CZ288011B6 - Bifenylheterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující, jejich použití a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

Bifenylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž všechny substituenty mají specifický význam a jejich farmaceuticky vhodné soli, a způsob jejich výroby. Farmaceutický prostředek pro antagonizaci angiotensinu II jako účinnou látku obsahuje účinné množství bifenylheterocyklických sloučenin podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem. Použití bifenylheterocyklických sloučenin podle vynálezu je určeno pro výrobu léčiva k antagonizaci angiotensinu II a k léčení hypertenze, srdečních nemocí, cerebrální apoplexie, nefropatie nebo nefritidy.ŕ

Description

Bifenylheterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující, jejich použití a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká nových bifenylheterocyklických sloučenin s vynikajícími biologickými účinky, jejich farmaceuticky vhodných solí, farmaceutického prostředkuje obsahujícího, jejich použití a způsobu jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

V homeostatické funkci při regulaci systémového krevního tlaku, objemu tělesné kapaliny, rovnováhy mezi elektrolyty atd. související s aldosteronovým systémem, je zahrnut systém renin-angiotensin. Vztah mezi systémem renin-angiotensin a hypertensí byl objasněn vyvinutím inhibitorů (ACE inhibitor) enzymu konvertujícího angiotensin II (AII), čímž se produkuje angiotensin II, který má silný vasokonstrikční účinek. Jelikož angiotensin II zužuje krevní cévy a tím zvyšuje krevní tlak via receptory angiotensinu II na buněčných membránách, mohou se antagonisté angiotensinu II, jako inhibitory ACE, používat pro léčení vysokého krevního tlaku (hypertense) způsobeného angiotensinem. Bylo popsáno, že četná analoga angiotensinu II, jako je například sarakasin [Sar¹, Ile⁸]AII a podobná, mají silnou aktivitu antagonistů angiotensinu II. Bylo však popsáno, že při neorálním podávání peptidových antagonistů nejsou jejich účinky prodlouženy a že při orálním podávání peptidové antagonisty nejsou účinné [M. A. Ondetti a D. W. Cushman: Annual Reports in Medicinal Chemistry 13, 82 až 91 (1978)].

Na druhé straně byly při řešení problémů u těchto peptidových antagonistů angiotensinu II vyvinuty nepeptidové antagonisty angiotensinu II. V dřívějších studiích v této oblasti byly popsány imidazolové deriváty s aktivitou antagonistů angiotensinu II v japonském patentovém spisu S56 (1981)-71073, S56(1981)-7104, S57( 1982)-98720 a S58(1983)-157768 a v USA patentu 4 355 040 a 4 340 598 atd. Později byly popsány zlepšené imidazolové deriváty v evropském patentu 0253310, 0291969, 0324377, 403158, ve spisu světové organizace WO9100277, vjaponské patentové přihlášce S63(1988)-23868 a vjaponské patentové přihlášce Hl(1989)—117876, pyrrolové, pyrazolové a triazolové deriváty v evropském patentu 0323841 a 0409332 a vjaponské patentové přihlášce H 1(1989)-287071, benzimidazolové deriváty v USA patentu 4 880 804, v evropských patentech 0392317, 0399732 a 0400835 a vjaponské patentové přihlášce H3(1991)-63264, azaindenové deriváty v evropském patentu 0399731, pyrimidonové deriváty v evropském patentu 0407342 a chinazolinové deriváty v evropském patentu 0411766.

Avšak pro tom, aby se staly terapeuticky užitečným léčivem, je potřeba, aby antagonisté angiotensinu II měly při orálním podávání silnou dlouhou dobu trvající aktivitu antagonistů angiotensinu II. Jak je uvedeno v dosud známých literatumích odkazech, je za výhodný strukturní rys silného antagonisty angiotensinu II považována kyselá skupina, jako je například tetrazolová skupina nebo karboxylová skupina na bifenylovém postranním řetězci, zvláště tetrazolová skupina jako nejvýhodnější skupina. Byl proveden klinický test sloučenin s tetrazolovou skupinou jako antihypertensivních činidel [Y. Christen, B. Waeber, J. Nussberger, R. J. Lee, P. B. W. Μ. M. Timmermans a H. R. Brunner: Am. J. Hypertens, 4, 350S (1991)]. Je však známo, že sloučeniny s tetrazolovým kruhem a azidové sloučeniny, které jsou používány pro jejich syntézu, vykazují nebezpečí explose, což je vážný problém při přípravě a při výrobě ve velkém měřítku.

Příspěvkem k problematice v daném oboru je tento vynález.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou bifenylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

v němž

R¹ je C-alkyl nebo C₃_6cykloalkyl, oba popřípadě vázané přes -O-, -S- nebo -NH-,

R² je skupina obecného vzorce a

H

v němž i je -O- nebo -S- a j je karbonyl, thiokarbonyl, síra, sulfmyl, nebo sulfonyl a v obecném vzorci I zahrnutá heterocyklická skupina obecného vzorce b

(b>, je vybraná ze souboru zahrnujícího následující skupiny obecných vzorců

-2CZ 288011 B6

v nichž Et je ethyl, přičemž každá z uvedených heterocyklických skupin je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo C]_4alkylem,

R¹ má shora uvedený význam a

R³ znamená

a) skupinu obecného vzorce -CO-D, v němž je hydroxyl nebo Ci_6alkoxyl, popřípadě substituovaný hydroxylem, aminoskupinou, N-Ci_4alkylaminoskupinou, N,N-di-Ci^alky 1aminoskupinou, halogenem, Ci-^alkoxylem, Ci_6alkylthioskupinou nebo 5-methyl-2-oxo1,3-dioxolen—4-ylem, nebo

b) skupinu obecného vzorce -O-CHR⁴-OCOR⁵, v němž R⁴ je vodík, C-alkyl, C2_6alkenyl nebo C3_8cykloalkyl a R⁵ je Ci_6alkyl, C^alkenyl, C₃_gcykloalkyl, Ci_₃alkyl substituovaný C₃_8cykloalkylem, fenylem nebo p-chlorfenylem, C₂_3alkenyl, popřípadě substituovaný C3.galkylem, fenylem, p-tolylem nebo nafty lem, Ci_6alkoxyl, C₂_galkenyloxyl, C₃_scykloalkyloxyl, Ci_₃alkoxyl substituovaný C₃_₈cykloalkylem nebo fenylem, nebo C₂.₃alkenyloxyl substituovaný C₃_8cykloalkylem, fenylem, fenoxylem, p-nitrofenoxylem nebo naftoxylem, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Jednu výhodnou skupinu tvoří bifenylheterocyklické sloučeniny podle vynálezu, shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R je 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl a ostatní substituenty jsou jako shora.

Jinou výhodnou skupinu jsou bifenylheterocyklické sloučeniny podle tohoto vynálezu, uvedeného obecného vzorce I, v němž R² je 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl a ostatní substituenty jsou jako shora.

Další výhodnou skupinou jsou bifenylheterocyklické sloučeniny podle vynálezu, obecného vzorce I, v němž R² je 2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazo!-3-yl a ostatní substituenty jsou jako shora.

Ještě jinou výhodnou skupinu tvoří bifenylheterocyklické sloučeniny podle vynálezu, obecného vzorce I, v němž heterocyklickou skupinou obecného vzorce b, uvedenou v nároku 1, je skupina

-3CZ 288011 B6

v nichž R¹ a R³ jsou jako shora.

Konkrétní výhodné bifenylové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou: 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina, 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina, 2-methoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methylp^íl-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina a 2-cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4—oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutický prostředek pro antagonizaci angiotensinu II, který jako účinnou látku obsahuje účinné množství bifenylheterocyklických sloučenin podle nároků 1 až 6 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu je určen k léčení zejména hypertenze, srdečních nemocí, cerebrální apoplexie, nefropatie nebo nefritidy.

Předmětem vynálezu je též použití uvedených bifenylheterocyklických sloučenin pro výrobu léčiva k antagonizaci angiotensinu II a k léčení hypertenze, srdečních nemocí, cerebrální apoplexie, nefropatie nebo nefritidy.

Posledním předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby bifenylheterocyklických sloučenin podle vynálezu, shora uvedeného obecného vzorce I, v němž všechny symboly mají významy uvedené shora, popřípadě jejich farmaceuticky přijatelných solí, při němž se

i) heterocyklická sloučenina obecného vzorce a---b , II f

R^1X\l^x

H v němž R¹ je jako v nároku 1, nebo její sůl, alkyluje bifenylovou sloučeninou obecného vzorce

v němž L je halogen a R² je jako v nároku 1, nebo její solí, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede v sůl, nebo se ii) a) amidoximová sloučenina obecného vzorce

-4CZ 288011 B6

OH

v němž R¹ je jako shora, nebo její sůl, uvede v reakci s esterem kyseliny chlormravenčí v přítomnosti báze za vzniku oxadiazolové sloučeniny obecného vzorce

v němž R¹ je jako shora, nebo její soli, nebo se

b) acyliminoetherová sloučenina obecného vzorce

COOR

v němž R¹ je jako v nároku 1 a R¹² je Ci^alkyl, Et je ethyl, nebo její sůl, uvede v reakci s hydroxylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce

v němž R¹ je jako v nároku 1, nebo její soli, nebo se

c) acyloxykarbamidoylová sloučenina obecného vzorce

-5CZ 288011 B6

v němž R* a R¹² jsou jako shora, nebo její sůl, cyklizuje v přítomnosti báze za vzniku oxadiazolové sloučeniny obecného vzorce

v němž R¹ je jako shora, nebo její soli, a produkt získaný postupy i) a ii) se převede na jinou bifenylheterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I obměnou substituentů v rámci vymezení a získaný produkt se popřípadě převede na jeho farmaceuticky vhodnou sůl.

V bifenylheterocyklických sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou výhodnými skupinami R², podobně jako oxadiazolonový nebo thiadiazolonový kruh, takové skupiny, které mají současně skupinu -NH nebo -OH jako protondonor a karboxylovou skupinu, thiokarboxylovou nebo sulfinylovou skupinu jako protonakceptor. Zatímco heterocyklická skupina R² může popřípadě tvořit kondenzovaný kruh navázáním substituentů na kruh, s výhodou znamená pěti- až šestičlenné heterocyklické skupiny, výhodněji pětičlenné skupiny. Z nich je jako skupina R² výhodná, mimo jiné, skupina obecného vzorce

- i

I , v němž i znamená skupinu -O- nebo skupinu —S—, j znamená skupinu >C=O, >C=S nebo skupinu >S(O)_m a m znamená jak shora uvedeno. V případě, že Y znamená například fenylovou skupinu, R² může být substituována v kterékoliv ortho-, meta- nebo para-poloze, s výhodou v ortho-poloze.

I když shora uvedená heterocyklická skupina R² může existovat v tautomemích formách, jak je uvedeno níže, například jako tři tautomery vzorců a', b' a c'

-6CZ 288011 B6 heterocyklická skupina obecného vzorce

(jestliže Z znamená atom kyslíku a g znamená atom kyslíku) zahrnuje všechny shora uvedené vzorce a', b' a c'. Shora uvedená heterocyklická skupina R² může být popřípadě substituována skupinou R¹⁰, jak je dále uvedeno:

'''w

V·⁰ (a*) or“

(b')

Mezi příklady shora uvedené skupiny R¹⁰ patří skupiny obecného vzorce CH(R⁴)-OCOR⁵ [v němž R⁴ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku (například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, pentylovou, isopentylovou, respektive neopentylovou), nižší alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu), R⁵ znamená nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem sjedním až šesti atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terc.butylovou, pentylovou, isopentylovou nebo neopentylovou skupinu), nižší alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku (například cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu), nižší alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinou) nebo popřípadě substituovanou aiylovou skupinou, jako je například fenylová skupina (např. benzylová, p-chlorbenzylová, fenethylová, cyklopentylmethylová nebo cyklohexylmethylová skupina), nižší alkenylovou skupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou, jako je například fenylová skupina (např. jde o skupinu s alkenylovou skupinou, jako je například vinylová skupina (např. cinnamylová skupina), propenylová, allylová nebo isopropenylová skupina), popřípadě substituovanou arylovou skupinu, jako je například fenylová skupina (např. fenylová, p-tolylová nebo naftylová skupina), nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku (např. methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, isopentyloxyskupinu nebo neopentyloxyskupinu), nižší alkenyloxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se dvěma až osmi atomy uhlíku (např. allyloxyskupinu, isobutenyloxyskupinu), cykloalkyloxyskupinu se třemi až osmi atomy uhlíku (např. cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu nebo cykloheptyloxyskupinu), nižší alkoxyskupinu s jedním až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinou) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou, jako je například fenylová skupina (např. skupinou s alkoxyskupinou, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo isopropoxyskupina, například benzyloxyskupinou, fenethyloxyskupinou, cyklopentylmethyloxyskupinou nebo cyklohexylmethyloxyskupinou), nižší alkenyloxyskupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlíku (například cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinou) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou, jako je například fenylová skupina (např. skupina s alkenyloxyskupinou jako je například vinyloxyskupina (např. cinnamyloxyskupina), propenyloxyskupina, allyloxyskupina nebo isopropenyloxyskupina), aiyloxyskupinu včetně popřípadě substituované fenoxyskupiny (např. fenoxyskupinu, p-nitrofenoxyskupinu nebo naftyloxyskupinu)], a popřípadě substituovaná alkylová skupina (například nižší alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku) nebo acylová skupina (např. nižší alkanoylová skupina se dvěma až pěti atomy uhlíku popřípadě substituovaná benzoylová skupina). Mezi příklady skupiny R^,(í patří methylová, ethylová, propylová, terc.butylová, methoxymethylová, trifenylmethylová, kyanoethylová, acetylová, propionylová, pivaloyloxymethylová, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylová, 5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylová, acetoxymethylová, propionyloxymethylová, butyryloxymethylová, isobutyiyloxymethylová, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylová, 1-acetyloxyethylová, 1(isobutyryloxy)ethylová, cyklohexylkarbonyloxymethylová, benzoyloxymethylová, cinnamylová a cyklopentylkarbonyloxymethylová skupina. Tyto skupiny mohou obsahovat substituenty, které jsou schopny snadného převedení na původní heterocyklickou skupinu obecného vzorce

buď chemicky nebo biologicky, tj. za fysiologických podmínek (například in vivo reakcí, jako je například oxidace, redukce nebo hydrolýza katalyzovaná in vivo enzymy (taková sloučenina se nazývá proléčivo nebo prodroga).

Tento vynález zahrnuje jak shora uvedené tautomery heterocyklických skupin (a', b', a c') a heterocyklických skupin (a, b a c) substituovaných R¹⁰ zahrnutých v heterocyklických skupinách R² podle tohoto vynálezu, tak tautomery a jejich substituované sloučeniny různých heterocyklických skupin shora zde popsaných. Substituent R² může nést další substituenty než jsou ty, které jsou shora popsány jako substituenty R¹⁰. Příkladem jsou mimo jiné popřípadě substituovaná alkylová skupina (například methylová a trifenylmethylová skupina), atom halogenu (například atom fluoru, chloru nebo bromu), nitroskupina, kyanová skupina, nižší alkoxyskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, popřípadě substituovaná aminová skupina (například aminová, methylaminová a dimethylaminová skupina), mimo jiné.

Aromatická uhlovodíková skupina a heterocyklická skupina popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů dusíku, kyslíku a síry mohou popřípadě nést substituenty, jako je například atom halogenu (např. atom fluoru, chloru a bromu), nitroskupinu, kyanovou skupinu, nižší alkoxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aminovou skupinu (např. aminovou skupinu, methylaminovou skupinu a dimethylaminovou skupinu).

X ukazuje, že přilehlý kruh W (například fenylová skupina) je navázán na kruh Y (například fenylovou skupinu) přímo nebo prostřednictvím spaceru (vymezovače) s atomovým řetězcem dva nebo méně (s výhodou přímou vazbou). Jako vymezovač lze uvést jakýkoliv vymezovač, pokud jde o dvojvazný řetězec, v němž počet atomů přímého řetězce je jedna nebo dva, může nést také vedlejší řetězec. Jako podrobnější příklady lze uvést nižší alkylenovou skupinu s jedním až Čtyřmi atomy uhlíku, skupinu -CO-, -O-, -S-, -NH-, skupinu -CO-NH-, -O-CH₂~, -S-CH₂a-CH=CH-; n znamená číslo jedna nebo dvě (s výhodou jedna).

Ze sloučenin se shora popsanými R², W, X, Y a n jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny následujících obecných vzorců:

-8CZ 288011 B6

ze sloučeniny obecného vzorce jsou výhodné sloučeniny obecných vzorců např.

Typické příklady heterocyklických sloučenin obecného vzorce II

8----b ^Κ (¹¹) i

ίΎΥΥ\ jsou následující. R¹ v následujících obecných vzorcích náhodou znamená jak shora uvedeno a R znamená skupinu obecného vzorce

Mezi příklady sloučenin shora uvedeného obecného vzorce II jako sloučenina obecného vzorce II^b

(II^b) patří následující (ale nikoliv s omezením jenom na tyto) sloučeniny:

-9CZ 288011 B6

-10CZ 288011 B6

v nichž h znamená skupinu >CH₂, >C=O, >C=S, >S-(O)_in, -NR⁹ a -O- a m a R⁹ znamenají jak shora uvedeno, atd., nebo jako sloučenina obecného vzorce II^a

-11CZ 288011 B6

v nichž A znamená popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě obsahující heteroatom, nebo heterocyklickou skupinu (s výhodou aromatickou uhlovodíkovou 5 skupinu, jako je například fenylová skupina), h a h' znamenají skupinu >CH₂, >C=O, >C=S, >S(O)_m, -NR⁹- a -O- a m a R⁹ znamenají jak shora uvedeno. Mezi tyto příklady patří dále následující tricyklické heterocyklické sloučeniny obecných vzorců (v případě, že skupina obecného vzorce znamená heterocyklický kruh):

-Ό0Ο i k

R έ v nichž R a h znamenají jak shora uvedeno a R^Ia znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, nebo bicyklické heterocyklické sloučeniny obecných vzorců:

v nichž R, b a c znamenají jak shora uvedeno a R^Ia znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a h znamená skupinu -O- nebo skupinu -S-.

Heterocyklická sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II^b může být popřípadě substituována, vedle skupin R, R¹ a R^la, skupinou R³, která je schopna tvořit anion, nebo 25 skupinou, která je na něj převeditelná. Poloha substituce skupinou R³ se nachází na kruhu přilehlém ke kruhu, na nějž je navázána skupina R, s výhodou jde o polohy přilehlé k R (poloha atomu f).

Mezi příklady skupiny R³, která je schopna tvořit anion, nebo skupiny, která je na něj 30 převeditelná, patří popřípadě esterifikovaná nebo amidovaná karboxylová skupina, tetrazolylová skupina, amid kyseliny trifluormethansulfonové (~NHSO₂CF₃), kyselina fosforečná a kyselina sulfonová. Tyto skupiny mohou být popřípadě chráněny popřípadě substituovanou nižší alkylovou nebo acylovou skupinou. Mohou znamenat jakoukoliv skupinu, ale musí být schopny

-12CZ 288011 B6 tvořit anion za biologických nebo fysiologických podmínek (například in vivo reakci, jako je například oxidace, redukce nebo redukce nebo hydrolýza in vivo enzymy) nebo chemicky.

Mezi příklady popřípadě esterifíkovaných nebo amidovaných karboxylových skupin R³ patří skupiny obecného vzorce -CO-D [v němž D znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu (například aminovou skupinu, N-nižší alkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)aminovou skupinu a N,N-di-nižší alkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)aminovou skupinu) nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu [např. nižší alkoxyskupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, jejíž alkylová část znamená popřípadě substituovanou skupinu, substituovanou hydroxylovou skupinou, popřípadě substituovanou aminovou skupinou (např. aminovou, dimethylaminovou, diethylaminovou, piperidinovou a morfolinovou skupinou), atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinou s jedním až šesti atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou dioxolenylovou skupinou (např. 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylovou skupinou), nebo skupinu obecného vzorce -OCH(R⁴>-OCOR⁵ [v němž R⁴ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným postranním řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, pentylovou, isopentylovou a neopentylovou skupinu), nižší alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinu) a R⁵ znamená nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, sek.butylovou, terc.butylovou, pentylovou, isopentylovou a neopentylovou skupinu), nižší alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinu), nižší alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinou) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou, jako je například fenylová skupina (např. benzylová, pchlorbenzylová, fenethylová, cyklopentylmethylová a cyklohexylmethylová skupina), nižší alkenylovou skupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou, jako je například fenylová skupina (např. cinnamylová skupina), atd. mající alkenylovou skupinu, jako je například vinylová, propenylová, allylová a isopropenylová skupina), arylovou skupinu, jako je popřípadě substituovaná fenylová skupina (např. fenylová, p-tolylová a naftylová skupina), alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku (např. methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, isopentyloxyskupinu a neopentyloxyskupinu), nižší alkenyloxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se dvěma až osmi atomy uhlíku (například allyloxyskupinu nebo isobutenyloxyskupinu), cykloallyloxyskupinu se třemi až osmi atomy uhlíku (např. cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a cykloheptyloxyskupinu), nižší alkoxyskupinu s jedním až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlíku (například cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu) nebo arylovou skupinou, jako je například popřípadě substituovaná fenylová skupina (např. benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, cyklopentylmethyloxyskupina a cyklohexylmethyloxyskupina s alkoxyskupinou, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina), nižší alkenyloxyskupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlíku (například cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinou) nebo arylovou skupinou, jako je popřípadě substituovaná fenylová skupina (např. cinamyloxyskupina s alkenyloxyskupinou, jako je například vinyloxyskupina, propenyloxyskupina, allyloxyskupina a isopropenyloxyskupina) a aryloxyskupinu, jako je například popřípadě substituovaná fenoxyskupina (např. fenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina a naftoxyskupina)]. Mezi příklady substituentů R³ mohou patřit také skupiny, které jsou schopny vytvořit anion nebo skupinu, která je na anion převeditelná (např. tetrazolylová skupina, amid trifluormethansulfonové kyseliny, kyselina fosforečná nebo kyselina sulfonová, popřípadě chráněné alkylovou skupinou (např. nižší

-13CZ 288011 B6 alkylovou skupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku) nebo acylovou skupinou (např. nižší alkanoylovou skupinou se dvěma až pěti atomy uhlíku a popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu).

Mezi příklady substituentů R³ patří skupina -COOH a její soli, skupina -COOMe, -COOEt, COOterc.Bu, COOPr, pivaloyloxymethoxykarbonylová skupina, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxykarbonylová skupina, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethoxykarbonylová skupina, acetoxymethyloxykarbonylová skupina, propionyloxymethoxykarbonylová skupina, nbutyryloxymethoxykarbonylová skupina, isobutyryloxymethoxykarbonylová skupina, l-(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylová skupina, l-(acetyloxy)ethoxykarbonylová skupina, l-(isobutyryloxy)ethoxykarbonylová skupina, cyklohexylkarbonyloxymethoxykarbonylová skupina, benzyloxymethoxykarbonylová skupina, cinnamyloxykarbonylová skupina a cyklopentylkarbonyloxymethoxykarbonylová skupina. Jako shora uvedené skupiny lze uvést jakoukoliv skupinu, která je schopna vytvořit anion (např. COO a její deriváty), nebo skupinu, kterou je možno na něj převést za biologických nebo fysiologických podmínek (např. při in vivo reakci, jako je například oxidace, redukce nebo hydrolýza katalyzovaná in vivo enzymy) nebo chemicky. R³ může znamenat karboxylovou skupinu nebo její proléčivo. R³ může znamenat také skupiny, které je možné převést na anion in vivo, například biologicky nebo chemicky.

Sloučenina, v níž R³ znamená skupinu, která je schopna tvořit anion nebo skupinu převeditelnou na anion (např. popřípadě chráněná karboxylová skupina, tetrazolylová skupina, karboaldehydová skupina a hydroxymethylová skupina a kyanová skupina) chemicky (např. oxidací nebo hydrolýzou), je užitečný syntetický meziprodukt.

Mezi výhodné skupiny R³ patří karboxylová skupina, esterifikovaná karboxylová skupina (např. methylester, ethylester nebo ester tvořený navázáním skupiny shora uvedeného obecného vzorce -O-CH(R⁴)-OCOR⁵ na karbonylovou skupinu) a popřípadě chráněná tetrazolylová skupina, karbaldehydová skupina a hydroxymethylová skupina.

Heterocyklická skupina obecného vzorce II může mít vedle skupin R, R¹, R^la a R³ další substituenty, jako je například atom halogenu (například atom fluoru, chloru nebo bromu), nitroskupinu, kyanovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu [například aminovou, N-nižší alkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)aminovou skupinu (např. methylaminovou skupinu), N,N-di-nižší alkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)alkylaminovou skupinu (např. dimethylaminovou skupinu), N-aiylaminovou skupinu (např. fenylaminovou skupinu), alicyklickou aminovou skupinu (např. morfolinovou, piperidinovou, piperazinovou a N-fenylpiperazinovou skupinu)], skupiny obecného vzorce U-R⁶ [v němž U znamená vazbu, skupinu -O-, —S— nebo -CO- a R^á znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu (např. nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, popřípadě substituovanou aminovou skupinou (např. aminovou skupinu), atomem halogenu, nitroskupinou, kyanovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku], skupiny obecného vzorce -(Cfyji-CO-D' [v němž D' znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu (např. aminovou skupinu, N-nižší alkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)aminovou skupinu a N,N-di-nižší alkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)aminovou skupinu) nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinou (např. nižší alkoxy skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, jejíž alkylová skupina je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, popřípadě substituovanou aminovou skupinou (např. aminovou skupinou, dimethylaminovou skupinou, diethylaminovou skupinou, piperidinovou skupinou nebo morfolinovou skupinou), atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinou s jedním až šesti atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou dioxolenylovou skupinou (jako je například 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-ylová skupina)] nebo skupiny obecného vzorce OCH(R⁷)OCOR⁸ [v němž R⁷ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku (např. methylovou skupinu, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, pentylovou, isopentylovou

-14CZ 288011 B6 a neopentylovou skupinu) nebo cykloalkylovou skupinu s pěti až sedmi atomy uhlíku (cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinu) a R⁸ znamená nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terc.butylovou, pentylovou, isopentylovou a neopentylovou skupinu), nižší alkenylovou skupinu se dvěma až osmi atomy uhlíku (vinylovou skupinu, propenylovou skupinu, allylovou skupinu a isopropenylovou skupinu), cykloalkylovou skupinu s pěti až sedmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinu), nižší alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou s pěti až sedmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinou) nebo arylovou skupinou, jako je například fenylová skupina (např. benzylová, p-chlorbenzylová, fenethylová, cyklopentylmethylová a cyklohexylmethylová skupina), nižší alkenylovou skupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou s pěti až sedmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinou) nebo arylovou skupinou, jako je například fenylová skupina (např. cinnamylová skupina s alkenylovou skupinou, jako je například vinylová, propenylová, allylová nebo isopropenylová skupina), popřípadě substituovanou arylovou skupinu, jako je například fenylová skupina (např. fenylová, p-tolylová a naftylová skupina), alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku (např. methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, isopentyloxyskupinu a neopentyloxyskupinu), nižší alkenyloxyskupinu se dvěma až osmi atomy uhlíku (např. allyloxyskupinu a isobutenyloxyskupinu), cykloalkyloxyskupinu s pěti až sedmi atomy uhlíku (např. cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a cykloheptyloxyskupinu), nižší alkoxyskupinu s jedním až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou s pěti až sedmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinou) nebo arylovou skupinou, jako je například popřípadě substituovaná fenylová skupina (např. benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, cyklopentylmethyloxyskupina a cyklohexylmethyloxyskupina s alkoxyskupinou, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina), alkenyloxyskupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou s pěti až sedmi atomy uhlíku (např. cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou a cykloheptylovou skupinou) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou, jako je například fenylová skupina (např. cinnamyloxyskupinou s alkenyloxyskupinou, jako je například vinyloxyskupina, propenyloxyskupina, allyloxyskupina a isopropenyloxyskupina) aryloxyskupinou, jako je například popřípadě substituovaná fenoxyskupina (např. fenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina a naftoxyskupina)] a 1 znamená číslo nula nebo jedna] nebo tetrazolylovou skupinu, amid kyseliny trifluormethansulfonové, kyselinu fosforečnou nebo kyselinu sulfonovou, každá z nich je popřípadě chráněna alkylovou skupinou (například nižší alkylovou skupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku) nebo acylovou skupinou (např. nižší alkanoylovou skupinou se dvěma až pěti atomy uhlíku a popřípadě substituovanou benzoylovou skupinou).

Jeden nebo dva z těchto substituentů mohou být popřípadě substituovány současně v příslušných polohách kruhu. Jestliže existují dva nebo více těchto substituentů (s výhodou takový případ, kdy existují dva substituenty na dvou přilehlých atomech kruhu ve skupinách a, b a c tvořících kruh), mohou být navzájem vázány tak, aby spolu se dvěma atomy tvořícími kruh tvořily pěti- nebo šesti-člennou popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu (s výhodou aromatický kruh, jako je například fenylová skupina), popřípadě obsahující heteroatom. Tyto kruhy mohou být dále substituovány kterýmkoliv ze shora popsaných substituentů.

-15CZ 288011 B6 (II)

Ze sloučenin obecného vzorce II a----b aj

I /vwv jako kondenzovaných heterocyklických kruhů uvedeného obecného vzorce D^b

jsou výhodnými příklady sloučeniny obecných vzorců

v nichž R, R¹, R³ a R⁹ znamenají jak shora uvedeno.

Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I^a jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce

-16CZ 288011 B6

v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu (s jedním až pěti atomy uhlíku), která může být navázána heteroatomem (např. atomem kyslíku, skupinou NH nebo atomem síry) (s výhodou nižší alkylovou skupinu se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku), R² znamená oxadiazolovou skupinu nebo thiadiazolovou skupinu popřípadě chráněnou popřípadě substituovanou nižší alkylovou (s jedním až čtyřmi atomy uhlíku) skupinou (např. methylovou, trifenylmethylovou, methoxymethylovou, acetyloxymethylovou, methoxykarbonyloxymethylovou, ethoxykarbonyloxymethylovou, cyklohexyloxykarbonyloxyethylovou a pivaloyloxymethylovou skupinou) nebo acylovou skupinou (například nižší alkanoylovou skupinou se dvěma až pěti atomy uhlíku a benzoylovou skupinou), R³ znamená skupinu obecného vzorce CO-D [v němž D znamená hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, N-nižší alkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)aminovou skupinu, N,N-di-nižší alkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)aminovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, kde alkylová skupina může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, atomem halogenu, nižší alkanoyloxyskupinou se dvěma až šesti atomy uhlíku (např. acetyloxyskupinou a pivaloyloxyskupinou), 1-nižší alkoxy(s jedním až šesti atomy uhlíku)karbonylovou skupinou (např. methoxykarbonyloxyskupinou, ethoxykarbonyloxyskupinou a cyklohexyloxykarbonyloxyskupinou) nebo nižší alkoxyskupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku] nebo tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě chráněna nižší alkylovou skupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo acylovou skupinou (např. nižší alkanoylovou skupinou se dvěma až pěti atomy uhlíku a benzoylovou skupinou) a heterocyklický kruh obecného vzorce Ha

(Ha) znamená skupiny obecných vzorců!

Ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I^b jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce

-17CZ 288011 B6

v němž R¹ znamená popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, která může být navázána heteroatomem (např. atomem kyslíku, skupinou NH a atomem síry) (s výhodou alkylovou skupinu se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku), R² znamená oxadioazolovou nebo thiadiazolovou skupinu popřípadě chráněnou popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku (např. methylovou, trifenylmethylovou, methoxymethylovou, acetyloxymethylovou, methoxykarbonyloxymethylovou, ethoxykarbonyloxymethylovou, cyklohexyloxykarbonyloxyethylovou a pivaloyloxymethylovou skupinou) nebo acylovou skupinou (například nižší alkanoylovou skupinou se dvěma až pěti atomy uhlíku a benzoylovou skupinou), R³ znamená atom vodíku, skupiny obecného vzorce -CO-D [v němž D znamená hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, N-nižší alkylaminovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, N,N-di-nižší alkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)aminovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jejíž alkylová skupina může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, atomem halogenu, nižší alkanoyloxyskupinou se dvěma až šesti atomy uhlíku (např. acetyloxyskupinou a pivaloyloxyskupinou), 1—nižší alkoxy(s jedním až šesti atomy uhlíku)karbonylovou skupinou (např. methoxykarbonyloxyskupinou, ethoxykarbonyloxyskupinou a cyklohexyloxykarbonyloxyskupinou) nebo nižší alkylovou skupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku či acylovou skupinou (např. nižší alkanoylovou skupinou se dvěma až pěti atomy uhlíku a benzoylovou skupinou) a kondenzovaný heterocyklický kruh obecného vzorce II^b a__ znamená heterocyklické kruhy obecných vzorců

-18CZ 288011 B6 které mohou být dále substituovány shora uvedenými substituenty vedle skupin R, R¹ a R³]. Jako sloučeniny obecného vzorce I^b jsou výhodné ty sloučeniny, které mají benzimidazolovou, thienoimidazolovou nebo imidazopyridinovou strukturu (výhodněji benzimidazolovou nebo thienoimidazolovou strukturu). Sloučeniny obecného vzorce I^a nebo I^b, v nichž R² znamená hydroxyiminokarboxamidovou skupinu (-C(NH₂)=N-OH) jsou užitečné jako meziprodukty pro syntetizování sloučenin obecného vzorce Γ nebo I^b, v nichž R² znamená oxadiazolovou nebo thiadiazolovou skupinu.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, I^a nebo I^b se mohou připravovat například podle dále uvedených způsobů.

Reakce (a)

kde R¹, R², W, X, Y, a, b, c a n znamenají jak shora uvedeno a L znamená atom halogenu. Shora uvedená reakce (a) je alkylace, při níž se alkylační činidlo používá v přítomnosti báze. Alkylace se provádí tak, že se používá přibližně 1 až 3 moly báze a alkylačního činidla na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III, obvykle v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, aceton nebo ethylmethylketon.

Mezi příklady bází patří hydrid sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Jako alkylační činidlo se používá například substituovaný halogenid (např. chloridy, bromidy a jodidy) a substituované estery kyseliny sulfonové (např. ester kyseliny p-toluensulfonové).

I když se reakční podmínky mění podle kombinace použité báze a použitého alkylačního činidla, je výhodné provádět tuto reakci obvykle při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti po dobu asi jedné až deseti hodin. ^V

V závislosti na poloze atomu dusíku se při alkylaci získává směs regioizomerů. I když se poměr těchto získaných sloučenin mění podle použitých reakčních podmínek a podle substituentů na heterocyklickém kruhu, tyto sloučeniny se mohou snadno získávat jako čisté produkty konvenčními isolačními a čisticími postupy (například rekrystalizací a chromatografií na koloně).

-19CZ 288011 B6

Reakce(b)

(la)

kde R¹, W, X, Y, a, b, c a n znamenají jak shora uvedeno.

Podle shora uvedené reakce (b) se získává oxadiazolová sloučenina obecného vzorce Ic převedením kyanosloučeniny obecného vzorce la na amidoxim obecného vzorce lb a následujícím uzavřením kruhu.

Tato reakce, při níž se získává sloučenina obecného vzorce lb, se provádí tak, že se použijí přibližně dva až deset molů hydroxylaminu najeden mol sloučeniny obecného vzorce la obvykle v organickém rozpouštědle.

Mezi příklady rozpouštědel patří amidy (například dimethylformamid a dimethylacetamid), sulfoxidy (například dimethylsulfoxid), alkoholy (například methanol a ethanol), ethery (například dioxan a tetrahydrofuran) a halogenované uhlovodíky (např. methylenchlorid a chloroform).

Jestliže se používá hydroxylamin, reakce se provádí v přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, triethylaminu, methanolátu sodném, ethanolátu sodném a hydridu sodném) v asi ekvimolámím množství v případě, že se používá sůl anorganické kyseliny (například hydrochlorid hydroxylaminu nebo sulfát hydroxylaminu) nebo sůl s organickou kyselinou (například oxalát hydroxylaminu. I když se reakční podmínky mění podle použitého reakčního činidla nebo rozpouštědla, tato reakce se s výhodou provádí za teploty asi 50 °C až asi 100 °C po dobu asi dvou až asi deseti hodin po tom, co se nechá zreagovat hydrochlorid hydroxylaminu s methoxidem sodným v dimethylsulfoxidu.

Takto získaný amidoxim obecného vzorce lb se nechá reagovat s chlormravenčanem (např. s methylesterem nebo ethylesterem) v konvenčním organickém rozpouštědle (např. v chloroformu, methylenchloridu, dioxanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo pyridinu) v přítomnosti báze (např. triethylaminu, pyridinu, uhličitanu draselném a uhličitanu sodném). Získá se tak O-acylovaná sloučenina.

Tato reakce se s výhodou provádí tak, že se používají dva až pět molů ethylesteru kyseliny chlormravenčí na jeden mol amidoximu obecného vzorce lb v přítomnosti asi dvou až asi pěti molů triethylaminu v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až teplotě místnosti po dobu asi jedné až

-20CZ 288011 B6 pěti hodin. Zahříváním takto získaného O-acyl amidoximu v konvenčním organickém rozpouštědle se snadno získá cyklizovaná sloučenina obecného vzorce Ic.

Mezi příklady rozpouštědel patří aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen a xylen), ethery

(např. dioxan a tetrahydrofuran) a halogenované uhlovodíky (např. dichlorethan a chloroform). Oxadiazol se s výhodou připravuje zahříváním O-acyl-amidoximu po dobu asi jedné až tří hodin v xylenu pod zpětným chladičem.
Reakce (c)
a—b r-Sr* K (111)	---a—b	a—h
«•Sr* ώ,)ιι-©^-<^>	«•V (éii,)a-©-x-© D
	CCh (v)	0 (Id)

Podle reakce (c) se získává oxadiazolon obecného vzorce Id hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce V připravené alkylací sloučeniny obecného vzorce III alkylačním činidlem získaným 15 v reakci (m). Mezi příklady organických rozpouštědel patří ethery (např. dioxan a tetrahydrofuran) a alkoholy (např. methanol a ethanol). Jako alkalie se mohou používat hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný. Sloučenina obecného vzorce V se s výhodou nechá reagovat při teplotě 0 °C až teplotě místnosti po dobu 0,5 až dvou hodin s asi dvěma až deseti moly 0,5N až IN hydroxidu sodného.

Reakce(d) v o (If)

Podle reakce (d) se získává alkohol obecného vzorce Ie redukcí aldehydové sloučeniny obecného vzorce If. Reakce se provádí tak, že se použijí asi dva až asi pět molů redukčního činidla najeden mol sloučeniny obecného vzorce Ie obvykle v etheru (např. tetrahydrofuranu nebo dioxanu) nebo v alkoholech (např. v methanolu nebo ethanolu). Jako redukční činidlo se mohou používat kovové hydrogenkomplexy, jako je například borohydrid sodný. Reakce se s výhodou provádí 30 tak, že se redukční činidlo přidává k roztoku sloučeniny obecného vzorce Ie v methanolu při teplotě 0 °C až za teploty místnosti a reakce se nechá probíhat asi 0,5 až dvě hodiny.

-21CZ 288011 B6

Reakce (e)

^-Χ-φ-R’

CD kde R¹, R², W, X, Y, a, b, c, d, e, f a n znamenají jak shora uvedeno a L znamená atom halogenu.

Shora uvedená reakce (e) se provádí alkylací alkylačním činidlem v přítomnosti báze. Reakce se provádí tak že se používá jeden až tři moly báze a jeden až tři moly alkylačního činidla najeden mol sloučeniny obecného vzorce III obvykle v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, aceton nebo ethylmethylketon. Mezi příklady bází patří hydrid sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Jako alkylační činidlo se používají substituované halogenidy (např. chlorid, bromid a jodid) a substituované estery kyseliny sulfonové (např. ester p-toluensulfonové kyseliny). I když se reakční podmínky mění podle kombinací použité báze a alkylačního činidla, je výhodné provádět tuto reakci obvykle při teplotě 0 °C až teplotě místnosti po dobu asi jedné až deseti hodin.

Podle polohy atomu dusíku, který se alkyluje, se shora uvedenou alkylací získá někdy směs regioizomerů. I když poměr produktů sloučenin je různý podle použitých reakčních podmínek a podle substituentů na heterocyklickém kruhu, sloučeninu obecného vzorce I^b lze snadno získat jako čistý produkt tím, že se směs konvenčním způsobem isoluje a vyčistí (například rekiystalizací a chromatografií na koloně).

Reakce (f) (CHi)n (CBi)n

(CTt)n.

Cl Ί>) kde R¹, W, X, Y, a, b, c, d, e, f a n znamenají jak shora uvedeno.

-22CZ 288011 B6

Podle této reakce se získává oxadiazolová sloučenina obecného vzorce I^bc převedením kyanové sloučeniny obecného vzorce I^ba na amidoximovou sloučeninu obecného vzorce I^bb a následující cyklizaci.

Tato reakce, podle které se získává sloučenina obecného vzorce I^bb, se provádí s hydroxylaminem v množství asi dvou až deseti molů najeden mol sloučeniny obecného vzorce I^ba ve vhodném organickém rozpouštědle. Mezi příklady rozpouštědel patří amidy (např. dimethylformamid a dimethylacetamid), sulfoxidy (např. dimethylsulfoxid), alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. dioxan a tetrahydrofuran) a halogenované uhlovodíky (např. methylenchlorid a chloroform).

Jestliže se používá hydroxylamin, pak se reakce provádí v přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, triethylaminu, methanolátu sodného, ethanolátu sodného a hydridů sodného) v asi ekvimolámím množství v případě, že se používají soli anorganických kyselin (např. hydrochlorid hydroxylaminu nebo síran hydroxylaminu) nebo soli organických kyselin (např. oxalát hydroxylaminu). I když jsou reakční podmínky různé podle povahy použitého reakčního činidla a rozpouštědla, reakce se s výhodou provádí při teplotě asi 50 °C až asi 100 °C po dobu asi dvou až deseti hodin po tom, co se hydrochlorid hydroxylaminu nechá zreagovat s methoxidem sodným v dimethylsulfoxidu.

Takto získaný amidoxim obecného vzorce I^bb se nechá zreagovat s esterem kyseliny chlormravenčí (např. methylesterem nebo ethylesterem) v konvenčním organickém rozpouštědle (např. v chloroformu, methylenchloridu, dioxanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu a pyridinu) v přítomnosti báze (např. triethylaminu, pyridinu, uhličitanu draselném a uhličitanu sodném). Získá se tak O-acyl-sloučenina.

Reakce se s výhodou provádí tak, že se použijí dva až pět molů ethylesteru kyseliny chlormravenčí najeden mol amidoximové sloučeniny obecného vzorce I^bb v přítomnosti asi dvou až pěti molů triethylaminu v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C za teploty místnosti po dobu asi jedné až pěti hodin. Zahříváním takto získané O-acyl-amidoximové sloučeniny v konvenčním organickém rozpouštědle se snadno získá cyklizovaná sloučenina obecného vzorce lc. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen a xylen), ethery (např. dioxan, tetrahydrofuran) a halogenované uhlovodíky (např. dichlorethan a chloroform). Výhodnými reakčními podmínkami je zahřívání O-acylamidoximové sloučeniny po dobu asi jedné až tří hodin v xylenu pod zpětným chladičem.

Reakce(g)

kde R¹, R², R⁹, W, X, Y, a, b, c, d, e a n znamenají jak shora uvedeno.

Podle této reakce se získává karboxylová kyselina obecného vzorce I^be alkalickou hydrolýzou esterové sloučeniny obecného vzorce I^bd. Tato reakce se provádí s použitím alkalií v množství asi jednoho až třech molů najeden mol sloučeniny obecného vzorce I^bd obvykle v rozpouštědle, jako

-23CZ 288011 B6 je například vodný alkohol (např. methanol, ethanol a methylcelosovl). Mezi příklady alkalií patří hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný. Reakce se provádí za teploty místnosti až asi za teploty 100 °C po dobu asi jedné až deseti hodin, s výhodou při asi teplotě varu rozpouštědla po dobu asi tří až pěti hodin.

Reakce (h)

(l‘e) (l‘n io kde R¹, R², W, X, Y, a, b, c, d, e a n znamenají jak shora uvedeno a R¹¹ znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu shora uvedenou pod R¹⁰.

Shora uvedená reakce je alkylace alkylačním činidlem v přítomnosti báze. Tato alkylace se provádí s jedním až třemi moly báze a asi jedním až třemi moly alkylačního činidla vzhledem ke 15 sloučenině obecného vzorce I^be (jeden mol) obvykle v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, aceton a ethylmethylketon. Mezi příklady bází patří hydrid sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Mezi příklady alkylačních činidel patří substituované halogenidy (např. chlorid, bromid a jodid) a substituované estery sulfonových kyselin (např. ester p-toluensulfonové kyseliny). I když jsou 20 reakční podmínky různé podle použité báze a podle použitého alkylačního činidla, je výhodné provádět reakci při 0 °C až teplotě místnosti po dobu asi jedné až deseti hodin. Jestliže se jako alkylační činidlo používá chlorid nebo bromid, je výhodné přidávat jodid draselný nebo jodid sodný k reakčnímu systému, aby se zvyšovala rychlost reakce.

(Óhdb #--0-¾ (I b_K) HO

kde R¹, W, X, Y, a, b, c, d, e, f a n znamenají jak shora uvedeno.

Podle této reakce (i) se získává oxathiadiazolový derivát obecného vzorce I^bg cyklizací aldoximové sloučeniny obecného vzorce I^bb, který se získá podle reakce (f).

Sloučenina obecného vzorce I^bg se získá cyklizací aldoximu obecného vzorce I^bb působením 35 thionylchloridu v konvenčním organickém rozpouštědle (např. v dichlormethanu, chloroformu, dioxanu a tetrahydrofuranu) v přítomnosti báze (například pyridinu a triethylaminu).

Tato reakce se s výhodou provádí tak, že se k reakčnímu systému za chlazení na 0 až -30 °C přidají asi dva až asi deset molů thionylchloridu v přítomnosti asi jednoho až tří molů pyridinu na

-24CZ 288011 B6 jeden mol aldoximu obecného vzorce I^bb (jako rozpouštědlo se použije dichlormethan) během asi půl až jedné hodiny.

Reakce (j) (VI) > NH-cr-f

HzNOC

Ή₂ΝΟΟ^ζ (VII)

(X)

R¹

(VIII)	(IX)
Ab* -<z 1 ži ---->
\*t Aof	I
T^l
K)
EtO-Cť^
	ΟγΝΒ
R1200C	0
(XI)	(Ibc>

Podle shora uvedené reakce (j) se získává diaminový derivát obecného vzorce VIII tak, že se nitroderivát obecného vzorce VII, který se připraví podle postupu popsaného v evropském patentu 434038 a 459136, podrobí konvenčnímu odstranění chránící skupiny, načež se nechá na takto získanou sloučeninu, z níž jsou odstraněny chránící skupiny, působit redukční činidlo (např. se provede katalytická redukce Raneyovým niklem nebo palladiem na uhlí, směsí železa s kyselinou chlorovodíkovou, směsí chloridu železitého s hydrazinem, chloridem cíničitým, směsí tetrahydroboritanu sodného s chloridem niklu atd.). Potom se diaminový derivát obecného vzorce VIII nechá zreagovat s karboxylovou kyselinou nebo s jejím derivátem (např. esterem, anhydridem kyseliny nebo halogenidem kyseliny), ortho-esterem, iminoetherem nebo iminothioetherem, aby došlo ke kondenzační reakci, při níž se uzavírá kruh. Tím se převede diaminový derivát obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce IX. Takto získaná sloučenina obecného vzorce IX se nechá reagovat sasi jedno- až dvoj-násobkem molů triethyloxonium-tetrafluorboritanu v halogenovaném uhlovodíku (např. v dichlormethanu nebo chloroformu) při 0 °C až teplotě místnosti po dobu asi třiceti minut až asi dvou hodin. Získá se tak iminoetherový derivát obecného vzorce X v dobrém výtěžku. Tento iminoetherový derivát obecného vzorce X se pak nechá reagovat s jedno- až dvoj-násobkem počtu molů esteru kyseliny chlormravenčí (např. chlormethylesteru kyseliny mravenčí nebo chlorethylesteru kyseliny mravenčí) v konvenčním organickém rozpouštědle (např. v benzenu, toluenu, methylenchloridu, chloroformu, dioxanu nebo pyridinu) v přítomnosti asi jednoho- až dvoj-násobku molů báze (např. 2,4,6-trimethylpyridinu, triethylaminu, dimethylpyridinu, methylpyridinu, diethylanilinu atd.). Detailněji uvedeno - reakce se provádí v toluenu při 80 až 100 °C po dobu asi jedné až tří hodin. Získá se tak N-alkoxykarbonylová sloučenina obecného vzorce XI v dobrém výtěžku. Takto získaný acyliminoetherový derivát obecného vzorce XI se nechá reagovat s asi dvojnásobkem molů hydrochloridu hydroxylaminu a báze (např. methoxidu sodného, ethoxidu sodného nebo uhličitanu draselného) v alkoholu (např. methanolu nebo ethanolu). Dojde tak

-25CZ 288011 B6 k uzavření kruhu. Tato reakce se s výhodou provádí při asi 50 °C až teplotě varu rozpouštědla po dobu asi tří až deseti hodin.

Reakce (k) i \

3>

(ΧΙΌ

O (XIII)

í> ²OOC-0-N-Cjf «Ba (XV)

K,

Podle reakce (k) se výchozí nitrilový derivát obecného vzorce XII, který se syntetizuje podle to způsobů popsaných v evropských patentech 434038 a 459136, převede na aldoximový derivát obecného vzorce XIII podobným způsobem, jako je to popsáno ve shora uvedené reakci (b).

Potom se aldoximový derivát obecného vzorce XIII nechá zreagovat s asi jedno- až dvojnásobkem molů esterů kyseliny chlormravenčí (např. chlormethylesterem kyseliny mravenčí nebo chlorethylesterem kyseliny mravenčí) v přítomnosti asi jedno- až dvojnásobku molů báze 15 (např. triethylaminu nebo pyridinu) v konvenčním neprotickém organickém rozpouštědle (např.

v benzenu, toluenu, methylenchloridu, chloroformu, dioxanu nebo pyridinu) v podstatě stejným způsobem jako je to shora uvedeno u reakce (j). V tomto případě se tato reakce provádí tak, že se jako rozpouštědlo používá tetrahydrofuran, reakce se nechá probíhat za teploty 0 °C až asi teploty místnosti. Získá se tak O-alkoxykarbonylový derivát obecného vzorce XV v dobrém výtěžku.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce XV se nechá zreagovat v konvenčním organickém rozpouštědle (např. v methanolu, ethanolu, ethylacetátu, benzenu, acetonitrilu, acetonu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu) v přítomnosti báze (např. uhličitanu draselném, uhličitanu sodném, hydridu sodném, terc.butoxidu draselném nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU)). 25 Tato reakce se provádí s výhodou za teploty místnosti až za teploty varu použitého rozpouštědla po dobu asi jedné až dvaceti hodin. Jestliže se reakce nechá probíhat v ethylacetátu s DBU při asi 50 až 80 °C po dobu asi jedné až dvou hodin, může se derivát s uzavřeným kruhem získat ve velmi dobrém výtěžku.

-26CZ 288011 B6

Reakce (1)

Podle reakce (1) se získává thiadiazolový derivát obecného vzorce I^bc tak, že se aldoximová sloučenina obecného vzorce I^bb podrobí reakci, při níž se uzavírá kruh. Tato reakce se provádí v konvenčním organickém rozpouštědle působením jednoho až dvou molů l,l'-thiokarbonyldiimidazolu najeden mol sloučeniny obecného vzorce I^bb. Jako rozpouštědlo se mohou používat například ethery (např. dioxan nebo tetrahydrofuran) nebo halogenované uhlovodíky (např. methylenchlorid nebo chloroform). Reakce se s výhodou provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce I^bb rozpustí ve shora uvedeném rozpouštědle, za míchání při teplotě 0 °C až teplota místnosti se přidá roztok l,l'-thiokarbonyl-diimidazolu a výsledná směs se míchá se silikagelem ve směsi methanolu s chloroformem po dobu asi třiceti minut až dvou hodin za teploty místnosti.

Reakční produkty, které se získají shora uvedenými reakcemi (a) až (1), se mohou snadno isolovat konvenčními isolačními a čisticími způsoby, například chromatografií na koloně nebo rekiystalizací. Tyto sloučeniny se mohou známými způsoby převádět na soli fysiologicky přijatelných kyselin nebo bází. Mezi tyto soli patří například soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina dusičná (podle typu sloučenin), soli s organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina jantarová a kyselina maleinová, soli s alkalickým kovem, jako je například sodík a draslík, a soli s kovy alkalických zemin, jako je například vápník.

Výchozí sloučeniny se mohou syntetizovat podle následujících způsobů.

Reakce(m)

<IVc)

kde L znamená jak shora uvedeno.

-27CZ 288011 B6

Podle reakce (m) se sloučenina obecného vzorce IVd získá tak, že se kyanová sloučenina obecného vzorce IVa převede na aldoximovou sloučeninu obecného vzorce IVb za v podstatě stejných reakčních podmínek jako v reakci (b). Potom se aldoximová sloučenina obecného vzorce IVb podrobí cyklizaci. Získá se tak oxadiazolová sloučenina obecného vzorce IVc. Následuje halogenizace oxadiazolové sloučeniny obecného vzorce IVc.

Následuje výhodný příklad této reakce. Aldoximová sloučenina obecného vzorce IVb získaná ze sloučeniny obecného vzorce IVa podobným způsobem, jako je to popsáno v reakci (f), se nechá reagovat s asi jedním až deseti moly anhydridu kyseliny trichloroctové nebo hexachloracetonu na jeden mol aldoximu obecného vzorce IVb podle způsobu, který je popsán v literatuře [F. Eloy a spol.: Helv. Chim. Acta 49, 1430 (1966).]. Získá se tak oxadiazolová sloučenina obecného vzorce IVc. Potom se takto získaná sloučenina obecného vzorce IVc nechá zreagovat s halogenačním činidlem (např. N-bromsukcinimidem a N-bromacetamidem) (molámí poměr asi 1 k asi 1 až 1,5) v halogenovaném uhlovodíku (např. tetrachlormethanu) při teplotě 50 °C až teplotě varu rozpouštědla po dobu asi jedné až tří hodin v přítomnosti katalytického množství iniciátoru (např. benzoylperoxidu a azobisisobutyronitrilu). Tato reakce se může provádět za ozařování světlem.

Reakce(n)

(ITh) OMe CIVi> 0

0 (ivj) (in) kde R¹³ znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu jak shora uvedeno u již uvedeného substituentu R¹⁰ (např. trifenylmethylovou, methoxymethylovou a kyanoethylovou skupinu) nebo terc.butyldimethylsilylovou skupinu, a L znamená jak shora uvedeno.

-28CZ 288011 B6

Podle reakce (n) se získává oxadiazolová sloučenina obecného vzorce IVh. Provádí se to tak, že se karboxylová kyselina obecného vzorce IVe nechá zreagovat s acyl-isothiokyanatanem konvenčním způsobem, načež se nechá zreagovat s alkoholem. Získá se tak karbonylthiokarbamát obecného vzorce IVf. Tato sloučenina obecného vzorce IVf se methyluje na sloučeninu obecného vzorce IVg (uhličitan) a pak se sloučenina obecného vzorce IVg nechá zreagovat s hydroxylaminem. Následuje cyklizace za zahřívání.

Při reakci, při níž se získává karbony 1-thiokarbamát obecného vzorce IVf z karboxylové kyseliny obecného vzorce IVe, se sloučenina obecného vzorce IVe nechá reagovat s halogenačním činidlem (např. thionylchloridem) (molámí poměr asi 1 : asi 2 až pěti) v halogenovaném uhlovodíku (např. chloroformu nebo methylenchloridu) po dobu asi jedné až pěti hodin při asi 50 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Takto získaný chlorid kyseliny se nechá reagovat s asi dvěma až pěti moly thiokyanátu (např. sodnou nebo draselnou solí) v etheru (např. dioxanu a tetrahydrofuranu). Tato reakce se provádí při teplotě od asi 50 °C do asi teploty varu použitého rozpouštědla po dobu asi jedné až asi tří hodin. Získá se tak isokyanát. Je výhodné takto získaný isothiokyanát zahřívat spolu s asi dvěma až deseti moly alkoholu (např. methanolu nebo ethanolu) na teplotu asi 50 °C až asi teplotu varu použitého rozpouštědla po dobu asi patnácti minut až jedné hodiny. Při reakci, při níž se získává iminomonothiouhličitan obecného vzorce IVg ze sloučeniny obecného vzorce IVf, je výhodné nechat sloučeninu obecného vzorce IVf reagovat s methyljodidem (molámí poměr 1 ku jedné až dvěma) v organickém rozpouštědle (např. methanolu, ethanolu, dimethylformamidu (DMF) a acetonitrilu) v přítomnosti asi jedno až dvou molů (na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IVf) báze (např. uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo methoxidu sodného) za teploty místnosti při asi 50 °C po dobu asi 10 až 24 hodin.

Při reakci, při níž se získává oxadiazolová sloučenina obecného vzorce IVh ze sloučeniny obecného vzorce IVg, je výhodné nechat sloučeninu obecného vzorce IVg reagovat s hydroxylaminem (molámí poměr jedna ku jedné až dvěma) v alkoholu (například v methanolu nebo v ethanolu) za teploty místnosti až teploty 50 °C po dobu asi deseti až dvaceti hodin. Reakční směs se pak nechá zahřívat v organickém rozpouštědle (například benzenu nebo toluenu) v přítomnosti asi katalytického množství kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové) na 50 °C až teplotu varu zde použitého rozpouštědla po dobu jedné až tří hodin.

Při reakci, při níž se získává demethylovaná sloučenina obecného vzorce IVi ze sloučeniny obecného vzorce IVh, je výhodné používat nadbytečné množství hydrochloridu pyridinu a sloučeninu obecného vzorce IVh. Tato kondenzační reakce se s výhodou provádí v atmosféře dusíku při teplotě asi 150 až 160 °C po dobu asi třiceti minut až asi jedné hodiny.

Při reakci, při níž se získává sloučenina obecného vzorce IVj ze sloučeniny obecného vzorce IVi, je výhodné nechat sloučeninu obecného vzorce IVi reagovat salkylačním činidlem (např. trifenylmethylchloridem, methoxymethylchloridem a nebo kyanoethylchloridem) (molámí poměr 1 ku asi jedné až dvěma) v organickém rozpouštědle (např. v chloroformu, methylenchloridu, dioxanu, tetrahydrofuranu a pyridinu) v přítomnosti asi jednoho až dvou molů báze (např. uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, triethylaminu a pyridinu) při 0 °C za teploty místnosti po dobu asi jedné až tří hodin.

Reakce, při níž se získává sloučenina obecného vzorce IVk halogenací sloučeniny obecného vzorce IVj, se může provádět v podstatě stejným způsobem jako je to popsáno při reakci, při níž se získává sloučenina obecného vzorce IVd ze sloučeniny obecného vzorce IVe ve shora uvedené reakci (m).

-29CZ 288011 B6

Reakce (o)

-op _ (We) COOB COHHIÍB» απ)

avp) kde R¹³ a L znamenají jak shora uvedeno.

Reakce (o) obsahuje převedení karboxylové kyseliny obecného vzorce IVe na semikarbazid obecného vzorce IVm via hydrazid obecného vzorce IV1 konvenčním způsobem. Potom se sloučenina obecného vzorce IVm dehydrocyklizuje. Získá se tak oxadiazolon obecného vzorce IVn, následuje převedení sloučeniny obecného vzorce IVn na halogenovanou sloučeninu obecného vzorce IVp. Při reakci, při níž se získává hydrazid obecného vzorce IV1 z karboxylové kyseliny obecného vzorce IVe, se karboxylová kyselina obecného vzorce IVe nechá zreagovat sasi dvěma až pěti moly halogenačního činidla (např. oxalylchloridu nebo thionylchloridu) v organickém rozpouštědle (např. tetrahydrofuranu, chloroformu a methylenchloridu) za teploty místnosti až teploty varu použitého rozpouštědla po dobu asi jedné až dvaceti hodin. V tomto případě je výhodné přidat katalytické množství dimethylformamidu, který urychluje reakci. Získaný chlorid kyseliny se nechá reagovat s asi dvěma až pěti moly hydrazinhydrátu v organickém rozpouštědle (např. tetrahydrofuranu nebo dioxanu) za teploty místnosti až asi 50 °C po dobu jedné až asi deseti hodin. Získá se tak sloučenina obecného vzorce IV1. Při reakci, při níž se připravuje semikarbazid obecného vzorce IVm z hydrazidu (IV1), je výhodné nechat reagovat sloučeninu vzorce IVe s asi dvěma až pěti moly isokyanátu (např. sodné nebo draselné soli) ve vodném roztoku v přítomnosti kyseliny (např. kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové) v množství ekvivalentním množství použitého isokyanátu při 0 °C až teplotě místnosti po dobu asi jedné až pěti hodin.

