalinila (anel de quinoxalina), cinolila (anel de cinolina), pteridinila (anel de pteridina), oxazolila (anel de oxazol), isoxazoiila (anel de isoxazol), benzoxazolila (anel de benzoxazol), anel de benzotiazolila (anel de benzotiazol), furazanila (anel de furazano), benzotriazolila (anel de benzotriazol), imidazopiridinila (anel de imidazopiridina), pirazolopiridinila (anel de pirazolopiridina), e similares.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outra maneira, o termo heterociclo se refere a um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado monocíclico ou biciclíco opcionalmente substituído contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independentemente de N, O ou S.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outra maneira, o termo cicloalquila se refere a um carbociclo opcionalmente substituído não contendo nenhum heteroátomo, inclui carbociclos mono-, bie tricíclicos, assim como sistemas de anel fundidos. Tais sistemas de anel fundidos podem incluir um anel que é parcial ou completamente insaturado tal como um anel de benzeno para formar sistemas de anel fundidos tais como carbociclos benzo fundidos. Cicloalquila inclui tais sistemas de anel fundidos como sistemas de anel espirofundidos. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, decahidronaftaleno, adamantano, indanila, fluorenila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e similares. O termo (C3-C7)cicloalquila pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicioheptila e similares.
Solvato se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (por exemplo, um composto de fórmula l) e um solvente. O solvente é um solvente farmaceuticamente aceitável como água preferivelmente; tal solvente não pode interferir como a atividade biológica do soluto.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outra maneira, o termo “opcionalmente substituído se refere aos radicais que ainda carregam um ou mais substituintes que podem ser, mas não são limitados a eles, hidroxila, alcóxi, mercapto, arila, heterociclo, halogênio, trifluorometila, pentafluoroetila, ciano, cianometila, nitro, amino, amido, amidina, carboxila, carboxamida, carbamato, éster, sulfonila, sulfonamida, e similares.
Os compostos preferidos da presente invenção são compostos de fórmula II descritos abaixo
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionada do grupo de fórmula:
Ϋ yx
R5 5¼ & • R5 R* A
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente sele-
cionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-aquilhalo, C2Ce-alquinila, Ci-Ce-alquenila, O-CvCe-alquíla, O-CrCe-alquílhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6-alquil-OR6 O-C3-C7-cicloalquila, O-C1Ce-alquil-heteroarila, O-C-i-Ce-alquilarila, Co-Ce-alquil-OR6, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O heteroarila, heteroarila, CrCg-alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6- alquilarila, CrCg-alquilhalo-OR6, C3-C6-alquinil-OR6, C3-C6-alquenil-OR6, C0-C6alquil-S-R6, O-C2-C6-alquil-S-R6, Co-C6-alquil-S(=0)-R6, O-C2-C6-alquilS(=O)-R6, Co-C6-a]quil-S(=0)2-R6 O-Ci-C6-alquil-S(=O)2-R6, C0-C6-alquilNR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6R7, C0-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, C0-C6-alquil-NR6S(=O)2R7, O-Ci-C6-alquil-S(=O)2NR6R7. O-Ci-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7, C0-C6alquil-C(=O)-NR6R7, C0-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, 0-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, C0-C6-alquil-OC(=O)-R6, C0-C6-alquil-C(=O)OR6, O-C2-C6-alquil-0C(=O)-R6, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-OR6, C0-C6-alquilC(=O)-R6, O-Cj-C6-alquil-C(=O)-R6, C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6alquil-O-C(=O)-NReR7 ou C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Ci-C6alquila, Ci-C6-alquÍlhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-CrCe-alquila, O-Cr C6-alquilhalo, O-Cs-Ce-alquinila, O-Cs-Ce-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-C-iCe-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-CrC6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila, Ci-Cg-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, Cs-C^cicloalquil-C-i-Ce-alquila, heteroarila, CrCe-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma C-i-Ce-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-C0-C6-alquila, Ο-Ο-ι-Οβalquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, Ci-C6alquil-O, C3-C7-cicloaíquila, C3-C7-cicloalquil-Co-C6-alquila, S-Co-Ce-alquila,
Ci-C6-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, C3-C6-alquenil-O, C0-C6-aiquil-S, C0-C6alquil-S(=O), C0-C6-alquil-S(=O)2l C0-C6-alquil-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6alquil-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), C0-C6alquil-OC(=O), Co-C6-alquil-C(=0)-0, Co-C6-alquil-C(=0), Co-Cg-alquíi-NR90(=0)-0, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6alquil-NR®-C(=NR10)NR11, C0-C6-alquil-(C=NR9)NR10, C0-C6-alquil-C(=O)-OCo-C6-alquila, Co-C6-alquil-C(=0)-NR9-C0-C6-alquila, Co-C6-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de Co-C6-alquil-0-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, CrC6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, Cs-Cy-cicloalquil-CrCealquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, heterociclo;
W‘ significa um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados de C, N, O e S, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados de C, N, 0 e S, contanto que W seja uma arila, heteroarila ou heterociclo selecionado do grupo de fórmula:
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma Ci-Ce- alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-C6-alquenila, O-C-iC6-alquila, O-Ci-Cs-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C2Ce-alquil-OR12, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-Ce-alquil-heteroarila, O-C-i-Ce alquilarila, C0-C6-alquil-OR12, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6alquila, O-C3-C^-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, C-i-Cealquil-heteroarila, arila, O-arila, CrCe-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR12, C3C6-alquinil-OR12, C3-C6-alquenÍI-OR12, Co-C6-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-S5 R12, C0-C6-aquil-S(=O)-R12, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R12, Co-C6-alquil-S(=0)2R12, O-CvCe-alquil-S^Oj-R12, C0-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12R13,
C0-C6-alquil-S(=O)2NR12R13, O-CrC6-alquil-S(=O)NR12R13, O-Cs-Ce-alquilNR12-S(=O)2R13, C0-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, C0-C6-alquil-NR12C(=O)R13, OCvCe-alquil-C^OJ-NR^R13 O-C2-C6-alquil-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquil10 OC(=O)-R12, C0-C6-alquÍI-C(=O)OR12, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R12, O-CrCjr alquil-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-C(=O)R12, O-C0-C6-alquil-C(=O)-R12, C0-C6alquil-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR12R13 ou substituintes CoC6-alquil-NR12-C(=O)-NR13R14;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 de hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-CrCe-alquilhalo, O-C3-C6- alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, C3-C-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-
C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CvCe-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R12, R13 e R14 são cada um índependentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, C-rCe-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, CrC6-alquil-heteroarila, arila;
Z9, Ζ10, Z11, Ζ12, Z13, Z14, Z15, Z16 e Z17 são cada um independen30 temente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos Gq;
B1, B2 e B3 são cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em C, C=C, C=N, S, O ou N que pode ainda ser substituído por um grupo Gq;
qualquer N pode ser um N-óxido;
contanto que:
quando X for independentemente selecionado de NR15, O, S ou uma C-i-C6-alquila opcionalmente substituída, W é uma 2-pirídinila opcionalmente substituída e R15 é independentemente selecionado de hidrogênio, uma C-i-Ce-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-Cs-alquil-heteroarila ou arila, W' não pode ser uma arila opcionalmente substituída;
quando X for O, e W' for uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída, W não pode ser um 3-piridazinila ou 4-pirimidinila opcionalmente substituída;
quando X for CK2, e W' for arila, W não pode ser 2-feniloxazol-4ila, 4-feniloxazol-2-ila, 4-(3-(benzilóxi)propil)-oxazol-2-ila, 4-feniltiazol-2-ila, 4metiltiazol-2-ila ou benzo[d]oxazol-2-ila, benzo[d]tiazol-2-ila;
quando X for O e W for uma piridinila opcionalmente substituída, W* não pode ser uma 2-piridinila opcionalmente substituída;
quando X for CH2 e W' for arila, W não pode ser 4-imidazolila.
A presente invenção inclui ambos estereoisômeros possíveis e inclui não apenas compostos racêmicos, mas igualmente os enantiômeros individuais
Os compostos mais preferidos da presente invenção são os compostos de formula ll-A descrita abaixo r r
GR
Π-Α ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um C-i-Ce-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-aquilhalo, C2Cg-alquinila, C-i-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-C-i-C6-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6-alquil-0R6 O-C3-C7-cicloalquila, 0-C-iCe-alquíl-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, C0-C6-alquil-OR6, Cs-Cy-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, 0-C3-C7-cicloalquil-C1-C6-alquila, Oheteroarila, heteroarila, CrCe-alquil-heteroarila, arila, O-arila, C-i-Cg- alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR6, C3-C6-alquínil-OR6, 03-Ce-alquenil-OR6, Co-Cealquil-S-R®, O-C2-Ce-alquil-S-R6, Co-C6-alquil-S(=0)-R6, O-C2-C6-alquilS(=O)-R®, Co-C6“alquil-S(=0)2-R6 O-Ci-C6-alquil-S(=O)2-R®, Co-Ce-alquilNR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6R7, C0-C6-alquíl-S(=O)2NR®R7 C0-C6-alquil-NR®S(=O)2R7, O-Ci-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, O-Ci-C6-alquil-NR®-S(=O)2R7t C0-C6alquil-C(=O)-NR®R7, C0-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR®C(=O)-R7, C0-C6-alquíl-OC(=O)-R®, C0-C6-alquil-C(=O)OR®, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R®, O-Ci-Ce-alquil-C(=O)-OR®, C0-C6-alquilC(=O)-R®, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-R6, Co-C6-alquil-NR6-C(=0)-OR7, C0-C6alquil-O-C(=O)-NR6R7 ou C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma C-i-Cealquila, CrC6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Cr C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-Cs-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-C-r
Ce-alquil-heteroarila, O-CrC6-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, C3-C7-cícloalquila, C3Cy-cicloalquil-C-i-Ce-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um índependentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-C6-alquila, CrCe-alquilhalo, C2-Cealquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Z2, Z3, Ζ4, Z5, Ζ6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, 0-Co-C6-alquila, O-CrC6alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, 0-C3-C7-cicloalquíla, Ci-C6alquíl-O, Cs-Cy-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Co-C6-alquila, S-C0-C6-alquila, Ci-C6-alquÍlhalo-O, C3-C6-alquinil-O, C3-C6-alquenil-O, Co-C6-alquil-S, CcrCe alquil-S(=O), Co-Cg-alquil-S^O^, CcrCg-alquil-NR9, Co-C6_NR9S(=0)2, Co-Cealquil-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), C0-C6alquil-OC(=O), Co-C6-alquil-C(=0)-0, Co-C6-alquil-C(=0), Co-C6-alquil-NR9C(=O)-O, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR9, Co-C6-alquil-NR9-C(=0)-NR1°, Co-C6alquil-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-alquil-(C=NR9)NR10, C0-C6-alquil-C(=O)-OCo-Ce-alquila, Co-C6-alquil-C(=0)-NR9-Co-C6-alquila, C0-C6-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de Co-C6-alquil-0-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-Ce-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquÍI-heteroarila, arila, heterociclo;
Ζ9, Ζ10, Ζ11, Ζ12, Ζ13, Ζ14, Ζ15, Z16 e Z17 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos Gq;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma CrCe- alquila opcionalmente substituída, Ci-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-Ce-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-CrCg-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-Ce-alquenila, OC2-C6-alquil-OR12, O-C3-C7-cicloalquila, 0-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-CrC6alquilarila, Co-Ce-alquil-OR12, C3-C7-cicloalquila, Cs-Cy-cicloalquil-CrCe5 alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrC6alquil-heteroarila, arila, O-arila, CrC6-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR12, C3Ce-alquinil-OR12, C3-C6-alquenil-OR12, Co-C6-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-SR12, C0-C6-aquil-S(=O)-R12, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-Ce-alquil-S(=O)2R12, O-CrC6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12R13, 10 C0-C6-aiquil-S(=O)2NR12R13, O-Ci-C6-alquil-S(=O)NR12R13, O-C2-C6-alquilNR12-S(=O)2R13, C0-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, C0-C6-alquil-NR12C(=O)R13, OCrC6-alquil-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquilOC(=O)”R12, C0-C6-alquil-C(=O)OR12, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R12, O-CrC6alquil-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-C(=O)R12, O-C0-C6-alquil-C(=O)-R12, C0-C615 alquil-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR12R13 ou substituintes CoC6-alquil-NR12-C(=O)-NR13R14;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda 20 substituído com 1 a 5 de hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-Ce-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-Ce-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-CrCe-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6-alquenílaT O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-CrCe-alquilarila, C3-C-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C325 C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R12, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substitu30 ida, C-i-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas os enantiômeros individuais igualmente. .
Em um aspecto, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula ll-A em que o sistema de anel heterocíclico é especificado como na fórmula II-A1 descrita abaixo
H-Al ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente sele cionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
> >> » -U Ά :¼ :¼ 5¼ &
* lí K>
-a
Xf
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um Ci-C6-alquiia opcionalmente substituída, C-j-Ce-aquilhalo, C2-Cealquinila, Ci-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6-alquil-OR6 O-C3-C7-cicloalquila, O-C-j-C6alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, Co-C6-alquil-OR6, Cs-Cz-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-Cs-Cy-cicloalquil-C-i-Ce-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, CrC6- alquilarila, C-i-Csalquilhalo-OR6, C3-C6-alquinil-OR6, Cs-Ce-alquenil-OR6, C0-C6-alquil-S-R6, O-C2C6-alquil-S-R6, C0-C6-alquil-S(=O)-R6, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R6, C0-C6-alquilS(=O)2-R6 O-C-i-C6-alquil-S(=O)2-R6, C0-C6-alquil-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6R7, C0-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, C0-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7, 0-0 -C6-alquil21
S(=O)2NR6R7, O-CrC6-alquil-NR6-S(=O)2R7, Co-C6-alquil-C(=0)-NR6R7, Co-C6alquil-NR6C(=O)-R7, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR8C(=O)-R7, C0-C6-alquil-OC(=O)-R6, C0-C6-alquil-C(=O)-OR6, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R6, OCi-C6-alquil-C(=O)-OR6, C0-C6-alquil-C(=O)-R6, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-Re, C0-C65 alquil-NR6-C(=O)-OR7, Co-C6-alquil-0-C(=0)-NR8R7 ou C0-C6-alquil-NR6C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituí10 do com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma CrCealquiia, C1-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-Ce-alquenila, O-CrC6-alquila, O-Cr Ce-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-Cs-Ce-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-C-iCe-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-Cs-OrCicloalquil-CrCe-alquila, O-heteroarila, he15 teroarila, CrCe-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
Re, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila, C-i-Ce-alquilhalo, C2-Cealquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicioalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-Ce-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Z2, Z3, Ζ4, Ζ5, Z6, Z7 e Ζ8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída,
Ci-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-C0-C6-alquila, O-Ci-Cealquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, Cf-Cealquil-O, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Co-C6-alquila, S-C0-C6-alquila, Cr Ce-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, C3-C6-alquenil-O, C0-Ce-alquil-S, C0-Ce-alquilS(=O), C0-Ce-alquil-S(=O)2, Co-C6-alquil-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, Co-Ce-alquil30 S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-Ce-alquÍI-NR9C(=O), C0-C6-alquilOC(=O), C0-Ce-alquil-C(=O)-O, C0-C6-alquil-C(=O), C0-Ce-alquil-NR9-C(=O)-O, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6-alquil-NR922
C(=NR10)NR11, Co-C6-alquil-(C=NR9)NR10, C0-C6-alquil-C(=O)-O-C0-C6-alquila, Co-C6-alquil-C(=0)-NR9-C0-C6-alquila, Co-C6-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de C0-C6-alquil-O-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-Ce-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7cicloaiquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila, arila, heterociclo;
B1 e B2 são cada um selecionado independentemente de N ou C que pode ainda ser substituído por grupos de Gq;
B3 é selecionado independentemente de C, C=C, C=N, S, O ou N que pode ainda ser substituído por grupos de Gq;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma C1-C6- alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-CrCe-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, OC2-C6-alquil-OR12, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-CrC6alquilarila, Co-Ce-alquil-OR12, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C6alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-Cealquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR12, C3Ce-alquínil-OR12, C3-C6-alquenil-OR12, Co-Ce-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-SR12, C0-C6-aquil-S(=O)-R12, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-S(=O)2R12, O-Ci-C6-alquil-S(=O)-R12, Co-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12R13, Co-C6-alquil-S(=0)2NR12R13, O-C1-C6-alquil-S(=O)NR12R13, O-C2-C6-alquilNR12-S(=O)2R13, Co-C6-alquil-C(=0)-NR12R13, Co-C6-alquil-NR12C(=0)R13, OCi-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquilOC(=O)-R12, C0-C6-alquil-C(=O)OR12, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R12, O-CrCealquil-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-C(=O)R12, O-C0-C6-alquil-C(=O)-R12, C0-C6alquil-NR12-C(=O)-OR13, Co-C6-alquil-0-C(=0)-NR12R13 ou substituintes CoC6-alquil-NR12-C(=O)-NR13R14;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R12, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-Ce-alquila opcionalmente substitu ida, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila( heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, O-arila;
qualquer N pode ser um N-óxído.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas os enantiômeros individuais igualmente.
Em um segundo aspecto, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula ll-A em que o sistema de anel heterocíclico é especificado como na fórmula II-A2 descrito abaixo
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
Ά-ζ ΑΧ'
ΑΧ ΑΧAX
Λ A' A &Xí :¼ :¼Í&
R* R» fí*AR1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um CrC6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-aquilhalo, CX-Cealquinila, Ci-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-Cealquinila, Ο-Ο3-Ο6- alquenila, O-C2-C6-alquil-OR6 O-C3-C7-cicloalquila, O-C1-C6alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, C0-C6-alquil-OR6, Cs-Crcicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-CrC6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, Ο-arila, Ci-C6- alquilarila, Ο-ι-Οβalquilhalo-OR6, C3-C6-alquinil-OR6, C3-C6-alquenil-OR6, C0-C6-alquil-S-R6, O-C2
C6-alquil-S-R6, C0-C6-alquil-S(=O)-R6, O-C2-C6alquil-S(=O)-R6, C0-C6-alquilS(=O)2-R6 O-CrC6-alquil-S(=O)2-R6, C0-C6-alquil-NR6R7, O-C2-C6-alquíl-NR6R7, C0-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, C0-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7 O-Ci-C6-alquilS(=O)2NR6R7, O-Ci-C6-alquíl-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, Co-C6alquil-NR6C(=O)-R7, O-CrC6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR8C(=O)-R7, C0-C6-alquil-OC(=O)-R8, C0-C6-alquil-C(=O)-OR6, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R6, OCi-C6-alquil-C(=O)-OR6, C0“C6-alquil-C(=O)-R6, OO-|-C6-alquil-C(=O)-R6, C0-C6alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR6R7 ou C0-C6-alquil-NR6C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Ci-C6alquila, CrC6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C^-Cg-alquenila, O-CrCe-alquila, O-CiCe-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-CiC6-alquil-heteroarila, O-Ci-Ce-alquilarila, Ci-Ce-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrC6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-aiquila, heteroarila, Ci-Ce-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, CrCe-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-C0-C6-aiquila, O-CrCgalquilhaio, O-C3-C6-alquinila., O-C3-C6-alquenila, O-Cs-Cr-cicloalquila, Ci-Cealquii-O, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloaiquil-Co-C6-alquila, S-Co-Ce-alquila, Ci-C6-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, Cs-Cg-alquenil-O, C0-C6-alquil-S, Co-Cealquil-S(=O), C0-C6-alquil-S(=O)2, Co-C6-alquil-NR9, Co-C6-NR9S(=0)2, Co-Ce alquíl-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), C0-Cealquil-OC(=O), C0-C6-alquil-C(=O)-O, C0-C6-alquil-C(=O)·, C0-C6-alquil-NR9C(=O)-O, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6alquil-NR9-C(=NRw)NR11, C0-C6-alquil-(C=NR9)NR10, C0-C6-alquil-C(=O)-OCo-Ce-alquila, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9-C0-C6-alquila, C0-C6-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de C0-C6-alquil-O-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, heterociclo;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma Ct-C©- alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-C6-alquenila, O-C-i-Ce-alquila, O-CrC6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, OC2-C6-alquil-OR12, 0-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-Ce-alquíl-heteroarila, O-C1-C6alquilarila, Co-C6-alquil-OR12, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquÍI-Ci-Cealquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, C-i-C6alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR12, C3Ce-alquinil-OR12, C3-C6-alquenil-OR12, Co-Ce-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-SR12, Co-C6-aquil-S(=0)-R12, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-S(=O)2R12, O-Ci-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12R13, Co-C6-alquil-S(=0)2NR12R13, O-Ci-C6-alquil-S(=O)NR12R13, O-C2-C6-alquilNR12-S(=O)2R13, C0-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, C0-C6-alquil-NR12C(=O)R13, OCi-C6-alquii-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquilOC(=O)-R12, C0-C6-alquil-C(=O)OR12, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R12, O-CrC6alquil-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-C(=O)R12, O-C0-C6-alquil-C(=O)-R12, C0-C6alquil-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR12R13 ou substituintes CoC6-alquil-NR12-C(=O)-NR13R14;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R12, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C326
Cy-cicloalquil-CrCe-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas os enantiômeros individuais igualmente.
Em um aspecto mais preferido de Fórmula II-A2, os compostos da invenção são representados pela Fórmula ll-A2-a
H-A2-&
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um C-iC6-alquila opcionalmente substituída, CrCe-aquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6alquenila, O-C2-C6-alquil-OR5, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-CrCe-alquilarila, C0-C6-a!quil-OR5, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6alquila, O-C3-C7-cicloalquil-CrC6“alquila, O-heteroarila, heteroarila, C-i-Ce-alquilheteroarila, arila, O-arila, C-i-Ce- alquilarila, CrCe-alquilhalo-OR5, C3-C6-alquinilOR5, C3-C6-alquenil-OR5, C0-C6-alquil-S-R5, O-C2-C6-alquil-S-R5, C0-C6-alquilS(=O)-R5, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R5, C0-C6-alquí!-S(=O)2-R5, O-CrCe-alquilS(=O)2-R5, C0-C6-alquil-NR5R6, O-C2-C6-alquil-NR5R6, C0-C6-alquilS(=O)2NR5R6, C0-C6-alquil-NR5-S(=O)2R6, O-Ci-C6-alquil-S(=O)2NR5R6, O-Cr C6-alquil-NR5-S(=O)2R6, C0-C6-alquil-C(=O)-NR5R6, Co-Ce-aíquil-NR^OJ-R6, O-CrC6-alquil-C(=O)-NR5R6, O-C2-C6-alquil-NR5C(=O)-R6, C0-C6-alquilOC(=O)-R5, Co-Ce-alquil-C^Of-OR5, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R5, O-CrC6-alquilC(=O)-OR5, C0-C6-alquil-C(=O)-R5, O-CrC6-alquil-C(=O)-R5, C0-C6-alquil-NR5C(=O)-OR7, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR5R6 ou C0-C6-alquíl-NR5-C(=O)-NR6R7;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma C-i-C6 alquila, Ci-Cg-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-Ci-Ce-alquila, 0-C-r C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-Cs-Cycicloalquila, O-C-iC6-alquil-heteroarila, O-Ci-Ce-alquilarila, CrCe-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3CyGicloalquil-Ci-Cg-alquila, O-Cs-Cycicloalquil-Ci-Ce-alquila, O-heteroarila, he5 teroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila, CrCe-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, CrCe-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
X é selecionado de uma Ci-Ce-alquila opcionalmente substituída,
CrCe-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, 0-Co-C6-alquila, O-Ci-Cealquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-aiquenila, O-C3-C7-cicloalquila, Ο-ι-Οβalquil-O, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Co-C6-alquila, S-C0-Ce-alquila, CyCe-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, C3-C6-alquenil-O, Co-C6-alquil-S, C0-C615 alquil-S(=O), C0-C6-alquil-S(=O)2, C0-C6-alquil-NR8, C0-C6-NR8S(=O)2, C0-C6alquil-S(=O)2NR8, C0-C6-alquil-C(=O)-NR8, C0-C6-alquil-NR8C(=O), C0-C6alquil-OC(=O), C0-C6-alquil-C(=O)-O, C0-C6-alquil-C(=O), C0-C6-alquil-NR8C(=O)-O, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR8, C0-C6-alquil-NR8-C(=O)-NR9, C0-C6alquil-NR8-C(=NR9)NR10, C0-C6-alquii-(C=NR8)NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-O-C020 C6-alquila, C0-C6-alquil-C(=0)-NR8-Co-C6-alquila, Co-C6-alquil-C(=NOR8) ou substituintes de C0-C6-alquil-O-N=CR8;
R8, R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C325 C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, CrCe-alquil-heteroarila, arila;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma Ci-C6- alquila opcionalmente substituída, CrCe-alquilhalo, C2-Ce-alquinila,C2-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-CrC6-alquilhalo, O-C3-Ce-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O30 C2-Ce-alquil-OR11, O-C3-C7-cicloalquila, O-C-i-Ce-alquil-heteroarila, O-CrCealquilarila, Co-Ce-alquil-OR11, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquÍI-Ci-C6alquila, O-C3-C7-cicloalquil-C1-C6-alquila, Ο-heteroarila, heteroarila, CrCe alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6-alquilarila, C-rC6-alquilhalo-OR11, C3Ce-alquinil-OR11, C3-C6-alquenil-OR11, Co-Cg-alquil-S-R11, O-C2-C6-a1quil-SR11, Co-C6-aquil-S(=0)-R11, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R11, C0-C6-alquil-S(=O)2R11, O-Ci-C6-alquil-S(=O)-R11, C0-C6-alquil-NR11R12, O-Ca-Ce-alquíl-NFCR12, C0-C6-alquil-S(=O)2NR11R12, O-Ci-Ce-alquil-S(=O)NR11R11, O-C2-C6-alquilNR11-S(=O)2R12, C0-C6-alquii-C(=O)-NR11R12, C0-C6-alquil-NR11C(=O)R12, OCi-C6-alquil-C(=O)-NR11R12, O-C2-C6-alquil-NR11C(=O)R12, C0-C6-alquilOC(=O)-R11, C0-C6-alquil-C(=O)OR11, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R11, O-CrC6alquil-C(=O)-OR11: C0-C6-alquil-C(=O)R11, O-C0-C6-alquil-C(=O)-R11, C0-C6alquil-NR11-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR11R12 ou substituintes CoC6-alquii-NR11-C(=O)-NR12R13;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R11, R12 e R13 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma CrC6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3Crcicloalquil-C-i-Ce-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais igualmente.
Em um aspecto preferido de Fórmula ll-A2-a, os compostos da invenção são representados pela Fórmula ll-A2-a1
Π-Α2-&1 ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um C-i-C6-alquila opcionalmente substituída, C-rCe-aquilhalo, Co-Ce-alquilNR5R6, C0-C6-alquil-S(=O)2NR5R6, C0-C6-alquil-NR5-S(=O)2R6, C0-C6-alquilC(=O)-NR5R6, Co-C6-alquil-NR5C(=0)-R6, Co-C6-alquil-OC(=0)-R5, C0-C6alquil-C(=O)-OR5, C0-C6-alquil-C(=O)-R5 ou Co-C6-alqull-NR5-C(=0)-NR6R7;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Cj-Cealquila, CrC6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Cr C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Cr C6-alquil-heteroaríla, O-CrC6-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, Cs-Cy-cicloalquila, C3Cy-cicloalquil-C-i-Ce-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-Ce-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma CrCg-alquila, C-i-Ce-alquilhalo, C3-C7 cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
X é selecionado de uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, O-C0-C6-alquila, C0-C6-alquil-O, S-C0-C6-alquila, C0-C6-alquilS, Co-C6-alquil-S(=0), Co-C6-alquil-S(=:0)2, Co-Ce-alquil-NR8, Co-C6-NR8S(=0)2, C0-C6-alquil-S(=O)2NR8, C0-C6-alquil-C(=O)-NR8, C0-C6-alquil-NR8C(=O), C0-C6alquil-C(=0)-0-Co-C6-alquila, C0-C6-alquil-C(=0)-NR8-Co-C6-alquila, C0-C6alquil-C(=O) ou substituintes de C0-C6-alquil-NR8-C(=O)-NR9;
R8 e R9 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6“alquila opcionalmente substituída, C1Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-C6-a!quil-heteroarila, arila;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma C-i-Ce- alquila opcionalmente substituída, Ci-Ce-alquilhalo, O-C-i-Cs-alquila, O-Ci-Cgalquilhalo, O-C2-C6-alquil-OR10, O-C3-C7-cicloalquila, O-C-i-Ce-alquilheteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, Co-C6-alquil-OR10, C3-C7-cicloalquila, C3-C7cicloalquil-CrC6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroaríla, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6-alquilarila, C-i-Cealquilhalo-OR10, C0-C6-aquil-S(=O)-R10, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R10, C0-C6alquil-S(=O)2-R10, O-Ci-C6-alquíl-S(=O)2-R10, C0-C6-alquil-NR10R11, O-C2-C6 alquil-N R10R11, C0-C6-alquil-S(=O)2NR10R11, O-Ci-C6-alquil-S(=O)NR10R11, O-C2-C6-alquil-NR10-S(=O)2R11, C0-C6-alquil-C(==O)-NRl0R11, C0-C6-alquilNR10C(=O)R11, O-CrCe-alquil-C(=O)-NR10R11, O-C2-C6-alquil-NRwC(=O)R11, Co-C6-alquil-C(=0)-Rw, O-C1-C6-alquil-C(=O)-OR10 ou substituintes Οο-Οθalquil-NR10-C(=O)-NR11R12;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R10 R11 θ R12 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3CT-cicloalquil-CrCe-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais igualmente.
Em um aspecto mais preferido, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula ll-A2-a1 em que o ligante é especificado como na fórmula ll-A2-a2 descrita abaixo
R2 R1
E-A2.-I12 ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que
R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo ou substituintes Co-C6-alquil-NR5R6;
R5 e R6 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-Ce-aquila opcionalmente substituída, Cr Ce-alquilhalo, C3-C7-ciloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, C-cCe-alquil-heteroarila, arila;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhaio, O-Co-Ce-alquila, O-Co-Ce-alquilarila, he31 teroarila ou arila;
q é um número inteiro de 1 a 5;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais.
Em um terceiro aspecto, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula ll-A em que o sistema de anel heterocíclico é especificado como na fórmula II-A3 descrita abaixo
H-A3 ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
X- X+ X* SX HX ώ' tí/ Xf a # tf tf Ri A“
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-aquilhalo, C2-C6alquinila, Ci-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-CrC6-alquilhal0, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6-alquil-OR6 0-C3-C7-cicloalquila, O-CrC6alquil-heteroarila, O-Ci-Ce-alquilarila, C0-C6-alquil-OR6, C3-C7-cicloalquila, C3C^cicloalquil-C-i-Ce-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroariia, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6- alquilarila, CrCsalquilhalo-OR6, C3-C6-alquinil-OR6, C3-C6-alquenil-OR6, Co-C6-alquil-S-R6, O-C2
C6-alquil-S-R6, C0-C6-alquil-S(=O)-R6, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R6, C0-C6-alquilS(=O)2-R6 O-CrC6-alquil-S(=O)2-R6, C0-C6-alquil-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6R7, Co-Ce-alquil-S(=0)2NR6R7, C0-C6-aíquil-NR6-S(=O)2R7, O-Ci-C6-alquiiS(=O)2NR6R7, O-CrCe-alquilW-S^OXR7, C0-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, C0-C6alquil-NR6C(=O)-R7, O-CrC6-aiquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6C(==O)-R7, C0-C6-alquíl-OC(=O)-R6, C0-C6-alquil-C(=O)-OR6, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R6, OCrC6-alquil-C(=O)-OR6, C0-C6-alquil-C(=O)-R6, O-CrC6-alquil-C(=O)-R6, C0-C6alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR6R7 ou C0-C6-alquil-NR6C(=O)-NR7RS;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma CrC6alquila, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alqueníla, O-CrCe-alquila, O-Cr C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-CiCe-alquil-heteroarila, O-CrCe-alquilarila, CrCe-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C^-CX-cicloalquil-Ci-Cg-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrCe-alquil-heteroarila, arila, 0-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-Ce-alquila, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC6-alquila, heteroarila, Ci-Ce-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Ζ2, Z3, Ζ4, Ζ5, Z6, Ζ7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma C-rC6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-C0-C6-alquila, O-Ci-C6alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, CrC6alquil-O, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Co-C6-alquila, S-Co-Ce-alquila, C-i-Ce-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, C3-C6-alquenil-O, Co-Ce-alquil-S, Co-C6alquil-S(=O), C0-C6-alquil-S(=O)2, C0-C6-alquil-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6 alquil-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), C0-C6alquil-OC(=O), C0-C6-alquil-C(=O)-O, C0-C6-alquil-C(=O), Co-Ce-alquil-NR90(=0)-0, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6alquil-NR9-C(=NR10)NR11, Co-Ce-alquil-^NR^NR10, C0-C6-alquil-C(=O)-OCo-Ce-alquila, Co-C6-alquil-C(=0)-NR9-Co-C6-alquila, C0-C6-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de Co-C6-alquil-0-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7cicloalquil-Ci-Ce-alquila, heteroarila, Ci-Cg-alquil-heteroarila, arila, heterociclo;
B1 representa independentemente C ou N que pode ainda ser substituído por grupos Gq;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma C-i-Ce- alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-C6-alquenila, O-CrC6alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C2-C6-alquilOR12, O-Cs-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-C-i-Ce-alquilarila, CoCg-alquil-OR12, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrC6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR12, C3-C6-alquinil-OR12, C3-C6alquenil-OR12, Co-Ce-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-S-R12, Co-Ce-aquil-S(=0)-R12, O-C2-Ce-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-S(=O)2-R12, 0-CrC6-alquil-S(=0)-R12, C0-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12R13, C0-C6-alquil-S(=O)2NR12R13, OCi-C6-alquil-S(=O)NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-alquil-C(=O)NR12R13, C0-C6-alquil-NR12C(=O)R13, O-CrCe-alquil-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6alquil-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquil-OC(=O)-R12, C0-C6-alquil-C(=O)OR12, O-C2Ce-alquil-OC(=O)-R12, O-CrC6-alquil-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-C(=O)R12, O-C0C6-alquil-C(=O)-R12, Co’C6-alquil-NR12-C(=0)-OR13, C0-C6-alquil-O-C(=O)NR12R13 ou substituintes C0-C6-alquil-NR12-C(=O)-NR13R14;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 de halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Cr Ce-alquila opcionalmente substituída, CrCe-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2Ce-alquenila, O-C-i-C6-alquila, 0-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-Ci-C6alquilarila, C3-C-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila independentes;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R12, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma CrCe-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3C-rcicloalquil-CrCe-alquila, heteroarila, CrC6-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas os enantiômeros individuais igualmente.
Em um aspecto mais preferido de Fórmula II-A3, os compostos da invenção são representados pela Fórmula ll-A3-a
H*A3*a ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um Cr C6-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-aquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-CrC6-alquilhalo, O-C3-Ce-alquinila, O-C3-C6alquenila, O-C2-C6-alquil-OR5, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, C0-C6-alquil-OR5, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalqujl-Ci-C6alquila, O-C3-C7-cicloalquil-C1-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-Ce-alquilheteroarila, arila, Ο-arila, C1-C6- alquilarila, C-i-Ce-alquilhalo-OR5, C3-C6-alquinílOR5, C3-C6-alquenil-OR5, Co-C6-alquil-S-R5, O-C2-C6-alquil-S-R5, Co-C6-alquilS(=O)-R5, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R5, C0-C6-alquil-S(=O)2-R5, O-CrCe-alquil
S(=O)2-R5, C0-C6-alquil-NR5R6, O-C2-C6-alquil-NR5R6, C0-C6-alquilS(=O)2NR5R6, C0-C6-alquil-NR5-S(=O)2R6, O-Ci-C6-alquil-S(=O)2NR5R6, O-Cr C6-alquil-NR5-S(=O)2R6, C0-C6-alquil-C(=O)-NR5R6, C0-C6-alquÍI-NR5C(=O)-R6, O-C1-C6-alquil-C(=O)-NR5R6, O-C2-C6-alquil-NR5C(=O)-R6, Co-C6-alquilOC(=O)-R5, C0-C6-alquil-C(=O)-OR5, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R5, O-CrC6-alquilC(=O)-OR5, C0-C6-alquil-C(=O)-R5, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-R5, C0-C6-alquil-NR5C(=O)-OR7, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR5R6 ou C0-C6-alquil-NR5-C(=O)-NR6R7;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma CrCealquila, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-CrCe-alquila, O-Cr C6-alquilhalo, O-C3-Ce-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Cr C6-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, Ci-Ce-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquiia, O-heteroarila, heteroarila, CrC6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
Rs, R6 e R7 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-Ce-alquila, C-i-Ce-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-Cg-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
X é selecionado de uma CrCe-alquila opcionalmente substituída, C-i-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-Co-Ce-alquíla, Ο-Ο-ι-Οβalquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, Ci-C6alquil-O, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C0-C6-alquila5 S-Co-Ce-alquila, C-i-C6-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, C3-Ce-alquenÍI-O, Co-Cg-alquil-S, Co-Cealquil-S(=O), C0-C6-alquil-S(=O)2, Co-Ce-alquil-NR8, Co-C6-NR8S(=0)2, Co-Cealquil-S(=O)2NR8, Co-Ce-alquíl-C(=0)-NR8t Co-C6-alquíl-NR8C(=0), Co-C6alquil-OC(=0), Co-C6-alquil-C(=0)-0, C0-C6-alquil-C(=O), Co-C6-alquil-NR8C(=O)-O, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR8, C0-C6-alquil-NR8-C(=O)-NR9, C0-C6alquil-NR8-C(=NR9)NR10, Co-C6-alquil-(C=NR8)NR9, Co-C6-alquil-C(=0)-0-CoC6-alquila, Co-C6-alquil-C(=0)-NR8-C0-C6-alquila, C0-C6-alquil-C(=NOR8) ou substituintes de Co-C6-alquil-0-N=CR8;
R8, R9 e R10 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, CrCe-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3Cy-cicloalquil-C-i-Ce-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila;
B1 representa independentemente C ou N que pode ainda ser substituído por grupos Gq;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma CrC6- alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-C6-alquenila, O-C1-C6alquila, 0-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C2-C6-alquilOR11, 0-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquíl-heteroarila, O-Ci-Ce-alquilarila, CoCe-alquil-OR11, Cs-Crcicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC6-alquila, O-C3-C7cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, C-rCe-alquil-heteroarila, arila, O-arila, CrCe-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR11, Cs-Ce-alquinil-OR11, C3-C6alquenil-OR11, C0-C6-alquil-S-R11, O-C2-C6-alquil-S-R11, C0-C6-aquil-S(=O)-R11, O^-Ce-alquil-S^OJ-R11, C0-C6-alquil-S(=O)2-R11, O-CrCe-alquil-S(=O)-R11, C0-C6-alquil-NR11R12, O-C2-Ce-alquil-NR11R12, C0-C6-alquil-S(=O)2NR11R12, OC1<26-alquil-S(=O)NR11Ri1, O-C2-C6-alquil-NR11-S(=O)2R12, C0-C6-alquil-C(=O)NR11R12, C0-Ce-alquil-NR11C(=O)R12, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR11R12, O-C2-C6alquil-NR11C(=O)R12, C0-C6-alquil-OC(=O)-R11, C0-C6-alquil-C(=O)OR11, O-C2C6-alquil-OC(=O)-R11, O-CrC6-alquil-CUO)-OR11, C0-C6-alquil-C(=O)R11, O-C0C6-alquil-C(=O)-R11, C0-C6-alquil-NR11-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-O-C(=O)NR11R12 ou substituintes C0-C6-alquii-NR11-C(=O)-NR12R13;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 de hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma C1Ce-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6alquenila, O-CrCe-alquila, 0-CrC6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, 0-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-C-t-Cs-alquilarila, C3-C-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C-i-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-CrC6alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R11, R12 e R13 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-Ce-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-Ce-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3Cy-cicioalquil-Ci-Ce-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção incluí ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais igualmente.
Em um aspecto mais preferido de Fórmula ll-A3-a, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula ll-A3-a1 abaixo
Π-AS-al ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
R1, R2, R3eR4 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, um Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-aquilhalo, Co-Ce-alquil-OR5, Co-Ce-alquilNR5R®, C0-C6-alquil-NR5-C(=O)-R6 ou C0-C6-alquil-NR5-S(=O)2-R6;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Ci-Cg-alquila opcionalmente substituída, Ci-C3-alquilhalo, C2-Cealquinila, C2-Ce-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Ci-Ce-alquilhalo, O-C3-C6alquiniia, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-CrC6-alquil-heteroarila, O-CrCe-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquÍl-CiCe-alquila, O-Cs-Cy-cicloalquil-CrCe-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CiCe-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R5 e R6 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-Ce-alquila, Ci-C6-alquilhalo, C3-C7 cicloalquila, Cs-Cy-cicloalquil-CrCe-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
X é selecionado de uma Ci-C6-alquila e Ci-C6-alquilhalo opcionalmente substituídos;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma C-i-Ce- alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, O-Ci-C6-alquila, O-CrCe-alquilhalo, OC2-C6-alquil-OR7, O-C3-C7-cicloalquila, O-CrCe-alquil-heteroarila, O-Ci-C6alquilarila, Co-Ce-alquil-OR7, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, C-i-C6-alquilheteroarila, arila, O-arila, C-i-Ce-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR7, Co-Ce-aquilS(=O)-R7, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R7, C0-C6-alquil-S(=O)2-R7, O-Ci-Ce-alquilS(=O)2-R7, C0-C6-alquil-NR7R8, O-C2-C6-alquil-NR7R8, C0-C6-alquilS(=O)2NR7R8, O-Ci-C6-a!quil-S(=O)NR7R8, O-C2-C6-alquil-NR7-S(=O)2R8, CoC6-alquil-C(=O)-NR7R8, C0-C6-alquil-NR7C(=O)R8, O-C1-C6-alquil-C(=O)-NR7R8, O-C2-C6-alquil-NR7C(=O)R8, C0-C6-alquil-C(=O)-R7, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-OR7 ou substituintes Co-C6-alquil-NR7-C(=0)-NR8R9;
q é um número inteiro de 1 a 4;
R7, R8 e R9 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3Cy-cicloalquil-Ci-Ce-alquila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais igualmente.
Em um aspecto mais preferido, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula ll-A3-a1 em que o ligante é especificado como na fórmula ll-A3-a2 descrita abaixo
n-A3-á2 ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que
R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, uma Ci-Ce-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C0-C6-alquil-OR5, Co-C5-alquil-NR5R6, CoC6alquil-NR5C(=O)-R6 ou substituintes de C0-C6-alquil-NR5S(=O)2R6;
R5 e R6 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-aquila opcionalmente substituída, Cr C6-alquilhalo, C3-C7-ciloalquila, heteroarila, arila;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-alquilhalo, 0-Co-C6-alquila, O-C0-Ce-alquilarila, heteroarila, arila oü substituintes de C0-C6-alquil-NR7R8;
q é um número inteiro de 1 a 4;
R7 e R8 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, um CrC6-alquila opcionalmente substituída, Cr C6-alquilhalo, heteroarla, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais igualmente.
Em um quarto aspecto, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula ll-A em que o sistema de anel heterocíclico é especificado como na fórmula II-A4 descrita abaixo
Π-Α4 ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um CpCe-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-aquilhalo, C2Ce-alquinila, Ci-C6-alquenila, O-Ci-Ce-alquila, O-CrC6-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6-alquil-OR6 O-C3-C7-cicloalquila, O-Cr Ce-alquil-heteroariia, O-Ci-C6-alquilarila, Co-C6-alquil-OR6, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci -C6-alquila, O-Cs-Orcicloalquil-Ci-Ce-alquila, Oheteroarila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila, arila, Ο-arila, C-i-Ce- alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR6, C3-C6-alquinil-OR6, C3-C6-alquenil-OR6, C0-C6alquil-S-R®, O-C2-C6“alquil-S-R6, Co-Ce-alquíl-S(=0)-R6, O-C2-C6-alquilS(=O)-R6, C0-C6-alquil-S(=O)2-R6 O-Ci-C6-alquil-S(=O)2-R6, C0-C6-alquilNR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6R7, Co-C6-alquil-S(=0)2NR8R7, C0-C6-alquil-NR6S(=O)2R7, O-C1-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, O-C1-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7J C0-C6alquil-C(=O)-NR6R7, C0-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, C0-Ce-alquil-OC(=O)-R6, C0-C6-alquil-C(=O)OR6, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R6, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-OR6, C0-C6-alquilC(=O)-R6, O-CrCe-alquil-C^OFR6, C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6alquil-O-C(=O)-NR6R7 ou C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquiia ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma C-t-Cealquila, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-C-i-C6-alquila, O-Cr C6-alquilhalo, O-C3-Ce-aiquínila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cícloalquila, O-CiCe-alquil-heteroarila, O-Ci-Ce-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, 0-C3-C7-cícloalquíl-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, he41 teroarila, Ci-C6-alquil-heteroarilat arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC6-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Z2, Ζ3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, CrCe-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-Ce-alquenila, O-Co-Ce-alquila, O-C-rCealquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, CrCealquil-O, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Co-C6-alquila, S-Co-Ce-alquila, Ci-C6-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, C3-C6-alquenil-O, C0-C6-alquil-S, Co-Cealquil-S(=O), Co-C6-alquil-S(=0)2, C0-C6-alquil-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6alquil-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), C0-C6alquil-OC(=O), Co-C6-alquil-C(=0)-0, Co-C6-alquil-C(=0), Co-C6-alquil-NR9C(=O)-O, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6alquil-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-alquil-(C=NR9)NR10, C0-C6-alquil-C(=O)-OCo-Ce-alquila, C0-C6-alquil-C(=0)-NR9-Co-C6-alquila, C0-C6-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de Co-C6-alquil-0-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, uma CrCe-alquila opcionalmente substituída, Ci-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalqui[-Ci-C6alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, heterociclo;
B1 e B2 são cada um independentemente -C=C-, -C(=O)-, S(=O)2-, -C=N- ou -C- que pode ainda ser substituído por grupos Gq;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma C-i-Ce- alquila opcionalmente substituída, CrCg-alquilhalo, C2-C6-alquínila,C2-Ce-alquenila, O-CrCg-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, OC2-C6-alquil-OR12, 0-C3-C7-cicloalquila, O-CrCe-alquil-heteroarila, O-Ci-C6 alquilarila, C0-C6-alquil-OR12, C3-Crcicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrCealquila, 0-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroari!a, heteroarila, Ci-Cealquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR12, C3Ce-alquinil-OR12, C3-C6-alquenil-OR12, Co-Ce-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-SR12, Co-C6'aquil-S(=0)-R12, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-S(=O)2R12, O-Ci-C6-alquil-S(=O)-R12, Co-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12R13. C0-C6-alquil-S(=O)2NR12R13, O-Ci-C6-alquil-S(=O)NR12R13, O-C2-C6-alquilNR12-S(=O)2R13, C0-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, Co-C6-alquil-NR12C(=0)R13, OCi-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquilOC(=O)-R12, C0-C6-alquil-C(=O)OR12, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R12, O-Ci-Cealquil-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-C(=O)R12, O-C0-C6-alquil-C(=O)-R12, C0-C6alquil-NR12-C(=O)-OR13, C0-Ce-alquil-O-C(=O)-NR12R13 ou substituintes CoC6-alquil-NR12-C(=O)-NR13R14;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 de halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma C-iCs-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2C6-alquenila, O-C-i-C6-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-Ce-alquil-heteroarila, O-Ci-C6alquiiarila, C3-C-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroariÍa, arila, Ο-arila independentes;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R12, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-Ce-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-C6“alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas os enantiômeros individuais igualmente.
Os compostos mais preferidos da presente invenção são os compostos de formula ll-B descrita abaixo
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
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R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nítro, um CrCe-alquila opcionalmente substituída, Cj-Ce-aquilhalo, C2Ce-alquinila, Ci-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6-alquil-OR6 O-Cs-Cy-cicloalquila, O-C115 Cg-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, Co-C6-alquil-OR6, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-Ce-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6- alquilarila, Ci-C6alquilhalo-OR6, C3-C6-alquinÍI-OR6, C3-C6-alquenil-OR6, C0-C6-alquil-S-R6, OC2-C6-alquil-S-R6, Co-C6-alquil-S(=0)-R6, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R®, C0-C620 alquil-S(=O)2-R6 O-Ci-C6-alquil-S(=O)2-R6, C0-C6-alquil-NR6R7, O-C2-C6alquil-NR6R7, Co-C6-alquil-S(=0)2NR6R7, C0-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7, O-Cr C6-alquil-S(=O)2NR6R7, O-CvCe-alquil-NR^S^OsR7, C0-C6-alquil-C(=O)NR6R7, C0-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6alquil-NR6C(=O)-R7, C0-C6-alquil-OC(=O)-R6, C0-C6-alquil-C(=O)-OR6, O-C225 C6-alquil-OC(=O)-R6, O-CvCe-alquil-C^Oj-OR6, C0-C6-alquil-C(=O)-R6, O
Ci-C6-alquil-C(=O)-R6, C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-alquil-O-C(=O)NR6R7 ou C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Οι-Οθalquila, C-i-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-C-i-Ce-alquila, O-Cr Ce-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-C-iCe-alquil-heteroarila, O-C-i-Ce-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrCe-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-Ce-alquila, CrCe-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquíla, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-Ce-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Z2, Z3, Ζ4, Z5, Z6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma Ci-Cg-alquila opcionalmente substituída, C-i-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-Ce-alquenila, O-Co-Ce-alquila, O-CrCealquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, CrCealquil-O, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquii-C0-C6-alquila, S-Co-Ce-alquila, Ci-C6-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, Ce-Ce-alquenil-O, Co-C6-alquil-S, Co-Cgalquil-S(=O), Co-C6-alquil-S(=0)2, C0-C6-alquil-NR9, Co-C6-NR9S(=0)2, C0-C6alquil-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), C0-C6alquil-OC(=O), Co-C6-alquil-C(=0)-0, Co-C6-alquil-C(=0), Co-Cg-alquil-NR9C(=O)-O, C0-Ce-alquil-O-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6alquil-NR9-C(=NR10)NR11, C0-C6-alquil-(C=NR9)NR10, C0-C6-alquil-C(=O)-OCo-C6-alquila, Co-Ce-alquil-C(=0)-NR9-C0-C6-alquila, Co-C6-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de Co-C6-alquil-0-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma CrCg-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7cicloalquil-C-t-Ce-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, heterociclo;
Z9, Z10, Z11 e Z12 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 4 grupos Gq;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma C1-C6- alquila opcionalmente substituída, C-i-Cg-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-C6-alquenila, O-C-i-Cealquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C2-C6-alquilOR12, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-Cj-Cg-alquilarila, CoCe-alquil-OR12, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrCg-alquila, O-C3-C7cicloalquil-Ci-Ce-àlquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, C-i-Cg-alquilarila, Ci-Cg-alquilhalo-OR12, C3-C6-alquinil-OR12, C3-C6alquenil-OR12, Co-C6-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-S-R12, Co-Ce-aquíl-S(=0)-R12, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-S(=O)2-R12, O-Ci-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12R13, C0-C6-alquil-S(=O)2NR12R13, O0^^11-8(=0^1¾13. O-C2-C6-alquil-NR12-S(=O)2R13, C0-C6-alquil-C(=O)NR12R13, Co-C6-alquil-NR12C(=0)R13, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, O-C^-Cgalquil-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquil-OC(=O)-R12, Co-Cg-alquil-C(=0)OR12, O-C2Cg-alquil-OC(=O)-R12, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-OR12, C0-Cg-alquil-C(=O)R12, O-C0Cg-alquil-C(=O)-R12, C0-C6-alquil-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-alquil-O-C(=O)NR12R13 ou substituintes C0-C6-alquil-NR12-C(=O)-NR13R14;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 de hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Cr Cg-alquila opcionalmente substituída, Ci-Cg-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-Cgalquenila, O-CrCg-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-Cg-alquinila, O-C3-Cgalquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-Cg-alquil-heteroarila, O-Ci-Cg-alquilarila, C3-C-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-Cg-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6alquila, O-heteroarila, heteroarila, C-i-Cg-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
q é um número inteiro de 1 a 4;
R12, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila; C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-C1-C6-alquila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila, O-arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas os enantiômeros individuais igualmente.
Em um aspecto, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula il-B em que o sistema de anel heterocíclico é especificado como na fórmula II-B1 descrita abaixo
H-Bl ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
“‘XX Xá HX
- :ϊχ . e r·
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um Ci-Ce-alquila opcionalmente substituída, C-t-Ce-aquilhalo, C2Ce-alquinila, C-i-Ce-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Ci-C6-aiquilhalo, O-C3-Cealquinila, O-C3-Ce- alquenila, O-C2-C6-alquil-OR6 O-C3-C7-cicloalquila, O-C-iCg-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, Co-C6-alquil-OR6, C3-C7-cicloalquila,
C3-C7-CÍ cl oalq ui I-C1 -C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci -C6-alquÍla, Oheteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-Cg- alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR6, C3-C6-alquinil-ORe, C3-C6-alquenil-OR6, C0-C6alquil-S-R6, O-C2-C6-alquil-S-R6, C0-C6-alquil-S(=O)-R6, O-C2-C6-alquil5 S(=O)-R6, C0-C6-alquil-S(=O)2-R6 O-Ci-Ce-alquil-S(=O)2-R6, C0-C6-alquilNR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6R7, C0-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, C0-C6-alquil-NR6S(=O)2R7, 0-C1-C6-alquil-S(=O)2NR6R7l O-Ci-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7, C0-C6alquil-C(=O)-NR6R7, C0-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, O-C1-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, C0-C6-alquil-OC(=O)-R6, C0-C6-alquil-C(=O)10 OR6, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R6, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-OR6, C0-C6-alquilC(=O)-R6, O-CrC6-alquil-C(=O)-R6, C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6alquil-O-C(=O)-NR6R7 ou C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, hete15 rocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma C-i-Cealquila, Ct-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Cr C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-Cs-C6-alquenila, 0-C3-C7-cicloalquila, O-C1C6-alquil-heteroarila, O-Ci-Ce-alquilarila, C-i-Ce-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C320 C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, Ο-heteroarila, heteroarila, Ci-Cg-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, 25 heteroarila, Ci-Cg-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma CrCe-alquila opcionalmente substituída,
C-i-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, 0-Co-C6-alquila, O-Ci-C6alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, Ci-C6 alquil-O, C3-C7-cicloalquila, Cs-Crcicloalquil-Co-Ce-alquila, S-Co-Ce-alquila, Ci-Ce-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, C3C6-alquenil-O, C0-C6-alquil-S, C0-C6alquil-S(=O), Co-C6-alquil-S(=0)2, Co-Ce-alquil-NR9, C0-C6-NR9S(=O)2, Co-C6alquil-S(=O)2NR9, C0-Ce-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), C0-C65 alquil-OC(=O), Co-C6-alquil-C(=0)-0, C0-C6-alquil-C(=O), C0-C6-alquil-NR9C(=O)-O, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR9t C0-C6-alquil-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6alquil-NR9-C(=NR1 °)NR11, C0-C6-alquil-(C=NR9)NR1 °, C0-C6-alquil-C(=O)-OCo-Ce-alquila, Co-C6-alquil-C(=0)-NR9-C0-C6-alquila, Co-Ce-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de Co-C6-alquil-0-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-Cg-alquila opcionalmente substituída, Ci-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7cicloalquil-Ci-C6-alquÍla, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, heterociclo;
B1 representa independentemente C ou N que pode ainda ser 15 substituído por grupos de Gq;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma C-i-C6- alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-C6-alquenila, O-CrCe-alquila, O-C-i-Ce-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O20 C2-C6-alquil-OR12, 0-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-Ci-C6alquilarila, Co-C6-alquil-OR12, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC6alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6-alquilarila, Ci-Ce-alquilhalo-OR12, C3Ce-alquinil-OR12, C3-C6-alquenil-OR12, C0-C6-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-S25 R12, C0-C6-aquil-S(=O)-R12, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-S(=O)2R12, O-Ci-C6-alquil-S(-O)-R12, C0-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12R13, C0-C6-alquil-S(=O)2NR12R13, O-Ci-C6-alquil-S(=O)NR12R13, O-C2-C6-alquilNR12-S(=O)2R13, C0-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, C0-C6-alquil-NR12C(=O)R13, OCrC6-alquil-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquil30 OC(=O)-R12, C0-C6-alquil-C(=O)OR12, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R12, O-CrCealquil-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-C(=O)R12, O-C0-C6-alquil-C(=O)-R12, C0-C6alquil-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR12R13 ou substituintes Co49
C6-alquil-NR12-C(=O)-NR13R14;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda 5 substituído com 1 a 5 de hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquii-heteroarila, O-CrCe-alquilarila, C3-C-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C310 C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrCe-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
q é um número inteiro de 1 a 2;
R12, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma CrCe-alquila opcionalmente substitu15 ida, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, CrCe-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais igualmente.
Em um segundo aspecto, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula ll-B em que o sistema de anel heterocíclico é especificado como na fórmula II-B2 descrita abaixo
Π-Β2 ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
Hí' HX HÁ A :á xc :¼ χά
FÊ* Κ> R« X
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-aquilhalo, C2-C6alquinila, Ci-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6alquil-OR6 O-C3-C7-cicloalquila, O-CrCealquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, C0-C6-alquil-OR6, Cs-Cy-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, CrC6- alquilarila, CrCealquilhalo-OR6, CrCe-alquínil-OR6, C3-C6-alquenil-OR6, Co-C6-alquíl-S-R6, O-C^Ce-alquil-S-R6, Co-C6-a1quil-S(=0)-R6, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R6, C0-C6-alquilS(=O)2-R6 O-CrCe-alquil-S^O^-R6, C0-C6-alquil-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6R7, Co-C6-alquil-S(=0)2NR6R7, Co-C6-alquíl-NR6-S(=0)2R7, O-Ci-C6-alquilS(=O)2NR6R7, O-CrC6-alquil-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, C0-C6alquil-NR6C(=O)-R7, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, C0-C6-alquil-OC(=O)-R6, Co-C6-alquíl-C(=0)-OR6, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R6, OCi-C6-alquil-C(=O)-OR6, C0-C6-alquil-C(=O)-R6, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-R6, C0-C6alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-Ce-alquil-O-C(=O)-NR6R7 ou C0-C6-alquil-NR6C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma CrC6alquila, CrCs-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-Ci-Ce-alquila, O-C-r C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Cr C6-alquil-heteroarila, O-Ci-Ce-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-CrC6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrC6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila, CrC6-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenÍla, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-Ce-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Z2, Z3, Ζ4, Z5, Ζ6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma C-i-Ce-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-Ce-alquenila, O-Co-Ce-alquila, O-CrC6alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquiía, CrC6alquil-O, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Co-C6-alquila, S-Co-Ce-alquila, CrCe-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, C3-C6-alquenii-O, Co-C6-alquil-S, C0-C6alquil-S(=O), Co-C6-alquil-S(=0)2, Co-Ce-alquil-NR9, Co-Ce-NR9S(=0)2, Co-Cealquil-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), C0-C6alquil-OC(=O), C0-C6-alquil-C(=O)-O, Co-C6-alquil-C(=0), C0-C6-alquil-NR9C(=O)-O, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9-C(=O)-NR10, C0-C6alquil-NR9-C(=NR10)NR11, Co-C6-alquil-(C=NR9)NR10, C0-C6-alquil-C(=O)-OCo-Ce-alquila, Co-C6-alquil-C(=0)-NR9-Co-C6-alquila, C0-Ce-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de Co-C6-alquil-0-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-Ce-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenilar C3-C7-cicloalquila, C3-C7cicloalquÍI-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, heterociclo;
B1 representa independentemente C ou N que pode ainda ser substituído por grupos de Gq;
grupos Gq são cada um índependentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma C-i-Ce- alquila opcionalmente substituída, CrCe-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-Ce-alquenila, O-CvCe-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-Ce-alquenila, OC2-C6-alquil-OR12, 0-C3-C7-cicloaiquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-C-i-C6alquilarila, Co-Ce-alquil-OR12, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C652 alquila, O-Cs-Cy-cicloalquil-C-f-Ce-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrCealquíl-heteroarila, arila, O-arila, C-rCe-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR12, C3Ce-alquinil-OR12, C3-C6-alquenil-OR12, Co-C6-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-SR12, C0-C6-aquil-S(=O)-R12, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-S(=O)25 R12, O-Ci-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquÍI-NR12R13,
C0-C6-alquil-S(=O)2NR12R13, O-CrC6-alqull-S(=O)NR12R13, O-C2-C6-alquilNR12-S(=O)2R13, C0-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, Co-C6-alquil-NR12C(=0)R13, OC1-C6-alquil-CAO)-NR12R13, O-C2-C6-alquíl-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquilOC(=O)-R12, C0-C6-alquil-C(=O)OR12, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R12, O-CrCe10 alquil-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-C(=O)R12, O-C0-C6-alquil-C(=O)-R12, C0-C6alquil-NR12-C(=O)-OR13, Co-C6-alquil-0-C(=0)-NR12R13 ou substituintes CoC6-alquil-NR12-C(=O)-NR13R14;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquíla, 15 heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 de hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Cí-C6-alquila opcionalmente substituída, Ct-C6-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, O-CrCe-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, 20 O-Ci-C6-alquilarila, C3-C-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrC6-alquilheteroarila, arila, O-arila;
q é um número inteiro de 1 a 3;
R12, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-C6-alquila opcionalmente substituída, CrCe-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis 30 e inclui não apenas os compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais igualmente.
Outros compostos preferidos da presente invenção são os com53 postos de Fórmula ll-C
n-c ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à liga5 ção de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma
heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
k Άζ Άζ
JÁ
Λ Z&
tf' tf tf
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecio10 nado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um CrCe-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-aquilhalo, C2-Cealquinila, Ci-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-CrC6-alquilhalo, O-C3-Cealquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6-alquil-OR6 O-C3-Cycicloalquila, O-C-i-Cealquíl-heteroarila, O-C-i-C6-alquilarila, C0-Ce-alquil-OR6, C3-C7-cicloalquila, C315 Cz-cicloalquil-CrCe-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-C-i-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, C-i-Ce- alquilarila, Ci-C6alquilhalo-OR6, C3-C6-alquiníl-OR6, C3-C6-alquenil-OR6, Co-C6-alquil-S-R6, O-C2C6-alquil-S-R6, Co-C6“alquil-S(=0)-R6, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R6, Co-Ce-aiquilS(=O)2-R6 O-CrC6-alquil-S(=O)2-R6, C0-C6-alquil-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6R7,
C0-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, C0-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7, O-Ci-C6-alquÍIS(=O)2NR6R7, O-C1-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, Co-C6alquil-NR6C(=O)-R7, Ο-0ν06-3ΐρυΊ-0(=0)-ΝΠ6Π7, O-C2-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, C0-C6-alquil-OC(=O)-R6, C0-C6-alquil-C(=O)-OR6, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R6, OCi-C6-alquil-C(=O)-OR6, C0-C6-alquil-C(=O)-R6, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-R6, C0-Ce25 alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR6R7 ou C0-C6-alquil-NR654
C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocícloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Ci-C@alquila, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-CrC6-alquila, O-Cr C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquíla, O-Cr Ce-alquil-heteroarila, O-Ci-Cg-alquilarila, Ci-C6-alquilari1a, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-CrC6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila, CrCe-alquilhalo, C2-Cealquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC6-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma CrCe-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-Co-Ce-alquila, O-C-i-Cealquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, 0-C3“C7-cicloalquila, Ci-C6alquil-O, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Co-Ce-alquila, S-Co-C6-alquila, Ci-C6-alquilhalo-O, C3-C6-alquinil-O, C3-C6-alquenil-O, C0-C6-alquil-S, C0-C6alquil-S(=O), C0-C6-alquil-S(=O)2, C0-C6-alquil-NR9, Co-C6-NR9S(=0)2, C0-C6alquÍI-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), Co-C6alquil-OC(=O), C0-C6-alquil-C(=O)-O, CoC6-alquil-C(=0), Co-Ce-alquil-NR9C(=O)-O, Co-C6-alquil-0-C(=0)-NR9, C0-C6-a!quil-NR9-C(=O)-NR10, Co-C6alquil-NR9-C(=NRw)NR11, C0-C6-alquil-(C=NR9)NR10, C0-C6-alquil-C(=O)-OC0-C6-alquila, Co-C6-alquil-C(=0)-NR9-Co-C6-alquila, C0-C6-alquil-C(=NOR9) ou substituintes de C0-C6-alqui[-O-N=CR9;
R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-C6-alquila opcionalmente substituída,
Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquíla, C3-C7cicloalquil-Ci-Ce-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, heterociclo;
Β1, B2 e B3 são cada um independentemente selecionado de C ou N que pode ainda ser substituído por grupos de Gq;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma C-t-Ce- alquila opcionalmente substituída, Ci-Ce-alquilhalo, C2-C6-alquinila,C2-C6-alqueníla, O-Ci-C6-alquila, O-CrCe-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, OC2-C6-alquil-OR12, O-C3-C7-cicloalquila, O-CrCe-alquil-heteroarila, O-CrCealquilarila, C0-C6-alquil-OR12, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6alquila, 0-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrCealquil-heteroarila, arila, O-arila, CrCe-alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR12, C3C6-alquinil-OR12, C3-Ce-alquenil-OR12, Co-C6-alquil-S-R12, O-C2-C6-alquil-SR12, C0-C6-aquil-S(=O)-R12, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquíl-S(=O)2R12, O-Ci-C6-alquil-S(=O)-R12, C0-C6-alquil-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12R13, C0-C6-alquil-S(=O)2NR12R13, 0-Ον06-3ΐρυϋ-8(=0)ΝΡ12Η13, O-C2-C6-alquilNR12-S(=O)2R13, Co-C6-alquil-C(=0)-NR12R13, C0-C6-alquil-NR12C(=O)R13, OCi-C6-alquil-C(=O)-NR12R13, O-C2-C6-alquil-NR12C(=O)R13, C0-C6-alquilOC(=O)-R12, C0-C6-alquil-C(=O)OR12, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R12, O-Ci-Cr alquil-C(=O)-OR12, C0-C6-alquil-C(=O)R12, O-C0-C6-alquil-C(=O)-R12, C0-C6alquil-NR12-C(=O)-OR13, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR12R13 ou substituintes CoC6-alquil-NR12-C(=O)-NR13R14;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 de hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Cr Cg-alquila opcionalmente substituída, CrCe-alquilhalo, C2-Ce-alquinila, C^-Cealquenila, O-Ci-C6-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-Ce-alquil-heteroarila, O-CrC6-alquilarila, C3-C-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-Cs-CrCicloalquil-CrCealquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-Ce-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R12, R13 e R14 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3Cy-cicloalquil-C-i-Ce-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
contanto que:
quando X for independentemente selecionado de NR15, O, S ou uma C-i-Ce-aiquila opcionalmente substituída, Gq eq são como definidos acima, W é um 2-piridinila opcionalmente substituída e R15 é independentemente selecionado de hidrogênio, uma CrCe-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-aquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7“Cicloalquila, C3C7-cicloalquil-C-[-C6-alquila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila ou arila, Bi, B2 e B3 não podem ser C;
quando X for O, B1, B2 e B3 são cada um independentemente selecionado de C ou N, Gq e q são como definidos acima, W não pode ser uma 3-piridazinila ou 4-pirimidinila opcionalmente substituída;
quando X for CH2, B1, B2 e B3 são CeGqeq são como definidos acima, W não pode ser 2-feniloxazol-4-ila, 4-feniloxazol-2-ila, 4-(3-(benzilóxi)propil)-oxazol-2-ila, 4-feniltiazol-2-ila, 4-metiltiazol-2-ila, benzo[d]oxazol2-ila ou benzo[d]tiazol-2-ila;
quando X for O, W é uma piridlnila opcionalmente substituída e Gq e q são como definidos acima, B1, B2 ou B3 não podem ser N;
quando X for CH2CH2, B1, B2 e B3 são Ce Gqeq são como definidos acima, W não pode ser 4-imidazolila.
A presente invenção incluí ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais igualmente.
Em um aspecto mais preferido de fórmula ll-C em que:
W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente sele cionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-aquilhalo, C2Ce-alquinila, Ct-C6-alquenila, O-CrCe-alquila, O-Ci-C6-alquilhalo, O-C3-C6alquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6*alquil-OR6 O-C3-C7-cicloalquila, O-Cr Ce-alquil-heteroarila, O-CrCe-alquilarila, C0-C6-alquil-OR6, C3-C7-cicloalquila, GrOrcicloalquil-Ci-Ce-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-Ce-alquil-heteroarila, arila, O-arila, CrC6- alquilarila, C-i-Ce-alquilhalo-OR6, C3-C6-alquinil-OR6, C3-C6-alquenil-OR6, Co-C6-alquil-SR6, O-C2-C6-alquil-S-R6, C0-C6-alquil-S(=O)-R6, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R6, CoC6-alquil-S(=O)2-R6 O-CrC6-alquil-S(=O)2-R6, C0-C6-alquil-NR6R7, O-C2-C6alquil-NR6R7, C0-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, C0-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7, O-Cv C6-alquil-S(=O)2NR6R7, O-CrC6-alquil-NR6-S(=O)2R7, C0-C6-alquil-C(=O)NR6R7, C0-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6alquil-NReC(=O)-R7, C0-C6-alquil-OC(=O)-R6, C0-C6-alquil-C(=O)-OR6, O-C2C6-alquil-OC(=O)-R6, O-CrC6-alquil-C(=O)-OR6, C0-C6-alquil-C(=O)-R6, OCi-C6-alquil-C(=O)-R6, C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6-alquil-O-C(=O)NReR7 ou C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclico de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma Ci-C6alquila, C-i-Ce-alquilhalo, CÁ-Ce-alquinila, C2-C6-alquenila, O-Ci-C6-alquila, O-CiCg-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Cr C6-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3
Cy-cicloalquil-Ci-Ce-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrCg-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila, CrCe-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma C2-C6-alquinila opcionalmente substituída, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-C6-alquil-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, Co-C6alquil-NR9C(=O), Co-C6-alquil-C(=0)-0-Co-C6-alquila, Co-C6-alquil-C(=0)-NR9Co-Ce-alquila, Co-C6-alquil-OC(=0) ou substituintes de Co-Ce-alquil-C(=0)-0;
R9 é selecionado de hidrogênio, uma CrC6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cícloalquil-Ci-C6alquila, heteroarila, CrCe-alquil-heteroarila, arila;
B1, B2 e B3 são cada um independentemente selecionado de C ou N que pode ainda ser substituído por grupos de Gq;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma C1-C6- alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-alquiihalo, C2-C6-alquinila,C2-C6-alquenila, O-C-i-Cealquila, O-C-[-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C2-C6-alquilOR10, O-C3-C7-cicloalquila, O-Ci-C6-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, CoCe-alquil-OR10, C3-C7-cicloalquila, Cs-Crcicloalquil-CrCe-alquila, O-C3-C7cicloalquil-Ci-C6-alquila, Ο-heteroarila, heteroarila, C-i-Ce-alquil-heteroarila, arila, O-arila, C-i-Ce-alquilarila, Ci-C6-alquÍlhalo-OR10, C3-C6-alquinil-OR10, C3-Cealquenil-OR10, Co-C6-alquil-S-R10, O-C2-C6-alquil-S-Rw C0-C6-aquil-S(=O)-R10, O-C2-C6-alquil-S(=O)-R10, C0-C6-alquil-S(=O)2-R10, O-Ci-C6-alquil-S(=O)-R10, C0-C6-alquil-NR10R11, O-C2-C6-alquil-NR10R11, Co-C6-alquil-S(=0)2NR10R11, OCi-C6-alquil-S(=O)NR10R11, O-C2-C6-alquil-NR10-S(=O)2R11, C0-C6-alquil-C(=O)NR10R11, C0-C6-alquil-NR10C(=O)R11, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR10R11, O-C2-C6 alquil-NR10C(=O)R11, C0-C6-alquil-OC(=O)-R10J C0-C6-alquil-C(=O)OR10, O-C2C6-alquil-OC(=O)-R10, O-CrC6-alquil-C(=O)-OR10, C0-C6-alquil-C(=O)R10. O-C0C6-alquil-C(=O)-R10, Co-C6-alquil-NR1°-C(=0)-OR11, C0-C6-alqiiil-O-C(=O)NR10R11 ou substituintes Co-C6-alquil-NR1°-C(=0)-NR11R12;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R10, R11 e R12 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Cf-Ce-alquilhalo, CrCg-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cicloalquil-C1-C6-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção incluí ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas compostos racêmicos, mas os enantiômeros individuais iguaimente.