Při reakci, při níž se připravuje oxadiazolon vzorce IVn ze semikarbazidu vzorce IVm, je výhodné zahřívat sloučeninu vzorce IVm v organickém rozpouštědle (např. v benzenu nebo xylenu) na teplotu varu rozpouštědla po dobu asi pěti až dvaceti hodin.

Při reakci, při níž se vyrábí halogenovaná sloučenina obecného vzorce IVp z oxadiazolonu obecného vzorce IVn, je výhodné postupovat podobným způsobem, jako je to popsáno v reakci (n).

-30CZ 288011 B6

Reakce (p)

Při reakci (p) se získá amid obecného vzorce (IVq) v podstatě stejným způsobem jako je to popsáno v reakci (o).

Karboxylová kyselina vzorce IVe se nechá reagovat s asi dvěma až pěti moly halogenačního činidla (např. oxalylchloridu nebo thionylchloridu) v organickém rozpouštědle (např. tetrahydrofuranu, chloroformu nebo methylenchloridu) za teploty místnosti až teploty varu použitého rozpouštědla po dobu jedné až dvaceti hodin. Pro urychlení této reakce je výhodné přidat katalytické množství dimethylformamidu. Halogenid kyseliny se s výhodou nechá reagovat s nadbytkem vodného hydroxidu amonného v organickém rozpouštědle (např. v tetrahydrofuranu nebo dioxanu) při 0 °C až za teploty místnosti po dobu asi jedné až deseti hodin. Může se tak získat amidový derivát obecného vzorce IVq v dobrém výtěžku.

Reakce, podle které se získává halogenid vzorce IVr z amidového derivátu vzorce IVq, se s výhodou provádí v podstatě stejným způsobem jako je shora uvedeno v reakci (m) nebo (n).

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou méně toxické, silně indukují vasokonstrikční a hypertensivní účinky angiotensinu II, vykazují hypotenzivní účinek na živočichy, zvláště savce (například člověka, psa, králíka, krysu) a jsou tedy užitečné jako terapeutická činidla nejen při onemocnění hypertenzí, ale také při nemocích krevního oběhu, jako jsou například srdeční selhání (hypertrofie srdce, srdeční nedostatečnost, srdeční infarkt nebo podobné), cerebrální apoplexie a nefropatie. Sloučeniny obecného vzorce I mají také CNS-aktivitu při léčení Alzheimerovy choroby nebo senilní demence a anxiolytické a antidepresivní vlastnosti.

Pro shora uvedené terapeutické použití se sloučenina obecného vzorce I a její soli mohou podávat orálně, neorálně, inhalací, rektálně nebo povrchově jako farmaceutické složky nebo prostředky (např. prášky, granule, tablety, pilulky, tobolky, injekce, sirupy, emulse, elixíry, suspenze nebo roztoky) obsahující alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu samotnou nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči, adjuvanty, vehikuly a/nebo ředidly.

Farmaceutické prostředky se mohou formulovat konvenčními postupy. Podle tohoto spisu mezi „ne-orální“ prostředky patří podkožní injekce, intravenosní injekce, intramuskulámí injekce, intraperitoneální injekce nebo vkapávací prostředky. Injektovatelné prostředky, například sterilní injektovatelné vodné suspenze nebo olejové suspenze se mohou připravovat postupem známým v této oblasti s použitím vhodného dispergačního nebo smáčecího činidla a suspendačního činidla. Sterilní injekce mohou být ve formě, například, roztoku nebo suspenze, který se připraví s netoxickým ředidlem, které je možno podávat ne-orálně, například jako vodný roztok, nebo s rozpouštědlem, které je možné používat pro sterilní injekci. Mezi příklady použitelných ředidel nebo přijatelných rozpouštědel patří voda, Ringerův roztok a isotonický vodný solný roztok. Jako rozpouštědlo nebo suspendační činidlo se může dále používat sterilní netěkavý olej. Pro tyto účely je možné používat jakýkoliv netěkavý olej a mastnou kyselinu. Patří sem přírodní,

-31CZ 288011 B6 syntetické nebo polosyntetické mastné oleje nebo mastné kyseliny a přírodní, syntetické nebo polosyntetické mono-, di- nebo tri-glyceridy.

Rektální čípky se mohou připravovat tak, že se účinná složka smíchá s vhodným nedráždivým ředidlem, například s kakaovým máslem a polyethylenglykolem, které je za obvyklých teplot v pevném stavu, ve střevních trubicích je v kapalném stavu a taje v rektu, aby se uvolnila účinná složka.

Jako pevné prostředky pro orální podávání lze uvést prášky, granule, tablety, pilulky a tobolky jak shora uvedeno. V těchto prostředcích, jejichž příklady jsou shora uvedeny, se aktivní složka může smíchat s alespoň jedním aditivem, např. se sacharosou, laktózou, celulózovým cukrem, manitolem, maltitolem, dextrinem, škrobem, agarem, alginátem, chitinem, chitosanem, pektinem, tragantovou gumou, arabskou gumou, želatinou, kolagenem, kaseinem, albuminem, syntetickým nebo polosyntetickým polymerem nebo glyceridem. Tyto prostředky mohou obsahovat další přísady, například neaktivní ředidlo, mazadlo, jako je například stearát hořečnatý, ochranná činidla, jako je například paraben nebo kyselina sorbová, antioxidační činidlo, jako je například kyselina askorbová, α-tokoferol nebo cystein, dezintegrátor, vazebné činidlo, zahušťovací činidlo, pufr, sladidlo, barvivo a parfém. Tabletky a pilulky mohou být dále aplikovány s potahem, který se rozpouští ve střevech (enterosolventní tabletky a pilulky). Mezi příklady kapalných prostředků pro orální podávání patří farmaceuticky přijatelné emulse, sirupy, elixíry, suspenze a roztoky, které mohou obsahovat neaktivní ředidlo, například vodu, které se konvenčně v této oblasti používá.

Dávkování pro příslušného pacienta závisí na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, na intervalech podávání, na způsobech podávání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv, na stavech onemocnění, která jsou léčena, a na jiných faktorech, které je nutno brát v úvahu. Dávkování závisí na stavech takových onemocnění, na pacientovi a na způsobech podávání. Výhodnou denní dávkou pro orální podávání je 1 až 5 mg, nebo 1 až 30 mg pro intravenosní injekci, při podávání najednou nebo při podávání v několika částech (dvou až třech dávkách), jestliže se toto činidlo používá pro léčení hypertense u dospělého člověka.

Tento vynález je dále podrobněji ilustrován následujícími formulačními příklady, experimentálními příklady, pracovními příklady a referenčními příklady. Není třeba se ani zmiňovat, že tyto příklady jsou zkonstruovány tak, aby neomezovaly tento vynález.

Příklady provedení vynálezu

Formulační příklady

Jestliže se sloučenina obecného vzorce I pole tohoto vynálezu používá jako terapeutické činidlo pro poruchy krevního oběhu, jako je například hypertense, onemocnění srdce, cerebrální apoplexie a nefřitidy, může se používat (například) podle následujících formulací.

1. Tobolky

(1)	2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bi- fenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina	10 mg
(2)	laktóza	90 mg
(3)	mikrokrystalická celulóza	70 mg
(4)	stearát hořečnatý	10 mg
	jedna tobolka:	180 mg

Složky (1), (2), (3) a polovina složky (4) se smíchají a granulují. K těmto granulím se přidá zbytek složky (4) a vše se naplní do želatinových tobolek.

-32CZ 288011 B6

2. Tablety

(1)	2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bi- fenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina	10 mg
(2)	laktóza	35 mg
(3)	kukuřičný škrob	150 g
(4)	mikrokrystalická celulóza	30 mg
(5)	stearát hořečnatý	5 mg
	jedna tableta:	230 mg

Složky (1), (2), (3), dvě třetiny složky (4) a polovina složky (5) se smíchá a granuluje. K těmto granulím se přidají zbytky složek (4) a (5) a ze získané směsi se vylisují tablety.

3. Injekce

(1)	dvojsodná sůl 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny	10 mg
(2)	inositol		100 mg
(3)	benzylalkohol	jedna ampule:	20 mg 130 mg

Složky (1), (2) a (3) se rozpustí v destilované vodě pro injekce tak, aby celkový objem byl 2 ml. Takto se naplní do ampulí. Celý postup se provádí za sterilních podmínek.

4. Tobolky

(1)	2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo- l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]imidazol	10 mg
(2)	laktóza	90 mg
(3)	mikrokrystalická celulóza	70 mg
(4)	stearát hořečnatý	10 mg
	jedna tobolka:	180 mg

Složky (1), (2), (3) a polovina složky (4) se smíchá a směs se granuluje. Ke granulím se přidá zbytek složky (4) a vše se naplní do želatinových tobolek.

5. Tablety

(1)	2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo- l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]imidazol	10 mg
(2)	laktóza	35 mg
(3)	kukuřičný škrob	150 mg
(4)	mikrokrystalická celulóza	30 mg
(5)	stearát hořečnatý	5 mg
	jedna tableta:	230 mg

Složky (1), (2), (3) a dvě třetiny složky (4) a polovina složky (5) se smíchá a granuluje. Ke granulím se přidají zbytky složek (4) a (5), načež se ze směsi vytvoří tablety.

-33CZ 288011 B6

6. Injekce

(1)	Sodná sůl 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—4-yl]methyl]imidazolu	10 mg
(2)	inositol	100 mg
(3)	benzylalkohol	20mg
	jedna ampule:	130 mg

Složky (1), (2) a (3) se rozpustí v destilované vodě pro injekce tak, aby konečný objem byl 2 ml. Tento objem se naplní do ampule. Celý postup se provádí za sterilních podmínek.

7. Tobolky

(1)	2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3- yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyseliny	10 mg
(2)	laktóza	90 mg
(3)	mikrokrystalická celulóza	70 mg
(4)	stearát hořečnatý	10 mg
	jedna tobolka	180 mg

Složky (1), (2), (3) a polovina složky (4) se smíchá a granuluje. Ke granulím se přidá zbytek složky (4) a vše se naplní do želatinových tobolek.

8. Tablety

(1)	2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl—4-yl]methyl]-benzimidazol-7-karboxylová kyselina	10 mg
(2)	laktóza	35 mg
(3)	kukuřičný škrob	150 mg
(4)	mikrokiystalická celulóza	30 mg
(5)	stearát hořečnatý	5 mg
	jedna tableta	230 mg

Složky (1), (2), (3), dvě třetiny složky (4) a polovina složky (5) se smíchá a směs se granuluje. Ke granulím se přidají zbytky složek (4) a (5). Ze získané směsi se vylisují tablety.

9. Injekce

(1)	dvojsodná sůl 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylové	10 mg
(2)	kyseliny inositol	100 mg
(3)	Benzylalkohol	20 mg
	jedna ampule	130 mg

Složky (1), (2) a (3) se rozpustí ve destilované vodě pro injekce tak, aby celkovým objem byl dva mililitry. Tento objem se naplní do ampule. Celý postup se provádí za sterilních podmínek.

Pracovní příklad 1

2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

-34CZ 288011 B6 la) Methylester 3-amino-2-[[2'-kyanobifenyl-4-yl)-methylamino]benzoové kyseliny

Směs methylesteru 2-[[2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]amino]-3-nitrobenzoové kyseliny (10 g), který se syntetizuje podle způsobu, který je popsán v oficiálním časopisu (evropský patentový spi č. 0425921), FeCI₃.6 H₂O (0,1 g) a aktivního uhlí (1 g) ve směsi methanolu (100 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se vaří 30 minut pod zpětným chladičem. K této reakční směsi se přikape hydrazinhydrát (7,2 ml) a směs se zahřívá 14 hodin pod zpětným chladičem. Nerozpuštěný materiál se odfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku dosucha. K tomuto odparku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Tento extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha, odparek se pak vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Takto získané krystaly byly překrystalovány zisopropyletheru. Získají se tak světle žluté jehličky, t.t. 110 až 111 °C (6,0 g, 64 %). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, 6): 3,81 (3 H, s), 3,97 (2 H, široký s), 4,23 (2 H, d), 6,39 (1 H, t), 6,84 až 6,93 (2 H, m), 7,26 až 7,55 (8 H, m), 7,64 (1 H, dt) a 7,77 (1 H, dd).

b) Methylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2-ethoxybenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku methylesteru 3-amino-2-[[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]amino]benzoové kyseliny (2,03 g) v ethylesteru orthouhličité kyseliny (5 ml) se přidá kyselina octová (0,37 g). Tato směs se míchá jednu hodinu při 80 °C. Reakční směs se zahustí. Odparek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpouštědlo se odpaří dosucha. Získají se tak krystaly, které se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se tak bezbarvé krystaly (2,01 g, 86 %). Teplota tání: 168,5 až 169,5 °C. Pro C₂5H2iN₃O₃ vypočteno: 72,98 %C, 5,14 % H, 10,21 %N, nalezeno: 72,71 % C, 5,12 % H, 9,97 %N. 'HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,71 (3 H, s), 4,63 (2 H, kvartet, J = 7,1 Hz), 5,59 (2 H, s), 7,09 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,45 až 7,59 (5 H, m), 7,69 až 7,80 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J = 1,4 Hz, J = 4,7 Hz). IČ spektrum (KBr, cm’): 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280, 1250,1040, 760 a 750.

Ic) Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-hydroxykarbamimidoyl)bifenyl)-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylátu

Ke směsi hydrochloridu hydrolaminu (6,95 g) v dimethylsulfoxidu (DMSO) (80 ml) se přidá roztok 28 % methoxidu sodného v methanolu (5,2 g) za míchání za teploty místnosti. Směs se míchá deset minut za teploty místnosti. Přidá se k ní sloučenina (8,22 g), která se získá podle pracovního příkladu lb). Směs se pak míchá čtyři hodiny při 90 °C. K míchané reakční směsi se přidá voda (50 ml) za teploty místnosti. Výsledná kiystalická sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší a získá se tak bílý prášek (8,0 g, 90 %). *H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,43 (3 H, t), 3,73 (3 H, s), 4,67 (2H, q), 5,63 (2 H, s), 6,97 až 7,80 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 3420, 3320,1720,1545, 1430, 1280,1040 a 750.

d) Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K míchané suspenzi sloučeniny, která se získá podle pracovního příkladu lc, a triethylaminu (0,2 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přikape methylenchlorid (2 ml) s ethylesterem kyseliny chloruhličité (0,22 g) za chlazení ledem. Tato směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti, potom se odfiltrují nerozpuštěné látky a filtrát se zahustí dosucha. Ke koncentrátu se přidá ethylacetát (5 ml) a nerozpuštěné podíly se odfiltrují. Filtrát se zahustí dosucha. Tato směs odparku v xylenu (10 ml) se zahřívá 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidá ethylacetát, organická fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak surové krystaly. Rekiystalizací ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získají bezbarvé hranolky (0,22 g, 23 9), t.t. 195 až 197 °C.

-35CZ 288011 B6

Pro C₂₆H₂₂N₄O₅ vypočteno: 66,38 % C, 4,71 % Η, 11,91 % N, nalezeno: 66,17 % C, 4,66 % H, 11,84 %. 'H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, 5): 1,43 (3 H, t), 3,77 (3 H, s), 4,60 (2 H, kvartet), 5,63 (2 H, s), 7,00 až 7,73 (11 H, m), IČ spektrum (nujol, cm“¹): 2740, 2670, 1775, 1720, 1545, 1450, 1435,1275,1040 a 750.

Pracovní příklad 2

Methylester 2-butyl-l-[[2'-(2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)bifenyl]methyl]benzimida10 zol-7-karboxylové kyseliny

V dimethylsulfoxidu se rozpustí methylester 2-butyl-l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (1,27 g ve 3 ml), která se syntetizuje podle toho, jak je to popsáno v odborné literatuře (oficiální časopis: evropský patent 0425921), a hydrochlorid 15 hydroxylaminu (0,35 g). K tomuto roztoku se přidá roztok 28 % methoxidu sodného v methanolu (0,965 g) a směs se míchá tři hodiny při teplotě 90 až 100 °C. K této reakční směsi se přidá voda (20 ml) a výsledná sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak světle hnědý práškovitý produkt. Tento produkt (0,427 g) a pyridin (0,183 g) se rozpustí v methylenchloridu (3 ml). K tomuto roztoku se přikape 20 za chlazení na - 20 až - 25 °C thionylchlorid (1,19 g). Směs se míchá chvilku, načež se přidá po kapkách voda (3 ml) při teplotě - 5 až - 10 °C. K reakční směsi se přidá voda (15 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem (20 ml). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí se dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Takto získané surové krystaly se překrystalují z isopropyletheru získají se bezbarvé hranolky (0,12 g, 7 %), t.t. 124 až 125 °C. 25 Pro C₂7H₂₆N₄O₄S.l/5C6Hi₄0.1/5H₂O vypočteno: 64,02 %C, 5,56% H, 10,59 % N, nalezeno: 64,12 % C, 5,52 % H, 10,51 % N.

‘HNMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 0,90 (3 H, t), 1,20 až 2,00 (4 H, m), 2,63 (2 H, t), 3,70 (3 H, s), 5,63 (2 H, s), 6,73 (2 H, d), 7,00 až 7,70 (8 H, m), 7,83 až 7,93 (1H, m).

IČ spektrum (nujol, cm¹): 1725, 1520, 1435, 1410, 1290 a 1180. Hmotové spektrum: m/z 502 30 (M⁺), 438,423, 381,192 a 64.

Pracovní příklad 3

Methylethylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)bifenyl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (2,0 g), která se získá podle pracovního příkladu lc, v tetrahydrofuranu (100 ml) se přikape pyridin (0,711 g). Tato směs se přikape během 45 minut za chlazení ledem 40 k methylenchloridovému roztoku (20 ml), který obsahuje thionylchlorid (0,536 g). K této směsi se přidá voda (15 ml) za chlazení ledem po kapkách. Rozpouštědlo se odpaří dosucha. K odparku se přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje chloroformem (100 ml). Extrakt se zahustí dosucha, Odparek se vyčistí chromatografií na koloně. Výsledné krystaly se překrystalují z ethylacetátu. Získají se bezbarvé hranolky (0,35 g, 16%), t.t. 109 až 111 °C. Pro C_2JH₂₂N₄O₅S.1/5H₂O 45 vypočteno: 60,77 %C, 4,43 %H, 11,34%N, 6,49 % S, nalezeno: 60,76 %C, 4,49 %H, 11,11 %N, 6,48 %S.

‘HNMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,47 (3 H, t), 3,73 (2 H, s), 4,53 (2 H, q), 5,60 (2 H, s),

6,90 až 7,93 (11 H, m).

IČ spektrum (nujol, cm¹): 1720,1545,1430,1280,1040 a 750.

-36CZ 288011 B6

Pracovní příklad 4 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Sloučenina (0,51 g), která se získá podle pracovního příkladu le, se rozpustí v dimethylformamidu (8 ml). K tomuto roztoku se přidá l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-chlorid (0,3 g), bezvodý uhličitan draselný (0,4 g) a jodid draselný (0,04 g). Tato směs se míchá patnáct hodin při teplotě 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří dosucha. Odparek, ke kterému se přidá 10 chloroform (100 ml), voda (5 ml) a ethanol (5 ml), se protřepe. Dolní vrstva se za sníženého tlaku zahustí dosucha a odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Rekrystalizací z isopropyletheru se získá titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (0,2 g, 36%), t.t. 108 až 109 °C. Pro C₃4H34N₄O8.0,5 H₂O vypočteno: 64,24% C, 5,55 %H, 8,81 %N, nalezeno: 64,43 % C, 5,50 % H, 8,79 % N. ’H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,07 až 2,00 (16 H, m), 15 4,03 až 4,67 (3 H, m), 5,63 (2 H, s), 6,57 až 7,90 (12 H, m), 10,57 (1 H, široký signál). IČ spektrum (nujol, cm¹): 1780, 1750,1545, 1275,1235, 1070 a 1030.

Pracovní příklad 5

2-Ethylthio-4-methyl-l-[[2'-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]lH-thieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

5a) 0-Methyl-(4'-methylbifenyl-2-yl)karbonylthiokarbamát

V chloroformu se rozpustí (4'-methylbifenyl-2-yl)karboxylová kyselina (10 g ve 40 ml). K tomuto roztoku se přidá thionylchlorid (7 ml) a směs se zahřívá tři hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije do směsi ledu s vodou, organická vrstva se oddělí, promyje vodou a zahustí dosucha. Získá se tak sirup, který se rozpustí vdioxanu (80 ml). K tomuto 30 roztoku se přidá práškovaný thiokyanát draselný (9,16 g) a směs se zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá ochladit, nerozpustné podíly se odfiltrují. K filtrátu se přidá methanol (15 ml) a roztok se zahřívá 15 minut pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zahustí dosucha. Výsledné krystaly se překrystalují z isopropyletheru. Získá se tak titulní sloučenina jako bílé destičky (7,4 g, 55 %), t.t. 149 až 150 °C. *HNMR spektrum (200 MHz, dd), 8,37 (1 H, široký singlet).

5b) Dimethylester (4'-methylbifenyl-2-yl)karbonyliminomonothiouhličité kyseliny

K roztoku sloučeniny (7,4 g), která se připraví podle pracovního příkladu 5a, v methanolu (35 ml) se přidá methyljodid (4,0 g) a roztok 28% methoxidu sodného v methanolu (5,5 g). Směs se pak míchá 24 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se zhustí dosucha. Odparek se extrahuje ethylacetátem s vodou. Organická vrstva se promyje vodou a zahustí se dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvý sirup (4,4 g, 57 %).

*H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,29 (3 H, s), 3,36 (3 H, s), 2,37 (3 H, s), 7,13 až 7,27 (4 H, m), 7,32 až 7,53 (3 H, m), 7,93 (1 H) (m).

5c) 3-Methoxy-5-(4'-methylbifenyl-2-yl)-l ,2,4-oxadiazol

K roztoku hydroxidu draselného (1,1 g) v methanolu (20 ml) se přidá práškovaný hydrochlorid hydroxylaminu (1,2 g). Směs se dobře protřepe. Tato směs se přidá k roztoku sloučeniny (4,4 g), která se připraví pole pracovního příkladu 5b), v 95% ethanolu (10 ml). Výsledná směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí dosucha. Odparek se zředí chloroformem. Nerozpuštěný materiál se odfiltruje, filtrát se zahustí dosucha a odparek se rozpustí v toluenu

-37CZ 288011 B6 (50 ml). Tento roztok se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem spolu s katalytickým množstvím kyseliny p-toluensulfonové, načež se směs zahustí dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvý sirup (2,5 g, 64 %). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,38 (3 H, s), 4,08 (3 H, s), 7,11 až 7,21 (4 H, m), 7,41 až 7,62 (3 H, m), 7,96 (1 H, dd).

5d) 5-(4'-Methylbifenyl-2-yl)-l ,2,4-oxadiazolin-3(2H)-on

Směs sloučeniny (0,5 g), která se získá podle pracovního příkladu 5c), a pyridiniumchloridu (5 g) se zahřívá třicet minut na teplotu 155 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se extrahuje směsí ethylacetátu s vodou. Organická vrstva se promyje vodou a zahustí se dosucha. Získá se tak světle žlutá látka ve formě hranolků (0,5 g, 100%). t.t. 145 až 150 °C. ’HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,36 (3 H, s), 7,09 až 7,20 (4 H, m), 7,44 až 7,53 (2 H, m), 7,58 až 7,67 (1 H, m), 7,88 (1 H, dd). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 1605,1590, 1480,1340, 815 a 750.

5e) 5-(4'-Methylbifenyl-2-yl)-2-trityl-l ,2,4-oxadiazol-3(2H)-on

K roztoku sloučeniny (1 g), která se připraví podle pracovního příkladu 5d), se přikape tritylchlorid (1,0 g) v dichlormethanu (20 ml) za míchání. Tato směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se pak zahustí dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se bezbarvé hranolky (0,9 g, 45%), t.t. 181 až 184 °C. *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,37 (3 H, s), 7,06 (4 H, s), 7,16 až 7,43 (17 H, m), 7,52 až 7,60 (1 H, m), 7,79 (1 H, dd). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 1745, 1595, 1580, 1440, 1335,1160.

5f) 5-(4-Brommethylbifenyl-2-yl)-2-trityl-l ,2,4-oxadiazol-3(2H)-on

Směs sloučeniny (0,9 g), která se připraví podle pracovního příkladu 5e), N-Bromsukcinimidu (0,3 g) a katalytického množství benzoylperoxidu se zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem v tetrachlormethanu (20 ml) za ozařování světlem. Reakční směs se pak nechá ochladit, sraženina se odfiltruje, filtrát se zahustí dosucha a získá se tak titulní sloučenina jako světle žlutý amorfní prášek (1,0 g, 99 %). *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 4,47 (2 H, s), 7,06 až 7,63 (22 H, m), 7,85 (1 H, dd).

5g) Methylester 2-ethylthio-4-methyl-l-[[2'-(2,3-dihydro-3-oxo-2-trityl-l,2,4-oxadiazol5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-thieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku methylesteru 2-ethylthio-4-methyl-lH-thieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny (0,4 g) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá po částech hydrid sodný (60% disperse v minerálním oleji, 70 mg) za chlazení ledem. Směs se míchá dalších třicet minut za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá sloučenina (1 g), která se získá podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 5f), a směs se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se zahustí dosucha. Odparek se extrahuje ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se promyje vodou a zahustí dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako žlutý amorfní prášek (0,6 g, 51 %). *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,32 (3 H, t), 2,66 (3 H, s), 3,61 (3 H, s), 3,25 (2 H, q), 5,75 (2 H, s), 7,10 (4 H, s), 7,19 (15 H, s), 7,26 až 7,43 (2 H, m), 7,52 až 7,60 (1 H, m), 7,70 (1 H, dd). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1740, 1685, 1595, 1330, 1315, 1160 a 1080.

5h) Methylester 2-ethylthio-l -[[2'-(2,3-dihydro-3-oxo-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-bifenyl-4yljmethyl]—4-methyl-l H-thieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

Sloučenina (0,6 g), která se získá podle pracovního příkladu 5g), se rozpustí v methanolu (15 ml) a chloroformu (10 ml). K tomuto roztoku se přidá IN kyselina chlorovodíková (0,9 ml) a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí dosucha. Odparek se roztřepe

-38CZ 288011 B6 mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a zahustí se dosucha. Výsledný odparek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu. Tím se získá titulní sloučenina jako světlý žlutý amorfní prášek (0,4 g, 95 %). Pro C25H22N4O4S2.2/5CH2CI2 vypočteno: 56,44 % C, 4,25 % H, 10,36 % N, nalezeno: 56,56 % C, 4,18 % H, 10,26 % N.

Ή NMR spektrum (200 MHz, d₆-DMSO, δ): 1,35 (3 H, t), 2,56 (3 H, s), 3,70 (3 H, s), 3,26 (2 H, s), 5,67 (2 H, s), 7,12 (2 H, d), 7,21 (2 H, d), 7,41 až 7,68 (3 H, m) a 7,80 (1 H, d). IČ spektrum (nujol, cm'¹): 1685, 1590, 1530, 1355, 1315, 1230, 1160 a 1085.

5i) 2-Ethylthio-l-[[2'-(2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4methyl-lH-thieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Sloučenina (0,1 g), která se získá podle pracovního příkladu 5h), se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a vodě (1 ml). K tomuto roztoku se přidá monohydrát hydroxidu lithného (25 mg) a směs se zahřívá 17 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí dosucha. Přidá se voda a nerozpuštěný materiál se odfiltruje. Filtrát se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se odfiltruje. Získá se tak titulní sloučenina jako světlý žlutý prášek (60 mg, 62 %), t.t. 144 až 147 °C. Pro C24H20N4O4S2 vypočteno: 58,52 % C, 4,09 %H, 11,37%N, nalezeno: 58,47 % C, 4,25 % H, 11,33 %N. ’HNMR spektrum (200 MHz, d₆-DMSO, δ): 1,34 (3 H, t), 2,54 (3 H, s), 3,25 (2 H, q), 5,70 (2 H, s), 7,16 (2 H, d), 7,20 (2 H, d), 7,45 až 7,73 (3 H, m), 7,88 (1 H, d). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 1650,1590, 1525, 1310, 1160 a 1085.

Pracovní příklad 6

2-Butyl-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

6a) 4'-Methylbifenyl-2-karbohydrazid

K roztoku 4'-methylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (6,4 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá Ν,Ν-dimethylformamid (dvě kapky) a oxalylchlorid (4,4 g). Tato směs se míchá šestnáct hodin za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získá se tak olej, který se přikape k roztoku monohydrátu hydrazinu (7,5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) za míchání. Potom se reakční směs míchá dalších šest hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí na chromatografické koloně se silikagelem. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací se směsi chloroformu s isopropyletherem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (4,4 g, 63 %), t.t. 98 až 99 °C. Pro Ci4H_I4N₂O vypočteno: 74,31 % C, 6,24 %H, 12,38 % N, nalezeno: 74,17 % C, 6,17 % H, 12,46 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,39 (3 H, s), 2,65 (2 H, široký signál), 6,52 (1 H, široký signál), 7,20 až 7,31 (4 H, m), 7,35 až 7,55 (3 H, m), 7,67 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3280, 3220, 1670, 1610, 1520, 1320, 1185, 1100, 820 a 755.

6b) l-[2-(4'-Methylfenyl)benzoyl-semikarbamid

K roztoku sloučeniny (4,3 g), která se připraví podle pracovního příkladu 6a), v IN kyselině chlorovodíkové (20 ml) se přikape vodný roztok (20 ml) isokyanátu sodného (1,7 g). Směs se míchá 3,5 hodiny. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze směsi ethylacetát-methanol. Získají se tak bezbarvé jehličky (4,5 g, 87%), t.t. 183 až 184°C (za rozkladu). Pro C15H15N3O2.3 H₂O vypočteno: 65,59 % C, 5,72 % H, 15,30% N, nalezeno: 65,79 % C, 5,61 % H, 15,38 %N. ’HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 2,33 (3 H, s), 5,71 (2 H, široký signál), 7,18 (2 H, d), 7,33 až 7,56 (6 H, m), 7,84 (1 H, s), 9,84 (1 H, široký signál). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3460, 3230, 1700, 1650, 1520,1305, 820 a 765.

-39CZ 288011 B6

6c) 2,3-Dihydro-5-(4'-methylbifenyl-2-yl)-l ,3,4-oxadiazol-2-(3H)-on

Sloučenina (4,0 g), která se získá podle pracovního příkladu 6b), se suspenduje v xylenu (100 ml). Tato směs se zahřívá šestnáct hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s hexanem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (2,0 g, 53 %), t.t. 130 až 131 °C. Pro C15H12N2O2 vypočteno: 71,42 % C, 4,79 % Η, 11,10 % N, nalezeno: 71,45 % c, 4,79 % Η, 11,05 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDCI3, δ): 2,39 (3 H, s), 7,19 (4 H, s), 7,37 až 7,60 (3 H, s), 7,77 (1 H, dd), 8,89 (1 H, široký signál). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1765, 1600, 1490, 1330, 1240, 1035, 960, 925, 815, 770, 750, 715 a 700.

6d) 2,3-Dihydro-5-(4'-methylbifenyl-2-yl)-3-trifenylmethyl-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on

K roztoku sloučeniny (2,0 g), která se získá podle postupu v pracovním příkladu 6c), v methylenchloridu (25 ml) se přidá triethylamin (0,89 g) a trifenylmethylchlorid (2,5 g). Tato směs se míchá jednu hodinu. Potom se reakční směs promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý amorfní prášek (4,0 g, 100 %), t.t. 60 až 63 °C. Pro C34H26N2O2 vypočteno: 82,57% C, 5,30 %H, 5,66 %N, nalezeno: 82,67 %C, 5,37 %H,

5,20 %N. *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,31 (3 H, s), 7,00 (2 H, d), 7,05 až 7,54 (20 H, m), 7,68 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm“¹): 1780, 1490, 1445, 1335, 1280, 1005, 875, 820, 770, 755, 740 a 700.

6e) 5-(4'-Brommethylbifenyl-2-yl)-2,3-dihydro-3-trifenylmethyl-l,3,4-oxadiazol-2(3H)on

K roztoku sloučeniny (4,0 g), která se získá podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 6d), v tetrachlormethanu (50 ml) se přidá N-bromsukcinimid (1,4 g) a benzoylperoxid (19 mg). Tato reakční směs se zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem za ozařování světlem. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Výsledný odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý amorfní prášek (4,3 g, 93 %). ^lHNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 4,42 (2 H, s), 7,10 až

7,56 (22 H, m), 7,72 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm“¹): 1780, 1490, 1440, 1335, 1260, 1215, 1000, 870, 765, 740 a 700.

6f) Methylester 2-[N-[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l ,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methylN-valeryl]amino-3-nitrobenzoové kyseliny

K roztoku sloučeniny (0,86 g), která se získá podle pracovního příkladu 6e), v acetonitrilu (10 ml) se přidá methylester 3-nitro-2-valerylaminobenzoové kyseliny (0,42 g) a uhličitan draselný (0,26 g). Tato směs se zahřívá 36 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Olejovitý produkt, který se takto získá, se rozpustí v trifluoroctové kyselině (5 ml). Tento roztok se míchá třicet minut při teplotě 60 °C. Kyselina trifluoroctová se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje dosucha za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako žlutý olejovitý produkt (0,50 g, 63 %). ’HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,85 (3 H, t), 1,18 až 1,36 (2 H, m), 1,58 až 1,71 (2 H, m), 2,05 až 2,15 (2 H, m), 3,69 (3 H, s), 4,58 (1 H, d), 4,95 (1 H, d), 7,06 až

7.16 (4 H, m), 7,34 (1 H, dd), 7,41 až 7,54 (2 H, m), 7,62 (1 H, t), 7,77 (1 H, dd), 8,02 (1 H, dd),

8.17 (1 H, dd) a 8,97 (1 H, široký signál). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 1815, 1780, 1730,160, 1530, 1445,1390,1370,1340, 1285, 1260, 1230 a 750.

-40CZ 288011 B6

6g) Methylester 2-butyl-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l ,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (0,50 g), která se získá podle pracovního příkladu 6f), v methanolu (10 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a železný prášek (0,34 g). Tato směs se zahřívá 24 hodin pod zpětným chladičem. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují. Filtrát se zahustí dosucha. Odparek se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Takto získané surové krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s chloroformem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly (73 mg, 16 %), t.t. 204 až 205 °C. Pro C₂₈H₂₆N₄O₄ vypočteno: 69,70 % C, 5,43 % Η, 11,61 % N, nalezeno: 69,43 % C,

5,49 % Η, 11,59 % N. Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,94 (3 H, t), 1,36 až 1,55 (2 H, m), 1,79 až 1,94 (2 H, m), 2,94 (2 H, t), 3,73 (3 H, s), 5,78 (2 H, s), 6,84 (2 H, d), 7,16 (2 H, d), 7,21 až 7,36 (2 H, m), 7,41 až 7,57 (2 H, m), 7,64 (1 H, dd), 7,77 (1 H, dd), 7,96 (1 H, dd) a 9,35 (1 H, široký signál). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1760, 1710,1600,1430,1405,1335,1270 a 750.

6h) 2-Butyl-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

K roztoku sloučeniny (30 mg), která se připraví podle pracovního příkladu 6g), v methanolu (1 ml) se přidá IN hydroxid sodný (0,5 ml) a směs se zahřívá 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se odparek zředí vodou. pH roztoku se přidáním IN kyseliny chlorovodíkové upraví tak, aby dosáhlo hodnoty 3 až 4. Vysráží se tak krystaly. Tyto kiystaly se odfiltrují a překrystalují ze směsi ethylacetátu s methanolem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (16 mg, 54 %), t.t. 247 až 248 °C. Pro C₂₇H₂₄N₄O₄.05 H₂O vypočteno: 67,91 %C, 5,28 %H, 11,73%N, nalezeno: 68,19 %C, 5,21 %H, 11,89%N. ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,98 (3 H, t), 1,40 až 1,60 (2 H, m), 1,81 až 1,97 (2 H, m), 3,05 (2 H, t), 5,87 (2 H, s), 6,86 (2 H, d), 7,17 (2 H, d), 7,28 (1 H, t), 7,36 až 7,62 (3 H, m), 7,67 (1 H, dd), 7,83 (1 H, dd) a 7,99 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1770, 1700, 1600, 1410, 1230 a 740.

Pracovní příklad 7

2-Ethylthio-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

7a) Methylester 2-ethylthio-l-[[2'-2,3-dihydro-2-oxo-l ,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

K ledem ochlazenému roztoku methylesteru 2-ethylthio-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6karboxylové kyseliny (0,26 g) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) se přidá hydrid sodný (jako 60% disperse v minerálním oleji, 44 mg). Směs se míchá patnáct minut. Přidá se k ní 0,57 g 5(4'-brommethylbifenyl-2-yl)-2,3-dimethyl-3-trifenylmethyl-l,3,4-oxadiazol-2-onu. Reakční směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti, potom se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Tento extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v kyselině trifluoroctové (5 ml). Roztok se míchá třicet minut při 60 °C, potom se zahustí dosucha za sníženého tlaku a odparek se opět rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá titulní sloučenina jako žluté hranolky (0,17 g, 33 %), t.t. 220 až 221 °C. Pro C₂sH₂₂N₄O₄S₂ vypočteno: 59,27 % C, 4,38%H, 11,06 %N, nalezeno: 59,18%C, 4,50%H, 10,91 %N. ‘HNMR spektrum

-41CZ 288011 B6 (200 MHz, CDCh, δ): 1,42 (3 H, t), 2,62 (3 H, s), 3,30 (2 H, kvartet), 3,75 (3 H, s), 5,70 (2 H, s), 7,13 až 7,23 (4 H, m), 7,34 až 7,58 (3 H, m), 7,77 (1 H, dd) a 8,83 (1 H, široký signál). IČ spektrum (čistá látka, cm^-1): 1770, 1695, 1600, 1530, 1445, 1340, 1320, 1240, 1195, 1165, 1085, 1000 a 750.

7b) 2-Ethylthio-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4~ methylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

K roztoku sloučeniny (0,12 g), která se získá podle pracovního příkladu 7a), v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného (60 mg) ve vodě (3 ml). Tato směs se míchá šedesát minut za teploty 50 až 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se zředí vodou a pH roztoku se upraví na hodnotu 3 až 4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Vysráží se tak krystaly. Tyto krystaly se odfiltrují a překrystalují ze směsi ethylacetátu s methanolem. Získá se tak titulní sloučenina jako žluté hranolky (72 mg, 60 %), t.t. 195 až 196 °C (rozkl.). Pro C₂₄H₂oN40₄S₂.0,2 H₂O vypočteno: 58,10 % C, 4,14 % Η, 11,29 % N, nalezeno: 58,13 % C, 4,22 % H, 11,22 %N, ‘HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,34 (3 H, t), 2,55 (3 H, s), 3,25 (2 H, q), 5,72 (2 H, s), 7,19 (2 H, d), 7,28 (2 H, d), 7,42 (1 H, dd),

7,49 až 7,67 (2 H, m), 7,76 (1 H, dd) a 12,40 (1 H, široký signál). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 1760, 1685,1600,1440,1330,1185,1160,1080, 960,925, 760 a 750.

Pracovní příklad 8

2-Ethylthio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

8a) Methylester 2-ethylthio-4-methyl-l-[2'-(5-trichlormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

K ledem ochlazenému roztoku methylesteru 2-ethylthio-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6karboxylové kyseliny (3 g) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá hydrid sodný (60%, oleje) (0,56 g) a tato směs se míchá deset minut. Ktéto ledem ochlazené směsi se přidá [2'—(5— trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl-bromid (6,1 g) a směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným solným roztokem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žlutý sirupovitý produkt (4,15 g, 58%). *HNMR spektrum (200 MHz, CDCI3, δ): 1,42 (3 H, t), 2,62 (3 H, s), 3,29 (2 H, q), 3,77 (3 H, s), 5,71 (2 H, s), 7,16 (4 H, s), 7,42 až 7,62 (3 H, m) a 7,83 až 7,88 (1 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm^-1): 1690, 1600, 1450, 1430,1345,1330,1315,1230, 1190, 1160, 1090, 840, 820, 800, 755 a 730.

8b) Methylester 2-ethylthio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl]methyl-4—methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (4,15 g), která se získá podle pracovního příkladu 8a), v methanolu (50 ml) a chloroformu (10 ml) se přidá IN hydroxid sodný (10 ml) a směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. Reakční směs se přidáním IN kyseliny chlorovodíkové upraví tak, aby její pH bylo 4, pak se přidá voda a následuje extrakce chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem a hexanem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (3,15 g, 91 %), t.t. 240 až 241 °C (rozkl.). Pro C25H22N4O4S2 vypočteno: 59,27 % C, 4,38 % H, 11,06 % N, nalezeno: 59,07 % C, 4,26 % Η, 11,00 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,42 (3 H, t), 2,61 (3 H, s), 3,29 (2 H, q), 3,75 (3 H, s), 5,74 (2 H, s), 7,26 (4 H, s), 7,42 (1 H,

-42CZ 288011 B6 dt), 7,51 (1 H, dd), 7,61 (1 H, dt), 7,85 (1 H, dd) a 7,90 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1760, 1680, 1595, 1455, 1450,1430,1315, 1230, 1160, 1075 a 755.

8c) 2-Ethylthio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl-4methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

K roztoku sloučeniny (0,5 g), která se získá jak je uvedeno v pracovním příkladu 8b), v tetrahydrofuranu (THF) (5 ml) s vodou (2,5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu sodného (0,12 g). Získaná směs se zahřívá sedm hodin pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidá voda a pH směsi se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 3. Výsledné krystaly se odfiltrují a překrystalují ze směsi chloroformu s methanolem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (0,36 g, 73%), t.t. 217 až 219 °C (rozkl.). Pro C₂₄H₂₀N₄O₄S.0,3 H₂O vypočteno: 57,89 %C, 4,17% H, 11,25%N, nalezeno: 57,89 % C, 4,02 %H, 11,08% N. Ή NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, 8): 1,34 (3 H, t), 2,55 (3 H, s), 3,24 (3 H, q), 5,71 (2 H, s), 7,19 (2 H, d), 7,28 (2 H, d) a 7,49 až 7,72 (4 H, m). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1750,1640,1620,1585, 1520, 1450, 1305,1250, 1235, 1155, 760 a 750.

Pracovní příklad 9

2-Methoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

9a) Methylester 2-ethylsulfinyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (3,15 g), která se získá podle pracovního příkladu 8b), v methylenchloridu (100 ml) se přidá m-chlorperbenzoát (1,3 g) a směs se míchá dvacet minut za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha a odparek se přečistí chromatografii na koloně silikagelu. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu s methanolem a hexanem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (2,60 g, 80 %), t.t. 206 až 208 °C (rozkl.). Pro C₂₅H₂₂N₄OjS₂ vypočteno: 57,46 % C, 4,24 % H, 10,72 % N, nalezeno: 57,28 % C, 4,27 % H, 10,45 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ). 1,27 (3 H, t), 2,71 (3 H, s), 3,32 (2 H, q), 3,82 (3 H, s), 5,98 (1 H, d), 6,40 (1 H, d), 7,26 (4 H, m), 7,41 až 7,64 (3 H, m), 7,81 (1 H, dd), 8,75 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1770, 1685,1450,1420,1315, 1235, 1090,1050,1040,1020, 780 a 750.

9b) Methylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2methoxy-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

K suspenzi sloučeniny (0,79 g), která se připraví podle pracovní příkladu 9a), v methanolu (20 ml) se přidá methoxid sodný (28% roztok v methanolu) (0,88 g) a směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda. pH směsi se upraví přidáním IN kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 4, produkt se extrahuje ethylacetátem, promyje nasyceným vodným solným roztokem a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získají se tak krystaly. Tyto surové krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (0,71 g, 98 %), t.t. 207 až 209 °C rozkl.). Pro C₂₄H₂₀N₄O₅S vypočteno: 60,49 %C, 4,23 %H, 11,76% N, nalezeno: 60,23 %C, 4,29 %H,

11,49 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,37 (3 H, s), 3,73 (3 H, s), 3,99 (3 H, s), 5,59 (2 H, s), 7,25 (4 H, s), 7,38 (1 H, dd), 7,50 (1 H, dt), 7,61 (1 H, dt), 7,83 (1 H, dd), 8,79 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1750, 1685,1610,1570, 1525,1450, 1440, 1430, 1375, 1330, 1230,1055 a 750.

-43CZ 288011 B6

9c) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxy-4methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Ke směsi sloučeniny (0,6 g), která se připraví podle pracovního příkladu 9b), ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) s vodou (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,16 g). Tato směs se zahřívá osm hodin pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidá voda a pH směsi se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (0,35 g, 54 %), t.t. 183 až 186 °C (rozkl.). Pro C₂₃H_lsN₄O₅S.0,5 AcOEt vypočteno: 59,28 % C, 4,38 %H, ll,06%N, nalezeno: 58,94% C, 4,15% H, 11,18%N. 'HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 2,48 (3 H, s) 4,06 (3 H, s) 5,56 (2 H, s), 7,21 až 7,31 (4H, m), 7,48 až 7,72 (4 H, m). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1800, 1660, 1650, 1570, 1450, 1380,1370, 1330,1240,760 a 730.

Pracovní příklad 10

2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

10a) Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxy love kyseliny

K roztoku sodíku (0,1 g) v ethanolu (20 ml) se přidá sloučenina (0,7 g), která se připraví podle pracovního příkladu 9a), získaná směs se míchá třicet minut za teploty místnosti, potom se reakční směs zředí vodou a pH směsi se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na 4. Produkt se extrahuje do ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku dosucha. Získají se tak krystaly, které se suspendují v methanolu. K této suspenzi se přidá methoxid sodný (28%, methanolový roztok) (0,65 g) a směs se zahřívá sedm hodin pod zpětným chladičem. Po přidání vody se pH upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 4. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje dosucha za sníženého tlaku. Získá se tak surová směs krystalů, které se překiystalují ze směsi ethylacetátu s methanolem a hexanem. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žluté hranolky (0,5 g, 76%), t.t. 215 až 217 °C (rozkl.). Pro C₂₅H₂₂N₄O₅S vypočteno: 61,21 %C, 4,52 %H, 11,42 % N, nalezeno: 61,02 % C, 4,32 % Η, 11,28 % N. ^!H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,42 (3 H, t), 2,45 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 4,45 (2 H, q), 5,59 (2 H, s), 7,23 až 7,33 (4 H, m), 7,38 (1 H, dd), 7,49 (1 H, dt), 7,60 (1 H, dt), 7,84 (1 H, dd), 8,27 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm*¹): 1760, 1685, 1610, 1570, 1530, 1460, 1445, 1435, 1410,1380, 1330, 1230, 1100,1060 a 760.

10b) 2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4~yl]methyl]-4methylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

K suspenzi sloučeniny (0,4 g), která se získá podle pracovního příkladu 10a), ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a vody (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,1 g) a směs se zahřívá dvanáct hodin pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidá voda a pH směsi se přidáním IN kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 4. Rekrystalizací získaných krystalů ze směsi ethylacetátu s methanolem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (0,31 g, 79 %), t.t. 206 až 208 °C (rozkl.). Pro C₂₄H₂₀N₄O₅S vypočteno: 60,49 % C, 4,23 % Η, 11,76 % N, nalezeno: 60,27 % C, 4,15 % Η, 11,70 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,32 (3 H, t), 2,46 (3 H, s), 4,47 (2 H, q), 5,56 (2 H, s), 7,27 (4 H, s), 7,49 až 7,72 (4 H, m); IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1760,1650,1640,1600,1570,1525,1460,1445,1330,1240 a 760.

-44CZ 288011 B6

Pracovní příklad 11

1- [2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl-4-methyl-2-propoxythieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

I la) Methylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl]bifenyl-4-yl]methyl-4- methyl-2-propoxythieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

K roztoku sodíku (0,1 g) vpropanolu (20 ml) se přidá sloučenina (0,7 g), která se získá jak je popsáno v pracovním příkladu 9a). Tato směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda a pH reakční směsi se upraví na 4 přidaném 1 N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získají se tak krystaly. Tyto krystaly se suspendují v methanolu. K suspenzi se přidá methoxid sodný (28 % methanolický roztok) (0,65 g). Směs se zahřívá sedm hodin pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidá voda a pH směsi se přidáním IN kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 4. Následuje extrakce ethylacetátem, extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku dosucha. Získají se tak surové krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s methanolem a hexanem. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žluté hranoly (0,5 g, 74 %), t.t. 213 až 215 °C (rozkl.). Pro C₂₆H₂₄N₄O₅S vypočteno: 61,89 %C, 4,79 % H, ll,10%N, nalezeno: 61,73 % C, 4,63 % H, 10,93 % N, ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,98 (3 H, t), 1,71 až 1,91 (2 H, m), 2,47 (3 H, s), 3,76 (3 H, s), 4,37 (2 H, t), 5,59 (2 H, s), 7,23 až 7,34 (4 H, m), 7,37 (1 H, dd), 7,49 (1 H, dt), 7,60 (1 H, dt), 7,83 (1 H, dd) a 8,22 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1760, 1690, 1615, 1570, 1530, 1460, 1445, 1430, 1410, 1360, 1330, 1230, 1100, 1060, 755.

II b) l-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl-4-methyl-2- propoxythieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

K suspenzi sloučeniny (0,4 g), která se získá podle pracovního příkladu 11a), ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a vody (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,1 g). Tato směs se zahřívá dvanáct hodin pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidá voda a směs se přidáním IN kyseliny chlorovodíkové upraví tak, aby její pH bylo 4. Výsledné krystaly se odfiltrují a překrystalují ze směsi chloroformu s methanolem a etherem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (0,28 g, 72 %), t.t. 208 až 209 °C (rozkl.). Pro C₂₅H₂₂N₄O5S.0,3 H₂O vypočteno: 60,55 %C, 4,59 %H, ll,30%N, nalezeno: 60,58 % C, 4,43 % H, 11,39 %N. ’HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 0,89 (3 H, t), 1,65 až 1,82 (2 H, m), 2,48 (3 H, s), 4,38 (2 H, t), 5,59 (2 H, s), 7,28 (4 H, s), 7,49 až 7,74 (4 H, m). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1760, 1650,1645,1605, 1570,1530, 1460,1445,1325, 1240 a 760.

Pracovní příklad 12

2- Ethylamino-1 -[ [2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

12a) Methylester 2-ethylamino-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxy lové kyseliny

Směs sloučeniny (0,60 g), která se získá podle postupu popsaného v pracovním příkladu 9a), a 70% vodný roztok ethylaminu (10 ml) se zahřívá na 80 °C dvě hodiny v autoklávu. Tato reakční směs se odpaří dosucha a její pH se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na 4. Směs se extrahuje chloroformem, extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za

-45CZ 288011 B6 sníženého tlaku dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem a hexanem se získá titulní sloučenina jako světle oranžové krystalky (0,28 g, 45 %), t.t. 219 až 221 °C (rozkl.). Pro C₂₅H23N₅O4S.0,5 AcOEt (533,60) vypočteno: 60,78 % C, 5,10 %H, 13,12 %N, nalezeno: 60,78 % C, 5,10 % H, 13,12 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, 5): 1,26 (3 H, t), 2,40 (3 H, s), 3,31 (2 H, q), 3,67 (3 H, s), 5,61 (2 H, s), 7,16 (2 H, d), 7,23 (2 H, d), 7,38 (1 H, dt), 7,47 (1 H, dd), 7,58 (1 H, dt) a 7,72 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm¹): 3325, 1740, 1690, 1610, 1590, 1540,1460, 1435, 1335, 1230,1090 a 765.

12b) 2-EthyIamino-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

K suspenzi sloučeniny (0,2 g), která se získá podle pracovního příkladu 12a), ve směsi tetrahydrofuranu (5 ml) a vody (2,5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (51 mg). Tato směs se zahřívá 24 hodin pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidá voda a její pH se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na 4. Vysrážené krystaly se odfiltrují a překrystalují ze směsi chloroformu s methanolem. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žluté krystaly (0,12 g, 67 %), t.t. 189 až 192 °C (rozkl.). Pro C₂4H₂₁N₅O4S.l,0 MeOH (507,56) vypočteno: 59,16 % C, 4,96 %H, 13,80 %N, nalezeno: 59,16 %C, 4,76 %H, 14,00 %N. ‘HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,13 (3 H, t), 2,34 (3 H, s), 3,28 (2 H, q), 5,84 (2 H, s), 7,06 (2 H, s), 7,22 (2 H, d), 7,28 (1 H, dd), 7,34 až 7,43 (2 H, m), 7,47 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1770,1700,1680,1670,1650, 1635, 1560,1540 a 1510.

Pracovní příklad 13

Acetoxymethylester l-[[2'-(4-acetoxymethyl-4,5-dihydro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (1,02 g), která se získá podle pracovního příkladu 1, v dimethylformamidu (4 ml) se přidá triethylamin (413 mg). K míchané směsi se přidá acetoxymethylchlorid (444 mg) za teploty místnosti, potom se reakční směs míchá dvacet hodin za stejných podmínek. K reakční směsi se přidá dichlormethan (40 ml), voda (25 ml) a 2N kyselina chlorovodíková (3 ml). Směs se protřepe. Organická vrstva se oddělí a za sníženého tlaku se odpaří dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Rekrystalizací ze směsi etheru s isopropyletherem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (350 mg, 30 %), t.t. 132 až 133 °C. Pro C_3IH28N₄O9 vypočteno: 62,00 %C, 4,70 %H, 9,33 %N, nalezeno: 62,08 % C, 4,60 % H, 9,29 % N. ’H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,47 (3 H, t), 1,77 (3 H, s), 2,10 (3 H, s), 4,67 (2 H, q), 4,87 (2 H, s), 5,70 (2 H, s), 5,87 (2 H, s), 7,00 až 7,83 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm¹): 1790,1760, 1730,1200,1035 a 980.

Pracovní příklad 14

Acetoxymethylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Provede se stejná reakce jak je popsáno v pracovním příkladu 13. Reakční směs se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (250 mg, 29%), t.t. 111 až 112°C. Pro C28H24N4O7.I/3O C₆H₁₄O.1,5 H₂O vypočteno: 63,24 % C, 4,68 % H, 10,46 % N, nalezeno: 63,31 % C, 4,64 % H, 10,20 % N; *H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,40 (3H, t), 2,00 (3 H, s), 4,40 (2 H, q), 5,67 (2 H, s), 5,70 (2 H, s), 6,87 až 7,90 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm“¹): 1780,1730 a 1545.

-46CZ 288011 B6

Pracovní příklad 15

1- [[2'-(4-Acetoxymethyl-4,5-dihydro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-

2- ethoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Provede se stejná reakce jako v příkladu 13 (pracovní příklad). Vyčištěním reakční směsi na koloně silikagelu (chromatografií) se získají surové krystaly. Následující rekrystalizací z ethylacetátu se získá titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (50 mg, 5 %), t.t. 177 až 179 °C. Pro C₂gH24N₄O₇.l/3 H₂O vypočteno: 62,92% C, 4,65 %H, 10,48 %N, nalezeno: 62,86 % C, 4,44 % H, 10,35 %N. ’HNMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,47 (3 H, t), 1,77 (3 H, s), 4,70 (2 H, q), 4,80 (2 H, s), 5,70 (2 H, s), 6,97 až 7,83 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm¹): 1785, 1760,1690, 1550, 1205 a 1035.

Pracovní příklad 16 l^-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4~oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylpyrazolo[l,5b] [ 1,2,4]triazol-7-karboxylová kyselina

16a) Ethylester l-[[2'-(5-trichlormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylpyrazolof 1,5-b] [ 1,2,4]triazol-7-karboxylové kyseliny

K ledem ochlazenému roztoku ethylesteru 2-propyl-lH-pyrazolo[l,5-b][l,2,4]triazol-7-karboxylové kyseliny (0,4 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (7 ml) se přidá hydrid sodný (60% olej, 72 mg) v atmosféře dusíku. Tato směs se míchá třicet minut za stejné teploty. K reakční směsi se přidá roztok sloučeniny (1,15 g), která se získá podle pracovního příkladu 22c), v Ν,Νdimethylformamidu (7 ml). Tato směs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem, potom tři hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí dosucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se pak odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se titulní sloučeniny jako amorfní prášek (0,92 g, 89 %). Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,01 (3 H, t), 1,30 (3 H, t), 1,70 až 1,88 (2 H, m), 2,67 (2 H, t), 4,27 (2 H, q), 5,72 (2 H, s), 7,14 (2 H, d), 7,24 (2 H, d), 7,40 až 7,60 (3 H, m), 7,90 až 7,94 (1 H, m) a 8,00 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm¹): 2970,1692, 1600,1538 a 1470.

16b) Ethylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2propylpyrazolofl ,5-b][ 1,2,4]triazol-7-karboxylové kyseliny

K ledem ochlazenému roztoku sloučeniny (0,92 g), která se získá podle pracovního příkladu 16a), ve směsi dioxanu a vody (8 ml a 2 ml) se přidá IN hydroxid sodný (1,7 ml). Tato směs se míchá patnáct minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a voda. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se pak odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátem s etherem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystalky (0,666 g, 88 %), t.t. 227 až 228 °C. Pro C₂5H24N₆O₄ vypočteno: 63,55 % C, 5,12 % H, 17,79 % N, nalezeno: 63,53 % C, 5,20 % H, 17,67 %N. *HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 0,91 (3 H, t), 1,16 (3 H, t), 1,54 až 1,73 (2 H, m), 2,73 (2 H, t), 4,16 (2 H, q), 5,75 (2 H, s), 7,26 (2 H, d), 7,32 (2 H, d), 7,48 až 7,73 (4 H, m), 7,96 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm¹): 3100, 2980, 1795, 1702, 1602, 1540, 1468.

16c) l-[[2’-(2,5-Dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylpyrazolo[ 1,5-b] [ 1,2,4]triazol-7-karboxylová kyselina

-47CZ 288011 B6

Ke směsi sloučeniny (0,2 g), která se získá podle pracovního příkladu 16b), ve směsi methanolu (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a vody (5 ml) se přidá 2N hydroxid sodný (2,1 ml). Tato směs se zahřívá tři hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přidá se k ní 2N kyselina chlorovodíková (3,0 ml) a voda a následuje extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly (0,17 g, 90 %), t.t. 223 až 225 °C. Pro C₂₃H₂₀N₆O4.0,2 AcOEt vypočteno: 61,78 %C, 4,71 %H, 18,19 %N, nalezeno: 61,81 % C, 4,66 % H, 18,28 %N. 'HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, 5): 0,90 (3 H, t), 1,52 až 1,70 (2 H, m), 2,71 (2 H, t), 5,79 (2H, s), 7,32 (4 H, s), 7,50 až 7,73 (4 H, m), 7,92 (1 H, s) a 12,35 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3060, 2960, 2700 až 2000, 1783, 1668, 1590,1540 a 1483.

Pracovní příklad 17 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl-2-propylimidazo[ 1,2b]pyrazol-7-karboxylová kyselina

17a) Ethylester 2-propyl-l-[[2'-(5-trichlormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]imidazo[ 1,2-b]pyrazol-7-karboxylové kyseliny

Podobným reakčním postupem jak je shora uvedeno v pracovním příkladu 16a) se získá titulní sloučenina jako světlý žlutý olej (0,16 g, 47%) zethylesteru 2-propyl-lH-imidazo[l,2b]pyrazol-7-karboxylové kyseliny (0,123 g). ’HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,98 (3 H, t), 1,28 (3 H, t), 1,53 až 1,72 (2 H, m), 2,46 (2 H, t), 4,23 (2 H, q), 5,75 (2 H, s), 7,05 (2 H, d), 7,14 (1 H, s), 7,18 (2 H, d), 7,41 až 7,63 (3 H, m), 7,86 až 7,91 (1 H, m) a 8,01 (1 H, s). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 2975,1702, 1690,1603,1582,1562 a 1495.

17b) Ethylester l-[[2'-(2,5-<iihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2propylimidazof 1,2-b]pyrazol-7-karboxylové kyseliny

Podobným způsobem jak je shora popsáno v pracovním příkladu 16b) se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvých krystalků (84 mg, 68 %), t.t. 204 až 206 °C (směs ethylacetátu s etherem) ze sloučeniny, která se získá podle pracovního příkladu 17a) (0,15 g). Pro C₂6H₂₅N5O4.0,5 H₂O vypočteno: 64,99 %C, 5,45 %H, 14,57 %N, nalezeno: 65,27 %C, 5,50 %H, 14,38 %N. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,99 (3 H, t), 1,27 (3 H, t), 1,53 až 1,72 (2 H, m), 2,48 (2 H, t), 4,18 (2 H, q), 5,74 (2 H, s), 7,13 (2 H, d), 7,13 (1 H, s), 7,27 (2H, d), 7,38 až 7,65 (3 H, m), 7,80 až 7,84 (1 H, m), 7,92 (1 H, s), 8,31 (1 H, široký signál). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3125,2960,1780,1705,1600,1587,1492 a 1470.