Em um segundo aspecto mais preferido de fórmula ll-C ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que:
W é um anei 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etiniia, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W não possa ser uma piridina e W seja uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
* R<
-a “rV ·ίΆ- R'tAn AfV
RB f R’ χΧ RB Iv · A1
R1, R2, R3, R4, R5 e Am são cada um independentemente sele-
cionado do grupo consistindo em substituintes hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, um Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-aquilhalo, C2C6-alquinila, CrCe-alquenila, O-C-i-Ce-alquila, O-Ci-Ce-alquilhalo, O-C3-Cealquinila, O-C3-C6- alquenila, O-C2-C6-alquil-OR6 O-C3-C7-cicloalquila, O-CiC6-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, C0-C6-alquil-OR6, C3-C7-cicloalquila,
Cs-Cy-cicloalquil-Ci-Ce-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, Oheteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila, Ci-C6- alquilarila, Ci-C6-alquilhalo-OR6, C3-C6-alquinil-OR6, C3-Ce-alquenil-OR6, C0-C6alquil-S-R6, O-Ca-Ce-alquíl-S-Rô, C0-C6-alquil-S(=O)-R6, O-C2-C6-alquilS(=O)-R6, Co-C6-alquil-S(=0)2-R6 O-CrCe-alquil-S^O^-R6, C0-C6-alquilNR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6R7, C0-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, C0-C6-alquil-NR6S(=O)2R7, O-Ci-C6-alquil-S(=O)2NR6R7, O-Ci-C6-alquil-NR6-S(=O)2R7, C0-C6alquil-C(=O)-NR6R7, C0-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-NR6R7, O-C2-C6-alquil-NR6C(=O)-R7, C0-C6-alquil-OC(=O)-R6, C0-C6-alquil-C(=O)OR6, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R6, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-OR6, C0-C6-alquilC(=O)-R6, O-Ci-C6-alquil-C(=O)-R6, C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-OR7, C0-C6alquil-O-C(=O)-NR6R7 ou C0-C6-alquil-NR6-C(=O)-NR7R8;
em que opcionalmente dois substituintes são combinados com os átomos de intervenção para formar um anel bicíclíco de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada anel é opcionalmente ainda substituído com 1 a 5 hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro independentes, uma CrC6alquila, C-i-Ce-alquilhalo, Ca-Cg-alquinila, C^-Cg-alquenila, O-C-i-Ce-alquila, O-Cr Ce-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, O-Cr C6-alquil-heteroarila, O-Ci-C6-alquilarila, Ci-C6-alquilarila, C3-C7-cicloalquila, C3C7-cícloalquil-Ci-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, O-heteroarila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila, O-arila;
R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila, C-i-Cg-alquilhalo, C2-C6alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-Cs-alquil-heteroarila, arila opcionalmente substituídas;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -C=, -C=C-, -O-, -N=, -N- ou -S- que pode ainda ser substituído por 1 a 5 grupos de Am;
m é um número inteiro de 1 a 5;
X é selecionado de uma CrC6-alquila opcionalmente substituída, C2-C6-alquinila, O-C0-C6-alquila, Co-C6-alquil-0, O-C3-C6-alquinila, S-Co-Cealquila, Co-Cs-alquil-S, Co-C6-alquil-S(=0), Co-Ce-alquíl-S(=0)2, S(=0)2-Co
Ce-alquil-, C0-C6-alquil-NR9, NR9-C0-C6-alquila, C0-C6-NR9S(=O)2, C0-Cgalquil-S(=O)2NR9, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9, C0-C6-alquil-NR9C(=O), C0-C6alquil-C(=O)-O-C0-Cg-alquila, C0-C6-alquil-C(=O)-NR9-C0-C6-alquila, C(=0)Co-Cg-alquila ou substituintes de C0-Cg-alquil-C(=O);
R9 é selecionado de hidrogênio, uma Ci-Cg-alquila opcionalmente substituída, C-i-Cg-alquilhalo, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C-t-Cgalquila, heteroarila, C-i-Cg-alquil-heteroarila, arila;
B1, B2 e B3 são cada um independentemente selecionado de C ou N que pode ainda ser substituído por grupos de Gq;
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CN, OH, nitro, uma Ci-C6- alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-Cg-alquinila,C2-Cg-alquenÍla, O-Ci-C6-alquila,O-Ci-Cg-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-Cg-alquenila, OC2-Cg-alquil-OR10, O-C3-C7-cicloalquila, O-C-i-Cg-alquil-heteroarila, O-Ci-Cgalquilarila, Co-Cg-alquil-OR10, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-Cgalquila, O-C3-C7-cicloalquil-Ci-Cg-alquila, O-heteroarila, heteroarila, CrCgalquil-heteroarila, arila, O-arila, CrCg-alquilarila, Ci-Cg-alquilhalo-OR10, C3Cg-alquínil-OR10, C3-Cg-alquenil-OR10, C0-Cg-alquil-S-R10, O-C^-Cg-alquil-SR10, C0-Cg-aquil-S(=O)-R10, O-C2-Cg-alquil-S(=O)-R10, C0-C6-alquii-S(=O)2R10, O-C1-C6-alquil-S(=O)-R10, C0-C6-alquil-NR10R11, O-C2-C6-alquÍI-NR10R11, C0-Cg-alquil-S(=O)2NRwR11, O-CrCg-alquil-S^ONR10^1, O-C2-C6-alquilNR10-S(=O)2R11, C0-Cg-alquil-C(=O)-NR10R11, C0-Cg-alquil-NR10C(=O)R11, OCi-Ce-alquil-C(=O)-NR10R11, O-C2-C6-alquil-NR10C(=O)R11, C0-C6-alquilOC(=O)-R10, C0-Cg-alquil-C(=O)OR10, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R10, O-Cj-Cgalquil-C(=O)-OR10, Co-C6-alquil-C(=0)R1(), O-C0-Cg-alquil-C(=O)-R10, C0-C6alquil-NR10-C(=O)-OR11, Co-Cg-alquil-0-C(=0)-NR1°R11 ou substituintes CoCg-alquil-NR10-C(=O)-NR11R12;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R10, R11 e R12 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma Ci-C6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3OrCicloalquil-C-t-Cg-alquila, heteroarila, Ci-C6-alquil-heteroarila, arila;
qualquer N pode ser um N-óxido.
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais igualmente;
contanto que:
quando X for O, B1, B2 e B3 são cada um independentemente selecionado de C ou N, Gq e q são como definidos acima, W não pode ser uma 3-piridazinila ou 4-pirimidinila opcionalmente substituída;
quando X for CH2, B1, B2 e B3 são CeGqeq são como definidos acima, W não pode ser 2-feniloxazol-4-ila, 4-feniloxazol-2-ila, 4-(3(benzilóxi)propil)-oxazol-2-ila, 4-feniltiazoi-2-ila, 4-metiltiazol-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila ou benzo[d]tiazol-2-ila;
quando X for CH2CH2, B1, B2 e B3 são Ce Gqeq são como definidos acima, W não pode ser 4-imidazolila.
Em um aspecto mais preferido de fórmula II ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de tais compostos em que;
W é uma heteroarila selecionado do grupo de fórmula:
R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, uma C-i-Cs-alquila opcionalmente substituída, C-i-Ce-alquilhalo, arila, Co-Ce-alquil-OR5, C0-C6-alquil-NR5R6, Co-C6-alquil-NR5C(=0)-R6 ou substituintes de Co-C6-alquil-NR5S(=0)2-R6;
R5 e R6 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma C-i-Ce-alquila opcionalmente substituída, Cr Ce-alquilhalo, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cidoalquil-Ci-C6-alquila, heteroarila, Ci-Ce-alquil-heteroarila, arila;
X é selecionado de uma Ci-Ce-alquila opcionalmente substituída ou Ci-C6-alquilhalo;
W é selecionado de:
grupos Gq são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, nitro, uma CrC6-alquila opcionalmente substituída, C-f-Cs- alquilhalo, Co-Ce-alquil-OR7, O-Co-Ce-alquilarila, heteroarila, arila, C0-C6-alquil-NR7R8 ou substituintes Co-C6-alquil-NR7-S(=0)2R8;
q é um número inteiro de 1 a 5;
R7 e R6 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, uma Ci-G6-alquila opcionalmente substituída, Ci-C6-alquilhalo;
qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos estereoisômeros possíveis e 10 inclui não apenas os compostos racêmícos, mas também os enantíômeros individuais.
Os compostos especificamente preferidos são:
2-Metil-(4-(4-f en il) but-1 -inil)tiazol
2-(4-(3-(2-Etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina
2-(4-( Pi rid in-2-i I) but-3-i nil)isoi ndoli na-1,3-diona
2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)ftalazin-1(2H)-ona 2-(4-Fenilbut-1-inil)quinolina .
2-(4-Fenilbut-l-inil)pirimidina
2-(4-Fenilbut-1-inil)benzo[d]oxazol
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol cloridrato de 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-iníl)benzo[d]oxazol 2-(4-(3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3- Feníl)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina
2-Metil-4-(4-fenilbut-1 -inil)-1 H-imidazol
N-Metil-N-fenil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida N-(4-Fluorofenil)-N-metil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida 2-(4-(2-Feniltiazol-4-il)but-1 -inil)piridina
2-(4-(3-o-Tolil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina
2-(4-(3-benzil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -in il)pi ridi na
2-(4-(3-(2-Fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazo[-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(2-Metilbenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniQpiridina 2-(4-(3-(4-Fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina 2-(4-(3-(4-Metoxíbenzíl)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)píridina 2-(4-(3-lsopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)pí ridina 2-(4-(3-Butil-1,2,4-oxadiazol-5-ii)but-1 -inil)piridina 2-(4-(3-(3-Fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(3-Metoxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(2-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inÍI)piridina
5-Cloro-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
5- Metil-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
6- Metil-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
4- Metil-(2-(4-pi rid i η-2-il) but-3-i ni I) be nzo[d]oxazol 2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-inil)benzo[d]oxazoi 2-(4-(5-Fenil-2H-tetrazol-2-il)but-1 -inil)piridina N-(4-nuorofenil)-5-(piridina-2-il)pent-4-inamida 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol
6-Cloro-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
5- flúor-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol 2-(6-(4-Fluorofenil)hexa-1,5-diinil)piridina 2-(4-(3-(2-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(3-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(4-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-m-Tolil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina 2-(4-(3p-Tolii-1,2,4-oxadíazo[-5-il)but-1 -inil)pirídina 2-(4-(3-(2-Clorofenil)-1 ^Á-oxadiazol-S-íObut-l-inil)piridina 2-(4-(3-(3-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina 2-(4-(3-(2,6-Dimetilfeni!)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)pindina 2-(4-(3-(2-T rif I uo rometil)f e ni I)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)pi ridi na 2-(4-(3-(Naftalen-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina
2-(4-(3-(Naftalen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inií)piridina
2-(4-(3-(2,3-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biit-1-ini[)piridina 2-(4-(3-(2,5-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(2,5-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-i!)but-1-íníl)piridina
2-(4-(3-(2,6-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina
2-(4-(3-(2,3-díclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(2,4-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(2-cloro-6-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(5-flúor-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina
2-(4-(3-(5-Cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -i ni l)pi rid ina
2-(4-(3-(2-(T rif I úo rm etóxi)fe nil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -íni l)p i ridina
6- flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
7- Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
7-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
2-(4-(5-Feniloxazol-2-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(3-(3-Cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(Piridin-2-il)biit-3-inil)benzo[d]oxazol-4-ol 2-(4-(5-Fluoropiridin-2-ii)but-3-inil)benzo[d]oxazol
4- Metóxi-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)oxazolo[5,4-b]piridina
7-Cloro-5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)oxazol[4,5-b]piridina 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inii)benzo[d]oxazol-5-carbonitrila 7-Cíoro-5-flúor-2-(4-(2-metiltiazol-4-il)biit-3-inil)benzo[d]oxazol
7-(Trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol 7-Bromo-5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
5- flúor-7-fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-iníl)benzo[d]oxazol 2-(4-(2-Cloropirimidin-4-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol 2-Cloro-4-(4-fenilbut-1 -in il)pi rim idina
4-Bromo-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
4-Fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
4-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
5.7- diflúor-2-(4-(piridin-2-i!)but-3-inil)benzo[d]oxazol
4-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
7-MetÍI-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol-7-carbonitríla
7-Cloro-4-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazoi
7-Metóxi-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
7-lsopropil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
4.7- diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
7-flúor-4-(trifluorometil)-2-4-piridin-2-il)but-3-inii)benzo[d]oxazol
2-(4-(Pirimidin-4-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
N“(3-cIorofenil)-N-metil-5-(piridín-2-il)pent-4-Ínamída
7-Cloro-4-metil-2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol
4- f!úor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol
4.7- Dimetil-2-4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol
4-Meti l-2-(4-(pi ridi n-2-il)but-3-in il)benzo[d]tiazol
5- flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tíazol
4-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benz[d]tiazol
N-(2-Clorofenil)-N-metil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
-(4-(pi ridin-2-il)but-3-inil)-1 H-indazol
2-(4-(5-Fenil-1 H-pirazol-1 -í l)but-1 -inil)piridina
2-(4-(3-Fenilisoxazol-5-il)but-1-inil)piridina
2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol
2-(4-(5-Fluoropiridin-2-il)but-3-ínil)benzo[d]tíazol
2-(4-(6-Metilpiridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol
2-(4-(6-Cloropiridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol
7-Cloro-4-flúor-2-(4-(piridin-2-il)biit-3-inil)benzo[d]tiazol
2-(4-(6-Fíuoropiridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)quinoiina
2-(4-(4-Fenil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inil)piridina
7-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
2-(6-(Piridin-2-il)hex-5-inil)-2H-indazol
-(6-(pi ridi n-2-il)hex-5-inil)-1 H-indazol 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-iníl)quinolina 2-(4-(6-Metilpiridin-2-il)but-3-inil)quinolina 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-índazol 2-(4-(4-(4-Fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -i ni I) piridi na 2-(4-(4-o-Tolil-1 H-pirazol-1-il)but-1-inil)piridina 2-(Fluorometil)-6-(4-(4-o-tolil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -ini I) pi ridina 2-(Fluorometil)-6-(4-(4-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -í l)but-1 -i ni l)pi rld ina
6-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina
6,7-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina
4-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-Índazol
4-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
6- flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
4- Cloro-2-(4-(6-(fluorometíl)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
7- flúor-2-(4-(6-(fluoromètil)piridin-2-il)but-3-ínil)-2H-indazol 2-(4-(3-Feni I-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inil)pi rid in^ 2-(4-(3-(4-Fluorofenil)isoxazol-5-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(5-(4-Fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inil) piridina 2-(1-flúor-4-(piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina 2-(4-(3-Metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)but-1 -inil)piridina 2-(4-(5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inil)piridina 2-(4-(4-(4-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-l-il)but-1 -inil)piridina 2-(4-(6-(FluorometÍI)piridin-2-il)but-3-inil)-3-metilquinoxalina 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)isoquinolin-1(2H)-ona
2.6- Dimetóxi-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
2.6- diflúor-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzarnida
5- (6-(Fluorometil)piridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)pent-4-inamida 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)isoindolin-1 -ona N-(2-Fluorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida N-(3-Fluorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
N-(4-flúor-2-metil-fenil)-5-(piridín-2-il)pent-4-inamída
2.6- Dicloro-N-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)benzamida 2-Cloro-N-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)benzamida 2-Cloro-N-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)benzenossulfonamida 2-Cloro-N-(4-(piridin-2-ÍI)but-3-inil)benzenossulfonamida
5-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)-N-(4-flúor-2-metil-fenil)pent-4-inamida
5-(4-f I úor-f en il)-1 -(4-pi ridi η-2-i l-but-3-in il)-1 H-piridin-2-ona 2-(Fluorometii)-6-(4-(4-(4-f I uo rof en il)-l H-1,2,3-tiazol-1 -il)but-1 -i ni l)pi rid ina 2-(4-(4-(4-Fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)but-1-inil)piridin 2-(Fluorometil)-6-(4-(4-(4-fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)biit-1-inil)piridina 2-(4-(4-(4-Fluorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)but-1-inil)piridina 2-(4-(4-(4-Fluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-1 -i l)but-1 -ini l) piridi na 2-(4-(4-(2-Clorofenil)-2H-1í2,3-triazol-2-il)but-1-inil)piridina
-(4-(4-(2-Clorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-2-il)but-1 -inil)piridina
2- (4-(6-(Fluorometjl)piridin-2-il)but-3-inil)-1-metil-IH-benzo[d]ímidazol
7-Cloro-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol 7-Cloro-l-metíl-2-(4-(piridín-2-il)but-3-ínil)-1H-benzo[d]ímidazol
4.6- diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-1-metil-1Hbenzo[d]imidazol
- lsopropil-2-(4-(pí rid in-2-il) but-3 -inil)-1 H-benzo[d]Ímidazol
-Fenetil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inií)-1 H-benzo[d]imidazol
-Benzil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol
5-flúor-1-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1H-benzo[d]imidazol
-(4-( Pi rid in-2-il)but-3-i ni I) pi ridi n-2( 1 H)-ona
3- Metóxi-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
3- flúor-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida N-Metil-2-fenil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)acetamida N-Metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2-(trifluorometil)benzamida
4- flúor-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
2- Cloro-N-metil-N-(4-(piridin-2-i[)but-3-inil)benzamida
3- Cloro-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
4- flúor-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzenossulfonamida
2-Cloro-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzenossulfonamida
2-Cloro-N-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-N-metilbenzamida
2-Cloro-N-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-N-metilbenzeno sulfonamida
2.6- Dicloro-N-(4-(6(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-N-m©tílbenzamida N-Mefil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
N,2-Dimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida 2-flúor-N-metil-N-(4-(pirimidin-2-il)but-3-inil)benzamida
N,4-Dimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-ini!)benzamida
N,3-Dimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida 2-Metóxi-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
2,3-diflúor-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
2.6- Dicloro-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
N,3,5-Trimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)isoxazol-4-sulfonamida N-4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol-2-amina
-Metil-3-(5-(piridin-2-il)pent-4-inil)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (3-Fluoropiridin-2-il)but-3-inil)benzod]oxazol
2-(4-(2-Metil-1H-imidazol-4-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
2-(4(1,2-Dimetil-1 H-imidazol-4-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol
2- clorobenzoato de 4-(piridin-2-il)but-3-inila
3- clorobenzoato de 4-(piridín-2-il)but-3-inila
5-(piridin-2-il)pent-4-inoato de 3-clorofenila
5-(3-fluoropiridin-2-il)pent-4-inoato de 3-clorofenila
5-(piridin-2-il)pent-4-inoato de 2-clorofenila
5-(2-metiltiazol-4-il)pent-4-inoato de 2-clorofenila
2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol
2-(5-(Piridin-2-il)pent-4-inil)isoindolina-1,3-diona
2-(6-( Pi rid in-2-i 1 )hex-5-inil)ftalazin-1 (2H)-ona
1- Metil-3-(5-(piridin-2-il)pent-4-inil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona N-(4-Clorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
N-(3-Clorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
N-(2,4-Difluorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
2- (4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
8-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
5-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
5- Fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina
6- flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
2-(4-(5-Fluoropiridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
-(4-(pi rid in-2-il)but-3-i nil)-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol
Cloridrato de 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
2-(5-(Piridin-2-il)pent-4-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
-(5(Piridin-2-il)pent-4-inil)-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol
-(6-( Pi rid in-2-il) hex-5-in il)-1 H-benzo[d][1,2,3]t riazol
2-(6-(piridin-2-il)hex-5-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
5-flúor-2-(4-(piridin-2-íl)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]trazol
2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
Cloridrato de 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inÍI)-2H-benzo[d][1,2,3] triazol
4,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3] triazol
Cloridrato de 4,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol
4.5- diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1l2,3]triazol
Cloridrato de 4,5-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridín-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo [d][1,2,3]triazol
2-(4-(6-(Difluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
4.6- diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2J3]triazol
4.5- diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
2-(4-(6-Metilpiridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
2-(4-(3-Fluoropiridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
5-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3] triazol
2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-inÍI)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
4-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
4-Cloro-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
5.6- diflúor-2-(4-(piridin-2-ÍI)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
5,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol
4-C!oro-2-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
6-(4-(4,6-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1-inil)piridin-2-amina
2-(4-(2H-Benzo[d][1 D2,3]tríazol-2-íl)but-1 -inil)-6-metílpirídín-3-am ina
4-Nitro-2-(4-(piridín-2-il)but-3-ini])-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
2-(4-(6-(Fluorometií)piridin-2-i!)but-3-inil)-4-nitro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-amina
4- Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol
2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-4-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-i!)but-3-inil)-5-metíl-2H-benzo[d][1,2I3]triazol
5- Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
6- (4-(2H-Benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1-inil)-N-metilpiridin-2-amina
N-(6-(4-(2H-Benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1-inil)piridin-2-il)acetamida
6-(4-(2H-Benzo[d][1 r2,3]triazol-2-il)but-1-inil)-N-etilpiridin-2-amina
N-(6-(4-(2H-Benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1-inil)piridin-2-il)metilsulfonamida
N-(6-(4-(2H-Benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1-inj|)piridin-2-il)formamida
4-Cloro-2-(4-(1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
4,5-Dimetil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1r2,3]triazoí
2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-4,5-dimetil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
2-(4-(6-Cloropiridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
2-(4-(6-(1 -Fluoroetil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazo!
2-(4-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
2-(4-(6-(Fluorometil)pÍridin-2-il)but-3-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]píridin-3(2H)-ona
2-(4-(4-Metíltiazol-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
8-Cloro-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-aJpiridina
8-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
6-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)H-imidazo[1,2-a]piridina
6-flúor-2-(4-(2-(fluorometil)tiazol-4-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-aJpiridina
8-Bromo-2-(4-(6-(fluorometi[)piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
8-(Benziióxi)-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-8-fenil-imidazo[1,2-a]piridina
6.8- diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
6.8- diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)H-ímidazo[1,2-a]piridina
A presente invenção se refere aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) ou veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de antagonistas de mGluR5.
A presente invenção refere-se a um método útil para o tratamento ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso periférico ou central selecionados do grupo consistindo em: tolerância ou dependência de substância, distúrbios da ansiedade, depressão, distúrbios do humor, doença psiquiátrica tal como psicose, dor inflamatória ou neuropática, síndrome Fragile X, autismo, déficits de memória, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, enxaqueca, isquemia, abuso e vício de drogas.
A presente invenção se refere às composições farmacêuticas que fornecem de cerca de 0,01 a 1000 mg do ingrediente ativo per dose unitária. As composições podem ser administradas por qualquer via adequada. Por exemplo, oralmente na forma de cápsulas, etc., parenteralmente na forma de soluções para injeção, topicamente na forma de ungüentos ou loções, ocularmente na forma de colírios, retalmente na forma de supositórios, intranasal ou transcutaneamente na forma de sistema de liberação como emplastros.
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na técnica; a natureza da composição farmacêutica empregada dependerá da via desejada de administração. A dose diária total geralmente varia de cerca de 0,05 a 2000 mg.
MÉTODOS DE SÍNTESE
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica como apresentado em parte pelos seguintes esquemas de síntese. Em todos os esquemas descritos abaixo, fica bem compreendido que os grupos de proteção para grupos sen síveis ou reativos são empregados onde necessário de acordo com os princípios gerais de química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (Green T. W. and Wuts P. G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wíley et Sons). Estes 5 grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto usando métodos que são facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. A seleção do processo assim como as condições de reação e a ordem de sua execução estarão consistentes com a preparação dos compostos de fórmula 1.
10. Os compostos de fórmula I podem ser representados como uma mistura de enantiômeros, que podem ser decididos nos R e S-enantiômeros puros individuais. Se, por exemplo, um enantiômero particular do composto de fórmula I for desejado, pode ser preparado pela síntese assimétrica, ou pela derivação com um auxiliar de quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiômeros desejados puros. Alternativamente, onde a molécula contiver um grupo funcional básico tal como amino, ou um grupo funcional acídico tal como carboxila, esta resolução pode ser convenientemente executada mediante a cristalização fracional de vários solventes, dos sais dos compostos de fórmula I com ácido ativo ótico ou por outros métodos conhecidos na literatura, por exemplo, cromatografia de coluna quiral. A resolução do produto final, um intermediário ou material de partida pode ser executada por qualquer método adequado conhecido na técnica como descrito por Eliel E. L., Wiien S. H. and Mander L. N. (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-lnterscience.
Muitos dos compostos heterocíclicos de fórmula l podem ser preparados usando caminhos sintéticos bem-conhecidos na técnica (Katrizky A. R. and. Rees C.W. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
O produto da reação pode ser isolado e purificado empregando 30 técnicas padrão, tais como extração, cromatografia, cristalização, destilação, e similares.
Os compostos de Fórmula l podem ser preparados pela via geral de síntese como apresentada nos seguintes métodos.
Os compostos de fórmula II-B1 em que W e G são como descritos acima, B1 é N e X é Ci-Cg-alquila podem ser preparados de acordo com as sequências sintéticas ilustradas nos Esquemas de 1 a 3.
Esquema 1 + η2ν-όη
Base
Na ocasião, um derivado de nitrila (por exemplo 4-flúor-benzonitrila) é reagido com hidroxilamina sob condições neutras ou básicas tais como trietilamina, diisopropil-etilamina, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares em um solvente adequado (por exemplo álcool metílico, álcool etílico). A reação tipicamente prossegue por permitir a temperatura de reação se aquecer lentamente da temperatura ambiente para uma faixa de temperatura de 70 °C até 80 °C durante um tempo na faixa de cerca de 1 hora até 48 horas inclusivas (ver, por exemplo, Lucca, George V. De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.; et al; J. Med. Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila, Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; et al.; Synth. Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 e ver: Sendzik, Martin; Hui, Hon C.; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 e suas referências com relação a reação sob condições neutras).
Esquema 2 l|l ciclização l|l
O derivado de amidoxima substituído (descrito no esquema 1) pode ser convertido em um derivado de acil-amidoxima usando o método delineado no Esquema 2. A reação de acoplamento pode ser promovida por agente de acoplamento conhecido na técnica de síntese orgânica tal como EDCI (1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-Dicicloexilcarbodiimida), em um solvente adequado (por exemplo tetraidrof urano, diclorometano, Ν,Ν-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como DMAP (Ν,Ν-dimetilaminopiridina) também estará presente na mistura de reação. A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 horas até 12 horas para produzir o intermediário acil-amidoxima. A reação de ciclização pode ser efetuada termicamente em um faixa de temperatura de cerca de 80 °C até cerca de 150 °C durante um tempo na faixa de cerca de 2 horas até 12 horas (ver, por exemplo, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; et al.; Chem. Pharm.Bull; 47; 1; 1999; 120 -122). O produto da reação pode ser isolado e purificado empregando técnicas padrão, tais como extração, cromatografia, cristalização, destilação, e similares.
O esquema 3 ilustra a preparação de compostos de fórmula IIB1 mediante a reação de um derivado de alquina (descrito no esquema 2), com um 5-, 6-heterocíclico substituído contendo um N adjacente ao grupo de saída Li por exemplo 2-iodopiridina. Assim no Esquema 3, Li inclui haletos tais como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonila e paratoluenossulfonila. Esta via geral de síntese foi descrita em J. Med. Chem. 2000, 43, 4288-4312. Esquema 3 sonogashira
Pd0
Esta reação de acoplamento C-C de paládio catalisado requer um catalisador tal como PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 ou Pd em carbono em um solvente adequado como DMF, acetonitrila ou benzeno. Tipicamente um co-catalisador tal como cobre (I) e uma base (por exemplo, trietilamina, diisopropilamina, KOAc...) também estarão presentes na mistura de reação. A reação de acoplamento tipicamente prossegue por permitir a temperatura de reação se aquecer lentamente de cerca de 0 até a temperatura ambiente, ou aquecido até a uma temperatura em qualquer lugar entre 30 °C e 150 °C. A mistura de reação é depois mantida em uma temperatura adequada durante um tempo na faixa de cerca de 1 até 24 horas, com cerca de 12 horas tipicamente sendo suficiente. O produto da reação pode ser isolado e purificado empregando técnicas padrão, tais como extração de solvente, cromatografia, cristalização, destilação, sublimação, e outras mais.
Em uma outra modalidade da presente invenção, os compostos de fórmula II-B1 podem ser preparados de acordo com as sequências sintéticas ilustradas nos Esquemas de 4 a 5.
Esquema 4
Um 5-, 6-heterocíclico substituído contendo um N adjacente no grupo de saída Li é reagido com um derivado de alquina, em uma maneira similar ao procedimento apresentado para o Esquema 3. Assim no Esquema 4, L-ι inclui haletos tais como Cl, Br, l ou trifluorometanossulfonila e paratoluenossuífonila. Grupos de proteção PG1 são removidos usando métodos padrão para produzir um derivado de ácido carboxílico.
Esquema 5 ciclização
Referindo-se ao esquema 5, o oxadiazol di-substituído é preparado como descrito no esquema 2 a partir de um precursor de amidoxima adequado.
Os compostos de fórmula ll-C em que W e B1, B2, B3, e Gq são como descritos acima e X é CH2-NR9C(=O) podem ser preparados de acordo com as sequências sintéticas ilustradas nos Esquemas de 6 a 7. Esquema 6 acoplamento
NH * HO
R9
Por sua vez, o ácido pentinóico pode ser convertido no derivado de amida usando o método delineado no Esquema 6. A reação pode ser promovida por um agente de acoplamento conhecido na técnica de síntese orgânica tal como EDCI (1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,Nl-Dicicloexil-carbodiimida), em um solvente adequado (por exemplo te traidrof urano, diclorometano, Ν,Ν-dimetílformainida, díoxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (Hidroxibenzotriazol) também estará presente na mistura de reação, A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 até 12 horas. O Esquema 7 ilustra a etapa sintética final.
Esquema 7
O produto de alquina da reação no Esquema 7 pode ser preparado usando o método delineado no Esquema 3.
Assim, no Esquema 7, Li inclui haletos tais como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonila e paratoluenossulfonila.
Os compostos de fórmula ll-C em que W e Β1, Β2, B3, e Gq são como descritos acima e X é podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticas ilustradas nos Esquemas de 8 a 10.
Esquema 8
. g’ u Halogenação
O álcool propargílico substituído intermediário da reação no Esquema 8 pode ser preparado usando o método delineado no Esquema 3.
O derivado de álcool propargílico substituído pode ser subseqüentemente convertido no derivado de haleto propargílico correspondente de acordo com o método ilustrado em J. Med. Chem., 2000, 48, 8, 15081518. A reação de halogenação pode ser promovida por uma mistura de reagente de halogenação (por exemplo tetrabrometo de carbono, PPBr3, SOCl2, PCI5, POCI3 e similares) em um solvente adequado (por exemplo diclorometano, tetraidrofurano, dietiléter, tolueno). Se requerido um co-reagente, tal como trifenilfosfina, também estará presente na mistura de reação. A reação é tipicamente deixada prosseguir mediante a manutenção na temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 2 horas até 4 horas.
Assim, no Esquema 8, Li inclui haletos tais como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonila e paratoluenossulfonila. E L2 é haletos tais como Cl, Br, I. Esquema 9
Desproteção
O haleto propargílico substituído intermediário da reação no Esquema 8 pode ser transformado em derivados bis-acetilênicos usando o método delineado no Esquema 9.
Um derivado de aril- ou haleto de heteroaril-alquila apropriado é convertido no derivado de butinila correspondente de acordo com o método ilustrado em Tetrahedron, 1999, 55, 49, 13907-13926. A reação de alquilação pode ser promovida por uma mistura de trimetil(prop-1 -inil)silano e um reagente de organolítio tal como n-butilítío, t-Butilítio e similares que é capaz de passar pela reação de troca de metal em um solvente adequado (por exemplo tetraidrofurano, dietiléter), em uma temperatura apropriada, geralmente entre cerca de -78°C e 0°C, seguido pela condensação de derivados de aril- ou haleto de heteroaril-alquila.
O grupo de proteção trimetilsilila é removido sob condição básica tal como NaOH, KOH, K2CO3 ou nBu4F e similares de acordo com os métodos padrão familiares para aqueles versados na técnica (J. Org. Chem., 2003, 68, 4,1376-1385). A reação tipicamente prossegue por permitir a temperatura de reação se aquecer lentamente da temperatura ambiente até 65°C durante um tempo entre 1 h e 24 horas em um solvente adequado (por exemplo álcool metílico, álcool etílico, tetraidrofurano, dietiléter).
Assim, no Esquema 9, L2 inclui haletos tais como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonila.
Esquema 10
Sonogashira ” Pd°
O derivado bis-acetilênico da reação no Esquema 9 pode ser preparado usando o método delineado no Esquema 3.
Assim, no Esquema 10 L3 inclui haletos tais como Cl, Br, l ou trífluorometanossulfonila e paratoluenossulfonila.
Os compostos de fórmula II-A2 em que W, G1, G2, G3, G4 e G5 são como descritos acima, X é CH2 pode ser preparado de acordo com as seqüências sintéticas ilustradas nos Esquemas de 11 a 14.
De acordo com a presente invenção, os derivados de imidazopiridina podem ser preparados por métodos conhecido na técnica (A. R. Katrizki A.R. e C. W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Esquema 11
Referindo-se ao esquema 11, um derivado de aminopiridina substituído D (preparado usando técnicas de química sintética bemconhecidas na técnica) é reagido com α-halo-cetoéster em um solvente adequado (por exemplo EtOH, MeOH, THF, acetona, CH3CN e similares) em temperatura entre 50 °C a 90 °C durante 5 h a 12 h, para formar uma imidazopiridina substituída, de acordo como método ilustrado em J. Med. Chem., 1988, 31, 11,2221-2227.
A imidazopiridina resultante que carrega um grupo de éster carboxílico é convertida em um álcool mediante a reação com um agente redutivo tal como LiAIH4, BH3 e similares em um solvente adequado (por exemplo THF, dietiléter) por um período de tempo suficiente para proceder a conclusão, tipicamente de cerca de 1 h a 12 h, em temperatura ambiente sendo vantajoso (ver, por exemplo, J. Heterocycl. Chem.,1988, 25, 129-137).
O derivado de alquil-álcool heterocíclico pode ser subsequentemente convertido no derivado de alquil-haleto heterocíclico correspondente de acordo com o método ilustrado em J. Med. Chem., 2000, 48, 8, 1508-1518. A reação de halogenação pode ser promovida por uma mistura de reagente de halogenação (por exemplo tetrabrometo de carbono, PBr3, SOCI2, PCI5, POCI3 e similares) em um solvente adequado (por exemplo diclorometano, tetraidrofurano, dietiléter, tolueno). Se requerido um co-reagente, tal como trifenilfosfina, da mesma forma será apresentado na mistura de reação. A reação é tipicamente deixada prosseguir mediante a manutenção na temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 2 horas até 4 horas.
Assim, no Esquema 11, Li inclui haletos tais como Cl, Br, I e PGi inclui Metila, etila, isopropila, terc-Butila ou benzila e similares.
Em uma outra modalidade da presente invenção, descrita no Esquema 12, derivados de imidazopiridina alquil-haleto substituídos podem ser preparados a partir de uma bis-a-halocetona e uma aminopiridina substituída D de acordo com os métodos padrão familiares àqueles versados na técnica (J. Heterocyclic. Chem., 1988, 25, 129-137).
Esquema 12
A reação tipicamente prossegue por permitir a temperatura de reação se aquecer lentamente da temperatura ambiente até 65 °C durante um tempo entre 1 h e 12 horas em um solvente adequado (por exemplo álcool metílico, álcool etílico, tetraidrofurano, dietiléter, acetona e similares). Assim, no Esquema 12, l_2 inclui haletos tais como Cl, Br, I.
Esquema 13 o* o* Desprdeçâo χΧτ
C*
Assim, no Esquema 13, um intermediário de imidazopiridina alquilhaleto substituído pode ser transformado em um derivado acetilênico substituído usando o método delineado no Esquema 9 para produzir o composto E.
Assim, no Esquema 13, L2 inclui haletos tais como Cl, Br, I.
Esquema 14
O produto de alquina bís-substituído da reação no Esquema 14 pode ser preparado usando o método delineado no Esquema 3.
Assim, no Esquema 14 L3 inclui haletos tais como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonila e paratoluenossulfonila.
De acordo com a presente invenção, derivados de imidazopiridina podem ser preparados da mesma forma usando 0 método delineado no Esquema de 15 a 17.
Esquema 15
Assim, no Esquema 15, um derivado de haleto de epóxidoalquiia apropriado (por exemplo, 2-(clorometil)oxirano) é convertido no derivado de butinila correspondente A de acordo com o método ilustrado no Esquema 9. O intermediário acetilênico substituído resultante A pode ser subsequentemente convertido no intermediário B de acordo com 0 método ilustrado em S. Hoarau et al. , Tetrahedron Asymmetric. 1996, 7, 2585-2593 e em Gene W. Holbert et al., Tetrahedron, 1984, 40, 1141-1144. A abertura do anel pode ser promovida por LiBr ou KBr e similares na presença de ácido acético, em um solvente adequado (por exemplo mistura tetraidrofurano e água), em temperatura ambiente durante um tempo em uma faixa de cerca de 5 horas até 12 horas.
Em uma outra modalidade da presente invenção, descrita no Esquema 15, o intermediário B pode ser transformado na α-halo-cetona correspondente C de acordo com 0 método ilustrado em W. Holbert et al., Tetrahedron, 1984, 40, 1141-1144. A reação de oxidação pode ser promovida mediante 0 uso de agente oxidativo tal como reagente de Jone (CrOs/HaSCU), TEMPO, PCC e similares por manter na temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 1 hora até 2 horas. Assim, no Esquema 15, L1 L2 incluem haletos tais como Cl, Br, I.
Esquema 16 inteimedlirie C a e*
Desproteçflo
Assim, no Esquema 16, uma α-halo-cetona apropriada C é convertida na imidazopiridina correspondente E de acordo com o método de ciclização ilustrado no Esquema 11.0 grupo de proteção trimetilsilila é removido sob condição básica tal como NaOH, KOH, K2CO3 ou nBu4F de acordo com o método ilustrado no Esquema 9.
Esquema 17
Os produtos de alquina da reação no Esquema 17 podem ser preparados usando o método delineado no Esquema 3.
Assim, no Esquema 17 L3 inclui haletos tais como Cl, Br, I ou trífluorometanossulfonila e paratoluenossulfonila.
Os compostos de fórmula II-A1 em que W, G1, G2, G3, G4 e G5 são como descritos acima, X é CH2, B1, B2 é C e B3 é N que podem ainda ser substituídos pelo grupo Gq, podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticas ilustradas nos Esquemas de 18 a 20.
Esquema 18
redução
Referindo-se ao esquema 18, o derivado de 1 -flúor-2-nitrobenzeno é reagido com um excesso de amina substituída apropriada em solvente adequado (por exemplo EtOH, MeOH, THF, acetona, CH3CN e similares) na temperatura entre 50 °C a 90 °C durante um tempo na faixa de cerca de 5h até 12h, para formar uma 2-nitrobenzenamina N-substituída de acordo com o método ilustrado em Tetrahedron Letters, 2002, 43, 7303-7306.
A 2-nitrobenzenamina N-substituída pode ser subseqüentemente convertida no derivado de benzeno-1,2-diamina N-substituída correspondente de acordo com 0 método conhecido na técnica. A reação de redução pode ser promovida em 10% Pd/C em uma presença de fonte de hidrogênio (H2, HCOONH4, HCOOH, NaBH4 e similares) ou pela presença de metal tal como Zinco, Ferro e similares em condição acídica (HCI concentrado, H2SO4 ou AcOH) em um solvente adequado (por exemplo, MeOH, AcOH, EtOH). A reação é tipicamente deixada prosseguir por manter na temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 2 horas até 4 horas.
Esquema 19
Referindo-se ao esquema 19, derivado de benzeno-l,2-diamina N-substituído é reagido com um éster a-halo-carboxílico ou um ácido a-halocarboxílico (X é selecionado de Cl, Br, I, e PGt inclui Metila, etila, isopropila, terc-Butila ou benzila e similares) para formar um benzimidazol substituído, de acordo com 0 método ilustrado em J. Heterocyclic. Chem., 1983, 20, 1481-1484.
A reação tipicamente prossegue por permitir a temperatura de reação se aquecer lentamente da temperatura ambiente até 90 °C em condição acídica (HCI aquoso e similares) durante um tempo entre 5 h e 12 horas. Esquema 20
Desproteção
θ’
Desta maneira, no Esquema 20 um intermediário de imidazopiridina alquil-haleto substituído pode ser transformado em um derivado acetilênico monossubstituído usando o método delineado no Esquema 9. Desta maneira, no Esquema 20 L2 inclui haletos tais como Cl, Br, I.
Os compostos de fórmula ll-B em que W, Z9, Z10, Z11, Z12 são como descritos acima e X é Ci-C3-alquila podem ser preparados de acordo com as sequências sintéticas ilustradas no Esquema de 21 a 23.
Esquema 21
No esquema 21, um 5-, 6-heterocíclico substituído contendo um N adjacente ao grupo de saída Li é reagido com álcool acetilênico sob a condição de Sonogashira como ilustrado no Esquema 3 para produzir um álcool acetilênico substituído. O álcool resultante é reagido com um anel heterocíclico contendo um NH acídico, sob condições Mitsunobu de acordo com o método ilustrado em M. S. Malamas, J. Sredy, I. Gunawan, B. Mihan, D. R. Sawicki, L. Seestaller, D. Sullivan, B. R. Fiam, J. Med. Chem. 2000, 43, 995-1010. A reação Mitsunobu pode ser promovida por um reagente tal como dietilazodicarboxilato, di-terc-butilazodicarboxilato e similares na presença de trífenifosfina, em um solvente adequado (por exemplo tetraidrofurano), em uma temperatura apropriada. A subsequente desproteção do grupo de trimetilsilila de acordo com o método ilustrado no Esquema 9 e através do acoplamento produziu um composto de fórmula ll-B.
Assim, no Esquema 21, Li pode ser um bom grupo de saída capaz de sofrer uma reação de Sonogashira tal como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonato e similares.
Em uma outra modalidade da presente invenção, descrita no Esquema 22, um álcool acetilênico pode ser transformado no derivado de haleto correspondente, em que Li é Cl, Br ou I, de acordo com o método ilustrado em G. C. Crawley, R. I. Dowell, P. N. Edwards, S. J. Foster, R.M. McMillan, J. Med. Chem. 1992, 35, 2600-2609. A reação de halogenação pode ser promovida por uma mistura de reagentes de halogenação (por exemplo Br2, tetrabrometo de carbono, PBr3, SOCl2, PCI5, POCI3 e similares) em uma presença de um co-reagente, tal como trifenilfosfina, em um solvente adequado (por exemplo THF, DCM e similares) e em uma temperatura apropriada.
Esquema 22
halogenação.
N-alquílaçSo ®·—
O haleto acetilênico resultante pode ser submetido à substituição como descrito no Esquema 22 e de acordo com o método ilustrado em S. J. Pastine, S. W. Youn, D. Sames, Org. Lett, 2003, 5, 1055-1058. A reação de substituição pode ser promovida por um nucleófilo na presença de uma base tal como K2CO3, CS2CO3, NaH e similares em um solvente adequado (por exemplo dimetílformamida, acetona, tetraidrofurano), em uma temperatura apropriada. A alquina terminal resultante é acoplada a um 5,6-heterocíclico substituído contendo nitrogênio adjacente ao grupo de saída Li mediante o procedimento Sonogashira descrito no Esquema 3.
Em uma outra modalidade da presente invenção, descrita no Esquema 23, um haleto acetilênico adequado que carrega um grupo de proteção apropriado (por exemplo trimetilsilila e similares) pode ser reagido com um 5-,
6-heterocíclico substituído contendo um N para produzir um derivado heterocíclico N-alquilado como ilustrado no Esquema 22. A desproteção subseqüente do PGi de acordo com os métodos conhecidos na técnica, seguido pelo acoplamento Sonogashira proporciona o composto de fórmula ll-B.
Esquema 23
N-alquüâção _ desproteção
Os compostos de fórmula ll-C em que W, Β1, Β2, B3 e Gq são como descritos acima e X é CH2-OC(=O) podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticas ilustradas no Esquema 24.
Esquema 24
Sonogashira —:-esterificação
OH βΖ.Βι pH . β*—' O
G>
O álcool acetilênico é reagido com um 5-, 6-heterocíclico substituído apropriado contendo um N adjacente ao grupo de saída Li sob as con86 dições de Sonogashira para produzir o substituto do álcool acetilênico heterocíclico.
Por sua vez, o álcool acetilênico heterocíclico pode ser convertido em um derivado de éster usando o método delineado no Esquema 24. A reação pode ser promovida por agentes de acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgânica tais como EDCI (1-(3-Dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida), DCC (Ν,Ν'-Dicicloexil-carbodiimida), em um solvente adequado (por exemplo tetraidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como DMAP (N,N-dimetilaminopiridina) também estará presente na mistura de reação. A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 até 12 horas.
Desta maneira, no Esquema 24, Li pode ser um bom grupo de saída capaz de sofrer uma reação Sonogashira tal como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonato e similares.
No Esquema 25, um composto de fórmula ll-C em que W, B1, B2, B3 e Gq são como descritos acima e X é CH2-C(=0)-0 pode ser preparado de acordo com as seqüências sintéticas ilustradas no Esquema 24.
Esquema 25
esterificação
Os compostos de fórmula ll-C em que W e B1, B2, B3, e Gq são como descritos acima e X é CH2-NHC(=O) podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticas ilustradas nos Esquemas de 26 a 27.
Esquema 26
grupo de proteção
Por sua vez, o ácido pentinóico pode ser convertido no derivado de amida usando o método delineado no Esquema 6. A reação pode ser promovida pelo agente de acoplamento conhecido na técnica de síntese orgânica tal como EDCI (1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (Ν,Ν'-Dicicloexil-carbodiimida), em um solvente adequado (por exemplo tetraídrofurano, diclorometano, Ν,Ν-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (Hidroxibenzotriazol) também estará presente na mistura de reação. A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 até 12 horas.
O derivado N-protegido da amida resultante pode ser preparado de acordo com o método descrito em J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-3735, mediante o uso por exemplo de BOC2O em uma presença de DMAP em um solvente adequado tal como DCM. A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 até 12 horas.
Desta maneira, no Esquema 26, PGi inclui carbamatos tais como EtO-C(=O), MeOC(=O), Ph-CH2-O-C(=O) ou tBuOC(=O) e similares. Esquema 27
dssproteção
O acetilênico resultante pode ser submetido ao acoplamento cruzado de Sonogashira como descrito no Esquema 27 de acordo com o método delineado no Esquema 3: Remoção do grupo de proteção pode ser obtida sob a condição clássica bem-conhecida na técnica, ou sob condições acídicas (HCI, H2SO4, TFA e similares) ou condição básica (NaOH, KOH, NH3 e similares) em um solvente adequado tal como THF, DCM ou MeOH.
Assim, no Esquema 27, Li pode ser um bom grupo de saída capaz de passar por uma reação Sonogashira tal como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonato e similares.
Os compostos de fórmula ll-C em que W e B1, B2, B3, e Gq são como descritos acima e X é CH2-NR9C(=O)-Ci-C6-alquila ou CH2NR9S(=O)2-Ci-C6-alquila podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticas ilustradas nos Esquemas 28 a 29.
Esquema 28 .
—. sonôcMhJm mesílaçâo s | r’-nS
^R»
No Esquema 28, o álcool acetilênico é reagido com um 5-, 6heterocíclico substituído apropriado contendo um N adjacente ao grupo de saída L-ι para produzir um álcool heterocíclico substituído. O grupo de álcool é convertido em um melhor grupo de saída mediante o uso de um cloreto de sulfonila apropriado (por exemplo cloreto de p-toluenossulfonila ou cloreto de metanossulfonila e similares) em uma presença de uma base (por exemplo NEt3, DIEA) e em um solvente adequado (DCM, THF e similares). A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 4 até 12 horas. O sulfonato intermediário é convertido em um derivado N-Alquilado mediante o uso de um excesso de amina apropriada em solução aquosa. A reação ocorre em uma faixa de temperatura entre 30 a 50 °C por 3 h de acordo com o método descrito no J. Org. Chem.; Gao, Y.; Sharpless, K. B.; 53; 17; 1988; 4081-4084.
Desta maneira, no Esquema 28, Li pode ser um bom grupo de saída capaz de sofrer uma reação de Sonogashira tal como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonato e similares, L2 pode ser um bom grupo de saída capaz de passar por substituição nucleofílica tal como trífluorometanossulfonato, mesilato ou p-toluenossulfonato.
Esquema 29
No Esquema 29, ácido carboxílicos (Li é OH) ou seus derivados mais reativos (Li pode ser selecionado de Cl, Br, e similares) é reagido com uma amina apropriada que produz amida de acordo com o Esquema 28. A reação de acilação pode ser promovida por agentes de acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgânica tal como EDCI (1-(3-Dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida), DCC (Ν,Ν'-Dicicloexil-carbodiimida) ou por agentes de acoplamento sustentados por polímero tais como carbodiimida sustentado por po89 límero (PS-DCC, da Argonaut Technologies), na presença de uma base adequada tal como trietilamina, diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo tetraidrofurano, diclorometano, Ν,Ν-dimetilformamida, díoxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (1-Hidróxi-benzotriazol), HOAT (1-Hidróxi-7-azabenzotriazol) e similares podem também estar presentes na mistura de reação. A reação tipicamente prossegue em temperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 2 horas até 12 horas.
Similarmente, os derivados de cloreto de sulfonila (Li é OH) podem também ser reagidos com derivados de amina de acordo com o pro cesso descrito no esquema 29.
Os compostos de fórmula H-A em que W, Ζ9, Ζ11, Ζ12, Ζ13, Z14, Ζ15, Z16 e Z17 são como descritos acima eZ10 é N podem ser preparados de acordo com as sequências sintéticas ilustradas no Esquema 30.
Esquema 30
Um 5-, 6-heterocíclico substituído contendo um N adjacente ao grupo de saída Li é reagido com but-3-im-1 -ol em uma maneira similar ao procedimento apresentado para o Esquema 21. Desta maneira, no Esquema 31, Li pode ser um bom grupo de saída capaz de sofrer uma reação de Sonogashira tal como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonato e similares. O álcool resultante pode ser subseqüentemente convertido em um composto de fórmula ll-A de acordo com o método ilustrado em M. S. Malamas, J. Sredy, I. Gunawan, B. Mihan, D. R. Sawicki, L. Seestaller, D. Sullivan, B. R. Fiam, J. Med. Chem. 2000, 43, 995-1010. A reação Mitsunobu pode ser promovida por um reagente tal como dietilazodicarboxilato, di-terc-butilazodicarboxilato e similares na presença de trifenifosfina, em um solvente adequado (por exemplo diclorometano), em uma temperatura apropriada.
Em uma outra modalidade da presente invenção, os compostos de fórmula II-A1 em que W, B1, B2, B3 e Gq são como descritos acima podem ser preparados, como descrito no Esquema 31, do imidato de metila de a cordo com o método ilustrado em Μ. M. Ponpipom, R. L. Bugianesi, J. C.
Robbins, T. W. Doebber, T. Y. Shen, J. Med. Chem. 1981, 24, 1388-1395. A subsequente ciclização pode ser promovida sob condições suaves e seguida pelo acoplamento Sonogashira.
Esquema 31
MeOH
ciclização
Os compostos de fórmula II-A1 em que W, B1, B2, B3 e Gq são como descritos acima podem ser preparados de acordo com as seguintes sequências sintéticas descritas no Esquema 32.
Esquema 32
Ácido pentinóico é reagido com uma aril- ou heteroarila-amina onde B = O ou S, na presença de uma mistura de trifenilfosfina e CCI4, em um solvente apropriado, na presença de uma base, seguido pelo acoplamento Sonogashira como descrito no Esquema 3, de modo a resultar em compostos de benzoxazol ou benzotiazol.
Os compostos de fórmula II-A1 em que W, B1, B2, Gq são como descritos acima e B3 = C=C ou N=C podem ser preparados de acordo com as seguintes seqüências sintéticas ilustradas no Esquema 33.
Esquema 33
Um 2-metil-heteroalquila apropriado é acoplado ao derivado de (3-X-prop-1 -inil)-trímetil-silano em que X é um bom grupo de saída tal como Cl ou Br e similares, na presença de uma base forte tal como n-butil-lítio, lítio diisopropilamina e similares. O grupo de trimetilsilila é removido sob condição básica (por exemplo NaOH, KOH, K2CO3) ou na presença de íons de
fiuoreto (fluoreto de N-tetrabutilamônio e similares). A alquina terminal resultante é acoplada a um 5,6-heterocíclico substituído contendo nitrogênio adjacente ao grupo de saída Li mediante o procedimento de Sonogashira descrito no Esquema 3.
Os compostos de fórmula H-A3-a em que R1, R2, R3, R4 e Gqsão como descritos acima e B=C e X=CH2 podem ser preparados de acordo com as seguintes sequências sintéticas ilustradas no Esquema 34.
Esquema 34
Trimetilsilanil-but-3-inilamina é reagida com 1,2-nitrobenzaldeído substituído em um solvente apropriado tal como tolueno, etanol... A imina resultante é reagida na presença de trietilfosfito em uma certa temperatura de modo a resultar em indazóis substituídos como no método ilustrado em T. J. Schwan, L. J. Honkomp, C. S. Davis, G. S. Lougheed, J. de Pharm. Sciences 1978, 7, 1022-1024. O grupo de trimetilsilila é removido sob condição básica (por exempio NaOH, KOH, K2CO3) ou na presença de íons de fluoreto (fluoreto de N-tetrabutilamônio e similares). A alquina terminal resultante é acoplada a uma piridina substituída tendo um grupo de saída U mediante o procedimento de Sonogashira descrito no Esquema 3.
Os compostos de fórmula ll-A3-a2 em que R1, R2, R3, R4 e Gq são como descritos acima podem ser preparados de acordo com as seguintes sequências sintéticas ilustradas no Esquema 35.
Esquema 35 . Adde „ _ * «pO — »00 ·==ϋBenzotriazóis são preparados a partir de benzeno-1,2-diamina substituída na presença de nitrito de sódio e ácido acético como no método ilustrado em J. A. Montgomery, K. Hewson, J. Med. Chem. 1965, 8, 737-740. Depois but-3-em-1 -ol é reagido com benzotriazóis através da reação de Mitsunobu que podem ser promovidos por dietilazodicarboxilato, di-terc butilazodicarboxilato e similares na presença de trifenilfosfina, em um solvente adequado (por exemplo tetraidrofurano), em uma temperatura apropriada. A alquina terminal resultante é acoplada a uma piridina substituída através do procedimento Sonogashira descrito no Esquema 3.
Os compostos de fórmula II-B1 em que We Gq são como descritos acima e X=CH2 e B=C podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticas ilustradas no Esquema 36.
Esquema 36
cldização oxidaçâo ΗΗΛ= -----
Um cloreto ácido é reagido com um aminoálcool sob condições básicas tais como trietilamina em um solvente adequado (por exemplo DCM). O amidoálcool resultante é oxidado na presença de PCC seguido pela ciclização com POCI3 e acoplamento Sonogashira como descrito no Esquema 3.
Os compostos de fórmula ll-C em que W, X, B1, B2, B3 e Gq são 15 como descritos acima podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticas ilustradas no Esquema 37.
Esquema 37
substituição
A. ----
Sonogashira (w>
Propargilação pode ser promovida por um aril- ou heteroarila20 alquil haleto e brometo de propargilmagnésio na presença de um solvente apropriado (por exemplo tetraidrofurano) em uma temperatura apropriada, seguido pelo acoplamento Sonogashira como descrito no Esquema 3. Farmacologia
Alguns dos compostos de Fórmula I foram testados de acordo 25 com os seguintes métodos.
Ensaio de ligação mGluRS
A atividade dos compostos da invenção foi examinada seguindo uma técnica de ligação de radioligando usando cérebro de rato inteiro e 2metil-6-(feniletinil)-piridina titulada ([3H]-MPEP) como um ligando seguindo os métodos similares a aqueles descritos em F. Gasparini et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 407-409 e em J. F. Anderson et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 3, 1044-1051.
• Preparação da membrana:
Córtex foram dissecados dos cérebros de ratos Sprague-Dawley com 200 a 300 g (Charles River Laboratories, L'Arbresle, France). Os tecidos foram homogeneizados em 10 volumes (vol/p) de 50 mM Hepes-NaOH gelado (pH 7,4) usando um separador Polytron (Kinematica AG, Luzern, Switzerland) e centrifugados durante 30 min em 40.000 g. (4 °C). O sobrenadante foi descartado e o pélete lavado duas vezes mediante a ressuspensão em 10 volumes 50 mM HEPES-NaOH. As membranas foram então coletadas por centrifugação e lavadas antes da ressuspensão final em 10 volumes de 20 mM HEPES-NaOH, pH 7,4. A concentração de proteína foi determinada pelo método Bradford (Bio-Rad protein assay, Reinach, Switzerland) com albumina de soro bovino como padrão.
• Experiências de ligação [3H]-MPEP:
As membranas foram descongeladas e colocadas novamente em suspensão no tampão de ligação contendo HEPES-NaOH a 20 mM, MgCI2 a 3 mM, CaCI2 a 3 mM, NaCl a 100 mM, pH 7,4. Estudos de concorrência foram realizados mediante a incubação durante 1 h em 4°C: [3H]MPEP a 3 nM (39 Ci/mmol, Tocris, Cookson Ltd, Bristol, U.K.), 50 g de membrana e uma faixa de concentração de 0,003 nM- 30 M de compostos, para um volume de reação total de 300 μΙ. A ligação não específica foi definida usando MPEP a 30 μΜ. A reação terminou pela filtraão rápida sobre placas de filtro de fibra de vidro (placas de filtro GF/B com 96-cavidades Unifilter, Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Switzerland) usando 4 x 400 μΙ de tampão gelado usando máquina de colher células (Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA). A radioatividade foi determinada mediante a espectrometria de cintilação líquida usando uma leitora de placa de 96 cavidades (TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA).
• Análise de dados:
As curvas de inibição foram geradas usando o programa Prism
GraphPad (Graph Pad Software Inc, San Diego, USA). As determinações de IC50 foram preparadas a partir dos dados obtidos de 8 curvas de resposta de ponto-concentração usando uma análise de regressão não linear.
A tabela abaixo representa a média de IC50 obtida de pelo me5 nos três experiências independentes de moléculas selecionadas realizadas em duplicata.
N* do Exemplo Ν' do ' Exemplo % 1 N’ do ' Exemplo ICsc/nMj N° do Exemplo IÇípCdM) d0 , l JQaCnM) Exemplo J
I <5« 51 <10oüo| 86 <10000 148 <50000 ZM f <10 000
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3 <IOOOC 53 <10 000| 108 <10000 150 <50 106 | c 10 000
4 <10 000 54 ‘ <iooooj Ml <50 151 <50 207 J <10000
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7 Sí <1θθθθ| 103 <50 153 <10000 209 <50
B <50 57 <1000θ| 104 <50 154 <10000 2Π <10000
9 <10000 58 <10000 lfl5‘ <50 155 <50 212
10 <10000 59 <10000 107 <SOT 156 <50 213 <10000
ΪΖ <10000 60 <10 CM 108 <500 157 <10000 215 . <10000
13 <500 61 ’ <10000 1(19 <500 159 <10000 216 <10 050
M <10000 62 <50 ΪΠ <100® 160 <10000 317 <10000
15 <503 63 <50 112 <5Í 161. <ioood 218 <500
15 <10000 64 <50 113 <10000 163 <50 2X9 <10 QOC
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30 <10000 77 <50 128 <50 177 <10000 233 <10000
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Os compostos da presente invenção apresentam uma afinidade elevada com relação ao receptor de mGluR5. Como moduladores alostéricos, eles são úteis para a produção de medicações, especíalmente para a prevenção ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central assim como outros distúrbios modulados por este receptor.
Os compostos da invenção podem ser administrados ou isoladamente, ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tratamento das condições mencionadas acima.
As variações razoáveis não devem ser consideradas como um afastamento do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção assim descrita pode ser variada em muitas maneiras por aqueles qualificados na técnica.
Os exemplos não limitativos que seguem são destinados a ilustrar a invenção. Os dados físicos fornecidos para os compostos exemplificados são consistentes com a estrutura designada destes compostos.
Modelo de Ocultamento de Esferas de Ansiedade
Modelos de ansiedade em roedores são usados como testespadrão para demonstrar as propriedades semelhantes a ansiolíticos dos novos compostos. Os camundongos apresentam uma tendência a isolar novos objetos inofensivos quando encontrados em uma gaiola de teste. O comportamento de esconder esferas em camundongos é reduzido por compostos que são ansiolíticos eficazes em seres humanos. Assim, o ocultamento de esferas em camundongos foi utilizado como um modelo para o prognóstico de efeitos semelhantes a ansiolítico dos compostos (Millan, M. J. et al., Neuropharmacology, 42: 677-684 (2002)).
Os moduladores alostéricos negativos seletivos (antagonistas alostéricos) do receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 (mGluR5) foram apresentados anteriormente para reduzir o ocultamento de esferas em camundongos (Spooren, W. P. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295:1267-1275 (2000)). Estes resultados demonstram que o teste de esconder esferas é um modelo útil para a demonstração do potencial ansiolítico dos compostos que são antagonistas de mGluR5. Tais compostos podem ser úteis no tratamento de ansiedade e distúrbios relacionados.
Indivíduos: Os presentes estudos foram executados de acordo com as diretrizes de cuidado e uso de animais da Addex Pharmaceuticals e as diretivas EEC sobre a proteção de animais usados para experiências e outros propósitos científicos (86/609/EEC e subseqüentes revisões). Camundongos C57BL6/j machos (20 a 30 g) com 7 semanas de idade no momento da distribuição foram dispostos abrigados em uma temperatura e umidade controladas com flexibilidade em um ciclo de claro/escuro de 12 horas por pelo menos 5 dias antes do uso. Os camundongos tiveram acesso a alimento e água ad libitum exceto durante as experiências de esconder esferas.
Avaliação do ocultamento de esferas: O efeito dos compostos sobre o ocultamento de esferas em camundongos foi testado. No dia do teste, os animais foram marcados em suas caudas e pesados em um ambiente de preparação separado 1 hora antes da administração do fármaco. O composto ou veículo de teste foi administrado por 60 minutos antes da sessão de teste. O ocultamento de esferas foi testado em um ambiente experimental separado. Para o teste, os camundongos foram colocados individualmente em gaiolas plásticas transparentes (16 x 22 x 14 cm) com 5 cm de serragem e 10 esferas exatamente espaçadas contra as paredes da gaiola. Os camundongos foram deixados imperturbados nas gaiolas durante 30 minutos. Após a remoção dos camundongos das gaiolas de teste, o número de esferas isoladas foi contado. Uma esfera foi considerada escondida se estiver 2/3 ou mais coberta.
Administração do composto: Os compostos de teste foram dissolvidos em uma solução de 80% de ácido clorídrico a 0,1 Ne 20% de Tween 80 e ajustados para pH 6 com NaHCO3 a 1M. Os compostos de teste foram administrados por gavagem oral (po) em um volume de 10 ml/kg. Os camundongos tratados com composto-veículo receberam o volume equivalente de solução de veículo po na ausência de composto adicionado.
Análises estatísticas: As análises estatísticas foram executadas usando GraphPad PRISM version 4.01 statisticai software (GraphPad, San Diego, CA, USA). Os dados foram analisados usando a análise de uma via de variação (ANOVA) seguido pelas múltiplas comparações corrigidas por
Bonferroni, ou testes t se apenas 2 grupos estiverem presentes. O nível de importância foi fixado em p < 0,05.
Efeito de compostos sobre o ocultamento de esferas em camundongos
O efeito do Exemplo 256 sobre o ocultamento de esferas em camundongos é mostrado na figura 1. Como pode ser visto na figura 1, o Exemplo 256 significativamente atenuou o ocultamento de esferas nos camundongos (f (3,36) = 5,04, n = 10/grupo). As múltiplas comparações corrigidas por Bonferroni revelaram uma diferença estatisticamente significativa mostrando que os camundongos tratados com 30 mg/kg po do Exemplo 256 esconderam menos esferas do que os camundongos tratados com veículo (t = 3,686, p < 0,01). Estes resultados demonstram que o Exemplo 256 atenua o ocultamento de esferas em camundongos e sugere que os compostos de Fórmula ll-A2-a2 podem ser úteis no tratamento da ansiedade.
O efeito do Exemplo 255 sobre o ocultamento de esferas em camundongos é mostrado na figura 2. Como pode ser visto na figura, os camundongos tratados com 50 mg/kg po do Exemplo 255 esconderam menos esferas do que os camundongos tratados com veículo (t (1,18) = 3,92, n = 10/grupo). Estes resultados demonstram que o Exemplo 255 atenua o ocultamento de esferas em camundongos e sugere que os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento da ansiedade.
Modelo do ato de beber em conflito Vogei de ansiedade em ratos
Os modelos de ansiedade em roedores são usados como testespadrão para demonstrar as propriedades semelhantes a ansiolítico dos novos compostos. O modelo do ato de beber em conflito Vogei envolve o conflito entre a sede e o recebimento de choques suaves para beber água (ato de beber com punição). Os ratos privados de água são colocados em uma câmara e são periodicamente submetidos a choque para beber água. Os choques suprimem o ato de beber e os ansiolíticos invertem esta supressão induzida com choque de beber. O modelo do ato de beber em conflito Vogei foi primeiro proposto como um modelo de triagem para os ansiolíticos (Vogei, J.R. et al., Psychopharmacologia (Berl.), 21:1-7 (1971)) e é amplamente aceito como um modelo robusto para testar as propriedades semelhantes a ansiolíticos dos compostos (Millan, M.J. e Brocco M., European Journal of Pharmacology, 463:67-96 (2003)).
Os moduladores alostéricos negativos seletivos (antagonistas alostéricos) do receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 (mGluR5) têm mostrado aumentar o ato de beber com punição em ratos (Varty, G. B. et al., Psychopharmacology (Berl.) 179: 207-217. (2005)). Estes resultados demonstram que o teste de beber em conflito Vogei é um modelo útil para demonstrar o potencial ansiolítico dos compostos que são antagonistas de mGluR5. Tais compostos podem ser úteis no tratamento de ansiedade e distúrbios relacionados.
Indivíduos: Os presentes estudos foram executados de acordo com as políticas de cuidado e uso de animais de Addex Pharmaceuticals e as diretivas EEC sobre a proteção de animais usados para experiências e outros propósitos científicos (86/609/EEC e subsequentes revisões). Ratos Sprague-Dawley machos (350 g) com 7 a 9 semanas de idade no momento do teste foram alojados em grupo em uma facilidade controlada de temperatura e umidade em um ciclo de luz/escuro de 12 horas durante pelo menos 5 dias antes do uso. Os ratos tinham acesso a alimento ad libitum exceto durante as experiências de modelo do ato de beber em conflito Vogei. Os ratos tinham acesso à água ad libitum até 48 horas antes da sessão de teste.
Avaliação do ato de beber em conflito Vogei: O efeito dos compostos sobre o ato de beber no modelo de beber em conflito Vogei em ratos foi testado. As câmaras de teste são alojadas em caixas atenuantes de som e cada câmara contém um bebedouro de aço inoxidável e um piso de grade de aço (MedAssocíates, Geórgia, Vermont, USA). Quarenta e oito horas antes da sessão de teste, os ratos foram ambientados nas câmaras de teste durante 10 minutos. A água foi removida dos ratos imediatamente após a sessão de ambientação. Vinte e quatro horas antes da sessão de teste, os ratos foram novamente colocados dentro das câmaras de teste e deixados beber durante 4 minutos. Os ratos foram depois deixados 1 hora com acesso à água e depois a água foi removida. No dia do teste, os ratos foram levados ao ambiente de teste pelo menos 30 minutos antes da sessão de teste. Os
ratos foram colocados individualmente dentro da câmara de teste durante uma sessão de 5 minutos. Os ratos receberam um choque a cada 20 lambidas no bebedouro. O número de bebidas com punição foi contado automaticamente pela interface de computador. O número de bebidas com punição foi comparado entre os grupos de tratamento. Um aumento no número de bebidas com punição nos ratos tratados com um composto é interpretado como um efeito semelhante a ansiolítico.
Administração do composto: Os compostos de teste (Exemplos
256 e 130) foram dissolvidos ou em uma solução de 80% de ácido clorídrico 10 a 0,1 N, 20% de Tween 80 e ajustados para pH 6 com NaHCO3 a 1M (Exemplo 256) ou uma solução de goma Arábica H2O a 7,5% (Exemplo 130). Os compostos de teste foram administrados por gavagem oral (po) em um volume de 3 ml/kg. Os ratos tratados com composto-veículo receberam 0 volume equivalente de solução de veículo po na ausência de composto adi15 cionado.
Análises estatísticas: As análises estatísticas foram executadas usando GraphPad PRISM version 4.01 statistical software (GraphPad, San Diego, CA, USA). Os dados foram analisados usando a análise de uma via de variação (ANOVA) seguido por múltiplas comparações de Bonferroni. O 20 nível de importância foi fixado em p < 0,05.
Efeito dos compostos sobre o ato de beber no modelo de beber em conflito Vogei em ratos
O efeito do Exemplo 256 sobre 0 ato de beber com punição no teste de beber em conflito Vogei é mostrado na figura 3. Como pode ser vis25 to na figura, 0 Exemplo 256 significativamente aumentou 0 ato de beber com punição nos ratos (f (2,26) = 6,845, n = 9-10/grupo). As múltiplas comparações corrigidas por Bonferroni revelaram uma diferença estatisticamente significativa mostrando que os ratos tratados com 10 mg/kg po do Exemplo 256 aceitaram significativamente mais choques do que os ratos tratados com 30 veículo (t = 3,585, p < 0,01).
O Exemplo 130 também induziu um efeito ansiolítico no teste de beber em conflito Vogei (figura 4). Especificamente, os ratos que receberam
100 mg/kg do Exemplo 130 tiraram significativamente mais lambidas com punição do que os controles injetados com veículo (t (1,17) = 2,593, n = 910/grupo). Estes dados indicam que os Exemplos 256 e 130 são ansiolíticos no teste de beber em conflito Vogei.
Sumário dos Resultados Comportamentais
Os resultados apresentados acima demonstram que os Exempios 255, 256 e 130 são eficazes nos modelos específicos de ansiedade em roedores. Estes resultados sugerem que os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de distúrbios da ansiedade e distúrbios e doenças 10 relacionadas do sistema nervoso central.
EXEMPLOS
A não ser que de outra maneira mencionado, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem outra purificação.
Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e em todo o relatório descritivo.
% (por cento) M (molar)
AcOEt (acetato de etila) Mbar (milibar)
(BOC)2 dicarbonato de di-terc-butila MeOH (metanol)
n-BuLi (n-butil-lítio) Mg (miligramas)
°C (graus Celsius) MgSO4 (sulfato de magnésio)
CDCI3 (clorofórmio deuterado) MHZ (megahertz)
CHCI3 (clorofórmio) Min (minutos)
Cul (iodeto de cobre) μι (microlitros)
DAST (trifluoreto de dietilaminoenxofre) mL (mililitros)
DCM (diclorometano) Mmol (milimols)
Dec. (decomposição) MP (ponto de fusão)
DIEA (diisopropil etil amina) N (normal)
DMAP (N,N-dirnetilaminopiridÍna) N2 (nitrogênio)
DMF (dimetilformamida) NaCI (cloreto de sódio)
DMSO (sulfóxido de dimetila) NaHCO3 (hidrogenocarbonato
101
de sódio)
EDCL«HCL (cloridrato de 1- 3(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) NaOH (hidróxido de sódio)
Et2O (éter dietílico) Na2SO4 (sulfato de sódio)
g (gramas) NH4CI (cloreto de amônio)
h (hora) NH4OH (hidróxido de amônio)
1H (próton) RMN (ressonância magnética nuclear)
HCI (ácido clorídrico) PdCI2(PPh3)2 dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II)
HOBT (1-hidroxibenzotriazol) Pd(PPh3)4 tetra- quis(trifenílfosfina)paládio(0)
HPLC (cromatografia líquida de alta pressão) P2O5 (pentóxido de fósforo)
H2SO4 (ácido sulfúrico) POCI3 (oxicloreto de fósforo)
Hz (Hertz) r.t. (temperatura ambiente)
Hz (carbonato de potássio) THF (tetraidrofurano)
Kl (iodeto de potássio) TLC (camada de cromatografia fina)
LCMS (espectro de massa de cromatografia líquida) RT (tempo de retenção)
hidreto de lítio de alumínio
Todas as referências à salmoura se referem a uma solução aquosa saturada de NaCI. A não ser que de outra maneira indicada, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reações não são conduzidas sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente a 5 não ser que de outra maneira mencionada.
O forno de microondas usado é um aparelho da Biotage (Optimizer®) equipado com uma sonda interna que monitora a temperatura e pressão de reação, e mantém a temperatura desejada por controle de computador.
Espectros de 1H RMN foram registrados em um Bricker 500MHz. 10 As mudanças químicas são expressas em partes de milhão (ppm, δ unida
102 des). As constantes de acoplamento são em unidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem as multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quadrupleto) quint (quintupleto), m (multipleto).