17c) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylimidazof 1,2-b]pyrazol-7-karboxylová kyselina

Podobným způsobem jak je shora popsáno v pracovním příkladu 16c) se získá titulní sloučenina jako bezbarvé krystalky (48 mg, 57%), t.t. 191 až 196 °C (rozkl.) (methanol s vodou) ze sloučeniny, která byla získána v pracovním příkladu 17b) (90 mg). Pro C^H^NsC^ vypočteno: 65,00 %C, 4,77 %H, 15,79%N, nalezeno: 65,00 %C, 4,77 %H, 15,79 %N; Ή NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d, δ): 0,89 (3 H, t), 1,43 až 1,62 (2 H, m), 2,43 až 2,51 (2 H, m), 5,80 (2H, s), 7,18 (2 H, d), 7,29 (2 H, d), 7,50 až 7,72 (5 H, m), 11,87 (1 H, široký signál) a 12,36 (1 H, široký signál). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3025, 2960, 1700 až 2200,1780, 1643,1595,1580 a 1498.

-48CZ 288011 B6

Pracovní příklad 18

Ethylester 2-ethyl-4,7-dihydro-7-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yI)bifenyl-4yl]methyl]-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny

18a) Ethylester 7-[[2'-(5-trichlormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethyl4,7-dihydro-4-oxathieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny

K ledem ochlazenému roztoku ethylesteru 2-ethyl—4-hydroxythieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny (0,252 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) (7 ml) se přidá pod atmosférou dusíku hydrid sodný (60% v oleji, 40 mg). Směs se pak míchá třicet minut. K reakční směsi se přidá roztok sloučeniny (0,6 g), která se získá v pracovním příkladu 22c), v Ν,Νdimethylformamidu (4 ml) a směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje dosucha za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bílý prášek (0,5 g, 83 %). *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,32 (3 H, t), 1,41 (3 H, t), 2,82 (2 H, dq), 4,40 (2 H, q), 5,22 (2 H, s), 7,23 až 7,35 (5 H, m), 7,43 až 7,65 (3 H, m), 7,93 až 7,98 (1 H, m) a 8,39 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 2975,1672, 1580 a 1493.

18b) Ethylester 2-ethyl-4,7-dihydro-7-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny

K ledem ochlazenému roztoku sloučeniny (0,49 g), která se získá v pracovním příkladu 18a), ve směsi dioxanu (8 ml) s tetrahydrofuranem (8 ml) (THF) a vodou (4 ml) se přidá IN hydroxid sodný (0,9 ml). Po čtyřicetiminutovém míchání za chlazení ledem se ke směsi přidá IN hydroxid sodný (0,4 ml) a směs se míchá dvacet minut za chlazení ledem. K této reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková (2,0 ml) a voda. Následuje extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší, rozpouštědlo se oddestiluje dosucha za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje z methanolu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé kiystalky (0,278 g, 68%), t.t. 243 až 235 °C. Pro C₂₇H₂₃N₃O₅S vypočteno: 64,66 %C, 4,62 %H, 8,38 %N, nalezeno: 64,70 %C, 4,70 %H, 8,33 %N. ‘HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,22 (3 H, t), 1,29 (3 H, t), 2,79 (2 H, dq), 4,23 (2 H, q), 5,50 (2 H, s), 7,10 (1 H, t), 7,31 až 7,40 (4 H, m), 7,50 až 7,73 (4 H, m), 8,77 (1 H, s), 12,37 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3430,2980,1782,1727, 1602, 1542,1500.

Pracovní příklad 19

3-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazoI-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propyl-4(3H)chinazolinon

19a) 3-[[2'-(5-Trichlormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propyl-4(3H)chinazolinon

K ledem ochlazenému roztoku 2-propyl-4(3H)-chinazolinu (0,283 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (8 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 60 mg) v atmosféře dusíku. Tato směs se míchá třicet minut za stejné teploty. K reakční směsi se přidá roztok sloučeniny (0,78 g), která se získá v pracovním příkladu 22c), v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) a směs se míchá čtyři hodiny za teploty místnosti. Tato reakční směs se zahustí za sníženého tlaku dosucha. Ke směsi se přidá voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,5 g, 62 %). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,02 (3 H, t), 1,74 až 1,94 (2 H, m), 2,75 (2 H, t), 5,44 (2 H, s), 7,16 (2 H,

-49CZ 288011 B6

d), 7,22 (2 H, d), 7,41 až 7,79 (6 H, m), 7,87 až 7,92 (1 H, m), 8,28 až 8,32 (1 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 2960,1668,1595,1567.

19b) 3-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propyl4(3H)-chinazolinon

Ke směsi sloučeniny (0,42 g), která se získá podle pracovního příkladu 19a), ve směsi dioxanu (6 ml) a vody (1,5 ml) se přidá IN hydroxid sodný (1,0 ml) za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková (2,0 ml) a voda. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku dosucha. Odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s etherem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly (0,311 g, 91 %), t.t. 251 až 253 °C. Pro C₂₆H₂₂N4O₃ vypočteno: 71,22 % C, 5,06 % H, 12,78 % N, nalezeno: 70,93 % C, 5,04 % H, 12,72 % N.

‘HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-dfi, δ): 0,91 (3 H, t), 1,63 až 1,82 (2 H, m), 2,74 (2 H, t),

5,54 (2 H, s), 7,24 (2 H, d), 7,31 (2 H, d), 7,49 až 7,74 (6 H, m), 7,80 až 7,88 (1 H, m), 8,16 až

8,20 (1 H, m) a 12,38 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3120, 2970, 1768, 1638, 1605 a 1590.

Pracovní příklad 20

Methylester 2-butyl-l-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-6H-l,2,4-oxadiazin—yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

20a) Methylester 2-butyl-l-[[[2'-(O-ethoxykarbonylmethyl)hydroxykarbamimidoyl]bifenyl-

4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Směs sloučeniny (2,20 g), která se získá podle pracovního příkladu lc), ethylesteru kyseliny bromoctové (0,84 g) a uhličitanu draselného (0,67 g) v acetonitrilu (20 ml) se míchá 15 hodin za teploty místnosti. K této reakční směsi se přidá nasycený vodný solný roztok a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (80 g). Získá se tak titulní sloučenina (1,10 g, 42 %) jako olej. ’HNMR spektrum (200 MHz, CDCI3, 6): 0,96 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,28 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (2 H, m), 1,89 (2 H, m), 2,94 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,74 (3 H, s), 4,20 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,45 (2 H, široký singlet), 4,56 (2 H, s), 5,77 (2 H, s), 6,89 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 až 7,70 (8 H, m), 7,94 (1 H, dd, J = 1,2 Hz a

7,8 Hz). IČ spektrum (čistá látka, cm·¹): 3480, 3375,3150, 1750, 1725,1715,1635,1600.

20b) Methylester 2-butyl-l-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-6H-l ,2,4-oxadiazin-3-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Směs sloučeniny (1,10 g), která se získá podle pracovního příkladu 20a), a p-toluensulfonové kyseliny jako chloridu (0,1 g) v toluenu (20 ml) se zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se oddestiluje dosucha a odparek se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (80 g). Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystalky (0,25 g, 25%), t.t. 226 až 227 °C. Pro H₂O vypočteno: 68,90 % C,

5,78 %H, ll,08%N, nalezeno: 69,06 %C, 5,78 %H, 10,73 %N. *HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-dé, δ): 0,90 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (2 H, m), 1,77 (2 H, m), 2,88 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,65 (3 H, s), 4,15 (2 H, s), 5,72 (2 H, s), 6,89 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 až 7,64 (8H, m), 7,87 (1 H, dd, J = 1,0 Hz, J = 8,0 Hz), 10,91 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 1720, 1710, 1605.

-50CZ 288011 B6

Pracovní příklad 21

2-Butyl-l-[[2'-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol

a) 2-Butyl-l-[[2'-hydroxymethylbifenyl-4-yl]methyl]-benzimidazol

Míchaný roztok 2-butyl-l-[(2'-karboxybifenyl—4-yl)methyl]benzimidazolu (1,50 g) v benzenu (30 ml) se přikape k dihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminátu sodného (70% roztok v toluenu). Tato směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti, potom se zahřívá deset minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a vlije se do 2N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (80 g). Získá se tak titulní sloučenina (0,67 g, 46 %) jako olej, který byl krystalován ze směsi ethylacetátu s etherem. Získají se tak žluté hranolky, t.t. 162 až 163 °C. Pro C₂₅H₂₆N₂O.l/3 H₂O vypočteno: 79,75 % C, 7,14 % H, 7,44 % N, nalezeno: 79,75 % C, 7,01 % H, 7,29 % N. ‘H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, 6): 0,92 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (2 H, m), 1,83 (2 H, m), 1,86 (1 H, s), 2,87 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,57 (2 H, s), 5,39 (2 H, s), 7,09 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 až 7,61 (9 H, m), 7,72 až 7,81 (1 H, m). IČ spektrum (nujol, cm¹): 3170.

b) 2-Buty 1-1 -[(2'-formylbifenyl—4-yl)methyl] benzimidazol

Směs alkoholu (0,65), který se připraví podle pracovního příkladu 21a), a pyridiniumdichromátu (0,67 g) v dichlormethanu (20 ml) se míchá 15 hodin za teploty místnosti. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují a filtrát se oddestiluje dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (60 g). Získá se tak titulní sloučenina jako olej (0,52 g, 80 %), která se překrystaluje z isopropyletheru. Získají se bezbarvé krystalky (0,46 g, 71 %) s t.t. 117 až 118 °C. Pro C₂₅H₂₄N₂O.l/5 H₂O vypočteno: 80,72 %C, 6,61 % H, 7,53 %N, nalezeno: 80,73 % C, 6,55 % H, 7,41 %N. ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,94 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (2 H, m), 1,86 (2 H, m), 2,88 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 5,42 (2 H, s), 7,14 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 až 7,68 (8 H, m), 7,76 až 7,83 (1 H, m), 8,01 (1 H, dublet dubletu, J = 1,6 Hz, Γ = 7,6 Hz) a 9,94 (1 H) (s). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1690,1655,1615 a 1595.

21c) 2-Butyl-l-[[2'-(2,4-dioxothiazolin-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol

K míchané směsi aldehydu (0,44 g), který se získá podle shora uvedeného pracovního příkladu 21b), v ethylacetátu (4 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá vodný roztok (2 ml) siřičitanu sodného a vodný roztok (1,2 ml) kyanidu draselného (0,78 g). Reakční směs se míchá čtyři hodiny za teploty místnosti a další jednu hodinu při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu. K odparku se přidá voda a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se překrystaluje z etheru. Získá se tak kyanhydrin (0,43 g, 91 %) jako bezbarvé krystalky. Tento produkt se použije pro následující reakci bez jakéhokoliv dalšího čištění. *HNMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,78 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,25 (2 H, m), 1,61 (2 H, m), 2,69 (2 H, t, J a 7,6 Hz), 5,32 (2 H, s), 5,51 (1 H, s), 7,03 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 až 7,60 (9 H, m) a 7,92 (1 H, dd, J = 1,8 Hz, J' = 7,6 Hz). IČ spektrum (nujol, cm'¹): 3420, 2230, 1615.

K roztoku kyanhydrinu (0,41 g), který byl získán podle shora uvedené reakce, v chloroformu (2,5 ml) se přidá thionylchlorid (0,11 ml). Tato směs se zahřívá 1,5 hodiny za míchání pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří dosucha. Získá se tak olej. Směs tohoto oleje a thiomočoviny (88 mg) v ethanolu (10 ml) se zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem. Ktéto reakční směsi se přidá 2N kyselina chlorovodíková (10ml) a směs se zahřívá přes noc (šestnáct hodin) pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a zředí vodou. Produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (70 g). Získají se

-51CZ 288011 B6 tak krystaly. Rekiystalizací z ethylacetátu se získá titulní sloučenina (0,31 g, 66 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 249 až 250 °C. Pro C27H25N3O2S vypočteno: 71,18 % C, 5,53 %H, 9,22 %N, nalezeno: 70,93 % C, 5,51 % H, 9,09 % N. *HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, 5): 0,88 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,38 (2 H, m), 1,74 (2 H, m), 2,87 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 5,52 (1 H, s), 5,56 (2 H, s), 7,13 až 7,64 (12 H, m), 12,20 (1 H, široký signál). IČ spektrum (nujol, cm“¹): 1690.

Pracovní příklad 22

2-Butyl-4-chlor-5-formyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyljimidazol

22a) 4'-Methylbifenyl-2-karboxamidoxim

K roztoku hydrochloridu hydroxylaminu (17,9 g) v dimethylsulfoxidu (120 ml) se přidá methanolický roztok methoxidu sodného, který se připraví z kovového sodíku (5,92 g) a bezvodého methanolu (50 ml). Tato směs se míchá deset minut za teploty místnosti. Přidá se k ní 2'-kyano-4—methylbifenyl (10 g). Reakční směs se míchá pět hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vodný podíl se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bílý amorfní prášek (11,2 g, 96 %). *H NMR spektrum (200 MHz, CDCI3, δ): 2,39 (3 H, s), 4,42 (2 H, široký singlet), 7,22 (2 H, d), 7,31 až 7,50 (5 H, m), 7,56 až 7,60 (1 H, m), IČ spektrum (KBr, cm¹): 3490,3380,1642,1575 a 1568.

22b) 5-Trichlormethyl-3-(4'-methylbifenyl-2-yl)-l ,2,4-oxadiazol

K roztoku sloučeniny (10 g), která se získá podle pracovního příkladu 22a), v benzenu (100 ml) se přidá po kapkách anhydrid kyseliny trichloroctové (16,4 g). Reakční směs se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a odpaří se dosucha. Odparek se roztřepe mezi ether a vodu. Organická vrstva se extrahuje etherem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žlutý olej (12 g, 77 %). ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,38 (3 H, s), 7,16 (4 H, s), 7,44 až 7,64 (3 H, m) a 7,88 až 7,93 (1 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm“¹): 3 025,1 600,1580,1561 a 1508.

22c) 3-(4'-Brommethylbifenyl-2-yl)-5-trichlormethyl-l ,2,4-oxadiazol

K roztoku sloučeniny (24,8 g), která se získá podle pracovního příkladu 22b), v tetrachlormethanu (300 ml) se přidá N-bromsukcinimid (12,5 g) a α,α'-azobisisobutyronitril (1,15 g). Tato směs se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a bílé nerozpuštěné materiály se odfiltrují. Filtrát se zředí dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje ze směsi ether-hexan. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly (23,0 g, 76 %), t.t. 77 až 79 °C. Pro C₁₆Hi₀N2OBrCl₃.0,5 H₂O nalezeno: 43,76 % C, 2,33 % H, 6,31 % N, vypočteno: 43,52 % C, 2,51 % H, 6,34 % N. ‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 4,52 (2 H, s), 7,23 (2 H, d), 7,38 (2 H, d), 7,44 až 7,65 (3 H, m), 7,91 až 7,95 (1 H, m). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1600,1560,1475, 1428 a 1332.

22d) 2-Butyl-4-chlor-l-[[2'-(5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]5-formylimidazol

K míchanému roztoku kovového sodíku (25 mg) v bezvodém methanolu (2 ml) se přikape roztok 2-butyl—4—chlor-5-formylimidazolu (0,2 g) v methanolu (3 ml) v atmosféře dusíku. Tato směs

-52CZ 288011 B6 se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Potom se odpaří dosucha. K roztoku odparku v N,Ndimethylformamidu (2 ml) se přikape roztok sloučeniny (0,56 g), která se získá podle pracovního příkladu 22c), v N,N-dimethylformamidu (3 ml) za chlazení ledem. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny za teploty místnosti. Potom se zahustí za sníženého tlaku dosucha. K odparku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,44 g, 76 %). *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,91 (3 H, t), 1,28 až 1,46 (2 H, m), 1,63 až 1,78 (2 H, m), 2,65 (2 H, t), 5,59 (2 H, s), 7,05 (2 H, d), 7,23 (2 H, d), 7,41 až 7,65 (3 H, m), 7,90 až 7,95 (1 H, m) a 9,77 (1 H, s). IČ spektrum (čistá látka, cm'¹): 2960,1670, 1652, 1580,1565 a 1510.

22e) 2-Butyl-4-chlor-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5-formylimidazol

K roztoku sloučeniny, která se získá podle pracovního příkladu 22d), ve směsi dioxanu (4 ml) a vody (1 ml) se přidá IN hydroxid sodný (0,75 ml) za chlazení ledem. Tato směs se míchá třicet minut za chlazení ledem. Reakční směs se okyselí přidáním IN kyseliny chlorovodíkové (1 ml), potom se přidá voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje ze směsi isopropyletheru s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina jako bílé krystaly (0,225 g, 87 %), t.t. 181 až 183 °C. Pro C₂₃H₂₁N₄O₃C1.0,2 H₂O vypočteno: 62,71 %C, 4,90 % H, 12,72% N, nalezeno: 62,71 % C, 4,79 % H, 12,62 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,91 (3 H, t), 1,29 až 1,48 (2 H, m), 1,63 až 1,79 (2 H, m), 2,68 (2 H, t), 5,55 (2 H, s), 7,10 (2 H, d), 7,31 (2 H, d), 7,38 až 7,67 (3 H, m), 7,80 (1 H, dd), 8,50 (1 H, široký signál) a 9,68 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 2960, 1772, 1673, 1522,1490 a 1460.

Pracovní příklad 23

2-Butyl-4-chlor-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5hydroxymethylimidazol

K roztoku sloučeniny (0,15 g), která se získá podle pracovního příkladu 22e), ve směsi methanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá hydridoboritan sodný (16 mg) a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá ledová voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje ze směsi etheru s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina jako bílé krystaly (67 mg, 45 %), t.t. 202 až 205 °C. Pro C₂₃H₂₃N₄O₃C1.0,l Et₂O.0,5 H₂O vypočteno: 61,73 %C, 5,53 %H, 12,30 %N, nalezeno: 61,81 % C, 5,56 % H, 12,07 % N. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,80 (3 H, t), 1,16 až 1,34 (2 H, m), 1,40 až 1,55 (2 H, m), 2,45 až 2,52 (2 H, m), 4,34 až 4,36 (2 H, m), 5,25 (1 H, široký signál), 5,29 (2 H, s), 7,14 (2 H, d), 7,30 (2 H, d) a 7,48 až 7,72 (4 H, m). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3470,1755,2960,1501 a 1463.

Pracovní příklad 24

5-Butyl-3-ethoxykarbonyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methylpyrazol

24a) 5-Butyl-3-ethoxykarbonyl-l-[[2'-(5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yljmethyljpyrazol

-53CZ 288011 B6

K ledem ochlazenému roztoku 3-butyl-5-ethoxykarbonylpyrazolu (0,3 g) a sloučeniny (0,95 g), která se získá podle pracovního příkladu 22c), vbezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, 61 mg) v atmosféře dusíku. Směs se míchá deset minut za teploty místnosti. Potom se směs zahřívá tři hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako světlý žlutý olej (0,29 g, 35 %). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, 5): 0,89 (3 H, t), 1,26 až 1,44 (2 H, m), 1,40 (3 H, t), 1,50 až 1,68 (2 H, m), 2,49 (2 H, t), 4,41 (2H, kvartet), 5,41 (2 H, s), 6,64 (1 H, s), 7,08 (2 H, d), 7,20 (2 H, d), 7,40 až 7,63 (3 H, m) a 7,88 až 7,92 (1 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm'¹): 2950, 1715,1578 a 1565.

24b) 5-Butyl-3-ethoxykarbonyl-l -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl]methyl]pyrazol

K roztoku sloučeniny (0,27 g), která se získá v pracovním příkladu 24a), ve směsi dioxanu (4 ml) a vody (1 ml) se přidá IN hydroxid sodný (0,6 ml) za chlazení ledem. Tato směs se míchá dvacet minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková (0,9 ml) a voda. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje ze směsi isopropyletheru s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly, t.t. 166 až 168 °C (0,176 g, 80%). Pro C25H26N4O4 vypočteno: 67,25 %C, 5,87 %H, 12,55 %N, nalezeno: 66,99 %C, 5,91 %H, 12,45 %N. ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,91 (3 H, t), 1,28 až 1,46 (2 H, m), 1,37 (3 H, t), 1,53 až 1,68 (2 H, m), 2,56 (2 H, t), 4,35 (2 H, q), 5,36 (2 H, s), 6,64 (1 H, s), 7,15 (2 H, d), 7,30 (2 H,

d), 7,37 až 7,65 (3 H, m), 7,79 až 7,83 (1 H, m) a 8,49 (1 H, široký signál). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 2960,1777,1725, 1600 a 1485.

Pracovní příklad 25

2-Butyl-4-chlor-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]imidazol-5-karboxylová kyselina

K roztoku sloučeniny (0,27 g), která se získá podle pracovního příkladu 22e), v pyridinu (5 ml) se přidá vodný roztok (2,5 ml) manganistanu draselného (0,147 g). Tato směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí dosucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethylacetát a zředěná kyselina chlorovodíková. Výsledná suspenze se zfiltruje celitem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly (0,17 g, 61%), t.t. 188 až 189 °C (rozkl.). Pro C23H2iN4O4C1.0,l AcoEt.

2,9 H₂O vypočteno: 54,69% C, 5,41 % H, 10,90 %N, nalezeno: 54,91 %C, 5,17% H, 10,62 %N. ’HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 0,80 (3 H, t), 1,16 až 1,35 (2 H, m), 1,43 až 1,58 (2 H, m), 2,46 až 2,53 (2 H, m), 5,80 (2 H, s), 6,95 (2 H, d), 7,25 (2 H, d), 7,29 až 7,51 (4 H, m). IČ spektrum (KBr, cm¹): 3390, 2960, 1765,1648,1590,1525 a 1488.

Pracovní příklad 26

2-Butyl-4-chlor-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]imidazol-5-karbaldehyd

K ledem ochlazenému roztoku 2-butyl-4-chlorimidazol-5-karbaldehydu (0,19 g) vN,Ndimethylformamidu (1 ml) se přidá hydrid sodný (60% voleji, 44mg) a směs se míchá deset minut. Ktéto směsi se potom přidá 5-(4'-brommethylbifenyl-2-yl)-2,3-dihydro-3-trifenyl-54CZ 288011 B6 methyl-l,3,4-oxadiazol-2-on (0,57 g). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny za teploty místnosti, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Takto získaný surový produkt se rozpustí v trifluoroctové kyselině (4 ml). Roztok se míchá třicet minut při 60 °C. Trifluoroctová kyselina se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, získaný roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Takto získané surové krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (0,12 g, 27 %), t.t. 178 až 179 °C. Pro C₂₃H₂iN₄C10₃ vypočteno: 63,23 % C, 4,84 % H, 12,82 % N, nalezeno: 63,07 % C, 4,87 % H, 12,69 % N. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,90 (3 H, t), 1,28 až 1,46 (2 H, m), 1,62 až 1,78 (2 H, m), 2,68 (2 H, t), 5,59 (2 H, s), 7,08 (2 H, d), 7,26 (2 H, d), 7,35 (1 H, dd), 7,43 až 7,60 (2 H, m), 7,79 (1 H, dd), 8,85 (1 H, široký signál) a 9,76 (1 H, s). IČ spektrum (čistá látka, cm^-1): 1810,1775,1660,1455,1340,1275,900, 840,770 a 750.

Pracovní příklad 27

2-Butyl-4-chlor-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5imidazolmethanol

K roztoku sloučeniny (50 mg), která se připraví podle pracovního příkladu 26, v methanolu (5 ml) se přidá hydridoboritan sodný (4 mg) a směs se míchá jednu hodinu při 0 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přidáním IN kyseliny chlorovodíkové upraví tak, aby jeho pH mělo hodnotu 3 až 4. Krystalický produkt se isoluje odfiltrováním a rekiystalováním ze směsi ethylacetátem s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (47 mg, 94%), t.t. 163 až 164 °C. Pro C₂₃H₂₃N₄C1O₃ vypočteno: 62,94 % C, 5,28 %H, 12,76 %N, nalezeno: 62,76 % C, 5,16% H, 12,54 %N. 'HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,88 (3 H, t), 1,25 až 1,41 (2 H, m), 1,58 až 1,70 (2 H, m), 2,62 (2 H, t), 4,50 (2 H, s), 5,24 (2 H, s), 7,06 (2 H, d), 7,27 (2 H, d), 7,37 (1 H, dd), 7,43 až 7,59 (2 H, m), 7,81 (1 H, dd) a 9,93 (1 H, široký signál). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3400, 1800, 1775, 1455,1410,1340,1260,1000,900,770 a 750.

Pracovní příklad 28

2-Butyl-5-ethoxykarbonyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-(3H)-pyrimidinon

28a) 2-Butyl-5-ethoxykarbonyl-3-[[2'-(5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl]methyl]-4-(3H-pyrimidmon

K ledem ochlazenému roztoku 2-butyl-5-ethoxykarbonyl-4-hydroxypyrimidinu (0,36 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 65 mg) pod atmosférou dusíku. Tato směs se míchá 15 minut za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá roztok sloučeniny (1,02 g) získané podle pracovního příkladu 22c) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a směs se zahřívá šest hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a následuje extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak sloučenina uvedená v titulu tohoto příkladu jako bezbarvý olej (0,18 g, 20 %). *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,92 (3 H, t), 1,29 až 1,47 (2 H, m), 1,39 (3 H, t), 1,64 až 1,79 (2 H, m), 2,75 (2 H, t), 4,39 (2 H, q), 5,38 (2 H, s), 7,19 (2 H, d), 7,25 (2 H, d), 7,41 až 7,65 (3 H, m), 7,93 (1 H, dd), a 8,64 (1 H, s). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 2960, 1748, 1705, 1685, 1580 a 1521.

-55i

28b) 2-Butyl-5-ethoxykarbonyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl]methyl]-4-(3H)-pyrimidinon

Sloučenina (0,18 g), která byla získána podle pracovního příkladu 28a), se rozpustí ve směsi dioxanu (4 ml) s vodou (1 ml). K ledem ochlazenému roztoku se přidá IN hydroxid sodný (0,4 ml) a reakční směs se míchá třicet minut za chlazení ledem. Po přidání IN kyseliny chlorovodíkové (0,6 ml) a vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Takto získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystalky (62 mg, 42%), t.t. 151 až 154 °C. Pro C₂₆H₂₆N₄O₅.0,l H₂O vypočteno: 65,56 % C, 5,54 % Η, 11,76 % N, nalezeno: 65,41 % C, 5,68 % Η, 11,62 % N. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, 5): 0,91 (3 H, t), 1,28 až 1,48 (2 H, m), 1,34 (3 H, t), 1,65 až 1,80 (2 H, m), 2,79 (2 H, t), 4,31 (2 H, q), 5,30 (2 H, s), 7,22 (2 H, d), 7,32 (2 H, d), 7,37 až 7,65 (3 H, m), 7,78 (1 H, dd) a 8,61 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3 120,2 960,1 795,1 705, 1 660 a 1 523.

Pracovní příklad 29

I~[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-6-propoxy-3propyluracil

29a) 6-Chlor-l-[[2'-(5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-3propyluracil

K ledem ochlazenému roztoku 6-chlor-3-propyluracilu (0,2 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 43 mg) pod atmosférou dusíku. Tato směs se míchá třicet minut za stejné teploty. K reakční směsi se přidá roztok sloučeniny (0,64 g) získané podle pracovního příkladu 22c) v Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml). Tato směs se míchá dvě a půl hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí dosucha za sníženého tlaku, k odparku se přidá voda a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku dosucha. Tento odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,43 g, 75 %). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,95 (3 H, t), 1,56 až 1,76 (2 H, m), 3,91 (2 H, t), 5,29 (2 H, s), 5,93 (1 H, s), 7,24 (2 H, d), 7,31 (2 H, d), 7,43 až 7,64 (3 H, m) a 7,89 až 7,93 (1 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm^-1): 2960,1712,1668,1608,1582,1568 a 1508.

29b) l-[[2'-(2,4-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-6-propoxy-3propyluracil

K roztoku sloučeniny (0,42 g), která se získá podle pracovního příkladu 29a), ve směsi dioxanu (4 ml) a vody (1 ml) se přidá IN hydroxid sodný (1,0 ml) za chlazení ledem. Tato směs se míchá deset minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková (1,5 ml) a voda. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi propanolu (4 ml) a Ν,Νdimethylformamidu (4 ml). K tomuto ledem ochlazenému roztoku se přikape roztok propoxidu sodného, který se připraví z kovového sodíku (72 mg) a propanolu (2 ml). Roztok se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu 100 až 110 °C. Reakční směs se ochladí, za sníženého tlaku se zahustí dosucha a odparek se zředí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Takto získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé kiystalky (0,223 g, 63 %), t.t. 129 až 132 °C. Pro C₂₅H₂₆N₄O₅ vypočteno: 64,92 % C, 5,67 % H,

-56CZ 288011 B6

12,11 % N, nalezeno: 64,82 % C, 5,77 % Η, 11,91 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,92 (3 H, t), 1,00 (3 H, t), 1,56 až 1,73 (2 H, m), 1,74 až 1,93 (2 H, m), 3,85 (2 H, t), 3,98 (2 H, t), 5,11 (2 H, s), 5,15 (1 H, s), 7,28 až 7,67 (7 H, m), 7,81 až 7,86 (1 H, m) a 8,15 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3120,2970,1775,1705,1638 a 1472.

Pracovní příklad 30 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxol,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylbenzimidazol7-karboxylová kyselina

30a) Methylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

K roztoku methylesteru 3-amino-2-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]benzoové kyseliny (1,43 g) v dioxanu (8 ml) se přidá anhydrid kyseliny máselné (950 mg). Tato směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti, potom dvě hodiny při teplotě 110 °C, reakční směs se pak okyselí přidáním 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá patnáct hodin při 80 °C. Reakční směs se roztřepe mezi ethylacetát (150 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (70 ml). Horní vrstva se dvakrát promyje vodou (50 ml) a zahustí se za sníženého tlaku. Krystalický produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s etherem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (1,4 g, 85 %), t.t. 128 až 129 °C. ’H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,10 (3 H, t), 1,77 až 2,10 (2 H, m), 2,87 (3 H, t), 3,67 (3 H, s), 5,77 (2 H, s), 6,93 (2 H, d), 7,13 až 7,77 (8 H, m) a 7,93 (1 H, d). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 2225, 1710, 1450, 1280, 1270 a 1200, 1130 a 760.