LCMS foi registrado em um sistema Waters Micromass ZQ 2996 mediante as seguintes condições. Coluna 3.0*50 mm de aço inoxidável acondicionada com 5 μιτι XTerra RP C-18; taxa de fluxo 1 ml/min; fase móvel: fase A = 0,1% de ácido fórmico em água, fase B = 0,07% de ácido fórmico em acetonitrila. 0 a 0,5 min (A: 95%, B: 5%), 0,5 a 6,0 min (A: 0%, B: 100%), 6,0 a 6,5 min (A: 95%, B: 5%), 6,5 a 7 min (A: 95%, B: 5%) ; detecção UV Diode Array: 200 a 400 nm; volume de injeção: 3 μ[.
Todos os espectros de massa foram tomados sob métodos de ionização por eletropulverização (ESI).
A maior parte da reação foi monitorada por cromatografia de camada fina em placas de sílica-gel de 0,25 mm Macherey-Nagel (60F2254), visualizadas com luz UV. A cromatografia de coluna instantânea foi realizada em sílica-gel (220 a 440 malha, Fluka).
A determinação do ponto de fusão foi executada em um mecanismo Buchi B-540.
Exemplo 1
2-Metil-(4-(4-fenil)but-1-inil)tiazol
A uma solução de Cul (45 mg, 24 μηηοΐβ) em trietilamina (3 ml) foram adicionados 4-bromo- 2-metiltiazol (85 mg, 0,48 mmol) e (PPh3)2PdCI2 (17 mg, 24 μπιοίε). A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e 1-(but-3inil)benzeno (67 μΙ, 0,48 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada se aquecer até a temperatura ambiente e depois aquecida sob refluxo durante 3 dias. Trietilamina foi evaporada, água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. A fase orgânica foi lavada com solução de NH4OH, secada por NaSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 25 mg (0,1 mmol, 23%) de 2-metil-(4-(4-fenil)but-1 -inil)tiazol como um óleo amarelo.
103
LCMS (RT): 4,87 min; MS (ES+) forneceu m/z: 229,2.
Exemplo 2
2-(4-(3-(2-Etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-ínil)piridina
2(A) S-Cloro-W-hidróxi^-metilbenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-etilbenzonitrila (0,92 g, 7 mmols) proporcionou 1,12 g de 2- etil-N'-hidroxibenzamidina (Rendimento: 97%) como pó branco (P. F. = 54 a 55 °C).
Rf (DCM/MeOH : 97/3) : 0,20 LCMS (RT) : 0,81 min; MS (ES+) forneceu m/z: 165,0
2(B) 5-(But-3-inil)-3-(2-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação a síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 3-cloro-N'-hidróxi-2metilbenzamidina (560 mg, 3,4 mmols) proporcionou 343 mg de 5-(but-3inil)-3-(2-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 44%) como óleo amarelo.
Rf (DCM/MeOH : 99/1): 0,75
LCMS (RT): 4,86 min; MS (ES+) não detectado
2(C) 2-(4-(3-(2-Etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2etilfenil)-1,2,4-oxadiazol (342 mg, 1,51 mmol) proporcionou 213 mg de 2-(4(3-(2-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina (Rendimento 46%) como óieo amarelo.
LCMS (RT): 4,71 min; MS (ES+) forneceu m/z : 304,0 1RMN (CDCh), δ (ppm) : 8,62 (s, H), 7,92 (d, H), 7,63 (t, H), 7,45
- 7,20 (m, 5H), 3,33 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,00 (q, 2H), 1,23 (t, 3H). Exemplo 3
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)isoindolina-1,3-diona
3(A) 4-(Piridin-2-il)but-3-in-1 -ol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (10,3 g, 65,1 mmols) e but-3-in1 -ol (5,08 ml, 67,1 mmols). Tempo de reação: 14 horas. O resíduo bruto foi
104 purificado por cromatografia instantânea (DCM/AcOEt 3:7 a 1:9) para produzir 6,10 g (41,4 mmols, 64%) de 4-(piridin-2-il)but-3-in-1 -oi como um óleo marrom.
3(B) 2-(4-(Píridin-2-il)but-3-inil)isoindolÍna-1,3-diona
4-(Piridin-2-il)but-3-in-1-ol (96 mg, 0,65 mmol), isoindolina-1,3diona (140 mg, 0,97 mmol) e polímero de trifenilfosfina ligado 3 mmol/g (340 mg, 1,02 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 ml) e resfriados até 0 °C. Diterc-butilazodicarboxilato (226 mg, 0,96 mmol) dissolvido em DCM (0,5 ml) foi adicionado por gotejamento durante 30 min. à mistura de reação seguido por THF (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. Após filtração através de celite, a fase orgânica foi lavada com uma solução de NH4OH, salmoura, secada por NaSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:7) para produzir 130 mg (0,47 mmol, 73%) de 2-(4-(piridin-2il)but-3-inil)isoindolina-1,3-diona como um sólido laranja.
LCMS (RT): 3,08 min; MS (ES+) forneceu m/z : 277,2.
1H-RMN (CDCb), δ (ppm) : 2,91 (t, J = 7,0, 2H), 4,02 (t, J = 7,0, 2H), 7,34 - 7,43 (m, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 3,0 e 5,5, 2H),
7,80 - 7,85 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 3,0 e 5,5, 2H), 8,56 - 8,61 (m, 1H). Exemplo 4 2-(4-(Piridin-2-íl)but-3-inil)ftalazin-1(2H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 3(B), a partir de 4-(piridin-2-il)but-3-in-1-ol (102 mg, 0,69 mmol, Exemplo 3(A)) e ftalazin-1 (2H)-ona (152 mg, 1,04 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 97:3) seguido por destilação bulbo a bulbo (100°C,10 Pa ( 0,1 mbar)) para produzir 22 mg (79 mmols, 11%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)ftalazin-1 (2H)-ona como um sólido marrom.
LCMS (RT) : 2,70 min; MS (ES+) forneceu m/z : 276,2.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 3,18 (t, J = 7,0, 2H), 4,59 (t, J = 7,0, 2H), 7,72 - 7,85 (5H), 8,23 (s, 1H), 8,23 - 8,28 (m, 1H), 8,43 (d, J = 7,5, 1H),
8,72 (d,J = 6,0, 1H).
105
Exemplo 5
2- (4-Fenilbut-1 -iniPquínolina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-cloroquinolina (300 mg, 1,83 mmol) e 1-(but-
3- inil)benzeno (200 mg, 1,54 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 95:5) para produzir 148 mg (0,57 mmol, 37%) de 2-(4-fenilbut-1-inil)quinolina como um óleo laranja.
LCMS (RT): 4,51 min; MS (ES+) forneceu m/z : 258,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,80 (t, J = 7,5, 2H), 3,02 (t, J = 7,5, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,27 - 7,35 (4H), 7,43 (d, J = 8,5,1 H), 7,52 - 7,56 (m, 1H), 7,70 - 7,74 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,0, 1H), 8,09 - 8,20 (2H).
Exemplo 6
2-(4-Fenilbut-1 -iniPpirimidina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopirimidina (290 mg, 1,82 mmol) e 1(but-3-inil)benzeno (200 mg, 1,54 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 85: 15) para produzir 275 mg (1,32 mmol, 86%) de 2-(4-fenilbut-1-inil)pirimidina como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,51 min; MS (ES+) forneceu m/z : 209,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,76 (t, J = 7,5, 2H), 3,00 (t, J = 7,5, 2H), 7,20 - 7,24 (2H), 7,25 - 7,28 (2H), 7,29 - 7,33 (2H), 8,70 (d, J = 5,0, 2H). Exemplo 7 2-(4-Fenilbut-1-inil)benzord1oxazol
A uma solução de Cul (15 mg, 81 μηηοΐβ) em trietilamina (3 ml) foram adicionados 2-clorobenzo[d]oxazol (250 mg, 1,63 mmol), (PPh3)2PdCl2 (57 mg, 81 gmols), polímero de trifenilfosfina ligado 3 mmol/g (98 mg, 293 gmols) e uma solução de 1 -(but-3-inil)benzeno (250 mg, 1,92 mmol) em DMF (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante 25 min. em 120 °C na cavidade do microondas. A reação foi extinta como descrito no Exemplo 1. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 95:5) para produzir 163 mg (0,66 mmol, 40%) de 2-(4-fenilbut-1-inil)benzo[d]oxazol como um óleo laranja.
106
LCMS (RT): 4,84 min; MS (ES+) forneceu m/z : 248,1.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 2,81 (d, J = 7,5, 2H), 3,00 (d, J = 7,5, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,29 (2H), 7,31 - 7,40 (4H), 7,48 - 7,51 (m, 1H), 7,70 - 7,72 (m, 1H).
Exemplo 8
Cloridrato de 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzofd1oxazol
8(A) 2-But-3-inil)benzofd1oxazol
Uma solução de trifenilfosfina (16,0 g, 61,2 mmols) em uma mistura de acetonitrila/piridina 1:1 (30 ml) foi adicionada por gotejamento durante 2 ho10 ras a uma solução de ácido pent-4-inóico (2,00 g, 20,4 mmols), 2-aminofenol (2,31 g, 21,0 mmols), Et3N (8,50 ml, 61,2 mmols) e CCI4 (7,87 ml, 81,6 mmols) em acetonitrila/piridina 1:1 (20 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com uma solução saturada de NH4OH. A fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. A fase orgânica resultante foi secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 1,37 g (8,03 mmols, 39%) de 2-(but-3-inil)benzo[d]oxazol como um óleo vermelho.
8(B) 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzord1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (746 mg, 4,67 mmols) e 2-(but-3inil)benzo[d]oxazol (800 mg, 4,67 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi dissolvido em DCM, syn-2-piridinacarboxaldoxima (684 mg, 5,60 mmols) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite. O sol25 vente foi evaporado e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 923 mg (3,72 mmols, 79%) de 2(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido amarelo. 8(0 Cloridrato de 2“(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzofd1oxazol
Uma solução de HCI em dioxano (4,65 ml, 0,8 M, 3,72 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol (923 mg, 3,72 mmols) em dioxano (50 ml). A suspensão resultante foi esfriada em 0°C durante 1 hora e foi filtrada. O precipitado foi lavado duas vezes
107 com dioxano e secado sob vácuo para produzir cloridrato de 2-(4-(piridin-2il)but-3-inil)benzo[d]oxazol (830 mg, 2,91 mmols, 78%) como um sólido branco (P. F. = 143,5 a 145 °C).
LCMS (RT): 3,29 min; MS (ES+) forneceu m/z : 249,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 3,25 (t, J = 7,4, 2H), 3,43 (t, J = 7,4, 2H), 7,32 - 7,38 (2H), 7,52 - 7,56 (m, 1H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,74 - 7,80 (2H), 8,24 - 8,28 (m, 1H), 8,73 (d, J = 6,0, 1H).
Exemplo 9
2-(4-(3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina
9(A) pent-4-inoato de etila
Em analogia ao método como descrito em Tetrahedron., 2000,
56, 5735-5742, uma mistura do ácido 4-pentinóico (10 g, 102 mmols) e H2SO4 98% (0,338 ml, 6,12 mmols) em etanol (113 ml) foi aquecida em 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e 0 produto bruto foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaHCOs a 1M e água. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 9,04 g de pent-4-inoato de etila (Rendimento: 70%) como um óleo incolor.
9(B) 5-(piridin-2-il)pent-4-inoato de etila
Em um tubo de reação seco contendo em suspensão iodeto de cobre (60 mg, 0,315 mmol) e trietilamina (17,70 ml, 126 mmols), foram adicionados 2-iodopiridina (1,29 g, 6,30 mmols) e o Pd(PPh3)2Cl2 (202 mg, 0,315 mmol). Uma suspensão amarela é obtida e após alguns minutos de agitação em temperatura ambiente, foi adicionado pent-4-inoato de etila (790 mg, 6,30 mmols) em solução em 2 ml de trietilamina. Imediatamente, a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e depois em 80 °C durante 20 h. Trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NH4CI saturado, água e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por sistema de cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel pré-acondicionada 25 g, DCM/MeOH : 98/2 como eluente) para proporcionar 1,17 g de 5-(piridin-2
108 il)pent-4-inoato de etila (Rendimento: 78%) como óleo amarronzado.
9(0 Ácido 5-(Piridin-2-iPpent-4-inóico
A uma solução aquosa de NaOH a 1M (9,9 ml) aquecida em 50°C, foi adicionada lentamente uma solução de 5-(piridin-2-il)pent-4-ínoato de etila (2 g, 9,90 mmols) em 3 ml de etanol. A mistura de reação foi agitada 1 h 30 em 50 °C e resfriada até a temperatura ambiente. Um HCI a 1N aquoso (9,9 ml, 9,90 mmols) foi depois adicionado e o solvente foi removido sob pressão para proporcionar 2,3 g de ácido 5-(piridin-2-il)pent-4-inóico (Rendimento: 99%) como um sólido marrom que pode ser usado sem mais purificação.
9(D) 2-(4-(3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1 -iniPpirídina
Uma mistura de 4-flúor-N'-hidroxibenzamidina comercialmente disponível (220 mg, 1,4 mmol), ácido 5-(piridin-2-il)pent-4-inóico (330 mg, 1,4 mmol), HOBT (210 mg, 1,4 mmol) e EDCI.HCI (400 mg, 2,1 mmols) em dioxano (4,5 ml) foi agitada em R.T durante 7H. A mistura de reação foi depois aquecida em 100 °C durante 36 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com água, NaOH a 1N e água. A camada orgânica foi secada por NaS04, filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 99/1 como eluente) para proporcionar 103 mg de 2-(4-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 inil)piridina (Rendimento: 25%) como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,99 min; MS (ES+) forneceu m/z : 294,1 1RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 8,10 (m, 2H), 7,68 (t, H),
7,41 (d, H), 7,27 (d, H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,07 (t, 2H). Exemplo 10
2-(4-(3-Fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniPpirídina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 9(D), a conversão de Ν'-hidroxibenzamidina comercialmente disponível (190 mg, 1,4 mmol) proporcionou 59 mg de 2-(4-(3-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)pÍridina (Rendimento: 15%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,83 min; MS (ES+) forneceu m/z ; 276,0
109 1RMN (CDCI3), δ (ppm): 8,64 (s, H), 8,09 (m, H), 7,70 (t, H), 7,54 - 7,46 (m, 3H), 7,42 (d, H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,09 (t, 2H). Exemplo 11 2-Metil-4-(4-fenilbut-1 -inil)-1 H-imidazol
11 (A) 4-íodo-2-metil-1 H-ímidazol-1 -carboxilato de etila
Em geral, as modificações foram feitas a partir do procedimento dado em J. Org, Chem., 1999, 64, 23, 8608-8615. Uma solução de 4-iodo-2metil-1 H-imidazol comercialmente disponível (520 mg, 2,5 mmols) em THF (8,3 ml), contendo DlEA (1,07 ml, 6,25 mmols) e DMAP (150 mg, 1,30 10 mmol), foi esfriada em um banho de gelo a 0 °C. Uma solução de cloroformiato de etila (678 mg, 6,25 mmols) em THF (2,5 ml) foi lentamente adicionada por um período de 20 min à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida em 50 °C durante 48 h e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e a camada orgânica foi lavada com 15 salmoura, água, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 97/3 como eluente) para proporcionar 660 mg de 4-iodo-2metil-1 H-imldazol-1 -carboxilato de etila (Rendimento: 94%) como um óleo incolor.
11 (B) 2-metíl-4-(4-fenilbut-1 -inil)-1H-imidazol-1-carboxilato de etila
Em um tubo de reação seco contendo em suspensão iodeto cobre (20 mg, 0,1 mmol) e trietilamina (5,81 ml, 41,40 mmols), foram adicionados 4-iodo-2-metil-1 H-imidazol-1 -carboxilato de etila (580 mg, 2,07 mmols) e o Pd(PPh3)2CI2 66 mg, 0,1 mmol). Uma suspensão amarela é obtida e após 25 alguns minutos agitada em temperatura ambiente foi adicionado a 4-fenil-1 butina comercialmente disponível (269 mg, 2,07 mmols) em trietilamina (0,5 ml). Imediatamente, a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e depois em 80 °C durante 20 h. Trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi dissolvido 30 em DCM. A camada orgânica foi lavada com NH4CI saturado, água e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 99/1
110 como eluente) para proporcionar 410 mg de 2-metil-4-(4-fenilbut-1 -inil)-1 Himidazol-1-carboxilato de etila (Rendimento: 70%) como um óleo marrom.
Rf (DCM/MeOH : 99/1 ) = 0,3
LCMS (RT): 4,39 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283,1 (C) 2-Metil-4-(4-fenilbut-1 -inil)-1 H-imídazol
0,45 ml de NaOH a 2,0 N foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-metil-4-(4-fenilbut-1-inil)-1H-imidazol-1-carboxilato de etila (250 mg, 0,9 mmol) em etanol (4,5 ml) e a mistura foi aquecida em 80 °C durante a noite. Etanol foi concentrado sob pressão reduzida, Ao produto bruto foi adicionado água e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camadas orgânicas recombinadas foram lavadas com salmoura, secadas por MgSO4, filtradas e concentradas para proporcionar 163 mg de 2-metil-4-(4-fenilbut-1-inil)-1 imidazol (Rendimento: 86%) como um sólido bege (P. F. = 124 a 126 C).
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,3
LCMS (RT): 0,64 - 2,41 min; MS (ES+) forneceu m/z : 211,2 1RMN (CDCIs), δ (ppm) : 7,32 - 7,19 (m, 6H), 3,80 (s, NH), 2,89 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
Exemplo 12
N-Metil-N-fenil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
12(A) N-metil-N-fenilpent-4-inamida
A uma solução de N-metilbenzenamina (110 mg, 1,02 mmol) em DCM (3 ml) foi successivamente adicionado em R. T. ácido 4-pentinóico (100 mg, 1,02 mmol), HOBT (171 mg, 1,12 mmol) e EDCI.HCI (293 mg, 1,53 mmol). A reação foi agitada em R.T. durante a noite. A reação foi extinta com água. A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 a 1M e água. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 150 mg de N-metíl-N-fenilpent-4-inamida (Rendimento: 78%) como um óleo laranja que pode ser usado sem mais purificação.
LCMS (RT): 3,26min; MS (ES+) forneceu m/z : 188,1
12(B) N-Metil-N-fenil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 74(E), a conversão de N-metil-N-fenilpent-4-inamida (150 mg, 0,80 mmol) proporcionou
111
130 mg de N-metil-N-fenil-5-{piridin-2-il)pent-4-inamida (Rendimento: 61%) como sólido laranja (P. F. = 68 a 71 °C). Purificação por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 95/5 como eluente)
Rf (DCM/MeOH ; 95 /5) = 0,20
LCMS (RT): 2,89 min; MS (ES+) forneceu m/z : 265,1 1RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,55 (s, H), 7,73 (t, H), 7,48 - 7,40 (m, 3H), 7,36 (t, H), 7,29 (t, H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,77 (t, 2H),
2,45 (t, 2H).
Exemplo 13
N-(4-Fluorofenil-N-metil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
13(A) N-(4-fluorofenil)-N-metilpent-4-inamida
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 12(A), a conversão de 4-flúor-N-metilbenzenamina (127 mg, 0,52 mmol) proporcionou 180 mg de N-(4-fluorofenil)-N-metilpent-4-inamida (Rendimento: 91%) como óleo laranja.
LCMS (RT) : 3,38 min; MS (ES+) forneceu m/z : 206,1
13(B) N-(4-Fluorofenil-N-metil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamÍda
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 74 (E), a conversão de N-(4- fluorofenil)-N-metilpent-4-inamída (170 mg, 0,83 mmol) proporcionou 157 mg de N-(4-fluorofenii)-N-metil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida (Rendimento: 67%) como óleo laranja. Purificação por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 95/5 como eluente)
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,23
LCMS (RT): 3,06 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283,1 1RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,55 (s, H), 7,65 (t, H), 7,47 (d, H), 7,24 - 7,18 (m, 3H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,41 (t, 2H). Exemplo 14
2-(4-(2-Feniltiazol-4-il)but-1-inil)piridina
14(A) 4-(Bromometil)-2-feniltiazol
Bromo (177 mg, 1,1 mmol) foi adicionado diretamente em uma
112 solução de trifenilfosfina (288 mg, 1,1 mmol) em DCM (2 ml) para dar uma espécie de precipitado branco. A temperatura foi resfriada até -6°C. Uma solução de (2-feniltiazol-4-il)metanol comercialmente disponível (200 mg, 1,04 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi mantida em -6°C durante 15 min e depois aquecida até a a temperatura ambiente durante 1 h. Um precipitado branco foi formado. A solução foi filtrada e o precipitado branco foi lavado com DCM. O precipitado branco foi coletado e dissolvido em NaHCO3 a 0,5M. Após 30 min de agitação, a camada aquosa foi extraída com DCM e a fase orgânica foi lavada com água, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para proporcionar 248 mg de 4-(bromometil)-2-feniltiazol (Rendimento 71%) como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,46 min; MS (ES+): nenhuma ionização
14(B) 4-(4-(Trímetilsilil)but-3-inil)-2-feniltiazol
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 74 (C), a conversão de 4-(bromometil)-2-feniltiazol (185 mg, 0,73 mmol) proporcionou 191 mg de 4-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-2-feniltÍazol (Rendimento; 92%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 5,56 min; MS (ES+) forneceu m/z: 286,1
14(C) 4-(But-3-inil)-2-feniltíazol
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 74 (D), a conversão de 4-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-2-feniltiazol (191 mg, 0,67 mmol) proporcionou 111 mg de 4-(but-3-inil)-2-feniltiazol (Rendimento: 77%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,53 min; MS (ES+) forneceu m/z : 214,1
14(D) 2-(4-(2-Feniltiazol-4-il)but-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 74(E), a conversão de 4-(but-3-inil)-2-feniltiazol (111 mg, 0,52 mmol) proporcionou 88 mg de 2-(4-(2-feníltiazol-4-il)but-1-inippiridina (Rendimento: 58%) como óleo marrom. Purificação por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM 100% como eluente).
Rf (Cicloexano/AcOEt: 60 /40) = 0,23
113
LCMS (RT): 4,11 min; MS (ES+) forneceu m/z : 291,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,61 (s, H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,76 (t, H), 7,48 - 7,40 (m, 4H), 7,33 (m, H), 7,18 (m, H), 3,20 (t, 2H), 2,98 (t, 2H). Exemplo 15
2-(4-(3-o-Tolil)-1,2,4-oxadíazol-5-il)but-1-ihil)pirídína
15(A) N’-Hídróxi-2-metilbenzarnidina
Uma mistura de 2-metil-benzonitrila (0,950 ml, 8 mmols), hidroxilamina a 50% em água (1,6 ml, 24 mmols) e EtOH (8 ml) foi aquecida em 70 °C durante 48 h. Análise de TLC (DCM/MeOH : 97/3 como eluente) indica a 10 conclusão da reação. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 1,2 g de N'-hidróxi-2-metilbenzamidina (Rendimento: 100%) como um pó branco (P. F. = 147 a 148,5°C) que pode ser utilizado sem mais purificação.
Rf Amidoxima (DCM/MeOH : 97/3 como eluente): 0,2
15(B) 5-(But-3-inil)-3-o-tolil-1,2,4-oxadiazol
Em um tubo de reator, uma mistura de N'-hidróxí-2metilbenzamidina (555 mg, 3,7 mmols), ácido 4-pentinóico (363 mg, 3,7 mmols), HOBT (0,56 g, 3,7 mmols) e EDCI.HCI (1,06 g, 5,55 mmols) em dioxano (7,4 ml) foi agitada em R. T durante 3 h. Após este tempo, a mistura foi 20 aquecida em 80 °C durante a noite em um bloco de reação. A mistura foi concentrada. A camada orgânica foi lavada com água, NaOH a 1N e água. O solvente foi evaporado em um Genevac durante 75 min em 40°C usando o programa de ponto de ebulição baixo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada) com 25 DCM como eluente para proporcionar 250 mg de 5-(but-3-inil)-3-o-tolil-1,2,4oxadiazol (Rendimento: 32%) como óleo amarelo.
LCMS (RT) :4,36 min; MS (ES+) forneceu m/z :213,1
Rf Oxadiazol (DCM/MeOH : 99/1 como eluente): 0,75
15(C) 2-(4-(3-ο-ΤοΙΐΙ)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inillpiridina
Em um tubo de reação seco contendo em suspensão iodeto de cobre (11 mg, 0,06 mmol) e trietilamina (3,3 ml, 24 mmols), foram adicionados 2-bromopiridina (115pL, 1,2 mmol) e o Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0,06 mmol)
114 sob N2. Uma suspensão amarela é obtida e após 5 min de agitação em temperatura ambiente 5-(but-3-inil)-3-o-tolil-1,2,4-oxadiazol (249 mg, 1,2 mmol) em solução em 0,7 ml de trietilamina foi adicionado sob N2. Imediatamente, a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e depois em 80 °C durante 20 h sob N2. Trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NH4CI, água, NaCI, secada (MgSO4), e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Coiuna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada com DCM/MeOH : 99/1 como eluente) para proporcionar 103 mg de 2-(4-(3-o-tolil)-1,2,4-oxadiazol-5il)but-1-inil)piridina (Rendimento: 30%) como semi-sólido marrom.
LCMS (RT): 4,11 min; MS (ES+) forneceu m/z : 290,1 1H-RMN (CDCh), δ (ppm) : 8,76 (s, H), 8,01 (m, H), 7,81 (m, H),
7,72 (m, H), 7,41- 7,31 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 16
2-(4-(3-Benzil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniPoiridina
16(A) N'-Hídróxí-2-fenilacetamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-fenilacetonitrila (0,93 ml, 8 mmols) proporcionou 1,2 g de N'-hidróxi-2-fenilacetamidina (Rendimento: 100%) como pó bege (P. F. = 58 a 60°C).
16(B) 3-Benzil-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese oxadiazol descrita no Exemplo 15(B), a conversão de N'-hidróxi-2-fenilacetamidina (555 mg, 3,7 mmols) proporcionou 165 mg de 3-benzil-5-(but-3-inil)-1,2,4oxadiazol (Rendimento: 21 %) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,89 min; MS (ES+) forneceu m/z : 213,1
16(C) 2-(4-(3-Benzil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniPpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 3-benzil-5-(but-3inil)-1,2,4-oxadiazol (165 mg, 0,8 mmol) proporcionou 22 mg de 2-(4-(3benzil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina (Rendimento: 10%) como óleo
115 marrom.
LCMS (RT): 3,61 min; MS (ES+) forneceu m/z : 290,1 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,76 (s, H), 7,72 (t, H), 7,35 - 7,24 (m, 7H), 4,08 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,95 (m, 2H).
Exempio 17 2-(4-(3-(2-Fluorobenzí!)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-ínil)piridina 17(A) (2-(2-Fluorofenil)-N'-hidroxiacetamidina
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-(2fluorofenipacetonitrila (1,03 ml, 8 mmols) proporcionou 1,33 g de 2-(2fluorofenil)-N'-hidroxiacetamidina (Rendimento: 99%) como pó branco (P. F. = 85 a 87 °C).
17(B) 3-(2-Fluoróbenzil)-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 15 (B), a conversão de 2- (2-fluorofenil)-Nhidroxiacetamidina (622 mg, 3,7 mmols) proporcionou 212 mg de 3-(2fluorobenzil)-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 25%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,96 min; MS (ES+) forneceu m/z : 231,1
17(C) 2-(4-(3-(2-Fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniPpiridina
De acordo com 0 protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15 (C), a conversão de 3-(2-fluorobenzil)-
5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (212 mg, 0,9 mmol) proporcionou 15 mg de 2(4-(3-(2-fiuorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento: 5%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,63 min; MS (ES+) forneceu m/z : 308,1 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,76 (s, H), 7,85 (s, H), 7,70 (m, H),
7,33 - 7,22 (m, 3H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,01 (m, 2H).
Exemplo 18
2-(4-(3-(2-Metilbenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1-inippiridina
18(A) N'-Hidróxi-2-o-tolilacetamidina
116
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-o-tolilacetonitrila (1 ml, 8 mmols) proporcionou 1,3 g de N'-hidróxi-2-o-tolilacetamidina (Rendimento: 99%) como pó branco (P. F. = 116 a 118 °C).
18(B) 3-(2-Metilbenzil)5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 15(B), a conversão de N'-hidróxi-2-otolilacetamidina (607 mg, 3,7 mmols) proporcionou 126 mg de 3-(2metilbenzil)-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 15%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,16 min; MS (ES+) forneceu m/z : 227,1
18(C) 2-(4-(3-(2-MetilbenziP-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15 (C), a conversão de 3-(2-metilbenzil)-5(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (126 mg, 0,6 mmol) proporcionou 68 mg de 2-(4(3-(2-metilbenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inippiridina (Rendimento: 37%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,84 min; MS (ES+) forneceu m/z : 304 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,57 (d, H), 7,68 (t, H), 7,35 (t, H),
7,30 - 7,22 (m, 3H), 7,12 - 7,12 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 19
2-(4-(3 -(4-Fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1 -inippiridina
19(A) 2-(4-FluorofeniP-Nl-hidroxiacetamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-(4fluorofenipacetonitrila (0,97 ml, 8 mmols) proporcionou 1,34 g de 2-(4fluorofenil)-N'-hidroxiacetamidina (Rendimento:100%) como pó branco (P. F. = 104 a 106 °C).
19(B) 3-(4-FluorobenziP-5-(but-3-iniP-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 15(B), a conversão de 2-(4-fluorofenil)-N'
117 hidroxiacetamidina (622 mg, 3,7 mmols) proporcionou 388 mg de 3-(4fluorobenzil)-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 46%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,01 min; MS (ES+) forneceu m/z : 231,1
19(0 2-(4-(3-(4-Fiuorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-íPbut-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 3-(4-fluorobenzil)-5(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (388 mg, 1,7 mmol) proporcionou 80 mg de 2-(4(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniI)piridina (Rendimento: 15%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,71 min; MS (ES+) forneceu m/z : 308,1 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,57 (s, H), 7,80 (s, H), 7,33 - 7,28 (m, 4H), 7,02 - 6,96 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,96 (m, 2H). Exemplo 20
2-(4-(3-(4-Metoxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina
20(A) N1-Hidróxi-2-(4-metoxifeniPacetamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amídoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-(4-metoxifenil)acetonitrila (1,09 ml, 8 mmols) proporcionou 1,43 g de N'-hidróxi-2-(4metoxifenil)acetamidina (Rendimento: 99%) como pó branco (P. F. = 104 a 106 °C).
20(B) 3-(4-MetoxibenziD-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 15(B), a conversão de N'-hidróxi-2-(4metoxifenil)acetamidina (666 mg, 3,7 mmols) proporcionou 211 mg de 3-(4metoxibenzil)-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 24%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,89 min; MS (ES+) forneceu m/z: 243,1
20(C) 2-(4-(3-(4-Metoxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1-iniPpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15 (C), a conversão de 3-(4-metoxibenzil)5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (211 mg, 0,9 mmol) proporcionou 33 mg de 2118 (4-(3-(4-Metoxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-5il)but-1 -inil)piridina (Rendimento: 11%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,56 min; MS (ES+) forneceu m/z : 320,1 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,57 (s, H), 7,80 (s, H), 7,28 - 7,26 (m, 4H), 6,87 - 6,83 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,96 (m, 2H).
Exemplo 21
2-(4-(3-lsopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (A) hT-Hidróxi-isobutiramidina
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de isobutironitrila (0,75 ml, 8 mmols) proporcionou 0,81 g de Ν’-hidróxi-isobutiramidina (Rendimento: 99%) como óleo incolor.
(B) 5-(But-3-inil)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 15(B), a conversão de Ν'-hidróxi-isobutiramidina (378 mg, 3,7 mmols) proporcionou 151 mg de 5-(but-3-inil)-3-isopropil-1,2,4oxadiazol (Rendimento: 25%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,16 min; MS (ES+) forneceu m/z : 165,1 (C) 2-(4-(3-lsopropil-1,2,4-oxadiazol-5-ipbut-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3isopropil-1,2,4-oxadiazol (151 mg, 0,9 mmol) proporcionou 62 mg de 2-(4-(3isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina (Rendimento: 29%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 2,93 mín; MS (ES+) forneceu m/z: 242,1 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,57 (s, H), 7,80 (s, H), 7,50 - 7,30 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,12 (m, H), 2,98 (m, 2H), 1,36 (d, 6H).
Exemplo 22
2-(4-(3-Butit-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1 -iniPpiridina
22(A) hT-HidroxIpentanamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de ami
119 doxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de pentanonítrila (0,85 ml, 8 mmols) proporcionou 0,91 g de Ν'- hidroxipentanamidina (Rendimento: 98%) como óleo incolor.
22(B) 5-(But-3-iníl)-3-butil-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 15(B), a conversão de Ν'-hidroxipentanamidina (430 mg, 3,7 mmols) proporcionou 205 mg de 5-(but-3-inil)-3-butil-1,2,4oxadiazol (Rendimento: 31%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,75 min; MS (ES+) forneceu m/z : 179,1
22(C) 2-(4-(3-Butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-butil-
1.2.4- oxadiazol (205 mg, 1,2 mmol) proporcionou 28 mg de 2-(4-(3-butil-
1.2.4- oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina (Rendimento: 9%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,44 min; MS (ES+) forneceu m/z : 256,1 1H-RMN (CDCIg), Ô (ppm) : 8,57 (s, H), 7,65 (t, H), 7,40 (m, H),
7,25 (m, H), 3,23 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
Exemplo 23
2-(4-(3-(3-Fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-ínil)piridina
23(A) 2-(3-Fluorofenil)-Nl-hidroxiacetamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-(3fluorofenil)acetonitrila (0,94 ml, 8 mmols) proporcionou 1,34 g de 2-(325 fluorofenil)-N'-hidroxiacetamidina (Rendimento: 99%) como semi-sólido amarelo.
23(B) 3-(3-Fluorobenzil)-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 15(B), a conversão de 2-(3-fluorofenil)-N‘30 hidroxiacetamidina mg, 3,7 mmols) proporcionou 209 mg de 3-(3fluorobenzil)-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 25%) como óleo amarelo.
120
LCMS (RT): 4,03 min; MS (ES+) forneceu m/z : 231,1
23(0 2-(4-(3-(3-Fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15 (C), a conversão de 3-(3-fluorobenzil)5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (209 mg, 0,9 mmol) proporcionou 63 mg de 2(4-(3-(3-fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -ín il) piridina (Rendimento:
23%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,69 min; MS (ES+) forneceu m/z : 308,1 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,57 (s, H), 7,70 (t, H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,12 - 7,09 (d, H), 7,06 - 7,02 (s, H), 6,98 - 6,92 (m, H), 4,07 (s, 2H),
3,21 (t, 2H), 2,96 (t, 2H).
Exemplo 24
2-(4-(3-(3-Metoxibenzip-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1-inil)piridina
24(A) N'-Hidróxi-2-(3-metoxifenil)acetamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-(3-metoxifenil)acetonitrila (1,09 ml, 8 mmols) proporcionou 1,43 g de N'-hidróxi-2-(3metoxifenil)acetamidina (Rendimento: 99%) como óleo amarelo. 24(B) 3-(3-Metoxibenzil)-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 15(B), a conversão de N'-hidróxi-2-(3metoxifenil)acetamidina (667 mg, 3,7 mmols) proporcionou 259 mg de 3-(3metoxibenzil)-5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 29%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,91 min; MS (ES+) forneceu m/z : 243,1
24(C) 2-(4-(3-(3-MetoxibenzÍI)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippírídina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15 (C), a conversão de 3-(3-metoxibenzil)5-(but-3-inil)-1,2,4-oxadiazol (259 mg, 1,1 mmol) proporcionou 60 mg de 2(4-(3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-5il)but-1 -inil)piridina (Rendimento: 17%) como óleo marrom.
LCMS (RT) : 3,64 min; MS (ES+) forneceu m/z : 320,1
121 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,57 (s, H), 7,70 (t, H), 7,25 - 7,20 (m, 3H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 6,80 (m, H), 4,05 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 2,96 (t, 2H).
Exemplo 25
2-(4-(3-(2-Fluorofenip-1,2,4-oxadiazol-5-íPbut-1-iniPpirídina 25(A) 2-flúor-NÍ-hidroxíbenzamídina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-fluorobenzonitrila (0,86 ml, 8 mmols) proporcionou 1,22 g de 2- flúor-Nl-hidroxibenzamidina (Rendimento: 99%) como óleo amarelo.
25(B) 5-(But-3-inip-3-(2-fluorofenip-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 15(B), a conversão de 2-flúor-N'hidroxibenzamidina (570 mg, 3,7 mmols) proporcionou 405 mg de 5-(but-3inil)-3-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 51 %) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,99 mín; MS (ES+) forneceu m/z ; 217,1
25(0 2-(4-(3-(2-FluorofeniP-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniPpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15 (C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (405 mg, 1,9 mmol) proporcionou 58 mg de 2-(4(3-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento: 10%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,68 min; MS (ES+) forneceu m/z : 294,1 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,57 (s, H), 8,05 (t, H), 7,70 (m, H),
7,53 - 7,48 (m, H), 7,32 - 7,22 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,06 (m, 2H).
Exemplo 26
2-(4-(3-(3-FluorofeniP-1,2,4-oxadíazol-5-ipbut-1-iniPpirídina 26(A)3-flúor-Nl-hídroxibenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 3-fluorobenzonitrila (0,65 ml, 8 mmols) proporcionou 0,97 g de 3-flúor-N’-hidroxibenzamidina (Rendimento: 99%) como óleo amarelo.
122
26(B) 5-(But-3-inil)-3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 15 (B), a conversão de 3-flúor-N’hidroxibenzamidina (570 mg, 3,7 mmols) proporcionou 336 mg de 5-(but-3inil)-3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 42%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,31 min; MS (ES+) forneceu m/z : 217,1
26(0 2-(4-(3 -(3-Fluorofeníl)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniQpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15 (C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(3fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (336 mg, 1,6 mmol) proporcionou 57 mg de 2-(4(3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina (Rendimento: 12%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,99 min; MS (ES+) forneceu m/z : 294,1 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,57 (s, H), 7,90 (s, H), 7,80 (d, H), 7,70 (m, H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,07 (m, 2H).
Exemplo 27
5-Cloro-(2-(4-pirídin-2-il)but-3-íníl)benzoFd1oxazol
27(A) éster metílico de ácido pent-4-inÍmídico
Sódio (291 mg, 12,6 mmols) foi dissolvido em MeOH seco (40 ml). Pent-4-inenitrila (2,00 g, 25,3 mmols) foi adicionada à mistura de reação e a solução foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente. Ácido acético (746 pL) foi adicionado seguido pela evaporação do solvente para produzir 1,20 g (10,8 mmols, 43%) de éster metílico de ácido pent-4-inÍmídico como um sólido branco.
27(B) 2-(But-3-inil)-5-clorobenzo[d1oxazol
Uma mistura de éster metílico de ácido pent-4-inimídico (142 mg, 1,28 mmol) e 2-amino-4-clorofenol (227 mg, 1,53 mmol) em dicloroetano (10 ml) foi agitada durante 2 dias sob refluxo. O solvente foi evaporado, o resíduo foi parcialmente dissolvido em MeOH e filtrado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 18 mg (87 gmols, 7%) de 2-(but-3123 inil)-5-clorobenzo[d]oxazol.
27(C) 5-Cloro-(2-(4-DÍridin-2-il)but-3-inil)benzo[dloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (15 mg, 96 μιτιοίβ) e 2-(but-3inil)-5-clorobenzo[d]oxazol (18 mg, 87 μιτιοΙ). Tempo de reação: 14 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 6,5 mg (23 μηηοΙ, 26%) de 5-cloro-(2-(4-piridín-2-il)but-3inil)benzo[d]oxazol como um sólido amarelo,
LCMS (RT): 3,84 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283,0, 285,0.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,11 (t, J = 7,5, 2H), 3,33 (t, J = 7,5, 2H), 7,30 (dd, J = 2,5 e 9,0, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 1H), 7,43 (d, J = 9,0, 1H),
7,48 (d, J = 7,5, 1H), 7,67 (d, J = 1,5, 1H), 7,79 - 7,87 (m, 1H), 8,60 (d, J = 5,0, 1H).
Exemplo 28
5-Metil-(2-(4“PÍridin-2-il)but-3-inil)benzoídloxazol
28(A) 2-(But-3-inil)-5-metilbenzo[d1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 27 (B) a partir de 2-amino-4-metilfenol (181 mg, 1,43 mmol). O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea (cícloexano/AcOEt 9:1) para produzir 19 mg (0,1 mmol, 7%) de 2-(but-3-inil)-5metilbenzo[d]oxazol.
28(B) 5-Metil-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (16 mg, 0,1 mmol) e 2-(but-3inil)-5-metilbenzo[d]oxazol (19 mg, 0,1 mmol). Tempo de reação: 14 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) e coluna SCX (DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 90:10:0,1 a 88:10:2) para produzir 2,0 mg (7,6 μιτιοίε, 8%) de 5-metil-(2-(4-píridin-2-il)but-3inil)benzo[d]oxazol como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 3,63 min; MS (ES+) forneceu m/z: 263,1.
Rf (DCM/MeOH 97:3) = 0,1.
Exemplo 29
124
6-Metil-(2-(4-piridin-2-íl)but-3-inil)benzo[d1oxazol
29(A) 2-(But-3-inil)-6-metilbenzofd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 27 (B) a partir de 2-amino-5-metilfenol (192 mg, 1,52 mmol).
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 14 mg (77 gmols, 6%) de 2-(but-3-inil)-6metilbenzo[d]oxazol.
29(B) 6-Metil-(2-(4-piridin-2-il)but-3-ínil)benzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge10 rai do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (14 mg, 89 pmols) e 2-(but-3inil)-6- metilbenzo[d]oxazol (15 mg, 81 pmols). Tempo de reação: 14 horas.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) e coluna SCX (DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 90:10:0,1 a 88:10:2) para produzir 7,0 mg (27 gmols, 33%) de 6-metil-(2-(4-piridin-215 il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 3,53 min; MS (ES+) forneceu m/z : 263,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,48 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,5, 2H),
3,30 (t, J = 7,5, 2H), 7,13 (d, J = 8,0, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 1H),
7,46 (d, J = 8,0, 1H), 7,55 (d, J = 8,0, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 1H), 8,59 (d, J = 20 5,0, 1H).
Exemplo 30
4-Metil-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d1oxazol
30(A) 2-(But-3-inil)-4-metÍlbenzoíd1floxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge25 ral do Exemplo 27 (B) a partir de 2-amino-3-metilfenol (183 mg, 1,48 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 12 mg (66 qmols, 5%) de 2-(but-3-inil)-4metilbenzo[d]oxazol.
30(B) 4-Metil-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzofd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (12 mg, 77 gmols) e 2-(but-3inil)-4-metilbenzo[d]oxazol (13 mg, 70 pmols), Tempo de reação: 14 horas. O
125 resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) e coluna SCX (DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 90:5:0,1 a 87:10:3) para produzir 7,0 mg (27 pmols, 38%) de 4-metil-(2-(4-piridin-2-il)but-3inil)benzo[d]oxazol como um sólido laranja.
LCMS (RT): 3,61 min; MS (ES+) forneceu m/z : 263,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,60 (s, 3H), 3,11 (t, J = 8,0, 2H),
3,33 (t, J = 8,0, 2H), 7,11 (d, J = 7,5, 1H), 7,17 - 7,24 (m, 1H), 7,32 (d, J =
7,5, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0, IH), 7,81 - 7,90 (m, 1H), 8,61 (d, J = 4,5, 1H).
Exemplo 31
2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-inil)benzo[dloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 4-bromo-2-metiltiazol (47 mg, 2,7 mmols) e 2(but-3-inil)benzo[d]oxazol (454 mg, 2,65 mmols, Exemplo 8(A)). A mistura de reação foi agitada durante um dia sob refluxo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) e trituração com pentano para produzir 14 mg (52 mmols, 2%) de 2-(4-(2-metiltiazol-4-il)but-3inil)benzo[d]oxazol como um sólido bege.
Exemplo 32
2-(4-(5-Fenil-2H-tetrazol-2-il)but-1-inil)piridina
32(A) 4-(Piridin-2-il)but-3-in-1 -ol
Em um tubo de reação seco contendo em suspensão iodeto de cobre (38 mg, 0,2 mmol) e trietilamina (11 ml, 80 mmols), foram adicionados 2-bromopiridina (632 mg, 4 mmols) e Pd(PPh3)2CI2 (140 mg, 0,2 mmol). Uma suspensão amarela é obtida e após alguns minutos de agitação em temperatura ambiente, foi adicionado uma solução de but-3-in-1-ol (280 mg, 4 mmols) em trietilamina (2,2 ml). Imediatamente, a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e depois em 80 °C durante 20 h. Trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NH4CI saturado, água e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 15 g
126 pré-acondicionada)T a partir de DCM a 100% para DCM/MeOH: 98/2 como eluente) para proporcionar 440 mg de 4-(piridin-2-il)but-3-in-1 -o! (Rendimento: 74%) como óleo marrom.
Rf: (DCM/MeOH : 95/5) = 0,5
LCMS (RT): 0,60 min; MS (ES+) forneceu m/z : 148,1
32(B) 2-(4“(5-Fenil-2H-tetrazoi-2-il)but-1 -iniDpiridina
Uma mistura de 5-fenil-2H-tetrazol (330 mg, 2,2 mmols), 4(piridin-2-il)but-3-in-1-ol (220 mg, 1,49 mmol) e polímero de trifenilfosfina sustentado (750 mg, 2,2 mmols, carga 3 mmols/g) foi dissolvido DCM (3 ml) e agitada em 0 °C. Diisopropilazodicarboxilato (452 mg, 2,2 mmols) foi adicionado por gotejamento, em 0 °C por um período de 30 min. A mistura de reação foi depois aquecida até a a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a torta foi lavada com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com amoníaco aquoso, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, DCM 100% como eluente) para proporcionar 209 mg de 2(4-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)but-1-inil)piridina (Rendimento: 51%) como um pó cor de rosa (P. F, = 71 a 73°C).
Rf (DCM/MeOH : 97/3) = 0,4
LCMS (RT): 3,74 min; MS (ES+) forneceu m/z : 276,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm): 8,64 (s, H), 8,17 (m, H), 7,63 (t, H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,36 (d, H), 7,25 - 7,20 (m, H), 6,36 (m, 2H), 4,93 (t, 2H), 3,25 (t, 2H).
Exemplo 33
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-alpiridina 33(A) imidazoí1,2-alpiridina-2-carboxilato de etila
Uma solução de 2-amino-piridina (2 g, 21 mmols) e bromopiruvato de etila (4,14 g, 21 mmols) em etanol (31 ml) foi agitada sob refluxo durante 24 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em um volume de água mínimo. A solução foi neutralizada (pH = 8) com NaHCOs saturado. A camada aquosa foi extraída com AcOEt e a camada orgânica foi lavada
127 com NaCI saturado. O solvente foi removido sob pressão para proporcionar
2,51 g imidazo[1,2-a]piridÍna-2-carboxilato de etila (Rendimento: 62%) como um óleo laranja que pode ser utilizado sem mais purificação.
LCMS (RT): 0,72 -1,39 min; MS (ES+) forneceu m/z : 191,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,12
33(B) 2-Hidroximetil-imidazo[2-alpiridina
Em um frasco redonda seco é adicionado LiAIH4 (650 mg, 17 mmols) em THF anidro (52 ml) sob agitação. A solução foi resfriada até 0 °C. Uma solução de imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (2,5 g, 13 10 mmols) em THF seco (3 ml) foi adicionada por gotejamento. A solução se tornou verde. A mistura de reação foi agitada em 0 °C durante 30 min e 2 h em R. T. A mistura de reação foi extinta com sucessivamente 0,52 ml de água, 0,52 ml de NaOH a 1M e 3 x 0,52 ml de água. A solução é filtrada por celite. A camada orgânica é evaporada para dar 2,25 g de um líquido laranja.
O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea por sílíca-gel (coluna de sflica-gel de 70 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 95/5 como eluente) para proporcionar 1 g de 2-hidroximetil-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 51%) como um óleo marrom.
LCMS (RT): 0,62; MS (ES+) forneceu m/z : 149,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,13
33(C) 2-(Clorometil)-imidazo[1,2-alpiridina
Em um frasco de fundo redondo contendo 2-hidroximetilímidazo[1,2-um]piridina (800 mg, 5,4 mmols) em DCM (8 ml), foi adicionado em R. T. cloreto de tionila (1,96 ml, 27 mmols). A solução se tornou clara e 25 10 min mais tarde, um precipitado foi formado. A mistura de reação foi agitada em R. T. durante 2 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 1,10 g de um sólido amarronzado como a forma de cloridrato de 2-(clorometil)-Ímidazo[1,2-am]piridina (Rendimento: 100%). Ao NaHCO3 saturado (40 ml) foi adicionado a forma de cloridrato de 230 (clorometil)-imidazo[1,2-ajpiridina e a camada aquosa foi extraída com AcOEt. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas por MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida para pro
128 porcionar 877 mg de 2-(clorometil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento 80%). como um sólido amarronzado (P. F.: 84 a 85 °C)
LCMS (RT): 0,64; MS (ES+) forneceu m/z.: 167,1
33(D) 2-(4-(Trimetilsilil)but-3-inil)-imÍdazo[1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38 (C), a conversão de 2-(clorometil)-imidazo[1,2-a]piridina (200 mg, 1,2 mmol) proporcionou 155 mg de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridína (Rendimento: 53%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH a partir de 99/1 a 98/2 como eluente).
LCMS (RT): 0,54 - 2,71 min; MS (ES+) forneceu m/z : 243,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,42
33(E) 2-(But-3-inil)-imidazof1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38 (D), a conversão de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (140 mg, 0,67 mmol) proporcionou 70 mg de 2-(but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 71%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH a partir de 99/1 a 98/2 como eluente).
LCMS (RT): 0,54 min; MS (ES+) forneceu m/z : 171,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5) :0,27
33(F) 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-imidazof1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 2-(but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (70 mg, 0,41 mmol) proporcionou 34 mg de 2-(4(Piridin-2-il)but-3-inÍI)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 33%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH a partir de 100/0 a 99/1 como eluente).
LCMS (RT): 0,60 -1,57 min; MS (ES+) forneceu m/z : 248,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,32 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,54 (d, H), 8,06 (d, H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,50 (s, H), 7,40 (d, H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 6,75 (t, H), 3,13 (t, 2H),
129
2,93 (t, 2H). Exemplo 34
N-(4-Fluorofenil)-5-(piridina-2-il)pent-4-inamida
34(A) N-(4-Fluorofenil)pent-4-inamida
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 12(A), a conversão de Ν-4-fluorobenzenamina (566 mg, 5,10 mmols) proporcionou 922 mg de N-(4-fluorofenil)pent-4-inamida (Rendimento; 95%) como sólido amarronzado que pode ser utilizado sem mais purificação.
LCMS (RT): 0,6 4min; MS (ES+) forneceu m/z : 192,1
Rf (DCM/MeOH : 8/2) = 0,2
34(B) 4“fluorofenilpent-4-inoilcarbamato de terc-Butila
De acordo com o protocolo geral descrito em J. Med. Chem. , 2000, 43, 20, 3718- 3735, à solução de N-(4-fluorofenil)pent-4-inamida (200 mg, 1 mmol) em DCM (3 ml) foram sucessivamente adicionados trietilamina (146 ml, 1,05 mmol), (BOC)2O (270 mg, 1,3 mmol) e DMAP (13 mg, 0,1 mmol). Após agitação durante 18 h em temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt : 90/10 como eluente) para proporcionar 274 mg de 4fluorofenilpent-4-inoilcarbamato de terc-butila (Rendimento: 90%) como óleo incolor.
LCMS (RT) : 4,11 min; MS (ES+) forneceu m/z : 192,1 (MH+Boc) - — _......
Rf (Cicloexano/AcOEt: 90/10): 0,35
34(0 5-(piridin-2-il)pent-4-inoil-4-fluorofenilcarbamato de terc-butila
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38 (E), a conversão de 4-fluorofenilpent-4-inoilcarbamato de terc-butila (274 mg, 0,94 mmol) proporcionou 299 mg 5-(piridin-2-il)pent-4-inoil-4-fluorofenilcarbamato de terc-butila (Rendimento: 86%) como óleo amarelo. Purificação por Cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 99/1 como eluente) LCMS (RT): 3,94 min; MS (ES+) forneceu m/z: 369
130
Rf (DCM/MeOH : 98/2): 0,19
34(D) N-(4-Fluorofenil)-5-(píridina-2-íl)pent-4-inamida terc-Butil-5-(piridini-2-il)pent-4-inoil-4-fluorofenilcarbamato (299 mg, 0,81 mmol) foi dissolvido em DCM (4 ml) com 0,01% p/p de água. 4 ml 5 de ácido trifluoroacético foram adicionados em temperatura ambiente à solução. A mistura resultante foi agitada em R. T. durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo marrom foi dissolvido em NaHCO3 saturado até que pH = 8. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas 10 por MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido amarronzado foi triturado em uma mistura Et2O/Pentano : 50/50. O sólido foi coletado por filtração e lavado com uma mistura Et20/Pentano : 50/50. O sólido foi secado por liofilização para proporcionar 181 mg de N-(4-fluorofenil)-5(piridina-2-il)pent-4-inamida (Rendimento: 83%) como um sólido incolor (P. 15 F. = 189,9 a 190,2°C).
LCMS (RT): 2,83 min; MS (ES+) forneceu m/z : 269,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,23 1RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,56 (s, H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 7,54 -
7,49 (m, 2H), 7,38 (d, H), 7,23 (m, H), 7,11 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,70 (t, 2H). 20 Exemplo 35
2-(4-(Piridín-2-il)but-3-inil)benzo[dltiazol
35(A) 2-(But-3-inil)benzoFd1tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-aminobenzenotiol (387 mg, 3,03 mmols). O 25 resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9: 1) para produzir 453 mg (2,42 mmols, 80%) de 2-(but-3-inil)benzo[d]tiazol como um óleo laranja.
35(B) 2-(4-(Pirídin-2-il)but-3-inil)benzo[d1tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge30 ral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (127 mg, 0,80 mmol) e 2-(but-3inil)benzo[d]tíazol (150 mg, 0,80 mmoi). Tempo de reação: 1 dia. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para
131 produzir 96 mg (0,36 mmol, 45%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol como um sólido laranja (P. F. = 98,5 a 99,4 °C).
LCMS (RT): 3,24 min; MS (ES+) forneceu m/z : 265,0.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,2.
1H-RMN (CDCb), δ (ppm) : 3,05 (t, J = 7,5, 2H), 3,46 (t, J = 7,5, 2H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,35 - 7,39 (2H), 7,45 - 7,49 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,0,1 H), 8,54 - 8,57 (m, 1H).
Exemplo 36
6-Cloro-(2-(4-píridin-2-il)but-3-íníl)benzo[dloxazol
36ÍA) 2-(But-3-inil)-6“Clorobenzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-5-clorofenol (290 mg, 2,02 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 262 mg (1,28 mmol, 65%) de 2-(but-3-inil)-6clorobenzofdjoxazol como um sólido laranja.
36(B) 6-Cloro-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzofd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (115 mg, 0,73 mmol) e 2-(but-3inil)-6-clorobenzo[d]oxazol (150 mg, 0,73 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 107 mg (0,38 mmol, 52%) de 6-cloro-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido amarelo (P. F. = 101,5 -102,2 °C).
LCMS (RT): 3,49 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283,0, 285,0.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,2.
1H-RMN (CDCh), δ (ppm) : 3,05 (t, J = 7,5, 2H), 3,28 (t, J = 7,5, 2H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 2,0 e 8,5, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 1H),
7,51 (d, J = 2,0, 1H), 7,59 (d, J = 9,0, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,53 - 8,55 (m, 1H).
Exemplo 37
5-flúor-(2-(4-piridín- 2-il)but-3-inil)benzoídloxazol
37(A) 2-(But-3-inil)-5-fluorobenzofd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge
132 ral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-4-fluorofenol (259 mg, 2,04 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 116 mg (0,61 mmol, 30%) de 2-(but-3-inÍI)-5fluorobenzo[d]oxazol como um sólido amarelo.
37(B) 5-flúor-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzoídloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (96,9 mg, 0,61 mmol) e 2-(but-
3-inil)-5-fluorobenzo[d]oxazol (116 mg, 0,61 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 84 mg (0,31 mmol, 51%) de 5-fiúor-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido amarelo-claro (P. F. = 100,1 a 101,0 °C).
LCMS (RT): 3,11 min; MS (ES+) forneceu m/z : 267,1.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,2.
1H-RMN (CDCb), δ (ppm) : 3,06 (t, J = 6,5, 2H), 3,29 (t, J = 6,5, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 1H), 7,18 - 7,21 (m, 1H), 7,34 - 7,39 (2H), 7,43 (dd, J =
4,5 e 9,0,1 H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,52-8,55 (m, 1H).
Exemplo 38
2-(6-(4-Fluorofenil)hexa-1,5-diinil)piridina
38(A) 3-(4-Fluorofenil)prop-2-in-1 -ol
Em um frasco seco contendo em suspensão iodeto de cobre (84 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (24,70 ml), foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (310 mg, 0,44 mmol) sob N2. Uma suspensão amarela é obtida. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo antes da adição de 1-flúor-4iodobenzeno (1,95 g, 8,80 mmol). Após cinco minutos em 0 °C, uma solução de prop-2-in-1-ol (493 mg, 8,80 mmols) em trietilamina (4 ml) foi lentamente adicionada sob N2 por um período de 15 min. Imediatamente, a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada 0 °C durante 30 min e depois aquecida até a a temperatura ambiente durante 20 h sob N2. Trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NH4CI saturado, água, salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM 100% como e
133 luente) para proporcionar 1,10 g de 3-(4-fluorofenil)prop-2-in-1-ol (Rendimento: 83%) como um óleo amarelo.
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,5
LCMS (RT): 2,88 min, MS (ES+): sem ionização
38(B) 1 -(3-Bromoprop-1-iniD-4-fluorobenzeno
Uma solução de 3-(4-fluorofenil)prop-2-in-1-ol (1 g, 6,80 mmols) em DCM (13,6 ml) sob N2 foi esfriada em um banho de gelo em 0 °C. 2,70 g (8,2 mmols, carga 3 mmols/g) de polímero de trifenilfosfina sustentado foram depois adicionados seguido por 2,70 g (8,2 mmols) de tetrabrometo de carbono. A mistura de reação foi agitada 15min em 0 °C e aquecida até a a temperatura ambiente durante 90 min. Após filtração através de celite, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM 100% como eluente) para proporcionar 1,44 g de 1-(3-bromoprop-1inil)-4-fluorobenzeno como um óleo amarelo (Rendimento: 99%).
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,6
LCMS (RT): 4,14 min, MS (ES+): sem ionização
38(C) (6-(4-Fluorofenil)hexa-15-díinil)trimetilsilano
A uma solução de trimetil(prop-1-inil)silano (2,19 g, 19,50 mmols) em 22 ml de THF a -78 °C, foi adicionado por gotejamento n-BuLi a 2,5M em hexano (7,8 ml, 20 mmols). Após agitação 2 horas em -78°C, 1-(3bromoprop-1-inil)-4-fluorobenzeno (1,40 g, 6,5 mmols) em 6 ml de THF foi lentamente adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 1 h em - 78 °C e aquecida até a a temperatura ambiente durante um adicional de 1 h. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada e concentrada para proporcionar 1,57 g de (6-(4-fluorofenil)hexa-1,5-diinil)trimetilsilano (99%) como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,89 min, MS (ES+): sem ionização
38(D) 1 -flúor-4-(hexa-1,5-diinil)benzeno
A uma solução de (6-(4-fluorofenil)hexa-1,5-diinil)trimetilsilano (1,90 g, 7,7 mmols) em THF (24 mi) esfriada em um banho de gelo em 0°C,
134 foram adicionados por gotejamento 7,7 ml de fluoreto de tetrabutilamônio a 1M em solução de THF (7,70 mmols). A mistura de reação foi agitada 15 min em 0 °C, e aquecida até a a temperatura ambiente durante 2 h 30. A reação foi extinta com água e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A 5 camada orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM 100% como eluente) para proporcionar 500 mg de 1 -flúor-4-(hexa-1,5-diinil)benzeno (Rendimento: 45%) como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,11 min, MS (ES+): sem ionização
38(E) 2-(6-(4-Fluorofenil)hexa-1,5-diinil)piridina
Em um tubo de reação seco contendo em suspensão iodeto de cobre (11 mg, 0,06 mmol) e trietilamina (3,4 ml), foram adicionados 2iodopiridina (246 mg, 1,2 mmol) e Pd(PPh3)2CI2 (42 mg, 0,06 mmol) sob N2.
Uma suspensão amarela foi obtida após 5 min de agitação em temperatura ambiente. Uma solução de 1 -flúor-4-(hexa-1,5-diinil)benzeno (210 mg, 1,2 mmol) em trietilamina (0,5 ml) foi depois adicionada sob N2, Imediatamente a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h. A mistura de reação foi concentrada. O produto bruto foi dissolvido em DCM e a fase orgânica foi lavada com NH4CI saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, Cicloexano/acetato de etila de 90/10 a 80/20 como eluente) para proporcionar 87 mg de 2-(6-(4-fluorofenil)hexa-1,5-diinil)piridina (Ren25 dimento: 29%) como um pó marrom (P. F. = 68 a 69 °C).
Rf (Cicloexano/AcOEt: 80/20) = 0,3
LCMS (RT): 3,91 min; MS (ES+) forneceu m/z : 250,1 1RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,58 (d, H), 7,63 (t, H), 7,42 - 7,37 (m,
3H), 7,22 (m, H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 2,76 (m, 4H).
Exemplo 39
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-n .2,41triazolof4.3-a1piridin-3(2H)-ona
39(A) 2-(But-3-inil)-f1,2,41triazolo[4,3-a1piridin-3(2H)-ona
135
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109 (D)t a partir de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (405 mg, 3,00 mmols) e but-3-in-1-ol (200 mg, 2,85 mmolss). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 140 mg (0,75 mmol, 26%) de 2-(but-3-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)ona.
39(B) 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)41,2,4]triazolo[4,3-alpiridin-3(2H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-(but-3-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)ona (70 mg, 0,37 mmol) e 2-bromopiridina (65 mg, 0,41 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 23 mg (87 mmols, 23%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inii)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona como um sólido amarelo (P. F. = 95,5 a 96 °C).
LCMS (RT): 2,43 min; MS (ES+) forneceu m/z : 265,0.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,00 (t, J = 7,2, 2H), 4,29 (t, J = 7,2, 2H), 6,46-6,51 (m, 1H), 7,08 - 7,11 (2H), 7,19 (ddd, J = 1,1,4,8 e 7,8, 1H),
7,38 (d, J = 8,1, 1H), 7,57 - 7,65 (m, 1H), 7,73 - 7,78 (m, 1H), 8,50 - 8,55 (m, 1H).
Exemplo 40
2-(4-(3-(2-Metoxifenii)-1,2,4-oxadiazol-5-i0but-1-inil)piridÍna
40(A) N'-Hidróxi-2-metoxibenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-metoxibenzonitrila (0,86 ml, 7 mmols) proporcionou 1,1 g de N'-hidróxi-2-metoxibenzamidina (Rendimento: 95%) como pó branco (P. F. = 66 a 68 °C).
40(B) 5-(But-3-inil)-3-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
Em um tubo de reator, uma mistura de N‘-hidróxi-2metoxibenzamidina (598 mg, 3,6 mmol), ácido 4-pentinóico (350 mg, 3,6 mmols), HOBT (0,55 g, 3,6 mmols) e EDCI.HCI (1,03 g, 5,4 mmols) em dioxano (7,4 ml) foi agitada em R. T durante 3 h. Após este tempo, a mistura foi
136 aquecida em 80 °C durante a noite em um bloco de reação. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Coluna pré-acondicionada de 25 g com DCM como eluente) para proporcionar 299 mg de 5-(but-3-inil)-3-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (36%) como 5 óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,39 min; MS (ES+) forneceu m/z : 229,0
Rf Oxadiazol (DCM/MeOH : 99/1): 0,75.
40(C) 2-(4-(3-(2-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniPpiridina
Em um tubo de reação seco contendo em suspensão iodeto de cobre (12 mg, 0,07 mmol) e trietilamina (4,1 ml, 29 mmols), foram adicionados 2-iodopiridina (139 L, 1,3 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (46 mg, 0,07 mmol) sob N2. Uma suspensão amarela é obtida e após alguns minutos de agitação em temperatura ambiente, foi adicionado a uma solução 5-(but-3-inil)-3-(2metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (299 mg, 1,3 mmol) em trietilamina (0,7 ml) sob
N2. Imediatamente, a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h sob N2. Trietilamina foi removida sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Coluna pré-acondicionada de 10 g, cicloexano/AcOEt: a partir de 60/40 a 50/50 como eluente) para proporcionar 50 mg de 2-(4-(3-(2-metoxifenil)20 1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina (13%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,04 min; MS (ES+) forneceu m/z : 306,1 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,56 (d, H), 8,01 (dd, H), 7,62 (t, H),
7,48 (t, H), 7,38 (d, H), 7,23 - 7,18 (m, H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,06 (t, 2H).
Exemplo 41
2-(4-(3-(3-Metóxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina (A) hT-Hidróxi-S-metoxibenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 3-metoxibenzonitrila 30 (0,87 ml, 7 mmols) proporcionou 1,1 g de N'-hidróxi-3-metoxibenzamidina (Rendimento: 95%) como pó bege (P. F. = 59 a 61 °C).
(B) 5-(But-3-inil)-3-(3-metoxifenil)-l,2,4-oxadiazol
137
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de N'-hidróxi-3metoxibenzamidina (598 mg, 3,6 mmols) proporcionou 276 mg de 5-(but-3inil)-3-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 34%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,79 min; MS (ES+) forneceu m/z : 229,0 (C) 2-(4-(3-(3-Metoxifenil)-1 ^Aoxadiazol-S-íQbut-l-iniPpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(3metoxifeníl)-1,2,4-oxadiazol (276 mg, 1,2 mmol) proporcionou 128 mg de 2(4-(3-(3-metoxífénil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina (Rendimento: 35%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,59 min; MS (ES+) forneceu m/z : 306,1 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,56 (d, H), 7,68 (d, H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,22 (m, H), 7,06 (d, H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,06 (t, 2H).
Exemplo 42 2-(4-(3-(4-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 42(A) N'-Hidróxi-4-metoxibenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 4-metoxibenzonitrila (0,93 g, 7 mmols) proporcionou 1,1 g de N-hidróxi-4-metoxibenzamidina (Rendimento: 95%) como pó bege (P. F. = 113 a 115 °C).
42(B) 5-(But-3-inil)-3-(4-metoxifenil)-1,2.4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de N'-hidróxi-4metoxibenzamidina (598 mg, 3,6 mmols) proporcionou 343 mg de 5-(but-3inil)-3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 42%) como óleo amarelo. LCMS (RT): 3,81 min; MS (ES+) forneceu m/z : 229,0 42(0 2-(4-(3-(4-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniQpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(4metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (343 mg, 1,5 mmol) proporcionou 98 mg de 2-(4
138 (3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento; 21 %) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,51 min; MS (ES+) forneceu m/z : 306,1 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,56 (d, H), 8,01 - 8,05 (m, 2H), 7,62 (t, H), 7,38 (d, H), 7,22 (m, H), 7,02 - 6,97 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (t, 2H),
3,04 (t, 2H).
Exemplo 43
2-(4-(3-m-Tolil-1 ^^-oxadiazol-S-iPbut-l -iniPpirídina
43(A) NT-Hidróxi-S-metílbenzamidína
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 3-metilbenzonitrila (0,83 ml, 7 mmols) proporcionou 1,03 g de N'-hidróxi-3-metilbenzamidina (Rendimento: 98%) como pó bege (P. F. = 86 a 88 C).
43(B) 5-(But-3-iníl)-3-m-tolil-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de N'-hidróxi-3metilbenzamídina (541 mg, 3,6 mmols) proporcionou 226 mg de 5-(but-3Ínil)-3-m-tolil-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 30%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,98 min; MS (ES+) forneceu m/z : 213,1
43(C) 2-(4-(3-m-Tolíl-1,2,4-oxadiazol-5-íl)but-1 -iniPpirídina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40 (C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-mtolil-1,2,4-oxadiazol (226 mg, 1,1 mmol) proporcionou 144 mg de 2-(4-(3-mtolil-1,2,4-oxadiazol-5-ipbut-1 -inippiridina (Rendimento: 45%) como óleo mar25 rom.
LCMS (RT): 3,76 min; MS (ES+) forneceu m/z : 290,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,56 (d, H), 7,93 - 7,87 (m, 7,62 (t, H),
7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,32 (m, H), 7,22 (m, H), 3,31 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,43 (s, 3H).
Exemplo 44
2-(4-(3-p-Tolil-1,2,4-oxadiazol-5-iDbut-1 -inippiridina
44(A) N'-Hidróxi-4-metilbenzamidina
139
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 4-metilbenzonitrila (0,82 g, 7 mmols) proporcionou 1,03 g de Ν'- hidróxi-4-metilbenzamidina (Rendimento: 98%) como pó branco (P. F.= 143 a 144 °C).
44(B) 5-(But-3-iníl)-3-p-tolil-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de N'-hidróxi-4metilbenzamidina (541 mg, 3,6 mmols) proporcionou 482 mg de 5-(but-3inil)-3-p-tolil-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 63%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,99 min; MS (ES+) forneceu m/z : 213,1
44(C) 2-(4-(3-p-Tolil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-ptolil-1,2,4-oxadiazol (482 mg, 2,3 mmols) proporcionou 175 mg de 2-(4-(3-ptolil-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento: 26%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,76 min; MS (ES+) forneceu m/z : 290,1 1RMN (CDCls), δ (ppm) : 8,56 (d, H), 7,93 - 7,87 (m, 7,62 (t, H),
7,38 (d, H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,22 (m, H), 3,31 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,42 (s, 3H).
Exemplo 45
2-(4-(3-(2-ClorofeniP-1,2,4-oxadiazol-5-ipbut-1-inippiridina
45(A) 2-Cloro-N'-hidroxibenzamidina
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-clorobenzonitrila (0,96 g, 7 mmols) proporcionou 1,01 g de 2- cloro-N'-hidroxibenzamidina (Rendimento: 85%) como pó bege (P. F. = 79 a 81 °C).
45(B) 5-(But-3-íniP-3-(2-clorofeniP-1,2,4-oxadiazol
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 2-cloro-N'-hidroxÍbenzamidina (614 mg, 3,6 mmols) proporcionou 210 mg de 5-(but-3-inil)-3-(2clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 25%) como óleo amarelo.
140
LCMS (RT): 3,83 min; MS (ES+) forneceu m/z : 233,0
45(0 2-(4-(3-(2-ClorofenÍI)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (210 mg, 0,9 mmol) proporcionou 124 mg de 2-(4(3-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento: 45%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,59 min; MS (ES+) forneceu m/z : 310,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm): 8,56 (d, H), 7,93 (d, H), 7,62 (t, H), 7,48
- 7,37 (m, 3H), 7,22 (m, H), 7,22 (m, H), 3,35 (t, 2H), 3,08 (t, 2H).
Exemplo 46
2-(443-(3-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inippiridina 46(A) 3-Cloro-N'-hidroxibenzamidína
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15 (A), a conversão de 3-clorobenzonítrila (0,96 g, 7 mmols) proporcionou 1,18 g de 3-cloro-N'-hidroxibenzamidina (Rendimento: 99%) como pó bege (P. F. =103 a 105 °C).
46(B) 5-(But-3-iniP-3-(3-clorofeniP-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 3-cloro-N'hidroxibenzamidina (614 mg, 3,6 mmols) proporcionou 344 mg de 5-(but-3inil)-3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 41%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,14 min; MS (ES+) forneceu m/z : 233,0
46(C) 2-(4-(3-(3-ClorofeniP-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(3clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (344 mg, 1,5 mmol) proporcionou 281 mg de 2-(4(3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inippiridina (Rendimento: 61%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,94 min; MS (ES+) forneceu m/z : 310,1 1RMN (CDCls), δ (ppm) : 8,56 (d, H), 8,10 (t, H), 7,98 (d, H), 7,63 (t, H), 7,48 (d, H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,22 (m, H), 3,32 (t, 2H), 3,06 (t, 2H).
141
Exemplo 47
2-(4-(3 -(4-Clorofeníl)-1,2,4-oxadiazol-5-íl)but-1-iniDpiridina
47(A) 4-Cloro-NÍ-hidroxibenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 4-clorobenzonitrila (0,96 g, 7 mmols) proporcionou 1,17 g de 4- cloro-N'-hidroxibenzamidina (Rendimento: 98%) como pó bege (P, F. = 133 a 134 °C).
47(B) 5-(But-3-inil)-3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazoi
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazoi descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 4-cloro-N1hidroxibenzamidina (614 mg, 3,6 mmols) proporcionou 329 mg de 5-(but-3inil)-3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 39%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,13 min; MS (ES+) forneceu m/z : 233,0
47(C) 2-(4-(3-(4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniDpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(4clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (329 mg, 1,4 mmol) proporcionou 227 mg de 2-(4(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina (Rendimento: 52%) como sólido branco (P. F. = 75 a 77 °C).