30b) Methylester l-[(2'-(hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl)methyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku hydrochloridu hydroxylaminu (2,78 g) v DMSO (12 ml) se přidá triethylamin (4,04 g) a tetrahydrofuran (15 ml). Výsledné krystaly se odfiltrují. Filtrát se zahustí dosucha za sníženého tlaku. K tomuto odparku se přidá methylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny (1,6 g) a triethylamin (1 g). Tato směs se míchá 15 hodin při teplotě 75 °C. Potom se rozpustí v ethylacetátu (200 ml). Roztok se promyje vodou (200 ml a třikrát 50 ml), vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žlutý produkt (1,57 g, 89 %). *H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,10 (3 H, t), 1,73 až 2,10 (2 H, m), 2,90 (2 H, t), 3,70 (3 H, s), 4,33 (2 H, široký signál), 5,73 (2 H, s), 6,87 (2 H, d), 7,10 až 7,67 (8 H, m) a 7,93 (1 H, d). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1720,1440,1380,1290 a 1265.

0c) Methylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2propylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku methylesteru l-[(2'-N-hydroxyamidinobifenyl-4-yl)methyl]-2-propylbenzimidazol7-karboxylové kyseliny (1,5 g) v dimethylformamidu (8 ml) se přidá pyridin (240 mg) a 2ethylhexylester kyseliny chlormravenčí (556 mg) za míchání v ledové lázni. Tato směs se míchá 0,5 hodiny za stejných podmínek. Přidá se methanol (3 ml) a směs se míchá 0,5 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se rozpustí v ethylacetátu (250 ml). Roztok se promyje vodou (200 ml a třikrát 50 ml). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v xylenu (150 ml). Tento roztok se zahřívá čtyři hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá stát dvacet hodin za teploty místnosti. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (1,03 g, 58 %), t.t. 224 až 226 °C. Pro C_nH₂₄N4O₄.l/2 C_gHi₀ vypočteno: 71,46% C, 5,60 %H, 10,74 %N, nalezeno: 71,41 % C, 5,44 % H, 10,53 % N. ’H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 0,90 (3 H, t), 1,13 až 1,73 (2 H, m), 2,43 (2 H, t), 3,57 (3 H, s), 5,57 (2 H, s), 6,50 až 7,93 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm“’): 1770,1720 a 1276.

-57i

30d) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Směs methylesteru l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2propylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny (703 mg) v 0,3 N hydroxidu sodném (12 ml) se míchá jednu hodinu při 60 °C. Potom se pH přidáním 0,1 N kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 3. Výsledné sraženiny se extrahují směsí chloroformu sethanolem (10: 1, 150 ml). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje z methanolu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (550 mg, 90 %), t.t. 169 až 171 °C. Pro C26H22N4O4 vypočteno: 67,38% C, 5,00 %H, 12,09 %N, nalezeno: 67,39 % C, 4,85 % H, 11,91% N. ’HNMR spektrum (90 MHz, CDC1₃ + DMSO-d₆, δ): 1,03 (3 H, t), 1,67 až 2,10 (2 H, m), 2,83 (2 H, t), 5,97 (2 H, s), 7,00 (2 H, d), 7,20 až 8,03 (9 H, m). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 1785, 1710,1500, 1380 a 760.

Pracovní příklad 31

2-Ethyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol7-karboxylová kyselina

a) Methylester 1 -[(2'-kyanobifenyl-4-yl) methyl]-2-ethylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Methylester 3-amino-2-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]benzoové kyseliny (1,79 g) se nechá zreagovat sanhydridem kyseliny propionové (1,04 g) podobným způsobem jako v pracovním příkladu 30a). Tento produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (1,5 g, 76 %), 153 až 154 °C. *HNMR spektrum (90 MHz, CDCI3, δ): 1,47 (3 H, t), 2,90 (2 H, q), 3,73 (3 H, s), 5,83 (2 H, s), 6,97 (2 H, d), 7,30 až 7,83 (8 H, m) a 7,97 (1 H, d). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 2225,1725,1710,1480,1440, 1285,1250,1205 a 1120.

31b) Methylester 2-ethyl-l-[(2'-(hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol7-karboxylové kyseliny

Methylester 1 -[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2-ethylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny (2 g) se nechá reagovat podobným způsobem jako je to shora popsáno v pracovním příkladu 30b. Získá se tak titulní sloučenina jako světlá žlutá pryskyřovitá sloučenina (1,86 g, 86 %). ’HNMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,43 (3 H, t), 2,97 (2 H, q), 3,73 (3 H, s), 4,40 (2 H, široký signál), 5,73 (2 H, s), 6,90 (2 H, d), 7,17 až 7,80 (8 H, m) a 7,97 (1 H, d). IČ spektrum (nujol, cm¹): 1720, 1380,1290 a 1265.

Pracovní příklad 32

2-Cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3~yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

32a) Methylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2-cyklopropylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Methylester 3-amino-2-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]benzoové kyseliny (1,79 g) se nechá zreagovat s anhydridem cyklopropankarboxylové kyseliny (1,3 g) podobným způsobem jako je to uvedeno v pracovním příkladu 30a). Získá se tak titulní sloučenina jako oranžový sirup (1,85 g, 91 %). ’HNMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,00 až 1,40 (4 H, m), 1,87 až 2,23 (1 H, m),

-58CZ 288011 B6

3,70 (3 H, s), 5,93 (2 H, s), 7,00 až 7,93 (11 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm ’): 2225, 1720, 1710,1525,1440,1285.

32b) Methylester 2-cyklopropyl-l-[(2'-(hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Methylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2-cyklopropylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny (1,8 g) se nechá reagovat stejným způsobem jako je to popsáno v pracovním příkladu 32b). Získá se tak titulní sloučenina jako světle žlutý sirup (1,75 g, 90%). *HNMR spektrum (90 MHz, CDClj, δ): 0,97 až 1,43 (4 H, m), 1,80 až 2,17 (1 H, m), 3,70 (3 H, s), 4,33 (2 H, široký signál), 5,87 (2 H, s), 6,87 (2 H, d), 7,10 až 7,63 (8 H, m), 7,87 (1 H, d). IČ spektrum (nujol, cm'’): 1720,1440,1380,1290, 1265 a 760.

32c) Methylester 2-cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl]methyl]-benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Methylester 2-cyklopropyl-l-[(2'-N-hydroxyiminokarboxamidobifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (1,7 g) se nechá reagovat stejným způsobem jako je to shora popsáno v pracovním příkladu 30c). Z reakční směsi se za sníženého tlaku oddestiluje xylen. Odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky 780 mg, 48 %), t.t. 188 až 190 °C. Pro C27H22N4O4 vypočteno: 69,52 % C, 4,75 % H, 12,01 %N, nalezeno: 69,52 %C, 4,77 %H, ll,90%N. ‘HNMR spektrum (90 MHz, CDCI3, δ): 0,87 až 1,07 (4 H, m), 1,53 až 1,80 (1 H, m), 3,73 (3 H, s), 5,87 (2 H, s) a 6,83 až 7,87 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1778, 1765, 1728, 1716 a 1211.

32d) 2-Cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Methylester 2-cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (550 mg) se nechá reagovat stejným způsobem jako je to shora popsáno v pracovním příkladu 30d). Získaný produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Dostane se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (480 mg, 90%) s teplotou tání 199 až 200 °C. Pro C28H20N4O4.I/3 H₂O vypočteno: 68,11 %C, 4,54 %H, 12,22 % N, nalezeno: 68,16 % C, 4,61 % H, 12,03 % N. ’H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d₆, δ): 0,93 až 1,30 (4 H, m), 2,07 až 2,40 (1 H, m), 6,07 (2 H, s), 7,00 až 7,83 (11 H, m), 12,27 (1H, široký signál). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1755, 1703,1699 a 1257.

Pracovní příklad 33

2-Butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol7-karboxylová kyselina

Methylester (0,53), kteiý se připraví jako je shora uvedeno v pracovním příkladu 2, se nechá zreagovat stejným způsobem jako je to popsáno v pracovním příkladu 30d). Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (0,36 g, 64 %), t.t. 165 až 167 °C. Pro C27H24N4O4.I/3 CHCI3 vypočteno: 64,59 %C, 4,83% H, 11,02% N, nalezeno: 64,76% C, 4,95% H, 10,83 %N. ‘HNMR spektrum (90 MHz, DMSO-d₆, δ): 0,90 (3 H, t), 1,13 až 2,00 (4 H, m), 2,83 (2 H, t), 5,93 (2 H, s), 6,93 (2 H, d), 7,13 až 7,90 (9 H, m). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1770, 1700, 1440, 1420, 1250 a 765.

-59CZ 288011 B6

Pracovní příklad 34 l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bÍfenyl-4-yl]methyl]-2-propylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

34a) Methylester 2-(2'-kyanobifenyl-4-yl)methylamino-3-methoxykarbonylaminobenzoové kyseliny

K ledem ochlazenému roztoku sloučeniny (10,0 g), která se získá podle pracovního příkladu la), v pyridinu (50 ml) se přidá po kapkách methylester kyseliny chlormravenčí (9,0 ml). Tato směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí dosucha. Odparek se zředí vodou. Potom se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek získaný oddestilováním dosucha se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se tak světle žluté krystalky (10,5 g, 90 %), t.t. 113 až 115 °C. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, 8): 3,80 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,11 (2 H, d), 6,29 (1 H, široký singlet), 7,09 (1 H, t), 7,40 až 7,80 (10 H, m) a 8,19 (1 H, d).

34b) Methylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-7karboxylové kyseliny

K suspenzi sloučeniny (10,5 g), která byla získána podle pracovního příkladu 34a), v methanolu (100 ml) se přidá roztok 28% methoxidu sodného v methanolu (10 g). Tato směs se zahřívá 21 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou tak, aby pH bylo 3, potom se odpaří dosucha, k odparku se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a zahustí se odpařením dosucha. Odparek se překrystaluje ze směsi chloroformu s methanolem. Získají se bezbarvé jehličky (8,7 g, 90 %), t.t. 250 až 253 °C. ’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 3,65 (3 H, s), 5,35 (2 H, s), 7,04 až 7,16 (3 H, m), 7,24 až 7,28 (2 H, m), 7,48 až 7,59 (4 H, m), 7,76 (1 H, dt) a 7,92 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 2210,1720,1690,1635, 1430,1390,1270,1255, 760, 750, 730 a 690.

34c) Methylester l-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2-propylthiobenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Směs sloučeniny (lig), která se získá podle pracovního příkladu 34b), voxychloridu fosforečném (90 g) se zahřívá deset hodin pod zpětným chladičem. Po konvenčním zpracování se získá methylester 2-chlor-l-(2'-kyanobifenyl-4—yl)methylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny (11,37 g). K roztoku této sloučeniny v dioxanu (100 ml) se přidá propylmerkaptan (2,4 g) a 28% roztok methoxidu sodného v methanolu (6,4 g). Směs se míchá jednu a půl hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se roztřepe mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (150 ml), horní vrstva se promyje vodou (50 ml), ethylacetát se oddestiluje za sníženého tlaku, k odparku se přidá methanol (50 ml) a výsledný krystalický produkt se odfiltruje. Promytím methanolem a vysušením se získá titulní sloučenina jako světle žluté hranolky (10 g, 80 %), t.t. 107 až 108 °C. ’H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,07 (3 H, t), 1,63 až 2,03 (2 H, m), 3,40 (2 H, t), 3,73 (3 H, s), 5,80 (2 H, s), 7,00 až 7,93 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm“¹): 2200,1725 a 1280.

34d) Methylester l-[(2'-(hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl)methyl]-2-propylthiobenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku hydrochloridu hydroxylaminu (20,85 g) v dimethylsulfoxidu (200 ml) se přidá triethylaminu (3,9 g) a tato směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá sloučenina (16 g), která se získá v příkladu 34c). Směs se míchá šedesát hodin při 70 °C. K výsledné směsi se přidá tetrahydrofuran (100 ml). Po odfiltrování krystalické sraženiny se filtrát odpaří dosucha. Odparek se roztřepe mezi vodu (1,2 litru) a ethylacetát (350 ml). Horní

-60CZ 288011 B6 vrstva se promyje 3 x 70 ml vody. Ethylacetát se oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá methanol (70 ml). Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žlutý sirup (13,0 g, 76 %). *HNMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,07 (3 H, t), 1,63 až 2,03 (2 H, m), 3,40 (2 H, t), 3,73 (3 H, s),

4.37 (2 H, široký signál), 5,13 (1 H, široký signál), 5,73 (2 H, s), 6,97 (2 H, d), 7,10 až 7,60 (8 H, m), 7,87 (2 H, d). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1720,1645,1280 a 755.

34e) Methylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2propylthiobenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku sloučeniny (13,0 g), která se získá podle pracovního příkladu 34d), v dimethylformamidu (20 ml) se přidá pyridin (2,2 g) a 2-ethylhexylester kyseliny chlormravenčí (4,83 g) postupně, za chlazení v ledové lázni. Tato směs se míchá třicet minut za stejných podmínek, přidá se methanol (5 ml) a směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. Reakční směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu (250 + 250 ml). Horní vrstva se promyje vodou (třikrát 150 ml), zahustí se za sníženého tlaku dosucha, odparek se rozpustí v xylenu (180 ml) a roztok se míchá sedmdesát minut v lázni o teplotě 160 °C. Tento roztok se zahustí dosucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá methanol (70 ml). Získá se tak titulní sloučenina jako světle žluté hranolky (7,16 g, 57 %), t.t. 220 až 221 °C. Pro C27H24N4O4S vypočteno: 64,78 % C, 4,83 % H, 11,19 % N, nalezeno: 64,78 % C, 4,92 % H, 10,89 % H. *H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ):

I, 60 až 2,00 (2 H, m), 3,27 (2 H, t), 3,73 (3 H, s), 5,73 (2 H, s), 5,73 (2 H, s), 6,90 až 7,87 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1760,1720, 1280 a 1260.

34f) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

K roztoku sloučeniny (0,3 g), která se získá podle pracovního příkladu 34e), v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 2N hydroxid sodný (2 ml) a methanol (5 ml). Tato směs se míchá tři hodiny při 80 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda (20 ml) a pH vodného roztoku se 2N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 3. Vytvořená sraženina se odfiltruje a překrystaluje z ethylacetátu. Získají se tak bezbarvé hranolky (0,19 g, 65 %), t.t. 228 až 229 °C. Pro C₂6H₂2N₄O4S vypočteno: 64,18 % C, 4,56 % Η, 11,52 % N, nalezeno: 64,15 % C, 4,62 % H,

II, 56 % N. ’H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃-CD₃OD, δ): 1,07 (3 H, t), 1,63 až 2,03 (2 H, m),

3.37 (2 H, t), 5,87 (2 H, s), 6,97 až 7,90 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1795, 1700, 1455, 1280,1240, 755.

Pracovní příklad 35

M[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

35a) Methylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2propylsulfinyl-benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku sloučeniny (2,5 g), která se získá podle pracovního příkladu 34e), v dichlormethanu (60 ml) se přidá meta-chlorperbenzoová kyselina (1,1 g) po dávkách za chlazení v ledové lázni. Tato směs se míchá jednu hodinu za stejných podmínek, načež se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 mg) ve vodě (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (30 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žlutý sirup (2,58 g, 100 %). ’H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,03 (3 H, t), 1,57 až 2,00 (2 H, m), 3,13 až 3,63 (2 H, m), 3,77 (3 H, s), 6,07 (1 H, d), 6,17 (1 H, d), 6,93 (2 H, d), 7,17 až 8,03 (9 H, m). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1780, 1720,1285,1260 a 755.

-61CZ 288011 B6

35b) Methylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2methoxybenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (517 mg), která se získá podle pracovního příkladu 35a), v methanolu (5 ml) se přidá roztok 28% methoxidu sodného v methanolickém roztoku (579 mg). Tato směs se nechá stát jednu hodinu za teploty místnosti. Přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se pH směsi upraví na hodnotu 3 a směs se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se roztřepe mezi vodu (20 ml) a dichlormethan (50 ml). Organická vrstva se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje z methanolu. Získá se titulní sloučenina jako hranolky (308 mg, 68 %), t.t. 215 až 216 °C. Pro C₂5H₂oN₄0₅.0,l H₂O vypočteno: 65,53 %C, 4,44 % H, 12,23% N, nalezeno: 65,38 % C, 4,56 % H, 12,12 % N. *H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d₆, δ): 3,73 (3 H, s), 4,27 (3 H, s), 5,63 (2 H, s), 7,03 (2 H, d), 7,20 až 7,77 (9 H, m). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1760, 1720,1560,1435,1405,1285,1250, 1040 a 740.

35c) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Sloučenina (228 mg), která se získá podle pracovního příkladu 35b), se podrobí stejné reakci, jaká je popsána v pracovním příkladu 34f). Produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (133 mg, 60%), t.t. 189 až 190 °C. Pro C₂₄HigN₄O5.0,75 H₂O vypočteno: 63,22 %C, 4,31%H, 12,29 %N, nalezeno: 63,50 % C, 4,28 % H, 12,03 % N. *H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-de, δ): 4,20 (3 H, s), 5,73 (2 H, s), 7,03 až 7,73 (11 H, s), 12,17 (1 H, široký signál) a 12,93 (1 H, široký signál). IČ spektrum (nujol, cm’): 1780, 1705, 1560, 1415, 1250,1040.

Pracovní příklad 36 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

36a) Methylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2propoxybenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Roztok 28% methoxidu sodného v methanolu (710 mg) se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v propanolu (10 ml). V tomto roztoku se rozpustí sloučenina 517 mg), která byla získána v pracovním příkladu 35a). Roztok se nechá stát dvě hodiny za teploty místnosti. Potom se pH roztoku upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 3. Odparek se rozpustí v methanolu (15 ml) a k tomuto roztoku se přidá roztok 28% methoxidu sodného v methanolu (710 mg). Směs se nechá stát 15 hodin za teploty místnosti. pH roztoku se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 3, následuje zahuštění za sníženého tlaku. Odparek se roztřepe mezi vodu (25 ml) a dichlormethan (25 ml). Organická vrstva se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje z methanolu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (330 mg, 64 %), t.t. 172 až 174 °C. Pro C₂₇H₂₄N₄O₅.0,2 H₂O vypočteno: 66,44 % C, 5,04 % H, 11,48 % N, nalezeno: 66,57 % C, 5,01 % Η, 11,55 % N. ’H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,00 (3 H, t), 1,60 až 2,00 (2 H, m), 3,63 (3 H, s), 4,23 (2 H, t), 5,60 (2 H, s), 6,80 až 7,93 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1780,1720,1550, 1440,1280 a 755

36b) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]methyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Sloučenina (194 mg), která se získá podle pracovního příkladu 36a), se nechá reagovat stejným způsobem jako je to shora popsáno v pracovním příkladu 34f). Získaný produkt se překrystaluje

-62CZ 288011 B6 z ethylacetátu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (132 mg, 70 %), t.t. 170 až 172 °C. Pro C26H22N4O5.H2O vypočteno: 63,93 % C, 4,95 % Η, 11,47 % N, nalezeno: 63,82 % C, 4,65 % Η, 11,41 % N. ’H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃ spolu s CD3OD, δ): 1,00 (3 H, t), 1,67 až 2,07 (2 H, m), 4,50 (2 H, t), 5,67 (2 H, s), 7,00 až 7,80 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm¹): 1 765, 1 725, 1 550 a 1 430.

Pracovní příklad 37

2-Ethylthio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-bifenyl-4—yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

37a) Methylester 2-ethylthio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (517 mg), která se získá podle pracovního příkladu 35a), v methanolu (3 ml) se přidá triethylamin (404 mg) a ethylmerkaptan (186 mg). Směs se nechá stát šedesát hodin za teploty místnosti a zahustí se dosucha ve vakuu. Po přidání vody (20 ml) ke zbytku se směs upraví přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové tak, aby její pH bylo 3. Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (60 ml). Horní vrstva se promyje vodou (třikrát 10 ml) a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu dosucha. Odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (370 mg, 76%), t.t. 210 až 211 °C. Pro C26H22N4O4S vypočteno: 64,18 %C, 4,56 % H, 11,52%N, nalezeno: 64,06 % C, 4,58 %H, ll,40%N. H NMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,40 (3 H, t), 3,27 (2H, q), 3,70 (3 H, s), 5,70 (2 H, s), 6,87 až 7,87 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm¹): 1760,1720,1280 a 1260.

37b) 2-Ethylthio~l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Sloučenina (260 mg), která se získá podle pracovního příkladu 37a), se nechá zreagovat podle pracovního příkladu 34f), získaný produkt se překrystaluje ze směsi methanolu s vodou. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (160 mg, 63 %), t.t. 146 až 148 °C. Pro C25H20N4O4S vypočteno: 63,55 % C, 4,27 % H, 11,86%N, nalezeno: 63,28% C, 4,37% H, 11,59%N. ‘HNMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,43 (3 H, t), 3,40 (2 H, q), 5,70 (2 H, s), 6,90 až 7,87 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 1785, 1765, 1700, 1350 a 760.

Pracovní příklad 38 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

8a) Methylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2methylthiobenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Sloučenina (690 mg), která se získá podle pracovního příkladu 35a), se nechá reagovat stejným způsobem jak je to shora popsáno v pracovním příkladu 37a). Získaný produkt se překrystaluje z methanolu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (460 mg, 73 %), t.t. 231 až 232 °C. Pro C₂₅H2oN40₄S vypočteno: 63,55 % C, 4,27 % H, 11,86 %N, nalezeno: 63,36 % C, 4,33 % Η, 11,76 % N. *HNMR spektrum (90 MHz, DMSO-d_é, δ): 2,77 (3 H, s), 3,73 (3 H, s), 5,73 (2H, s), 7,00 až 7,93 (11 H, m), 12,33 (1 H, široký signál). IČ spektrum (nujol, cm¹): 1760, 1710,1430,1270,1250 a 760.

-63CZ 288011 B6

38b) l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4—oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Sloučenina, která se získá podle pracovního příkladu 38a) (360 mg), se nechá reagovat stejným způsobem jako je to shora popsáno v pracovním příkladu 34f). Získaný produkt se překrystaluje z methanolu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (270 mg, 77 %), t.t. 222 až 223 °C. Pro C₂4H₁₈N₄S.0,8 H₂O vypočteno: 60,95% C, 4,18 % H, 11,85%N, nalezeno: 60,83 % C, 4,40 % Η, 11,58 % N. *H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-d₆, δ): 2,77 (3 H, s), 5,83 (2 H, s), 7,00 až 7,77 (11 H, m), 12,60 (2 H, široký signál). IČ spektrum (nujol, cm¹): 1760, 1270 a 760.

Pracovní příklad 39

Draselná sůl 2-ethoxy-l-[[2'-(5-oxido-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Roztok 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (456 mg) v 0,2N hydroxidu draselném (10 ml) se zahustí dosucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá aceton (30 ml) a tato směs se míchá tři dny za teploty místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší 1,5 hodiny při teplotě 120 °C. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (470 mg, 89%), t.t. 245 až 247 °C. Pro C₂₅H₁₈N₄O_sK₂.3/2 H₂O vypočteno: 53,65% C, 3,78% H, 10,01 %N, nalezeno: 53,77 % C, 3,63 %H, 9,93 %N. *HNMR spektrum (90 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,40 (3 H, t), 4,53 (2 H, kvartet), 5,83 (2 H, s), 6,90 až 7,70 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 3370, 1660, 1610, 1570,1540 a 1385.

Pracovní příklad 40

Sodná sůl 2-ethoxy-l-[[2'-(5-oxido-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol7-karboxylové kyseliny

V ethanolu se rozpustí (500 ml) roztok 28% methoxidu sodného v methanolu (43,7 g). Tento roztok se pak zahustí dosucha za sníženého tlaku. K tomuto odparku se přidá ethanol (500 ml) a 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina (52,5 g) a směs se rozpustí. Roztok se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethanolu (250 ml) zahřátím. Tento roztok se pak nechá stát čtyřicet hodin za teploty místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem (30 ml) a vysuší (140 °C, dvě hodiny). Získají se tak bezbarvé krystalky (hranolky) (35,5 g), které se nechají stát tři dny na vzduchu za teploty místnosti. Získají se tak bezbarvé hranolky titulní sloučeniny (42,34 g, 61%), t.t. 294 až 297 °C. Pro C₂5Hi₈N4O₅Na₂.5,5 H₂O vypočteno: 50,09% C, 4,88 % H, 9,35 % N, nalezeno: 50,32 % C, 4,71 % H, 9,21 % N. *H NMR spektrum (90 MHz, DMSO-de, δ): 1,43 (3 H, t), 4,57 (2 H, q), 5,80 (2 H, s), 6,87 až 7,63 (11 H, m). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 3375, 1655, 1615,1410, 1450,1280,1040 a 770.

Pracovní příklad 41

Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]4-methylthieno[3,4—d] imidazol-6-karboxylové kyseliny

-64CZ 288011 B6

41a) Methylester l,3-dihydro-4-methyl-2-oxo-thieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

Methylester 3,4-diamino-5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny (3,0 g) se rozpustí ve směsi N,N-dimethylformamidu (5 ml) a dichlormethanu (15 ml). K tomuto roztoku se přidá trifosgen (2,4 g) po částech. Směs se míchá dva dny za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a vysuší. Výsledný bílý prášek se suspenduje (2,4 g) v N,N-dimethylformamidu (25 ml). K této suspenzi se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 0,55 g) a směs se míchá tři dny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá 2N kyselina chlorovodíková. Výsledné sraženiny se odfiltrují, promyjí vodou, etherem a methanolem v tomto pořadí a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina (82 g, 53 %) jako světle hnědý prášek. *HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, 6): 2,32 (3 H, s), 3,73 (3 H, s), 10,71 (1 H, široký singlet), 11,06 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm¹): 3330, 1735, 1675,1585 a 1440.

41b) Methylester 2-ethoxy-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

Sloučenina (1,0 g), která byla získána podle předcházejícího pracovního příkladu 41a), se suspenduje ve směsi dioxanu (10 ml) a dichlormethanu (20 ml). Ktéto suspenzi se přidá nadbytek triethyloxonium-tetrafluorboritanu za teploty místnosti pod atmosférou dusíku a směs se míchá devatenáct hodin. Reakční směs se pak vlije do vody s ledem a extrahuje se čtyřikrát směsí chloroformu s ethanolem. Organické vrstvy se spojí, vysuší a zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (945 mg, 75 %) jako světlý žlutý prášek s teplotou tání 209 až 210 °C. Pro CioH₁₂N₂0₃.0,2 H₂O vypočteno: 49,25 %C, 5,12 %H, 11,49%N, nalezeno: 49,42 %C, 4,95 %H, 11,29% N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,44 (3 H, t), 2,57 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 4,54 (2 H, q), 9,03 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm¹): 3250, 1670, 1640,1580 a 1540.

41c) Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

Sloučenina (100 mg), která se získá podle pracovního příkladu 41b), a 4'-brommethyl-2-(5trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl (193 mg) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (3,5 ml). Kledem ochlazenému roztoku se přidá hydrid sodný (60% voleji, 18mg) pod atmosférou dusíku. Tato směs se míchá patnáct minut za chlazení ledem, potom ještě jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného postupně v uvedeném pořadí. Po vysušení se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (121 mg, 55 %) jako světlý žlutý olej. ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,42 (3 H, t), 2,55 (3 H, s), 3,79 (3 H, s), 4,52 (2 H, q), 5,57 (2 H, s), 7,15 (2 H, d), 7,23 (2 H, d) a 7,86 (1 H, d). IČ spektrum (čistá látka, cm¹): 1690,1615,1570,1535.

41d) Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bÍfenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

Sloučenina (120 mg), která se získá podle pracovního příkladu 41c), se rozpustí v dioxanu (4 ml) a vodě (1 ml). K ledem ochlazenému roztoku se přidá IN hydroxid sodný (0,26 ml) a směs se míchá padesát minut za stejné teploty. Reakční směs se pak okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak žlutý olej. Tento produkt se překrystaluje z etheru a hexanu. Získá se titulní sloučenina (81 mg, 77%) jako světle žluté krystaly (81 mg), t.t. 208 až 210 °C. Pro C₂₅H₂₂N₄O₅S vypočteno: 61,21 % C, 4,52 %H, 11,42% N, nalezeno: 60,98% C, 4,55 % H, 11,27 %N. ^lHNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,42 (3 H, t), 2,42 (3 H, s), 3,74 (3 H, s),

-65CZ 288011 B6

4.42 (2 H, q), 5,58 (2 H, s), 7,2 až Ί,Ί (7 H, m), 7,82 (1 H, dd) a 7,68 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1760,1700,1620, 1580 a 1535.

Pracovní příklad 42

Sodná sůl l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxy4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

Sloučenina (0,5 g), která se získá podle pracovního příkladu 9, se suspenduje v methanolu (10 ml). K této suspenzi se přidá vodný roztok (5 ml) hydroxidu sodného (90 mg). Směs se míchá deset minut za teploty místnosti. Reakční roztok se zahustí za sníženého tlaku. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethanolu s etherem se získá titulní sloučenina jako světle žluté kiystaly (0,28 g, 49%), t.t. 263 až 266 °C (rozkl.). Pro C₂₃H₁₆N₄O₅SNa₂.l,0 H₂O (Molekulová hmota: 524,46) vypočteno: 52,67 % C, 3,46 % H, 10,68 % N, nalezeno: 52,88 % C,

3.43 % H, 10,45 %N. ‘HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 2,37 (3 H, s), 4,00 (3 H, s), 5,80 (2 H, s) a 7,16 až 7,50 (8 H, m). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1680, 1620, 1575, 1545, 1460, 1395 a 1360.

Pracovní příklad 43

2-Ethylthio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina

43a) 4'-Methyl-3-kyanobifenyl

Tato sloučenina se syntetizuje podle postupu, který je popsán v literatuře [Y. Hamana, S. Fukushima a T. Hiyama: Chem. Letters 1989, 1711.]. Teplota tání produktu byla 71 až 73 °C. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,41 (3 H, s), 7,28 (2 H, d), 7,46 (2 H, d), 7,51 (1 H, t), 7,60 (1 H, td), 7,79 (1 H, td), 7,84 (1 H, t). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 2230, 1475, 825 a 800.

43b) 4'-Methylbifenyl-3-karboxamid jako oxim

K roztoku hydrochloridu hydroxylaminu (2,61 g) v dimethylsulfoxidu (DMSO, 20 ml) se přidá roztok 28% methoxidu sodného v methanolu (7,25 g) a směs se míchá deset minut za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá roztok sloučeniny, která se získá podle pracovního příkladu 43a), v dimethylsulfoxidu (1,45 g v 10 ml). Tato směs se míchá jednu hodinu při teplotě 100 °C. K reakční směsi se přidá voda. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak bezbarvé krystalky (1,30 g, 76,6%), t.t. 134 až 136 °C. *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 7,41 až 7,66 (5 H, m), 7,85 (1 H, t), 2,39 (3 H, s), 4,93 (2 H, široký singlet), 7,25 (2 H, d). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3495, 1660, 1585, 1440, 1375, 940, 925, 900 a 795.

43c) 5-Trichlormethyl-3-(4'-methylbifenyl-3-yl)-l,2,4-oxadiazol

K suspenzi sloučeniny (1,30 g), která se získá podle pracovního příkladu 43b), v toluenu (30 ml) se přidá anhydrid kyseliny trichloroctové (2,13 g). Tato směs se míchá třicet minut při teplotě 80 °C. Reakční směs se zahustí dosucha a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí se dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu. Získá se tak bezbarvý olej (2,09 g, v kvantitativním výtěžku). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,41 (3 H, s), 7,28 (2 H, d), 7,55 (2 H, d), 7,56 (1 H, t),

-66CZ 288011 B6

7,76 (1 H, td), 8,07 (1 H, td) a 8,32 (1 H, t). IČ spektrum (čistá látka, cm ’): 1570, 1515, 1460, 1355, 850 a 825, 800, 745 a 690.

43d) 3-(4'-Brommethylbifenyl-3-yl)-5-trÍchlormethyl-l ,2,4-oxadiazol

K roztoku sloučeniny (2,09 g), která se získá podle pracovního příkladu 43c), v tetrachlormethanu (50 ml) se přidá N-bromsukcinimid (1,10 g) a BPO (0,20 g). Tato směs se ozařuje světlem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nerozpuštěné materiály se odfiltrují. Filtrát se zahustí dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (Měrek Art. 9385, 80 g, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1 : 10). Získá se tak bezbarvý sirup (2,40 g, 60 %). Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 4,57 (2 H, s), 7,49 až 7,68 (5 H, m), 7,75 až 7,79 (1 H, m), 8,09 až 8,17 (1 H, m) a 8,33 (1 H, m).

43e) Methylester 2-ethylthio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-4-methylthieno[3,4~d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

K roztoku methylesteru 2-ethylthio-4-methyl-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylové kyseliny (0,80 g) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 0,14 g) za chlazení ledem. Tato směs se míchá deset minut, potom se k ní přidá roztok sloučeniny (1,53 g), která se získá podle pracovního příkladu 43d), v dimethylformamidu (10 ml) za chlazení ledem. Tato směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak bezbarvé krystalky. K roztoku těchto krystalů ve směsi chloroformu s methanolem (10 ml + 10 ml) se přidá IN hydroxid sodný (3 ml). Směs se mích jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se pak zahustí a její pH se upraví na 3 až 4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Směs se roztřepe mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje dosucha. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi methanolu s ethylacetátem se získají krystaly (0,74 g, 84 %), které mají t.t. 248 až 251 °C (rozkl.). Pro C₂₅H₂2N₄O4S2.0,5 H₂O vypočteno: 58,24 % C, 4,50 %H, 10,87 % N, nalezeno: 58,24 % C, 4,38 % H, 10,77 % N. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,41 (3 H, t), 2,63 (3H, s), 3,30 (2 H, q), 3,78 (3 H, s), 5,75 (2 H, s), 7,27 (2 H, d), 7,51 až 7,60 (3 H, m), 7,69 až 7,78 (2 H, m) a 7,98 (1 H, t). IČ spektrum (KBr, cm*¹): 1 780, 1755, 1690, 1460,1320, 1170,1090 a 760.

43f) 2-Ethylthio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl-4methylthieno[3,4—d] imidazol-6-karboxylová kyselina

Sloučenina (0,60 g), která se získá podle pracovního příkladu 43e) shora uvedeného, se suspenduje v tetrahydrofuranu (20 ml) s vodou (20 ml). K této suspenzi se přidá hydrid lithný (0,25 g, 5,96 mmolu) a směs se zahřívá patnáct hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí a pH vodného zbytku se upraví na hodnotu 3 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Krystaly se překiystalují. Získají se tak krystaly (0,33 g, 56,7%) s t.t. 177 až 179 °C (rozkl.). Pro C₂4H2oN40₄S2.0,5 H₂O vypočteno: 57,47% C, 4,22 %H, 1I,17%N, nalezeno: 57,63 % C, 4,04 %H, 11,17%N. ^!HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,35 (3 H, t), 2,56 (3 H, s), 3,26 (2 H, q), 5,73 (2 H, s), 7,36 (2 H, d), 7,65 (1 H, t), 7,69 (2 H, d), 7,81 (1 H, td), 7,90 (1 H, td), 8,08 (1 H, t). IČ spektrum (KBr, cm*¹): 1770, 1755,1650,1530,1460, 1165 a 765.

Pracovní příklad 44

2-Ethylthio-l-[[4'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyM-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina

-67CZ 288011 B6

44a) 4'-Methyl-4-kyanobifenyl

Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem jak je to shora popsáno v pracovním příkladu 43a. Získá se látka s t.t. 108 až 109 °C. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,42 (3 H, s), 7,29 (2 H, d), 7,50 (2 H, d), 7,64 až 7,75 (4 H, m). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 2225,1495 a 815.

44b) 4'-Methylbifenyl-4-karboxamid jako oxim

Tato sloučenina byla syntetizována podobným způsobem jak je to shora popsáno v pracovním příkladu 43b.

44c) 3-(4'-Methylbifenyl-4-yl)-5-trichlormethyl-l ,2,4-oxadiazol

Tato sloučenina byla syntetizována podobným postupem jak je to popsáno v pracovním příkladu 43c) shora uvedeném. Získá se sloučenina st.t. 126 až 127 °C. Výtěžek byl 75%. ^rHNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,42 (3H, s), 7,29 (2 H, d), 7,55 (2 H, d), 7,72 (2 H, d) a 8,17 (2 H, d). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 1610, 1585, 1540, 1470, 1420, 1345, 905, 855, 845, 825, 810, 755 a 725.

44d) 3-(4'-Brommethylbifenyl-4-yi)-trichlormethyl-l ,2,4-oxadiazol

Titulní sloučenina byla získána jako bezbarvé jehličky (71 %) ze sloučeniny, která byla připravena v pracovním příkladu 44c), podobným postupem jak je shora popsán v pracovním příkladu 43d). Získaná sloučenina měla t.t. 113 až 116 °C. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 4,56 (2 H, s), 7,51 (2 H, d), 7,64 (2 H, d), 7,73 (2 H, d) a 8,20 (2 H, d). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1475,1400,1350, 845, 830, 800, 760 a 725.

44e) Methylester 2-ethylthio-l-[[4'-(2,5-dihydro--5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina byla získána jako světle žluté krystaly (0,4 g, 25 %) ze sloučeniny (1,53 g), která se připraví podle pracovního příkladu 44d), a to stejným způsobem, jak je to shora popsáno v pracovním příkladu 43e). Získaná sloučenina měla t.t. 251 až 255 °C (rozkl.). Pro C₂₅H₂₂N₄O₄S₂ vypočteno 58,85 %C, 4,43 %H, 10,98 %N, nalezeno: 58,89 %C, 4,35 %H, 10,81 % N. ’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,36 (3 H, t), 2,57 (3 H, s), 3,27 (2 H, q), 3,70 (3 H, s), 5,70 (2 H, s), 7,22 (2 H, d), 7,72 (2 H, d), 7,87 (4 H, s). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1760, 1690, 1460, 1320, 1305, 1255, 1240, 1160, 1090 a 760.

44f) 2-Ethylthio-l-[[4'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyM-yl]methyl]-4methylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxy lová kyselina

Titulní sloučenina byla získána jako bezbarvé krystalky (0,29 g, 90 %) ze sloučeniny (0,33 g), která se připraví podle pracovního příkladu 44e), stejným postupem, jak je postup popsaný v pracovním příkladu 43f). Získá se sloučenina s teplotou tání 202 až 204 °C (rozkl.). Pro C₂₄H₂₀N₄O₄S₂ vypočteno: 57,68 %C, 4,19 %H, 11,21 %N, nalezeno: 57,83 %C, 4,48% H, 11,39 % N. ’H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,35 (3 H, t), 2,56 (3 H, s), 3,26 (2 H, kvartet), 5,72 (2 H, s), 7,24 (2 H, dublet), 7,72 (2 H, d) a 7,87 (4 H, s). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1760, 1640, 1610, 1600,1535, 1460,1165 a 770.

Pracovní příklad 45

2-Ethylthio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methylbifenyl-4-yl]methyl]-4methylthieno[3,4-d]-imidazol-6-karboxylová kyselina

-68CZ 288011 B6

45a) 4'-Methyl-2-hydroxymethylbifenyl

K ledem ochlazené suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného (1,79 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá po kapkách roztok 4'-methylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (5,0 g) v tetrahydrofuranu (30 ml). Tato směs se míchá sedmnáct hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát (10 ml) a voda (50 ml) a nerozpuštěné materiály se odfiltrují celitem. Filtrát se zahustí dosucha. Odparek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý sirup (3,95 g, 84 %). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,41 (3 H, s), 4,62 (2 H, s), 7,20 až 7,41 (7 H, m), 7,51 až 7,56 (L H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm^-1): 3350, 3020, 2920, 1480, 1440, 1030, 1000 a 820 a 755.

b) 4'-Methyl-2-chlormethylbifenyl

K ledem ochlazenému roztoku sloučeniny (3,95 g), která se získá podle pracovního příkladu 45a), v chloroformu (50 ml) se přidá po kapkách thionylchlorid (3,56 g). K této směsi se dále přidá jedna kapka dimethylformamidu a směs se zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí dosucha. Odparek se suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žlutý olej (4,15 g, 96 %). *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,41 (3 H, s), 4,53 (2 H, s), 7,23 až 7,41 (7 H, m) a 7,50 až 7,56 (1 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm'¹): 1480, 1260, 1000, 825, 820, 755, 690 a 665.

45c) 4'-Methyl-2-kyanomethylbifenyl

K roztoku sloučeniny (4,15 g), která byla získána podle pracovního příkladu 45b), v acetonitrilu (50 ml) se přidá kyanid draselný (2,5 g) a 18-crown-6 (0,5 g). Tato směs se zahřívá deset hodin pod zpětným chladičem. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují. Filtrát se zahustí dosucha. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako světlý žlutý olej (3,71 g, 93 %). *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,41 (3 H, s), 3,62 (2 H, s), 7,14 až 7,39 (7 H, m) a 7,50 až 7,55 (1 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm^-1): 2240, 1480, 820 a 760.

45d) 4'-Methylbifenyl-2-acetamidoxim

K roztoku hydrochloridu hydroxylaminu (1,68 g) v dimethylsulfoxidu (10 ml) se přidá roztok 28% methoxidu sodného v methanolu (4,65 g). Tato směs se míchá dvacet minut za teploty místnosti. K této směsi se přidá roztok sloučeniny, která byla získána v pracovním příkladu 45c), v dimethylsulfoxidu (3 ml) a směs se míchá jednu hodinu při teplotě 100 °C. Po další půlhodině se reakční směs roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystalky (0,92 g, 79 %), t.t. 127 až 128 °C. 'HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,40 (3 H, s), 3,46 (2 H, s), 4,33 (2 H, široký signál singletu) a 7,18 až 7,43 (8 H, m). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3450, 3350, 1670, 1590, 1480, 1380,940,820 a 760.

45e) 3-{4'-Methylbifenyl-2-yl)methyl-5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol

Sloučenina (0,92 g), která se získá podle pracovního příkladu 45d), kteiý předchází tomuto pokusu, se suspenduje v toluenu (20 ml). K této suspenzi se přidá anhydrid kyseliny trichloroctové (1,42 g) a směs se míchá jednu hodinu při teplotě 80 až 90 °C. Reakční směs se

-69CZ 288011 B6 zahustí dosucha. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej (1,25 g, 88 %). ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,40 (3 H, s), 4,11 (2 H, s) a 7,19 až 7,42 (8 H, m). IČ spektrum (nujol, cm'): 1580, 1490, 1355, 1050, 860, 820, 800, 760, 735 a 705.

45f) 3-(4'-Brommethylbifenyl-2-yl)methyl-5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol

K roztoku sloučeniny (1,25 g), která se získá podle pracovního příkladu 45e), vtetrachlormethanu (20 ml) se přidá N-bromsukcinimid (0,67 g) a α,α'-azobisisobutyronitril (0,1 g). Směs se zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují a filtrát se zahustí dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak světle žlutý sirup (0,91 g, 60 %). ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 4,10 (2 H, s), 4,55 (2 H, s), 7,23 až 7,47 (8 H, m).

45g) Methylester 2-ethylthio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)methylbifenyl-4-yl]methyl]thieno[3,4-d]imidazol-4-methyl—6-karboxylové kyseliny

K ledem ochlazenému roztoku methylesteru 2-ethylthio-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6karboxylové kyseliny (0,75 g) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrid sodný (60 %) v oleji, 0,13 g) a tato směs se míchá deset minut. K ledem ochlazené směsi se přikape roztok sloučeniny (0,91 g), která se získá podle pracovního příkladu 45f), v dimethylformamidu (5 ml). Směs se pak míchá jednu hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se tak žlutý sirup. Teto světle žlutý sirup se rozpustí v chloroformu (5 ml) s methanolem (10 ml). K tomuto roztoku se přidá IN hydroxid sodný (2 ml). Potom se směs míchá třicet minut za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí dosucha. Odparek se zředí vodou. Vodný roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou tak, aby pH tohoto roztoku bylo 3. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Takto získané surové krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s methanolem. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žluté jehličky (0,31 g, 20 %), t.t. 172 až 173 °C (rozkl.). Pro C₂₆H₂₄N₄O₂ (520,63) vypočteno: 59,98 % C, 4,65 % H, 10,76 % N, nalezeno: 59,78 % C, 4,55 % H, 10,41 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,41 (3 H, t), 2,61 (3 H, s), 3,28 (2 H, q), 3,76 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 5,72 (2 H, s), 7,16 až 7,39 (8 H, m) a 8,68 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm‘): 1765, 1695, 1685, 1600, 1540, 1460,1430,1320, 1240, 1170,1090 a 760.

45h) 2-Ethylthio-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methylbifenyl-4-yl]methyl]thieno[3,4-d]imidazol-4-methyl-6-karboxylová kyselina

K roztoku sloučeniny (0,25 g), která se získá podle pracovního příkladu 45g), v tetrahydrofuranu (10 ml) s vodou (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,10 g). Směs se zahřívá třicet hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se okyselí přidáním IN kyseliny chlorovodíkové tak, aby pH směsi bylo 3. Potom se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem a hexanem se získá titulní sloučenina jako světle žluté jehličky (0,18 g, 74%), t.t. 184 až 186 °C (rozkl.). Pro C₂₅H₂₂N₄O₄S₂ (506,61) vypočteno: 59,27% C, 4,38 %H, ll,06%N, nalezeno: 59,10 % C, 4,22 % H, 10,91 %N. ‘HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,35 (3 H, t), 2,55 (3 H, s), 3,26 (2 H, q), 3,80 (2 H, s), 5,73 (2 H, s) a 7,20 a 7,40 (8 H, m). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1810,1790,1650,1535,1460,1325,1170a760.

-70CZ 288011 B6

Pracovní příklad 46

2—Ethy lthio— 1—[ [2'—(1,4-dihydro-3-trifluormethyl-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-4-yl)bifenyl-4-yl]methyl]thieno[3,4-d]imidazol-4-methyl-6-karboxylová kyselina

46a) 4-(4'-Methylbifenyl-2-yI)semikarbazid

K ledem ochlazenému roztoku (4'-methylbifenyl-2-yl)karboxylové kyseliny (3,0 g) a triethylaminu (2,2 ml) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá DPPA (3,4 ml) pod atmosférou dusíku. Tato směs se pak míchá za stejné teploty čtyři hodiny. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Organická vrstva se pak přikape do benzenu (150 ml) a směs se zahřívá na 80 °C. Tato směs se pak míchá dvacet minut za stejné teploty. Isokyanátová roztok, který se připraví tímto způsobem, se přikape do roztoku hydrazinu (2,0 ml) v benzenu (50 ml) a směs se zahřívá na 70 °C po dobu devadesáti minut. Práškovaný produkt, který se získá odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku, se promyje ethylacetátem a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina jako bílý prášek (2,9 g, 85 %), t.t. 148 až 151 °C. Pro Ci₄H₁₅N₃O.0,5 H₂O vypočteno: 68,66 % C, 6,33 % H, 17,16 %N, nalezeno: 68,80 % C, 6,34 % H, 17,18 % N. ‘Η NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,40 (3 H, s), 3,55 (2 H, široký singlet), 6,11 (1 H, široký singlet), 7,0 až 7,4 (7 H, m), 8,21 (1 H, d) a 8,32 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 1690, 1615, 1580 a 1520.

46b) 3-Trifluormethyl-4-(4'-methylbifenyl-2-yl)-l ,2,4-oxadiazol-5-on

K ledem ochlazenému roztoku sloučeniny (700 mg), která se získá podle pracovního příkladu 46a), v dichlormethanu (10 ml) se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,43 ml) a pyridin (0,32 ml) pod atmosférou dusíku. Tato směs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem, potom dvacet hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda. Směs se pak extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tento odparek se rozpustí v benzenu (8 ml) a k roztoku se přidá oxychlorid fosforečný (1,5 ml). Tato směs se míchá čtyři hodiny při 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu (30 ml). Tento roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo dosucha. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako světle hnědý olej (620 mg, 66 %): *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,42 (3 H, s), 7,1 až 7,5 (7 H, m) a 8,17 (1 H, d). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1620,1590,1520 a 1510.

46c) 4-(4'-Methylbifenyl-2-yl)-3-methoxymethoxy-5-trifluormethyl-l,2,4-triazol

K ledem ochlazenému roztoku sloučeniny (600 mg), která se získá podle pracovního příkladu 46b), a triethylaminu (0,34 ml) v dichlormethanu (12 ml) se přidá chlormethylether (0,17 ml) pod atmosférou dusíku. Tato směs se míchá devět hodin. Ke směsi se přidá triethylamin (0,15 ml) a chlormethylether (0,17 ml). Tato směs se míchá 13 hodin za chlazení ledem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako světlý žlutý olej (395 mg, 57 %). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,34 (3 H, s), 3,40 (3 H, s), 4,91 (2 H, s), 7,0 až 7,5 (8 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 1620,1600,1580 a 1520.

46d) 4-(4'-Brommethylbifenyl-2-yl)-3-methoxymethoxy-5-trifluormethyl-l,2,4-triazol

K roztoku sloučeniny (390 mg), která se získá podle pracovního příkladu 46c), vtetrachlormethanu (15 ml) se přidá N-bromsukcinimid (230 mg) a α,α'-azobisisobutyronitril (20 mg). Směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě 80 °C. Reakční směs se zředí chloroformem, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za

-71CZ 288011 B6 sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (380 mg, 80 %) jako světle žlutý olej. 'HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 3,39 (3 H, s), 4,48 (2 H, s), 4,94 (2 H, s) a 7,2 až 7,6 (8 H, m). IC spektrum (čistá látka, cm^-1): 1615, 1600 a 1575.

46e) Methoxymethylester 2-ethylthio-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny Směs methylesteru 2-ethylthio-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny (2,15 g) ve směsi 4N hydroxidu lithného (8 ml) a methanolu (25 ml) se míchá šedesát hodin při teplotě 70 °C. Methanol se pak odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá IN kyselina chlorovodíková. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje chloroformem a vysuší. Hnědavý prášek (560 mg), který se takto získá, se suspenduje v dichlormethanu (10 ml). K suspenzi se přidá triethylamin (0,35 ml) a chlormethyl-methyl-ether (0,19 ml). Směs se míchá dvě hodiny. K reakční směsi se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (445 mg, 19 %) jako bílý prášek, t.t. 128 až 130 °C. Pro C11H14N2O3S2 vypočteno: 46,14% C, 4,93% H, 9,78 %N, nalezeno: 45,90 % C, 4,93 % H, 9,56 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDCI3, δ): 1,45 (3 H, t), 2,64 (3 H, s), 3,31 (2 H, q), 3,53 (3 H, s), 5,43 (2 H, s) a 9,29 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 1640, 1620 a 1540.

46f) 2-Ethylthio-l-[[2'-( 1,4-dihydro-3-trifluormethyl-5-oxo-l ,2,4-triazol-4-yl)bifenylJmethyl]thieno[3,4-d]imidazol-4-methyl-6-karboxylová kyselina

Sloučenina (280 mg), která se získá podle pracovního příkladu 46e), a sloučenina (450 mg), která se získá podle pracovního příkladu 46d), se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (12 ml). K ledem ochlazenému roztoku se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 47 mg) pod atmosférou dusíku. Tato směs se míchá dvě hodiny za stejné teploty. K reakční směsi se pak přidá zředěná kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak žlutý olej (464 mg). Tento olej se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové (4 ml) a chloroformu (5 ml). Roztok se míchá pět hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs se zředí chloroformem, promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (60 mg, 10 %) jako světle hnědý prášek s teplotou tání 178 až 180 °C (rozkl.). Pro C₂₅H₂oN₅03S₂F3.0,5 H₂O vypočteno: 52,81 % C, 3,72 % H, 12,32 % N, nalezeno: 52,83 % C, 3,54 % H, 12,20 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,41 (3 H, t), 2,60 (3 H, s), š,30 (2 H, q), 5,67 (2 H, s), 7,0 až 7,5 (7 H, m) a 8,06 (1 H, d). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 1655, 1620, 1595, 1580 a 1530.

Pracovní příklad 47

Methylester 2-ethylthio-l-[[2'-[ 1,4-dihydro-3-methyl-5-oxo-l ,2,4-triazol-4-yl]bifenyl-4yl]methyl]thieno[3,4-d]imidazol-4-methyl-6-karboxylové kyseliny

47a) l-Acetyl-4-(4'-methylbifenyl-2-yl)semikarbazid

K roztoku sloučeniny (300 mg), která se získá podle pracovního příkladu 31a) shora uvedeného, v dichlormethanu (5 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (0,12 ml) a pyridin (0,10 ml). Tato směs se míchá patnáct hodin za teploty místnosti. Reakční směs se pak vlije do ledové vody a extrahuje se směsí chloroformu s ethanolem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina (320 mg, 90 %) jako bílý prášek, t.t. 203 až 205 °C. Pro Ci₆H₁₇N₃O₂ vypočteno: 67,83 % C, 6,05 % H, 14,83 %N, nalezeno: 67,53 % C,

-72CZ 288011 B6

5,90 % Η, 14,84 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, 5): 1,75 (3 H, s), 2,37 (3 H, s), 7,0 až 7,4 (7 H, m), 7,55 (1 H, s), 7,94 (1 H, d), 8,33 (1 H, s) a 9,59 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1660, 1615,1595 a 1540.

47b) 3-Methyl-4-(4'-methylbifenyl-2-yl)-l,2,4-triazol-5(4H)-on

K roztoku sloučeniny (950 mg), která se získá podle pracovního příkladu 31a), v benzenu (20 ml) se přidá oxychlorid fosforečný (1,2 ml). Tato směs se míchá dvacet hodin při teplotě 90 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se zředí ethylacetátem, promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (460 mg, 51 %) jako bílý prášek, t.t. 102 až 104 °C. Pro Ci₆H₁₅N₃O vypočteno: 72,43 %C, 5,70 %H, 15,84 %N, nalezeno: 72,37 %C, 5,68 %H, 15,95 % N. 'HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,40 (3 H, s), 2,42 (3 H, s), 6,83 (1 H, široký singlet), 7,0 až 7,5 (7 H, m) a 8,20 (1 H, d). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1640,1575 a 1530.

47c) 3-Methyl-4-(4'-methylbifenyl-2-yl)-l-methoxymethyl-l,2,4-triazol-5(4H)-on

K ledem ochlazenému roztoku sloučeniny (250 mg), která se připraví podle shora uvedeného pracovního příkladu 31b), v dichlormethanu (8 ml) se přidá chlormethylether (0,18 ml) a triethylamin (0,20 ml) pod atmosférou dusíku. Tato směs se míchá 23 hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (75 mg, 25 %) jako světle žlutý olej. Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,09 (3 H, s), 2,34 (3 H, s), 3,28 (3 H, s), 4,95 (2 H, s), 7,0 až 7,4 (8 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 1715,1640,1590,1570 a 1515.

47d) Methylester 2-ethylthio-l-[[2'-[l,4-dihydro-l-methoxymethyl-3-methyl-5-oxo-l,2,4triazol-4-yl]bifenyl-4-yl]methyl]thieno[3,4-d]imidazol-4-methyl-6-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny, která se připraví podle shora uvedeného pracovního příkladu 31c, vtetrachlormethanu (5 ml) se přidá N-bromsukcinimid (48 mg) a α,α'-azobisisobutyronitril (5 mg). Tato směs se míchá pět hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se vysuší a zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak světle žlutý olej (34 mg). Tento olej (34 mg) a methylester 2-ethylthio-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6karboxylové kyseliny (30 mg) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (4 ml). K ledem ochlazenému roztoku se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 5 mg) v atmosféře dusíku. Tato směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Potom se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se zředí ethylacetátem. Roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (42 mg, 85 %) jako světlý žlutý olej. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,42 (3 H, t), 2,05 (3 H, d), 2,62 (3 H, s), 3,18 (3 H, s), 3,30 (2 H, q), 3,77 (3 H, s), 4,91 (2 H, d), 5,69 (2 H, s) a 7,0 až 7,4 (8 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 1720, 1695, 1645, 1605 a 1540.

47e) Methylester 2-ethylthio-l-[[2'-[l ,4-dihydro-3-methyl-5-oxo-l ,2,4-triazol-4-yl]bifeny 1—4—y 1] methy l]thieno[3,4-d] imidazol-4-methyl-6-karboxylové kyseliny

Sloučenina (42 mg), která se získá podle pracovního příkladu 3 ld), se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové (1 ml) a chloroformu (1,5 ml). Tento roztok se míchá dvanáct hodin při 60 °C. Reakční směs se zředí chloroformem, roztok se promyje vodou, vysuší a zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak světle žlutý olej. Krystalizací ze směsi chloroformu s etherem se získá titulní sloučenina (34 mg, 87 %) jako světle žluté krystaly, t.t. 204 až 206 °C. Pro C₂6H₂5N5O₃S₂.0,4 CHC1₃ vypočteno: 55,88 % C,

-73CZ 288011 B6

4,51% Η, 12,34 %N, nalezeno: 55,73 % C, 4,49 %H, 12,57% N. ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,44 (3 H, t), 2,41 (3 H, s), 2,63 (3 H, s), 3,33 (2 H, q), 3,80 (3 H, s), 5,77 (2 H, s), 6,83 (1H, široký singlet), 7,0 až 7,6 (7 H, m) a 8,18 (1 H, t). IČ spektrum (KBr, cm-¹): 1685,1630, 1600,1570,1535 a 1520.

Pracovní příklad 48 l^_[[2'-(2,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-2-ethylthio-4methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

48a) 4-Methyl-l-[2-(4-fenyl)benzoyl]semikarbazid

K roztoku 4'-methylbifenyl-2-karbonyl-hydrazidu (2,3 g) v chloroformu (20 ml) se přidá methylisokyanát (10 ml) a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Takto získané surové krystaly se překrystalují ze směsi chloroformu s methanolem. Získají se tak bezbarvé jehličky (0,86 g, 31 %), t.t. 181 až 182 °C. Pro Ci₆H₁₇N₃O₂ vypočteno: 67,83 % C, 6,05 % H, 14,83 % N, nalezeno: 67,65 % C, 6,90 % H, 14,85 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 2,34 (3 H, s), 3,30 (3 H, d), 5,55 (1 H, široký signál), 7,21 (2 H, d), 7,32 až 7,56 (6 H, m), 7,85 (1 H, s) a 9,79 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3380, 3250, 3220, 1690,1540, 820 a 760.

48b) 2,4-Dihydro-5-(4'-methylbifenyl-2-yl)-4-methyl-1,2,4-triazol-3-on

Sloučenina (0,86 g), která se získá podle pracovního příkladu 48a), se rozpustí v IN hydroxidu sodném (8 ml). Tento roztok se zahřívá 15 hodin pod zpětným chladičem. pH reakční směsi se přidáním IN kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 3 až 4, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak surové krystaly, které překrystalováním poskytnou titulní sloučeninu jako bezbarvé jehličky (0,60 g,74 %), t.t. 181 až 182 °C. Pro C₁₆H_I5N₃O vypočteno: 72,43% C, 5,70 %H, 15,84%N, nalezeno: 72,54 % C, 5,74 %H,

15,95 %N. 'HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,37 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 7,16 (2 H, d), 7,22 (2 H, d), 7,42 až 7,65 (4 H, m), 9,72 (1 H, s), IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3180, 3060, 1700, 1490, 1465, 1330,1080,1040,960, 820, 800, 780, 760, 750, 700 a 650.

48c) 2,4-Dihydro-2-methoxymethyl-5-(4'-methylbifenyl-2-yl)-4-methyl-l,2,4-triazol-3-on

K ledem ochlazenému roztoku sloučeniny (0,40 g), která se získá podle pracovního příkladu 48b), v dimethylformamidu (1 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 72 mg). Tato směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá chlormethyl-methyl-ether (0,14 g). Reakční směs se pak míchá dalších 1,5 hodiny při 0 °Č, zředí se vodou a extrahuje kyselinou octovou. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,40 g, 87 %). *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, 6): 2,35 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 3,43 (3 H, s), 5,20 (2 H, s), 7,14 (2 H, d), 7,21 (2 H, d), 7,40 až 7,64 (4 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm¹): 1720,1490,1460, 1440, 1395, 1380, 1330,1295, 1175, 1095, 1040,920, 820, 785 a 760.

48d) 5-(4'-Brommethylbifenyl-2-yl)-4,5-dihydro-l-methoxymethyl-4-methyl-l,2,4-triazol-

3-on

Sloučenina (0,40 g), která se získá podle pracovního příkladu 48c), NBS (0,23 g) a benzoylperoxid (17 mg) se přidají do tetrachlormethanu (10 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem za ozařování světlem jednu hodinu. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak

-74CZ 288011 B6 surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s hexanem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (0,38 g, 73 %), t.t. 137 až 138 °C. Pro C]gHigN₃BrO₂.0,5 H₂O vypočteno: 54,42 %C, 4,82 % H, 10,58 %N, nalezeno: 54,50 %C, 4,66 %H, 10,51% N. Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,60 (3 H, s), 3,41 (3 H, s), 4,49 (2 H, s), 5,19 (2 H, s), 7,29 (2 H, d), 7,38 (2 H, d), 7,45 až 7,67 (4 H, m). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1710, 1490, 1470, 1455, 1440, 1375,1300,1295,1235, 1180, 1090, 915, 860, 855, 790, 765,755 a 610.