LCMS (RT): 3,93 min; MS (ES+) forneceu m/z : 310 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,56 (d, H), 8,06 - 8,02 (m, 2H), 7,63 (t, H), 7,49 - 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, H), 7,22 (m, H), 3,31 (t, 2H), 3,06 (t, 2H). Exemplo 48
2-(4-(3-(2,6-DimetilfeniP-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniDpiridina
48(A) N'-Hidróxi-2,6-dimetilbenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2,6-dimetilbenzonitrila (0,92 g, 7 mmols) proporcionou 0,95 g de N'-hidróxi-2,6-dimetilbenzamidina (Rendimento: 83%) como pó bege (P. F. = 77 a 79 °C).
48(B) 5-(But-3-inil)-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de N'-hidróxi-2,6
142 dimetilbenzamidina (591 mg, 3,6 mmols) proporcionou 485 mg de 5-(but-3inil)-3-(2,6-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 60%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,88 min; MS (ES+) forneceu m/z : 227,1
48(0 2-(4-(3-(2,6-Dimetilfenil)-1 ^^-oxadiazol-S-iPbut-l -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2,6dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol (485 mg, 2,1 mmols) proporcionou 71 mg de 2(4-(3-(2,6-d i metilfe ni [)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento:
%) como um óleo marrom.
LCMS (RT): 3,61 min; MS (ES+) forneceu m/z : 304,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,56 (d, H), 7,63 (t, H), 7,48 (d, H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,07 (t, 2H).
Exemplo 49
2-(4-(3-(2-Trífluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-iniPpiridina 49(A) 2-(Trifluorometip-N'-hidroxibenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2(trifluorometil)benzonitrila (1,2 g, 7 mmols) proporcionou 1,4 g de 2(trifluorometil)-N'-hidroxibenzamidina (Rendimento: 99%) como pó branco (P. F. = 74 a 76 °C).
49(B) 5-(But-3-inil)-3-(2-(trifluorometil)feniP-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40 (B), a conversão de 2-(trifluorometil)-N'hidroxibenzamidina (735 mg, 3,6 mmols) proporcionou 126 mg de 5-(but-3inil)-3-(2-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 13%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,89 min; MS (ES+) forneceu m/z : 267,0
49(0 2-(4-(3-(2-Trífluorometíl)feníD-1,2,4-oxadiazol-5-íPbut-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (126 mg, 0,5 mmol) proporcionou 66 mg
143 de 2-(4-(3-(2-trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina (Rendimento: 39%) como um óleo marrom.
LCMS (RT): 3,61 min; MS (ES+) forneceu m/z : 344,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,56 (d, H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,68 -
7,62 (m, 3H), 7,38 (d, H), 7,22 (m, H), 3,35 (t, 2H), 3,07 (t, 2H).
Exemplo 50
2-(4-(3-(Naftalen-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina 50(A) N'-Hidróxi-1-naftamidina
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15 (A), a conversão de 1 -naftonitrila (1,07 g, 7 mmols) proporcionou 1,28 g de N'-hÍdróxi-1-naftamidina (Rendimento: 98%) como pó branco (P. F. = 128 a 130 °C).
50(B) 5-(But-3-iriip-3-(naftalen-1-il)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de N‘-hidróxi-1-naftamidina (670 mg, 3,6 mmols) proporcionou 264 mg de 5-(but-3-inil)-3-(naftalen-1 -il)-
1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 30%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,24 min; MS (ES+) forneceu m/z : 249,1
50(0 2-(4-(3-Naftalen-1-iP-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3(naftalen-1-il)-1,2,4-oxadiazol (264 mg, 1,1 mmol) proporcionou 105 mg de 2(4-(3-(naftalen-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inippiridina (Rendimento: 29%) como um óleo marrom.
LCMS (RT): 4,03 min; MS (ES+) forneceu m/z : 326,1 1RMN (CDCl3), δ (ppm): 8,91 (d, H), 8,56 (d, H), 8,26 (d, H), 8,02 (d, H), 7,93 (d, H), 7,66 - 7,56 (m, 4H), 7,40 (d, H), 7,22 (m, H), 3,39 (t, 2H), 3,13 (t,2H).
Exemplo 51
2-(4-(3-(Naftalen-2-iP-1,2,4-oxadiazol-5-íl)but-1-inippiridina (A) N'-Hidróxi-2-naftamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de ami
144 doxima descrita no Exemplo 15 (A), a conversão de 2-naftonitrila (1,07 g, 7 mmols) proporcionou 1,27 g de N'-hidróxi-2-naftamidina (Rendimento: 98%) como pó branco (P. F.= 147 a 149 °C).
(B) 5-(But-3-inil)-3-(naftalen-2-il)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de N'-hidróxi-2-naftamidina (670 mg, 3,6 mmols) proporcionou 436 mg de 5-(but-3-inil)-3-(naftalen-2-il)-
1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 49%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,29 min; MS (ES+) forneceu m/z : 249,0
51 (C) 2-(4-(3-(Naftalen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3(naftalen-2-il)-1,2,4-oxadiazol (436 mg, 1,8 mmol) proporcionou 152 mg de 2(4-(3-(naftalen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ii)but-1-inippiridina (Rendimento: 26%) 15 como sólido branco (P. F. = 76 a 78°C).
LCMS (RT): 4,11 min; MS (ES+) forneceu m/z : 326,1
RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 8,54 (d, H), 8,15 (d, H), 7,99 - 7,93 (m, 2H), 7,90 (d, H), 7,65 - 7,60 (m, H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,40 (d, H), 7,22 (m, H), 3,36 (t, 2H), 3,11 (t, 2H).
Exemplo 52
2-(4-(3-(2,3-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inippiridina
52(A) N'-Hidróxi-2,3-d!metilbenzamidina
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de (2,3-dimetilbenzonitrila 25 (0,92 g, 7 mmols) proporcionou 1,12 g de N'-hidróxi-2,3-dimetilbenzamidina (Rendimento: 97%) como pó branco (P. F. = 110 a 111 °C).
52(B) 5-(But-3-iniP-3-(2,3-dimetilfeniP-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de N'-hidróxi-2,330 dimetilbenzamidina (558 mg, 3,4 mmols) proporcionou 345 mg de 5-(but-3inil)-3-(2,3-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 45%) como óleo amarelo.
145
LCMS (RT): 4,01 min; MS (ES+) forneceu m/z : 227,1
52(C) 2-(4-(3-(2,3-Dímetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniPpíridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2,3dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol (345 mg, 1,5 mmol) proporcionou 175 mg de 2(4-(3-(2,3-d im etiifen i I)-1,2,4-oxadiazoi-5-il)-but-1 -inippiridina (Rendimento: 38%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,81 min; MS (ES+) forneceu m/z : 304,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,40 (d, H), 7,32 - 7,18 (m, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). Exemplo 53
2-(4-(3-(2,5-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1-iniPpíridina
53(A) 2,5-Diclorõ-N'-hidroxibenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2,5-diclorobenzonitrila (1,21 mmol) proporcionou 1,35 g de 2,5- dicloro-N'-hidroxibenzamidina (Rendimento: 94%) como óleo amarelo.
53ÍB) 5-(But-3-inil)-3-(2,5-diclorofenÍI)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 2,5-dicloro-N1hidroxibenzamidina (697 mg, 3,4 mmols) proporcionou 425 mg de 5-(but-3inil)-3-(2,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 47%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,21 min; MS (ES+) forneceu m/z : 267,0
53(C) 2-(4-(3-(2,5-Diclorofenip-1,2,4-oxadiazo[-5-il)but-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2,5diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol (425 mg, 1,6 mmol) proporcionou 342 mg de 2(4-(3-(2,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento: 65%) como semi-sólido marrom.
LCMS (RT): 4,06 min; MS (ES+) forneceu m/z : 346,1 1RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 7,97 (d, H), 7,63 (t, H), 7,48
146 (d, Η), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,22 (ΐ, Η), 3,35 (t, 2Η), 3,07 (t, 2H).
Exemplo 54
2-(4-(3-(2,5-DimetilfeniP-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-iniPpiridina
54(A) W-Hidróxi^^-dimetilbenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2,5-dimetilbenzonitrila (0,92 g, 7 mmols) proporcionou 1,14 g de N!-hidróxi-2,5-dimetilbenzamidina (Rendimento: 99%) como óleo amarelo.
54(B) 5-(But-3-inil)-3-(2,5-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de N'-hidróxi-2,5dimetilbenzamidina (558 mg, 3,4 mmols) proporcionou 329 mg de 5-(but-3ini 1)-3-(2,5-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento:43%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,18min.; MS (ES+) forneceu m/z : 227,1
54(C) 2-(4-(3-(2,5-DimetilfeniP-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de (329 mg, 1,5 mmol) de 5-(but-3-inil)-3-(2,5-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol proporcionou 58 mg de 2(4-(3-(2,5-dimetílfe n i l)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento:
13%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,98 min; MS (ES+) forneceu m/z : 304,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 7,80 (s, 7,65 (t, H), 7,40 (d, H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 55
2-(4-(3-(2,6-DiclorofeniP-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1-iniPpiridina
55(A) 2,6-Dicloro-N'-hidroxibenzamidina
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2,6-diclorobenzonitrila (1,20 g, 7 mmols) proporcionou 1,09 g de 2,6-dicloro-N'-hidroxibenzamidina (Rendimento: 76%) como pó bege (P. F. = 163 a 164°C).
55(B) 5-(But-3-iniP-3-(2,6-diclorofeniP-1,2,4-oxadiazol
147
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 2,6-dicloro-N1hidroxibenzamidina (697 mg, 3,4 mmols) proporcionou 480 mg de 5-(but-3inil)-3-(2,6-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento:53%) como óleo amare5 Io.
LCMS (RT): 3,89 min; MS (ES+) forneceu m/z: 267,0
55(0 2-(4-(3-(2,6-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2,610 diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol (480 mg, 1,8 mmol) proporcionou 365 mg de 2(4-(3-(2,6-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento: 59%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,73 min; MS (ES+)forneceu m/z: 344,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 7,63 (t, H), 7,45 - 7,36 (m,
4H), 7,22 (t, H), 3,38 (t, 2H), 3,08 (t, 2H).
Exemplo 56
2-(4-(3-(2,3-DíclorofeniP-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inippiridina
56(A) 2,3-Dicloro-Nl-hidroxibenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de ami20 doxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2,3-diclorobenzonitrila (1,20 g, 7 mmols) proporcionou 1,36 g de 2,3-dicloro-N'-hidroxibenzamidina (Rendimento: 95%) como pó bege (P. F. = 115 a 117 °C).
56(B) 5-(But-3-inil)-3-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxa25 diazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 2,3-dicloro-N'hidroxibenzamidina (697 mg, 3,4 mmols)proporcionou 374 mg de 5-(but-3inil)-3-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 41%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,09 min; MS (ES+) forneceu m/z : 267,0
56(0 2-(4-(3-(2,3-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2,3
148 diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol (374 mg, 1,4 mmol) proporcionou 193 mg de 2(4-(3-(2,3-d iclo rofe n i I)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -i n il)pi rid ina (Rendimento: 40%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,91 min; MS (ES+)forneceu m/z : 346,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 7,81 (d, H), 7,66 - 7,61 (m,
2H), 7,38 (d, H), 7,34 (t, H), 7,22 (t, H), 3,35 (t, 2H), 3,07 (t, 2H).
Exemplo 57
2-(4-(3-(2,4-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inippiridina
57(A) 2,4-Dicioro-Nl-hidroxíbenzamídina
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2,4-diclorobenzonitrila (1,20 g, 7 mmols) proporcionou 1,40 g de 2,4-dicloro-N'-hidroxibenzamidina (Rendimento: 98%) como pó bege (P. F. = 149 a 151 °C).
57(B) 5-(But-3-iniD-3-(2,4-diclorofeniP-1,2,4-oxadiazol
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 2,4-dicloro-N'hidroxibenzamidína (697 mg, 3,4 mmols) proporcionou 553 mg de 5-(but-3inil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 61%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,21 min; MS (ES+)forneceu m/z : 267,0
57(C) 2-(4-(3-(2,4-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1 -inippiridina
De acordo com 0 protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2,4diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol (553 mg, 2,1 mmols) proporcionou 430 mg de 225 (4-(3-(2,4-diclorofenii)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento:
59%) como pó bege (P. F. = 77 a 78 °C).
LCMS (RT): 4,04 min; MS (ES+) forneceu m/z : 344,0 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 7,92 (d, H), 7,65 (t, H), 7,57 (d, H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,23 (t, H), 3,34 (t, 2H), 3,06 (t, 2H).
Exemplo 58
2-(4-(3-(2-Cloro-6-metilfeniP-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inippiridina
58(A) 2-Cloro-Nl-hidróxi-6-metilbenzamidina
149
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15 (A), a conversão de 2-cloro-6metilbenzonitrila (1,06 g, 7 mmols) proporcionou 1,28 g de 2-cloro-N‘-hidróxi-
6-metilbenzamidina (Rendimento: 99%) como pó bege (P. F. = 136 a 137 °C).
58(B) 5-(But-3-inil)-3-(2-cloro-6-metilfeníl)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 2-cloro-N'-hidróxi-6metilbenzamidina (628 mg, 3,4 mmols) proporcionou 458 mg de 5-(but-3inil)-3-(2-cloro-6-metilfenil)-1,2,4- oxadiazol (Rendimento: 55%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,84 min; MS (ES+) forneceu m/z : sem ionização 58(0 2-(4-(3-(2-Cloro-6-metilfenÍI)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40 (C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2cloro-6-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol (458 mg, 1,9 mmol) proporcionou 420 mg de 2-(4-(3-(2-cloro-6-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina (Rendimento: 68%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,66 min; MS (ES+) forneceu m/z: 324,1 1RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 7,63 (t, H), 7,37 (d, H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,22 (s, 3H). Exemplo 59 2-(4-(3-(5-flúor-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina 59(A) 5-flúor-N'-hidróxi-2-metílbenzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 5-flúor-2-metilbenzonitrila (0,95g, 7 mmols) proporcionou 1,27 g de 5-flúor-N'-hidróxi-2metilbenzamidina (Rendimento: 98%) como óleo amarelo.
59(B) 5-(But-3-inil)-3-(5-flúor-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 5-flúor-N'-hidróxi-2metilbenzamidina (572 mg, 3,4 mmols) proporcionou 325 mg de 5-(but-3150 inil)-3-(5-flúor-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 42%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,06 min; MS (ES+) forneceu m/z :231,1
59(C) 2-(4-(3-(5-flúor-2-metilfenil)-1,2,4-Qxadiazol-5-i0but-1 -iniPpíridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento
Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(5flúor-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol (325 mg, 1,4 mmol) proporcionou 190 mg de 2-(4-(3-(5-flúor-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina (Rendimento: 44%) como pó bege (P. F. = 90 a 91 °C).
LCMS (RT): 3,91 min; MS (ES+) forneceu m/z : 308,0 1RMN (CDCI3), δ (ppm): 8,64 (s, H), 7,63 (t, H), 7,37 (d, H), 7,34
- 7,29 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,22 (s, 3H). Exemplo 60 2-(4-(3-(5-Cloro-2-metilfeniD-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inil)piridina
60(A) 5-Cloro-N'-hidróxi-2-metilbenzamídina
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 5-cloro-2metilbenzonitrila (1,06g, 7 mmols) proporcionou 1,27 g de 5-cloro-N‘-hidróxi2-metilbenzamidina (Rendimento: 98%) como pó bege (P. F. = 111 a 113°C).
60(B) 5-(But-3-iníl)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de 5-cloro-N'-hidróxi-2metilbenzamidina (628 mg, 3,4 mmols) proporcionou 376 mg de 5-(but-3inil)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1,2,4- oxadiazol (Rendimento: 45%) como óleo 25 amarelo.
LCMS (RT): 4,34 min; MS (ES+) forneceu m/z : 247,1
60ÍC) 2-(4-í3-(5-Cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina
De acordo com 0 protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(530 cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol (376 mg, 1,5 mmol) proporcionou 310 mg de 2-(4-(3-(5-cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inil)piridina (Rendimento: 64%) como pó bege (P. F. = 66 a 68°C).
151
LCMS (RT): 4,16 min; MS (ES+) forneceu m/z : 324,1 1RMN (CDCIs), δ (ppm): 8,64 (s, H), 8,02 (d, H), 7,63 (t, H), 7,40 (d, H), 7,35 (d, H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,60 (s, 3H). Exempio 61
2-(4-(3-(2-(T riflúormetóxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (A) N'-Hidróxi-2-(triflúormetóxi)benzamidina
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 2-(triflúormetóxi)benzonitrila (1,31 g, 7 mmols) proporcionou 1,55 g de N'-hidróxi-2(triflúormetóxi)benzamidina (Rendimento: 96%) como pó bege (P. F. = 95 a 97 °C).
(B) 5-(But-3-inip-3-(2-(triflúormetóxpfeniP-1,2.4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40(B), a conversão de N'-hidróxi-2(triflúormetóxi)benzamidina (749 mg, 3,4 mmols) proporcionou 303 mg de 5(but-3-inil)-3-(2-(triflúormetóxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 32%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 4,03 min; MS (ES+) forneceu m/z : 263,1 (C) 2-(4-(3-(2-(Tríflúormetóxi)fenip-1,2,4-oxadiazol-5-iPbut-1 -inippiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(2(triflúormetóxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (303 mg, 1,1 mmol) proporcionou 213 mg de 2-(4-(3-(2-(trif lúormetóxi)f enil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento: 54%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 3,84 min; MS (ES+) forneceu m/z : 360,1 1RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 8,11 (d, H), 7,63 (t, H), 7,56 (t, H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,37 (d, H), 7,23 (t, H), 3,33 (t, 2H), 3,07 (t, 2H). Exemplo 62
6-flúor-2-(4-(piddin-2-ipbut-3-iniPbenzofd1oxazol
62(A) 2-Amino-5-fluorofenol
Uma suspensão de 3-flúor-6-nitrofenol (500 mg, 3,18 mmols) e zinco (2,10 g, 31,8 mmols) em ácido acético (7,3 ml) foi agitada durante a
152 noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com DCM. Após evaporação e destilação sob vácuo (2,10'2 mbar) do solventes, o resíduo foi dissolvido em DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99,5:0,5) para produzir 177 mg (1,39 mmol, 44%) de 2-amino-5-fluorofenol como um sólido laranja.
62(B) 2-(But-3-ínil)-6-fluorobenzoídloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8 (A), a partir de 2-amino-5-fluorofenol (177 mg, 1,39 mmol). Tempo de reação: 3 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 47 mg (0,25 mmol, 18%) de 2-(but-3-inil)-6-fluorobenzo[d]oxazol.
62(C) 6-flúor-(2-(4-piridin-2-il)but-3-ÍniDbenzofd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (39 mg, 0,25 mmol) e 2-(but-3inil)-6-fluorobenzo[d]oxazol (47 mg, 0,25 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 21 mg (78 mol, 31%) de 6-flúor-(2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido marrom.
LCMS (RT): 3,04 min; MS (ES+) forneceu m/z : 267,0.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,05 (t, J = 7,5, 2H), 3,28 (t, J = 7,5, 2H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,5 e 8,0, 1H),
7,35 (d, J = 2,5, 1H), 7,59 - 7,63 (2H), 8,53 - 8,56 (m, 1H).
Exemplo 63
7-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inihbenzoíd1oxazol
63(A) 2-Amino-6-clorofenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62 (A), a partir de 6-cloro-2-nitrofenol (500 mg, 2,88 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99,5:0,5) para produzir 73 mg (0,51 mmol, 18%) de 2-amino-6-clorofenol. 63(B) 2-(But-3-inin-7-clorobenzofcrioxazol
153
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-6-clorofenol (73 mg, 0,51 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 42 mg (0,20 mmol, 40%) de 2-(but-3-iníl)-7-clorobenzo[d]oxazol.
63(0 7-Cloro-2-(4-(píridin-2-iDbut-3-inil)benzo[d]oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (32 mg, 0,20 mmol) e 2-(but-3inil)-7-clorobenzo[d]oxazol (42 mg, 0,20 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 25 mg (90 mmols, 44%) de 7-cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um óleo marrom.
LCMS (RT): 3,44 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283,0, 285,0.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,08 (t, J = 8,0, 2H), 3,33 (t, J = 8,0, 2H), 7,18 - 7,21 (m, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 1,0 e 8,0, 1H),
7,36 - 7,39 (m, 1H), 7,57 - 7,63 (2H), 8,53 - 8,55 (m, 1H).
Exemplo 64
7-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzofd1oxazol
64ÍA) 2-Amino-6-fluorofenol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 62(A), a partir de 6-flúor-2-nitrofenol (500 mg, 3,18 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (AcOEt/cicloexano 7:3) para produzir 213 mg (1,68 mmol, 54%) de 2-amino-6-fluorofenol como um sólido marrom.
64(B) 2-(But-3-inil)-7-fluorobenzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-6-fluorofenol (213 mg, 1,68 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 128 mg (0,68 mmol, 40%) de 2-(but-3-inil)-7fluorobenzo[d]oxazol.
64(C) 7-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge
154 ral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (107 mg, 0,68 mol) e 2-(but-3inil)-7-fluorobenzo[d]oxazol (128 mg, 0,68 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 94 mg (0,35 mmol, 52%) de 7-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um óleo marrom.
LCMS (RT): 3,13 min; MS (ES+) forneceu m/z: 267,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,08 (t, J = 7,0, 2H), 3,32 (t, J = 7,0, 2H), 7,05 - 7,10 (m, 1H), 7,18 - 7,21 (m, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,36 - 7,38 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 1,0 e 8,0, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,53 - 8,55 (m, 1H). Exemplo 65 2-(4-(5-Feniloxazol-2-il)but-1-iniDpiridina 65(A) N-(2-Hidróxi-feniletiDpent-4-inamida
A uma solução de ácido pent-4-inóico (1,00 g, 10,2 mmols) em DCM seco (10 ml) foi adicionado em temperatura ambiente cloreto de oxalila (1,75 ml, 20,0 mmols) e algumas gotas de DMF. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e foi concentrada para secura para produzir cloreto de pent-4-inoíla que foi utilizado sem mais purificação. Uma solução de 390 mg (3,35 mmols) de cloreto de pent-4-inoíla em DCM seco (5 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de 2-amino-1-feniletanol (480 mg, 3,30 mmols) e trietilamina (0,93 ml, 6,69 mmols) em DCM seco (10 ml). A mistura de reação foi agitada durante 20 min. em temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o produto bruto foi dissolvido em DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada para levar a um rendimento quantitativo de 727 mg (3,35 mmols) de N-(2-hidróxi-2-feniletil)pent-4-inamida.
65(B) (2-oxo-2-feniD-amida de ácido pent-4-inóico
169 mg (0,78 mmol) de N-(2-hidróxi-2-feniletil)pent-4-inamida em DCM (1 ml) foram adicionados a uma solução de PCC (326 mg, 1,48 mmol) em DCM (4 ml). A mistura de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, dissolvida em DCM e depois extinta com NaOH a 1N. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada para produzir 160 mg (0,74 mmol, 95%) de (2-oxo-2-fenil-etil)155 amida de ácido pent-4-inóico como um sólido amarelo.
65(0 2-(But-3-inil)-5-feníloxazol
907 mg (6,39 mmols) de P2O5 foram adicionados a uma solução de (2-oxo-2-fenil-etil)-amida de ácido pent-4-inóico (160 mg, 0,74 mmol) em 5 POCI3 (10,4 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em 105 °C e depois despejada cuidadosamente em gelo. A solução foi basificada com NaOH a 1N seguido por péletes de NaOH até pH = 8. A fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cro10 matografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 31 mg (0,16 mmol, 21%) de 2-(but-3- inil)-5-feniloxazol como um óleo laranja,
65(D) 2-(4-(5-Feniloxazol-2-il)but-1 -inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (25 mg, 0,16 mmol) e 2- (but-315 inil)-5-feniloxazol (31 mg, 0,16 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) e coluna SCX (DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 90:5:0,1 a 90:9:1) para produzir 4,0 mg (15 μπιοίβ, 9%) de 2-(4-(5-feniloxazol-2-il)but-1 -inippiridina como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,33 min; MS (ES+) forneceu m/z : 275,1.
Exemplo 66
2-(4-(3-(3-Cloro-2-metilfeniQ-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1-inippiridina
66(A) 3-Cloro-N'-hidróxi-2-rrietilbenzamidina
De acordo com 0 protocolo geral com relação à síntese de amidoxima descrita no Exemplo 15(A), a conversão de 3-cloro-225 metilbenzonitrila (1,06 g, 7 mmols) proporcionou 1,28 g de 3-cloro-N‘-hidróxi2-metilbenzamidina (Rendimento: 99%) como pó bege (P. F. = 119 a 121°C). 66(B) 5-(But-3-inip-3-(3-cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol
De acordo com o protocolo geral com relação à síntese de oxadiazol descrita no Exemplo 40 (B), a conversão de 3-cloro-N'-hidróxi-230 metilbenzamidína (628 mg, 3,4 mmols) proporcionou 387 mg de 5-(but-3inil)-3-(3-cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol (Rendimento: 46%) como óleo amarelo.
156
LCMS (RT): 4,26 min; MS (ES+) forneceu m/z : 247,1
66(C) 2-(4-(3-(3-Cloro-2-metilfeniQ-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -iniPpirídina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 5-(but-3-inil)-3-(3cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol (628 mg, 3,4 mmols) proporcionou 387 mg de 2-(4-(3-(3-cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)but-1 -inippiridina (Rendimento 46%) como óleo marrom.
LCMS (RT): 4,08 min; MS (ES+) forneceu m/z : 324,1 1RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,64 (s, H), 7,79 (d, H), 7,64 (t, H), 7,52 (d, H), 7,38 (d, H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,64 (s, 3H). Exemplo 67
8-Metíl-2-(4-(piridin-2-il-but-3-inil-imidazoir 1,2-alpiridina 67(A) 8-metil-imidazol1,2-a1piridina-2-carboxilato de etila
De acordo com 0 protocolo geral como descrito no Exemplo 33 (A) , a conversão de 3-metilpiridin-2-amina (2,3 g, 21 mmols) proporcionou
2,97 g de 8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (Rendimento: 69%) como um sólido vermelho. Purificação por cromatografia em sílica-gel (DCM/MeOH a partir de 100/0 a 97/3 como eluente).
LCMS (RT): 0,72-1,77 min; MS (ES+) forneceu m/z : 205,1
Rf (DCM/MeOH : 98/2): 0,22
67(B) (8-Metil-imidazo[1,2-alpiridin-2-iPmetanol
De acordo com 0 protocolo geral como descrito no Exemplo 33 (B) , a conversão de 8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (2,97 g, 14,5 mmol) proporcionou 1,17 g de (8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2il)metanol (Rendimento: 50%) como um óleo laranja. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g pré-acondicionada, DCM/MeOH a partir de 100/0 a 95/5 como eluente).
LCMS (RT): 0,67 min; MS (ES+) forneceu m/z : 163,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,10
67(C) 2-(Clorometi0-8-metil-imidazoí1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo geral como descrito no Exemplo 33(C), a conversão de (8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (1,17 g, 7,21
157 mmols) proporcionou 1,23 g de 2-(clorometil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 94%) como um sólido amarronzado (P. F.: 115,4 a 116,8 C).
LCMS (RT): 0,64 - 1,05 min; MS (ES+) forneceu m/z : 181,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,27
67(D) 8-Metil-2-(4-(trimetilsÍlil)but-3-inil)-imidazoí1,2-a1piridina
A uma solução de trimetil(prop-1 -inil)silano (259 mg, 2,31 mmols) em THF (7,5 ml) a -78 C foi adicionado n-BuLi a 2,5M em hexano (1,1 ml, 2,8 mmols). Após 90 min em -78 °C 2-(clorometil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (500 mg, 2,8 mmols) em THF (5 ml) foi adicionado por 10 gotejamento. A solução se tornou verde azulada em -78°C. A solução foi agitada em -78 °C por um adicional de 1 h. A reação foi extinta com água e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, DCM/MeOH a partir de 100/0 a 99/1 como eluente) para pro15 porcionar 590 mg de 8-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 100%) como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 0,59 - 2,61 min; MS (ES+) forneceu m/z : 257,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,22
67(E) 2-(But-3-inil)-8-metil-imidazon,2-alpiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 8-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (590 mg,
2,30 mmols) proporcionou 424 mg de 2-(but-3-inil)-8-metil-imidazo[1,2ajpiridina (Rendimento:100%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, 25 DCM/MeOH : 95/5 como eluente).
LCMS (RT): 2,89 min; MS (ES+) forneceu m/z : 265,1
67(F) 8-Metil-2-('4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazoí1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 2-(but-3-inü)-830 metil-imidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,54 mmol) proporcionou 114 mg de 8m eti l-2-(4-(p i ridi n-2-il)but-3-i nil)-im idazo[1,2-a]piridína (Rendimento: 80%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de
158 sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 97/3 como eluente).
LCMS (RT): 2,16 min; MS (ES+) forneceu m/z : 262,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,33 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,54 (d, H), 7,98 (d, H), 7,62 (t, H),
7,55 (s, H), 7,36 (d, H), 7,18 (m, H), 7,00 (d, H), 6,72 (t, H), 3,20 (t, 2,94 (t, 2H), 2,64 (s, 3H).
Exemplo 68
5-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazoí1 ,2-alpiridina
68(A) 5-metil-imidazo[1,2-alpiridina-2-carboxilato de etila
De acordo com 0 protocolo geral como descrito no Exemplo 33(A), a conversão de 6-metilpiridin-2-amina (2,3 g, 21 mmols) proporcionou
2,59 g de 5-metil-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (Rendimento: 60%) como um sólido amarronzado. Purificação por cromatografia em sílicagel (DCM/MeOH a partir de 100/0 a 97/3 como eluente). LCMS (RT): 0,72 -1,49 min; MS (ES+) forneceu m/z : 205,1.
Rf (DCM/MeOH : 98/2): 0,22
68(B) (S-Metil-imidazofl ,2-a~|piridin-2-il)metanol
De acordo com 0 protocolo geral como descrito no Exemplo 33(B), a conversão de 5-metil-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (2,59 g, 12,7 mmols) proporcionou 1,58 g de (5-metil-imidazo[1,2-a]píridin-2il)metanol (Rendimento: 77%) como um sólido amarelado. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g pré-acondicionada, DCM/MeOH a partir de 100/0 a 95/5 como eluente).
LCMS (RT): 0,67 min; MS (ES+) forneceu m/z : 163,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,32
68(C) 2-(Clorometil)-5-metil-imidazof1,2-alpiridina
De acordo com 0 protocolo geral como descrito no Exemplo 33(C), conversão de (5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (1,58 g, 9,74 mmols) proporcionou 1,67 g de 2-(clorometil)-5-metil-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 95%) como um sólido bege (P. F.: 120 a 120,6 °C).
LCMS (RT): 0,64 -1,05 min; MS (ES+) forneceu m/z : 181,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5) : 0,27
159
68(D) 5-Metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-iníl)-imidazoí1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo geral como descrito no Exemplo 67(D), conversão de 2-{clorometil)-5-metil-imidazo[1,2-a]piridina (500 mg,
2,80 mmols) proporcionou 525 mg de 5-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 89%) como um óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, DCM/MeOH a partir de 100/0 a 99/1 como eluente).
LCMS (RT): 0,59 - 2,59 min; MS (ES+) forneceu m/z : 257,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,19
68(E) 2-(But-3-iniD-5-metil-imidazori,2-a]piridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 5-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (525 mg, 2,04 mmols) proporcionou 352 mg de 2-(but-3-inil)-5-metil-imidazo[1,2ajpiridina (Rendimento: 93%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 95/5 como eluente).
LCMS (RT): 2,89 min; MS (ES+) forneceu m/z: 265,1
68ÍF) 5-Metil-4-(píridin-2-il)but-3-inil)-imidazoí 1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 2-(but-3-inil)-5metil-imidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,54 mmol) proporcionou 78 mg de 5metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 55%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 97/3 como eluente).
LCMS (RT): 2,19 min; MS (ES+) forneceu m/z : 262,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,30 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,54 (d, H), 7,61 (t, H), 7,53 (d, H),
7,44 (s, H), 7,37 (d, H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,65 (d, H), 3,20 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,59 (s, 3H).
Exemplo 69
5-Fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazoí1,2-alpiridina
69(A) 5-bromo-imidazo[1,2-alpiridina-2-carboxilato de etila
160
De acordo com o protocolo geral como descrito no Exemplo 33(A), a conversão de 6-bromopiridin-2-amina (3,6 g, 21 mmols) proporcionou 4,70 g de 5-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílato de etila (Rendimento: 83%) como um sólido amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (DCM/MeOH a partir de 100/0 a 97/3 como eluente).
LCMS (RT): 2,87 min; MS (ES+) forneceu m/z: 270,1
Rf (DCM/MeOH : 98/2) : 0,22
69(B) 5-fenil-imidazoíL2-a1oiridina-2-carboxilato de etila
A uma suspensão de 5-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-2carboxilato de etila (1,50 g, 5,6 mmols), Pd(PPh3)4 (322 mg, 0,279 mmol) em uma mistura de tolueno (17 ml), NaHCO3 a 1M (6 ml) e MeOH (4 ml) foi adicionado ácido fenilborônico em temperatura ambiente. A mistura resultante de reação foi aquecida em 80°C durante 12 h, esfriada, e diluída com água (50 ml). A matéria insolúvel foi extraída por fíltração, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH a partir de 100/0 a 99/1 como eluente) para proporcionar 1,41 g de 5-fenil-imidazo[1,2-a]piridina-2carboxilato de etila (Rendimento: 95%) como um sólido amarelado (P. F. : 123 a 123,8 °C)
LCMS (RT): 3,06 min; MS (ES+) forneceu m/z : 266,1
Rf (DCM/MeOH : 98/2): 0,18
69(C) (5-Fenil-imidazof1,2-alpiridin-2-il)metanol
De acordo com o protocolo geral como descrito no Exemplo 33(B), a conversão de 5-fenil-imidazo[1,2-a]piridína-2-carboxilato de etila (1,40 g, 5,26 mmols) proporcionou 538 mg de (5-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2il)metanol (Rendimento: 45%) como um óleo laranja. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH a partir de 100/0 a 98/2 como eluente). LCMS (RT): 0,65 - 1,77 min; MS (ES+) forneceu m/z : 225,1
Rf (DCM/MeOH : 90/10) : 0,28
161
69(D) 2-(Clorometil)-5-fenil-imidazo[l!2-a1piridina
De acordo com o protocolo geral como descrito no Exemplo 33(C), a conversão de (5-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (538 mg,
2,40 mmols) proporcionou 555 mg de 2-(clorometil)-5-fenil-imidazo[1,2ajpiridina (Rendimento: 95%) como um sólido bege (P. F.: 125,8 -126,6 °C).
LCMS (RT): 0,65 - 2,31 min; MS (ES+) forneceu m/z : 243,1
Rf (DCM/MeOH : 90/10): 0,31
69(E) 2-(4-(Trimetilsilil)but-3-inil)-5-fenil-imidazo[1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo geral como descrito no Exemplo 67(D), a conversão de 2-(clorometil)-5-fenil-imidazo[1,2-a]piridina (500 mg,
2,10 mmols) proporcionou 543 mg de 2-{4-(trimetilsilil)but-3-inil)-5-fenilimidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 99%) como um óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, DCM/MeOH a partir de 100/0 a 99/1 como eluente).
LCMS (RT): 3,08 min; MS (ES+) forneceu m/z : 319,1
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,31
69(F) 2-(But-3-inil)-5-fenil-imidazori ,2-alDiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-5-fenil-imidazo[1,2-a]piridina (500 mg,
1,90 mmol) proporcionou 350 mg de 2-(but-3-inil)-5-fenil-imidazo[1,2alpiridina (Rendimento: 97%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 95/5 como eluente).
LCMS (RT): 2,89 min; MS (ES+) forneceu m/z : 265,1
69(G) 5-Feníl-2-(4-(piridin-2-il)but-3-iníl)-imídazoí 1,2-alpíridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 2-(but-3-inil)-5-fenilimidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,40 mmol) proporcionou 100 mg de 5-fenil2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 76%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílicagel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 97/3 como eluente).
LCMS (RT): 2,84 min; MS (ES+) forneceu m/z : 324,1
162
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,30 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,54 (d, H), 7,61 - 7,65 (m, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 3H), 7,52 - 7,48 (m, 3H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,18 (m, H), 6,74 (d, H), 3,12 (t,2H), 2,90 (t,2H).
Exemplo 70
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol-4-ol
70(A) 2-Aminobenzeno-1,3-diol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 2-nitrobenzeno-1,3-diol (1,37 g, 8,81 mmols). 1,10 g (8,81 mmols, 100%) de 2-aminobenzeno-1,3-diol foi obtido como um sólido laranja e usado sem purificação.
70(B) 2-(But-3-inil)benzofd1oxazol-4-ol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8 (A), a partir de 2-aminobenzeno-1,3-diol (272 mg, 2,17 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 241 mg (1,29 mmol, 60%) de 2-(but-3inil)benzo[d]oxazol-4-ol como um sólido laranja.
70(0 2(4-(PÍridin-2-il)but-3-inil)benzo[d1oxazol-4-ol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (203 mg, 1,29 mol) e 2-(but-3inil)benzo[d]oxazol-4-ol (241 mg, 1,29 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) e coluna SCX (DCM/MeOH 100:0 a 94:6, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1 a 90:8:2) para produzir 25 mg (95 mmols, 7%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol-4-ol como um sólido laranja.
LCMS (RT): 3,26 min; MS (ES+) forneceu m/z : 265,0.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,04.
Exemplo 71
2-(4-(5-Fluoropiridin-2-il)but-3-inil)benzoFd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-5-fluoropiridina (200 mg, 1,14 mol) e 2(but-3-inil)benzo[d]oxazol (195 mg, 1,14 mmol, Exemplo 8 (A)). O resíduo
163 bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99: 1) e coluna SCX (DCM/MeOH 100:0 a 94:6, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1 a 90:8:2) para produzir 15 mg (56 mmols, 5%) de 2-(4-(5-fluoropiridin-2-il)but-3inil)benzo[d]oxazol como um sólido branco.
LCMS (RT): 4,19 min; MS (ES+) forneceu m/z: 267,0.
Exemplo 72
4-Metóxi-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzord1oxazol
Uma mistura de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol-4-ol (20 mg, 76 μΓηοΙε, Exemplo 70), iodeto de metila (57 μΙ, 114 mmols) e K2CO3 (18 mg, 130 mmols) em DMF (2 ml) foi agitada sob refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi depois deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi dissolvida em DCM. A fase orgânica foi lavada com água, HCI a 1N, solução saturada de NaHCO3, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 10 mg (36 mmols, 47%) de 4-metóxi-2-(4-(piridin-2-il)but-
3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido marrom.
LCMS (RT): 3,69 min; MS (ES+) forneceu m/z : 279,1.
Exemplo 73 2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-íníl)imídazof1,2-alpiridina 73(A) 4-Bromo-2-metiltiazol
A uma solução de 2,4-Dibromotiazol (5,00 g, 20,6 mmols) em éter anidro dietílico (70 ml) foram adicionados por gotejamento em -78°C 11 ml de BuLi a 2,5M em hexano. A mistura foi agitada durante 2 h em -78 °C. Uma solução de trifluorometanossulfonato de metila (3,38 g, 20,6 mmols) em 10 ml de éter dietílico foi adicionada por gotejamento em -78 °C à mistura resultante. Após 30 min de agitação em -78 C, a mistura de reação foi lentamente aquecida até a a temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi esfriada com um banho de gelo em -10 °C e extinta com água. As camadas foram separadas; a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por NaSO4, filtradas e concentradas sob pressão média 70 KPa (700 mbar), banho 35°C, porque o bromotiazol é muito volátil. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâ
164 nea (coluna de sílica-gel de 70 g pré-acondicionada com Pentano/éter dietílico : 95/5 como eluente) para proporcionar 2 g de 4- bromo-2-metiltiazol (Rendimento: 54%) como um óleo amarelo.
Rf (Pentano /Éter dietílico 95/5): 0,30
LCMS (RT): 3,33 min; MS (ES+) forneceu m/z : 179,0
73(B) 4-lodo-2-metÍltiazol
A uma solução de 4-bromo-2-metiltiazol (2,0 g, 11 mmols) em éter anidro dietílico (44 ml) foram adicionados por gotejamento em -78°C
5,30 ml de BuLi a 2,5M em hexano. A mistura foi agitada durante 1 h em -78 °C. Uma solução de diiodoetano (6,20 g, 22 mmols) em 27 ml de éter dietílico foi adicionada por gotejamento em -78 °C à mistura de reação. A solução resultante foi agitada 30 min em -78 °C e lentamente aquecida até a a temperatura ambiente por um período de 2 h. A reação esfriada com um banho de gelo em -10 °C e extinta com água. As duas camadas foram separadas; a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão média. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada com pentano/éter dietílico : 95/5 como eluente) para proporcionar 1,17 g de 4-iodo-2-metiltíazol (Rendimento: 47%) como um óleo incolor.
LCMS (RT): 3,49 min; MS (ES+) forneceu m/z : 225,0
73(C) 2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-inil)-imidazo[1,1 -alpiridina
Em um tubo de reação seco contendo em suspensão iodeto de cobre (6,5 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (2,33 ml, 13,60 mmols), foram adicionados 4-iodo-2-metiltiazol (150 mg, 0,68 mmol) e Pd(PPh3)2CI2 (39 mg, 0,03 mmol) sob N2. Uma suspensão amarela é obtida e após alguns minutos de agitação em temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de 2-(but-
3-inil)-Ímidazo[1,2-a]piridÍna (115 mg, 0,68 mmol) em trietilamina (0,5 ml) sob N2. Imediatamente, a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h e 50°C durante a noite sob N2. Trietilamina foi removida sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada a
165 partir de DCM/MeOH : 100/0 a 97/3 como eluente) para proporcionar 25 mg de 2-(4-(2-metiltiazol-4-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 14%) como um óleo amarelo.
Rf (DCM /MeOH : 95/5): 0,50
LCMS (RT): 0,79 - 2,38 min; MS (ES+) forneceu m/z: 268,0 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,09 (d, H), 7,66 (d, H), 7,52 (s, H),
7,23 - 7,18 (m, 2H), 6,81 (t, H), 3,14 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,70 (s, 3H). Exemplo 74
6-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina 74(A) 2-(Clorometíl)-6-flúor-ímidazo[ 1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo geral descrito em J. Heterocyclic. Chem., 1988,25, 129-137, à solução de 5-fluoropiridin-2-amina (1,80 g, 16 mmols) em EtOH (24 ml) foi adicionada 1,3-dicloropropan-2-ona (2,03 g, 16 mmols) e a mistura resultante foi agitada durante a noite em 80 °C. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em um volume mínimo de água. A solução foi neutralizada (pH = 8) com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com NaCI saturado. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondícionada, DCM como eluente) para proporcionar 1,7 g de 2-(clorometil)-6-flúor-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 57%) como um sólido bege.
LCMS (RT): 0,88 - 1,68 min; MS (ES+) forneceu m/z : 185,0
Rf (DCM/MeOH : 98/2): 0,50
74(B) 6-flúor-2-(4-(trimetilsilil)but-3-íníD-ímidazoí1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo geral como descrito no Exemplo 38(C), a conversão de 2-(clorometil)-6-flúor-imidazo[1,2-a]piridina (1,70 g,
9,1 mmols) proporcionou 496 mg de 6-flúor-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inÍl)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 25%) como pó branco. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt a partir de 70/30 a 60/40 como eluente).
LCMS (RT): 3,01 min; MS (ES+) forneceu m/z: 261,0
Rf (Cicloexano/AcOEt: 50/50): 0,50
166
74(C) 2-(But-3-inil)-6-flúor-ímidazoí1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), conversão de 6-flúor-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-aJpiridina (490 mg, 1,90 mmol) proporcionou 333 mg de 2-(but-3-inil)-6-fluor-imidazo[1,2-a]pirídina (Rendimento: 93%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 98/2 como eluente).
LCMS (RT): 0,79 min; MS (ES+) forneceu m/z : 189,0
Rf (DCM/MeOH : 98/2): 0,30
74ÍD) 6-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazori ,2-alpiridina
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 2-(but-3-inil)-6flúor-imidazo[1,2-a]piridina (331 mg, 1,76 mmol) proporcionou 230 mg de 6f lúor-2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento 49%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : a partir de 100/0 a 97/3 como eluente).
LCMS (RT): 0,79 - 2,06 min; MS (ES+) forneceu m/z : 266,0
Rf (DCM/MeOH : 95/5): 0,50 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,54 (d, H), 8,01 (m, H), 7,62 (m, H),
7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,37 (d, H), 7,22 - 7,18 (m, H), 7,07 (m, H), 3,14 (t, 2H), 2,92 (t, 2H).
Exemplo 75
2-(4-(5-Fluoropiridin-2-il)but-3-iníl)-imidazori,2-a1piridina
75(A) 2-(Clorometil)-ímidazo(1,2-alpirídína
De acordo com 0 general descrita no Exemplo 74(A), a conversão de 2-aminopiridina (4,90 g, 52 mmols) proporcionou 2,66 g de 2(clorometil)-imídazo[1,2-a]piridina (Rendimento de 40%) como semi-sólido amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g pré-acondicionada, DCM como eluente).
LCMS (RT): 0,81 min; MS (ES+) forneceu m/z : 167,0
Rf (DCM/MeOH : 98/2) : 0,50
167
75(Β) 2-(4-(Τ rimetílsilil)but-3-inil)-imidazon,2-alpiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38 (C), a conversão de 2-(clorometil)-imidazo[1)2-a]piridina (2,50 g, 15 mmols) proporcionou 555 mg de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-Ínil)-imídazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 15%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt a partir de 60/40 a 50/50 como eluente).
LCMS (RT) :3,00 min; MS (ES+) forneceu m/z : 243,0
Rf (Cicloexano/AcOEt: 50/50): 0,30
75(C) 2-(But-3-inil)-imÍdazoí1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 2-(4-(trimetilsiiil)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (555 mg, 2,29 mmols) proporcionou 352 mg de 2-(but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 90%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH a partir de 98/2 como eluente).
LCMS (RT): 2,84 min; MS (ES+) forneceu m/z : 171,0
Rf (DCM/MeOH : 98/2): 0,30
75(D) 2-(4-(5-Fluoropiridin-2-íl)but-3-iniD-imídazoí 1,2-alpirídína
Em um tubo de reação seco contendo em suspensão de iodeto de cobre (6,5 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (2,3 ml), foram adicionados 2bromo-5-fluoropiridina (120 mg, 0,68 mmol) e Pd(PPh3)2CI2 (39 mg, 0,03 mmol) sob N2. Uma suspensão amarela foi obtida após 5 min de agitação em temperatura ambiente. Uma solução de 2-(but-3-inil)-imidazo[1,2ajpiridina (120 mg, 0,68 mmol) em trietilamina (0,5 ml) foi depois adicionada sob N2. Imediatamente, a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e aquecida em 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, DCM/MeOH a partir de 100/0 a 97/3 como eluente) para proporcionar 15 mg de 2-(4-(5-fluoropiridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 8%) como um semi-sólido marrom.
168
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,5.
LCMS (RT): 0,79 - 2,38 min; MS (ES+) forneceu m/z : 266,0 1H-RMN (CDCls), δ (ppm) : 8,40 (d, H), 8,08 (d, H), 7,63 - 7,58 (m, H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, H), 7,17 (t, H), 6,77 (m, H), 3,14 (t, 2H), 2,92 (t, 2H).
Exemplo 76
2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)oxazolof5,4-blpiridina
76(A) 2-(But-3-inil)oxazoloF5.4-b'|piridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 3-aminopiridin-2-ol (449 mg, 4,08 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7:3) para produzir 500 mg (2,90 mmols, 71%) de 2-(but-3-inil)oxazolo[5,4bjpiridina,
LCMS (RT): 3,16 min; MS (ES+) forneceu m/z : 173,0.
76(B) 2-(4-(Piridin-2-íl)but-3-inil)oxazolof5,4-blpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (92 mg, 0,58 mmol) e 2-(but-3inil)oxazolo[5,4b]piridina (100 mg, 0,58 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98,5:1,5 a 98:2) para produzir 56 mg (0,22 mmols, 39%) de 2-(4-(piridÍn-2-il)but-3-inil)oxazolo[5,4-b]piridina como um óleo incolor.
LCMS (RT): 2,91 min; MS (ES+) forneceu m/z : 250,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCls), δ (ppm) : 3,08 (t, J = 7,5, 2H), 3,33 (t, J = 7,5, 2H), 7,17 - 7,21 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 5,0 e 8,0, 1H), 7,34 - 7,38 (m, 1H),
7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 1,5 e 8,0, 1H), 8,32 (dd, J = 1,5 e 4,5, 1H),
8,53 - 8,54 (d, J = 4,5, 1H).
Exemplo 77
7-Cloro-5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzoFd1oxazol
77(A) 2-Cloro-4-flúor-6-nitrofenol
2-Cloro-4-fluorofenol (5,64 g, 38,5 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido acético (16,5 ml), ácido nítrico (8,66 ml) e água (7,5 ml) em
169 °C. A mistura de reação foi agitada vigorosamente durante 5 horas em 0 °C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para produzir 2-cloro-4-flúor-6-nitrofenol (6,12 g, 32,0 mmols,83%) como um pó amarelo.
77(B) 2-Amino-6-cloro-4-fluorofenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 2-cloro-4-flúor-6-nitrofenol (6,12 g, 32,0 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 1,66 g (10,3 mmols, 29%) de 2-amino-6-cloro-
4-fluorofenol.
77(C) 2-(But-3-inil)-7-cloro-5-f[uorobenzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-6-cloro-4-fluorofenol (1,66 g, 10,3 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 690 mg (3,08 mmols, 30%) de 2-(but-3-inil)-7cloro-5-fluorobenzo[d]oxazol.
77(D) 7-Cloro-5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzofd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (141 mg, 0,89 mmol) e 2-(but-3inil)-7-cloro-5-fluorobenzo[d]oxazol (200 mg, 0,89 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 160 mg (0,53 mmol, 59%) de 7-cloro-5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzo[d]oxazol como um sólido laranja.
LCMS (RT): 4,38 min; MS (ES+) forneceu m/z : 301,1, 303,0.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,07 (t, J = 7,5,2H), 3,32 (t, J = 7,5,2H), 7,11 (dd, J = 2,4 e 9,3, 1H), 7,17 - 7,24 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 2,4 e
8,1, 1H), 7,37 (d, J = 8,1, 1H), 7,58 - 7,66 (m, 1H), 8,54 (d,J = 4,8, 1H). Exemplo 78 2-(4-Piridín-2-il)but-3-inil)oxazolof4.5-blpiridina 78(A) 2-(But-3-inil)oxazolo[4,5-blpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-aminopiridin-3-ol (449 mg, 4,08 mmols). O
170 resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7: 3 a 3: 2) para produzir 180 mg (1,04 mmoi, 26%) de 2-(but-3inil)oxazolo[4,5-b]piridina como um sólido amarelo. LCMS (RT): 3,03 min; MS (ES+) forneceu m/z : 173,0.
78(B) 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)oxazolo[4,5-b1piridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-iodopiridina (100 mg, 0,49 mmol) e 2-(but-3inil)oxazolo[4,5b]piridina (100 mg, 0,58 mmol) em temperatura ambiente. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99: 1 a 98: 2) para produzir 35 mg (0,14 mmol, 29%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3inil)oxazolo[4,5-b]piridina como um semi-sólido marrom com uma pureza de 86%.
LCMS (RT): 2,78 min; MS (ES+) forneceu m/z : 250,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCIa), δ (ppm) : 3,10 (t, J = 7,5,2H), 3,35 (t, J = 7,5,2H), 7,18 - 7,21 (m, 1H), 7,26 - 7,29 (m, 1H), 7,34 - 7,38 (m, 1H), 7,58 -
7,63 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5 e 8,0, 1H), 8,52 - 8,56 (m, 1H), 8,54 (dd, J = 1,5e5,0,1H).
Exemplo 79
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d1oxazol-5-carbonitrila
79(A) 3-Amino-4-hidroxibenzonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 4-hidróxi-3-nitrobenzonitrila (1,00 g, 6,09 mmols). 817 mg (6,09 mmols, 100%) de 3-amino-4-hidroxibenzonitrila como um sólido laranja foram obtidos e usados sem purificação.
79(B) 2-(But-3-inil)benzoídloxazol-5-carbonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 3-amino-4-hidroxibenzonitrila (547 mg, 4,08 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 85:15) para produzir 212 mg (1,08 mmol, 26%) de 2-(but-3inil)benzo[d]oxazol-5-carbonitrila.
LCMS (RT): 3,79 min; MS (ES+)forneceu m/z : 197,0.
171
79(0 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzoíd1oxazol-5-carbonitrila
Ο composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-iodopiridina (89 mg, 0,43 mmol) e 2-(but-3inil)benzo[d]oxazol-5-carbonitrila (100 mg, 0,51 mmol) em temperatura ambiente. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 45 mg (0,16 mmols, 37%) de 2-(4-(piridin-2il)but-3-inil)benzo[d]oxazol-5-carbonitrila como um sólido marrom.
LCMS (RT): 3,53 min; MS (ES+) forneceu m/z : 274,0.
Rf (DCM/MeOH 98: 2) = 0,2.
1H-RMN (DMSO[D]6), δ (ppm) : 3,05 (t, J = 7,5,2H), 3,34 (t, J =
7,5, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,37 - 7,41 (m, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 1,5 e 8,5, 1H), 7,95 (dd, J =0,5 e 8,5, 1H), 8,34 (d, J = 1,5, 1H), 8,49 (d,J = 4,5, 1H).
Exemplo 80
7-Cloro-5-flúor-2-(4-(2-metíltiazol-4-il)but-3-inil)benzo[d1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 4-iodo-2-metiltiazol (200 mg, 0,89 mmol) e 2(but-3-inil)-7-cloro-5-fluorobenzo[d]oxazol (199 mg, 0,89 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 85: 15) para produzir 157 mg (0,49 mmol, 55%) de 7-cloro-5-flúor-2-(4-(2-metiltiazol-
4-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 4,78 min; MS (ES+) forneceu m/z : 321,0, 323,0.
Rf (cicloexano/AcOEt 4: 1) = 0,2.
1H-RMN (DMSO[D]e), Ô (ppm) : 2,60 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,5, 2H),
3,30 (t, J = 7,5, 2H), 7,55 (dd, J = 2,5 e 8,5, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,67 (dd, J =
2,5 e 8,5, 1H).
Exemplo 81
7-(Trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inill)benzoíd1oxazol (A) 2-Nitro-6-(trifluorometil)fenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método gerai do Exemplo 77(A) a partir de 2-(trifluorometil)fenol (1,98 g, 12,2 mmols). Tempo de reação: 5 horas. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com
172 água e secado sob vácuo para produzir 2-nitro-6-(trifluorometil)fenol (1,10 g,
5,31 mmols, 43%) como um pó amarelo.
(B) 2-Amino-6-(trifluorometil)fenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 2-nítro-6-(trifluorometil)fenol g, 5,31 mmols). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 510 mg (2,88 mmols, 54%) de 2-amino-6-(trifluorometil)fenol,
Rf (DCM/MeOH 99: 1) = 0,35.
(C) 2-(But-3-inil)-7-(trifluorometil)benzo[d1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-6-(trifluorometil)fenol (510 mg, 2,88 mmols). Tempo de reação: 3 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 90 mg (0,38 mmol, 13%) de 2-(but-3-inil)-7-(trifluorometil)benzo[d]oxazol como um óleo vermelho.
(D) 7-(Trífluorometil)-2-(4-(piridin-2-íl)but-3-ínil)benzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-iodopiridina (77 mg, 0,38 mmol) e 2-(but-3-inil)-7(trifluorometil)benzo[d]oxazol (90 mg, 0,38 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1 a DCM/MeOH 99:1) para produzir 63 mg (0,20 mmol, 53%) de 7-(trifluorometil)-2-(4-(piridin-2il)but-3inil)benzo[d]oxazol como um sólido marrom.
LCMS (RT): 4,33 min; MS (ES+) forneceu m/z : 317,0.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDÇIg), δ (ppm) : 3,09 (t, J = 8,0, 2H), 3,35 (t, J = 8,0, 2H), 7,17 - 7,22 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,5, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,0, 1H), 8,50 - 8,60 (m, 1H). Exemplo 82
7-Bromo-5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d1oxazol 82(A) 2-Bromo-4-flúor-6-nitrofenol ‘
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge
173 ral do Exemplo 77 (A) a partir de 2-bromo-4-fluorofenol (1,00 g, 5,24 mmols). Tempo de reação: 2 horas. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para produzir 2-bromo-4-flúor-6-nitrofenol (1,20 g, 5,08 mmols, 97%) como um pó amarelo.
82(B) 2-Amino-6-bromo-4-nitrofenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 2-bromo-4-flúor-6-nitrofenol (1,20 g, 5,08 mmols). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99,5:0,5 a 98:2) para produzir 510 mg (2,48 mmols, 49%) de 2-amino-6-bromo-4-fluorofenol.
82(0 7-Bromo-2-(but-3-inil)-5-fluorobenzofdloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-6-bromo-4-fluorofenol (510 mg, 2,48 mmols). Tempo de reação: 5 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 223 mg (0,83 mmol, 67%) de 7-bromo-2-(but-3-inil)-5-fluorobenzo[d]oxazol.
82(D) 7-Bromo-5-flúor-2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)benzofd)oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (131 mg, 0,83 mmol) e 7bromo-2-(but-3-inil)-5-flúor-benzo[d]oxazol (223 mg, 0,83 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 130 mg (0,38 mmol, 45%) de 7-bromo-5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzo[d]oxazol como um sólido marrom.
LCMS (RT): 4,44 min; MS (ES+) forneceu m/z: 345,0, 346,9.
Rf(DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,08 (t, J = 7,9, 2H), 3,33 (t, J = 7,9, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 2,3 e 8,0, 1H),
7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 8,54 - 8,57 (m, 1H).
Exemplo 83
5-flúor-7-fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d1oxazol
A uma solução de 7-bromo-5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3ínil)benzo[d]oxazol (100 mg, 0,29 mmol, Exemplo 82) em dioxano/solução
174 aquosa saturada de NaHCO3 (1:1, 8 ml) foram adicionados Pd(PPh3)4 (33 mg, 29 mmols) e ácido fenilborônico (53,0 mg, 0,43 mmol). A mistura de reação foi agitada em 60 °C durante 7 horas, depois AcOEt e salmoura foram adicionados e a fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi extraída três vezes com AcOEt As fase orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 86 mg (0,25 mmol, 87%) de 5-flúor-7-fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzo[d]oxazol como um óleo laranja.
LCMS (RT): 4,83 min; MS (ES+) forneceu m/z : 343,1.
Rf (DCM/MeOH 98: 2) = 0,2.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 3,08 (t, J = 7,7, 2H), 3,33 (t, J = 7,7, 2H), 7,19 - 7,22 (m, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,32 - 7,34 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 2,5 e 8,0, 1H), 7,41 - 7,46 (2H), 7,47 - 7,52 (2H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,81 -
7,84 (m, 1H), 8,54 - 8,56 (m, 1H).
Exemplo 84
2-(4-(2-Cloropirimidin-4-íl)but-3-in!l)benzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2,4-dicloropirimidina (200 mg, 1,34 mmol) e 2(but-3-inil)benzo[d]oxazol (230 mg, 1,34 mmol, Exemplo 8(A)) em temperatura ambiente. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicioexano/AcOEt 9:1) para produzir 35 mg (0,12 mmol, 9%) de 2-(4-(2cloropirimidin-4-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 4,11 min; MS (ES+) forneceu m/z: 284,0.
Exemplo 85
2-Cloro-4-(4-fenilbut-1-inil)pirimidina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2,4-dicloropirimidina (250 mg, 1,68 mmol) e 1 (but-3-inil)benzeno (218 mg, 1,68 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicioexano/AcOEt 9:1) para produzir 280 mg (1,15 mmols, 69%) de 2-cloro-4-(4-fenilbut-1-inil)pirimidina como um óleo marrom.
175
LCMS (RT): 4,74 min; MS (ES+) forneceu m/z : 243,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 9:1) = 0,3.
Exemplo 86
4- Bromo-2-(4-(píridin-2-il)but-3-inil)benzoídloxazol
86(A) 3-Metóxi-2-nitrofenilamina trietilamina (6,29 ml) e azidofosfato de difenila (6,66 ml, 30,1 mmols) foram adicionados a uma suspensão de ácido 3-metóxi-2-nitrobenzóico (3,00 g, 15,2 mmols) em tolueno (50 ml). A mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 2 horas, água (10 ml) foi adicionada e foi agitada durante a noite sob refluxo. Após evaporação do 10 solvente, o resíduo foi dissolvido em AcOEt e a solução resultante foi filtrada através de celite. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 900 mg (5,35 mmols, 35%) de 3-metóxi-2-nitrofenilamina como um sólido 15 amarelo.
Rf (DCM/MeOH 4:1) = 0,1.
86(B) 1 -Bromo-3-metóxí-2-nitrobenzeno
3-Metóxi-2-nitro-fenilamina (360 mg, 2,14 mmols) foi dissolvida em HBr (48%, 4,8 ml) a 0°C. Uma solução de nitrito de sódio (0,16 g, 2,40 20 mmols) em água (360 L) foi adicionadas por gotejamento à solução agitada por um período de uma hora enquanto a temperatura foi mantida em 0 °C. Depois, uma solução gelada (0 °C) recentemente preparada de CuBr2 (de CuSO4.5H2O (1,0 g) e HBr (48%, 1,0 ml) misturados 30 min. em temperatura ambiente para dar um solução roxa escura) foi adicionada a 0 °C à mistura 25 de reação. A solução resultante foi agitada em 0 °C durante 3 horas e em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi despejada em gelo e neutralizada cuidadosamente com uma solução saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 482 30 mg (2,08 mmols, 97%) de 1-bromo-3-metóxi-2-nitrobenzeno como um sólido laranja.
86(C) 2-Bromo-6-metoxifenilamina
176 composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 1 -bromo-3-metóxi-2-nitrobenzeno (482 mg, 2,08 mmols) para produzir 375 mg (1,86 mmol, 89%) de 2-bromo-6metoxifenilamina.
86ÍD) 2-Amino-3-bromofenol
BBr3 (3,71 ml, 3,71 mmols, 1 M em DCM) foi adicionado em 0 °C a uma solução de 2-bromo-6-metoxifenilamina (375 mg, 1,86 mmol) em DCM (10 ml). A mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 2 horas e foi extinta pela adição de MeOH seguido por uma solução saturada de NaH10 CO3. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7: 3 para DCM) para produzir 204 mg (1,08 mmol, 58%) de 2-amino-3bromofenol como um sólido.
86ÍE) 4-Bromo-2-(but-3-inil)benzo[d1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-3-bromofenol (200 mg, 1,06 mmol). Tempo de reação: 4 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 100 mg (0,40 mmol, 38%) 20 de 4-bromo-2-(but-3-inil)benzo[d]oxazol.
86(F) 4-Bromo-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzofdloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (63 mg, 0,40 mmol) e 4-bromo2-(but-3-inil)-benzo[d]oxazol (100 mg, 0,40 mmol). O resíduo bruto foi purifi25 cado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99.Ί) para produzir 60 mg (0,18 mmol, 46%) de 4-bromo-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido marrom com um pureza de 85%.
LCMS (RT): 4,09 min; MS (ES+) forneceu m/z : 327,0, 329,0.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
Exemplo 87
4-Fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge
177 ral do Exemplo 83, a partir de 4-bromo-2-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzo[d]oxazol (60 mg, 0,18 mmol, Exemplo 86). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 8 mg (25 mmols, 10%) de 4-fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como 5 um óleo marrom com um pureza de 80%.
LCMS (RT) .· 4,89 min; MS (ES+) forneceu m/z : 325,2.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,08 (t, J = 7,3, 2H), 3,34 (t, J = 7,3, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 1H), 7,35 - 7,42 (3H), 7,47 - 7,53 (4H), 7,58 - 7,63 (m, 10 1H), 7,93-7,98 (2H), 8,53 - 8,57 (m, 1H).
Exemplo 88
4-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[dloxazol
88(A) 1 -Cloro-3-metóxi-2-nitrobenzeno
Uma solução de nitrito de sódio (180 mg, 2,60 mmols) em água (0,5 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 3-metóxí-2-nitrofenilamina (400 mg, 2,38 mmols, Exemplo 86 (A)) HCI (37%, 3,9 ml) em 0 °C por um período de uma hora. Depois a mistura de reação foi adicionada a uma solução gelada (0 °C) de CuCI2 (640 mg, 4,76 mmols) em HCI (6 N, 3,5 ml). A solução verde resultante foi agitada em temperatura ambiente durante
2 dias. Depois, a mistura de reação foi despejada em gelo e neutralizada cuidadosamente com uma solução saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada por MgSCU, filtrada e evaporada para produzir 293 mg (1,56 mmoi, 66%) de 1-cloro-3-metóxí-2-nitrobenzeno como um óleo marrom.
88(B) 2-Cloro-6-metoxifenilamina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 1 -cloro-3-metóxi-2-nitrobenzeno (293 mg,
1,56 mmol) para produzir 214 mg (1,36 mmol, 87%) de 2-cloro-6metoxifenilamina.
Rf (DCM/MeOH 99:1 ) = 0,3.
88(0 2-Amino-3-clorofenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge
178 ral do Exemplo 86(D), a partir de 2-cloro-6-metoxifenilamina (397 mg, 2,52 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1 a DCM) para produzir 45 mg (0,31 mmol, 12%) de 2-amino-
3-clorofenol como um óleo vermelho.
88(D) 2-(But-3-ínil)-4-clorobenzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-3-clorofenol (50,0 mg, 0,35 mmol). Tempo de reação: 4 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 20 mg (97 mmols, 28%) de 2-(but-3-inil)-4-clorobenzo[d]oxazol.
88(E) 4-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inÍl)benzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (15 mg, 97 mmols) e 2-(but-3inil)-4-clorobenzo[d]oxazol (20 mg, 97 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 3 mg (11 gmois, 11%) de 4-cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido marrom.
LCMS (RT): 3,99 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283,0, 285,0.
Rf (cicloexano/AcOEt 4: 1) = 0,05.
Exemplo 89
5,7-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-!nil)benzoídloxazol
89(A) 2-(But-3-inil)-5,7-difluorobenzoíd]oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-4,6-difluorofenol (500 mg, 3,45 mmols). Tempo de reação: 3 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 309 mg (1,49 mmol, 43%) de 2-(but-3-inil)-5,7-difluorobenzo[d]oxazol.
89ÍB) 5,7-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo|dloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (236 mg, 1,49 mmol) e 2-(but-3inil)-5,7-difluorobenzo[d]oxazol (309 mg, 1,49 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 86 mg
179 (0,3 mmol, 20%) de 5,7-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido marrom (P. F.: 93,5 a 94 °C).
LCMS (RT): 4,09 min; MS (ES+) forneceu m/z : 285,1.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,05.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 3,07 (t, J = 8,0, 2H), 3,31 (t, J = 8,0, 2H), 6,85 - 6,90 (m, 1H), 7,18 - 7,22 (2H), 7,35 - 7,38 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,53-8,56 (m, 1H).
Exemplo 90
4-flúor-2-(4-(piridín-2-il)but-3-iniDbenzofdloxazol
90(A) 6-Bromo-3-flúor-2-nitrofenol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 77(A) a partir de 2-bromo-5-fluorofenol (1,16 ml, 10,5 mmols). Tempo de reação: 6 horas. Como não existiu nenhum precipitado, a mistura de reação foi despejada em gelo, neutralizada com NaOH e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 6-bromo-3-flúor-2-nitrofenol (2,30 g, 9,75 mmols, 93%) misturado com 2-bromo-5-flúor-4-nitrofenol.
90(B) 2-AmÍno-3-fluorofenol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 62 (A), a partir de 6-bromo-3-flúor-2-nitrofenol bruto (2,30 g, 9,75 mmols). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99,5:0,5) para produzir 56,0 mg (0,44 mmol, 5%) de 2-amino-3-fluorofenol.
90(0 2-(But-3-inil)-4-fluorobenzoídloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-3-fluorofenol (56 mg, 0,44 mmol). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 35 mg (0,18 mmol, 42%) de 2-(but-3-inil)-4-fluorobenzo[d]oxazol.
90(D) 4-flúor-2-(4-(píridin-2-il)but-3-inil)benzofdloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (29,2 mg, 0,18 mmol) e 2-(but180
3-inil)-4-fluorobenzo[d]oxazol (35 mg, 0,18 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 24 mg (90 mmols, 49%) de 4-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido laranja (P. F. = 89 a 89,5 °C).
LCMS (RT): 3,81 min; MS (ES+) forneceu m/z : 267,0.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,06 (t, J = 8,0, 2H), 3,29 (t, J = 8,0, 2H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 7,18 - 7,21 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,5 e 8,0, 1H),
7,36 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 - 7,63 (2H), 8,52 - 8,56 (m, 1H).
Exemplo 91
7-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-Ínil)benzo[fdloxazol (A) 2-Amino-6-metilfenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 2-metil-6-nitrofenol (170 mg, 1,11 mmol). Tempo de reação: 1 dia. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 41 mg (0,33 mmol, 30%) de 2amino-6-metilfenoi.
Rf (DCM/MeOH 99: 1) = 0,1.
(B) 2-(But-3-inil)-7-metilbenzoídloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-6-metilfenol (41 mg, 0,33 mmol). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 30 mg (0,16 mmols, 49%) de 2-(but-3-inil)-7-metilbenzo[d]oxazoi.
(C) 7-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[dloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (26 mg, 0,16 mmols) e 2-(but-3inil)-7-metil benzo[d]oxazol (30 mg, 0,16 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98,5:1,5) para produzir 23 mg (87 mmols, 54%) de 7-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um óleo marrom.
LCMS (RT): 3,99 min; MS (ES+) forneceu m/z : 263,1.
181
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,51 (s, 3H), 3,07 (t, J = 8,0, 2H), 3,30 (t, J = 8,0, 2H), 7,11 (d, J = 7,5, 1H), 7,17 - 7,24 (2H), 7,36 (d, J = 7,5, 1H), 7,51 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,54 (d, J = 4,0, 1H).
Exemplo 92 2-(4-(Píridin-2-iDbut-3-inil)benzoíd1oxazol-7-carbonitrila 92(A) 2-(But-3-inil)benzo[d1oxazol-7-carbonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 3-amino-2-hidroxibenzonitrila (500 mg, 3,73 mmols). Tempo de reação: 3 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9: 1) para produzir 535 mg (2,73 mmols, 73%) de 2-(but-3-inil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila.
92(B) 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d1oxazol-7-carbonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (161 mg, 1,02 mmol) e 2-(but-3inil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (200 mg, 1,02 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 48 mg (0,18 mmol, 17%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol-7carbonitrila como um sólido amarelo (P. F. = 126 -126,5 °C).
LCMS (RT): 3,61 min; MS (ES+) forneceu m/z : 274,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,10 (t, J = 7,5, 2H), 3,36 (t, J = 7,5, 2H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,5,1 H), 7,39 - 7,44 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (2H), 7,93 (dd, J = 1,0 e 8,0, 1H), 8,54 (d, J = 4,5, 1H).
Exemplo 93
7-Cloro-4-flúor-2-(4-(piridin-2“il)but-3-inil)benzo[d1oxazol
93(A) 6-Cloro-3-flúor-2-nitrofenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 77(A) a partir de 2-cloro-5-flúor-fenol (2,00 g, 13,6 mmols). Tempo de reação: 5 horas. A mistura de reação foi despejada em gelo e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, água, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 6cloro-3-flúor-2-nitrofenol (2,56 g, 13,4 mmols).
182
93(B) 2-Amíno-6-cloro-3-fluorofenol
Ο composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62 (A), a partir de 6-cloro-3-flúor-2-nitrofenol (2,56 g, 13,4 mmols). Tempo de reação: 1 dia. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 1,01 g (6,26 mmols, 47%) de 2-amino-6-cloro-3-fluorofenol.
93(C) 2-(But-3-inil)-7-cloro-4-flúor-benzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-6-cloro-3-fluorofenol (1,01 g, 6,26 mmols). Tempo de reação: 3 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9: 1) para produzir 176 mg (0,79 mmol, 13%) de 2-(but-3-inil)-7-cloro-4-flúor-benzo[d]oxazol.
93(D) 7-Cloro-4-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (124 mg, 0,79 mmol) e 2-(but-3inil)-7-cloro-4-flúor-benzo[d]oxazol (176 mg, 0,79 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 30 mg (99 mmols, 13%) de 7-cloro-4-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzo[d]oxazoi como um sólido marrom (P. F. = 102 a 103 °C).
LCMS (RT): 4,31 min; MS (ES+) forneceu m/z: 301,0, 303,0.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,09 (t, J = 8,0,2H), 3,34 (t, J = 8,0,2H), 6,99 - 7,04 (m, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,36 -
7,40 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 8,53 - 8,55 (m, 1H).
Exemplo 94
7-Metóxi-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzoídloxazol
94(A) 3-Aminobenzeno-1,2-diol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 3-nitrobenzeno-1,2-diol (1,00 g, 6,45 mmols). 392 mg (3,13 mmols, 49%) de 3-aminobenzeno-1,2-diol como um sólido marrom foram obtidos e usados sem purificação.
94(B) 2-(But-3-inil)benzoíd1oxazol-7-ol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge
183 ral do Exemplo 8(A), a partir de 3-aminobenzeno-1,2-diol (392 mg, 3,13 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1 a 7:3) para produzir 130 mg (0,69 mmol, 22%) de 2-(but-3inil)benzo[d]oxazol-7-ol.
94(C) 2-(4-(Píridin-2-il)but-3-inil)benzoíd1oxazol-7-ol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopirídina (110 mg, 0,69 mol) e 2-(but-3inil)benzo[d]oxazol-7-ol (130 mg, 0,69 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 10 mg (38 mmols, 5%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol-7-ol.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
94(D) 7-Metóxi-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzoídloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 72, a partir de 2-(4-piridin-2-il-but-3-inil)-benzo[d]oxazol-7-ol (10 mg, 38 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 3,7 mg (13 mmols, 35%) de 7-metóxÍ2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um óleo marrom com um pureza de 82%.
LCMS (RT): 3,56 min; MS (ES+) forneceu m/z : 279,2.
Rf (DCM/MeOH 99: 1) = 0,1.
1H-RMN (CDCIs), Ô (ppm) : 3,08 (t, J = 8,1, 2H), 3,31 (t, J = 8,1, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,1, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 0,8 e 8,0, 1H), 7,39 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,53-8,57 (m, 1H).
Exemplo 95
7-lsopropil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-iniÍ)benzoíd1oxazol
95(A) 2-lsopropil-6-nÍtrofenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 77(A) a partir de 2-isopropilfenol (2,00 g, 14,7 mmols). Tempo de reação: 6 horas. A mistura de reação foi despejada em gelo e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 2-isopropil-6-nitrofenol (2,50 g, 13,8
184 mmols, 94%).
95(B) 2-Amíno-6-isopropilfenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 2-isopropil-6-nitrofenol (2,50 g, 13,8 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 974 mg (6,44 mmols, 47%) de 2-amino-6isopropilfenol.
95(0 2-But-3-inil-7-isopropil-benzofdloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8 (A), a partir de 2-amino-6-isopropilfenol (974 mg, 6,44 mmols). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 55 mg (0,26 mmol, 4%) de 2-(but-3-inil)-7-isopropíl-benzo[d]oxazol.
95(D) 7-lsopropil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[dloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (41 mg, 0,26 mmol) e 2-(but-3inil)-7-isopropil-benzo[d]oxazol (55 mg, 0,26 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 4,2 mg (14 mmols, 6%) de 7-isopropil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um óleo vermelho.
LCMS (RT): 4,56 min; MS (ES+) forneceu m/z : 291,2.
Rf (DCM/MeOH 97,5:2,5) = 0,3.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 1,37 (d, J = 7,0, 6H), 3,07 (t, J = 8,0, 2H), 3,31 (t, J = 8,0, 2H), 3,31 - 3,37 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 1,0 e 7,5, 1H),
7,17 - 7,21 (m, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,34 - 7,37 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 1,0 e 8,0, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,53 - 8,56 (m, 1H).
Exemplo 96
4,7-diflúor-2-(4-(pirídín-2-il)but-3-inil)benzo[d1oxazol
96(A) 3,6-diflúor-2-nitrofenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 77(A) a partir de 2,5-difluorofenol (1,00 g, 7,69 mmols). Tempo de reação: 6 horas. A mistura de reação foi despejada em gel e extraída
185 com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 3,6-diflúor-2-nitrofenol (1,28 g, 7,30 mmols).
96ÍB) 2-Amino-3,6-difluorofenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 3,6-diflúor-2-nitrofenol (1,28 g, 7,30 mmols). Tempo de reação: 4 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 836 mg (5,76 mmols, 79%) de 2-amino-3,6-difluorofenol.
96(0 2-(But-3-inil)-4,7-diflúor-benzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-3,6-difluorofenol. (836 mg, 5,76 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 90 mg (0,43 mmol, 7%) de 2-(but-3-inil)-4,7diflúor-benzo[d]oxazol.
96(D) 4,7-diflúor-2-(4-(piridin-2-ii)but-3-inil)benzo[d1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (69 mg, 0,43 mmol) e 2-(but-3inil)-4,7-diflúor-benzo[d]oxazol (90 mg, 0,43 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98,5:1,5) para produzir 17 mg (61 mmols, 14%) de 4,7-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido laranja.
LCMS (RT): 3,99 min; MS (ES+) forneceu m/z : 285,1.
Rf (DCM/MeOH 98,5:1,5) = 0,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,09 (t, J = 7,5, 2H), 3,33 (t, J = 7,5, 2H), 6,94 - 7,05 (2H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,53-8,56 (m, 1H).
Exemplo 97
7-flúor-4-(trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-íl)but-3-inil)benzofdloxazol 97(A) 6-flúor-2-nitro-3-(trifluorometil)fenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 77(A) a partir de 2-flúor-5-(trifluorometil)fenol (1,00 g, 5,55
186 mmols). Tempo de reação: 6 horas. A mistura de reação, foi despejada em gelo e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 6-flúor-2-nitro-3(trifluorometil)fenol (1,21 g, 5,39 mmols).
97(B) 2-AmÍno-6-flúor-3-(trifluorometil)fenol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62 (A), a partir de 6-flúor-2-nitro-3-(trifluorometil)fenol (1,21 g,
5,38 mmols). Tempo de reação: 1 dia. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 320 mg (1,64 mmol, 10 30%) de 2-amino-6-flúor-3-(trifluorometil)fenol.
97(C) 2-(But-3-inil)-7-flúor-4-(trifluorometil)-benzoíd1oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-6-flúor-3-(trifluorometil)fenol (320 mg, 1,64 mmol). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por 15 cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 80 mg (0,31 mmol, 19%) de 2-(but-3-inil)-7-flúor-4-(trifluorometil)-benzo[d]oxazol.
97(D) 7-flúor-4-(trifiuorometil)-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzoíd1 oxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (49 mg, 0,31 mmol) e 2-(but-320 inil)-7-flúor-4-(trifluorometil)-benzo[d]oxazol (80 mg, 0,31 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98,5:1,5) para produzir 15 mg (44 mmols, 14%) de 7-flúor-4-(trifluorometil)-2-(4-(piridin-2il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido laranja.
LCMS (RT): 4,44 min; MS (ES+) forneceu m/z : 335,1.
Rf (DCM/MeOH 98,5:1,5) = 0,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,09 (t, J = 8,0, 2H), 3,39 (t, J = 8,0, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 7,19 - 7,22 (m, 1H), 7,35 - 7,38 (m, 1H), 7,55 - 7,59 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 8,52 - 8,56 (m, 1H).
Exemplo 98
2-(4-(Pirimidín-4-il)but-3-inil)benzo[dloxazol
98(A) 4-CloropÍrimidina
Pirimidin-4-ol (200 mg, 2,08 mmols) foi dissolvido em cloreto de
187
fósforo (2 ml), a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em 100 °C e despejado em gelo. A fase aquosa foi neutralizada com NaOH e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 4-cloropirimidina (85 mg, 0,74 mmol, 36%) 5 como um óleo laranja.
98(B) 2-(4-(Pirimidin-4-il)but-3-inil)benzo[dloxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 4-cloropirimidina (85 mg, 0,74 mmol) e 2-(but-3inil)benzo[d]oxazol (127 mg, 0,74 mmol). O resíduo bruto foi purificado por 10 cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3: 2) para produzir 32 mg (128 pmols, 17%) de 2-(4-(pirimidin-4-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol como um sólido branco.
Rf (cicloexano/AcOEt 1:1) = 0,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,12 (t, J = 7,9, 2H), 3,32 (t, J = 7,9, 15 2H), 7,31 (dd, J = 1,1 e 5,1, 1H), 7,33 - 7,36 (2H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,69 -
7,72 (m, 1H), 8,67 (d, J = 5,1 1H), 9,15 (d, J = 1,1, 1H).
Exemplo 99
N-(3-Clorofenil)-N-metil-5-piridin-2-i[)pent-4-inamida
99ÍA) (3-cloro-fenil)-metil-amida de ácido pent-4-inóico
Cloreto de oxaíla (89 μΙ_, 1,02 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido pent-4-inóico (50 mg, 0,51 mmol) em DCM (3 ml). A mistura de reação foi agitada em 50°C durante 1 hora, foi resfriada até 0 °C e foi adicionada por gotejamento a uma solução de (3-cloro-fenil)-metil-amina (62 L, 0,51 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 100 mg (0,45 mmol, 88%) de (3-cloro-fenil)-metil-amida de ácido pent-4-inóico.
LCMS (RT): 3,94 min; MS (ES+) forneceu m/z: 222,0.
99(B) N-(3-Clorofenil)-N-metil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (80 mg, 0,51 mmol) e (3-clorofenil)-metil-amida de ácido pent-4-inóico (113 mg, 0,51 mmol). O resíduo
188 bruto foi purificado por cromatografia instantânea Ci8 para produzir 51 mg (0,17 mmols, 33%) de N-(3-clorofenil)-N-metil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida como um líquido marrom.
LCMS (RT): 3,73 min; MS (ES+) forneceu m/z : 299,1,301,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,39 - 2,50 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,5,
2H), 3,28 (s, 3H), 7,11 - 7,15 (m, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,24 - 7,27 (m, 1H), 7,32 - 7,39 (m, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,65 -7,71 (m, 1H), 8,52 (d, J = 4,8, 1H).
Exemplo 100
7-Cloro-4-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d1tiazol
100(A) 2-Amíno-6-cloro-3-metíl-benzenotiol
A uma solução de NaOH (10N, 8,0 ml) foram adicionados 7cloro-4-metil-benzotiazol-2-ilamina (530 mg, 2,67 mmols) e etileno glicol (10 ml), depois a mistura de reação foi agitada em 150 °C durante 1 dia. Após 15 ser esfriada, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi extraído com DCM.
A fase aquosa foi acidificada com HCI a 1N e extraída com DCM. Depois, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por MgSO4, filtradas e evaporadas para produzir 2-amino-6-cloro-3-metilbenzenotiol (252 mg, 1,45 mmol, 54%) como um óleo amarelo.
100(B) 2-But-3-inil-7-cloro-4-metil-benzo[d1tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-6-cloro-3-metil-benzenotiol (252 mg,
1,45 mmol). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 30 mg (0,13 25 mmol, 9%) de 2-but-3-inil-7-cloro-4-metil-benzo[d]tiazol como um óleo laranja.
100(C) 7-ClorO“4-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzoíd1tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (20 mg, 0,13 mmol) e 2-but-330 inil-7-cloro-4-metil-benzo[d]tiazol (30 mg, 0,13 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 2,9 mg (9,3 mmols, 7%) de 7-cloro-4-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3189 inil)benzo[d]tiazol como um óleo marrom.
LCMS (RT): 5,04 min; MS (ES+) forneceu m/z : 313,1, 315,0.
Rf (DCM/MeOH 97:3) = 0,3.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,70 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,5, 2H),
3,46 (t, J = 7,5, 2H), 7,18 - 7,22 (2H), 7,24 - 7,27 (m, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 8,54 - 8,57 (m, 1H).
Exemplo 101
4-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[djtiazol
101 (A) 2-Amino-3-flúor-benzenotiol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 100 (A), a partir de 4-flúor-benzotiazol-2-ilamina (603 mg,
3,58 mmols) para produzir 2-amlno-3-flúor-benzenotiol (513 mg, 3,58 mmols) como um sólido amarelo.
101 (B) 2-But-3-ínil-4-flúor-benzord]tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-3-flúor-benzenotiol (513 mg, 3,58 mmols). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt-9:1) para produzir 378 mg (1,84 mmol, 51%) de 2-but-3-inil-4-flúor-benzo[d]tiazol como um óleo laranja.
101 (C) 4-flúor-2-(4-(pírídín-2-iDbut-3-iníl)benzoídltíazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (291 mg, 1,84 mmol) e 2-but-3inil-4-flúor-benzo[d]tiazol (378 mg, 1,84 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 10 mg (37 mmols, 2%) de 4-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 3,89 min; MS (ES+)forneceu m/z : 283,0.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,05 (t, J = 7,5, 2H), 3,48 (t, J = 7,5, 2H), 7,15 - 7,22 (2H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,0, 1H), 7,60 - 7,65 (2H), 8,55 (d, J = 5,0, 1H).
Exemplo 102
190
47-ΡΐηΊΘΐίΙ-2-(4-(ρί^ίη-2-ίΙ)όυί-3-ίηΐί)όθηζο|ύΓ|ΐί3ΖθΙ
102(Α) 2-Amino-3,6-dimetil-benzenotiol
Ο composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 100(A), a partir de 4,7-dimetil-benzotíazol-2-ilamina (580 mg,
3,25 mmols) para produzir 2-amino-3,6-dimetil-benzenotiol (200 mg, 1,30 mmol, 40%) como um óleo amarelo.
102(B) 2-But-3-inil-4,7-dimetil-benzoíd1tiazoi
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-3,6-dimetil-benzenotiol (200 mg, 1,30 mmol). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 63 mg (0,29 mmol, 22%) de 2-but-3-inil-4,7-dimetil-benzo[d]tiazol.
102(0 4,7-Dimetil-2-(4-(pÍridin-2-il)but-3-inil)benzoíd1tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (46 mg, 0,29 mmol) e 2-but-3inil-4,7-dimetil-benzo[d]tiazol (63 mg, 0,29 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 15 mg (52 mmols, 18%) de 4,7-dimetil-2-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzo[d]tiazol como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 4,73 min; MS (ES+) forneceu m/z : 293,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,50 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,04 (t, J =
7,5, 2H), 3,47 (t, J = 7,5, 2H), 7,06 (d, J = 7,5, 1H), 7,18 (d, J = 7,5, 1H), 7,19 - 7,21 (m, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 8,54 - 8,57 (m, 1H). Exemplo 103 4-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inii)benzoíd]tÍazol
103(A) 2-Amino-3-metíl-benzenotiol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 100 (A), a partir de 4-metil-benzotiazol-2-ilamina (1,00 g, 6,09 mmols) para produzir 2-amino-3-metil-benzenotiol (463 mg, 3,33 mmols, 55%).
103(B) 2-But-3-inil-4-metil-benzoídltiazol
191
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-3-metil-benzenotiol (463 mg, 3,33 mmols). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 246 mg (1,22 5 mmols, 37%) de 2-but-3-inil-4-metil-benzo[d]tiazol.
103(C) 4-Metil-2-(4-(oiridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (193 mg, 1,22 mmols) e 2-but-
3-inil-4-metilbenzo[d]tiazol (246 mg, 1,22 mmols). O resíduo bruto foi purífi10 cado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 86 mg (0,31 mmol, 25%) de 4-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tÍazol como um óleo marrom.
LCMS (RT): 4,33 min; MS (ES+) forneceu m/z : 279,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,74 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,5, 2H),
3,46 (t, J = 7,5, 2H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,24 - 7,26 (2H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 8,54 - 8,57 (m, 1H).
Exemplo 104
5-flúor-2-(4-(pirídin-2-iDbut-3-inil)benzofdftiazol
104(A) 2-Amino-4-flúor-benzenotiol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 100(A), a partir de 5-flúor-benzotiazol-2-ilamina (520 mg, 3,09 mmols) para produzir 2-amino-4-flúor-benzenotiol (443 mg, 3,09 mmols) como um sólido amarelo.
104(B) 2-But-3-inil-5-flúor-benzofd]tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8 (A), a partir de 2-amino-4-flúor-benzenotiol (443 mg, 3,09 mmols). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 286 mg (1,39 30 mmol, 45%) de 2-but-3-inil-5-flúor-benzo[d]tiazol.
104(0 5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-Ínil)benzofdltiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge192 ral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (220 mg, 1,39 mmol) e 2-but-3inil-5-fluorobenzo[d]tiazol (286 mg, 1,39 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 38 mg (0,13 mmol, 10%) de 5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tíazol como 5 um sólido laranja.
LCMS (RT): 3,98 min; MS (ES+) forneceu m/z: 283,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 3,03 (t, J = 7,5, 2H), 3,43 (t, J = 7,5, 2H), 7,17 - 7,22 (2H), 7,36 - 7,38 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 2,5 e 8,5, 1H), 7,59 10 7,64 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 4,5 e 8,5, 1H), 8,54 - 8,56 (m, 1H).
Exemplo 105
4-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzoíd1tiazol
105(A) 2-Amino-3-cloro-benzenotiol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge15 ral do Exemplo 100(A), a partir de 4-cloro-benzotiazol-2-ilamina (584 mg, 3,16 mmols) para produzir 2-amino-3-cloro-benzenotíol (364 mg, 2,28 mmoi, 74%) como um sólido amarelo.
105(B) 2-But-3-inil-4-cloro-benzofd)tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge20 ral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-3-cloro-benzenotiol (364 mg, 2,28 mmols). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 233 mg (1,05 mmol, 46%) de 2-but-3-inil-4-cloro-benzo[d]tiazol.
105(0 4-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzoídltiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (166 mg, 1,05 mmol) e 2-but-3inii-4-cloro-benzo[d]tiazol (233 mg, 1,05 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 46 mg (0,15 mmols, 14%) de 4-cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol como 30 um óleo marrom.
LCMS (RT): 4,18 min; MS (ES+) forneceu m/z : 299,1, 301,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
193 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,04 (t, J = 7,5,2H), 3,50 (t, J = 7,5,2H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,5, 1H), 7,49 (dd, J = 1,0 e 8,0, 1H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 1,0 e 8,0, 1 H), 8,53 -8,59(m,1H).
Exemplo 106
N-(2-Ciorofenil)-N-metil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
106(A) (2-cloro-fenil)-metil-amida de ácido pent-4-inóico
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 99 (A), a partir de (2-cloro-fenil)-metil-amina (0,19 ml, 1,53 10 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 220 mg (1,00 mmol, 65%) de (2-cloro-fenil)metil-amida de ácido pent-4-inóico.
LCMS (RT): 3,91 min; MS (ES+) forneceu m/z : 222,0.
106(B) N-(2-Clorofenil)-N-metil-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (157 mg, 1,00 mmol) e (2-clorofenil)-metil-amida de ácido pent-4-inóico (220 mg, 1,00 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 20 mg (66 mmols, 7%) de N-(2-clorofenil)-N-metil-5-(piridin-2-il)pent20 4-inamida como um líquido marrom.
LCMS (RT): 3,61 min; MS (ES+) forneceu m/z : 299,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,26 - 2,40 (m, 2H), 2,68 - 2,81 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 7,14 - 7,19 (m, 1H), 7,28 - 7,40 (4H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 1H), 8,49 (d, J = 6,0, 1H).
Exemplo 107
-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzoídlimídazol
107(A) 2-Clorometil-1-metil-1 H-benzoimidazol
Uma solução de (1-metil-1H-benzoimídazol-2-il)-metanol (500 mg, 3,08 mmols) e SOCI2 (1,1 ml) em DCM (2 ml) foi agitada em temperatu30 ra ambiente durante 3 horas. Após evaporação dos solventes, 2-clorometil-1metil-1 H-benzoimidazol (556 mg, 3,08 mmols) foi obtido e foi usado sem qualquer purificação.
194
107(Β) 1 -Metil-2-(4-trimetiísilanil-but-3-inil)-1 H-benzoimidazol n-BuLi (1,35 ml, 3,39 mmols, 2,5 M) foi adicionado a uma solução de trimetil-prop-1 -inil-silano (0,55 ml, 3,69 mmols) em THF (1 ml) em -78 °C. Após 2 horas, uma solução de 2-clorometil-1 -metll-1 H-benzoimidazol 5 (556 mg, 3,08 mmols) em THF (8 ml) foi adicionada à mistura de reação em
-78 °C depois a mistura de reação foi agitada durante 30 min. em -78°C e 1 hora em temperatura ambiente e foi extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 1-metil-2-(4-trimetilsilanil- but-3-inil)-1H10 berizoimidazol (178 mg, 0,69 mmol, 23%).
LCMS (RT): 3,13 min; MS (ES+) forneceu m/z : 257,2.
107(C) 2-But-3-ínil-1 -metil-1 H-benzoimidazol
TBAF (0,24 ml, 0,83 mmol) foi adicionado a uma solução de 1metil-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-1 H-benzoimidazol (178 mg, 0,69 mmol) em 15 THF (2,5 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a adição de água, o solvente foi evaporado e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 90 mg (0,49 20 mmol, 70%) de 2-but-3-iníl-1-metil-1 H-benzoimidazol como um sólido marrom.
LCMS (RT): 1,99 min; MS (ES+) forneceu m/z : 185,2.
107(D) 1 -Metil-2-(4-( piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzofdlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge25 ral do Exemplo 1, a partir de 2-rodo-piridina (100 mg, 0,49 mmol) e 2-but-3inil-1-metil-1 H-benzoimidazol (90 mg, 0,49 mmol). Tempo de reação: 18 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 39 mg (0,15 mmols, 31%) de 1-metil-2-(4(piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol como um sólido marrom.
LCMS (RT) : 2,33 min; MS (ES+) forneceu m/z : 262,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,10 (t, J = 7,2, 2H), 3,27 (t, J = 7,2, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,19 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,30 (2H), 7,31 - 7,34 (m, 1H),
195
7,36 (d, J = 7,8, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 1H), 7,72 - 7,76 (m, 1H), 8,56 (d, J = 4,3, 1H).
Exemplo 108
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
108(A) 2-(4-Trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-indazol e 1-(4-trimetilsilanil-but-3inil)-1 H-indazol
Uma suspensão de (4-bromo-but-1-inil)-trimetil-silano (374 mg,
1,83 mmol), indazol (200 mg, 1,69 mmol) e K2CO3 (459 mg, 3,32 mmols) em acetona (2 ml) foi aquecida em 150 °C durante 900 s em um microondas. Após a adição de água, acetona foi evaporada. A fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 250 mg (1,03 mmol, 62%) de 2-(4trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-indazol e 1 -(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-1 H-indazol. 108(B) 2-(But-3-inil)-2H-indazoi e 1-(but-3-inil)-1 H-indazol
TBAF (1,24 ml, 1,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 2(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-índazol e 1 -(4-trimetilsÍlanil-but-3-inil)-1 Hindazol (250 mg, 1,03 mmol) em THF (5 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a adição de água, o solvente foi evaporado e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por destilação bulbo a bulbo 20 Pa (0,2 mbar), 100-120 C) para produzir 160 mg (0,94 mmol, 91%) de 2-(but-3-inil)-2H-indazol e 1(but-3-inil)-1 H-indazol.
108(0 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol e 1-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1Hindazol
Uma solução de 2-(but-3-inil)-2H-indazol e 1-(but-3-inil)-1Hindazol (160 mg, 0,94 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada a uma suspensão de Cul (8,9 mg, 47 mmols), Et3N (2,5 ml), Pd(PPh3)2CI2 (33 mg, 47 gmrnols), PPh3 (6,2 mg, 23 mmols) e 2-bromopiridina (149 mg, 0,94 mmol). A mistura de reação foi aquecida em 120°C durante 900 s em um microondas. A mistura de reação foi extinta com água, Et3N foi evaporado e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com um solução
196 saturada de NH4OH, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) e coluna SCX (DCM, DCM/MeOH 98:2, DCM/MeOH/NH4OH 95:4:1 a 94:4:2) para produzir 6,8 mg (27 mmols, 3%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2Hindazol como um sólido amarelo e 4,6 mg (19 gmmols, 2%) de 1-(4-(Piridin2-il)but-3-inil)-1 H-indazol como um óleo laranja. 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol:
LCMS (RT) : 3,53 min; MS (ES+) forneceu m/z : 248,2.
Rf (DCM/MeOH 98: 2) = 0,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,18 (t, J = 6,9, 2H), 4,69 (t, J = 6,9, 2H), 7,06 - 7,11 (m, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,28 - 7,33 (2H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,65 - 7,68 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 0,9 e 8,8,1 H), 8,08 (d, J = 0,9, 1H),
8,57 (d, J = 4,3, 1H).
-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-indazol:
LCMS (RT): 3,24 min; MS (ES+) forneceu m/z : 248,2.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,03.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,07 (t, J = 7,3, 2H), 4,68 (t, J = 7,3, 2H), 7,14 - 7,23 (3H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,1, 1H), 8,04 (s, 1 H), 8,52 - 8,57 (m, 1H).
Exemplo 109
2-(4-(Piridin-2-iQbut-3-inil)-2H-benzoíd1í1,2,31triazol
Método A
109ÍA) 2-(4-TrimetilsÍlanll-but-3-inil)-2H-benzo[d1[1,2,31triazol e 1-(4trimetilsiianil-but-3-inil)-1 H-benzoíd1í1,2,31triazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com 0 método geral do Exemplo 108(A), a partir de benzotriazol (116 mg, 0,97 mmols) para produzir 157 mg (0,64 mmol, 67%) de 2-(4-trimetilsÍlanii-but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol e 1 -{4-trimetilsilanil-but-3-inil)-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol. 109(B) 2-(But-3-inil)-2H-benzoíd1í1,2,3ltriazol e 1-(but-3-inil)-1Hbenzoídin ,2,31triazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 108 (B), a partir de 2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2H
197 benzo[d][1 ,2,3]triazol e 1 -(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (157 mg, 0,64 mmol) para produzir após destilação bulbo a bulbo 20 Pa (0,2 mbar), 80-100°C), 90 mg (0,53 mmol, 83%) de 2-(but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]tríazol e 1 -(but-3-ίηil)-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol.
109(0 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inii)-2H-benzoFdiri,2,31triazol e 1-(4-piridin-2íl)but-3-ínil)-1 H-benzoídlFI ,2,31triazol
O compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 108 (C), 90 mg (0,53 mmol) de 2-(but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol e 1 -(but-3-inil)-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol. O resíduo bru10 to foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 10 mg (42 mmols, 8%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um óleo laranja com uma pureza de 82%. Uma outra fração produziu após coluna SCX (DCM, DCM/MeOH 98:2, DCM/MeOH/NH4OH 95:4:1 a 94:4:2) 19 mg (76 mmols, 14%) de 1-(415 (piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzo[d][1,2,3]tríazol como um óleo laranja.
2-(4-(Piridin-2-il)but-3 -inil)-2H-benzoídl[1,2,3]triazol:
LCMS (RT); 3,49 min; MS (ES+) forneceu m/z: 249,1.
Rf (DCM/MeOH 98: 2) = 0,2.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 3,31 (t, J = 7,6, 2H), 5,01 (t, J = 7,6,
2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,8, 1H), 7,41 (dd, J = 3,1 e 6,6, 2H),
7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 3,1 e 6,6, 2H), 8,56 (d, J = 4,1,1 H).
-(4-(Piridin-2-il)but-3-nil)-1 H-benzoídlH ,2,3~ltriazol:
LCMS (RT): 3,06 min; MS (ES+) forneceu m/z: 249,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,17 (t, J = 7,1,2H), 4,93 (t, J = 7,1,
2H), 7,17 - 7,23 (2H), 7,35 - 7,40 (m, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,3, 1H), 8,08 (d, J = 8,4, 1 H), 8,54 (d, J = 4,6, 1H).
Método B
Cloridrato de 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzoíd1[1,2,31triazol
109(D) 2-(But-3-inil)-2H-benzo[d]í1,2,3 Itriazol
Uma solução de di-terc-butilazodicarboxilato (3,15 g, 13,4 mmols) em DCM (3 ml) foi adicionada por gotejamento durante 30 min. em
198
0°C a uma suspensão de benzotriazol (2,40 g, 1,50 mmol), but-3-in-1-ol (940 mg, 13,4 mmols) e polímero ligado a trifenilfosfina (4,40 g, 16,8 mmol, 3 mmol/g) em DCM (3 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente com uma agitação polimix durante 2 dias e filtrada através de celí5 te. A fase orgânica foi lavada com NH4OH, salmoura, secada por MgSCU, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 571 mg (3,33 mmols, 25%) de 2(but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 3,73 min; MS (ES+) forneceu m/z : 172,0.
Rf (cicloexano/AcOEt 9:1) = 0,3.
109(E) 2-(4-(Piridin-2-!l)but-3-inil)-2H-benzo[d1f1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridína (92 mg, 0,58 mmol) e 2-(but-3inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (100 mg, 0,58 mmol). Tempo de reação: 3 ho15 ras. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 90 mg de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d.][1,2,3]triazol.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
109(F) Cloridrato de 2-(4-(Piridin-2-íl)but-3-!nín-2H-benzofdK1,2,31tríazol
Uma solução de HCI (0,8 N, 906 μΐ) foi adicionada a uma solução de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (90 mg) em dioxano (5 ml). A mistura de reação foi esfriada no refrigerador durante 1 hora. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e éter dietílico gelados e secado para produzir cloridrato de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H25 benzo[d][1,2,3]triazol (99 mg, 0,35 mmol, 60%) como um sólido branco.
LCMS (RT): 3,51 min; MS (ES+) forneceu m/z : 249,2.
1H-RMN (CDCh), δ (ppm) : 3,46 (t, J = 7,0, 2H), 5,09 (t, J = 7,0, 2H), 7,42 (dd, J = 3,1 e 6,6, 2H), 7,66 (d, J = 8,0, 1H), 7,72 - 7,78 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 3,1 e 6,6, 2H), 8,20 - 8,26 (m, 1H), 8,72 (d, J = 4,6, 1 H).
Exemplo 110
2-(4-(5-Fenil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inil)pi ridina
110(A) 5-Fenil-1-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-1H-pirazol e 5-fenil-2-(4199 trimetilsilanil-but-3-iniP-2H-pirazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 108 (A), a partir de 3-fenil-1 H-pirazol (200 mg, 1,39 mmol) para produzir 300 mg (1,12 mmol, 81%) de 5-fenil-1 -(4-trimetilsilanilbut-3-iníl)-1 H-pirazol e 5-fenil-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-pirazol.
110(B) 1 -But-3-inil-5-fenil-1 H-pirazol e 2-but-3-inil-5-fenil-2H-pirazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 108 (B), a partir de 5-fenil-1-(4-trimetÍlsilanil-but-3inil)-1 H-pirazol e 5-fenil-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-pirazol (300 mg, 1,12 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 29 mg (0,15 mmols, 13%) de 2-but-3-inil-5fenil-2H-pirazol e 13 mg (66 mmols, 6%) de 1-but-3-inil-5-fenil-1 H-pirazol. 110(C) 2-(4-(5-Fenil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(C), a partir de 30 mg (0,15 mmols) de 2-but-3-inil-5-fenil2H-pirazol. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) e coluna SCX (DCM, DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1 a 94:4:2) para produzir 5 mg (18 μπΊΠίοΙε, 10%) de 2-(4-(5-fenil-1 H-pirazol-1-il)but-1-iniPpirídina como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 3,86 min; MS (ES+) forneceu m/z : 274,1.
Rf (DCM/MeOH 98: 2) = 0,2.
1H-RMN (DMSO[D]6), δ (ppm) : 3,01 (t, J = 6,7, 2H), 4,39 (t, J =
6,7, 2H), 6,70 (d, J = 2,3, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,36 -
7,41 (3H), 7,72 - 7,77 (m, 1H), 7,78 - 7,80 (2H), 7,87 (d, J = 2,3, 1H), 8,48 -
8,51 (m, 1H).
Exemplo 111
2-(4-(3-Fenilísoxazol-5-il)but-1-iniPpirídina
111 (A) 3-Fenil-5-(4-trimetilsilanil-but-3-ÍniP-isoxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 107 (B), a partir de 5-clorometil-3-fenil-isoxazol (200 mg, 1,03 mmol, tempo de reação: 1 dia), para produzir 3-fenil-5-(4-trimetilsilanil-but-3inil)-isoxazol mg, 0,47 mmols, 45%) como um sólido branco.
200
LCMS (RT): 5,59 min; MS (ES+) forneceu m/z : 270,1.
111(B) 5-But-3-inil-3-fenil-isoxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 3-fenil-5-(4-trimetílsilanil-but-3-inil)isoxazol (127 mg, 0,47 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 67 mg (0,34 mmol, 72%) de 5-but-3-inil-3-fenil-isoxazol como um sólido marrom.
111(0) 2-(4-(3-Fenilisoxazol-5-il)but-1 -inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-iodo-piridina (70 mg, 0,34 mmol) e 5-but-3inil-3-fenil-Ísoxazol (67 mg, 0,34 mmol). Tempo de reação: 24 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 70 mg (0,26 mmol, 75%) de 2-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)but-1inippiridina como um sólido marrom.
LCMS (RT) :4,18 min; MS (ES+) forneceu m/z : 275,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,91 (t, J = 7,4, 2H), 3,17 (t, J = 7,4, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,19 - 7,23 (m, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 7,41 - 7,48 (3H),
7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,77 - 7,83 (2H), 8,54 - 8,58 (m, 1 H).
Exemplo 112
2-(4-(2-Metiltiazol-4-ipbut-3-iniPbenzofd1tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 4-iodo-2-metíl-tiazol (120 mg, 0,53 mmol) e 2but-3-inil-benzo[d]tiazol (100 mg, 0,53 mmol, Exemplo 35 (A)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 152 mg (0,28 mmol, 53%) de 2-(4-(2-metiltiazol-4-il)but-3inil)benzo[d]tiazol como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 4,33 min; MS (ES+) forneceu m/z : 285,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,70 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,5, 2H),
3,44 (t, J = 7,5, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 1H),
7,86 (dd, J = 0,5 e 8,0, 1H), 8,09 (d,J = 8,0, 1H).
Exemplo 113
201
2-(4-(5-Fluoropiridín-2-il)but-3-inil)benzo[dltiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-5-flúor-piridina (103 mg, 0,59 mmol) e 2-but-3-inil-benzo[d]tiazol (110 mg, 0,59 mmol, Exemplo 35 (A)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 78 mg (0,28 mmol, 47%) de 2-(4-(5-fluoropiridin-2-il)but-3inil)benzo[d]tiazol como um sólido branco.
LCMS (RT): 4,36 min; MS (ES+)forneceu m/z : 283,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,2.
1H-RMN(CDCI3), δ (ppm) : 3,05 (t, J = 7,4, 2H), 3,46 (t, J = 7,4, 2H), 7,32 - 7,41 (3H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 7,87 (dd; J = 0,5 e 8,1, 1H), 8,00 (d, J = 8,1, 1H), 8,41 (d, J = 2,8, 1H).
Exemplo 114
2-(4-(6-Metilpiridin-2-il)but-3-inil)benzoídltiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-metil-piridina (110 mg, 0,64 mmol) e 2-but-3-inilbenzo[d]tiazol (120 mg, 0,64 mmol, Exemplo 35 (A)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7:3) para produzir 122 mg (0,44 mmol, 68%) de 2-(4-(6-metilpiridin-2-il)but-3inil)benzo[d]tiazol como um sólido bege.
LCMS (RT): 3,53 min; MS (ES+)forneceu m/z : 279,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,55 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,4, 2H),
3,46 (t, J = 7,4, 2H), 7,08 (d, J = 7,8, 1H), 7,21 (d, J = 7,7, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 1H), 7,45 - 7,49 (m, 1H), 7,50 - 7,53 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,0, 1H), 8,00 (d, J = 8,0, 1H).
Exemplo 115
2-(4-(6-Cloropiridin-2-il)but-3-inil)benzoíd1tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 108(C), a partir de 2,6-dicloro-piridina (395 mg, 2,67 mmols) e 2-but-3-inil-benzo[d]tiazol (100 mg, 0,53 mmol, Exemplo 35 (A)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4: 1)
202 para produzir 31 mg (0,10 mmol, 19%) de 2-(4-(6-cloropiridin-2-il)but-3inil)benzo[d]tiazol como um sólido branco.
LCMS (RT): 4,73 min; MS (ES+)forneceu m/z: 299,1,301,0.
Rf (cicioexano/AcOEt 4:1) = 0,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm): 3,05 (t, J = 7,5, 2H), 3,45 (t, J = 7,5, 2H), 7,25 (dd, J = 0,7e 8,0, 1H), 7,30 (dd, J = 0,7 e 7,6, 1H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 7,46 - 7,50 (m, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,85 - 7,89 (m, 1H), 8,00 (d, J =
8,1, 1H).
Exemplo 116
7-Cloro-44lúor-2-(4-(Diridin-2-il)but-3-inil)benzordltiazol
116(A) 2-Amino-6-cloro-3-flúor-benzenotiol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 100(A), a partir de 7-cloro-4-flúor-benzotiazol-2-ilamina (1,1 g, 5,4 mmols) para produzir 2-amino-6-cloro-3-flúor-benzenotiol (350 mg,
1,97 mmols, 36%) como um óleo laranja.
116(B) 2-But-3-inil-7-cloro-4-flúor-benzordltíazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 8(A), a partir de 2-amino-6-cloro-3-flúor-benzenotiol (350 mg,
1,97 mmols). Tempo de reação: 2 dias. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicioexano/AcOEt 95:5) para produzir 100 mg (0,42 mmol, 21%) de 2-but-3-inil-7-cloro-4-flúor-benzo[d]tiazol como um óleo laranja.
LCMS (RT): 4,88 min; MS (ES+) forneceu m/z: 240,1.
116(C) 7-Cloro-4-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzofd]tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (66 mg, 0,42 mmol) e 2-but-3inil-7-cloro-4-flúor-benzo[d]tiazol (100 mg, 0,42 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicioexano/AcOEt 7:3) para produzir 15 mg (47 mmols, 11%) de 7-cloro-4-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzo[d]tiazol como um óleo marrom.
LCMS (RT): 4,59 min; MS (ES+) forneceu m/z :317,1, 319,1.
Rf (cicioexano/AcOEt 7:3) = 0,2.
203 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,07 (t, J = 7,3, 2H), 3,49 (t, J = 7,3, 2H), 7,16 (dd, J = 8,6 e 9,8, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 3,8 e 8,6, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 1H), 8,57 (s, 1H).
Exemplo 117
2-(4-(6-Fluoropiridin-2-il)but-3 -inil)benzo[dltiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-flúor-piridina (66 mg, 0,37 mmols) e 2-but-3-inil-benzo[d]tiazol (70 mg, 0,37 mmols, Exemplo 35(A)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7:3) para produzir 31 mg (0,11 mmol, 29%)de 2-{4-(6-fluoropiridin-2-il)but-3inil)benzo[d]tiazol como um sólido branco.
LCMS (RT): 4,51 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,05 (t, J = 7,5, 2H), 3,46 (t, J = 7,5, 2H), 6,87 (dd, J = 2,4 e 8,2, 1H), 7,26 (d, J = 1,6, 1H), 7,36 - 7,41 (m, 1H),
7,46 - 7,50 (m, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,85 - 7,88 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,1, 1H).
Exemplo 118
2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)guinolina
118(A) 2-(4-Trimetilsilanil-but-3-inil)-quinolina
2-Metil-quinolina (0,28 ml, 2,09 mmols) foi adicionados por gotejamento a uma solução de LDA (3,0 ml, 0,8 M em THF) em THF (3 ml) em 78 °C e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a -78°C. Depois (3bromo-prop-1 -inil)-trimetil-silano (0,39 ml, 2,51 mmols) foi adicionado à mistura de reação, a solução foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente e foi extinta com água. A fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 338 mg (1,33 mmol, 64%) de 2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)quinolina como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 3,93 min; MS (ES+) forneceu m/z : 254,2.
118(B) 2-But-3-inil-Quinolina
204
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-quinolina (803 mg, 3,17 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 94:6 a 90:10) para produzir 419 mg (2,31 mmols, 73%) de 2-but-3-inil-quinolina como um líquido amarelo.
LCMS (RT): 2,29 min; MS (ES+)forneceu m/z : 182,1.
118(0 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)quinolina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridina (87 mg, 0,55 mmol) e 2-but-3inil-quinolina (100 mg, 0,55 mmol). Tempo de reação: 120 °C durante 15 minutos. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 1:1) para produzir 74 mg (0,29 mmol, 52%) de 2-(4-(piridin-2il)but-3-inil)quinolina como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 2,56 min; MS (ES+) forneceu m/z : 259,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,02 (t, J = 7,5, 2H), 3,34 (t, J = 7,5, 2H), 7,17 - 7,21 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,8, 1H), 7,43 (d, J = 8,4, 1H), 7,49 -
7,54 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,1,1H), 8,08 (d, J = 8,4, 1H), 8,12 (d, J = 8,4, 1H), 8,55 (d, J = 4,7, 1H).
Exemplo 119
2-(5-(Piridin-2-il)pent-4-inil)-2H-benzo[d1í1,2,31triazol
119(A) 5-Piridin-2-il-pent-4-in-1-ol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (4,46 g, 28,2 mmol) e pent-4-Ín1-ol (2,50 g, 29,7 mmols). Tempo de reação : 14 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 97: 3) para produzir 4,00 g (24,8 mmols, 88%) de 5-piridin-2-il-pent-4-in-1 -ol como um óleo marrom.
119 (B) 2-(5-Bromo-pent-1 -inil)-piridina
Br2 (1,11 ml, 21,4 mmols) foi adicionado a uma solução de trifenilfosfino (8,30 g, 30,7 mmols) em DCM (40 ml) em -5°C. Uma solução de 5piridin-2-il-pent-4-in-1 -ol (3,00, 18,6 mmols) em DCM (10 ml) foi adicionada por gotejamento à mistura de reação de modo a manter uma temperatura
205 mais baixa do que 5 °C. A mistura de reação foi agitada durante 5 horas em -10 °C e foi extinta com um solução saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99,5:0,5) para produzir 2-(5-bromopent-1 -inil)-piridina (1,20 g, 5,35 mmols, 29%) com uma pureza de 50%. 119(0 2-(5-(Piridin-2-il)pent-4-inil)-2H-benzoíd1[1,2,31triazol e 1-(5-(piridin-2il)pent-4-inil)-1 H-benzoídlH ,2,31triazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 108(A), a partir de 2-(5-bromo-pent-1-inil)-piridína (298 mg, 0,66 mmol) e benzotriazol (72 mg, 0,60 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 2-(5-(piridin-2-il)pent-4-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (27 mg, 0,1 mmol) como um óleo laranja e 1 -(5-(piridin-2-il)pent-4-inil)-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (27 mg, 0,1 mmol) como um sólido laranja.
2-(5-(piridin-2-il)pent-4-inil)-2H-benzoídiri ,2,3]triazol
LCMS (RT): 3,46 min; MS (ES+) forneceu m/z : 263,2.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 2,43 - 2,50 (2H), 2,58 (t, J = 6,8, 2H),
4,93 (t, J = 6,8, 2H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 1H), 7,39 (dd, J =
3,1 e 6,6, 2H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 3,1 e 6,6, 2H), 8,53 - 8,56 (m, 1H).
-(5-(piridin-2-il)pent-4-inil)-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol LCMS (RT): 3,14 min; MS (ES+) forneceu m/z : 263,2. Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
1H-RMN (CDCls), δ (ppm) : 2,37 - 2,41 (2H), 2,52 (t, J = 6,7, 2H),
4,85 (t, J = 6:7, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,35 - 7,40 (2H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,62 - 7,66 (2H), 8,04 - 8,08 (m, 1H), 8,58 (d, J = 4,4, 1H).
Exemplo 120 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-í1,2,41triazolo[4,3-alpiridin-3(2H)ona
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge206 ral do Exemplo 1, a partir de 2-(but-3-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)ona (70 mg, 0,37 mmols, Exemplo 39(A)) e 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (78 mg, 0,41 mmol, Exemplo 190 (E)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 20 mg (67 5 mmols, 18%) de 2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-3(2H)-ona como um sólido laranja (P. F. = 106 a 107 °C).
LCMS (RT): 3,08 min; MS (ES+) forneceu m/z : 297,0.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,05.
1H-RMN (CDCh), δ (ppm) : 3,00 (t, J = 7,2, 2H), 4,29 (t, J = 7,2,
2H), 5,36 - 5,54 (m, 2H), 6,46 - 6,52 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 1,2 e 3,6, 2H),
7,33 (d, J = 7,8, 1H), 7,38 (d, J = 7,8, 1H), 7,66 - 7,72 (m, 1H), 7,73 - 7,78 (m, 1H).
Exemplo 121
2-(4-(1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)but-3-inil)benzofdltiazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 108 (C), a partir de 3-bromo-1 -metil-1 H-pirazol (100 mg, 0,62 mmol) e 2-but-3-inil-benzo[d]tiazol (233 mg, 1,24 mmol, Exemplo 35 (A)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7:3) para produzir 35 mg (0,13 mmol, 21%) de 2-(4-(l-metil-IH-pirazol-3-il)but20 3-inil)bonzo[d]tiazol como um semi-sólido marrom.
LCMS (RT): 3,96 min; MS (ES+)forneceu m/z : 268,1. Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,2.
Exemplo 122
2-(4-(4-Fenil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inippiridina
122(A) 4-Fenil-1 -(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-1 H-pirazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(A), a partir de 4-fenil-1 H-pirazol (250 mg, 1,73 mmol) para produzir 380 mg (1,42 mmol, 82%) de 4-fenil-1 -(4-trimetilsilanil-but-3inil)-1 H-pirazol.
122(B) 1 -But-3-inil-4-fenil-1 H-pirazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 108 (B), a partir de 4-fenil-1 -(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-1 H
207 pirazol (380 mg, 1,42 mmol). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 80 mg (0,41 mmol, 29%) de 1-but-3-inil-4-fenil-1H-pirazol.
122(C) 2-(4-(4-Fenil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 80 mg (0,41 mmol) de 1 -but-3-inil-4-fenil-IHpirazol. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) e coluna SCX (DCM, DCM/MeOH 97:3, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1) para produzir 2 mg (7 mmols, 2%) de 2-(4-(4fenil-1 H-pirazol-1-il)but-1-inippiridina.
LCMS (RT): 3,76 min; MS (ES+) forneceu m/z : 274,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,3.
Exemplo 123
7-Cloro-2-(4-(piridin-2-iDbut-3-iníp-2H-índazol
123(A) 7-Cloro-1 H-índazol
Uma solução de 2-cloro-6-metil-fenilamina (500 mg, 3,53 mmols) em H2SO4 (1,37 mp foi diluída mediante a adição durante 15 min. de 2 ml de água de modo a manter uma temperatura abaixo de 90 °C. Depois a mistura de reação foi resfriada até 5-10°C e uma solução de nitrito de sódio (246 mg,
3,57 mmols) em água (1 ml) foi adicionada por 2 horas. A solução de diazônio resultante foi depois adicionada a uma solução de acetato de sódio (5,21 g, 63,6 mmols) em água (20 ml) em uma temperatur mantida entre 65 a 75°C. O precipitado resultante foi filtrado e tratado com uma solução de NaOH (6,00 g) em água (100 ml) em 95 a 100°C. A fase aquosa foi separada enquanto quente da quantidade pequena de subprodutos alcatroados pretos, resfriada até 50 a 60°C e acidificada com HCI (37%, 12,5 ml). A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, o precipitado resultante foi filtrado, foi lavado três vezes com água gelada e foi secado sob vácuo para produzir 7-cloro-1 H-indazol (220 mg, 1,44 mmols, 41%) como um sólido branco.
123(B) 7-Cloro-2-(4-trimetilsilanil-but-3-iniP-2H-indazol e 7-cloro-1-(4trimetilsilanil-but-3-iniP-lhLÍndazol
208
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 108(A), a partir de 7-cloro-1 H-indazol (220 mg, 1,44 mmols) para produzir 250 mg (0,90 mmols, 63%) de 7-cloro-2-(4trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-indazol e 7-cloro-1 -(4-trímetílsilaníl-but-3-inil)-lHíndazol.
123(C) 2-But-3-ini1 -7-cloro-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 7-cloro-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2Hindazol e 7-cloro-1 -(4-trimetilsilaníl-but-3-ini1)-1 H-indazol (250 mg, 0,90 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 44 mg (0,21 mmols, 23%) de 2-(but-3-inil)-7cloro-2H-indazol como um óleo laranja.
123(D) 7-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (36 mg, 0,23 mmols) e 2-but-3inil-7-cloro-2H-indazol (44 mg, 0,21 mmols). Tempo de reação: 1 dai. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 11 mg (41 mmols, 19%) de 7-cloro-2-(4-(piridÍn-2-il)but-3-inil)2H-indazol como um óleo marrom.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,05.
LCMS (RT): 4,13 min; MS (ES+) forneceu m/z : 282,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,06 (t, J = 7,5, 2H), 5,07 (t, J = 7,5, 2H), 7,05 - 7,10 (m, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,27 - 7,30 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 0,9 e 7,5, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 0,9 e 8,0, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,52-8,56 (m, 1H).
Exemplo 124
2-(6-(Piridin-2-iDhex-5-inil)-2H-benzoídl[1,2,31triazol
124(A) 6-Piridin-2-il-hex-5-in-1 -ol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (6,44 g, 40,8 mmols) e hex-5in-1-ol (4,00 g, 40,8 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 1:1) para produzir 5,56 g (31,7 mmols, 78%) de 6209 piridin-2-il-hex-5-in-1 -ol como um óleo laranja.
124(B) 2-(6-Bromo-hex-1 -iníl)-piridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 119(B), a partir de 6-piridin-2-il-hex-5-in-1-ol (1,00 g, 5,77 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 1:1) para produzir 2-(6-bromo-hex-1-inil)-piridina (0,74 g, 3,10 mmols, 54%) como um óleo laranja.
LCMS (RT): 3,94 min; MS (ES+) forneceu m/z : 240,2.
124(0 1-(6-(PÍridin-2-il)hex-5-ini1)-1H-benzoídiri,2,3ltriazol e 2-(6-(píridin-2íl)hex-5-inil)-2H-benzo[dK1,2l3ltriazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 2-(6-bromo-hex-1-inil)-piridina (250 mg, 1,05 mmols) e benzotriazol (125 mg, 1,05 mmols). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 2-(6-(piridin-2-il)hex-5-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (38 mg, 0,14 mmols, 13%) como um óleo marrom e (cicloexano/AcOEt 1:1) para produzir 1-(6(piridin-2-il)hex-5-inil)-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (48 mg, 0,17 mmols, 16%) como um óleo marrom.
2-(6-(Piridin-2-il)hex-5-iníl)-2H-benzofd'iri ,2,31triazol:
LCMS (RT): 3,93 min; MS (ES+) forneceu m/z : 277,2.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 1,68 - 1,73 (2H), 2,30 - 2,36 (2H),
2,53 (t, J = 7,0, 2H), 4,81 (t, J = 7,0, 2H), 7,19 (ddd, J = 1,1, 4,9 e 7,6, 1H),
7,34 - 7,41 (3H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,84 - 7,89 (2H), 8,55 (d, J = 4,3, 1H). 1-(6-(Piridin-2-il)hex-5-inil)-1 H-benzoídlH ,2,3~ltriazol:
LCMS (RT): 3,43 min; MS (ES+) forneceu m/z : 277,2.
Rf (cicloexano/AcOEt 1:1) = 0,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 1,65 - 1,73 (2H), 2,21 - 2,28 (2H),
2,53 (t, J = 7,0, 2H), 4,72 (t, J = 7,0, 2H), 7,20 (ddd, J = 1,1, 4,9 e 7,6, 1H),
7,34 (d, J = 7,8, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 7,54 - 7,68 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,05 - 8,09 (m, 1H), 8,55 (d, J = 4,4, 1H).
Exemplo 125
210
2-(6-(Pirídín-2-íl)hex-5-inil)-2H-indazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 2-(6-bromo-hex-1-inil)-piridina (250 mg, 1,05 mmols, Exemplo 124 (B)) indazol (124 mg, 1,05 mmols). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 75:25) para produzir 2-(6-(pÍridin-2-il)hex-5-inÍI)-2H-indazol (26 mg, 94 mmols, 9%) como um óleo marrom e (cicloexano/AcOEt 1:1) para produzir 1-(6-(piridin-2il)hex-5-inil)-1 H-indazol (15 mg, 54 mmols, 5%) como um óleo marrom. 2-(6-(Piridin-2-íi)hex-5-inil)-2H-indazol:
LCMS (RT): 3,93 min; MS (ES+) forneceu m/z : 276,2.
Rf (cicloexano/AcOEt 1: 1) = 0,3.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 1,62 - 1,69 (2H), 2,11 - 2,18 (2H),
2,49 (t, J = 7,0, 2H), 4,46 (t, J = 7,0, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 7,19 (ddd, J =
1,1, 4,9 e 7,6, 1H), 7,32 - 7,35 (m, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 0,9 e 8,5, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,72 - 7,76 (m, 1H), 8,00 (d, J = 0,9, 1H), 8,52 -8,56 (m, 1H).
-(6-(Píridin-2-íl)hex-5-ínil)1 H-indazol:
LCMS (RT): 3,54 min; MS (ES+) forneceu m/z: 276,2.
Rf (cicloexano/AcOEtl: 1) = 0,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 1,64 - 1,71 (2H), 2,20 - 2,27 (2H),
2,51 (t, J = 7,0, 2H), 4,50 (t, J = 7,0, 2H), 7,09 (ddd, J = 0,8, 6,6 e 8,4, 1H),
7,20 (ddd, J = 1,1,4,9 e 7,6, 1H), 7,28 - 7,31 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,6, 1H),
7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,67 (m, 1H), 7,70 - 7,73 (m, 1H), 7,95 (d; J = 0,8, 1H), 8,55 (d, J = 4,3, 1H).
Exemplo 126
2-(4-(6-(Fluorometil)pirídin-2-il)but-3-inil)guinolina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(C), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-pirídina mg, 0,83 mmols) e 2-but-3-inil-quinolina (150 mg, 0,83 mmols, Exemplo 118(B)). Condições de microondas: 120 °C durante 15 minutos. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 127 mg (0,44 mmols, 53%) de 2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3211 inil)quinolina como um sólido laranja (P. F. = 70,2 - 74,3 °C).
LCMS (RT): 2,98 min; MS (ES+) forneceu m/z : 291,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,03 (t, J = 7,5,2H), 3,33 (t, J = 7,5,2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,8, 1H), 7,38 (d, J = 7,8, 1H), 7,40 5 (d, J = 8,4, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 1H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 7,70 - 7,74 (m, 1H),
7,81 (d, J = 8,1, 1H), 8,07 (d, J = 8,4, 1H), 8,11 (d, J = 8,4, 1H).
Exemplo 127
5-flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[diri.2,31triazol
127(A) 5-flúor-1 H-benzordjf1,2,3jtriazol
Uma solução de nitrito de sódio (284 mg, 4,12 mmols) em água (1 ml) foi adicionada a uma solução de 4-flúor-benzeno-1,2-diamlna (520 mg, 4,12 mmols) em ácido acético (0,50 ml) e água (2,50 ml) em 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante alguns minutos em 50 °C e 1 hora a 0 °C. O precipitado foi filtrado, lavado com água gelada e 15 secado para produzir 5-flúor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (565 mg, 3,50 mmols, 85%).
127(B) 5-flúor-2-(4-trimetilsilanÍI-but-3-iníl)-2H-benzo|diri ,2,31triazol (4-Bromo-but-1-inil)-trimetil-silano (294 mg, 1,43 mmols) foi adicionado a uma solução de 5-flúor-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (187 mg, 1,36 20 mmols) em uma solução de NaOH (2N, 955 μι). A mistura de reação foi aquecida em 100 °C durante 14 horas, depois foi esfriada e foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 355 mg (1,36 mmols) de 5-flúor-2-(4trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol incluindo os dois outros i25 sômeros.
127(C) 2-But-3-inil-5-flúor-2H-benzoídl[1.2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 5-flúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol (355 mg, 1,36 mmols). O resíduo bruto foi purificado 30 por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 27 mg (0,14 mmols, 10%) de 2-(but-3-inil)-5-flúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol.
Rf (cicloexano/AcOEt 9:1) = 0,3.
212
127(0) 5-flúor-2-(4-(píridin-2-íl)but-3-Ínil)-2H-benzordK1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (20 mg, 0,13 mmols) e 2-(but-3inil)-5-flúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (24 mg, 0,13 mmols). Tempo de reação: 1 dia. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) e coluna SCX (DCM, DCM/MeOH 98:2 a DCM/MeOH/NH4OH 95:4:1) para produzir 7,6 mg (26 mmols, 21%) de 5flúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 97:3) = 0,2.
LCMS (RT): 3,71 min; MS (ES+) forneceu m/z: 267,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,29 (t, J = 7,5, 2H), 4,97 (t, J = 7,5, 2H), 7,18 - 7,24 (2H), 7,32 - 7,3 6 (m, 1H), 7,47 (ddd, J = 0,6, 2,4 e 8,7, 1H),
7,59 - 7,65 (m, 1H), 7,86 (ddd, J = 0,6, 4,8 e 9,3, 1H), 8,53 - 8,57 (m, 1H). Exemplo 128
2-(4-(6-Metilpiridin-2-il)but-3-inil)quinolina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(C), a partir de 2-bromo-6-metÍI-piridina (209 mg, 1,21 mmols) e 2-but-3-inil-quinolina (220 mg, 1,21 mmols Exemplo 118 (B)). Condições de microondas: 120 °C durante 15 minutos. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 1:1) para produzir 98 mg (0,36 mmols, 30%) de 2-(4-(6-metilpiridin- 2-il) but-3-inil)quinolina como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 2,44 min; MS (ES+) forneceu m/z : 273,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,54 (s, 3H), 3,01 (t, J = 7,5, 2H),
3,32 (t, J = 7,5, 2H), 7,05 (d, J = 7,7, 1H), 7,15 (d, J = 7,7, 1H), 7,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,46 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 1H), 7,68 - 7,73 (m, 1H), 7,78 -
7,82 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,4, 1H), 8,11 (d, J = 8,4, 1H).
Exemplo 129
2-(,4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina
129(A) 2-(4-Trimetilsilanil-but-3-inil)-quinoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método ge
213 ral do Exemplo 118 (A), a partir de 2-metil-quinoxalina (0,47 ml, 3,47 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 85:15) para produzir 291 mg (1,11 mmols, 32%) de 2-(4trimetilsilanil-but-3-inil)-quinoxalina como um óleo laranja.
LCMS (RT): 5,16 min; MS (ES+) forneceu m/z : 255,1.
129 (B) 2-But-3-inil-quinoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 2-(4-trimetilsilanÍI-but-3-inil)-quinoxalina (291 mg, 1,11 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 94:6 a 90:10) para produzir 120 mg (0,66 mmols, 71%) de 2-but-3-inil-quinoxalina como um líquido amarelo.
LCMS (RT): 3,59 min; MS (ES+) forneceu m/z : 183,1.
129(C) 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108 (C), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (104 mg, 0,55 mmols) e 2-but-3-inil-quinoxalina (100 mg, 0,55 mmols). Condições de microondas: 120 °C durante 15 minutos. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 116 mg (0,40 mmols, 72%) de 2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina como um sólido laranja (P. F.: 136 °C dec.).
LCMS (RT): 3,96 min; MS (ES+) forneceu m/z : 292,1.
1H-RMN (CDCIs), 8 (ppm) : 3,06 (t, J = 7,4, 2H), 3,37 (t, J = 7,4, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,8, 1H), 7,66 7,71 (m, 1H), 7,72 - 7,81 (2H), 8,06 - 8,12 (2H), 8,86 (s, 1H).
Exemplo 130
Cloridrato 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il,)but-3-inil)-2H-benzoídl[1,2,31triazol 130(A) 2-(4-(6-(Fluorometil)pÍridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d1[1,2,31 triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometíl)-piridina (111 mg, 0,58 mmols, Exemplo 190(E)) e 2-(but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (100 mg, 0,58 mmols, Exemplo 109 (D)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir
214 mg (0,22 mmols, 37%) de 2-(4-(6- (fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um sólido.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
LCMS (RT): 4,06 min; MS (ES+) forneceu m/z : 281,1.
1H-RMN, CDCI3, δ (ppm) : 3,31 (t, J = 7,5, 2H), 5,00 (t, J = 7,5, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,8, 1H), 7,39 - 7,43 (3H), 7,68 - 7,72 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 3,0 e 6,6, 2H).
130ÍB) Cloridrato de 2-(4-(6-(Fluorometihpiridin-2-iQbut-3-inil)-2H-benzofdlfl ,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(F), a partir de 2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)2H-benzo[d][1,2,3]triazol (60 mg, 0,21 mmols) para produzir cloridrato de 2(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (33 mg, 0,11 mmols, 48%) como um sólido branco (P. F.: 172,5 -173,5 °C).
LCMS (RT): 4,08 min; MS (ES+) forneceu m/z : 281,2.
1H-RMN CDCIs, δ (ppm) : 1,72 - 2,80 (br. s, 1H), 3,36 (t, J = 7,0, 2H), 5,03 (t, J = 7,0, 2H), 5,64 - 5,78 (m, 2H), 7,38 - 7,42 (3H), 7,58 (d, J = 8,0, 1H), 7,87 (dd, J = 3,0 e 6,5, 2H), 7,89 - 7,94 (m, 1H).
Exemplo 131
Cloridrato de 4,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzoíd1[1.2,31triazol
131 (A) 5,7-diflúor-1 H-benzoíd1[1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 127 (A), a partir de 3,5-difluorobenzeno-1,2-diamina (520 mg,
3,61 mmols) para produzir 5,7-diflúor-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (492 mg, 3,17 mmols, 88%) como um sólido escuro.
131 (B) 2-(But-3-inil)-4,6-diflúor-2H-benzofdiri ,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 5,7-diflúor-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (271 mg, 1,75 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 100 mg (0,48 mmols, 33%) de 2(but-3-inil)-4,6-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol.
215
Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0,3.
131(0_________________4,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzoídlfl ,2,3]triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (50 mg, 0,27 mmols) e 2-(but-3-inil)-4,6-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (50 mg, 0,24 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 45 mg (0,14 mmols, 53%) de 4,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um óleo marrom.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
LCMS (RT): 4,44 min; MS (ES+) forneceu m/z : 317,1.
1H-RMN, δ (ppm) : 3,31 (t, J = 7,3, 2H), 4,99 (t, J = 7,3, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,89 - 6,95 (m, 1H), 7,28 - 7,33 (2H), 7,41 (d, J = 7,8, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H).
131 (D) Cloridrato de 4,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometíl)piridin-2-ÍI)but-3-inil)-2Hbenzoídlíl ,2,3ltriazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(F), a partir de 4,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (45 mg) para produzir o cloridrato correspondente (50 mg, 0,14 mmols) como um sólido branco (P. F.: 128 a 130°C).
LCMS (RT): 4,46 min; MS (ES+) forneceu m/z : 317,1.
1H-RMN, δ (ppm) : 3,40 (t, J = 7,1, 2H), 5,07 (t, J = 7,1, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 6,89 - 6,95 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 2,0 e 8,2, 1H), 7,54 (d, J = 7,9, 1H), 7,74 (d, J = 7,9, 1H), 8,08 - 8,13 (m, 1H).
Exemplo 132
Cloridrato de 4,5-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridín-2-il)but-3-inil)-2HbenzoídlH ,2,31triazol
132(A) 4,5-diflúor-1 H-benzo[dlí1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 127(A), a partir de 3,4-difluorobenzeno-1,2-diamina (490 mg,
216
3,40 mmols) para produzir 4,5-diflúor-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (485 mg, 3,13 mmols, 92%).
132(B) 2-(But-3-iniÍ)-4,5-diflúor-2H-benzo[d]F1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 4,5-diflúor-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (266 mg, 1,71 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicioexano/AcOEt 9:1) para produzir 100 mg (0,48 mmols, 34%) de 2(but-3-inil)-4,5-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol.
Rf (DCM/MeOH 9:1 ) = 0,2.
132(C) 4,5-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzofdl[1,2,3 Itriazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (50 mg, 0,27 mmols) e 2-(but-3-inil)-4,5-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (50 mg, 0,24 mmols). Tempo de reação: 13 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 45 mg (0,14 mmols, 59%) de 4,5-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
LCMS (RT): 4,43 min; MS (ES+) forneceu m/z : 317,1.
1H-RMN, δ (ppm) : 3,31 (t, J = 7,3, 2H), 5,00 (t, J = 7,3, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,26 - 7,32 (2H), 7,41 (d, J = 7,8, 1H), 7,64 (dd, J = 1,3, 3,7 e
9,2, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H).
132(D) Cloridrato de 4,5-diflúor-2-(4-(6-(f1uorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2HbenzoFdlF1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(F), a partir de 4,5-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (45 mg, 0,14 mmols) para produzir o cloridrato correspondente (50 mg, 0,14 mmols) como um sólido branco (P. F.: 157-159 °C).
LCMS (RT): 4,41 min; MS (ES+) forneceu m/z : 317,1.
1H-RMN (DMSO[D]6), # (ppm): 3,32 (t, J = 6,7, 2H), 5,04 (t, J =
217
6,7, 2Η), 5,32 - 5,45 (m, 2H), 5,40 - 5,70 (br. s, 1H), 7,31 (d, J = 7,8, 1H),
7,42 (d, J = 7,8, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 1H), 7,80 - 7,85 (m, 1H), 7,89 (ddd, J = 0,9, 3,8 e 9,3, 1H).
Exemplo 133
2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(C), a partir de 2-bromo-6-(fluorometíl)-piridina mg, 1,07 mmols) e 2-but-3-inil-2H-indazol (183 mg, 1,07 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produ10 zir 50 mg (0,18 mmols, 17%) de 2-(4- (6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hindazol como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,07 (t, J = 7,3, 2H), 4,68 (t, J = 7,3, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,7, 1 H), 7,14 - 7,19 (m, 1H), 7,37 -
7,41 (2H), 7,52 (d, J = 8,5, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,1, 1H), 15 8,04 (s,1H).
Exemplo 134
2-(4-(6-(Difluorometil)Díridín-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d1í1,2,31triazol
134(A) 2-Bromo-6-difluorometil-piridina
DAST (0,99 ml, 8,06 mmols) foi adicionado por gotejamento a 20 uma solução de 6-bromo-piridina-2-carbaldeído (1,00 g, 5,38 mmols) em DCM (28 ml) em 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente, extinta pela adição de solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída duas vezes com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado 25 por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 0,74 g (3,56 mmols, 66%) de 2-bromo-6-difluorometil-piridina como um óleo amarelo.
134(B) 2-(4-(6-(Difluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d1í1,2,31 triazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método ge30 ral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(difluorometil)-piridina (121 mg, 0,58 mmols) e 2-(but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (100 mg, 0,58 mmols, Exemplo 109 (D)). Tempo de reação: 2 horas. O resíduo bruto foi purificado
218 pela placa de cromatografia preparativa (DCM/MeOH 99:1) para produzir 15 mg (49 mmols, 8%) de 2-(4-(6-(difluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um sólido branco (P. F.: 101,8 a 102,9 °C).
LCMS (RT): 4,31 min; MS (ES+) forneceu m/z : 299,1.
1H-RMN CDCI3, δ (ppm) : 3,32 (t, J = 7,4, 2H), 5,01 (t, J = 7,4, 2H), 6,49 - 6,71 (m, 1H), 7,38 - 7,45 (3H), 7,58 (d, J = 7,7, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 3,1 e 6,6, 2H).
Exemplo 135
4,6-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[diri ,2,3]triazol
135(A) 5,7-diflúor-1 H-benzofdiri ,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 127(A), a partir de 3,5-difluorobenzeno-1,2-diamina (520 mg,
3,61 mmols) para produzir 5,7-diflúor-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (492 mg, 3,17 mmols, 88%).
135(B) 2-(But-3-inil)-4,6-diflúor-2H-benzo[dlf1,2,3ltriazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 5,7-díflúor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (271 mg, 1,75 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 100 mg (0,48 mmols, 33%) de 2(but-3-inil)-4,6-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]tríazol.
Rf (cicloexano/AcOEt 9:1) = 0,3.
135(0 4Í6-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzordlf1,2,31 triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (42 mg, 0,26 mmols) e 2-(but-3inil)-4,6-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (50 mg, 0,24 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 31 mg (0,11 mmols, 46%) de 4,6-diflúor-2(4-(piridÍn-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
LCMS (RT): 4,03 min; MS (ES+) forneceu m/z : 285,1.
1H-RMN (CDCls), δ (ppm) : 3,30 (t, J = 7,4, 2H), 4,99 (t, J = 7,4, 2H), 6,88 - 6,94 (m, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 2,0 e 8,3, 1H),
219
7,35 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 8,55 (d, J = 4,8, 1H).
Exemplo 136 4,5-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzoíd1[1,2,3ltriazol 136(A) 4,5-diflúor-1H-benzordiri ,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método gerai do Exemplo 127(A), a partir de 3,4-difluorobenzeno-1,2-diamina (490 mg,
3,40 mmols) para produzir 4,5-diflúor-1 H-benzo[d][1,2,3]tríazol (485 mg, 3,13 mmols, 92%).
136(B) 2-(But-3-inil)-4,5-diflúor-2H-benzordl[1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D) a partir de 4,5-diflúor-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (266 mg, 1,71 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 100 mg (0,48 mmols, 33%) de 2(but-3-inil)-4,5-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol.
Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0,2.
136(0 4,5-diflúor-2-(4-(piridÍn-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d1í1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (42 mg, 0,26 mmols) e 2-(but-3inil)-4,5-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (50 mg, 0,24 mmols). Tempo de reação: 13 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 41 mg (0,14 mmols, 60%) de 4,5-diflúor-2(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
LCMS (RT): 4,01 min; MS (ES+) forneceu m/z : 285,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,31 (t, J = 7,4,2H), 5,00 (t, J = 7,4, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 -
7,66 (2H), 8,55 (d, J = 4,8, 1H).
Exemplo 137 2-(4-(6-Metilpiridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d1í1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-metilpiridina (55 mg, 0,32 mmols) e 2-(but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (50 mg, 0,29 mmols, Exemplo 109
220 (D)). Tempo de reação: 13 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 40 mg (0,15 mmols, 53%) de 2-(4-(6-metilpiridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]tríazol como um sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
LCMS (RT): 3,23 min; MS (ES+) forneceu m/z : 263,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,54 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7,6, 2H), 5,00 (t, J = 7,6, 2H), 7,08 (d, J = 7,7, 1H), 7,17 (d, J = 7,7,1 H), 7,40 (dd, J =
3,1 e 6,6, 2H), 7,48 - 7,53 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 3,1 e 6,6, 2H).
Exemplo 138 2-(4-(3-Fluoropiridin-2-Íi)but-3-inil)-2H-benzofd1f1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-cloro-3-fluoropiridina (42 mg, 0,32 mmols) e 2-(but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (50 mg, 0,29 mmols, Exemplo 109 (D)). Tempo de reação: 13 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 21 mg (80 mmols, 27%) de 2-(4-(3-fluoropiridin-2-il)but-3-inil)-2H- benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
LCMS (RT): 3,91 min; MS (ES+) forneceu m/z: 267,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,37 (t, J = 7,6, 2H), 5,03 (t, J = 7,6, 2H), 7,23 - 7,29 (2H), 7,38 - 7,43 (2H), 7,89 (dd, J = 3,0 e 6,6, 2H), 8,35 -
8,40 (m,1H).
Exemplo 139
5-flúor-2-(4-(6-(fluorornetil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzofdin ,2,3]triazol 139(A) 5-flúor-1 H-benzofd1f1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 127(A), a partir de 4-fluorobenzeno-1,2-diamina (500 mg,
3,96 mmols) para produzir 5-flúor-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (376 mg, 2,74 mmols, 69%) como um sólido escuro.
139(B) 2-(But-3-inil)-5-flúor-2H-benzoFdlH ,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge
221 ral do Exemplo 109(D), a partir de 5-flúor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (360 mg,
2,63 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 137 mg (0,72 mmols, 32%) de 2-(but-3inÍI)-5-flúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol.
Rf (cicloexano/AcOEt 9:1) = 0,3.
139(0___________5-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzoíd1
Í1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (55 mg, 0,29 mmols) e 2-(but-3-inil)-5-flúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (50 mg, 0,26 mmols). Tempo de reação: 13 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 50 mg (0,17 mmols, 64%) de 5flúor-2(4-(6-fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
LCMS (RT): 4,26 min; MS (ES+) forneceu m/z : 299,2.
1H-RMN (CDCls), δ (ppm) : 3,29 (t, J = 7,4, 2H), 4,97 (t, J = 7,4, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,8, 1H), 7,41 (d, J = 7,8, 1H), 7,47 (ddd, J = 0,5, 2,3 e 8,7, 1H), 7,68 - 7,72 (m, 1H), 7,86 (ddd, J = 0,5,4,8 e 9,2, 1H).
Exemplo 140
2-(4-(4-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)but-1-inippiridina
140(A) 1 -But-3-inil-4-(4-flúor-fenip-1 H-pirazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 4-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol (255 mg, 1,57 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 223 mg (1,04 mmols, 73%) de 1 -but-3-inil-4(4-flúor-fenü)-1 H-pirazol.
140(B) 2-(4-(4-(4-FluorofenÍI)-1 H-pirazol-1 -íl)but-1 -inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 50 mg (0,23 mmols) de 1 -but-3-inil-4-(4-flúorfenil)-1 H-pirazol. Tempo de reação: 13 horas. O resíduo bruto foi purificado
222 por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) e coluna SCX (DCM, DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1) para produzir 2 mg (7 mmols, 3%) de 2-(4-(4-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inil)piridina como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 3,88 min; MS (ES+) forneceu m/z : 292,2.
Rf (DCM/MeOH 98: 2) = 0,3.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,05 (t, J = 6,9, 2H), 4,42 (t, J = 6,9, 2H), 7,03 - 7,27 (2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,8, 1H), 7,41 - 7,45 (2H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,3, 2H), 8,55 - 8,59 (m, 1H).
Exemplo 141 2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 4-bromo-2-metiltiazol (30 mg, 0,13 mmols) e 2(but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (30 mg, 0,17 mmols, Exemplo 109 (D)). Tempo de reação: 13 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 18 mg (66 mmols, 50%) de 2(4-(2-metiltiazol-4-il)but-3-Ínil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
LCMS (RT): 4,01 min; MS (ES+) forneceu m/z : 269,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,69 (s, 3H), 3,27 (t, J = 7,6, 2H),
4,97 (t, J = 7,6, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 3,1 e 6,6, 2H), 7,88 (dd, J =
3,1 e 6,6, 2H).
Exemplo 142
2-(4-(4-o-Tolil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -iniPpiridina
142(A) 1 -But-3-inil-4-o-tolil-1 H-pirazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 109 (D), a partir de 4-o-tolil-1 H-pirazol (325 mg, 2,05 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 318 mg (1,51 mmols, 88%) de 1-but-3-inil-4-otolil-1 H-pirazol.
142(B) 2-(4-(4-o-Tolil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -iniPpiridina
223
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 50 mg (0,24 mmols) de 1 -but-3-inil-4-o-tolil-1 Hpirazol. Tempo de reação: 13 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) e coluna SCX (DCM, DCM/MeOH 95:5, DCM/MeOH/NH4OH 94:5:1) para produzir 2 mg (9 pmmols, 4%) de 2(4-(4-o-tolil-1 H-pirazol-1-il)but-1 -iniDpiridina como um óleo laranja.
LCMS (RT): 4,03 min; MS (ES+) forneceu m/z : 288,2.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,37 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,9, 2H),
4,45 (t, J = 6,9, 2H), 7,17 - 7,25 (4H), 7,32 - 7,36 (2H), 7,59 - 7,64 (m, 1H),
7,65 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,54 - 8,58 (m, 1H).
Exemplo 143
2-(Fluorometil)-6-(4-(4-o-tolil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -iniDpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (50 mg, 0,26 mmols) e 1-but-3-inil-4-o-tolil-1 H-pirazol (50 mg, 0,24 mmols, Exemplo 142(A)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 23 mg (72 urnol, 30%) de 2-(fluorometil)-6-(4-(4-o-tolil-1 H-pirazol-1-il)but-1-iniDpiridina como um sólido amarelo com uma pureza de 81%.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
LCMS (RT): 4,43 min; MS (ES+) forneceu m/z : 320,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,37 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,9, 2H),
4,44 (t, J = 6,9, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,17 - 7,25 (3H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,43 (2H), 7,65 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,68 - 7,72 (m, 1H).
Exemplo 144
2-(FluorometÍD-6-(4-(4-(4-fluorofeniD-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -iniDpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (49 mg, 0,26 mmols) e 1-but-3-inil-4-(4-flúor-feníl)-1 H-pirazol (50 mg, 0,23 mmols, Exemplo 140 (A)). Tempo de reação: 13 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 29 mg (88
224 mmols, 38%) de 2-(fluorometil)-6-(4-(4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)but-1inil)píridina como um sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
LCMS (RT): 4,29 min; MS (ES+) forneceu m/z : 324,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,05 (t, J = 6,9, 2H), 4,42 (t, J = 6,9,
2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,03 - 7,18 (2H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 7,38 - 7,45 (3H), 7,66 - 7,71 (m, 1H), 7,73 (s, 1 H), 7,77 (s, 1H).
Exemplo 145
6-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina
145(A) 6-flúor-2-metil-quinoxalina
Uma solução de 2-oxo-propionaldeído (0,19 ml, 1,20 mmols) e 4flúor-benzeno-1,2-diamina (150 mg, 1,19 mmols) em água (1,3 ml) foi colocada em um tubo de microondas e aquecida durante 1 min. em 150W. Depois a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com 15 AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 154 mg (0,95 mmols, 80%) de 6flúor-2-metil-quinoxalina.
LCMS (RT): 3,24 min; MS (ES+) forneceu m/z : 163,2.
145(B) 6-flúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-quinoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 118(A), a partir de 6-flúor-2-metil-quinoxalina (100 mg, 0,62 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 66 mg (0,24 mmols, 39%) de 6-flúor-2-(425 trimetilsilanil-but-3-inil)-quinoxalina como um óleo laranja.
LCMS (RT): 5,34 min; MS (ES+) forneceu m/z : 273,3.
145(0 2-But-3-inil-6-flúor-quínoxalína
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 6-flúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)30 quinoxalina (298 mg, 1,09 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 94:6 a 90:10) para produzir 90 mg (0,45 mmols, 41%) de 2-but-3-inil-6-flúor-quinoxalina como um líquido ama225 relo.
LCMS (RT): 3,89 min; MS (ES+) forneceu m/z : 201,2.
145(D) 6-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge5 ral do Exemplo 108(C), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-pÍridina mg, 0,22 mmols) e 2-but-3-inil-6-flúor-quinoxalina (45 mg, 0,22 mmols). Condições de microondas: 120°C durante 15 minutos. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 45 mg (0,15 mmols, 65%) de 6-flúor-2-(4-(6- (fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina 10 como um sólido laranja com um pureza de 85%.
LCMS (RT): 4,21 min; MS (ES+)forneceu m/z: 310,3.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,05 (t, J = 7,3, 2H), 3,36 (t, J = 7,3, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,8, 1H), 7,49 -
7,55 (m, 1H), 7,65-7,71 (2H), 8,10 (dd, J = 5,8 e 9,2, 1H), 8,82 (s, 1H).
Exemplo 146
4-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzoídiri,2.31tríazol
146(A) 4-Cloro-1 H-benzoídin,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 127(A), a partir de 3-clorobenzeno-1,2-diamina (1,00 g, 7,01 20 mmols) para produzir 4-cloro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (975 mg, 6,35 mmols, 91%) como um sólido escuro.
146(B) 2-(But-3-inil)-4-cloro-2H-benzo[d1í1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 4-cloro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (504 mg, 25 3,28 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 93:7) para produzir 60 mg (0,29 mmols, 10%) de 2-(but-3inil)-4-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo,
Rf (DCM/MeOH 97:3) = 0,3.
146(C) 4-Cloro-2-(4-(píridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzoíd]ri.2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridina (25 mg, 0,16 mmols) e 2-(but-
3-inil)-4-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (30 mg, 0,15 mmols). Tempo de rea
226 ção: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 12 mg (42 mmols, 29%) de 4-cloro-2-(4(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido laranja.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,05.
LCMS (RT): 3,96 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,32 (t, J = 7,5, 2H), 5,03 (t, J = 7,5, 2H), 7,21 (ddd, J = 1,1, 4,9 e 7,6,1 H), 7,31 - 7,38 (2H), 7,41 (d, J = 7,3, 1H),
7,59 - 7,65 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 0,5 e 8,5, 1H), 8,55 (dd, J = 0,5 e 4,9, 1H). Exemplo 147
4-Cloro-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzord1í1,2,31 triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (30 mg, 0,16 mmols) e 2-(but-3-inil)-4-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (30 mg, 0,15 mmols, Exemplo 146 (B)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 16 mg (51 mmols, 35%) de 4-cloro-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um óleo marrom.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
LCMS (RT): 4,44 min; MS (ES+)forneceu m/z : 315,1, 317,2.
1H-RMN (CDCls), δ (ppm) : 3,32 (t, J = 7,4, 2H), 5,03 (t, J = 7,4, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,27 - 7,35 (2H), 7,40 - 7,43 (2H), 7,69 - 7,72 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,5, 1H).
Exemplo 148 6,7“diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)guinoxalina 148(A) 6,7-difiúor-2-metil-quinoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 145(A), a partir de 4,5-diflúor-benzeno-1,2-diamina (400 mg, 2,77 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7:3) para produzir 333 mg (1,85 mmols, 67%) de 6,7diflúor-2-metil-quinoxalina.
LCMS (RT): 3,56 min; MS (ES+)forneceu m/z : 181,1.
148(B) 6,7-diflúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-quinoxalina
227
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 118(A), a partir de 6,7-diflúor-2-metil-quinoxalina (333 mg,
1,85 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 233 mg (0,85 mmols, 46%) de 6,7diflúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-quinoxalína como um óleo laranja.
LCMS (RT): 5,59 min; MS (ES+)forneceu m/z: 291,3.
148(C) 2-But-3-inil-6,7-diflúor-quinoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108 (B), a partir de 6,7-diflúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)quinoxalina (233 mg, 0,85 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 80 mg (0,37 mmols, 52%) de 2-but-3-inil-6,7-diflúor-quinoxalina como um sólido laranja.
LCMS (RT) :4,19 min; MS (ES+)forneceu m/z : 219,1.
148(D) 6,7-diflúor-2-(4-(6-(fluorometuil)piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(C), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (70 mg, 0,37 mmols) e 2-but-3-inil-6,7-diflúor-quínoxalina (80 mg, 0,37 mmols). Condições de microonda: 120 °C durante 15 minutos. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 16 mg (50 mmols, 14%) de 6,7-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3inil)quinoxalina como um sólido amarelo (P. F.: 134,9 a 138,5 °C).
LCMS (RT): 4,44 min; MS (ES+) forneceu m/z : 328,1.
1H-RMN (CDCIg), Ô (ppm) : 3,04 (t, J = 7,3 2H), 3,35 (t, J = 7,3, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,8, 1H), 7,67 -
7,72 (m, 1H), 7,78 - 7,88 (2H), 8,82 (s, 1H).
Exemplo 149 4-flúor-2-(4-(6-(fluorometíl)píridin-2-il)but-3-iniD-2H-índazol 149(A) 4-flúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-íníl)-2H-indazol
2-flúor-6-nitro-benzaldeído (180 mg, 1,06 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-trimetilsilanil-but-3-inilamina (200 mg, 1,40 mmols) em tolueno (2 ml) e a mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 30 min em um Dean-Stark. Após evaporação do solvente, o produto bruto foi dissol
228 vido em trietílfosfíto (1 ml) e a mistura de reação foi agitada em 80 °C durante 4 horas. Após evaporação, o produto bruto foi purificado por por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 92,5:7,5) para produzir 4-flúor-2-(4trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-indazol (142 mg, 0,59 mmols, 52%) como um óleo amarelo.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,3.
LCMS (RT): 5,01 min; MS (ES+) forneceu m/z: 261,1.
149(B) 2-But-3-inil-4-flúor-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 4-flúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2Hindazol (142 mg, 0,59 mmols) para produzir 104 mg (0,55 mmols) de 2-but-3inil-4-flúor-2H-indazol.
149(0 4-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridín-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplol, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina g, 0,61 mmols) e 2-but-3-inil-4-flúor-2H-indazol (104 mg, 0,55 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 60 mg (0,20 mmols, 36%) of4-flúor-2-(4-(6(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol como um sólido marrom.
Rf (cicloexano/AcOEt 1:1) = 0,2.
LCMS (RT): 4,04 min; MS (ES+) forneceu m/z : 298,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,18 (t, J = 6,9, 2H), 4,68 (t, J = 6,9, 2H), 5,41 - 5,54 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 7,5 e 10,4, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H),
7,26 - 7,29 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,9, 1H), 7,50 (d, J = 8,7, 1H), 7,68 - 7,73 (m, 1H), 8,14 (s, 1H).
Exemplo 150
4-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazoi
150(A) 4-Cloro-2-(4-trimetilsilanil-but-3-iniÍ)-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 149(A), a partir de 2-cloro-6-nitro-benzaldeído (210 mg, 1,13 mmols) e 4- trimetilsilanil-but-3-inilamina (210 mg, 1,50 mmols). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 92,5:
229
7,5) para produzir 4-cloro-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-indazol (134 mg, 0,48 mmols, 43%) como um óleo amarelo.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,3.
LCMS (RT): 5,21 min; MS (ES+) forneceu m/z : 277,1.
150(B) 2-But-3-inil-4-cloro-2H-Índazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 4-cloro-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2Hindazol (134 mg, 0,48 mmols) para produzir 99 mg (0,48 mmols) de 2-but-3inil-4-cloro-2H-indazol.
150(C) 4-Cloro-2(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (42 mg, 0,27 mmols) e 2-but-3inil-4-cloro-2H-indazol (50 mg, 0,24 mmols). Tempo de reação: 8 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 1:1) para produzir 12 mg (43 mmols, 17%) de 4-cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3inil)-2H-indazol como um sólido marrom.
Rf (cicloexano/AcOEt 1:1) = 0,1.
LCMS (RT): 3,91 min; MS (ES+) forneceu m/z : 282,1.
1H-RMN (CDCIa), δ (ppm) : 3,18 (t, J = 6,9, 2H), 4,69 (t, J = 6,9, 2H), 7,08 (d, J = 7,1, 1H), 7,20 - 7,25 (2H), 7,33 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 - 7,65 (2H), 8,16 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,3, 1H).
Exemplo 151
6-flúor-2-(4-(6-(fluorometíl)pirídin-2-il)but-3-ínil)-2H-Índazol
151 (A) 6-flúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 149(A), a partir de 4-flúor-2-nitro-benzaldeído (180 mg, 1,06 mmols) e 4-trimetilsilanil-but-3-inilamina (200 mg, 1,40 mmols). O produto bruto foi purificado por por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 6-flúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-indazol (310 mg, 1,06 mmols).
151 (B) 2-But-3-inil-6-flúor-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge
230 ral do Exemplo 108(B), a partir de 6-flúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2Hindazol (310 mg, 1,13 mmols) para produzir 93 mg (0,49 mmols, 43%) de 2but-3-inil-6-flúor-2H-indazol como um óleo laranja.
151 (C) 6-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (100 mg, 0,54 mmols) e 2-but-3-inil-6-flúor-2H-indazol (93 mg, 0,49 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 40 mg (0,13 mmols, 27%) de 6-flúor-2(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-ínil)-2H-indazol como um sólido marrom.
Rf (cicloexano/AcOEt 1:1) = 0,2.
LCMS (RT): 3,93 min; MS (ES+) forneceu m/z : 298,1, 1H-RMN (CDCIa), δ (ppm) : 3,17 (t, J = 6,9, 2H), 4,65 (t, J = 6,9, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 6,88 - 6,93 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,8, 1H), 7,28 -
7,32 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,8,1 H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 8,05 (s,1H).
Exemplo 152 4-Cloro-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (51 mg, 0:27 mmols) e 2-but-3-iníl-4-cloro-2H-indazol (50 mg, 0,24 mmols, Exemplo 150 (B)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 54 mg (0,17 mmols, 70%) de 4-cloro-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3inil)-2H-indazol como um sólido marrom.
Rf (cicloexano/AcOEt 1:1) = 0,2.
LCMS (RT): 4,29 min; MS (ES+) forneceu m/z : 314,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,18 (t, J = 6,9, 2H), 4,69 (t, J = 6,9, 2H), 5,41 - 5,54 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,2,1 H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,8,1 H), 7,62 (d, J = 8,7, 1H), 7,68 - 7,72 (m, 1H), 8,15 (s, 1H).
Exemplo 153
231
5.6- diflúor-2-(4-piriridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzoFdlí1,2,31triazol
153(A) 5,6-diflúor-1 H-benzoFdlf1 ,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 127(A), a partir de 4,5-difluorobenzeno-1,2-diamina (420 mg,
2,91 mmols) para produzir 5,6-diflúor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (361 mg, 2,33 mmols, 80%) como um sólido escuro.
153(B) 2-(But-3-inil)-5,6-diflúor-2H-benzoFdlFl,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 5,6-diflúor-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (389 mg, 2,51 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicioexano/AcOEt 9:1) para produzir 244 mg (1,18 mmols, 52%) de 2(but-3-inil)-5,6-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido branco.
Rf (cicioexano/AcOEt 4:1) = 0,4.
153(C) 5,6-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-ínil)-2H-benzordiri ,2,31 triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridina (50 mg, 0,32 mmols) e 2-(but-
3-inil)-5,6-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (60 mg, 0,29 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 54 mg (0,19 mmols, 66%) de 5,6-diflúor-2(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo (P. F. = 131 a132°C).
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
LCMS (RT): 3,85 min; MS (ES+) forneceu m/z : 285,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,28 (t, J = 7,4, 2H), 4,95 (t, J = 7,4, 2H), 7,20 - 7,23 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,8, 1H), 7,58 - 7,64 (3H), 8,55 (d, J =
4,3, 1H).
Exemplo 154
5.6- diflúor-2-(4-(6-(fluorometÍ!)Diridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[dlf1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (50 mg, 0,32 mmols) e 2-(but-3-inil)-5,6-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3ltriazol (60 mg, 0,29 mmols, Exemplo 153(B)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi pu
232 rificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 29 mg (92 mmols, 32%) de 5,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido cinza (P. F. = 104 a 105 °C).
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
LCMS (RT): 4,28 min; MS (ES+) forneceu m/z : 317,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,28 (t, J = 7,4, 2H), 4,95 (t, J = 7,4, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,8, 1H), 7,41 (d, J = 7,8, 1H), 7,57 -
7,63 (2H), 7,68-7,73 (m, 1H).
Exemplo 155
7-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
155(A) 7-flúor-2-(4-trimetilsilanil-3-inil)-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 149(A), a partir de 3-flúor-2-nitro-benzaldeído (0,2 g, 1,2 mmols) e 4-trimetilsilanilbut3-inilamina (0,22 g, 1,5mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 92,5:7,5) para produzir 7-flúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2H-indazol (117 mg, 0,45 mmols) como um óleo amarelo.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,1.
LCMS (RT): 4,83 min; MS (ES+) forneceu m/z : 261,1.
155(B) 2-But-3-ínil-7-f lúor-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 7-flúor-2-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-2Hindazol (134 mg, 0,48 mmols) para produzir 99 mg (0,48 mmols) de 2-but-3inil-7-flúor-2H-indazol.
155(0 7-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-fluorometilpiridina (93 mg, 0,49 mmols) e 2-but-3-inil-7-flúor-2H-indazol (84 mg, 0,45 mmols). Tempo de reação: 6 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 17 mg (57 mmols, 13%) de 7-flúor-2-(4(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-indazol como um sólido marrom.
Rf (cicloexano/AcOEt 1:1) = 0,2.
233
LCMS (RT): 3,83 min; MS (ES+) forneceu m/z : 298,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,17 (t, J = 6,9, 2H), 4,66 (t, J = 6,9, 2H), 5,40 - 5,54 (m, 2H), 7,07 - 7,13 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9 e 9,1, 1H),
7,26 (d, J = 7,8, 1H), 7,41 (d, J = 7,8, 1H), 7,67 - 7,71 (2H), 8,01 (s, 1H).
Exemplo 156
4-Cloro-2-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)but-3-vinil)-2H-benzo[d1f1,2,31 triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(C), a partir de 3-bromo-1 -metil-1 H-pirazol (70 mg, 0,43 mmols) e 2-but-3-inil-4-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (89 mg, 0,43 mmols, 10 Exemplo 146(B)). Condições do microonda: O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7:3) para produzir 12 mg (42 mmols, 10%) de 4-cloro-2-(4-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um semi-sólido marrom.
Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,2.
LCMS (RT): 3,93 min; MS (ES+) forneceu, m/z : 286,1,288,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,27 (t, J = 7,6, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,00 (t, J = 7,6, 2H), 6,31 (d, J = 2,2,1 H), 7,28 (d, J = 2,2, 1H), 7,32 (dd, J =
7,4 e 8,5, 1H), 7,41 (dd, J = 0,7 e 7,4, 1H), 7,79 (dd, J = 0,7 e 8,5, 1H). Exemplo 157
6-(4-(4,6-diflúor-2H-benzofdiri,2,3]triazol-2-il)but-1-inil)piridin-2-amina
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 1, a partir de 6-bromo-piridin-2-ilamina (60 mg, 0,35 mmols) e 2-but-3-inil-4,6-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (72 mg, 0,35 mmols, Exemplo 135 (B)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por 25 cromatografia instantânea (DCM/AcOEt 1:1) para produzir 65 mg (0,22 mmols, 63%) de 6-(4-(4,6-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1inil)piridin-2-amina como um sólido marrom.
Rf (DCM/AcOEt 1:1 ) = 0,2.
LCMS (RT): 2,63 min; MS (ES+) forneceu m/z: 300,1.
1H-RMN (CDCI3), Ô (ppm) : 3,27 (t, J = 7,5, 2H), 4,45 - 4,53 (br. S,
2H), 4,97 (t, J = 7,5, 2H), 6,45 (d, J = 8,3,1 H), 6,75 (d, J = 7,3, 1H), 6,88 6,95 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 2,0 e 8,3, 1H), 7,37 (dd, J = 7,3 e 8,3, 1H).
234
Exemplo 158 2-(4-(2H-Benzord1í1,2.3ltriazol-2-il)but-1-inil)-6-metilpiridin-3-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-metil-piridin-3-ilamina (80 mg, 0,43 mmols) e 2-but-3-iníl-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (73 mg, 0,43 mmols, Exemplo 109 (D)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/AcOEt 1:1) para produzir 53 mg (0,19 mmols, 45%) de 2-(4-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1 -inil)-6-metilpiridin-3-amina como um sólido marrom.
Rf (DCM/AcOEt 1:1 ) = 0,2.
LCMS (RT): 2,33 min; MS (ES+) forneceu m/z : 278,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,40 (s, 3H), 3,31 (t, J = 6,7, 2H),
4,10 - 4,18 (br, s, 2H), 5,02 (t, J = 6,7, 2H), 6,87 - 6,91 (2H), 7,41 (dd, J = 3,1 e 6,6, 2H), 7,87 (dd, J = 3,1 e 6,6, 2H).
Exemplo 159
2-(4-(3-Feníl-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inippiridina
159(A) 1 -But-3-inil-3-fenil-1 H-pirazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 3-fenil-1 H-pirazol (617 mg, 4,28 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 140 mg (0,71 mmols, 25%) de 1-but-3-inil-3fenil-1 H-pirazol.
159(B) 2-(4-(3 -Fenil-1 H-pirazol-1-il)but-1-inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 140 mg (0,71 mmols) de 1 -but-3-inil-3-fenil-1 Hpirazol. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 44 mg (0,16 mmols, 22%) de 2-(4-(3-fenil1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inippiridina como um sólido amarelo.
LCMS (RT): 3,84 min; MS (ES+) forneceu m/z :274,1.
Rf (DCM/MeOH 97:3) = 0,2.
Exemplo 160 4-Nitro-2-(4-(piridín-2-il)but-3-iniP-2H-benzofdiri,2,3)triazol
235
160ÍA) 4-Nitro-1 H-benzoídlD ,2,3]triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 127 (A), a partir de 3-nitro-benzeno-1,2-diamina (2,50 g, 16,3 mmols) para produzir 4-nitro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (2,65 g, 16,1 mmols) como um sólido escuro.
160(B) 2-But-3-inil-4-nitro-2H-benzoíd1í1,2,3]triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 4-nitro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (1,35 g,
8,20 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 95:5 a 90:10) para produzir 191 mg (0,88 mmols, 12%) de 2-but-3-inil-4-nitro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol.
Rf (cicloexano/AcOÉt 9:1) = 0,1.
160(0 4-Nitro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzoíd1f1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridÍna (76 mg, 0,48 mmols) e 2-but-3inil-4-nitro-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol (95 mg, 0,44 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 40 mg (0,14 mmols, 31%) de 4-nÍtro-2-(4(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um óleo laranja.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
LCMS (RT): 3,47 min; MS (ES+) forneceu m/z : 294,1.
1H-RMN (CDCls), δ (ppm) : 3,12 (t, J = 6,9, 2H), 5,37 (t, J = 6,9, 2H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 0,9 e 7,8, 1H), 8,45 (dd, J = 0,9 e 8,2, 1H), 8,49 - 8,53 (m, 1H).
Exemplo 161 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-i0but-3-inil)-4-nitro-2H-benzoídlí1,2,31 triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (92 mg, 0,48 mmols) e 2-but-3-inil-4- nitro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (95 mg, 0,44 mmols, Exemplo, 160 (B)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 59 mg (0,18
236 mmols, 42%) de 2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3- inil)-4-nitro-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um óleo laranja.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
LCMS (RT): 3,97 min; MS (ES+) forneceu m/z : 326,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,12 (t, J = 6,8, 2H), 5,37 (t, J = 6,8, 2H), 5,36 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,7, 1H), 7,39 (d, J = 7,7, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 0,9 e 7,8, 1H), 8,46 (dd, J = 0,9 e 8,2, 1H).
Exemplo 162 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inÍl)-2H-benzo[dl[1l2,31triazol-4-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 62(A), a partir de 4-nitro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol (40 mg, 0,14 mmols, Exemplo 160(C)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 7 mg (27 qmmols, 19%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-4-amina como um sólido laranja.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,03.
LCMS (RT): 2,62 min; MS (ES+) forneceu m/z : 264,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm): 3,22 (t, J = 6,7, 2H), 4,00 - 4,30 (br. s, 2H), 5,12 (t, J = 6,7, 2H), 6,72 (dd, J = 0,5 e 7,3, 1H), 7,12 - 7,18 (2H), 7,20 -
7,24 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,4, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 8,55 (d, J = 4,3, 1H). Exemplo 163 4-Metil-2-(4-piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzoíd1í1,2,3ltriazol 163(A) 4-Metil-1 H-benzo[d1í1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 127(A), a partir de 3-metil-benzeno-1,2-diamina (1,95 g, 16,0 mmols) para produzir 4-metÍI-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (1,76 g, 13,2 mmols, 83%) como um sólido escuro.
163(B) 2-But-3-iníl-4-metÍI-2H-benzoídlí1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (418 mg, 3,14 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea
237 (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 255 mg (1,38 mmols, 48%) de 2-but-3inil-4-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol.
Rf (cicloexano/AcOEt 9:1) = 0,2.
163(C) 4-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzoídiri ,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridina (66 mg, 0,42 mmols) e 2-but-3iníl-4-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (70 mg, 0,38 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 50 mg (0,19 mmols, 50%) de 4-metil-2-(410 (piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um semi-sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
LCMS (RT): 3,73 min; MS (ES+) forneceu m/z : 263,1.
1H-RMN (CDCb), δ (ppm) : 2,67 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7,5, 2H),
5,00 (t, J = 7,5, 2H), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 7,21 (ddd, J = 1,1, 4,9 e 7,6,1 H),
7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,69 (d,J = 8,6, 1H),8,55 (d, J = 4,3, 1H).
Exemplo 164 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-4-metil-2H-benzoíd1[1,2,3l triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplol, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (73 mg, 0,39 mmols) e 2-but-3-inil-4-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (65 mg, 0,35 mmols, 163 (B)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 65 mg (0,22 mmols,
63%) de 2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-4-metil-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um semi-sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,7.
LCMS (RT): 4,22 min; MS (ES+) forneceu m/z : 295,1.
1H-RMN (CDCh), δ (ppm) : 2,67 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7,5, 2H),
5,00 (t, J = 7,5, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,27 - 7,31 (2H), 7,41 (d, J = 7,8, 1H), 7,67 - 7,72 (2H).
Exemplo 165
238
2-(4-(6-(Fluorometil)píridin-2-il)but-3-inil)-5-metil-2H-benzofdlí1.2,31 tríazol
165(A) 5-Metil-1 H-benzo[d1H ,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 127 (A), a partir de 4-metil-benzeno-1,2-diamina (2,02 g, 16,5 5 mmols) para produzir 5-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (2,05 g, 15,4 mmols, 93%).
165(B) 2-But-3-inil-5-metil-2H-benzoíd1[1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109 (D), a partir de 5-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (418 mg, 10 3,14 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 135 mg (0,73 mmols, 26%) de 2-but-3inil-5-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol.
Rf (cicloexano/AcOEt 9:1) = 0,3.
165(C)_____________2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-5-metil-2H-benzo íd1F1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (73 mg, 0,39 mmols) e 2-but-3-inil-5-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (65 mg, 0,35 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia 20 instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 40 mg (0,14 mmols, 39%) de 2(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but“3-inil)-5-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,1.
LCMS (RT): 4,20 min; MS (ES+) forneceu m/z : 295,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,50 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,5, 2H),
4,96 (t, J = 7,5, 2H), 5,40 - 5,53 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 1,4 e 8,8, 1H), 7,29 (d, J = 7,7,1H), 7,40 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 - 7,62 (m, 1H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,8, 1H).
Exemplo 166
5-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d1í1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridina (66 mg, 0,42 mmols) e 2-but-3239 inil-5-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (70 mg, 0,38 mmols, Exemplo 165(B)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 36 mg (0,14 mmols, 37%) de 5metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo [d][1,2,3]tiazol como um sólido la5 ranja.
Rf (DCM/MeOH 99:1) = 0,05.
LCMS (RT): 3,72 min; MS (ES+) forneceu m/z : 263,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,50 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,5, 2H),
4,96 (t, J = 7,5, 2H), 7,19 - 7,25 (2H), 7,34 (d, J = 7,8, 1H), 7,59 - 7,64 (2H), 10 7,76 (d, J = 8,8, 1H), 8,55 (d, J = 4,5, 1H).
Exemplo 167
6-(4-(2H-Benzofd1[1,2,31triazol-2-il)but-1-inil)-N-metilpiridin-2-amina
167(A) (6-Bromo-piridin-2-il)-metil-amina
NaH (150 mg, 3,80 mmols, 60%) foi adicionado a uma solução 15 de 6-bromo-piridin-2-ilamina (300 mg, 1,73 mmols) em DMF em 0 °C seguido por iodometano (3,47 ml, 6,94 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e foi extinta com água. A fase aquosa foi extraída com Et2O. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por 20 cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 95:5) para produzir 90 mg (0,48 mmols, 28%) de (6-bromo-piridin-2-il)-metil-amina.
LCMS (RT): 3,45 min; MS (ES+) forneceu m/z : 189,1.
167(B) 6-(4-(2H-Benzo[d1í1,2,31triazol-2-il)but-1 -inil)-N-metilpiridín-2-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge25 ral do Exemplo 1, a partir de (6-bromo-piridin-2-il)-metil-amina (105 mg, 0,56 mmols) e 2-but-3-iníl-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (96 mg, 0,56 mmols, Exemplo 109 (D)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por Ci8 cromatografia instantânea (água em água/acetonítrila 3:2) para produzir 22 mg (80 mmols, 14%) de 6-(4-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1 -inil)-N30 metilpiridin-2-amina como um sólido branco (P. F. =150 a 154 °C).
Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,2.
LCMS (RT): 2,47 min; MS (ES+) forneceu m/z : 278,2.
240 1H-RMN (CDCI3), 8 (ppm) : 2,89 (d, J = 5,4, 3H), 3,26 (t, J = 7,5, 2H), 4,56 - 4,67 (br, s, 1H), 4,97 (t, J = 7,5, 2H), 6,32 (d, J = 8,4, 1H), 6,67 (d, J = 7,2, 1H), 7,32 - 7,41 (3H), 7,86 (dd, J = 3,0 e 6,6, 2H).
Exemplo 168
2-(4-(3-(4-Fluorofenil)isoxazoi-5-il)but-1-inil)piridina
168(A) 5-Bromometíl-3“(4-flúor-fenil)-isoxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 119(B), a partir de [3-(4-flúor-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol (200 mg, 1,03 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantâ10 nea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 250 mg (0,98 mmols, 94%) de 5bromometil-3-(4-flúor-fenil)-isoxazol.
168(B) 3-(4-flúor-fenil)-5-(4-trimetilsilaníl-but-3-inil)-isoxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 107 (B), a partir de 5-bromometil-3-(4-flúor-fenil)-isoxazol 15 (100 mg, 0,39 mmols) para produzir 3-(4-flúor-fenil)-5-(4-trimetilsilaníl-but-3inil)-isoxazol (110 mg, 0,38 mmols, 98%) como um óleo marrom.
168(C) 5-But-3-ínil-3-(4-flúor-fenil)-isoxazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 3-(4-flúor-fenil)-5-(4-trimetilsilanil-but-320 inil)-isoxazol (110 mg, 0,38 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 55 mg (0,25 mmols, 67%) de 5-but-3-inil-3-(4-flúor-fenil)-isoxazol como um sólido branco. 168(D) 2-(4-(3-(4-FluorofenÍI)isoxazol-5-il)but-1 -iniI)piridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge25 ral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridina (40 mg, 0,26 mmols) e 5-but-3inÍl-3-(4-flúor-fenil)-isoxazol (55 mg, 0,26 mmols). Tempo de reação: 2 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1 a 7:3) para produzir 19 mg (65 mmols, 25%) de 2-(4-(3-(4fluorofenil)isoxazol-5-il)but-1 -inil)piridina como um sólido branco (P. F. = 83 a 30 84 °C).
Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,2.
LCMS (RT): 4,15 min; MS (ES+) forneceu m/z : 293,2.
241 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,90 (t, J = 7,2, 2H), 3,15 (t, J = 7,2, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,09-7,17 (2H), 7,21 (ddd, J = 1,2, 5,1 e 7,5, 1H), 7,36 (d, J = 8,1, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 1H), 7,74 - 7,82 (2H), 8,55 (d, J = 4,8, 1H). Exemplo 169
N-(6-(4-(2H-Benzord1F1,2,3ltriazol-2-íl)but-1-inil)piridin-2-il)acetamida
169(A) 6-(4-Benzotriazol-2-íl-but-1 -íníD-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 6-bromo-piridin-2-ilamina (960 mg, 5,55 mmols) e 2-but-3-inil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (950 mg, 5,55 mmols, Exemplo 109 10 (D)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/AcOEt 1:1) para produzir 0,45 g (1,71 mmols, 31%) de 6-(4-benzotriazol-2-il-but-1-inil)-piridin-2-ilamina como um sólido marrom
Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,2.
LCMS (RT): 2,47 min; MS (ES+) forneceu m/z : 264,2.
15 169(B) N-(6-(4-(2H-BenzoídK1,2,3ltríazol-2-Íl)but-1 -íníl)piridín-2-ií)acetamída
Uma solução de anidrido acético (34,9 mg, 0,34 mmols) em DCM foi adicionada a uma solução de 6-(4-benzotriazol-2-il-but-1 -inil)-piridin2-ilamina (90 mg, 0,34 mmols) e EfeN (52 I, 0,38 mmols) em DCM (2 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e 20 depois o solvente foi evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 68 mg (0,22 mmols, 65%) de N-(6-(4-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1 -inil)píridin-2-il)acetamida como um sólido branco (P. F. = 93 a 94 °C).
Rf (cicloexano/AcOEt 3:2) = 0,2.
LCMS (RT): 3,62 min; MS (ES+) forneceu m/z : 306,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,15 (s, 3H), 3,27 (t, J = 7,5, 2H),
4,97 (t, J = 7,5, 2H), 7,06 (dd, J = 0,6 e 7,5, 1H), 7,38 (dd, J = 3 ,3 e 6,6, 2H), .7,57 - 7,64 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 3,0 e 6,6, 2H), 8,13 (d, J = 8,4, 1H), 8,15 -
8,20 (br. s, 1H).
Exemplo 170
6-(4-(2H-Benzoíd][ 1,2,31triazol-2-il)but-1 -inil)-N-etilpiridin-2-amina
170(A) (6-Bromo-piridin-2-il)-etil-amina
242
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 167 (A), a partir de 6-bromo-piridin-2-ilamina (500 mg, 2,89 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 95:5) para produzir 280 mg (1,39 mmols, 48%) de (6-bromo5 piridin-2-il)-etil-amina como um líquido incolor.
LCMS (RT): 3,97 min; MS (ES+) forneceu m/z: 202,1.
170(B) 6-(4-(2H-Benzo[d1í1,2,31triazol-2-il)but-1 -iniP-N-etilpiridín-2-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de (6-bromo-piridin-2-il)-etil-amina (100 mg, 0,50 10 mmols) e 2-but-3-inil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (0,13 g, 0,75 mmols, Exemplo
109 (D)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7:3) para produzir 35 mg (0,12 mmols, 24%) dè 6-(4-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1 -inil)-N-etilpiridin-2amina como um sólido marrom (P. F. = 73 - 78 °C).
Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,2.
LCMS (RT): 2,77 min; MS (ES+) forneceu m/z : 292,2.
1H-RMN (CDCIa), δ (ppm) : 1,23 (t, J = 7,2,3H), 2,88 (s, 1H), 2,95 (s, 1H), 3,26 (t, J = 7,5, 2H), 4,97 (t, J = 7,5, 2H), 6,31 (dd, J = 0,6 e 8,4,1 H),
6,66 (dd, J = 0,6 e 7,5, 1H), 7,33 (d, J = 7,5, 1H), 7,38 (dd, J = 0,6 e 6,6, 2H), 20 7,87 (dd, J = 3,0 e 6,6, 2H).
Exemplo 171
2-(4-(5-(4-Fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -iniPpiridina
171 (A) 1 -But-3-inil-5-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge25 ral do Exemplo 109 (D), a partir de 5-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol (694 mg, 4,28 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 126 mg (0,59 mmols, 21%) de l-but-3-inil-5(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol.
17KB) 2-(4-(5-(4-Fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -i|)but-1 -iniPpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 360 mg (1,68 mmols) de 1 -but-3-inil-5-(4-flúorfenil)-1 H-pirazol. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea
243 (DCM/MeOH 99:1) para produzir 51 mg (0,17 mmols, 10%) de 2-(4-(5-(4fluorofenil)-1 H-pirazol-1-il)but-1-inil)piridina como um sólido amarelo. LCMS (RT): 3,85 min; MS (ES+) forneceu m/z: 292,0.
Rf (DCM/MeOH 97:3) = 0,1.
Exemplo 172
2-(1-flúor-4-(piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina
172(A) 1 -Quinoxalin-2-il-but-3-in-1 -oi
A uma mistura de magnésio (229 mg, 9,41 mmols), cloreto mercúrico (13 mg, 47 mmols) e poucos cristais de iodo em Et2O (1,5 ml), uma 10 solução de brometo de propargila (0,53 ml, 5,88 mmols) em Et2O (4,5 ml) foi adicionada lentamente de modo a manter um refluxo. A mistura de reação foi agitada 1 hora e adicionada a uma solução de quinoxalina-2-carbaldeído (500 mg, 3,16 mmols) em THF (2 ml). A mistura de reação resultante foi agitada em 0 °C durante 30 min., em temperatura ambiente durante 30 min. e 15 foi despejada solução de NH4CI saturada. A fase aquosa foi extraída com
Et2O. A fase aquosa foi lavada com água, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por Ci8 cromatografia instantânea (H2O/acetonitrila 100:0 a 80:20) para produzir 90 mg (0,45 mmols, 14%) de 1-quinoxalin-2-il-but-3-in-1-ol como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 2,41 min; MS (ES+) forneceu m/z : 199,1.
172(B) 4-Piridin-2-il-1-ciuinoxalin-2-il-but-3-il-1-oi
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-iodo-piridina (72 mg, 0,35 mmols) e 1quinoxalin-2-il-but-3-in-1-ol (70 mg, 0,35 mmols). Tempo de reação: 14 ho25 ras. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2 a DCM/MeOH 9:1) para produzir 60 mg (0,22 mmols, 62%) de 4-piridin-2-il-1 -quinoxalin-2-il-but-3-in-1 -ol.
LCMS (RT): 2,47 min; MS (ES+) forneceu m/z : 276,1.
172(0 2-(1-flúor-4-(piridin-2-il)but-3-inil)quinoxalina
DAST (19 uL, 0,15 mmols) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 4-piridin-2-il-1 -quinoxalin-2-il-but-3-in-1 -ol (30 mg, 0,11 mmols) em DCM (1,5 ml) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada durante 15 min.
244 em -78 °C, extinta mediante a adição de água a 0 °C e extraída duas vezes com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, secada por NaSCU, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 1:1) para produzir 10 mg (36 mmols, 33%) de 2-(1-flúor-45 (piridin-2-il)but-3-lnil)quinoxalina como um semi-sólido laranja com uma pureza de 70%.
LCMS (RT): 3,55 min; MS (ES+) forneceu m/z : 278,0.
1H-RMN (CDCls), δ (ppm) : 3,20 - 3,56 (2H), 5,90 - 6,11 (m, 1H),
7,17 - 7,22 (m, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 1H), 7,77 - 7,83 (2H),
8,07-8,18 (2H), 8,50-8,55 (m, 1 H),9,15(s, 1 H).
Exemplo 173
N-(6-(4-(2H-Benzoíd1í1,2,3ltríazol-2-il)but-1 -inil)piridin-2-il)metilsulfonamida 173(A) N-Metílsulfonil-N-l6-(4-benzoídl[1,2,3ltriazol-2-il-but-1 -inil)-piridin-2-in~ metilsulfonamida
Uma solução de cloreto de metanossulfonila (98 mg, 0,85 mmols) em DCM foi adicionada a uma solução de 6-(4-benzotriazol-2-il-but1 -inil)-pÍridin-2-ilamina (100 mg, 0,38 mmols, Exemplo 169 (A)) e Et3N (0,12 ml, 0,85 mmols) em DCM (2 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e depois o solvente foi evaporado. O resí20 duo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 140 mg (0,33 mmols, 88%) de N-metilsulfonil-N-[6-(4benzo[d][1,2,3]triazol-2-il-but-1 -inil)-piridin-2-íl]-metilsulfonamida como um sólido branco.
LCMS (RT): 4,00 min; MS (ES+) forneceu m/z : 420,1.
173(B)_______________N-(6-(4-(2H-Benzoíd1í1,2,3ltriazol-2-il)but-1 -inil)piridin-2ipmetilsulfonamida
Uma solução de NaOH (130 mg, 3,30 mmols) em água (3M) foi adicionada a uma solução de N-metilsulfonil-N-[6-(4-benzo[d][1,2,3]triazol-2il-but-1 -inil)-piridin-2-il]metilsulfonamida (140 mg, 0,33 mmols) em THF (3 30 ml). A mistura de reação foi agitada 4 horas em temperatura ambiente. A fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, secada por NaSO4, filtrada e evaporada. Éter diisopropílico foi adicionado e
245 o produto bruto foi triturado, filtrado e secado para produzir 70 mg (0,20 mmols, 62%) de N-(6-(4-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1 -inil)piridin-2il)metilsulfonamida como um pó branco (P. F. = 65 a 68 °C).
LCMS (RT): 3,75 min; MS (ES+) forneceu m/z : 342,1.
Exemplo 174
2-(4-(3-Metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-iDbut-1-ínil)piridina e 2-(4-(5-metil-4-fenil1 H-pirazol-1 -il)but-1 -inippirídina
174(A) 1-But-3-inil-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol e 1-but-3-inil-3-metil-4-fenil-1Hpirazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 109 (D), a partir de 5-metil-4-fenil-1 H-pirazol (515 mg,
3.25 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 255 mg (1,21 mmols, 42%) de 1-but-3inil-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol e 1-but-3-inil-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol.
174(B) 2-(4-(3-Metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)but-1-inil)piridina e 2-(4-(5-metil-4fenil-1 H-pirazol-1 -il)but-1 -ínippiridina
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 255 mg (1,21 mmols) de 1 -but-3-inil-5metil-4-fenil-1 H-pirazol e 1 -but-3-inil-3-meti1-4-fenil-1 H-pirazol. O resíduo bru20 to foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 33 mg (0,11 mmols, 10%) de 2-(4-(3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 il)but-1-inil)pirídina e 2-(4-(5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)but-1-inil)piridina como um óleo laranja.
LCMS (RT): 3,80 min; MS (ES+) forneceu m/z: 288,0.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,41 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,9, 2H), 3,02 (t, J = 6,9, 2H), 4,34 (t, J = 6,9, 2H), 4,38 (t, 6,9, 2H), 7,20 -
7.25 (2H), 7,28 - 7,40 (12H), 7,57 - 7,63 (4H), 8,55 - 8,57 (2H).
Exemplo 175
N-(6-(4-(2H-Benzo[dni,2,31triazol-2-iQbut-1-inil)piridin-2-il)formamida
Uma solução de anidrido acético (0,75 ml) e ácido fórmico (0,32 ml) foi aquecida em 60 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada
246 até temperatura ambiente, 6-(4-benzotriazol-2-il-but-1-inil)-piridin-2-ilamina (70 mg, 0,27 mmols, 169 (A)) foi adicionada por 15 min. e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. Após evaporação do solvente, o resíduo bruto foi triturado com éter diisopropílico, filtrado e secado para produzir 25 mg (86 mmols, 32%) de N-(6-(4-(2Hbenzo[d][1,2,3]triazol-2-il)but-1-inil)piridin-2-il)formamida como um sólido marrom.
LCMS (RT): 3,38 min; MS (ES+) forneceu m/z : 292,1.
1H-RMN (CDCIs), β (ppm) : 3,31 (t, J = 7,2, 2H), 5,00 (t, J = 7,2, 2H), 7,31 - 7,44 (3H), 7,49 (dd, J = 0,6 e 8,1, 1H), 7,72-7,79 (m, 1H), 7,84-
7,91 (2H), 9,34 (s, 1H).
Exemplo 176
4-Cloro-2-(4-(1,2-dimetíl-1 H-imidazol-4-il)but-3-Ínil)-2H-benzofdiri ,2,31 triazol O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108 (C), a partir de 4-bromo-1,2-dimetil-1 H-imidazol (85 mg, 0,49 mmols) e 2-but-3-inil-4-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (100 mg, 0,49 mmols, Exemplo 146(B)). Condições de Microondas: 100 °C durante 15 min. O resíduo bruto foi purificado por Ci8 cromatografia instantânea para produzir 8,0 mg (27 mmols, 5%) de 4-cloro-2-(4-(1,2-dÍmetil-1 H- imidazol-4-il)but-
3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um semi-sólido marrom.
Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,2.
LCMS (RT): 2,55 min; MS (ES+) forneceu m/z :300,2, 302,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,33 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,5, 2H),
3,52 (s, 3H), 4,96 (t, J = 7,5, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 0,9 e 7,2,1 H), 7,77 (dd, J = 0,9 e 8,4, 1H).
Exemplo 177
4!5-Dimeti!-2-(4-(piridin-2-il)but-3-íníl)-2H-benzo[d1F1,2,31triazol
177(A) 4,5-DimptÍI-1H-benzoídiri ,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 127(A), a partir de 3,4-dimetil-benzeno-1,2-diamina (500 mg,
3,67 mmols) para produzir 4,5-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (520 mg, 3,53 mmols, 95%) como um sólido marrom.
247
177(B) 2-But-3-ínil-4,5-dímetil-2H-benzo[dlí1,2,3]triazol
Ο composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 4,5-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (520 mg, 3,53 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 131 mg (0,66 mmols, 20%)de 2but-3-inil-4,5-dimetil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,5.
177(C) 4,5-Dimetil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[diri,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridina (65 mg, 0,41 mmols) e 2-but-3inil-4,5-dimetil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (75 mg, 0,38 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 65 mg (0,23 mmols, 63%) de 4,5-dimetil-2(4-(píridÍn-2-il)but-3-inil)-2H- benzo[d][1,2,3]triazol como um óleo laranja.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
LCMS (RT) :4,05 min; MS (ES+) forneceu m/z : 277,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,39 (s,3H), 2,57 (s, 3H), 3,27 (t, J =
7,5, 2H), 4,96 (t, J = 7,5, 2H), 7,19 - 7,25 (2H), 7,34 (d, J = 8,1, 1H), 7,58 (d, J = 8,7, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 8,55 (d, J = 5,1, 1H).
Exemplo 178 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-4,5-dimetil-2H-benzord] Í1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometíl)-piridína (79 mg, 0,41 mmols) e 2-but-3-inil-4,5-dimetil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (75 mg, 0,38 mmols, 177 (B)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98:2) para produzir 46 mg (0,15 mmols, 40%) de 2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inÍI)- 4,5-dimetil-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um óleo laranja.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
LCMS (RT): 4,48 min; MS (ES+) forneceu m/z : 309,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,40 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,27 (t, J =
7,5, 2H), 4,95 (t, J = 7,5, 2H), 5,40 - 5,55 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,7, 1H), 7,29
248 (d, J = 7,8, 1H), 7,40 (d, J = 8,0, 1H), 7,58 (d, J = 8,7, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H). Exemplo 179
2-(4-(4-(4-Fluorofeníl)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)but-1 -iniPpirídina
179(A) 4-(4-flúor-fenil)-1 Η-Γ1,2,31triazol
Azido de sódio (4,28 g, 65,8 mmols) foi adicionado a uma solução (E)-1-flúor-4-(2-nitro-vinil)-benzeno (1,00 g, 5,98 mmols) em DMSO (50 ml), a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas e a mistura de reação foi despejada em água. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCOs, salmoura, secada por MgSO4) filtrada e evaporada para produzir 300 mg (1,84 mmols, 31%) de 4-(4-flúor-fenil)-1 H-[1,2,3]triazol.
179(B) 1 -But-3-inil-4-(4-fliJor-fenil)-1 H-[ 1,2,3jtriazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 4-(4-flúor-fenil)-1 H-[l,2,3]triazol (306 mg,
1,87 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 95:5 a 90:10) para produzir 80 mg (0,37 mmols, 21%) de 1 -but-3-inil-4-(4-f lúor-fenil)-1 H-[1,2,3]triazol.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,1.
179(0 2-(4-(4-(4-Fluorofenil)-IH-1,2,3-triazol-1 -il)but-1 -iniPpirídina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridina (65 mg, 0,41 mmols) e 1-but-3inil-4-(4-flúor-fenil)-1 H-[1,2,3]triazol (80 mg, 0,37 mmols). Tempo de reação: 13 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98,5:1,5) para produzir 28 mg (96 μπΊπηοΙε, 26%) de 2-(4-(4-(4fluorofenil)-1 H-l,2,3-triazol-1 -il)but-1 -inil)piridina como um sólido marrom (P. F.= 120 -122 °C).
Rf (DCM/MeOH 98,5:1,5) = 0,1.
LCMS (RT): 3,45 min; MS (ES+) forneceu m/z : 293,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,10 (t, J = 6,7, 2H), 4,68 (t, J = 6,7, 2H), 7,07 - 7,14 (m, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,8, 1H), 7,61 -
7,65 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 5,1 e 8,7, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,5, 1H). Exemplo 180
249
2-(4-(6-Cloropiridin-2-íi)but-3-inil)-2H-benzofdiri,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(0), a partir de 2,6-dicloropiridina (150 mg, 1,01 mmols) e 2-but-3-inil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (0,17 g, 1,00 mmols, Exemplo 109 (D)).
Condições de Microondas: 120 °C durante 15 min. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4: 1) para produzir 15 mg (53 mmols, 5%) de 2-(4-(6-cloropiridin-2-il)but-3-inil)-2Hbenzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1 ) = 0,2.
LCMS (RT): 4,32 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283,1,285,1.
Exemplo 181 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil-3-metilquinoxalina 18Ί (A) 2-Metil-3-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)-quinoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge15 ral do Exemplo 118(A), a partir de 2,3-dimetil-quinoxalina (300 mg, 1,90 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 200 mg (0,74 mmols, 39%) de 2-metil-3-(4trimetilsilanil-but-3-inil)-quinoxalina como um óleo laranja.
LCMS (RT) :5,12 min; MS (ES+) forneceu m/z : 269,1.
181 (B) 2-But-3-inil-3-metil-quinoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 2-metil-3-(4-trimetilsilanil-but-3-inil)quinoxalina mg, 0,53 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 94:6 a 90:10) para produzir 20 mg (0,10 25 mmols, 19%) de 2-but-3-inil-3-metil-quinoxalina como um líquido laranja.
LCMS (RT): 3,59 min; MS (ES+) forneceu m/z : 197,1.
181 (C) 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-3-metilQUÍnoxalina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)-piridina (24 mg, 0,13 30 mmols) e 2-but-3-inil-3-metil-quinoxalina (25 mg, 0,13 mmols). Tempo de reação: 14 horas. O resíduo bruto foi purificado por placa de cromatografia preparativa (Et2O/pentano 7:3) para produzir 6,4 mg (21 mmols, 13%) de 2
250 (4-(6-(fluorometil)piridín-2-il)but-3-inil)-3-metilquinoxalina como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 2,73 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,1, 2H),
3,29 (t, J = 7,1, 2H), 5,30 - 5,49 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,7, 1H), 7,31 (d, J = 5 7,8, 1H), 7,59 - 7,65 (3H), 7,91 - 7,98 (2H).
Exemplo 182
2-(4-(6-(1-Fluoroetíl)DÍridin-2-il)but-3-íniD-2H-benzofdiri ,2,31triazol
182(A) 1 -[6-(4-Benzotríazol-2-il-but-1 -inil)-piridin-2-il]-etanona
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge10 ral do Exemplo 1, a partir de 1-(6-bromo-piridin-2-il)-etanona (500 mg, 2,66 mmols) e 2-but-3-inil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (455 mg, 2,66 mmols, Exemplo 109 (D)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 380 mg (1,36 mmols, 51%) de 1-[6-(4-benzotriazol-2-il-but-1-inil)-piridin-2-il]-etanona 15 como um sólido branco.
Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,3.
LCMS (RT) : 4,14 min; MS (ES+) forneceu m/z : 279,0.
182(B) 1 -r6-(4-Benzotriazol-2-il-but-1 -íníl)-piridin-2-in-etanol
NaBH4 (99 mg, 1,6 mmols) foi adicionado a uma solução de 1-[620 (4-benzotriazol-2-il-but-1-inil)-piridin-2-il]-etanona (380 mg, 1,31 mmols) em
MeOH (5 ml) em 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min., extinta pela adição de água em 0 °C e extraída duas vezes com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, secada por NaSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instan25 tânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 202 mg (0,69 mmols, 53%) de 1 [6-(4-benzotriazol-2-il-but-1-inil)-piridin-2-il]-etanol como um óleo incolor.
182(C) 2-(4-(6-(1-Fluoroetil)piridin-2-iÍ)but-3-inil)-2H-benzoíd1í1,2,31 triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 172(C) a partir de 1-[6-(4-benzotriazol-2-il-but-1-inil)-piridin-230 il]-etanol (100 mg, 0,34 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 50 mg (0,17 mmols, 50%) de 2-(4-(6-(1 -f luoroetil)piridin-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]tríazol
251 como um óleo incolor.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,2.
LCMS (RT): 4,28 min; MS (ES+) forneceu m/z : 295,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 1,65 (dd, J = 6,3 e 24,6, 3H), 3,30 (t, J = 7,5, 2H), 4,99 (t, J = 7,5, 2H), 5,53 - 5,76 (m, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 1H),
7,36 - 7,43 (3H), 7,63 - 7,70 (m, 1H), 7,84 - 7,91 (2H).
Exemplo 183
2- (4-(Piridin-2-il)but-3-inil)isoguinolin-1(,2K)-ona
183(A) 2-But-3-iníl-2H-isoquinolin-1 -ona
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 109(D), a partir de 2H-isoquinolin-1-ona (200 mg, 1,38 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 125 mg (0,63 mmols, 46%) de 2-but-3-inil2H-isoquinolin-1-ona.
Rf (DCM/MeOH 99.Ί) = 0,2.
LCMS (RT): 3,47 min; MS (ES+) forneceu m/z : 198,1.
183(B) 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)isoquinolin-1 (2H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromopiridina (100 mg, 0,63 mmols) e 2-but-
3- inil-2H-isoquinolin-1-ona (120 mg, 0,63mmol). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 17 mg (62 mmols, 10%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-
3-inil)isoquinolin-1(2H)-ona como um sólido branco (P. F. - 85 a 90 °C).
LCMS (RT): 3,25 min; MS (ES+) forneceu m/z: 275,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,98 (t, J = 6,6, 2H), 4,25 (t, J = 6,6, 2H), 6,50 (d, J = 7,5, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,8, 1H), 7,42 -
7,55 (3H), 7,57 - 7,71 (2H), 8,44 (d, J = 8,1, 1H), 8,55 (d, J = 4,8, 1H). Exemplo 184
2,6-Dimetóxi-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
Cloreto de 2,6-dimetóxi-benzoíla (81 mg, 0,41 mmols) foi adicionado a uma solução de metil-(4-piridin-2-il-but-3-inil)-amina (50 mg, 0,31 mmols) e DlEA (69 gL, 0,41 mmols) em clorofórmio (2 ml) em 0 C. A mistura
252 de reação foi agitada em 0 °C durante 10 min., em temperatura ambiente durante 14 horas, extinta pela adição de água e extraída duas vezes com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 95:5) para produzir 2,6dimetóxi-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida (12 mg, 37 mmols, 12%).
LCMS (RT): 3,00 min; MS (ES+) forneceu m/z: 325,1.
1H-RMN (CDCb), δ (ppm) : 3,02 (t, J = 7,5, 2H), 3,34 (t, J = 7,5, 2H), 7,17 - 7,21 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,8, 1H), 7,43 (d, J = 8,4, 1H), 7,49 -
7,54 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 7,81 (d,J = 8,1, 1H), 8,08 (d, J = 8,4; 1H), 8,12 (d,J = 8,4, 1H), 8,55
Exemplo 185
2,6-diflúor-N-metÍl-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 186, a partir de cloreto de 2,6-diflúor-benzoíla (51 pL, 0,41 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 95:5) para produzir 38 mg (13 mmols, 40%) de 2,6-diflúor-Nmetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida.
LCMS (RT): 3,22 min; MS (ES+) forneceu m/z : 301,1.
Exemplo 186
N-(2-Fluorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
186(A) N-(2-Fluorofenil)pent-4-inamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34(A), a partir de 2-flúor-anilina (566 mg, 5,10 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM) para produzir 710 mg (3,71 mmols, 73%) de N-(2-fluorofenil)pent-4-inamida como um sólido branco.
LCMS (RT): 3,33 min; MS (ES+) forneceu m/z : 192,1.
Rf (DCM) = 0,2.
186(B) éster terc-butílico de ácido (2-flúor-fenil)-pent-4-inoil carbâmico
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge253 ral do Exemplo 34 (B), a partir de N-(2-fluorofenil)pent-4-inamida (700 mg,
3,66 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 1,08 g (3,71 mmols, 100%) de éster terc-butílico de5 ácido (2-flúor-fenil)-pent-4-ínoil-carbâmico como um óleo incolor.
LCMS (RT): 4,75 min; MS (ES+) forneceu m/z: 192,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 9:1) = 0,3.
186(0 Éster terc-butílico de ácido (2-flúor-fenil)-(5-piridin-2-il-pent-4-inoil)carbâmico
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridina (136 mg, 0,86 mmols) e éster terc-butílico de ácido (2-flúor-fenil)-pent-4-inoil-carbâmico (250 mg, 0,86 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 240 mg (0,65 mmols, 76%) de éster tercbutílico de ácido (2-flúor-fenil)-(5-piridin-2-il-pent-4-inoil)-carbâmico como um sólido branco.
LCMS (RT): 4,60 mín; MS (ES+) forneceu m/z : 369,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,2.
186ÍD) N-(2-Fluorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34 (D), a partir de éster terc-butílico de ácido (2-flúor-fenil)(5-piridin-2-il-pent-4-inoil)-carbâmico (240 mg, 0,65 mmols). Após o preparo, o resíduo bruto foi lavada com éter diisopropílico/pentano 1:1 para produzir 120 mg (0,45 mmols, 69%) de N-(2-fluorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida como um pó bege (P. F. = 82-84 °C).
LCMS (RT): 3,10 min; MS (ES+) forneceu m/z : 269,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,75 (t, J = 6,9, 2H), 2,87 (t, J = 6,9, 2H), 7,00 - 7,16 (3H), 7,20 (ddd, J = 1,2, 5,1 e 7,8, 1H), 7,37 (d,J = 7,8,1 H),
7,57 - 7,66 (m, 1H), 7,67 - 7,77 (m, 1H), 8,24 - 8,35 (m, 1H), 8,53 (d, J = 4,8, 1H).
Exemplo 187
N-(3-Fluorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
254
187(A) N-(3-Fluorofenil)pent-4-inamida
Ο composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34(A), a partir de 3-flúor-anilina (566 mg, 5,10 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM) para produzir 660 mg (3,45 mmols, 68%) de N-(3-fluorofenil)pent-4-inamida como um sólido branco.
LCMS (RT): 3,53 min; MS (ES+) forneceu m/z: 192,1.
Rf (DCM) = 0,2.
187ÍB) Éster terc-butílico de ácido (3-flúor-fenil)-pent-4-inoil-carbâmico
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34 (B), a partir de N- (3-fluorofenil)pent-4-inamida (660 mg,
3,45 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 1,00 g (3,43 mmols) de éster tercbutílico de ácido (3-flúor-fenil)-pent-4-inoil-carbâmico como um óleo incolor.
LCMS (RT): 4,68 min; MS (ES+) forneceu m/z : 191,1.
Rf (Cicloexano /AcOEt 9:1) = 0,3.
187(0 Éster terc-butílico de ácido (3-flúor-feníl)-(5-piridin-2-il-pent-4-inoil)carbâmico
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-piridina (137 mg, 0,86 mmols) e éster terc-butílico de ácido (3-flúor-fenil)-pent-4-inoil-carbâmico (250 mg, 0,86 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 190 mg (0,52 mmols, 60%) de éster terc-butílico de ácido (3-flúor-fenil)-(5-piridin-2-íl-pent-
4-inoil)-carbâmico como um sólido branco.
LCMS (RT): 4,48 min; MS (ES+) forneceu m/z : 369,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,2.
187(D) N-(3-Fluorofenil)-5-(piridin-2-íl)pent-4-inamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34 (D), a partir de éster terc-butílico de ácido (3-flúor-fenil)(5-piridin-2-il-pent-4-inoil)-carbâmico (190 mg, 0,52 mmols). Após o preparo, o resíduo bruto foi lavado com pentano para produzir 125 mg (0,47 mmols,
255
90%) de N-(3-fluorofenil)-5-(piridin-2il)pent-4-inamida como um pó bege (P. F. = 110 a 114 °C).
LCMS (RT): 3,40 min; MS (ES+) forneceu m/z : 269,1.
Exemplo 188
N-(4-flúor-2-metil-fenil)pent-4-inamida
188(A) N-(4-flúor-2-metíl-fenil)pent-4-inamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34 (A), a partir de 4-flúor-2-metil-fenilamina (638 mg, 5,10 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM) 10 para produzir 510 mg (2,49 mmols, 49%) de N-(4-flúor-2-metil-fenil)pent-4inamida como um sólido branco.
Rf (DCM) = 0,2.
188 (B) Éster terc-butílico de ácido (4-flúor-2-metil-fenil)-pent-4-inoilcarbâmico .
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34 (B), a partir de N-(4-flúor-2-metil-fenil)pent-4-inamida (500 mg, 2,63 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 790 mg (2,59 mmols) de éster tercbutílico de ácido (4-flúor-2-metil-fenil)-pent-4-inoil-carbâmico como um óleo 20 incolor.
Rf (Cicloexano/AcOEt 9:1) = 0,3.
188(0 Éster terc-butílico de ácido (4-flúor-2-metil-fenil)-(5-piridin-2-il-pent-4inoiD-carbâmico
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge25 ral do Exemplol, a partir de 2-bromo-piridina (129 mg, 0,82 mmols) e éster terc-butílico de ácido (4-flúor-2-metil-fenil)-pent-4-inoil-carbâmico (250 mg, 0,82 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 190 mg (0,50 mmols, 61%) de éster terc-butílico de ácido (4-flúor-2-metil-fenil)-(530 piridin-2-il-pent- 4-inoil)-carbâmico como um sólido branco.
LCMS (RT): 4,78 min; MS (ES+) forneceu m/z : 382,4.
188(D) N-(4-flúor-2-metil-fenil)-5-(pirÍdin-2-il)pent-4-inamida
256
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34 (D), a partir de éster terc-butílico de ácido (4-flúor-2-metilfenil)-(5-piridin-2-il-pent-4-inoil)-carbâmico (220 mg, 0,58 mmols). Após o preparo, o resíduo bruto foi lavado com pentano para produzir 85 mg (0,30 mmols, 52%) de N-(4-flúor-2-metil-fenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida como um pó bege (P. F. = 110 a 114 °C).
LCMS (RT): 3,13inin; MS (ES+) forneceu m/z : 283,1.
Exemplo 189
2,6-Dícloro-N-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)benzamida 189(A) 2-(4-(Trimetílsilil)but-3-inil)isoindolina-1,3-diona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109 (D), a partir de4-(trimetilsilil)but-3-in-1 -ol (3,20 g, 22,5 mmols) e ftalimida (3,50 g, 23,8 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 3,1 g (11 mmols, 51%) de 2-(4-(trimetilsilil)but-3- inil)isoindolina-1,3-diona como um sólido branco.
189(B) 2-(But-3-inil)isoindolina-1,3-diona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108 (B), a partir de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)isoindoline-1,3diona (3,10 g, 11,4 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 985 mg (4,94 mmols, 43%) de 2-(but-3-inil)isoindolina-1,3-diona como um sólido branco.
189(0 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)isoindolina-1.3-diona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)pirídina mg, 1,77 mmols, Exemplo 190 (E)) e 2-(but-3-inil)isoindolina-1,3-diona (320 mg, 1,61 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 75: 25) para produzir 320 mg (1,04 mmols, 65%) de 2-(4-(6(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)isoindoline-1,3-diona como um sólido branco.
LCMS (RT): 3,97 min; MS (ES+) forneceu m/z : 309,1.
189(D) 4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-in-1 -amina
Hidrato de hidrazina (1,0 ml, 5,2 mmols) foi adicionado a uma
257 solução de 2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)isoindolina-1,3-diona (320 mg, 1,04 mmols) em EtOH (3 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas em 50 °C. A mistura foi esfriada, DCM foi adicionado e a fase aquosa foi extraída. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, secada por NaSO4, filtrada e concentrada para produzir 117 mg (0,66 mmols, 63%) de 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-in-1-amina como um sólido branco.
189(E) 2,6-Dicloro-N-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 184, a partir de 4-(6-(fluorometÍI)piridin-2-il)but-3-in-1-amina (39 mg, 0,22 mmols) e cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (60 mg, 0,28 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7:3) para produzir 21 mg (0,06 mmols, 27%) de 2,6-dicloro-N-(4-(6(fluorometíl)piridin-2-il)but-3-inil)benzamida como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,72 min; MS (ES+) forneceu m/z : 351,0, 3,53,0. Exemplo 190 2-(4-(6-(FluorometiÍ)piridin-2-il but-3-@nil -1-metil-1 H-benzofd1imidazol 190(A) (1 -Metil-1 H-benzofd1imidazol-2-il)metanol
Uma solução de 1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-carbaldeído (473 mg, 2,95 mmols) em MeOH (0,3 M, 10 ml) foi esfriada em 0 °C antes da adição de pequenas partes de NaBH4 (559 mg, 14,80 mmols). Após 90 min em 0 °C, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 saturado, extraída duas vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secadas por MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 418 mg de 1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2il)metanol (Rendimento: 87%) como um sólido branco. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação.
Rf (DCM/MeOH: 95/5) = 0,19
190(B) 2-(Clorometil)-1-metil-1 H-benzoídlimidazol
-Metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (418 mg, 2,58 mmols) foi parcialmente dissolvido em DCM (2 ml). Em temperatura ambiente cloreto de tionila (12,90 mmols, 0,935 ml) foi adicionado em uma porção à suspen
258 são resultante. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 90 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. O sólido foi despejado em NaHCOs saturado e extraído duas vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secadas por MgSCU. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por Cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH a partir de 100/0 a 97/3 como eluente) para proporcionar 380 mg de 2-(clorometil)-1metil-1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 81%) como um sólido rosado.
Rf (DCM/MeOH: 95/5) = 0,50
190(C) 1 -Metil-2-(4-(timetilsilil)but-3-inil)-1 H-benzoFdlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 67 (D), a partir de trimetil(prop-1-inil)silano (283 mg, 2,52 mmols) e 2-(clorometil)-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol (380 mg, 2,10 mmols). O produto bruto foi purificado por coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada (DCM/MeOH de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 317 mg de 1-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-iníl)-1H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 59%) como sólido vermelho.
Rf (DCM/MeOH: 98/2) = 0,37
LCMS (RT): 3,25 min; MS (ES+) forneceu m/z : 257,2
190(D) 2-(But-3-inil)-1 -metil-1 H-benzo[d1imidazol
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 1-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-IH-benzo[d]imidazol (317 mg, 1,23 mmols) proporcionou 146 mg de 2-(but-3-inil)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 64%) como sólido laranja amarelado. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH: 99/1 como eluente).
LCMS (RT): 0,65-1,93 min; MS (ES+) forneceu m/z : 185
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,29
190(E) 2-Bromo-6-(fluorometil)piridina
Uma solução de (6-bromopiridin-2-il)metanol (5 g, 27 mmols) em DCM seco (60 ml) foi adicionada por gotejamento em -78 °C a uma solução
259 esfriada de DAST (13 g, 80 mmols) em DCM seco (50 ml). A mistura de reação foi agitada 1 h em -78 °C depois 1 h em temperatura ambiente. Para completar a reação, um adicional de 5 ml de DAST foram lentamente adicionados em -60 °C e a mistura de reação foi mantida durante a noite em tem5 peratura ambiente. A reação foi extinta com água e a camada orgânica extraída com DCM, secada por MgSO4 e evaporada. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 85 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 90/10 como eluente) para proporcionar 4,50 g de 2-bromo-6(fluorometil)piridina (Rendimento: 89%) como óleo amarelo-claro que se cris10 talizou em 0°C.
LCMS (RT): 3,42 min; MS (ES+) forneceu m/z: 191, 192
Rf (Cicloexano/AcOEt: 90/10) = 0,4 1RMN (CDCI3), δ (ppm): 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H),
5,55 - 5,25 (d, 2H)
190(F) 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-1-metil-1 H-benzo[d1 imidazol
Em um tubo de microondas seco foram colocados em suspensão Cul (7,55 mg, 0,039 mmols) e trietilamina (1,45 ml, 10,30 mmols). Depois sob atmosfera de nitrogênio, foram adicionados a 2-bromo-6(fluorometil)piridina (151 mg, 0,79 mmols), PdCI2(PPh3)2 (27,80 mg, 0,039 20 mmols) e polímero de trifenil fosfina ligado (41,6 mg, 0,158 mmols). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante poucos minutos, finalmente o 2-(but-3-inil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol (146 mg, 0,792 mmols) em 1,1 ml de DMF foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi agitada e aqueci25 da sob irradiação de microondas durante 15 min em 120 °C. Após filtração para remover o polímero de trifenil fosfina ligado, a trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, H2O e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada por NaSO4, filtrada e concentrada. Purificação por 30 cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada,
DCM/MeOH: a partir de 100/0 a 98,5/1,5 como eluente) para proporcionar 127 mg de 2-(4-(6- (fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-1-metil-1 H260 benzo[d]imidazol como um sólido amarelo (Pf = 95,3 a 96,3 °C).
Rf (DCM/MeOH: 95/5) = 0,13 .
LCMS (RT): 2,41 min; MS (ES+) forneceu m/z: 294 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 7,80 - 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,20 (m, 5H), 5,60 - 5,38 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 3,15 - 3,05 (m, 2H). Exemplo 191
7-Cloro-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-ÍI)but-3-inil)-1 -metil-1 H-benzofdl imidazol 191 (A) 2-Cloro-N-metil-6-nitrobenzenamina
2-flúor-3-cloronitrobenzeno (3,0 g, 17 mmols) foi dissolvido em EtOH (6 ml) e Metilamina 40% em Água (6 ml) foi adicionada por gotejamento em 0 °C e mistura foi aquecida até RT durante a noite. A mistura se tornaria um precipitado laranja escuro dentro de 10 min. O sólido foi isolado por filtração, enxaguado com água (2*10 ml) e secado em um dessecador sob vácuo para proporcionar 3 g de 2-cloro-N-metil-6-nitrobenzenamina (Rendimento: 90%) como um sólido cristalino laranja.
Rf (Cicloexano/EtOAc: 80/20) = 0,52
LCMS (RT): 4,29 min
191 (B) 6-Cloro-N1-metilbenzeno-1,2-diamina
2-Cloro-N-metil-6-nitrobenzenamina (1,5 g, 8,0 mmols) foi dissolvido em uma mistura de EtOH (15 ml) e H2O (15 ml). Pó de ferro (2,2 g, 40 mmols) foi adicionado seguido por ácido acético (0,55 ml, 9,6 mmols). A reação foi monitorada por TLC, após 30 min, a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada por tampão de celite e o filtrado foi neutralizado por NaHCO3 saturado (10 ml). O produto foi extraída por EtOAc (2*10 ml), a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), secada por MgSO4 e concentrada para secura para proporcionar 920 mg de 6-cloro-N1-metilbenzeno-
1,2-diamina (Rendimento: 73%) como óleo marrom escuro.
Rf (Cicloexano/EtOAc: 70/30) = 0,51
LCMS (RT) :2,18 min
191 (C) 7-Cloro-2-(clorometil-1 -metil-1 H-benzoídlimidazol
6-Cloro-N1-metilbenzeno-1,2-diamina (800 mg, 5 mmols) e ácido 2-cloroacético (700 mg, 8 mmols) foram dissolvidos em HCI 2N (5,7 ml). A
261 solução resultante foi aquecida em 90 °C durante 18 h. A camada aquosa foi neutralizada por 3N NaOH. Após extração com EtOAc (3*10 ml), a camada orgânica foi lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml) e secada por NaSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, Cicloexano/AcOEt: 70/30 como eluente) para proporcionar 478 mg de 7-cloro-2-(clorometil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 40%) como um sólido cromatografia instantânea de rosa.
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,35
LCMS (RT): 3,70 min; MS (ES+) forneceu m/z : 217
191 (D) 7-Cloro-1 -metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1 H-benzo[d1imidazol
A uma solução do trimetil(prop-1-inil)silano (0,21 ml, 1,4 mmols) em THF (4 ml), foi adicionado em -78 °C nBuLi 2,5 M em hexano (0,56 ml,
1,3 mmols). Após 90 min em - 78 °C, uma solução de 7-cloro-2-(clorometil)1-metil-1 H-benzo[d]imidazol (250 mg, 1,2 mmols) em THF (2 ml) foi adicionadoa. Mistura passaria de roxo para laranja e depois marrom escuro. A reação foi extinta após 1 h em -78 °C com água e o solvente foi evaporada para secura para proporcionar 338 mg de 7-cloro-1-metil-2-(4(trimetilsilil)but-3-inil)-1H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 100%) como um sólido oleoso marrom. Foi levado par a próxima etapa sem purificação.
LCMS (RT): 4,43 min ; MS (ES+) forneceu m/z : 291
191 (E) 2-(But-3-inil)-7-cloro-1 -metil-1 H-benzoídlimidazol
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 7-cloro-1 -metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol (338 mg, 1,16 mmols) proporcionou 116 mg de 2-(but-3-inil)-7-cloro-1-metil1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 45%) como sólido oleoso marrom alaranjado. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: a partir de 80/20 to 70/30 como eluente).
LCMS (RT) : 2,68 min; MS (ES+) forneceu m/z : 219
Rf (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,17
191(F)____________7“Cloro-2-(4-(6-(fluorometil)Diridin-2-il)but-3-inil)-1 -metil-1 H262 benzoídlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 190(F), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (30 mg, 0,16 mmols) e 2-(but-3-inil)-7-cloro-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol (35 mg, 0,16 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : a partir de 100/0 a 99/1 como eluente) para proporcionar 43 mg de um sólido marrom claro. O sólido resultante foi triturado em éter isopropílico para dar 6 mg de 7-cloro-2(4-(6-(f luorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 10%) como sólido branco.
LCMS (RT): 3,25 min; MS (ES+) forneceu m/z : 328
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,30 Exemplo 192
7-Cloro-1-metil-2-(4-(Diridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzofdlimidazol
Em um tubo de reação seco contendo iodeto de cobre (1 mg, 0,0055 mmols) e trietilamina (0,50 ml, 0,1 mmols), foram adicionados 2iodopiridina (22 mg, 0,11 mmols) e Pd PPh3)2CI2 mg, 0,0055 mmols). Uma suspensão amarela foi obtida e após alguns minutos de agitação em temperatura ambiente, 2-(but-3-inil)-7-cloro-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol (composto 191 (E), mg, 0,11 mmols) em trietilamina (0,2 ml) foi adicionado. Imediatamente a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 Omin e depois em 50 °C durante 3 h. Trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NH4CI saturado, água e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por sistema de cromatografia instantânea (coluna de sílica-gel de 2 g préacondicionada, DCM/MeOH : 98/2 como eluente) para proporcionar 2 mg de
7-cloro-1 -metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 6%) como sólido marrom.
LCMS (RT): 2,84 min; MS (ES+) forneceu m/z : 296
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,30
Exemplo 193
263
4,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometíl)piridin-2-il)but-3-inil)-1-metil-1Hbenzoídlimidazol
193(A) 3,5-diflúor-N-metil-2-nitrobenzenamina
1,3,5-Trifluoro-2-nitrobenzeno (3,0 g, 16,90 mmols) foi dissolvido em EtOH (29,7 ml) e Metilamina 40% em Água (1,44 ml, 17,80 mmols) foi adicionada por gotejamento a 0 °C. A cor mudaria de amarelo brilhante para um precipitado laranja dentro de 20 min. Após 4 h em RT. 0,66 ml de Metilamina foi adicionado (9 mmols). Para completar a reação, um adicional 0,26 ml (3,6 mmols) de Metilamina foi adicionado após 2 h em RT. A conclusão foi obtida dentro de 20 min. Água (75 ml) foi adicionada à mistura de reação e o sólido foi isolado por filtração, lavado com água (2*10 ml) e secado por vácuo elevado para proporcionar 2,64 g de 3,5-diflúor-N-metil-2nitrobenzenamina (Rendimento: 83%) como um sólido laranja.
Rf (Cicloexano/EtOAc: 70/30) = 0,57
LCMS (RT) :4,13 min
193(B) 3,5-difiúor-N1-metilbenzeno-1,2-diamina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (B), a partir de 3,5-diflúor-N-metil-2-nitrobenzenamina (1,5 g, 8 mmols) para proporcionar 933 mg de 3,5-diflúor-N1-metilbenzeno-
1,2-diamina (Rendimento: 74%) como um líquido oleoso roxo escuro.
Rf (DCM/MeOH ; 95/5) = 0,66
193(0 2-(Clorometil)-4,6-diflúor-1-metil-1 H-benzofcflimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (C), a partir de 3,5-diflúor-N-metilbenzeno-l ,2-diamina (1,50 g, 9,50 mmols) e ácido 2-cloroacético (1,3 g, 14 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 70/30 como eluente) para proporcionar 443 mg de 2-(clorometil)-4,6-diflúor-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 22%) como um sólido roxo.
LCMS (RT): 3,46 min; MS (ES+) forneceu m/z : 217
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,43
193(D) 4,6-diflúor-1 -metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1 H-benzo[d~| imidazol
264
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (D), a partir de 2-(clorometil)-4,6-diflúor-1 -metil-1 Hbenzo[d]imidazol (440 mg, 2,03 mmols) e trimetil(prop-1 -inil)silano (274 mg,
2,44 mmols). 4,6-diflúor-1-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1 H- benzo[d]imidazol (539 mg, Rendimento: 91 %) foi obtido como um óleo marrom que pode ser usado na próxima etapa sem qualquer purificação.
LCMS (RT): 4,67 min; MS (ES+) forneceu m/z : 293
193(E) 2-(But-3-inil)-4,6-diflúor-1 -metil-1 H-benzo[d1imidazol
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 4,6-diflúor-1 -metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazoI (539 mg, 1,84 mmols) proporcionou 126 mg de 2-(but-3-inil)-4,6-diflúor-1 metil-1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 31%) como um sólido laranja. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, Cicloexano/AcOEt: a partir de 80/20 a 70/30).
LCMS (RT): 3,22 min; MS (ES+) forneceu m/z : 221
193(F)_________4,6-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-íl)but-3-inil)-1-metil-1 Hbenzordlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 190(F), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (109 mg, 0,57 mmols) e 2-(but-3-inil)-4,6-diflúor-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol (126 mg, 0,57 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : a partir de 100/0 a 99/1 como eluente) para proporcionar 43 mg de um sólido marrom claro. O sólido resultante foi dissolvido em Dioxano e 0,5N HCI em dioxano foi adicionado (0,14 ml, 0,07 mmols). Um sólido verde foi formado e foi coletado por filtração e lavado com AcOEt. O sal de cloridrato foi dissolvido em MeOH, neutralizado por NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. A camada orgânica foi secada por MgSO4 e o solvente removido sob pressão reduzida para proporcionar 9 mg de 4,6-diflúor2-(4-(6-(f luo rom etil)pi rid in-2-il)but-3-i nil)-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 5%) como sólido oleoso roxo (Pf = 103 °C a 104 °C).
LCMS (RT): 3,68 min; MS (ES+) forneceu m/z : 330
265
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,36 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 7,70 - 7,60 (t, 1H), 7,40 - 7,30 (d, 1H), 7,30 - 7,20 (d, 1H), 6,80 - 6,60 (m, 2H), 5,46 - 5,31 (d, 2H), 3,68 (s, 3H),
3,18 - 3,12 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H).
Exemplo 194 1-lsopropil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1H-benzo[d1imidazol 194(A) N-lsopropil-2-nitrobenzenamina
A uma solução de 1-flúor-2-nitrobenzeno (4,406 g, 31,22 mmols) em EtOH (32 ml) foi adicionado a 0 °C isopropil amina (2,97 ml, 32,80 mmols). A mistura tornou-se de amarelo-claro para laranja brilhante instantaneamente. Foi agitada durante a noite em RT. Mais 1 eq de isopropil amina (2,97 ml, 32,80 mmols) foi adicionado e após 3 h de agitação 2 eq de isopropil amina foram adicionados (6 ml, 64 mmols) e a solução resultante foi mantida na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e um outro equivalente de isopropil amina foi adicionado (2,97 ml) seguindo por EtOH (2 ml). Para conclusão, a reação foi aquecida em 50 °C durante 2 h. A mistura foi evaporada para secura e dissolvida em EtOAc (25 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (3*10 ml). A fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (10 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados por NaSO4- O solvente foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 5,24 g de N-isopropil-2-nitrobenzenamina (Rendimento: 93%) como um líquido laranja
Rf (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,67
LCMS (RT): 4,58 min
194 (B) N1-lsopropilbenzeno-1,2-diamina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191(B), a partir de N-isopropil-2-nitrobenzenamina (5,24 g,29,1 mmols) para proporcionar 3,88 g de N1-isopropilbenzeno-1,2-diamina (Rendimento: 89%) como um líquido marrom escuro.
Rf (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,36
LCMS (RT): 1,68 min; MS (ES+) forneceu m/z: 151
194(C) 2-(ClorometiQ-1 -isopropil-1 H-benzoídUmidazol
266
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (C), a partir de N1-isopropilbenzeno-1,2-diamina (3,88 g,
25,82 mmols) e ácido 2-cloroacético (3,70 g, 39 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 85 g préacondicionada, Cicloexano/AcOEt : 70/30 como eluente) para proporcionar 2,05 g de 2-(clorometil)-1 -isopropil-1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 38%) como um óleo marrom claro.
LCMS (RT): 2,88 min; MS (ES+) forneceu m/z : 209
Rí (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,27 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 4,80 - 4,70 (m, 3H), 1,64 -1,55 (d, 6H).
194(D) 1 -lsopropvl-2-(4-(trimetilsilÍI)but-3-inil)-1 H-benzofdlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (D), a partir de de 2-(clorometíl)-1 -isopropil-1 Hbenzo[d]imidazol (500 mg, 2,4 mmols) e trimetíl(prop-1 -ínil)silano (323 mg,
2,88 mmols). 1 -isopropil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol (680 mg, Rendimento: 100%) foi obtido como um óleo marrom que foi usado na próxima etapa se qualquer purificação.
LCMS (RT): 3,27 min; MS (ES+) forneceu m/z : 285
194(E) 2-(But-3-inil)-1 -isopropíM H-benzofdlimidazol
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 1-isopropil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1H-benzo[d]imidazol (680 mg, 2,39 mmols) proporcionou 84 mg de 2-(but-3-inil)-1-isopropil-1 Hbenzo[d]imidazol (Rendimento: 17%) como um sólido laranja. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: a partir de 80/20 a 70/30).
LCMS (RT): 2,32 min; MS (ES+) forneceu m/z : 213 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 7,75 - 7,63 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 4,70 - 4,63 (m, 1H), 3,14 - 3,00 (m, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 2H), 1,92 (s, 1H), 1,66 -1,55 (d, 6H).
194(F) 1 -lsopropil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzofdlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge
267 ral do Exemplo 192(A), a partir de 2-iodopiridina (81 mg, 0,39 mmols) e 2(but-3-inil)-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol (84 mg, 0,39 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 5 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 96/4 como eluente) para proporcionar 47 mg de 1-isopropil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1 Hbenzo[d]imidazol como um óleo marrom claro (Rendimento: 41%).
LCMS (RT): 2,42 min; MS (ES+) forneceu m/z : 290 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,55 - 8,45 (d, 1H), 7,80 - 7,05 (m, 7H), 4,80 - 4,57 (m, 1H), 3,30 - 2,92 (m, 4H), 1,69 -1,50 (d, 6H).
Exemplo 195
-Fenetil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzoídlimidazol
195(A) 2-Nitro-N-fenetilbenzenamina
A uma solução de 1-flúor-2-nitrobenzeno (4,4 g, 31,2 mmols) em EtOH (32 ml) foi adicionado a 0 °C, 2-feniletanamina (4,11 ml, 32,8 mmols). Mistura passaria de amarelo-claro para laranja brilhante instantaneamente e foi agitada durante a noite em RT. Uma outro equivalente de 2feniletanamina foi adicionado (4,11 ml, 32,8 mmols) e a mistura foi aquecida até a 50 °C durante a noite. Água foi adicionada (20 ml) e o sólido laranja resultante foi isolado por filtração para proporcionar 6,99 g de 2-nitro-Nfenetílbenzenamina (Rendimento: 92%) como um sólido laranja cristalino.
LCMS (RT): 4,95 min; MS (ES+) forneceu m/z: 243
195(B) hP-Fenetilbenzeno-l ,2-diamina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191(B), a partir de 2-nitro-N-fenetilbenzenamina (6,99 g, 28,9 mmols) para proporcionar 5,66 g de N1-fenetiibenzeno-1,2-diamina (Rendimento: 92%) como um sólido oleoso marrom.
Rf (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,41
LCMS (RT): 3,03 min; MS (ES+) forneceu m/z : 213
195(C) 2-(Clorometil)-1 -fenetíl-1 H-benzoídlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191(C), a partir de N1-fenetilbenzeno-1,2-diamina (2,57 g, 12,11 mmols) e ácido 2-cloroacético (1,70 g, 18 mmols). O resíduo bruto foi
268 purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g préacondicionada, Cicloexano/AcOEt: a partir de 80/20 a 70/30 como eluente) para proporcionar 2,02 g de 2-(clorometil)-1-fenetil-1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 61%) como um sólido cristalino branco.
LCMS (RT): 3,88 min; MS (ES+) forneceu m/z : 271
Rf (Cicloexano/AcOEt :70/30) = 0,18
195(D) 1 -Fenetil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-ínil-1 H-benzoídlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (D), a partir de de 2-(clorometil)-1 -fenetil-1 Hbenzo[d]imidazol (500 mg, 1,8 mmols) e trimetíl(prop-1 -inil)silano (249 mg,
2,22 mmols). 1 -fenetil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol (639 mg, Rendimento: 100%) foi obtido como um óleo marrom que foi usado na próxima etapa sém purificação.
LCMS (RT): 3,90 min; MS (ES+) forneceu m/z : 347
195(E) 2-(But-3-inil)-1 -fenetil-1 H-benzoídlimidazol
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 1 -fenetil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol (639 mg,
1,84 mmols) proporcionou 62 mg de 2-(but-3-inil)-1-fenetil-1 Hbenzo[d]imidazol (Rendimento: 12%) como um sólido oleoso laranja. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, Cicloexano/AcOEt: 70/30).
LCMS (RT): 3,07 min; MS (ES+) forneceu m/z : 275 1H-RMN (CDClg), δ (ppm) : 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 6H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 4,35 - 4,25 (t, 2H), 3,08 - 2,95 (t, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 1,90 (s, 1H).
195(F) 1 -Fenetil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzoídlímidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 192(A), a partir de 2-iodopiridina (46 mg, 0,22 mmols) e 2(but-3-inil)-1 -fenetil-1 H-benzo[d]imidazol (62 mg, 0,22 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 5 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 96/4 como eluente) para proporcionar 20 mg de 1-fenetil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol
269 como um óleo marrom claro (Rendimento: 25%).
LCMS (RT): 3,00 min; MS (ES+) forneceu m/z : 352 1H-RMN (CDCb), δ (ppm) : 8,50 - 8,45 (d, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (t, 1H), 7,31 - 7,10 (m, 8H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 4,37 -4,25 5 (t, 2H), 3,08-2,95 (t, 2H), 2,86 - 2,68 (m, 4H).
Exemplo 196
-Benzil-2-(4-(pírídin-2-il)but-3-iniÍ)-1 H-benzoídlimidazol
196(A) N-Benzil-2-nitrobenzenamina
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge10 ral do Exemplo 195(A), a partir de fenilmetanamina (3,51 g, 32,78 mmols) e 1-flúor-2-nitrobenzeno (4,40 g, 31,22 mmols). 6,65 g de N-benzil-2nitrobenzenamina (Rendimento: 93%) foi obtida como um sólido cristalino laranja que foi utilizado sem mais purificação.
LCMS (RT): 3,70 min; MS (ES+) forneceu m/z : 229
196(B) N1-Benzilbenzeno-1,2-diamina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (B), a partir de N-benzil-2-nitrobenzenamina (6,65 g, 29,1 mmols) para proporcionar 4,66 g de N1-benzilbenzeno-1,2-diamina (Rendimento: 80%) como um óleo marrom que foi usado na próxima etapa sem 20 mais purificação.
Rf (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,45
LCMS (RT): 2,83 min; MS (ES+) forneceu m/z : 199
196ÍC) 1 -Benzíl-2-(clorometil)-1 H-benzoídlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge25 ral do Exemplo 191 (C), a partir de N1-benzilbenzeno-1,2-diamina (2,93 g, 14,78 mmols) e ácido 2-cloroacético (2,10 g, 22 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g préacondicionada, Cicloexano/AcOEt: a partir de 80/20 a 70/30 como eluente) para proporcionar 2,34 g de 1-benzil-2-(clorometil)-1H-benzo[d]imidazol 30 (Rendimento: 61%) como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,87 min; MS (ES+) forneceu m/z : 257
Rf (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,28
270
196(D) 1 -Benzil-2-(4-(trimetilsilíl)but-3-ínil)-1 H-benzoídlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (D), a partir de 1-benzíl-2-(clorometil)-1 Hbenzo[d]imidazol (500 mg, 1,9 mmols) e trimetil(prop-1 -inil)silano, (262 mg, 2,34 mmols). 1-benzil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol (647 mg, Rendimento: 100%) foi obtido como um óleo marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação.
LCMS (RT): 3,83 min; MS (ES+) forneceu m/z : 333
196(E) 1 -Benzil-2-(but-3-inil)-1 H-benzoídlimidazol
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38 (D), conversão de 1-benzil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1H-benzo[d]imÍdazol (647 mg,
1,94 mmols) proporcionou 41 mg de 1-benzil-2-(but-3-inil)-1 Hbenzo[d]imidazdl (Rendimento: 8%) como sólido oleoso laranja. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, Cicloexano/AcOEt: a partir de 80/20 a 70/30).
LCMS (RT): 2,80 min; MS (ES+) forneceu m/z: 261 1H-RMN (CDCb), δ (ppm) : 7,75 - 7,63 (m, 1H), 7,30, 7,10 (m, 7H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,05 - 2,95 (t, 2H), 2,70 - 2,80 (t, 2H),
1,92 (s, 1H) 196(F) 1 -Benzil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-1 H-benzoídjimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 192 (A), a partir de 2-iodopiridina (38 mg, D, 18 mmols) e 1benzil-2-(but-3-inil)-1H- benzo [djimidazol (49 mg, 0,18 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 2 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 15 mg de 1 -benzil-2-(4-(piridin-2-íl)but-3-inil)-1 H-benzo[d]ímidazol como um sólido oleoso amarelo (Rendimento: 23%).
LCMS (RT): 2,90 min; MS (ES+) forneceu m/z : 338 1H-RMN (CDCI3), Ô (ppm) : 8,50 (d, 1H), 7,70 - 7,65 (d, 1H), 7,55 - 7,44 (t, 1H), 7,25 - 7,05 (m, 8H), 7,00 - 6,88 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,14 3,07 (m, 2H), 3,05 - 2,92 (m, 2H)
Exemplo 197
271
5-flúor-1-metil-2-(4-(pirídín-2-il)but-3-iníl)-1 H-benzoídlimidazol
197(A) 4-ί]ύθΓ-Ν-πθίίΙ-2-ηί1:Γθό6ηζΘΓ^πιίη3
1,4-diflúor-2-nitrobenzeno (2,63 g, 16,53 mmols) foi dissolvido em EtOH (9 ml) e Metilamina 40% em Água (9 ml) foi adicionado por gotejamento em 0 °C e a mistura foi aquecida até a RT durante a noite. 75 ml de água foram adicionados à mistura de reação e o sólido laranja foi filtrado e lavado com água (2*10 ml) para proporcionar 2,78 g de 4-flúor-N-metil-2nitrobenzenamina (Rendimento: 99%) como um sólido cristalino laranja.
Rf (Cicloexano/AcOEt: 80/20) = 0,34
LCMS (RT): 4,03 min; MS (ES+) forneceu m/z : 171
197(B) 4-flúor-N1-metilbenzeno-1.2-diamina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (B), a partir de 4-flúor-N-metil-2-nitrobenzenamina (1,5 g, 8,8 mmols) para proporcionar 1,08 g de 4-flúor-N1-metilbenzeno-1,2-diamina (Rendimento: 88%) como um óleo marrom que foi utilizado na próxima etapa sem purificação.
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,61
LCMS (RT): 0,84 min; MS (ES+) forneceu m/z : 141
197(C) 2-(Clorometíl)-5-flúor-1 -metil-1 H-benzoídlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (C), a partir de 4-flúor-N1-metilbenzeno-1,2-diamina (2,5 g, 17,84 mmols) e ácido 2-cloroacético (2,50 g, 27 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 60/40 como eluente) para proporcionar 277 mg de 2-(clorometil)-5-flúor-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol (Rendimento: 8%) como um semi-sólido.
LCMS (RT): 2,88 min; MS (ES+) forneceu m/z : 199
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,29
197(D) 5-flúor-1 -metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-iníl)-1 H-benzoídlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 191 (D), a partir de 2-(clorometil)-5-flúor-1-metil-1 Hbenzo[d]imidazol (270 mg, 1,36 mmols) e trimetil(prop-1-inil)silano (183 mg,
272
1,63 mmols). O resíduo bruto foi utilizado na próxima etapa sem qualquer purificação. 5-f I úo r-1 -meti l-2-(4-(trim eti Isi I il)but-3-i ni I)-1 H-benzo[d]imidazol (373 mg, Rendimento: 100%) como um óleo marrom.
LCMS (RT): 3,37 min; MS (ES+) forneceu m/z : 275
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,36
197(E) 2-(But-3-inil)-5-flúor-1 -metil-1 H-benzo[d1imidazol
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), conversão de 5-flúor-1 -metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-1 H-benzo[d]imidazol (373 mg, 1,35 mmols) proporcionou 73 mg de 2-(but-3-inil)-5-flúor-1-metil-1 H10 benzo[d]imidazol (Rendimento: 26%) como um sólido laranja. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: a partir de 80/20 a 70/30).
LCMS (RT): 1,85 min; MS (ES+) forneceu m/z : 203 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 7,40 - 6,95 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,10
- 3,00 (m, 2H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 1,95 (m, 1H)
197(F) 5-flúor-1 -metil-2-(4-(piridin-2-i1)but-3-inil)-1 H-benzoídlimidazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 192(A), a partir de 2-iodopiridina (74 mg, 0,36 mmols) e 2(but-3-inil)-5-flúor-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol (73 mg, 0,36 mmols). O resí20 duo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 2 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 28 mg de 5-flúor-1 -metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-íni1)-1 Hbenzo[d]imidazol como um sólido oleoso laranja (Rendimento: 27%). LCMS (RT): 2,35 min; MS (ES+) forneceu m/z : 280
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,37 1H-RMN (CDCl3), δ (ppm) : 8,50 (d, 1H), 7,62 - 7,50 (t, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,22 -
3,11 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H)
Exemplo 198
1 -(4-Piridin-2-il)but-3-inil)piridin-2(1 H)-ona
198(A) 4-Bromobut-1 -iniDtrimetilsilano
A uma solução de 3-butin-1-ol (4 g, 57 mmols) em THF (0,7M,
273 ml)) a -78 °C foi adicionado 2,1 N n-BuLi em hexano (52 ml, 110 mmols). Após 1 h em -78 °C, a mistura de reação foi tratada com clorotrimetilsilano (13 g, 120 mmols) e a mistura resultante foi aquecida até a a temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com 5 Et2O, e concentrada. O concentrado foi tratado com HCI 3N, extraído com Et2O (3x), lavado com NaHCO3 aquoso saturado (3x) e NaCl (1x), secado (MgSO4), e concentrado. O produto bruto foi diluído em THF (50 ml), a solução foi resfriada até -78 °C antes da adição de 26 ml de n-BuLi 2.1 N em hexano (52 mmols.). Após 1 h a -78 °C cloreto de p-toluenossulfonila (12 g, 63 10 mmols.) em solução THF (35 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tra> tada com água, seguido por extração com éter, lavagem com NaHCO3 a| quoso saturado, com NaCl, secada (MgSO4) e concentrada. O produto bruto * foi dissolvido em acetona (100 ml) contendo LiBr (5 g, 57 mmols.) e a mistu15 ra de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi despejada em água. Extração com pentano (4x), lavagem com ' NaHCO3 e NaCl aquosos saturados, secagem (MgSO4), concentração para !' dar 7,50 g de 4-bromobut-1-inil)trimetilsilano (Rendimento: 64%) como um óleo marrom que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação.
198(B) 1-(But-3-inil)piridin-2(1H)-ona
4-bromobut-1-inil)trimetilsilano (700 mg, 3 mmols), piridin-2-ol (300 mg, 3 mmols) e K2CO3 (900 mg, 6 mmols) foram despejados em acetona (4,2 ml) e a mistura resultante foi aquecida no microondas em 150 °C durante 7 min. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido DCM e 25 a camada orgânica foi lavada com água. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 5 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 99/1 como eluente) para proporcionar 33 mg de 1-(but-3inil)piridin-2(1 H)-ona como um óleo marrom (Rendimento: 5%).
LCMS (RT): 2,20 min; MS (ES+) forneceu m/z : 148
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,19 1H-RMN (CDCIg), Ô (ppm) : 7,35 - 7,25 (m, 2H), 6,55 - 6,45 (d,
1H), 6,15 - 6,05 (t, 1H), 4,00 - 3,93 (t, 2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 1,95 - 1,90 (t,
274
1Η)
198(0 1 -(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)piridin-2(1 H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 192(A), a partir de 2-iodopiridina (50 mg, 0,2 mmols) e 1-(but-
3-inil)piridin-2(1 H)-ona (33 mg, 0,2 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 97/3 como eluente) para proporcionar 10 mg de 1(4-(piridin-2-il)but-3-inil)piridin-2(IH)-ona como um óleo amarelo (Rendimento: 20%).
LCMS (RT): 2,22 min; MS (ES+) forneceu m/z : 225 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,62 - 7,50 (t, 1H), 7,41 - 7,12 (m, 4H), 6,55 -6,45 (m, 1H), 6,10- 6,05 (t, 1H), 4,10-4,05 (t, 2H), 2,90 - 2,80 (t, 2H)
Exemplo 199
3-Metóxi-N-metil-N-(4-(piridin-2-íl)but-3-inil)benzamida 199(A) 4-(Piridin-2-il)but-3-ín-1 -oi
A uma suspensão de Cul (301 mg, 1,58 mmols) em TEA (40 ml) foram adicionados 2-bromopiridina (5 g, 31,6 mmols), seguido por Pd2Cl2(PPh3)2 (1,11 g, 1,58 mmols) para dar uma suspensão laranja amarelada. Após esfriamento para 0 °C sob N2, 3-butln-1-ol (2,28 g, 31,6 mmols) foi adicionado. A mistura de reação resultante tornou-se preto e foi agitada durante a noite em 70 °C. A mistura de reação foi extinta em 0 °C com água, TEA foi removido sob pressão baixa, e a camada orgânica foi extraída 3x usando DCM, lavada com Amônia, água, salmoura, secada por MgSCL filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 250 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : a partir de 99/1 a 95/5 como eluente) para proporcionar 3,60 g de 4-(piridin-2il)but-3-in-1 -ol como um óleo marrom (Rendimento: 77%).
LCMS (RT): 1,58 min; MS (ES+) forneceu m/z : 148
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,23
199(B) 4-(Píridin-2-il)but-3-ínÍI metanossulfonato
A uma solução agitada de 4-(pirldin-2-il)but-3-in-1 -ol (3,60 g, 24
275 mmols) em cloreto de metileno seco (30 ml) foi adicionado trietilamina (4,40 ml, 32 mmols). A mistura foi esfriada em 4 °C e cloreto de metanossulfonila (2,50 ml, 32 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi depois despejada em gelo/água (100 ml) e agitada durante 5 min. A esta mistura foi adicionado solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 ml) resfriada até 4 °C, e a mistura foi agitada durante 30 min, depois extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4l filtradas e concentradas sob pressão para proporcionar 4,60 g de 4-(piridin-2-il)but-3-inila (Rendimento: 83%) como um óleo marrom que pode ser utilizado na próxima etapa sem mais purificação.
LCMS (RT): 2,43 min; MS (ES+) forneceu m/z : 226
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,6
199(0 N-Metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina
4-(Piridin-2-il)but-3-inil metanossulfonato (2,90 g, 12,87 mmols) foi dissolvido em metilamina 40% em solução aquosa (20 ml) e agitada durante 3 horas sob nitrogênio em 45 °C. A mistura de reação foi esfriada com gelo, extinta com água e extraída com DCM. A fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas por MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g préacondicionada, DCM/MeOH : a partir de 90/10 a 90/10 com 1% de TEA como eluente) para proporcionar 817 mg de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1 amina (Rendimento: 39%) como um óleo marrom
LCMS (RT): 0,65 min; MS (ES+)forneceu m/z : 161 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,55 - 8,52 (m, 1H), 7,58 - 7,68 (t, 1H), 7,43 - 7,38 (d, 1H), 7,23 - 7,18 (d, 1H), 2,90 - 2,82 (t, 2H), 2,70 - 2,63 (t, 2H), 2,48 (s 3H) 199(D) 3-Metóxi-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but- 3-inil)benzamida
N-Metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (50 mg, 0,31 mmols) foi dissolvida em DCM (2 ml) e DIEA (67 I, 0,41 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura resultante foi resfriada até 0 °C antes da adição de cloreto de 3-metoxibenzoíla (69 mg, 0,41 mmols). Após agitação du276 rante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi extinta com água e extraída com DCM. As frações de DCM foram lavadas com água (10 ml), NaHCO3 sat (2*10 ml), água (10 ml), salmoura (10 ml). O solvente foi removido e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna 5 de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 95/5 como eluente) para proporcionar 58 mg de 3-metóxi-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzamida (Rendimento: 63%) como um óleo marrom.
LCMS (RT) :3,17 min; MS (ES+) forneceu m/z : 295 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação de A/B = 10 57/43: 8,56 - 8,44 (m, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,36 - 7,08 (m, 2H), 6,96-6,80 (m, 3H), 3,80 - 3,65 (s, 3H e m, 2H, conformador A), 3,75 - 3,40 (t, 2H, conformadores B), 3,10 - 2,98 (2s, 3H, conformador A e B), 2,85 - 2,70 (t, 2H, conformador A), 2,65 - 2,50 (t, 2H, conformador B)
Exemplo 200
3-flúor-N-metil-N-(4-(piridín-2-il)but-3-inil)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199(D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-ÍI)but-3-in-1-amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 3-fluorobenzoíla (64 mg, 0,41 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel 20 de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 97/3 como eluente) para proporcionar 34 mg de 3-flúor-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzamida como um óleo marrom (Rendimento: 39%).
LCMS (RT): 3,21 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,22 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação A/B = 60/40:
8,55 - 8,45 (d, 1H), 7,62 - 7,50 (t, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 2H), 7,18 - 6,95 (m, 4H), 3,78 - 3,63 (s, 2H, conformador A), 3,60 - 3,50 (s, 2H, conformador B),
3,10 - 2,95 (2s, 3H conformadores A+B), 2,85 - 2,70 (s, 2H, conformador A),
2,68 - 2,50 (s, 2H, conformador B)
Exemplo 201
N-Metil-2-fenil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)acetamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge ral do Exemplo 199(D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 2-fenilacetila (60 mg, 0,41 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 97/3 como eluente) para proporcionar 64 mg de N-metil-2-fenil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)acetamida como um óleo marrom (Rendimento: 74%).
LCMS (RT): 3,15 min; MS (ES+) forneceu m/z : 279 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação de A/B = 63/37: 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,62 - 7,52 (t, 1H), 7,38 - 7,12 (m, 7H), 3,80 (s, 2H, conformador B), 3,70 (s, 2H, conformador A), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,10 (s, 3H, conformador A), 2,95 (s, 3H, conformador B), 2,70 (t, 2H, conformador A), 2,53 (t, 2H, conformador B) Exemplo 202 N-Metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-2-(trifluorometii)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 199(D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla (80 mg, 0,41 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 97/3 como eluente) para proporcionar 63 mg de N-metil-N-(4-(pÍridin-2-il)but-3-inil)-2(trifluorometil)benzamida como um óleo marrom (Rendimento: 61%).
LCMS (RT): 3,57 min; MS (ES+) forneceu m/z : 333 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação de A/B = 65/35: 8,55 - 8,45 (d, 1H), 7,65 - 7,10 (m, 7H), 3,90 - 3,60 (m, 2H, conformador A), 3,45 - 3,20 (m, 2H, conformador B), 3,10 (s, 3H, conformador B), 2,85 (s, 3H, conformador A), 2,80 - 2,70 (m, 2H, conformador A), 2,60 - 2,50 (m, 2H, confomer B).
Exemplo 203
4-flúor-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199(D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1 -amina (100 mg, 0,62 mmols) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (99 mg, 0,62 mmols). O
278 resíduo bruto foi purificado por cromatografia em síüca-gel (coluna de sílicagel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 98/2 como eluente) para proporcionar 103 mg de 4-flúor-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida como um óleo marrom (Rendimento: 58%).
LCMS (RT): 3,03 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,41 1H-RMN (CDCls), δ (ppm) : 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,48 - 7,32 (m, 3H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 3,85 - 3,50 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,90 - 2,60 (m, 2H).
Exemplo 204
2- Cloro-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzarnida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199(D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (100 mg, 0,62 mmols) e cloreto de 2-clorobenzoíla (109 mg, 0,62 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílicagel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 98/2 como eluente) para proporcionar 118 mg de 2-cloro-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil) benzamida como um óleo marrom (Rendimento: 63%).
LCMS (RT): 3,20 min; MS (ES+) forneceu m/z : 299
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,42 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação de A/B = 59/41: 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (t, 1H), 7,43 - 7,15 (m, 6H), 3,95 - 3,40 (m, 2H), 3,20 (s, 3H, conformador B), 2,95 (s, 3H, conformador A), 2,90 2,83 (m, 2H, conformador A), 2,68-2,60 (m, 2H, conformador B).
Exemplo 205
3- Cloro-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199 (D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (100 mg, 0,62 mmols) e cloreto de 3-clorobenzoíla (109 mg, 0,62 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílicagel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 98/2 como eluente) para proporcionar 112 mg de 3-cloro-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3inil) benzamida
279 como um óleo marrom (Rendimento: 60%).
LCMS (RT): 3,35 min; MS (ES+) forneceu m/z : 299
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,42 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação de A/B = 63/37: 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (t, 1H), 7,40 - 7,10 (m, 6H), 3,90 - 3,70 (m, 2H, conformador A), 3,60 - 3,50 (m, 2H, conformador B), 3,05 (s, 3H), 2,90 - 2,80 (m, 2H, conformador A), 2,75 - 2,60 (m, 2H, conformador B). Exemplo 206
4-flúor-N-metil-N-(4-(pirídin-2-il)but-3-inil)benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 199(D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1 -amina (100 mg, 0,62 mmols) e cloreto de 4-fluorobenzeno-1-sulfonila (121 mg, 0,62 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 98/2 como eluente) para proporcionar 32 mg de 4-flúor-N-metíl-N-(4-(piridin-2-íl)but-3inil)benzenossulfonamida como um óleo amarelo (Rendimento: 16%).
LCMS (RT): 3,70 min; MS (ES+) forneceu m/z : 319 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,85 - 7,75 (t, 2H), 7,60 - 7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 - 7,00 (m, 3H), 3,30 - 3,20 (t, 2H),
2,80 (s, 3H), 2,70 - 2,60 (m, 2H).
Exemplo 207 2-Cioro-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-inir)benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 199(D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1 -amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 2-clorobenzeno-1 -sulfonila (79 mg, 0,37 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 37 mg de 2-cloro-N-metil-N-(4-(piridin-2il)but-3-inil)benzenossulfonamida como um óleo marrom (Rendimento: 35%).
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,51
LCMS (RT): 3,78 min; MS (ES+)forneceu m/z : 335 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,15 - 8,05 (d,
280
Η), 7,68 - 7,60 (t, 1 Η), 7,55 - 7,35 (m, 4Η), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 3,60 - 3,50 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,80 - 2,70 (t, 2H).
Exemplo 208 2-Cloro-N-(4-(6-(fluorometíl)piridin-2-il)but-3-inil)-N-metílbenzamida 208(A) 4-(6-(Fluorometíl)piridin-2-il)but-3-in-1 -ol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199(A), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (composto 190(E), 3,50 g, 18 mmols) e 3-butin-1-ol (1,3 g, 18 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 85 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 97/3 como eluente) para proporcionar 2,60 g de 4-(6-(fiuorometil)piridin-2-il)but-3-in-1-ol como um sólido laranja (Rendimento: 79%).
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,31
LCMS (RT): 2,52 min; MS (ES+) forneceu m/z : 180
208ÍB) 4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil metanossulfonato
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199(B), a partir de 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-in-1 -ol (2,60 g, 15 mmols) e cloreto de metanossulfonila (1,50 ml, 19 mmols) para proporcionar 2,90 g de 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil metanossulfonato (Rendimento: 78%) como um óleo amarelo-claro que foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação.
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,60
LCMS (RT): 3,28 min; MS (ES+) forneceu m/z : 258
208(0 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-N-metilbut-3-in-1-arnina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199(C), a partir de 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil (2,90 g, 11 mmols) e N-metilamina 40% em solução aquosa (20 ml). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 90/10 a 90/10 com 1% TEA como eluente) para proporcionar 324 mg de 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-Nmetilbut-3-in-1-amina como um óleo claro (Rendimento: 15%).
LCMS (RT): 0,65-71,83 min; MS (ES+) forneceu m/z : 193
281
208(D) 2-Cloro-N-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-N-metilbenzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199 (D), a partir de 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-N-metilbut-3in-1 -amina (70 mg, 0,36 mmols) e cloreto de 2-clorobenzoíla (76 mg, 0,44 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH ; de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 37 mg de 2-cloro-N-(4-(6(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-N-metilbenzamida como um óleo marrom (Rendimento: 31%).
LCMS (RT): 3,82 min; MS (ES+) forneceu m/z : 331
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,25 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação de A/B = 61/39: 7,75 - 7,65 (t, 1H), 7,45 - 7,23 (m, 6H), 5,60 - 5,35 (2d, 2H, conformador A+B), 3,95 - 3,70 (m, 2H, conformador A), 3,50 - 3,40 (m, 2H, conformador B), 3,20 (s, 3H, conformador B), 2,95 (s, 3H, conformador A), 2,90 - 2,82 (t, 2H, conformador A), 2,70 - 2,60 (t, 2H, conformador B) Exemplo 209 2-Cloro-N-(4-(6-(fluoromeil)piridin-2-il)but-3-inil)-N-metilbenzeno sulfonamida
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 199 (D), a partir de 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-N-metilbut-3in-1 -amina (70 mg, 0,36 mmols) e cloreto de 2-clorobenzeno-1-sulfonila (92 mg, 0,44 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílicagel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt : 70/30 como eluente) para proporcionar 41 mg de 2-cloro-N-(4-(6(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-N-metilbenzenossulfonamida como um óleo amarelo (Rendimento: 31%).
Rf (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,26
LCMS (RT): 4,30 min; MS (ES+) forneceu m/z: 367 1H-RMN (CDCh), δ (ppm) : 8,10 (d, 1H), 7,75 - 7,65 (t, 1H), 7,52 - 7,30 (m, 5H), 5,53 - 5,38 (d, 2H), 3,60 - 3,50 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,80 2,70 (t, 2H) Exemplo 210
282
2,6-Dicloro-N“(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-N-metilbenzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199 (D), a partir de 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-N-metilbut-3in-1-amina (180 mg, 0,93 mmols) e cloreto de 2,6-díclorobenzoíla (255 mg,
1,22 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 18,5 mg de 2,6-dicloro-N-(4-(6(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-N-metilbenzamida como um óleo amarelo (Rendimento: 5%).
Rf (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,26
LCMS (RT): 3,93 e 4,04 min; MS (ES+) forneceu m/z : 365 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação de A/B = 90/10: 7,75 - 7,65 (t, 1H), 7,48 - 7,20 (m, 5H), 5,60 - 5,35 (2d, 2H, comformadores A+B), 3,80 - 3,70 (t, 2H, conformador A), 3,50 - 3,40 (t, 2H, conformador B), 3,22 (s, 3H, conformador B); 2,98 (s, 3H, conformador A), 2,95 -
2,85 (t, 2H, conformador A), 2,75-2,65 (t, 2H, conformador B) Exemplo 211
N-Metil-N-(4-(pindin-2-il)but-3-inil)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199(D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1 -amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de benzoíla (53 mg, 0,37 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 30 mg de N-metil-N-(4-(píridin-2-il)but-3-inil)benzamida como um óleo marrom (Rendimento.· 36%).
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,31
LCMS (RT): 2,92 min; MS (ES+) forneceu m/z : 265 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação de A/B = 59/41: 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,60-7,50 (t, 1H), 7,40 -7,10 (m, 7H), 3,80 -3,60 (m, 2H, conformador A), 3,55 - 3,40 (m, 2H, conformador B), 3,15 - 3,10 (2s, 3H), 2,85 - 2,70 (m, 2H, conformador A), 2,65 - 2,50 (m, 2, conformador B). Exemplo 212
283
N,2-Dimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-iníl)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199(13), a partir de N-Metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 2-metilbenzoíla (58 mg, 0,37 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 32,5 mg de N,2-dimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzamida como um óleo marrom (Rendimento: 37%).
LCMS (RT): 3,15 min; MS (ES+) forneceu m/z: 279
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,33 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação de A/B = 59/41: 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (t, 1H), 7,30 - 7,10 (m, 6H), 3,90 - 3,70 (m, 2H, conformador A), 3,40 - 3,30 (t, 2H, conformador B), 3,15 (s, 3H, conformador B), 2,90 (s, 3H, conformador A), 2,85 - 2,75 (t, 2H, conformador A),
2,60 - 2,50 (t, 2H, conformador B), 2,25 - 2,15 (2s, 3H, conformador A+B) Exemplo 213 2-flúor-N-metil-N-(4-(píridín-2-il)but-3-iníl)benzamída
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 199(D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 2-fluorobenzoíla (59 mg, 0,37 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 28 mg de 2-flúor-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but- 3inil)benzamida como um óleo marrom (Rendimento: 32%).
LCMS (RT): 3,00 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,33 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação de A/B =
57/43: 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (t, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 3H), 7,25 - 7,05 (m, 3H), 3,88 - 3,75 (t, 2H, conformador A), 3,55 - 3,45 (t, 2H, conformador
B), 3,20 (s, 3H, conformador B) 3,00 (s, 3H, conformador A), 2,90 - 2,80 (t,
2H, conformador A), 2,70 - 2,60 (t, 2H, conformador B).
Exemplo 214
284
N,4-Dimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199 (D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 4-metilbenzoíla (58 mg, 0,37 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 31 mg de N,4-dimetíl-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida como um óleo marrom (Rendimento: 36%).
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,35
LCMS (RT): 3,28 min; MS (ES+) forneceu m/z: 279 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação A/B = 58/42:
8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (t, 1H), 7,40 - 7,15 (m, 6H), 3,85 - 3,70 (m, 2H, conformador A), 3,65 - 3,50 (m, 2H, conformador B), 3,10 (s, 3H), 2,92 -
2,80 (m, 2H, conformador A), 2,78 - 2,60 (m, 2H, conformador B), 2,35 (s, 3H)
Exemplo 215
N,3-Dimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199 (D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 3- metilbenzoíla (58 mg, 0,37 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : a partir de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 25 mg de N,3-dimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzamida como um óleo amarelo-claro (Rendimento: 29%).
LCMS (RT): 3,37 min; MS (ES+) forneceu m/z : 279
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,36 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação A/B = 55/45 ratio: 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (t, 1H), 7,35 - 7,10 (m, 6H), 3,80 - 3,70 (m, 2H, conformador A), 3,55 - 3,40 (m, 2H, conformador B), 3,10 - 3,00 (s,
3H, conformador A+B), 2,80 - 2,70 (m, 2H, conformador A), 2,65 - 2,50 (m,
2H, conformador B), 2,25 (s, 3H)
Exemplo 216
285
2-Metóxi-N-meti1-N-(4-(píridin-2-il)but-3-inil)benzamida
Ο composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199 (D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-ÍI)but-3-in-1 -amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 2-metoxibenzoíla (69 mg, 0,41 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 71 mg de 2-metóxi-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzamida como um óleo marrom esverdeado (Rendimento: 77%). LCMS (RT): 3,08 min; MS (ES+) forneceu m/z : 295
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,39 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação A/B = 50/50:
8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,68 - 7,58 (t, 1H), 7,42 - 7,18 (m, 4H), 7,00 - 6,88 (m, 2H), 3,90 - 3,80 (m, 4H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,20 (s, 3H, conformador A),
2,95 (s, 3H, conformador B), 2,90 - 2,80 (t, 2H, conformador A), 2,70 - 2,60 (t, 2H, conformador B).
Exemplo 217
2,3-diflúor-N-metíl-N-(4-(píridin-2-íl)but-3-inil)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199(D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1 -amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 2,3-difluorobenzoíla (72 mg, 0,41 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílicagel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 67 mg de 2,3-diflúor-N-metil-N-(4-(piridin-2- il)but-3inil)benzamida como um óleo marrom (Rendimento: 71%). LCMS (RT) :3,32 min; MS (ES+) forneceu m/z : 301
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,28 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) 2 conformadores relação A/B = 60/40:
8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (t, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,00 (m,
4H), 3,80 - 3,70 (t, 2H, conformador A), 3,50 - 3,40 (t, 2H, conformador B),
3,15 (s, 3H, conformador B), 2,95 (s, 3H, conformador A), 2,80 - 2,70 (t, 2H, conformador A), 2,65 - 2,50 (t, 2H, conformador B).
Exemplo 218
286
2,6-Dicloro-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-ininbenzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199 (D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1 -amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (85 mg, 0,41 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílicagel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 47 mg de 2,6-dicloro-N-metil-N-(4-(piridin-2-il)but-3inil)benzamida como um óleo marrom (Rendimento: 45%). Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,38
LCMS (RT): 3,53 min; MS (ES+) forneceu m/z: 333 1H-RMN (CDCb), δ (ppm) 2 conformadores relação A/B = 71/29:
8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (t, 1H), 7,30 - 7,10 (m, 5H), 3,80 - 3,70 (t, 2H, conformador A), 3,40 - 3,30 (t, 2H, conformador B), 3,15 (s, 3H, conformador B), 2,90 (s, 3H, conformador A), 2,85 - 2,75 (t, 2H, conformador A), 2,70 -
2,60 (t, 2H, conformador B).
Exemplo 219 N,3,5-Trimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)isoxazol-4-sulfonamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 199 (D), a partir de N-metil-4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (50 mg, 0,31 mmols) e cloreto de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonila (79 mg, 0,41 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 17 mg de N,3,5-trimetil-N-(4-(piridin-2-il)but-
3-inil)isoxazol-4-sulfonamida como um óleo marrom (Rendimento; 17%).
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,42
LCMS (RT): 3,47 min; MS (ES+) forneceu m/z: 320 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,60 - 8,50 (d, 1H), 7,70 - 7,60 (t, 1H), 7,40 - 7,30 (d, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (t, 2H), 2,93 (s, 3H),
2,80 - 2,70 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)
Exemplo 220
N-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzofd'ltiazol-2-amina
220(A) 4-(Piridin-2-il)but-3-in-1 -amina
287
A uma solução de 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)isoindolina-1,3-diona (composto 3(B), 6,81 g, 34 mmols) em etanol (20 ml, 0,3M) foi adicionado
6,6 ml de hidrato de hidrazina 25%. A mistura de reação foi aquecida 4 horas a 50 °C. O produto esperado foi formado e o material de partida foi completamente consumido. A mistura de reação foi lavada duas vezes com NaHCO3 saturado, e a camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea fase reversa (C18 coluna, acondicionamento 35 g, com F^O/Acetonitrila : 95/5 como eluente), para proporcionar 814 mg de 4-(piridin-2-il)but-3-in-1 -amina (Rendimento: 82%) como sólido amarelo.
220(B) N-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol-2-amina
4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (640 mg, 4,40 mmols), 2clorobenzo[d]tiazol (373 mg, 2,2 mmols) e DlEA (452 L, 2,64 mmols) foram despejados em DMF (2,2 ml) e a solução resultante foi aquecida dois dias em 120 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 70/30 como eluente) para proporcionar 582 mg de N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol-2-amina (Rendimento: 95%) como um óleo amarronzado.
LCMS (RT): 3,09 min; MS (ES+) forneceu m/z : 280
Rf (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,30
Exemplo 221
1-Metil-3-(5-(piridin-2-il)pent-4-inil)-1H-benzofd1imidazol-2(3H)-ona
221 (A) 2-(5-Cloropent-1 -inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 190(F), a partir de 2-bromopiridina (948 mg, 6,0 mmols) e 5cloropent-1-ina (620 mg, 6,0 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt : de 100/0 a 80/20 como eluente) para proporcionar 655 mg de 2-(5-cloropent-1-inippiridina como um óleo amarelo (Rendimento: 61%).
LCMS (RT): 3,56 min; MS (ES+) forneceu m/z : 180
Rf (Cicloexano/AcOEt: 80/20) = 0,30
288
221 (Β) 1 -Metil-3-(5-(pirídín-2-il)pent-4-íníD-1 H-benzofdlimídazol-2(3H)-ona
2-(5-cloropent-1 -inil)piridina (59 mg, 0,33 mmols), 1-metil-1Hbenzo[d]imidazol-2(3H)-ona (44 mg, 0,3 mmols) e K2CO3 (70 mg, 0,51 mmols) foram despejados em DMF (0,45 ml) e a mistura resultante foi aquecida em 50 °C durante a noite. A mistura foi purificada por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM 100% como eluente) para proporcionar 40 mg de 1 -metil-3-(5-(piridin-2-il)pent-4-inil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2(3H)-ona como um óleo amarelo (Rendimento: 43%).
LCMS (RT): 3,29 min; MS (ES+) forneceu m/z : 292 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,55 - 8,54 (d, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 1H), 7,37 - 7,35 (d, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 3H), 6,97 - 6,95 (m, 1H), 4,07 - 4,04 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,54 - 2,51 (t, 2H), 2,13 - 2,07 (m, 2H).
Exemplo 222
2-(4-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)but-3-inil)-2H-benzoíd1í1,2,31triazol
222(A) 2-Bromo-4,5-dimetiltiazol
Bromo (272 μί, 5,30 mmols) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 4,5-dimetiltiazol (200 mg, 1,77 mmols) em clorofórmio (5 ml) em 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. Solução de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada por NaSCU, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (pentano/Et2O 95:5) para produzir 250 mg (1,30 mmols, 74%) de 2-bromo-4,5-dimetiltiazol.
222(B) 2-(4-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[dlí1,2,31triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-4,5-dimetiltiazol (100 mg, 0,52 mmols) e 2-(but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (89 mg, 0,52 mmols, Exemplo 109 (D)), resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 25 mg (89 mmols, 17%) de 2-(4-(4,5dimetiltiazol-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo (P. F. = 96 a 98 °C).
289
LCMS (RT): 4,50 min; MS (ES+) forneceu m/z : 283,1
Rf (cicioexano/AcOEt 7:3) = 0,3.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,29 (t, J =
7,5, 2H), 4,96 (t, J = 7,5, 2H), 7,39 (dd, J = 3,0 e 6,3, 2H), 7,86 (dd, J = 3,0 e
6,3, 2H).
Exemplo 223
6-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)pirídin-2-il)but-3-inil)H-imidazo[1,2-alpiridina 223(A) T rimetil(4-(oxiran-2-il)but-1 -inipsilano
A uma solução agitada de trimetil(prop-1-inipsilano (3 g, 26,7 mmols) em THF seco (100 ml) esfriada em -72 °C, foi adicionado gota a gota
2,5 N nBuLi em solução de hexano (10,5 ml, 26,2 mmols). A mistura resultante foi agitada em -75 °C durante 1 h 30. Depois 2-(clorometil)oxirano (2,42 g, 26,2 mmols) em THF seco (2 ml) foi lentamente adicionado. A mistura resultante foi agitada em -72 °C durante 1 h 30, depois aquecida até temperatura ambiente durante um adicional de 1 h. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi secada por MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 4,50 g de trimetil(4-(oxiran-2-il)but-1-inipsilano (Rendimento: 100%) como um óleo amarelo que foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação.
Rf (Cicioexano/AcOEt: 70/30) = 0,61
223(B) 1 -Bromo-6-(trimetilsiliphex-5-in-2-ol
A uma solução agitada de trimetil(4-(oxiran-2-il)but-1-inipsilano (4,5 g, 27 mmols) em THF (90 ml) contendo ácido acético (4,81 g, 80,21 mmols), foi adicionado a 0 °C LiBr anidro (3,71 g, 42,78 mmols). A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi extinta com NaCI saturado e extraída com Et2O. A fase orgânica foi lavada uma vez com uma solução de 1M K2CO3 saturado com NaCI, salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g préacondicionada, a partir de Cicloexano 100% a DCM 100% como eluente) para proporcionar 2,5 g de 1 -bromo-6-(trimetÍlsilil)hex-5-in-2-ol (Rendimento: 38%) como um óleo amarelo.
290 1H-RMN (CDClg), δ (ppm): 3,95 - 3,80 (m, 1H), 3,65 - 3,30 (m, 2H), 2,38 - 2,20 (m, 3H), 1,75 -1,65 (m, 2H), 0,05 (s, 9H)
223(0 1 -Bromo-6-(trimetílsilil)hex-5-in-2-ona
-bromo-6-(trirnetilsilil)hex-5-in-2-ol (2,85 g, 10 mmols) foi dissol5 vido em acetona (13 ml).
Preparação de reagente de Jone: 1,2 g de CrO3 é dissolvido em H2SO4 conc. (1,2 ml). 5 ml de K2O foram adicionados. A mistura resultante foi agitada 10 min até que CrO3 foi completamente dissolvido para dar uma solução laranja avermelhada.
O reagente de Jone foi lentamente adicionados à solução de 1bromo-6-(trimetilsilil)hex-5-in-2-ol em acetona; a cor torna-se verde, marrom esverdeado depois marrom escuro. O reagente de Jone foi adicionado até que a cor marrom escura permanece. A reação foi monitorada por TLC (DCM 100%), Rf = 0,75
Isopropanol foi adicionado para manter 0 excesso de reagente de Jone, e o produto foi extraída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas duas vezes com água, secadas por MgSCU filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 1,85 g que foi uma mistura de 1-cloro-6(trimetilsilil)hex-5-in-2-ona e 1-bromo-6-(trimetilsilil)hex-5-in-2-ona (em rela20 ção 1/1) como um óleo amarelo (Rendimento: 75%). O produto foi imediatamente utilizado na próxima etapa sem mais purificação.
' Rf (DCM : 100%) = 0,75 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) mistura de a-clorocetona/abromocetona relação de 1/1: 4,04 (s, 2H, a-clorocetone), 3,84 (s, 2H, a25 bromocetona), 2,90 - 2,70 (m, 2H, a-clorocetona+ oc-bromocetona), 2,50 -
2,40 (t, a-clorocetona+ a-bromocetona), 0,03 (s, 9H, oc-clorocetona+ abromocetona).
223(D) 6-flúor-2-(4-(trimetilsilíl)but-3-inil)-imidazoí1.2-alpiridina
A uma solução agitada de 1-bromo-6-(trimetilsilil)hex-5-in-2-ona (2,50 g, 10,11 mmols) em EtOH (8 ml) foi adicionados carbonato potássio (350 mg, 2,53 mmols) e 5- fluoropiridin-2-amina (567 mg, 5,06 mmols). A mistura foi aquecida em 80 °C durante a noite. A mistura foi concentrada, o
291 resíduo foi dissolvido em EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílicagel de 70 g pré-acondicionada, a partir de DCM/MeOH : 100/0 a 96/4 como eluente) para proporcionar 400 mg de 6-flúor-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 30%) como um sólido marrom alaranjado.
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,38
LCMS (RT): 3,05 min; MS (ES+) forneceu m/z : 261
223(E) 2-(But-3-inil)-6-flúor-imidazoF1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38 (D), conversão de 6-flúor-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (400 mg, 1,53 mmols) proporcionou 220 mg de 2-(but-3-inil)-6-flúor-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 76%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 98/2 como eluente).
LCMS (RT) : 0,63-1,61 min; MS (ES+) forneceu m/z : 189
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,37
223(F) 6-flúor-2-(4-(6-(fluorometiDpiridÍn-2-iDbut-3-íníl)-imidazof1,2-a~|píridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 190 (F), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (220 mg,
1,10 mmols) e 2-(but-3-inil)-6-flúor-irnidazo[1,2-a]piridina (220 mg, 1,14 mmols). O resíduo bruto foi purificado por C18 cromatografia (coluna de sílica-gel de 35 g pré-acondicionada, H2O/CH3CN : a partir de 95/5 a 55/45 como eluente) para proporcionar 155 mg de 6-flúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin2-il)but-3-inil)H-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 46%) como um pó branco (Pf = 140 a 141,8 °C).
LCMS (RT): 2,49 min; MS (ES+) forneceu m/z: 298
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,32 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,65 - 8,60 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 1H, 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,10 (m, 1H), 5,41 - 2,25 (d, 2H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 2,80 - 2,75 (m, 2H).
292
Exemplo 224
6-flúor“2-(4-(2-(fluorometil)tiazol-4-iDbut-3-inil-imidazoí1,2-alpiridina 224(A) 4-Bromotiazol-2-carbaldeído
A uma solução de 2,4-dibromotíazol (730 mg, 3,0 mmols) em Et2O anidro (15 ml) foi adicionado a -78 °C, nBuLi a 2,5M em hexano (1,4 ml,
3,6 mmols), e a solução resultante foi agitada na mesma temperatura durante 30 min. DMF (0,46 ml, 6 mmols) foi adicionado em -78 °C e, após ser agitado em -78 °C durante 30 min, a mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente por um período de 2 h. Cicloexano foi adicionado e a mistura resultante foi passada através de um bolo de sílica-gel curto eluindo com Cicloexano/AcOEt 70/30 para dar o 462 mg de 4-bromotiazol-2carbaldeído (Rendimento: 80%) que foi utilizado diretamente na próxima etapa.
224(B) (4-Bromotiazol-2-il)metanol
A uma solução de 4-bromotiazol-2-carbaldeído (462 mg, 2,40 mmols) em metanol (24 ml) foi adicionado em temperatura ambiente boroidreto de sódio (140 mg, 3,60 mmols), e a mistura resultante foi agitada 1 h na mesma temperatura. EtOAc (3 ml) e cicloexano (6 ml) foram adicionados, e a mistura foi passada através de um bolo de sílica-gel curto e eluição com EtOAc 100% para dar 390 mg de (4-bromotiazol-2-il)metanol (Rendimento: 83%) como um óleo bege que lentamente se cristaliza.
LCMS (RT): 2,43 min; MS (ES+) forneceu m/z : 194
224(C) 4-Bromo-2-(fluorometil)tiazol
Uma solução de (4-bromotiazol-2-ii) metanol (390 mg, 2,0 mmols) em 7 ml de DCM seco, foi adicionada por gotejamento -78 °C a uma solução em de DAST (0,738 ml, 6,0 mmols) em DCM seco (5,5 ml). A mistura de reação foi agitada 1 h em -78 °C depois 1 h em temperatura ambiente. A reação foi extinta com água, e a camada orgânica extraída com DCM, secada por MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt : 95/5 como eluente) para proporcionar 84 mg de 4bromo-2-(fluorometil)tiazol como um óleo amarelo (Rendimento: 21%).
293
LCMS (RT): 3,38 min; MS (ES+) forneceu m/z : 197
224(D) 6-flúor-2-(4-(2-(fluorometíl)tiazol-4-il)but-3-inil)-imidazor 1,2-alpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 190 (F), a partir de 4-bromo-2-(fluorometil)tiazol (84 mg, 0,43 mmols) e 2-(but-3-inil)-6-flúor-imidazo[1,2-a]piridina (composto 223(E), mg, 0,43 mmols). O resíduo bruto foi purificado por C18 cromatografia (coluna de sílica-gel de 35 g pré-acondicionada, H2O/CH3CN: de 100/0 a 80/20 como eluente) para proporcionar 65 mg de 6-flúor-2-(4-(2-(fluorometil)tiazol-4il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 47%) como um pó bege (Pf = 82-84 °C).
LCMS (RT): 2,54 min; MS (ES+) forneceu m/z : 304
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,32 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,06 - 8,01 (t, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (t, 1H), 5,64 - 5,54 (d, 2H), 3,15 - 3,12 (t, 2H), 2,92 - 2,89 (t, 2H) Exemplo 225
8-Bromo-2-(4-(6-fluorometil)piridin-2-!l)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina 225(A) 8-Bromo-2-(4-(trimetilsilil)birt-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 223 (D), a partir de 3-bromopiridin-2-amina (280 mg, 1,60 mmols) e 1-bromo-6-(trimetilsilil)hex-5-in-2-ona (composto223 (C), 870 mg,
3,5 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 100/0 a 98/2 como eluente) para proporcionar 315 mg de 8-bromo-2-(4(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-aJpiridína (Rendimento: 61%) como um óleo amarelo.
225(B) 8-Bromo-2-(but-3-inil)-imidazo[1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), conversão de 8-bromo-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (315 mg, 0,98 mmols) proporcionou 241 mg de 8-bromo-2-(but-3-inil)-imidazo[1,2alpiridina (Rendimento: 98%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 0,76 min; MS (ES+) forneceu m/z : 250
294
225(0_______8-Bromo-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)H-imidazo[1,2alpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 190(F), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)piridína (180 mg, 0,97 mmols) e 8-bromo-2-(but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (242 mg, 0,97 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: de 100/0 a 60/40 como eluente) para proporcionar 36 mg de 8-bromo-2-(4-(6(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inÍI)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 10%) como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 2,58 min; MS (ES+) forneceu m/z : 358 1H-RMN (CDCb), δ (ppm) : 8,08 - 8,04 (d, 1H), 7,73 - 7,67 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 - 7,41 (d, 1H), 7,41 - 7,37 (d, 1H), 7,34 - 7,31 (d, 1H),
6,67 - 6,62 (t, 1H), 3,15 - 3,25 (t, 2H), 3,00 - 2,90 (t, 2H) Exemplo 226
8-(Benzilóxi)-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil-imidazo[1,2-a]piridina 226(A) 8-(Benzilóxi)-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-alpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 223(D), a partir de 3-(benzilóxi)piridin-2-amina (274 mg, 1,37 mmols) e 1-bromo-6-(trimetilsilil)hex-5-in-2-ona (composto 223 (C), 750 mg, 3,0 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : de 98/2 a 95/5 como eluente) para proporcionar 331 mg de 8-(benzilóxi)-2-(4(trimetilsilil)but-3-inil)H-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 69%) como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,68 min; MS (ES+) forneceu m/z : 349
226(B) 8-(Benzilóxi)-2-(but-3-inil)-imidazo[1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), conversão de 8-bromo-2-(4-(trimetilsilil)but-3-Ínil)-imidazo[1,2-a]piridina (331 mg, 0,95 mmols) proporcionou 183 mg de 8-(benzilóxi)-2-(but-3-inil)-imidazo[1,2alpiridina (Rendimento: 70%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 2,58 min; MS (ES+) forneceu m/z: 277
295
226(C) 8-(Benzilóxí)-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)H-imidazo[1,2alpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 190(F), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (82 mg, 0,43 mmols) e 8-(benzilóxi)-2-(but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (119 mg, 0,43 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt : de 100/0 a 60/40 como eluente) para proporcionar 10 mg de 8-(benzilóxi)-2-(4-(6(fluorometil)piridin-2-il)but-3 -inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 6%) sólido bege (Pf = 92 a 94 °C)
LCMS (RT): 3,01 min; MS (ES+) forneceu m/z : 386 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,55 - 7,30 (m, 8H), 6,60 - 6,50 (t, 1H), 6,45 - 6,35 (d, 1H), 5,55 - 5,40 (d, 2H), 5,35 (s, 2H),
3,19 - 3,14 (t, 2H), 2,96 - 2,91 (t, 2H)
Exemplo 227 2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-íl)but-3-inil)-8-fenil-imidazof1 ,2-alpirídina
A uma solução de 8-bromo-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3inil)-imidazo[1,2-a]piridina (composto 171 (C), mg, 0,84 mmols) e ácido fenilborônico (50 mg, 1,3 mmols) em DME (4,2 ml) foi adicionado 1,32 ml de uma solução de K3PO4 2M (desgasificado antes do uso). Após agitação em temperatura ambiente durante 5 min sob N2í Pd(PPh3)4 (190 mg, 0,17 mmols) foi adicionado em uma porção. A mistura resultante foi aquecida em 80 °C durante 4 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída em AcOEt. A camada orgânica foi lavada duas vezes com NaCl saturado, secada por sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, Cicloexano/AcOEt : 60/40 como eluente) para proporcionar 137 mg de 2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-8-fenil-imidazo[1,2a]pirídína (Rendimento: 46%) como um óleo amarelo.
LCMS (RT) : 3,19 min; MS (ES+) forneceu m/z : 356 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,80 - 8,40 (d, 1H), 8,40 - 8,00 (m, 2H), 7,72 - 7,66 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 - 7,23 (m, 6H), 6,87 - 6,81 (t, 1H),
296
5,52 - 5,41 (d, 2H), 3,19 - 3,16 (t, 2H), 2,96 - 2,93 (t, 2H)
Exemplo 228
6,8-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-alpÍridina
228(A) 6,8-diflúor-2-(4-(trímetilsilíl)but-3-inil)-ímídazo[1,2-alpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 223 (D), a partir de 3,5-difluoropiridin-2-amina (492 mg, 3,78 mmols) e 1-bromo-6-(trimetilsilil)hex-5-in-2-ona (composto 223 (C), mg, 7,56 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, a partir de DCM/Cicloexano: 70/30 a DCM/MeOH : 95/5 como eluente) para proporcionar 517 mg de 6,8dÍflúor-2-(4-(trimetilsilíl)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 49%) como um óleo marrom.
LCMS (RT): 4,43 min; MS (ES+) forneceu m/z : 279 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 7,80 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,81 - 7,72 (t, 1H), 3,00 - 2,90 (t, 2H), 2,65 - 2,50 (t, 2H), 0,05 (s, 9H) 228(B) 2-(But-3-iníl)-6,8-diflúor-imidazon(1,2-alpiridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38 (D), conversão de 6,8-diflúor-2-(4-(trimetrlsílil)but-3-inil)-imidazo[1,2-alpiridina (517 mg,
1,86 mmols) proporcionou 363 mg de 2-(but-3-inil)-6,8-diflúor-imidazo[1,2ajpiridina (Rendimento: 95%) como óleo amarelo.
LCMS (RT): 2,55 min; MS (ES+) forneceu m/z : 207 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 7,80 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,84 - 6,70 (t, 1H), 3,00 - 2,90 (t, 2H), 2,65 - 2,50 (t, 2H), 1,90 (s, 1H) 228(0 6,8-dif lúor-2-(4-(piridin-2-ii)but-3-inil)-imidazor 1,2-alpiridina
Em um frasco seco foram adicionados Cul (16,9 mg, 0,08 mmols) e TEA (5 ml) seguido por 2-iodopiridina (363 mg, 1,77 mmols) e Pd(PPh3)2CI2 (82 mg, 0,088 mmols). Uma suspensão amarela foi obtida após 5 min de agitação. A esta suspensão foi adicionado 2-(but-3-iníl)-6,8diflúor-imidazo[1,2-a]piridina (365 mg, 1,77 mmols) e a mistura de reação muda de cor para preto. Após 4 h em temperatura ambiente, o TEA foi evaporado; o produto bruto foi dissolvido em DCM e filtrado por celite. A camada orgânica foi lavada com 2N amônia aquosa, salmoura, secada por MgSO4, e
297 o solvente foi evaporado para dar um sólido marrom (588 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM/AcOEt: de 100/0 a 95/5 como eluente) para proporcionar 293 mg de 6,8-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2ajpiridina. Uma segunda purificação por C18 foi executada usando H2O/CH3CN: a partir de 80/20 a 70/30 como eluente) para proporcionar 146 mg de o composto do título como um pó amarronzado contaminado por PPh3O. O sólido foi dissolvido em 0,1 N HCI aquoso (20 ml) e a fase aquosa foi lavada duas vezes com DCM (3*10 ml). A camada aquosa foi neutralizada com NaHCO3 sat e extraída em éter (3*10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), e secada por MgSO4. Evaporação do solvente proporcionou 124 mg de 6,8-diflúor-2-(4-(piridin-2-il)but-3inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 25%) como um sólido branco (Pf = 130-131 °C).
LCMS (RT): 2,67 min; MS (ES+) forneceu m/z : 284
Rf (DCM/MeOH : 96/4) = 0,23 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) ; 8,50 - 8,40 (d, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 1H), 7,60 -7,50 (m, 2H), 7,35 - 7,25 (d, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 6,86 - 6,72 (t, 1H), 3,15 - 3,00 (t, 2H), 2,90 - 2,80 (t, 2H) Exemplo 229 2-(4-(4-Metíltiazol-2-il)but-3-inil)-2H-benzoíd1[1,2,31triazo[ 229 (A) 2-Bromo-4-metiltiazol
Uma solução de nitrito de sódio (378 mg, 5,47 mmols) em água (2,25 ml) foi adicionada a uma mistura de 4-metil-tiazol-2-ilamina (500 mg,
4,38 mmols), ácido fosfórico (4,50 ml) e ácido nítrico (2,25 ml) em -10 °C. Após agitação da mistura de reação durante 45 min. em -10 °C, foi despejada em uma solução de CuSO4 (1,37 g, 5,47 mmols) e brometo de sódio (1,13 g, 10,9 mmols). Depois a solução foi agitada durante 30 min. em temperatura ambiente, durante 3 horas em 50 °C e foi neutralizada com uma solução de NaOH (2M). A fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada por NaSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (penta
298 no/éter 95:5) para produzir 250 mg (1,40 mmols, 32%) de 2-bromo-4metiltiazol como um óleo laranja.
LCMS (RT): 3,62 min; MS (ES+) forneceu m/z : 179,1.
229(B) 2-(4-(4-Metíitiazol-2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d1[1.2.3ltriazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-4-metiltiazol (100 mg, 0,56 mmols) e 2(but-3-inil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (96 mg, 0,56 mmols, Exemplo 109 (D)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 40 mg (0,15 mmols, 27%) de 2-(4-(4-metiltiazol2-il)but-3-inil)-2H-benzo[d] [1,2,3]triazol como um sólido branco (P. F. = 78 a 80 °C).
LCMS (RT): 4,05 min; MS (ES+) forneceu m/z : 269,1
Rf (cicloexano/AcOEt 7:3) = 0,3.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,44 (s, 3H), 3,31 (t, J = 7,5, 2H),
4,98 (t, J = 7,5, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 3,3 e 6,3, 2H), 7,87 (dd, J =
3,3 e 6,3, 2H).
Exemplo 230 (3-Fluoropirídin-2-il)but-3-inil)benzoíd1oxazol
230(A) 3-flúor-2-iodopiridína
A uma solução de 2-cloro-3-fluoropÍridina (400 mg, 3 mmols) em dioxano (6 mi, 0,5M) foi adicionado em uma porção clorotrimetilsilano (652 mg, 6 mmols) e iodeto de sódio (2,20 g, 15 mmols). A mistura resultante foi agitada em 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada para proporcionar 660 mg de 3-flúor-2-iodopiridína (Rendimento: 98%) como um óleo amarelo que foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação. 230(B) (3-Fluoropirídin-2-il)but-3-ínil)benzoíd1oxazol
Em um tubo de reação seco contendo em suspensão iodeto de cobre (28 mg, 0,148 mmols) e trietilamina (8,30 ml, 59,20 mmols), foram adicionados 3-flúor-2-iodopirídina (660 mg, 2,96 mmols) e Pd(PPh3)2Cl2 (104 mg, 0,148 mmols) sob N2. Uma suspensão amarela foi obtida. Após 5 minutos de agitação em temperatura ambiente, foi adicionado uma solução 2(But-3-inil)benzo[d]oxazol (composto 8(A), 510 mg, 3 mmols) em trietilamina
299 (0,2 ml) sob N2. Imediatamente a cor da reação muda para preto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e aquecida em 50 °C durante a noite sob N2. Trietilamina foi removida sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Coluna préacondicionada de 50 g, Cicloexano/AcOEt : 60/40 como eluente) seguindo por C18 cromatografia (coluna pré-acondicionada de 15 g, H2O/CH3CN: de 80/20 a 40/600 como eluente) para proporcionar 120 mg de 2-(4-(3fluoropiridin-2-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol (Rendimento: 15%) como pó branco (Pf = 86 a 88 °C).
LCMS (RT): 4,06 min; MS (ES+) forneceu m/z : 267 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 3,35 - 3,32 (t, 2H), 3,15 - 3,12 (t, 2H) Exemplo 231
2-(4-(2-Metil-1 H-imidazol-4-il)but-3-inil)benzordloxazol
231 (A) Etil 4-iodo-2-metil-1 H-imidazol-1-carboxilato
A uma solução de 4-iodo-2-metíl-1H-imidazol (162 mg, 0,78 mmols) em THF (2,6 ml, 0,3M) contendo DIEA (0,33 ml, 1,95 mmols) e DMAP (47 mg, 0,039 mmols), esfriada em um banho de gelo em 0 °C, foi adicionado uma solução de Cloroformiato de etila (211 mg, 1,95 mmols) em THF (2 ml, 1M). A mistura de reação foi aquecida em 50 °C durante 48 h e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM e a camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, secada por sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (coluna pré-acondicionada de 10 g, DCM/MeOH : 97/3 como eluente) para proporcionar 208 mg de 4-iodo-2-metil-1H-imidazol-1-carboxilato de etila (95%) como óleo incolor.
LCMS (RT): 3,69 min; MS (ES+) forneceu m/z: 281
23KB) 4-(4-(benzo[d1oxazol-2-il)but-1-inil)-2-metil-1H-imidazol-1-carboxilato de etila
De acordo com o protocolo geral com relação ao acoplamento Sonogashira descrita no Exemplo 38(E), a conversão de etil 4-iodo-2-metil
300
1H-imidazol-1-carboxilato (686 mg, 2,45 mmols) proporcionou 369 mg de 4(4-(benzo[d]oxazol-2-il)but-1-inil)-2-metil-1 H-imidazol-1-carboxilato de etila (Rendimento: 46%) como um pó bege. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 50/50 como eluente)
LCMS (RT): 4,18 min; MS (ES+) forneceu m/z: 324
Rf (Cicloexano/AcOEt: 50/50) = 0,35
231 (C) 2-(4-(2-Metil-1 H-imidazol-4-il)but-3-inil)benzofd]oxazol
Uma solução 2,0 N de NaOH foi adicionada por gotejamento a uma solução de etil 4-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)but-1 -inil)-2-metil-1 H-imidazol1-carboxilato (369 mg, 1,14 mmols) em EtOH (5,7 ml) e a mistura foi aquecida em 80 °C durante a noite. Etanol foi concentrado sob pressão reduzida, depois água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas recombinadas foram lavadas uma vez com NaCI saturado, secadas por MgSCL, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, DCM/MeOH : 97/3 como eluente) para proporcionar 102 mg de 2-(4-(2-metil-1 H-imidazol-4-il)but-3-inil)benzo[d]oxazol (Rendimento: 35%) como um pó bege (Pf 152 a 154 °C).
LCMS (RT): 2,46 min; MS (ES+).forneceu m/z : 252
Rf (DCM/MeOH : 95/5) = 0,4 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,34 -7,27 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,25 - 3,22 (t, 2H), 3,03 - 3,00 (t, 2H),
2,38 (s, 3H) Exemplo 232
5-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)pent-4-inamida 232(A) éster terc-butílico de ácido (4-flúor-fenil)-pent-4-inoil-carbâmico
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34(B), a partir de N-(4-fluorofenil)pent-4-inamida (400 mg, 2,09 mmols, 34 (A)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 9:1) para produzir 505 mg (1,73 mmols, 83%) de éster terc-butílico de ácido (4-flúor-fenil)-pent-4-inoil-carbâmico como um
301 óleo incolor.
LCMS (RT): 4,72 min; MS (ES+) forneceu m/z : 192,1.
232(B) Éster terc-butílico de ácido í5-(6-Fluorometil-piridin-2-il)-pent-4-inoilI(4-flúor-fenil)-carbâmico .
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)píridina (180 mg, 0,95 mmols, Exemplo 190 (E)) éster terc-butílico de ácido (4-flúor-fenÍI)-pent-4inoil-carbâmico (276 mg, 0,95 mmols). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 300 mg (0,75 mmols, 79%) de éster terc-butílico de ácido [5-(6fluorometil-piridin-2-il)-pent-4-inoil]-(4-flúor-fenil)-carbâmico como um sólido branco.
LCMS (RT): 4,90 min; MS (ES+) forneceu m/z : 301,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,2.
232(0 5-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)pent-4-inamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34 (D), a partir de éster terc-butílico de ácido [5-(6fluorometil-piridin-2-il)-pent-4-inoil]-(4-flúor-fenil)carbâmico (300 mg, 0,75 mmols). Após o preparo, o resíduo bruto foi lavado com éter diisopropílico para produzir 120 mg (0,40 mmols, 53%) de 5-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-N(4-fluorofenil)pent-4-inamida como um pó bege (P. F. = 110 °C).
LCMS (RT): 3,77 min; MS (ES+) forneceu m/z : 301,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm): 2,68 (t, J = 6,9, 2H), 2,88 (t, J = 6,9, 2H), 5,46 (d, J = 46,8, 2H), 6,95 - 7,04 (2H), 7,32 (d, J = 8,1, 1H), 7,40 (d, J =
7,5, 1H), 7,43 - 7,52 (3H), 7,67 - 7,74 (m, 1H).
Exemplo 233
2-(4-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)but-3-inil)benzofdloxazol
Em um tubo de microondas seco foram colocados em suspensão Cul (19 mg, 0,1 mmols) e trietilamina (3,79 ml, 27 mmols). Depois sob atmosfera de nitrogênio, foram adicionados o 4-bromo-1,2-dimetil-1 Himidazol (350 mg, 2,0 mmols), PdCI2(PPh3)2 mg, 0,1 mmols) , e polímero d trifenil fosfina ligado (130 mg, 0,4 mmols). A suspensão foi agitada em tem
302 peratura ambiente durante alguns minutos, finalmente o 2-(But-3inil)benzo[d]oxazol (composto 43(A), 340 mg, 2,0 mmols) em 0,4 ml de DMF foi adicionado, e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi agitada e aquecida sob irradiação de microondas durante 25 min em 120 °C. Após filtração para remover o polímero de trifenil fosfina ligado, a trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada por NaSO4, filtrada e concentrada. Purificação por C18 cromatografia (coluna C18 de 35 g pré-acondicionada, H2O/CH3CN: de 100/0 a 60/40 como eluente) para proporcionar 28 mg de 2-(4-(1,2-dimetil-1 H-imidazol-4il)but-3inil)benzo[d]oxazol (Rendimento: 5%) como um pó bege (Pf = 117 a 119 °C).
LCMS (RT): 2,53min ; MS (ES+) forneceu m/z : 266 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm): 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,28 - 3,22 (t, 2H), 3,04 -
2,98 (t, 2H), 2,36 (s, 3H) Exemplo 234 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)isoindolin-1-ona 234(A) Metil-2-(bromometil)benzoato
Uma solução de metil-2-metilbenzoato (250 mg, 1,66 mmols), NBS (296 mg, 1,66 mmols) e dibenzoilperóxido (403 mg, 1,66 mmols) foi agitada sob refluxo durante um dia. Após purificação por cromatografia instantânea, 350 mg (1,53 mmols, 92%) de metil-2-(bromometil)benzoato foram obtidos como um óleo incolor.
234(B) 2-(4-(Trimetilsilol)but-3-inil)isoindolin-1 -ona
4-Trimetilsilil)but-3-in-1-amina (215 mg, 1,52 mmols), metil-2(bromometil)benzoato (349 mg, 1,52 mmols) e Et3N (0,42 ml, 3,04 mmols) foram colocados em um tubo de microondas e aquecidos durante 10 min. em 100 °C. O solvente foi evaporada e o resíduo bruto foi dissolvido em DCM. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada por NaS04, filtrada e concentrada para produzir 250 mg (0,97 mmols, 64%) de 2-(4(trimetilsilil)but-3-inil)isoindolin-1 -ona como um óleo incolor.
303
234(C) 2-(But-3-inil)isoindolin-1 -ona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)isoindolin-1 -ona (250 mg, 0,97 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 3:2) para produzir 85 mg (0,46 mmols, 47%) de 2-(but-3-inil)isoindolin-1-ona como um óleo incolor.
LCMS (RT): 3,03 min; MS (ES+) forneceu m/z : 186,1.
234ÍD) 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)isoindolin-1 -ona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-iodopiridina (94 mg, 0,46 mmols) e 2-(but-3inil)isoindolin-1 -ona (85 mg, 0,46 mmols). Condições de reação: 14 horas em temperatura ambiente. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 1:1 a 0:1) para produzir 45 mg (0,17 mmols, 37%) de 2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)isoindolin-1 -ona como um sólido branco (P. F. = 94 a 98 °C).
LCMS (RT): 2,90 min; MS (ES+) forneceu m/z : 263,2.
Rf (AcOEt) = 0,3.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,83 (t, J = 6,6, 2H), 3,89 (t, J = 6,6, 2H), 4,60 (d, J = 6,6, 2H), 7,14 - 7,24 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,8, 1H), 7,40 -
7,55 (3H), 7,56 - 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 6,9, 1H), 8,48 - 8,60 (m, 1H). Exemplo 235 2-clorobenzoato de 4-(piridin-2-il)but-3-inila
235(A) 4-(Piridin-2-il)but-3-il-1 -ol
Em um tubo de microondas seco foram colocados em suspensão Cul (49,5 mg, 0,26 mmols) e trietilamina (9,85 ml, 70,20 mmols). Depois sob atmosfera nitrogênio, foram adicionados a 2-bromopiridina (822 mg, 5,2 mmols), PdCI2(PPh3)2 (182 mg, 0,26 mmols), e polímero de trifenil fosfina ligado (350 mg, 1,0 mmols). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante alguns minutos, finalmente o but-3-in-1-ol (364 mg, 5,20 mmols) em 0,5 mL de DMF foi adicionado, e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi agitada e aquecida sob irradiação de microondas durante 10 min em 120 °C. Após fil
304 tração para remover o polímero de trifenil fosfina ligado, a trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, K2O e salmoura. A camada orgânica foi secada por NaSO^ filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 50 g pré-acondicionada, DCM/MeOH : 98/2 como eluente) para proporcionar 620 mg de 4-(Piridin-2il)but-3-in-1-ol (Rendimento: 81%) como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 1,76min ; MS (ES+) forneceu m/z : 148
235(B) 2-clorobenzoato de 4-(piridin-2-il)but-3-inila
À solução de ácido 2-clorobenzóico (330 mg, 2,10 mmols), 4(piridin-2-il)but-3-in-1 -ol (310 mg, 2,1 mmols), em DCM (7 ml), foi sucessivamente adicionado EDCl.HCI (600 mg, 3,2 mmols) e DMAP (13 mg, 0,105 mmols). A mistura resultante foi depois agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 80/20 como eluente) para proporcionar 260 mg de 2clorobenzoato de 4-(píridin-2-il)but-3-inila (Rendimento: 43%) como um óleo amarelo.
Rf (Cicloexano/AcOEt: 80/20) = 0,30
LCMS (RT): 4,19 min; MS (ES+) forneceu m/z: 286 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,55 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 - 7,95 (d, 1H), 7,67 - 7,61 (t, 1H), 7,56 - 7,52 (d, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,24 7,18 (m, 1H), 4,55 - 4,52 (t, 2H), 2,95 - 2,93 (t, 2H)
Exemplo 236
4-(Piridin-2-il)but-3-inil-3-clorobenzoato
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 235 (B), a conversão de ácido 3-clorobenzoico (330 mg, 2,10 mmols) proporcionou 350 mg de 3-clorobenzoato de 4-(piridin-2-il)but-3-inila (Rendimento: 58%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 80/20 como eluente)
Rf (Cicloexano/AcOEt: 80/20) = 0,30
LCMS (RT): 4,53 min ; MS (ES+) forneceu m/z : 286
305 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,58 - 8,55 (d, 1H), 7,91 - 7,87 (d, 1H), 7,66 - 7,60 (t, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 3H), 7,35 - 7,30 (t, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 4,57 - 4,54 (t, 2H), 2,96 - 2,93 (t, 2H).
Exemplo 237
5-(piridin-2-il)pent-4-inoato de 3-clorofenila
237 (A) 3-Clorofenílpent-4-inoato
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 235(B), reação entre ácido pent-4-inóico (590 mg, 6,0 mmols) e 3-clorofenol (771 mg, 6,0 mmols) proporcionou 1,19 g de 3-clorofenil pent-4-inoato (Rendimento: 95%) 10 como óleo incolor. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 90/10 como eluente)
Rf (Cicloexano/AcOEt: 90/10) = 0,30
LCMS (RT): 4,68 min; MS (ES+) nenhum MH+ detectado
237(B) 5-(piridin-2-il)pent-4-inoato de 3-clorofenila
Em um tubo de microondas seco foram colocados em suspensão Cul (26,7 mg, 0,14 mmols) e trietilamina (5,30 ml, 37,80 mmols). Depois sob atmosfera de nitrogênio, foram adicionados 2-íodopíridina (574 mg, 2,80 mmols), PdCl2(PPh3)2 (98 mg, 0,14 mmols), e polímero de trifenil fosfina li20 gado (190 mg, 0,56 mmols). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante alguns minutos, finalmente o 3-clorofenil pent-4-inoato (580 mg,
2,80 mmols) em 0,2 ml de DMF foi adicionado, e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi agitada e aquecida sob irradiação de microondas durante 8min em 120 °C. A25 pós filtração para remover o polímero de trifenil fosfina ligado, a trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré30 acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 80/20 como eluente) para proporcionar 210 mg de 5-(piridin-2-il)pent-4-inoato de 3-clorofenila (Rendimento: 26%) como um óleo amarelo.
306
Rf (Cicloexano/AcOEt: 80/20) = 0,30
LCMS (RT): 4,33 min ; MS (ES+) forneceu m/z : 286 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,59 - 8,56 (d, 1H), 7,66 - 7,61 (t, 1H), 7,42 - 7,38 (d, 1H), 7,34 - 7,17 (m, 4H), 7,06 - 7,02 (d, 1H), 2,95 - 2,86 (m, 4H) Exemplo 238
5-(3-fluoropíridin-2-íl)pent-4-inoato de 3-clorofenila
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 237(B), reação entre 3-clorofenil pent-4-inoato (580 mg, 2,80 mmols) e 2-cloro-3fluoropiridina (370 mg, 2,80 mmols) proporcionou 111 mg de 5-(3fluoropiridin-2-il)pent-4-inoato de 3-clorofenila (Rendimento: 13%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 80/20 como eluente)
Rf (Cicloexano/AcOEt: 80/20) = 0,32
LCMS (RT): 4,61 min ; MS (ES+) forneceu m/z : 304 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,42 - 8,38 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (t,
1H), 7,34 - 7,17 (m, 4H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 2,95 (s, 4H)
Exemplo 239
2-Clorofenil-5-(piridin-2-il)pent-4-inoato
239(A) 2-Clorofenilpent-4-inoato
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 235(B), a reação entre ácido pent-4-inóico (590 mg, 6,0 mmols) e 2-clorofenol (771 mg, 6,0 mmols) proporcionou 1,09 g de 2-clorofenil pent-4-inoato (Rendimento: 87%) como óleo incolor. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 90/10 como eluente)
Rf (Cicloexano/AcOEt: 90/10) = 0,30
LCMS (RT): 4,41 min; MS (ES+) nenhum MH+ detectado
239ÍB) 5-(piridin-2-il)pent-4-inoato de 2-clorofenila
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 237(B), reação entre 2-clorofenil pent-4-inoato (420 mg, 2,00 mmols) e 2-iodopiridina (410 mg, 2,00 mmols) proporcionou 208 mg de 2-clorofeníl 5-(3-fluoropiridin-2
307 íl)pent“4-ínoato (Rendimento: 36%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: de 90/10 a 80/20 como eluente)
Rf (Cicloexano/AcOEt: 80/20) = 0,32
LCMS (RT): 4,21 min ; MS (ES+) forneceu m/z: 286 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,59 - 8,55 (d, 1H), 7,66 -7,61 (t, 1H), 7,47 - 7,43 (d, 1H), 7,42 - 7,38 (d, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 3H), 3,03 - 2,98 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 2H) Exemplo 240
5-(2-metiltiazol-4-il)pent-4-inoato de 2-clorofenila 240ÍA) 4-Bromo-2-metiltiazol
A uma solução de 2,4-Dibromotiazol (1,00 g, 4,10 mmols) em Et2O (14 ml) foi adicionado por gotejamento em -78 °C, 2,1 ml de nBuLi a 2,5M em hexano (5,30 mmols). A mistura foi agitada durante 2 h em -78 °C. Depois uma solução de trifluorometanossulfonato de metila (673 mg, 4,10 mmols) em THF (2 ml) foi adicionados por gotejamento em -78 °C, a mistura resultante foi agitada 30 mín em -78 °C. A mistura de reação foi aquecida lentamente para a temperatura ambiente. A reação foi esfriada com um banho de gelo em -10 °C e extinta com água. As duas camadas foram separadas; a camada aquosa foi extraída com éter etílíco. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por NaSO4, filtradas e concentradas sob pressão média 70 KPa (700 mbar), banho 35 °C, porque o bromotiazol é muito volátil. O produto foi purificado por cromatografia instantânea silicioso 40-60, acondicionamento 70 g, Pentano/Et2O : 95/5 como eluente para proporcionar 420 mg de 4-bromo-2-metiltiazol (Rendimento: 57%) como um óleo incolor.
Rf (Pentano/Et20: 95/5) = 0,32
LCMS (RT): 3,29 min ; MS (ES+) forneceu m/z : 179
240(B) 4-lodo-2-metiltiazol
A uma solução de 4-bromo-2-metiltiazol (418 mg, 2,35 mmols) em Et2O anidrido (3 ml) foi adicionado por gotejamento em -78 °C, 0,14 ml de nBuLi a 2,5M em hexano (2,80 mmols). A mistura foi agitada durante 1 h em -78 °C. Depois uma solução de diiodoetano (1,30 g, 4,70 mmols) em 0,4
308 mL de Et2O foi adicionada por gotejamento em -78 °C, e a mistura resultante foi agitada 30 min em -78 °C. A reação foi depois aquecida lentamente para a temperatura ambiente por um período de 2 h. A reação foi esfriada com um banho de gelo em -10 C foi extinta com água. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secada por NaSCL filtradas e concentradas sob pressão média. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 10 g pré-acondicionada, Pentano/Et20: 95/5 como eluente) para proporcionar 240 mg de 4-iodo-2-metiltiazol (Rendimento: 45%) como um óleo incolor.
LCMS (RT): 3,49 min; MS (ES+) forneceu m/z: 225
240(0 5-(2-metiltiazol-4-il)pent-4-inoato de 2-clorofenila
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 237(B), a reação entre 2-clorofenil pent-4-inoato (composto 160 (A), mg, 1,40 mmols) e 4iodo-2-metiltiazol (315 mg, 1,40 mmols) proporcionou 145 mg de 2-clorofenil
5-(2-metiltiazol-4-il) pent-4-inoato (Rendimento: 34%) como óleo amarelo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, Cicloexano/AcOEt: de 90/10 a 80/20 como eluente)
Rf (Cicloexano/AcOEt: 80/20) = 0,32
LCMS (RT): 4,61 min ; MS (ES+) forneceu m/z : 306 1H-RMN (CDCb), δ (ppm) : 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m,
1H), 7,23 - 7,15 (m, 3H), 3,00 - 2,95 (m, 2H), 2,92 - 2,87 (m, 2H)
Exemplo 241
2-(4-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)benzoíd1tiazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 190(F), a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (266 mg,
1,40 mmols) e 2-(but-3-inil)benzo[d]tiazol (composto 35 (A), mg, 1,40 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: de 100/0 a 80/20 como eluente) para proporcionar 160 mg de 2-(4-(6-(fluorometil)piridin2-il)but-3-inil)benzo[d]tiazol (Rendimento: 38%) como um pó bege (Pf = 74 a 76 °C).
LCMS (RT): 4,38 min; MS (ES+) forneceu m/z : 297
309
Rf (Cicloexano/AcOEt: 80/20) = 0,30 1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,03 - 7,99 (d, 1H), 7,89 - 7,85 (d, 1H), 7,73 - 7,67 (t, 1H), 7,51 - 7,45 (t, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 5,52 - 5,43 (d, 2H), 3,49 - 3,44 (t, 2H), 3,09 - 3,04 (t, 2H)
Exemplo 242
2-(5-(Piridin-2-il)pent-4-inil)ísoíndolina-1,3-diona 242ÍA) 5-(piridin-2-il pent-4-in-1 -ol
Em um tubo de microondas seco foram colocados em suspensão, Cul (57 mg, 0,30 mmols) e trietilamina (10,10 ml, 72 mmols). Depois sob nitrogênio, foram adicionados 2-bromopiridina (948 mg, 6,0 mmols), PdCI2(PPh3)2 (211 mg, 0,30 mmols) e polímero de trifenil fosfina ligado (310 mg, 1,20 mmols). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, finalmente pent-4-in-1-ol (500 mg, 6,0 mmols) em DMF (8,60 ml) foi adicionados, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi agitada e aquecida com microondas durante 20 min em 120 °C. Trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida; o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, H2O e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea de acondicionamento 50 g, sílica 40-60, DCM/AcOEt : de 100/0 a 50/50 como eluente para proporcionar 702 mg de 5-(piridin-2-ii)pent-4-in-1 -ol (Rendimento: 72%) como um óleo incolor.
LCMS (RT): 1,94 min; MS (ES+) forneceu m/z : 162
Rf (DCM/AcOEt: 50/50) = 0,30
242(B) 2-(5-Bromopent-1 -inippiridina
Bromo (3,45 g, 21,4 mmols) foi adicionado a uma solução de trifenilfosfina (8,30 g, 30,7 mmols) em DCM (40 ml) resfriada até -5 °C. O frasco foi protegido da luz e um precipitado branco foi formado após 5 min. Uma solução do 5-(piridin-2-il)pent-4-in-1-ol (3 g, 18,6 mmols) em DCM (10 ml) foi adicionada em uma taxa para elevar a temperatura de reação para 5 °C no final da adição. A solução de reação foi resfriada até -10 °C e agitada durante 5 h. A cor se tornou verde escuro. LCMS mostrou que a reação não
310 estava completa. Como nenhum precipitado apareceu, 3/4 do solvente foram removidos sob pressão baixa e a mistura resfriada até -10 °C, como nenhum precipitado apareceu a mistura foi concentrada para remover 3/4 do solvente e depois esfriada durante a noite no refrigerador. Nenhum precipitado apare5 ceu; a reação foi depois incluída em NaHCO3 saturado e extraída com DCM.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia de acondicionamento cintilante em DCM/MeOH 99,5:0,5 para proporcionar 1,20 g de 2-(5bromopent-1 -inil)piridina contaminado com trifenilfosfina. O composto foi utí10 lizado na próxima etapa sem mais purificação.
242(0 2-(5-(Piridin-2-ÍDpent-4-iniDisoindolina-13-diona
2-(5-bromopent-1-iniDpiridina (118 mg, 0,525 mmols), isoindolina-1,3-diona (74 mg, 0,5 mmols) e carbonato de potássio (140 mg, 1 mmols) foram dissolvidos em acetona (1 ml). A mistura resultante foi aquecida com 15 microondas em 150 °C durante 15 min. A reação foi extinta com água, depois acetona foi evaporada sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com DCM, e a camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura saturada, secada por MgSO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea de acondicionamento 15 g sílica 40-60, Cicloexa20 no/AcOEt : 50/50 para proporcionar 30 mg de 2-(5-(piridin-2-il)pent-4inil)isoindolina-1,3-diona (Rendimento: 20%) como um pó bege (Mp = 127 a 129 °C).
LCMS (RT): 3,46 min; MS (ES+) forneceu m/z : 291
Rf (Cicloexano/AcOEt: 50/50) = 0,35 1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,54 - 8,49 (d, 1H), 7,86 - 7,83 (m,
2H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,62 - 7,56 (t, 1H), 7,33 - 7,29 (d, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 3,90 - 3,84 (t, 2H), 2,57 - 2,52 (t, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 2H) Exemplo 243
2-(6-(Pirídín-2-íDhex-5-iníDftalazin-1(2H)-ona
243ÍA) 6-(PÍridin-2-iDhex-5-in-1 -ol
Em um tubo de microondas seco foram colocados em suspensão Cu! (76 mg, 0,4 mmols) e trietilamina (14,60 ml, 104 mmols). Depois sob
311 atmosfera de nitrogênio, foram adicionados 2-bromopiridina (1,26 g, 8,00 mmols), PdCI2(PPh3)2 (281 mg, 0,40 mmols) e polímero de trifenil fosfina ligado (530 mg, 1,60 mmols). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, finalmente o hex-5-in-1-ol (790 mg, 8,0 mmols) em
11,5 ml de DMF foi adicionado, e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi agitada e aquecida sob irradiação de microondas durante 20 min em 120 °C. Após filtração para remover o polímero de trifenil fosfina ligado, a trietilamina foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, H2O e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada por NaSO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 50 g pré-acondicionada, DCM/AcOEt: dé 100/0 a 50/50 como eluente) para proporcionar 1,32 g de 6(piridin-2-il)hex-5-ín-1-ol (Rendimento: 94%) como um óleo incolor.
Rf (DCM/AcOEt: 50/50) = 0,30
LCMS (RT): 2,09 min; MS (ES+) forneceu m/z : 176
243(B) 2-(6-Bromohex-1 -iniDpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 242(A), a partir de 6-(piridin-2-il)hex-5-in-1-ol (1,30 g, 7,50 mmols) para proporcionar 138 mg de 2-(6-bromohex-1-inil)piridina (Rendimento: 8%) como um óleo incolor. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 70 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt : 50/50 como eluente).
LCMS (RT): 3,94 min; MS (ES+) forneceu m/z : 239
Rf (Cicloexano/AcOEt: 50/50) = 0,40
243(0 2-(6-(Piridin-2-il)hex-5-inil)ftalazin-1 (2H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 242 (B), a partir de 2-(6-bromohex-1-inil)piridina (138 mg, 0,578 mmols) e ftalazin-1 (2H)-ona (80 mg, 0,55 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, DCM/MeOH : 98/2 como eluente) para proporcionar 35 mg de 2-(6-(piridin-2-il)hex-5-inil)ftalazin-1(2H)-ona (Rendimento: 21%) como um
312 óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,48 min; MS (ES+) forneceu m/z : 304
Rf (DCM/MeOH: 98/2) = 0,30 1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 8,55 - 8,52 (d, 1H), 8,47 - 8,42 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,72 - 7,68 (d, 1H), 7,63 - 7,58 (t, 1H),
7.39 - 7,35 (d, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 4,32 - 4,29 (t, 2H), 2,54 - 2,51 (t, 2H), 2,07 - 2,04 (m, 2H), 1,75 -1,72 (m, 2H)
Exemplo 244
N-(4-Clorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
244(A) N-(4-Clorofenil)pent-4-inamida
De acordo com 0 protocolo descrito no Exemplo 12(A), a conversão de 4-clorobenzenamina (650 mg, 5,10 mmols) proporcionou 820 mg de N-(4-clorofenil)pent-4-inamida (Rendimento: 77%) como sólido amarronzado. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM 100% como eluente)
Rf (100% DCM) = 0,35 1RMN(CDCI3), δ (ppm) : 7,60 (s, 1H), 7,40 - 6,90 (m, 4H), 2,60 -
2.40 (m, 4H), 1,95 (s, 1H)
244(B) terc-Butil 4-clorofenil(pent-4-inoil)carbamato
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34 (B), a partir de N-(4-clorofenil)pent-4-inamida (820 mg,
3,95 mmols) e (BOC^O (1,03 g, 4,74 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, DCM 100% como eluente) para proporcionar 1,13 g de tercbutil 4-clorofenil(pent-4-inoil)carbamato como um óleo incolor (Rendimento: 94%).
Rf (100% DCM) = 0,63
LCMS (RT): 4,90 min; MS (ES+) forneceu m/z : MH+ -Boc: 208 244(0 terc-Butil 4-clorofeníl(5-(piridin-2-il)pent-4-inoil)carbamato
A uma solução de Cul (7,7 mg, 0,041 mmols) em trietilamina (2,28 ml) foram adicionados 2-bromopiridina (129 mg, 0,82 mmols) e (PPh3)2PdCI2 (28,7 mg, 0,041 mmols). A mistura de reação foi resfriada até 0
313 °C e terc-butil 4-clorofeníl(pent-4- inoíl)carbamato (250 mg, 0,82 mmols) foi adicionado, A mistura de reação foi deixada se aquecer para a temperatura ambiente e depois aquecida sob refluxo durante 3 h. em 70 °C. Trietilamina foi evaporada, água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. A fase orgânica foi secada por NaSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (coluna de sílicagel de 25 g pré-acondicionada, Cicloexano/AcOEt: 70/30 como eluente) para proporcionar 172 mg (Rendimento: 55%) de terc-butil 4-clorofenil(5(piridin-2-il)pent-4-inoil)carbamato como um óleo amarelo.
Rf (Cicloexano/AcOEt: 70/30) = 0,18
LCMS (RT): 4,83 min; MS (ES+) forneceu m/z : 385
244(D) N-(4-Clorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 34(D), a conversão de terc-butil 4-clorofenil(5-(piridin-2-il)pent-4-inoil)carbamato (172 mg, 0,45 mmols) proporcionou 67 mg de N-(4-clorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4inamida (Rendimento: 53%) como pó branco (Pf = 110 a 111 °C). O produto bruto foi triturado duas vezes com uma mistura contendo pentano/éter isopropílico 50/50, para obter o composto desejado como um pó branco.
LCMS (RT): 3,63 min; MS (ES+) forneceu m/z : 285 1RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,55 (s, 1H), 7,70 - 7,50 (m, 3H), 7,40 -
7,20 (t, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 2,85 - 2,75 (t, 2H), 2,68 - 2,58 (t, 2H) Exemplo 245
N-(3-Clorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
245(A) N-(3-Clorofenil)pent-4-inamida
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 12(A), a conversão de 3-clorobenzenamina (650 mg, 5,10 mmols) proporcionou 630 mg de N-(3-clorofenil)pent-4-inamida (Rendimento: 59%) como sólido amarronzado. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada, DCM 100% como eluente)
Rf (100% DCM) = 0,26
245(B) terc-Butil 3-clorofenil(pent-4-inoil)carbamato
314
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34(B), a partir de N-(3-clorofenil)pent-4-Ínamida (630 mg, 3,03 mmols) e (BOC)20 (795 mg, 3,64 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada 100% DCM como eluente) para proporcionar 824 mg de tercbutil 3-clorofenil(pent-4-inoil)carbamato como um óleo incolor (Rendimento: 88%).
LCMS (RT): 4,93 min; MS (ES+) forneceu m/z : MH+ -Boc: 208
Rf (100% DCM) = 0,57
245(0 terc-Butil 3-clorofenil(5-(piridin-2-il)pent-4-ínoil)carbamato
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 244 (C), a partir de terc-butil 3-clorofenil(pent-4inoil)carbamato (250 mg, 0,82 mmols) e 2-bromopiridina (129 mg, 0,82 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada cicloexano/AcOEt : 70/30 como eluente) para proporcionar 226 mg de terc-butil 3-clorofenil(pent-4inoil)carbamato como um óleo marrom (Rendimento: 72%).
LCMS (RT): 4,87 min; MS (ES+) forneceu m/z : 385
Rf (Cicloexano/AcOet: 70/30) = 0,18
245(D) N-(3-Clorofenin-5-(piridin-2-il)pent-4-ínamida
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 34(D), a conversão de terc-butil 3-clorofenil(5-(piridin-2-il)pent-4-inoil)carbamato (226 mg, 0,58 mmols) proporcionou 140 mg de N-(3-clorofenil)-5-(piridin-2-íl)pent-4inamida (Rendimento: 84%) como pó bege (Pf = 167,8 - 168,8 °C). O produto bruto foi triturado duas vezes com uma mistura contendo pentano/éter isopropílico 50/50, para obter o composto desejado como um pó bege.
LCMS (RT): 3,58 min; MS (ES+) forneceu m/z : 285 1RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,50 (d, 1H), 7,70 - 7,10 (m, 8H), 2,85 -
2,72 (t, 2H), 2,65-2,55 (t, 2H)
Exemplo 246
N-(2,4-Difluorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-amida
246(A) N-(2,4-Difluorofenil)pent-4-ínamida
315
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 12(A), a conversão de 2,4-difluorobenzenamina (658 mg, 5,10 mmols) proporcionou 630 mg de N-(2,4-difluorofenil)pent-4-inamida (Rendimento: 59%) como sólido amarronzado. Purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílicagel de 25 g pré-acondicionada, DCM 100% como eluente)
Rf (100% DCM) = 0,35 1RMN (CDCIg), δ (ppm) : 8,30 - 8,10 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,90 6,70 (m, 2H), 2,50 (s, 4H), 1,98 (s, 1H).
246(B) terc-Butil 2,4-difluorofenil(pent-4-inoil)carbamato
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34(B), a partir de N-(2,4-difluorofenil)pent-4-inamida (630 mg, 3,01 mmols) e (BOC)2O (789 mg, 3,61 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g préacondicionada, 100% DCM como eluente) para proporcionar 924 mg de tercbutil 2,4-dífluorofenil(pent-4-inoil)carbamato como um óleo incolor (Rendimento: 99%).
LCMS (RT): 4,82 min; MS (ES-i-)forneceu m/z : MH+ -Boc: 210 )
Rf (100% DCM) = 0,63
246(0 terc-Butil 2,4-difluorofenil(5-(piridin-2-il)pent-4-inoil)carbamato
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 244 (C), a partir de terc-butil 2,4-difluorofenil(pent-4inoil)carbamato (250 mg, 0,82 mmols) e 2-bromopiridina (129 mg, 0,82 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica-gel de 25 g pré-acondicionada cicloexano/AcOEt : 70/30 como eluente) para proporcionar 193 mg de terc-butil 2,4-difluorofeníl(5-(piridin-2il)pent-4-inoil)carbamato como um óleo marrom (Rendimento: 61%).
LCMS (RT): 4,72 min; MS (ES+) forneceu m/z : 387
Rf (Cicloexano/AcOet: 70/30) = 0,18
246(D) N-(2,4-Difluorofenil)-5-(piridin-2-il)pent-4-inamida
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 34(D), conversão de terc-butil 2,4-difluorofenil(5-(piridin-2-il)pent-4-Ínoil)carbamato (193 mg, 0,50 mmols) proporcionou 123 mg de N-(2,4-difluorofenÍI)-5-(piridin-2
316 il)pent-4-inamida (Rendimento: 86%) um pó bege (Pf = 132 a 133,2 °C). O produto bruto foi triturado duas vezes com uma mistura contendo pentano/éter isopropílico 50/50, para obter o composto desejado como um pó bege.
LCMS (RT): 3,20 min; MS (ES+) forneceu m/z : 287.
1RMN (CDCIs), δ (ppm) : 8,50 (d, 1H), 8,30-8,10 (m, 1H), 7,70-
7,10 (m, 4H), 6,90 - 6,70 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (t, 2H), 2,70 - 2,60 (t, 2H). Exemplo 247 2-Cloro-N-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-iQbut-3-íniPbenzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 184, a partir de 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-in-1 -amina (39 mg, 0,22 mmols, Exemplo 189 (D)) cloreto de 2-clorobenzoíla (50 mg, 0,28 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7:3) para produzir 13,5 mg (43 mmols, 19%) de 2-cloro-N(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3inil)benzamida como um óleo incolor.
LCMS (RT): 3,52 min; MS (ES+)forneceu m/z : 317,1, 319,1. Exemplo 248 2-Cloro-N-(4-(6-(fluorometiPpiridin-2-iPbut-3-ínil)benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 184, a partir de 4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-in-1-amina (39 mg, 0,22 mmols, Exemplo 189 (D)) cloreto de 2-clorobenzenossulfonila (60 mg, 0,28 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 7:3) para produzir 14,4 mg (41 mmols, 19%) de 2cloro-N-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)benzenossulfonamída como um óleo laranja.
LCMS (RT): 3,92 min; MS (ES+) forneceu m/z :353,1, 355,1. Exemplo 249
2-(4-(4-(4-Fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol-2-il but-1 -inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-(but-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol (150 mg, 0,70 mmols, Exemplo 254 (B)) 2-bromopiridina (122 mg, 0,77 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea
317 (DCM/MeOH 99:1) para produzir 84 mg (0,29 mmols, 41%) de 2-(4-(4-(4fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)but-1 -inil)piridina como um sólido amarelo (P. F. = 83,5 a 84,5 °C).
LCMS (RT): 4,07 min; MS (ES+) forneceu m/z : 293,1.
Rf (DCM/MeOH 98: 2) = 0,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,16 (t, J = 7,2, 2H), 4,71 (t, J = 7,2, 2H), 7,08 - 7,16 (2H), 7,21 (ddd, J = 1,2, 4,8 e 7,8, 1H), 7,35 (d, J = 7,8, 1H),
7,58 - 7,65 (m, 1H), 7,73 - 7,78 (2H), 7,81 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,5, 1H). Exemplo 250 2-(Fluorometil)-6-(4-(4-(4-fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol-2-il1)but-1-inil)piridina
O composto do título foi preparado de acordo com 0 método geral do Exemplo 1, a partir de 2-(but-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol (150 mg, 0,70 mmols, Exemplo 254 (B)) 2-bromo-6-(fluorometil)piridina mg, 0,77 mmols, Exemplo 190 (Ε)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99,5:0,5 a 99:1) para produzir 101 mg (0,31 mmols, 45%) de 2-(fluorometil)-6-(4-(4-(4-fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)but1 -inil)piridina como um sólido amarelo (P. F. = 84 a 86 °C).
LCMS (RT): 4,44 min; MS (ES+) forneceu m/z : 325,2.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,3.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,16 (t, J = 7,5, 2H), 4,71 (t, J = 7,5, 2H), 5,36 - 5,54 (m, 2H), 7,08 - 7,16 (2H), 7,31 (d, J = 7,8, 1H), 7,40 (d, J =
7,8, 1H), 7,66 - 7,72 (m, 1H), 7,73 - 7,79 (2H), 7,81 (s, 1H).
Exemplo 251 2-Cloro-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzenossulfonamida 251 (A) 2-(4-(Piridin-2-ir)but-3-inil)isoindolina-1,3-diona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplol, a partir de 2-iodopiridina (453 mg, 2,21 mmols) e 2-(but-3inil)isoindolina-1,3-diona (400 mg, 2,01 mmols, Exemplo 189 (B)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 70:30) para produzir 250 mg (0,90 mmols, 45%) de 2-(4-(piridin-2-ÍI)but-3ínil)isoíndolina-1,3-diona.
LCMS (RT): 3,43 min; MS (ES+) forneceu m/z : 277,1.
318
251 (B) 4-(Pirídin-2-il)but-3-in-1 -amina
O composto do títuio foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 189 (D), a partir de 2-(4-(piridin-2-i[)but-3-inil)isoindolina-T,3diona (250 mg, 0,90 mmols) para produzir 32 mg (0,22 mmols, 24%) de 45 (piridin-2-il)but-3-in-1-amina como um sólido branco.
251 (C) 2-C[oro-N-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 184, a partir de 4-(piridin-2-il)but-3-in-1-amina (16 mg, 0,11 mmols) e cloreto de 2-clorobenzeno-1-sulfonila (30 mg, 0,14 mmols). O resí10 duo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicioexano/AcOEt 7:3) para produzir 11,2 mg (35 mmols, 32%) de 2-cloro-N-(4-(piridin-2-il)but-3iníl)benzenossulfonamida como um óleo marrom.
LCMS (RT): 3,48 min; MS (ES+) forneceu m/z: 321,1, 323,1. Exemplo 252
5-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)-N-(4-flúor-2-metil·feni0pent-4-ίnamida
252(A) Éster terc-butílico de ácido í5-(6-Fluorometil-piridin-2-il)-pent-4-inoil1(4-flúor-2-metil-fenil)-carbâmico
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (150 mg, 0,79 20 mmols, Exemplo 190 (E)) e éster terc-butílico de ácido (4-flúor-2-metil-fenil)pent-4-inoil-carbâmico (241 mg, 0,79 mmols, 188 (B)). Tempo de reação: 3 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 260 mg (0,63 mmols, 79%) de éster tercbutílico de ácido [5-(6-fluorometil-piridin-2-il)-pent-4-inoil]-(4-flúor-2-metil25 fenil)-carbâmico como um sólido branco.
Rf (cicloexano/AcOEt 4: 1) = 0,2.
252(B) 5-(6-(Fluorometil)piridin-2-il)-N-(4-flúor-2-metil-fenil)pent-4-inamida
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 34(D), a partir de éster terc-butílico de ácido [5-(6-fluorometil30 piridin-2-ÍI)-pent-4-inoil]-(4-flúor-2-metilfenil)-carbâmico (260 mg, 0,63 mmols). Após o preparo, o resíduo bruto foi lavado com éster diisopropílico para produzir 190 mg (0,60 mmols, 97%) de 5-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-N
319 (4-f[úor-2-metil-fenil)pent-4-inamida como um pó branco (P. F. = 122 a 125°C).
LCMS (RT): 3,08 min; MS (ES+) forneceu m/z : 315,1.
1RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,23 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,5; 2H), 2,90 (t, J = 7,5, 2H), 5,36 - 5,54 (m, 2H), 6,84 - 6,94 (2H), 7,32 (d, J = 7,5, 1H),
7,40 (d, J = 7,5, 1H), 7,60 - 7,79 (2H).
Exemplo 253
5-(4-flúor-fenil)-1-(4-piridin-2-il-but-3-inil)-1H-piridin-2-ona 253(A) 5-Bromo-1 -(4-píridin-2-il-but-3-inil)-1 H-piridin-2-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 4-(piridin-2-il)but-3-in-1 -ol (700 mg, 4,76 mmols, Exemplo 3(A)) e 5-bromo-1 H-piridin-2-ona (870 mg, 5,00 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicioexano/AcOEt 9:1) para produzir 334 mg (1,10 mmols, 23%) de 5-bromo-1-(4-piridin-2-ilbut-3-inil)-1 H-piridin-2-ona.
253(B) 5-(4-flúor-fenil)-1 -(4-píridin-2-il-but-3-inil)-1 H-piridin-2-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 83, a partir de 5-bromo-1 -(4-piridin-2-il-but-3-inil)-1 H-piridin-2ona (50 mg, 0,16 mmols) e ácido 4-fluorofenilborônico (35 mg, 0,25 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt9:1) para produzir 18 mg (57 mmols, 34%) de 5-(4-flúor-fenil)-1-(4piridin-2-i1-but-3-inil)-1 H-piridin-2-ona.
LCMS (RT): 4,66 min; MS (ES+) forneceu m/z : 319,2.
Exemplo 254
2-(Fluorometil)-6-(4-(4-(4-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)but-1 -inippiridina 254(A) 4-(4-Fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 179(A), a partir de (E)-1-flúor-4-(2-nitrovinil)benzeno (2,00 g, 12,0 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicioexano/AcOEt 4:1) para produzir 1,08 g (6,62 mmols, 55%) de 4-(4fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol como um sólido laranja.
Rf (cicioexano/AcOEt 4:1) = 0,1.
320
254(B) l-(But-3-íniP-4-(4-fluorofenil)-1 Η-1,2,3-triazol e 2-(but-3-iniP-4-(4fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 109 (D), a partir de 4-(4-fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol 5 (1,08 g, 6,62 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 95:5 a 80:20) para produzir 200 mg (0,92 mmols, 14%) de 1 -(but-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol como um sólido amarelo e 300 mg (1,40 mmols, 21%) de 2-(but-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-2H-1,2,3triazol como um sólido laranja.
1 -(But-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol:
LCMS (RT): 3,57 min; MS (ES+) forneceu m/z : 216,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,1.
2-(But-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-2H-,2,3-triazol:
LCMS (RT): 4,20 min; MS (ES+) forneceu m/z : 216,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,5.
254(0________2-(Fluorometil)-6-(4-(4-(4-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)but-1 inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 1-(but-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol 20 (100 mg, 0,47 mmols) e 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (97 mg, 0,51 mmols,
Exemplo 190 (E)). Tempo de reação: 2 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98,5:1,5) para produzir 32 mg (0,10 mmols, 21%) de 2-(fluorometil)-6-(4-(4-(4-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1il)but-1-inil)piridina como um sólido amarelo (P. F. = 100 a 103 °C).
LCMS (RT): 3,90 min; MS (ES+) forneceu m/z : 325,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 3,10 (t, J = 6,6, 2H), 4,67 (t, J = 6,6, 2H), 5,37 - 5,55 (m, 2H), 7,08 - 7,15 (2H), 7,30 (d, J = 8,1, 1H), 7,42 (d, J = 8,1, 1H), 7,67 - 7,74 (m, 1H), 7,77 - 7,83 (2H), 7,93 (s, 1H).
Exemplo 255
8-Cloro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-iniP-imidazori ,2-alpiridina
255(A) 8-Cloro-2-(4-(trimetilsiliPbut-3-iniP-imidazof1,2-alpiridina
321
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 223(D), a partir de 1-bromo-6-(trimetilsilil)hex-5-in-2-ona (4,96 g, 20,1 mmols, Exemplo 223 (C)) e 3-cloropiridin-2-amina (1,29 g, 10,0 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 2,00 g (7,22 mmols, 72%) de 8-cloro-2-(4(trimetilsilil)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina como um sólido marrom.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 0,14 (s, 12H), 2,66 (t, J = 6,9, 2H), 3,06 (t, J = 7,2, 2H), 6,69 (t, J = 7,2, 1H), 7,21 (d, J = 7,5, 1H), 7,53 (s, 1H),
7,99 (d, J = 6,6, 1H).
255(B) 2-(But-3-inÍI)-8-cloro-imidazof1,2-alpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 8-cloro-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (2,00 g, 7,22 mmols). O resíduo bruto foi conduzido em Et2O, filtrado e concentrado para produzir 1,09 mg (5,31 mmols, 74%) de 2-(but-3-inil)-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirídina como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 1,97 (t, J = 2,7, 1H), 2,66 (t, J = 7,2, 2H), 3,07 (t, J = 6,9, 2H), 6,69 (t, J = 6,9, 1H), 7,21 (d, J = 7,2, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,0 (d, J = 6,9, 1H).
255(0 8-Cloro-2-(4-(piridin-2-íl)but-3-inil)-imidazof 1,2-alpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-(but-3-inil)-8-cloro-imidazo[1,2-a]piridina (500 mg, 2,44 mmols) e 2-bromopiridina (405 mg, 2,57 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 293 mg (1,04 mmols, 43%) de 8-cloro-2- (4-(piridin-2-il)but-3-inil)Himidazo[1,2-a]piridina como um sólido branco (P. F. = 106 a 107 °C).
LCMS (RT): 2,22 min; MS (ES+) forneceu m/z : 282,1, 284,0. Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,1.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,92 (t, J = 7,2, 2H), 3,18 (t, J = 7,2, 2H), 6,65 - 6,71 (m, 1H), 7,15 - 7,24 (2H), 7,35 (d, J = 7,8, 1H), 7,57 - 7,63 (2H), 8,01 (d, J = 7,2, 1H), 8,52 - 8,56 (m, 1H).
Exemplo 256
8-Cloro-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-ímidazoí1,2-alpíridina
322
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-(but-3-inil)-8-cloro-imidazo[1,2-a]piridina (500 mg, 2,44 mmols, Exemplo 255 (B)) 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (487 mg, 2,57 mmols, Exemplo 190 (E)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 420 mg (1,34 mmols, 55%) de 8-cloro-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2ajpiridina como um sólido amarelo-claro (P. F. = 73 a 74,5 °C).
LCMS (RT): 2,57 min; MS (ES+) forneceu m/z :314,1,316,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCIs), δ (ppm) : 2,92 (t, J = 7,2, 2H), 3,18 (t, J = 7,2, 2H), 5,36 - 5,55 (m, 2H), 6,66 - 6,73 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 0,9 e 7,8, 1H),
7,32 (d, J = 8,1, 1H), 7,37 (d, J = 7,8, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,65 - 7,72 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 0,9e6,6,1H).
Exemplo 257
2-(4-(4-(4-Fluorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)but-1-inippiridina 257(A) 4-(4-Fluorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 179(A), a partir de (E)-1-flúor-4-(2-nitroprop-1-enil)benzeno (1,01 g, 5,60 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 407 mg (2,30 mmols, 41%) de 4(4-fluorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol um sólido amarelo-claro.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,05.
257(B) 2-(But-3-inil)-4-(4-fluorofenip-5-metil-2H-1,2,3-triazol e 1-(but-3iniP-4(4-fiuorofenil)-5-metil12H-1,2,3-triazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 4-(4-fluorofenil)-5-metil-2H-1,2,3triazol (407 mg, 2,30 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 95:5 a 80:20) para produzir 265 mg (1,16 mmols, 51%) de 2-(but-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol como um óleo incolor e 87 mg (0,38 mmols, 17%) de 1-(but-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-
5-metil-1 H-1,2,3-triazol como um sólido branco.
2-(But-3-ínil)-4- 4-fluorofeníl)-5-metil-2H-1,2,3-triazol:
323
LCMS (RT): 4,32 min; MS (ES+) forneceu m/z : 230,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,4.
-(But-3-inil)-4-(4-f luorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol:
LCMS (RT): 3,63 min; MS (ES+) forneceu m/z : 230,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,1.
257(C) 2-(4-(4-(4-Fluorofeníi)-5-metil-2H-1,2,3-tríazol-2-il)but-1 -inil)piridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-(but-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-2H-1,2,3triazol (265 mg, 1,16 mmols) e 2-bromopiridina (201 mg, 1,27 mmols). Tem10 po de reação: 2 horas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 306 mg (1,00 mmols, 86%) de 2(4-(4-(4-fluorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)but-1 - inippiridina como um óleo marrom.
LCMS (RT): 4,19 min; MS (ES+) forneceu m/z : 307,1.
Rf (DCM/MeOH 98: 2) = 0,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,46 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7,2, 2H),
4,63 (t, J = 7,2, 2H), 7,08 - 7,16 (2H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 0,9 e
7,5, 1H), 7,58 - 7,67 (3H), 8,52 - 8,56 (m, 1H).
Exemplo 258
2-(4-(4-(4-FluorofeniP-5-metil-1 H-12,3-triazol-1 -il)but-1 -inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 1-(but-3-inil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3triazol (87 mg, 0,38 mmols, Exemplo 257 (B)) 2-bromopiridina (66 mg, 0,42 mmols). Tempo de reação: 2 horas. O resíduo bruto foi purificado por croma25 tografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 68 mg (0,22 mmols, 58%) de 2-(4-(4-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-1 -ipbut-1 -inippiridina como um pó branco (P. F. = 130 a 131 °C).
LCMS (RT): 3,56 min; MS (ES+) forneceu m/z : 307.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,53 (s, 3H), 3,11 (t, J = 7,2, 2H),
4,57 (t, J = 7,2, 2H), 7,09 - 7,17 (2H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,8, 1H), 7,59 - 7,70 (3H), 8,55 (d, J = 4,5, 1H).
324
Exemplo 259
2-(4-(4-(2-ClorofeniP-2H-1,2.3-triazol-2-iPbut-1-inippiridina
259(A) 4-(2-Clorofenip-2H-1,2,3-triazol
O composto do título foi preparado de acordo com o método ge5 ral do Exemplo 179(A), a partir de (E)-1-cloro-2-(2-nitrovinil)benzeno (2,06 g, 11,2 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cicloexano/AcOEt 4:1) para produzir 1,05 g (5,85 mmolss, 52%) de 4-(2clorofenil)-2H-1,2,3-triazol como um sólido laranja.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,1.
259(B) 2-(But-3-íníl)-4-(2-clorofenil)-2H-1,2,3-triazol e 1-(but-3-inil)-4-(2clorofenil)-1 H-1,2,3-triazol
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método geral do Exemplo 109(D), a partir de 4-(2-clorofenil)-2H-1,2,3-triazol ’ (1,05 g, 5,85 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instan15 tânea (cicloexano/AcOEt 95:5 a 80:20) para produzir 660 mg (2,85 mmols, _ 50%) de 2-(but-3-inil)-4-(2-clorofenil)-2H-1,2,3-triazol como um óleo amarelo e 400 mg (1,73 mmols, 30%) de 1 -(but-3-inil)-4-(2-clorofenil)-1 H-1,2,3-triazol como um óleo amarelo.
2-(But-3-iniP-4-(2-clorofeniP-2H-1,2,3-triazol:
LCMS (RT): 4,47 min; MS (ES+) forneceu m/z: 232,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) - 0,4.
-(But-3-iniP-4-(2-clorofenil)-1 H-1,2,3-triazol:
LCMS (RT): 3,86 min; MS (ES+) forneceu m/z : 232,1.
Rf (cicloexano/AcOEt 4:1) = 0,2.
259(C) 2-(4-(4-(2-Clorofenil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)but-1 -inippiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-(but-3-inil)-4-(2-clorofenil)-2H-1,2,3-triazol (200 mg, 0,86 mmols) e 2-bromopiridina (150 mg, 0,95mmol). O resíduo bru£ è to foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 98,5:1,5) para s 30 produzir 120 mg (0,39 mmols, 45%) de 2-(4- (4-(2-clorofenil)-2H-1,2,3-triazol2-il)but-1-inippiridina como um óleo marrom.
LCMS (RT): 4,34 min; MS (ES+)forneceu m/z: 309,1,311,1.
325
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,3.
1H-RMN (CDCIg), δ (ppm) : 3,18 (t, J = 7,5, 2H), 4,75 (t, J = 7,5, 2H), 7,21 (ddd, J = 1,2, 4,8 e 7,5, 1H), 7,28 - 7,39 (3H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,58-7,65 (m,1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,55 (d,J = 4,8, 1H). Exemplo 260
2-(4-(4-(2-Clorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)but-1 -íníDpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 1-(but-3-inil)-4-(2-clorofenil)-1 H-1,2,3-triazol (200 mg, 0,86 mmols, Exemplo 259 (B)) 2-bromopiridina (150 mg, 0,95 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1) para produzir 93,4 mg (0,30 mmols, 35%) de 2-(4-(4-(2clorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)but-1 -inil)piridina como um óleo amarelo.
LCMS (RT): 3,74 min; MS (ES+) forneceu m/z : 309,1,311,1.
Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0,2.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 3,12 (t, J = 6,6, 2H), 4,70 (t, J = 6,6, 2H), 7,20 - 7,25 (em, 1H), 7,26 - 7,29 (m, 1H), 7,34 - 7,44 (3H), 7,59 - 7,66 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 1,8 e 7,5, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,8, 1H). Exemplo 261
6,8-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)H-imidazo[1,2-alpiridina 261 (A) 6,8-diflúor-2-(4-(trimetilsi|j|)but-3 inil)H-imidazof1,2-alpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 223(D), a partir de 1-bromo-6-(trimetilsilil)hex-5-in-2-ona (2,0 g, 8,1 mmols, Exemplo 223 (C)) e 3,5-difluoropiridin-2-amina (0,56 g, 4,30 mmols). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM 100% a DCM/MeOH 99:1) para produzir 200 mg (2,02 mmols, 18%) de 6,8diflúor-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inÍI)H-imídazo[1,2-aJpiridína como um sólido marrom.
261 (B) 2-(But-3-inil)-6,8-difluoroH-imidazo[1,2-alpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 108(B), a partir de 6,8-diflúor-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)Himidazo[1,2-a]piridina (200 mg, 2,02 mmols). O resíduo bruto foi direciondo em éter, filtrado e concentrado para produzir 150 mg (0,73 mmols, 100%) de
326
2-(but-3-inil)-6,8-difluoroH-imidazo[1,2-a]piridina como um sólido marrom.
261 (C) 6,8-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)pirídin-2-il)but-3-inil)H-imidazo[1,2alpiridina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir de 2-(but-3-inil)-6,8-difluoroH-imidazo[1,2-a]piridina (150 mg, 0,73 mmols) e 2-bromo-6-(fluorometil)piridina (200 mg, 1,05 mmols, Exemplo 190 (E)). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 99:1 a 98:2) para produzir 110 mg (0,35 mmols, 48%) de
6,8-diflúor-2-(4-(6-(fluorometil)piridin-2-il)but-3-inil)H-imidazo[1,2-a]piridina como um sólido amarelo (P. F. = 113 a 114 °C).
LCMS (Tr): 3,28 min; MS (ES+) forneceu m/z : 316,2.
Rf (DCM/MeOH 98: 2) = 0,1.
1H-RMN (CDCI3), δ (ppm) : 2,92 (t, J = 7,2, 2H), 3,14 (t, 4 = 7,8, 2H), 5,46 (d, J = 46,8, 2H), 6,83 - 6,89 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,8, 1H), 7,38 (d, J = 7,5, 1H), 7,58 (d, J = 3,0, 1H), 7,70 (t, J = 7,5, 1H), 7,89 (m, 1H). EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
Os exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção
são como se segue: 1) Comprimidos
Composto do exemplo 256 5 a 50 mg
Fosfato de dicálcio 20 mg
Lactose 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnésio 5 mg
Amido de batata ad 200 mg
Neste exemplo, 0 composto do exemplo 256 pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos exemplos descritos de 1 a 261.
2) Suspensão
Uma suspensão aquosa é preparada para a administração oral de modo que 1 mililtro contenha de 1 a 5 mg de um dos exemplos descritos, 50 mg de carboximetíl celulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500
327 mg de sorbitol e água ad 1 ml.
3) Injetável
Uma composição parenteral é preparada mediante agitação de 1,5% em peso do ingrediente ativo da invenção em 10% por volume propile5 no glicol e água.
4) Ungüento
Composto do exemplo 256 5 a 1000 mg
Álcool estearílico3 g
Lanolina5 g
Petróleo branco15 g
Água ad 100 g
Neste exemplo, o composto 256 pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos exemplos descritos de 1 a 261.
Variações sensatas não devem ser consideradas como uma di15 vergência do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção assim descrita pode ser variada em muitas maneiras por aqueles versados na técnica.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I
    I-B2 ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto, na qual:
    W é um anel 5, 6-heterocíclico contendo um N adjacente à ligação de etinila, em que o anel pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados do grupo consistindo em C, N, O e S; contanto que W seja uma heteroarila selecionada do grupo de fórmula:
    R2
    R1, R2, R3, R4 e R5 são, cada um independentemente, -CN, OH, nitro, C1-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-C1-C6-alquila, O-C1C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C2-C6-alquil-OR7, O-C3-C7-cicloalquila, C0C6-alquil-OR7, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C6-alquila, O-C3-C7-cicloalquil-C1-C6-alquila, C1-C6-alquilhalo-OR7, C3-C6-alquinil-OR7, C3-C6-alquenil-OR7, C0-C6-alquil-S-R7, O-C2-C6-alquil-S-R7, C0-C6-alquil-S(=O)-R7, O-C2Ce-alquil-S(=O)-R7, C0-Ce-alquil-S(=O)a-R7, C0-Ce-alquil-NR7R8, O-Ca-Ce-alquil-NR7R8, C0-C6-alquil-S(=O)2NR7R8, C0-C6-alquil-NR7-S(=O)2R8, O-C1-C6alquil-NR7-S(=O)aR8, C0-Ce-alquil-C(=O)-NR7R8, C0-Ce-alquil-NR7C(=O)-R8,
    Petição 870190028900, de 26/03/2019, pág. 4/12
    O-C2-C6-alquil-NR7C(=O)-R8, Co-C6-alquil-OC(=O)-R7, Co-C6-alquil-C(=O)OR7, O-C2-C6-alquil-OC(=O)-R7, Co-C6-alquil-C(=O)-R7, O-Ci-C6-alquilC(=O)-R7, Co-C6-alquil-NR7-C(=O)-OR8, Co-Ce-alquil-O-C(=O)-NR7R8 ou substituintes C0-C6-alquil-NR7-C(=O)-NR8R9 ;
    R7, R8 e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C6-alquila;
    X é C1-C6-alquila, C1-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-C0-C6-alquila, O-C1-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C3-C6-alquenila, O-C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C0-C6-alquila,
    S-C0-C6-alquila, ou substituintes C0-C6-alquil-NR11;
    R11 é hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C6-alquila;
    R15, R16, R17 e R18 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, OH, nitro, C1-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, O-C1-C6-alquila, O-C1-C6-alquilhalo, O-C3-C6-alquinila, O-C2-C6-alquil-OR20 O-C3-C7-cicloalquila, C0-C6-alquil-OR20, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilC1-C6-alquila, fenila, C1-C6-alquilhalo-OR20, C3-C6-alquinil-OR20, C3-C6-alquenil-OR20, C0-C6-alquil-S-R20, O-C2-C6-alquil-S-R20, C0-C6-alquil-S(=O)-R20, OC2-C6-alquil-S(=O)-R20, C0-C6-alquil-S(=O)2-R20, C0-C6-alquil-NR20R21, O-C2C6-alquil-NR20R21, C0-C6-alquil-S(=O)2NR20R21, C0-C6-alquil-NR20-S(=O)2R21, C0-C6-alquil-C(=O)-NR20R21, C0-C6-alquil-NR20C(=O)-R21, O-C2-C6-alquilNR20C(=O)-R21, C0-C6-alquil-OC(=O)-R20, C0-C6-alquil-C(=O)-OR21, O-C2-C6alquil-OC(=O)-R20, C0-C6-alquil-C(=O)-R20, O-C1-C6-alquil-C(=O)-R20, C0-C6alquil-NR20-C(=O)-OR21, C0-C6-alquil-O-C(=O)-NR20R21 ou substituintes C0C6-alquil-NR20-C(=O)-NR21 R22;
    R19 é hidrogênio;
    R20, R21 e R22 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1C6-alquila, C1-C6-alquilhalo, C2-C6-alquinila, C2-C6-alquenila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C6-alquila, e qualquer N pode ser um N-óxido.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito composto é selecionado de:
    Petição 870190028900, de 26/03/2019, pág. 5/12
    2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
    8-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
    5-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
    5- fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina
    2-(4-(2-metiltiazol-4-il)but-3-inil)H-imidazo[1,2-a]piridina
    6- fluoro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-(5-fluoropiridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que dito composto é 6-fluoro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  4. 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um veículo e/ou um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção dos distúrbios do sistema nervoso central selecionados do grupo consistindo em: vício, tolerância ou dependência, distúrbios afetivos, tais como depressão e ansiedade, doença psiquiátrica tal como distúrbios psicóticos, distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade e distúrbio bipolar; doença de Parkinson, deterioração da memória, doença de Alzheimer, demência, delirium tremens, outras formas de neurodegeneração, neurotoxicidade, e isquemia.
  6. 6. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção de dor inflamatória ou neuropática.
  7. 7. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção dos distúrbios comportamentais e distúrbios de dependência incluindo, álcool, nicotina, cocaína, anfetamina, benzodiazepina, analgésicos, opiato ou outra tolerância ou dependência de substância, bulimia
    Petição 870190028900, de 26/03/2019, pág. 6/12
    4 nervosa, anorexia nervosa, dependência de jogo, dependência sexual, ou distúrbios compulsivos-obsessivos.
  8. 8. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção de abuso ou vicio ou retirada de álcool, nicotina, cocaína, anfetamina, benzodiazepina, opiato ou outra substância.
  9. 9. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção de distúrbios afetivos, ansiedade, distúrbio do pânico, fobia, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbios afetivos sazonais, distúrbio de estresse agudo.
  10. 10. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção tratamento de enxaqueca.
  11. 11. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção tratamento de obesidade.
  12. 12. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção de distúrbios gastrointestinais, particularmente a doença de refluxo gastroesofageal (GERD).
  13. 13. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção de distúrbios herdados tais como síndrome do X frágil e autismo.
  14. 14. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção de esquizofrenia, depressão e distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade.
  15. 15. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um fármaco para tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo
    Petição 870190028900, de 26/03/2019, pág. 7/12 um ser humano, cujo tratamento ou prevenção é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR5, em que a dita condição é um distúrbio neurológico selecionado do grupo de neurodegeneração, neurotoxicidade ou isquemia, tais como doença de Parkinson, deterio5 ração da memória, doença de Alzheimer, demência e delirium tremens.
BRPI0511072A 2004-06-17 2005-06-17 compostos derivados de alquinila como moduladores dos receptores de glutamato metabotróbico, seus usos e suas composições farmacêuticas BRPI0511072B8 (pt)

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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US8815351B2 (en) * 2005-09-15 2014-08-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Method for attachment of silicon-containing compounds to a surface and for synthesis of hypervalent silicon-compounds
GB2431173B (en) * 2005-09-15 2010-01-13 Alexium Ltd Method for attachment of silicon-containing compounds to a surface
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AU2007233709A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Novartis Ag Organic compounds
AR064563A1 (es) * 2007-01-03 2009-04-08 Bayer Cropscience Ag Derivados de n-alquinilbenzamida, un procedimiento para su preparacion, una composicion fungicida que lo comprende y su uso en un metodo para combatir hongos fitopatogenos.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
US8252937B2 (en) 2007-09-14 2012-08-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
US8785486B2 (en) 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
EP2346505B1 (en) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US20120220581A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Janssen-Cilag, S.A. IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
US8586581B2 (en) 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
WO2011161645A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited 5-lipoxygenase inhibitors
EP2599775A4 (en) 2010-07-29 2014-04-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ETHINYLPYRAZOLDERIVAT
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
BR112013017670B1 (pt) 2011-01-10 2022-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc Processos de preparação de isoquinolinonas e formas sólidas de isoquinolinonas
AU2012232711B2 (en) 2011-03-18 2016-04-28 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mGluR5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in Parkinson's Disease
EP2705024B1 (en) * 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
CA2838645C (en) 2011-06-27 2020-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
US9382424B2 (en) * 2011-09-26 2016-07-05 Nitto Denko Corporation Highly-fluorescent and photo-stable chromophores for enhanced solar harvesting efficiency
JP2013084952A (ja) 2011-10-05 2013-05-09 Nitto Denko Corp 太陽光捕集効率を向上させるための、感圧接着剤層を含む波長変換膜
GB201204962D0 (en) 2012-03-21 2012-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical combination products for parkinsons disease
GB201210530D0 (en) * 2012-06-13 2012-07-25 Addex Pharmaceuticals Sa Extended release formulations
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9669035B2 (en) 2012-06-26 2017-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders
ES2607184T3 (es) 2012-07-09 2017-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10
GB201215033D0 (en) 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
GB201317022D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Addex Pharmaceuticals Sa Polymorphs
WO2015077246A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-28 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
KR20160117596A (ko) 2014-02-07 2016-10-10 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규 제약 제제
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
JP6691127B2 (ja) * 2014-12-29 2020-04-28 レコルダーティ アイルランド リミテッドＲｅｃｏｒｄａｔｉ Ｉｒｅｌａｎｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヘテロシクリルアルキン誘導体およびそれらのｍＧｌｕＲ５受容体のモジュレーターとしての使用
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3484528B1 (en) 2016-07-18 2020-11-25 Janssen Pharmaceutica NV Tau pet imaging ligands
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
MX2020003341A (es) 2017-10-18 2020-09-17 Jubilant Epipad LLC Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de pad.
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
MX2020009517A (es) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1.
CN110256480B (zh) * 2019-07-23 2022-01-11 广东工业大学 一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用
US11976050B1 (en) 2023-10-11 2024-05-07 King Faisal University N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-1-naphthimidamide as an antimicrobial compound

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1218326B (it) 1982-07-23 1990-04-12 Montedison Spa 1-fenossi (feniltio)-4-arilalchinil ossi-benzene derivati ad azione ormonica giovanile ed acaricida
DE4029654A1 (de) * 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
FR2670685B1 (fr) * 1990-12-20 1995-03-10 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de catalyseurs enrobes a base de molybdates de bismuth et de fer dopes par du phosphore et du potassium.
KR19990022136A (ko) * 1995-05-30 1999-03-25 로버트 씨. 에이. 프레드릭슨 １ｈ-４(５)-치환 이미다졸 유도체
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO2001016121A1 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
GT200100103A (es) * 2000-06-09 2002-02-21 Nuevos herbicidas
CN1245974C (zh) * 2000-06-28 2006-03-22 特瓦制药工业有限公司 卡维地洛
EP1349839B8 (en) 2000-12-04 2005-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
AR035087A1 (es) 2001-08-09 2004-04-14 Syngenta Participations Ag Piridil-alquinos y piridil-n-oxido-alquinos herbicidas activos, procedimiento para su preparacion, composicion herbicida y para inhibir el crecimiento de plantas, metodo para el control del crecimiento de plantas indeseables , y metodo para la inhibicion del crecimiento de plantas
NZ531700A (en) 2001-09-13 2006-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp 1-Glyoxylamide indolizines for treating cancer
AR037754A1 (es) 2001-12-11 2004-12-01 Syngenta Participations Ag Herbicidas
WO2003093236A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
AR040413A1 (es) * 2002-05-31 2005-04-06 Syngenta Participations Ag Heterociclilalquinos activos como herbicidas
JP2006513996A (ja) 2002-10-24 2006-04-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体結合用トレーサーとしてのアルキン誘導体
US7452911B2 (en) * 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
UA81464C2 (en) * 2003-03-04 2008-01-10 NOVEL AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AS mGIuR5 ANTAGONISTS
CN100357273C (zh) * 2003-03-07 2007-12-26 辛根塔参与股份公司 取代的烟酸酯的制备方法
ATE517622T1 (de) * 2003-10-27 2011-08-15 Merck Sharp & Dohme Salz eines tetrahydropyranylcyclopentyltetrahydropyridopyr diderivats als ccr-2 antagonisten
EP1677790A1 (en) 2003-10-31 2006-07-12 AstraZeneca AB Alkynes ii
JP2007509934A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 アストラゼネカ アクチボラグ アルキン類ｉｉｉ
WO2005044266A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes i
BRPI0509394A (pt) * 2004-04-02 2007-09-18 Hoffmann La Roche derivados de diazina, sua manufatura e uso como agentes farmacêuticos
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI1765795T1 (sl) 2013-06-28
JP2008502674A (ja) 2008-01-31
NO339660B1 (no) 2017-01-16
EP2426115A2 (en) 2012-03-07
CA2570987A1 (en) 2005-12-29
AU2005254808A1 (en) 2005-12-29
CN102993084B (zh) 2015-05-20
US20130178631A1 (en) 2013-07-11
IL179692A0 (en) 2007-05-15
WO2005123703A8 (en) 2007-02-15
JP2012051937A (ja) 2012-03-15
UA87856C2 (ru) 2009-08-25
CN102993084A (zh) 2013-03-27
US20120277237A1 (en) 2012-11-01
HK1101178A1 (en) 2007-10-12
GB0413605D0 (en) 2004-07-21
BRPI0511072A (pt) 2007-11-27
NO20070288L (no) 2007-01-16
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IL179692A (en) 2011-02-28
MXPA06014721A (es) 2007-06-22
EA200970326A1 (ru) 2009-12-30
CN101001846A (zh) 2007-07-18
CY1114582T1 (el) 2016-10-05
US8674106B2 (en) 2014-03-18
KR20070054624A (ko) 2007-05-29
CA2570987C (en) 2013-12-03
WO2005123703A2 (en) 2005-12-29
EP2426115A3 (en) 2014-09-03
AU2005254808B2 (en) 2012-04-19
DK1765795T3 (da) 2013-06-03
US20090124625A1 (en) 2009-05-14
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EA200700047A1 (ru) 2007-06-29
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ZA200610023B (en) 2008-08-27
PT1765795E (pt) 2013-04-17
JP5053840B2 (ja) 2012-10-24
WO2005123703A3 (en) 2006-10-12
US8883826B2 (en) 2014-11-11
ES2404034T3 (es) 2013-05-23
US8101637B2 (en) 2012-01-24
KR101200175B1 (ko) 2012-11-13
NZ551664A (en) 2010-08-27
EP1765795B1 (en) 2013-03-06
EP1765795A2 (en) 2007-03-28

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