48e) Methylester l-[[2'-(2,4-dihydro-2-methoxymethyl-4-methyl-3-oxo-l ,2,4-triazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethylthio-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

K ledem ochlazenému roztoku methylesteru 2-ethylthio-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6karboxylové kyseliny (0,26 g) v dimethylformamidu (1 ml) se přidá hydrid sodný (60 % v oleji, 48 mg). Tato směs se míchá dvacet minut. K reakční směsi se přidá sloučenina (0,38 g), která se připraví podle pracovního příkladu 36d), reakce se míchá další 1,5 hodiny za teploty místnosti, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrahovaný roztok se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,30 g, 55 %). *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,42 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 2,63 (3 H, s), 3,30 (2 H, q), 3,37 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 5,18 (2 H, s), 5,71 (2 H, s), 7,19 (2 H, d), 7,25 (2 H, d) a 7,42 až 7,64 (4 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm¹): 1705,1605,1540,1460,1440,1320,1240,1170, 1095 a 755.

48f) Methylester 2-ethylthio-l-[[2'-(2,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

Sloučenina (0,30 g), která se získá podle pracovního příkladu 48e), se rozpustí v kyselině trifluoroctové (2 ml) a chloroformu (2 ml). Tento roztok se míchá 5,5 dne při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,27 g, 96 %). *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,42 (3 H, t), 2,53 (3 H, s), 2,63 (3 H, s), 3,30 (2 H, q), 3,77 (3 H, s), 5,71 (2 H, s), 7,15 (2 H, d), 7,23 (2 H, d), 7,42 až 7,65 (4 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm¹): 1700, 1600, 1540, 1460, 1435,1320, 1240, 1195, 1170, 1095 a 750.

48g) 2-Ethylthio-l-[[2'-(2,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]—4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Sloučenina (0,27 g), která se získá podle pracovního příkladu 48f), a monohydrát hydroxidu lithného (0,11 g) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (2 ml) a vody (2 ml). Tento roztok se míchá osm hodin při teplotě 60 až 70 °C. Reakční směs se zředí vodou, nerozpuštěné materiály se odfiltrují a pH filtrátu se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 3 až 4. Krystalická sraženina se odfiltruje a vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi chloroformu s methanolem se získá titulní sloučenina jako světle žluté hranolky (70 mg, 27 %), t.t. 228 až 229 °C (rozkl.). Pro C₂5H₂₃N₅O₃S₂.5 H₂O vypočteno: 58,35% C, 4,70 %H, 13,61 %N, nalezeno: 58,64 % C, 4,59% H, 13,71 %N. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,46 (3 H, t), 2,44 (3 H, s), 2,63 (3 h, s), 3,35 (2 H, q), 5,61 (2 H, s), 7,10 (2 H, d), 7,20 (2 H, d) a 7,46 až 7,64 (4 H, m). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1690, 1605, 1540,1490,1460,1415,1315,1240,1200, 1170, 1100,940, 805, 780 a 760.

Pracovní příklad 49

2-Ethylthio-l-[[2'-(5-hydroxy-2-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

-75CZ 288011 B6

49a) l-Methyl-l-(4'-methylbifenyl-2-karbonyl)hydrazid

K roztoku 4'-methylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (3,2 g) a dimethylformamidu (jedna kapka) v tetrahydrofuranu (35 ml) se přikape chlorid kyseliny šťavelové (2,6 g). Tato směs se míchá dalších 18 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se přikape k roztoku monomethylhydrazinu (6,9 g) v tetrahydrofuranu (80 ml). Reakční směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti, zahustí se za sníženého tlaku a odparek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako žlutý olej (3,6 g, 100 %). ‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,39 (3 H, s), 2,62 (3 H, s), 4,39 (2 H, široký signál), 7,19 až 7,47 (8 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm“¹): 3300, 3200 a 1630.

49b) l-Methyl-l-[2-(4-methylfenyl)benzoyl]semikarbazid

K roztoku sloučeniny (3,6 g), která se získá podle pracovního příkladu 49a), v IN kyselině chlorovodíkové (37 ml) se přikape roztok (30 ml) isokyanátu sodného (2,6 g). Tato směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti. Krystalický produkt se odfiltruje a překrystaluje ze směsi methanolu s ethylacetátem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (3,1 g, 74 %), t.t. 217 až 218 °C. Pro C₁₆H_I7N₃O₂ vypočteno: 67,83 %C, 6,05 %H, 14,83% N, nalezeno: 67,99 % C, 6,02 % H, 15,03 % N. *HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 2,34 (3 H, s), 3,00 (3 H, s), 6,08 (1 H, široký signál), 7,19 (2 H, d), 7,24 až 7,50 (6 H, m) a 8,15 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm“¹): 3470,3330,1680, 1645, 1610,1520,1460, 1390,1340, 825 a 755.

49c) l-Methyl-5-(4'-methylbifenyl-2-yl)-3-hydroxy-l,2,4-triazol

Postupem podle shora uvedeného pracovního příkladu 48b) se získá titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (2,7 g, 93 %) ze sloučeniny (3,1 g), která se připraví podle pracovního příkladu 49b). Teplota tání získané sloučeniny: 271 až 272 °C. Pro Ci₆Hi₅N₃O vypočteno: 72,43 %C, 5,70 %H, 15,84 %N, nalezeno: 72,30% C, 5,74 % Η, 15,79%N. Ή NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 2,31 (3 H, s), 2,95 (3 H, s), 7,06 (2 H, d), 7,18 (2 H, d), 7,51 až 7,68 (4 H, m) a 10,84 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1580, 1510, 1490, 1440, 1400, 1325, 1275, 890, 880, 840, 820,760 a 620.

49d) 3-Ethoxykarbonyloxy-l-methyl-5-(4'-methylbifenyl-2-yl)-l,2,4-triazol

K suspenzi sloučeniny (0,65 g), která se získá podle pracovního příkladu 49c), a triethylaminu (0,29 g) v methylenchloridu (10 ml) se přidá ethylester kyseliny chlormravenčí (0,31 g). Tato směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,55 g, 68 %). *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,40 (3 H, t), 2,34 (3 H, s), 3,02 (3 H, s), 4,37 (2 H, q), 7,09 (2 H, d), 7,16 (2 H, d), 7,41 až 7,64 (4 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm“¹): 1780,1505,1360 a 1230.

49e) 5-(4-Brommethylbifenyl-2-yl)-3-ethoxykarbonyloxy-l-methyl-l,2,4-triazol

Podle postupu popsaného v pracovním příkladu 48d) se získá titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,63 g, 94 %) ze sloučeniny (0,55 g), která se získá podle pracovního příkladu 49d). *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,41 (3 H, t), 3,05 (3 H, s), 4,37 (2 H, q), 4,48 (2 H, s), 7,19 (2 H, d), 7,38 (2 H, d), 7,45 až 7,66 (4 H). IČ spektrum (čistá látka, cm“¹): 1770, 1500,1470, 1435, 1400, 1360,1230, 760.

49f) Methylester l-[[2'-(3-ethoxykarbonyloxy-l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2_ethylthio-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

-76CZ 288011 B6

Podle postupu, který je popsán v pracovním příkladu 48e), se získá titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,22 g, 25 %) ze sloučeniny (0,63 g), která se připraví podle postupu popsaného v předcházejícím příkladu 49e). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃): 1,40 (3 H, t), 1,41 (3 H, t), 2,63 (3 H, s), 2,97 (3 H, s), 3,29 (2 H, q), 3,76 (3 H, s), 4,36 (2 H, q), 5,69 (2 H, s), 7,14 (4 H, s), 7,42 až 7,64 (4H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm^-1): 1780, 1690, 1605, 1540, 1510, 1460, 1440, 1365, 1320,1240,1170, 1090 a 760.

49g) 2-Ethylthio-l-[[2'-(3-hydroxy-l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4methylthieno[3,4-b]-imidazol-6-karboxylová kyselina

Podle postupu, který je uveden ve shora uvedeném pracovním příkladu 48g), se titulní sloučenina získává jako bezbarvé hranolky (40 mg, 21 %) ze sloučeniny, která se připraví podle pracovního příkladu 49e) (0,22 g). Teplota tání připravené sloučeniny: 236 až 237 °C. Pro C25H₂3N₅O3S₂.0,2 H2O vypočteno: 58,97 %C, 4,63 %H, 13,75 %N, nalezeno: 59,00 %C, 4,76 % H, 13,68 % N. 'Η NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,33 (3 H, t), 2,55 (3 H, s), 2,92 (3 H, s), 3,24 (2 H, q), 5,69 (2 H, s), 7,12 (4 H, signál téměř odpovídající singletu), 7,50 až 7,68 (4 H, m). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1690, 1640, 1600, 1585, 1540, 1460, 1415, 1370, 1305, 1270, 1235,1200,1170, 1095,935, 775, 765.

Pracovní příklad 50 l-[[2'-(2,4-Dihydro-3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)bifenyl-4—yl]methyl]-2-ethylthio-4—methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

50a) 2,5-Dihydro-5-(4'-methylbifenyl-2-yl)-l ,2,4-triazol-3-on l-[2-(4-Methylfenyl)benzoyl]semikarbazid (4,6 g) a oxychlorid fosforečný (10,3 g) se suspendují v benzenu (100 ml). Tato suspenze se zahřívá tři hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí dosucha za sníženého tlaku. K tomuto odparku se přidá voda. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje. Rekrystalizací z methanolu se získá titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (3,4 g, 79 %), t.t. 245 až 246 °C (rozkl.). Pro C15H13N3O vypočteno: 71,70 %C, 5,21% H, 16,72 %N, nalezeno: 71,37 %C, 5,42% Η, 16,72%N. Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 7,85 až 7,89 (1 H, m), 7,39 až 7,58 (3 H, m), 7,17 (4 H, m), 4,84 (2 H, široký singlet), 2,39 (3 H, s). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3260, 3080, 1670, 1655, 1605, 1580, 1025, 820, 765, 750.

50b) l,2-(a společně i 2,4-)-Dihydro-l,2-(a společně i 2,4-)-bis(methoxymethyl)-3-(4'methylbifenyl-2-yl)-l,2,4-triazol-3-on

Podle postupu, který je uveden ve shora uvedeném pracovním příkladu 48c), se získá směs izomerů (v poměru 1 : 2) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej (1,6 g, 73 %), jestliže se vychází ze sloučeniny (1,6 g), která se připraví podle předcházejícího pracovního příkladu 50a). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,38 (3 H, s), 3,09 (3 H, s), 3,30 (1 H, s), 3,40 (2 H, s), 4,30 (2 H, s), 4,56 (2 H, s), 7,20 až 7,30 (4 H, m) a 7,39 až 7,54 (4 H, m). IČ spektrum (čistá sloučenina, cm’¹): 2220,1685,1480,1440,1360,1290, 1240,1190,1090,915, 820 a 760.

50c) 3-(4'-Brommethylbifenyl-2-yl)-l,2-(a společně i 2,4-)-dihydro-l,2-(a společně i 2,4-)bis(methoxymethyl)-l,2,4-triazol-3-on

Podle postupu, který je shora popsán v pracovním příkladu 48d), se získá směs izomerů (v poměru 1 : 2) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej, jestliže se vychází ze sloučeniny (1,6 g), která se připraví podle předcházejícího pracovního příkladu 50b). Směs izomerů se získává ve

-77CZ 288011 B6 výtěžku 100 % (2,0 g). ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 3,10 (3 H, s), 3,23 (1 H, s), 3,41 (2 H, s), 4,31 (2 H, s), 4,51 (2 H, s), 4,54 (2 H, s), 7,35 až 7,65 (8 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 2210,1680,1440,1360, 1285,1240,1230,1190, 1090, 915, 760.

50d) Methylester 2-ethylthio-l-[[2'-(l,2- (a společně i 2,4-)dihydro-l,2-(a společně i 2,4-)bis-methoxymethyl)-5-oxo-l,2,4—triazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxyIové kyseliny

Podle postupu, který je shora popsán v pracovním příkladu 48e), se získává směs izomerů titulní sloučeniny jako světle žlutý olej (0,65 g, 43%) ze sloučeniny (1,0 g), která se připraví podle pracovního příkladu 50c) v předcházejícím odstavci. *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,42 (3 H, t), 2,62 (3 H, s), 3,05 (3 H, s), 3,16 (1 H, s), 3,30 (2 H, q), 3,36 (2/3H, s), 3,77 (3 H, s), 4,22 (2 H, s), 4,42 (2 H, s), 5,72 (2 H, s), 7,21 až 7,57 (8 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 2220, 1690, 1600, 1540, 1460, 1430, 1360, 1320, 1285, 1240,1195,1165,1090 a 755.

50e) Methylester 2-ethylthio-l-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4—triazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]~4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylové kyseliny

Podle postupu, který je popsán v pracovním příkladu 48f), se získává titulní sloučenina jako žluté hranolky (0,28 g, 50 %), jestliže se vychází ze sloučeniny (0,65 g), která se připraví podle předcházejícího pracovního příkladu 50d). Teplota tání získané sloučeniny: 272 až 273 °C (rozki.). Pro C₂₅H₂₃N₅O₃S₂ vypočteno: 59,39 % C, 4,58 % H, 13,85 % N, nalezeno: 59,17 % C, 4,74 % H, 13,81 %N. ‘HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,36 (3 H, t), 2,56 (3 H, s),

3,26 (2 H, q), 3,70 (3 H, s), 5,66 (2 H, s), 6,96 (2H, široký singlet), 7,12 (2 H, d), 7,22 (2 H, d), 7,41 až 7,63 (3 H, m), 7,69 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3275, 3100, 1680, 1660, 1535, 1450,1430,1320,1235,1160, 1090 a 755.

50f) 2-Ethylthio-l-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-triazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Podle postupu, který je shora popsán v pracovním příkladu 48g), se získává titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (0,17 g, 65 %) ze sloučeniny (0,27 g) získané v pracovním příkladu 50e). Teplota tání 205 až 207 °C (rozki.). Pro C₂₄H₂iN₃O₃S₂ vypočteno: 58,64 %C, 4,31 %H, 14,25 % N, nalezeno: 58,30 % C, 4,16 % H, 14,12 % N. ‘H NMR spektrum (200 MHz, DMSOd«, δ): 1,35 (3 H, t), 2,54 (3 H, s), 3,24 (2 H, q), 5,70 (2 H, s), 6,95 (2 H, s), 7,15 (2 H, d), 7,22 (2 H, d), 7,41 až 7,63 (3 H, m), 7,69 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1660, 1650, 1595, 1535, 1450,1305,1240 a 1160.

Pracovní příklad 51

Methylester 2-butyl-l-[[2'-(2,4-dioxoimidazolidin-l-yi)-bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol7-karboxylové kyseliny

a) Methylester 2-butyl-l-[[2'-(terc.butoxykarbonylamino)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Methylester 2-butyl-l-[[2'-(terc.butoxykarbonyl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (600 mg) a triethylaminu (0,2 ml) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (3 ml). K ledem ochlazenému roztoku se přidá po kapkách difenylfosforylazid (DPPA) (0,32 ml) v atmosféře dusíku. Tato směs se míchá čtyři a půl hodiny za stejné teploty. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou (třikrát) a vysuší. Takto získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na objem asi 20 ml. Koncentrát se přikape k toluenu (25 ml) za míchání při

-78CZ 288011 B6 teplotě 80 °C. Tato směs se míchá dalších dvacet minut za stejné teploty. K reakční směsi se přidá terc.butanol (15 ml) a směs se míchá 17 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (510 mg, 73 %) jako světle žlutý olej.

b) Methylester 2-butyl-l-[(2'-aminobifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Sloučenina (510 mg), která se získá podle předcházejícího pracovního příkladu 51a), se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (0,8 ml) a methanolu (10 ml). Tento roztok se míchá 70 minut při teplotě 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. K odparku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak světle žlutý olej, který se překrystaluje z etheru. Získá se titulní sloučenina jako bílé kiystaly (370 mg, 90 %), t.t. 97 až 99 °C. Pro C₂₆H₂₇N₃O₂ vypočteno: 75,52 % C, 6,58 %H, 10,16 %N, nalezeno: 75,27 %C, 6,81 % H, 9,99 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,95 (3 H, t), 1,4 až 1,6 (2 H, m), 1,8 až 2,0 (2 H, m), 2,92 (2 H, t), 3,65 (2 H, široký signál), 3,73 (3 H, s), 5,79 (2 H, s), 6,7 až 7,5 (9 H, m), 7,64 (1 H, dd) a 7,95 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1720, 1630, 1600, 1575 a 1520.

51c) Methylester 2-butyl-l-[[2'-(ethoxykarbonylmethylamino)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Sloučenina (408 mg), která se získá podle pracovního příkladu 51b), a ethylester kyseliny bromoctové (0,13 ml) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (12 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (150 mg) za teploty místnosti. Tato směs se míchá 63 hodiny za teploty místnosti, potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší a zahustí se odpařením dosucha za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (139 mg, 28 %) jako světlý žlutý olej. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,96 (3 H, t), 1,24 (3 H, t), 1,4 až 1,6 (2 H, m), 1,8 až 2,0 (2 H, m), 2,93 (2 H, t), 3,73 (3 H, s), 3,85 (2 H, d), 4,17 (2 H, q), 4,51 (1 H, široký triplet), 5,79 (2 H, s), 6,55 (1 H, dublet), 6,7 až 7,5 (8 H, m), 7,64 (1 H, dd), 7,95 (1 H, dd). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 1745, 1720, 1600, 1580, 1520,1505.

d) Methylester 2-butyl-l-[[2'-[(N-chloracetylkarbamoyl)-(N-ethoxykarbonyl-methyl)amino]bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K ledem ochlazenému roztoku sloučeniny (260 mg), která se připraví podle předcházejícího pracovního příkladu 51c), v dichlormethanu (10 ml) se přidá po kapkách chloracetylisokyanát (80 mikrolitrů) v atmosféře dusíku. Tato směs se míchá dvě hodiny za stejné teploty. Potom se zahustí odpařením dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (193 mg, 60%) jako bílý prášek, t.t. 149 až 151 °C. Pro C₃₃H₃5N₄O6C1.0,2 H₂O vypočteno: 63,65 % C, 5,73 % H, 9,00 % N, nalezeno: 63,46 % C, 5,65 % H, 8,72 % N. Ή NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,98 (3 H, t), 1,25 (3 H, t), 1,3 až 1,6 (2 H, m), 1,7 až 2,0 (2 H, m), 2,91 (2 H, t), 3,32 (1 H, d), 3,75 (3 H, s), 4,0 až 4,3 (2 H, m), 4,38 (1 H, d), 4,40 (1 H, d), 4,58 (1 H, d), 5,79 (2 H, s), 6,91 (2 H, d), 7,11 (2 H, d), 7,2 až Ί,Ί (6 H, m) a 7,95 (1 H, d). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1750,1720,1690 a 1520.

le) Methylester 2-butyl-l-[[2'-(2,4-dioxoimidazolidin-l-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Sloučenina (180 mg), která se získá podle předcházejícího pracovního příkladu 5ld), se rozpustí ve směsi methanolu (10 ml) a chloroformu (3 ml). K tomuto roztoku se přidá sodná sůl Nmethyldithiokarbamové kyseliny (48 mg) za teploty místnosti v atmosféře dusíku. Tato směs se

-79CZ 288011 B6 míchá pět hodin za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvý olej (137 mg). K ledem ochlazenému roztoku tohoto oleje v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 13 mg) v atmosféře dusíku. Tato směs se míchá dvě hodiny za chlazení ledem, potom čtyři hodiny za teploty místnosti. Po odpaření rozpouštědla se odparek zředí chloroformem. Tento roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak žlutý olej. Překrystalováním tohoto žlutého oleje ze směsi chloroformu s etherem se získá titulní sloučenina (40 mg, 32 %) jako světle žlutý prášek, t.t. 175 až 178 °C. Pro θ29Η₂8Ν4θ4.0,3 H₂O vypočteno: 69,39% C, 5,74 %H, 11,16 %N, nalezeno: 69,47 %C, 5,83 % H, 10,98 % N. *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,95 (3 H, t), 1,3 až 1,6 (2 H, m), 2,95 (2 H, t), 3,68 (2 H, s), 3,71 (3 H, s), 5,79 (2 H, s), 6,89 (2 H, d), 7,1 až 7,5 (7 H, m), 7,63 (1 H, d), 7,97 (1 H, dd) a 8,14 (1 H, široký signál). IČ spektrum: (KBr, cm^-1): 3450, 2960, 2740, 1770, 1730, 1610 a 1525.

Pracovní příklad 52

Methylester 2-butyl-l-[[2'-(2,4-dioxo-3H-thiazolidin-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

52a) Methylester 2-[N-(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl-N-valeryl]amino-3-nitrobenzoové kyseliny

K roztoku methylester 3-nitro-2-valerylaminobenzoové kyseliny (2,79 g) v dimethylformamidu (20ml) se přidá hydrid sodný (60% voleji, 0,40g) za míchání a za chlazení ledem. Po patnáctiminutovém míchání se ke směsi přidá 2'-terc.butoxykarbonyl-bifenyl-methyl-bromid (4,51 g, 13 mmolů). Tato reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě 70 °C. Potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizaci z isopropyl-etheru se získá titulní sloučenina (4,41 g, 81 %) jako bezbarvé krystalky, které mají teplotu tání 127 až 128 °C. Pro C₃iH₃₄N₂O7 vypočteno: 68,12 % C,

6,27 % H, 5,12 % N, nalezeno: 68,27 % C, 6,27 % H, 4,85 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,80 (3 H, t), 1,20 (2 H, m), 1,23 (9 H, s), 1,53 (2 H, m), 2,05 (2 H, t), 3,62 (3 H, s),

4,56 a 4,77 (2 H, každý d), 7,05 (2 H, d), 7,13 (2 H, d), 7,27 až 7,83 (5 H, m), 8,12 (1 H, dd) a 8,23 (1 H, dd). IČ spektrum (nujol, cm¹): 1740, 1710,1675 a 1600.

52b) Methylester 2-butyl-l-[2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methylbenzimidazol-7karboxylové kyseliny

Ke směsi sloučeniny (3,20 g), která se získá podle pracovního příkladu 52a), ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) a methanolu (30 ml) se přidá železný prášek (1,35 g). Tato směs se zahřívá 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují celitem. Filtrát se zahustí dosucha. K odparku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a methanol (50 ml). Tato směs se zahřívá 1,5 hodiny pod zpětným chladičem, potom se odpaří dosucha, odparek se roztřepe mezi vodu a chloroform, organická vrstva se vysuší a zahustí dosucha. Odparek se přečistí chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (2,38 g, 82 %) jako olej. Pro C₃]H₃4N₂O4.1/2 H₂O vypočteno: 73,35 % C,

6,95 % H, 5,52 % N, nalezeno: 73,42 % C, 6,98 % H, 5,45 % N. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 0,97 (3 H, t), 1,19 (9 H, s), 1,48 (2 H, m), 2,93 (2 H, t), 3,76 (3 H, s), 5,83 (2 H, s),

6,87 (2 H, d), 7,16 až 7,51 (6 H, m), 7,64 až 7,77 (2 H, m), 7,95 (1 H, dd). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 1715,1700 a 1595.

-80CZ 288011 B6

52c) Methylester 2-butyl-l-[2'-karboxylbifenyl-4-yl]methylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (2,35 g), která se získá podle pracovního příkladu 52b), v dichlormethanu (8 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (10 ml). Tato směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Potom se zředí vodou a extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak krystaly. Rekrystalizací z diethyletheru se získá titulní sloučenina (2,04 g, 98 %) jako bezbarvé hranolky, t.t. 192 až 194 °C. *HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, δ): 0,90 (3 H, t), 1,40 (2 H, m), 1,78 (2 H, m), 2,94 (2 H, t), 3,65 (3 H, s), 3,84 (1 H, široký signál), 5,73 (2 H, s), 6,87 (2 H, d), 7,22 až 7,57 (7 H, m), 7,70 (1 H, dd) a 7,88 (1 H, d). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 3420,1725,1690 a 1600.

52d) Methylester 2-butyl-l-[2'-hydroxymethylbifenyl-4-yl]methylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Směs methylesteru 2-butyl-l-[2'-karboxybifenyl-4-yl]methylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny (0,44 g) a thionylchloridu (0,15 ml) v chloroformu (4 ml) se zahřívá třicet minut za míchání. Reakční směs se pak zahustí. Výsledný produkt se použije pro následující reakci bez jakéhokoliv čištění. Míchaný roztok shora uvedeného produktu v tetrahydrofuranu (6 ml) se přikape k suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného (40 mg) v tetrahydrofuranu (6 ml) za chlazení ledem. Reakční směs se míchá jednu minutu za stejné teploty. Ke směsi se přidá 2N kyselina chlorovodíková a voda, následuje extrakce chloroformem, extrakt se promyje vodou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se tak olej. Krystalizací tohoto produktu z isopropyletheru se získají bezbarvé hranolky (0,13 g, 31%) s teplotou tání 126 až 127 °C. Pro C27H28N2O3 vypočteno: 75,68 % C, 6,59 % H, 6,54 % N, nalezeno: 75,20 % C, 6,66 % H, 6,55 % N.

52e) Methylester 2-butyl-l-[2'-formylbifenyl-4-yl]methylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Směs sloučeniny (0,73 g), která se získá podle pracovního příkladu 52d), pyridiniumchromátu (0,75 g) a dichlormethanu (20 ml) se míchá 15 hodin za teploty místnosti. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují celitem. Filtrát se zahustí dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s diethyletherem se získají bezbarvé hranolky (0,62 g, 85 %) s t.t. 103 až 104 °C. Pro C27H26N2O3 vypočteno: 76,03 % C, 6,14 % H, 6,57 % N, nalezeno: 75,95 % C, 6,06 % H, 6,56 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,96 (3 H, t), 1,48 (2 H, m), 1,89 (2 H, m), 2,93 (2 H, t), 3,73 (3 H, s), 5,84 (2 H, s), 6,96 (2 H, d), 7,22 až 7,72 (7 H, m), 7,94 až 8,06 (2 H, m), 9,91 (1 H, s). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 1720,1695 a 1595.

52f) Methylester 2-butyl-l -[2'-kyanohydroxymethylbifenyl—4—y 1] methylbenzimidazol-7karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (0,61 g), která se získá podle pracovního příkladu 52e), v ethylacetátu (6 ml) se přidá vodný roztok (1,5 ml) hydrogensíranu sodného (0,74 g) a vodný roztok (1,5 ml) kyanidu draselného (0,47 g). Reakční směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti, potom jednu hodinu za teploty 60 °C. Tato směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (0,61 g, 94 %) jako sirup. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,87 (3 H, t), 1,36 (2 H, m), 1,71 (2 H, m), 2,80 (2 H, t), 3,74 (3 H, s), 5,47 (1 H, s), 5,75 (2 H, s), 6,85 (2 H, d) a 7,16 až 7,93 (9 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm¹): 3420,2360,1720 a 1605.

-81CZ 288011 B6

52g) Methylester 2-butyl-l-[2'-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)bifenyl-4-yl]methylbenzimidazol7-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (0,60 g), která se získá podle pracovního příkladu 52f), v chloroformu (6 ml) se přidá thionylchlorid (0,15 ml, 2,1 mmolu). Tento roztok se zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí. Odparek se použije pro následující reakci bez dalšího čištění.

Směs sloučeniny, která byla získána podle předchozího odstavce, a thiomočoviny (0,11 g) v methanolu (10 ml) se zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem. Po přidání 2N kyseliny chlorovodíkové (13 ml) se reakční směs zahřívá dvanáct hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak krystaly. Rekrystalizací ze směsi dichlormethanu s ethylacetátem se získá titulní sloučenina (0,40 g, 59%) jako bezbarvé hranolky, t.t. 241 až 242 °C. Pro C₂₉H₂₇N₃O₄S vypočteno: 67,82% C, 5,30 %H, 8,18 %N, nalezeno: 67,71 % C, 5,62 %H, 8,14 %N. *HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, δ): 0,89 (3 H, t), 1,40 (2 H, m), 1,78 (2 H, m), 2,91 (2 H, t), 3,69 (3 H, s), 5,46 (1 H, s), 5,76 (2 H, s), 6,93 (2 H, d), 7,15 až 7,61 (8 H, m),

7,87 (1 H, d) a 12,28 (1 H, široký signál). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1 745,1 725,1 700 a 1 605.

Pracovní příklad 53

2-Ethylthio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]thieno[3,4dJimidazoM—methyl-6-karboxylová kyselina

53a) Methylester 4'-methylbifenyl-3-karboxylové kyseliny

Ke směsi methylesteru 3-jodbenzoové kyseliny (26,1 g) ve 4-jodtoluenu (21,9 g) se přidá práškovaná měď (31,8 g) po částech při 180 až 190 °C. Tato směs se pak míchá šest hodin při 200 až 210 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, přidá se toluen a nerozpuštěné materiály se odfiltrují. Filtrát se odpaří dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej (6,61 g, 29 %). ’HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,40 (3 H, s), 3,94 (3 H, s), 7,26 (2 H, d), 7,49 (1 H, t), 7,52 (2 H, d), 7,77 (1 H, m), 7,99 (1 H, td) a 8,26 (1 H, t).

53b) 4'-Methylbifenyl-3-karboxylová kyselina

K roztoku sloučeniny (2,36 g), která se získá podle pracovního příkladu 53a), v tetrahydrofuranu (20 ml) s vodou (10 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (1,31 g). Tato směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí, zředí se vodou a promyje se ethylacetátem. pH vodné vrstvy se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 3. Krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (1,73 g, 78 %) s t.t. 182 až 187 °C. ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,41 (3 H, s), 7,28 (2 H, d), 7,54 (1 H, t),

7,54 (2 H, d), 7,83 (1 H, m), 8,08 (1 H, td) a 8,35 (1 H, t). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1700, 1450, 1415,1310,1300, 1270,1260, 810, 755 a 720.

53c) 4'-Methylbifenyl-3-karboxamid

K suspenzi sloučeniny (1,73 g), která se získá podle pracovního příkladu 53b), v chloroformu (25 ml) se přidá thionylchlorid (1,94 g) a dimethylformamid (dvě kapky). Tato směs se zahřívá čtyři hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí dosucha. K odparku se přidá toluen. Směs se opět zahustí dosucha. Tento postup se zopakuje čtyřikrát; získá se tak světle žlutý olej, který se přikape k 25% vodnému amoniaku (20 ml) za chlazení ledem. Směs se míchá třicet

-82CZ 288011 B6 minut za teploty místnosti. Krystalická sraženina, která se vytvoří, se odfiltruje a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly (1,73 g, kvantitativní výtěžek) s teplotou tání 200 až 205 °C). ‘HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 2,36 (3 H, s), 7,30 (2 H, d), 7,41 (1 H, široký singlet), 7,51 (1 H, t), 7,63 (2 H, d), 7,76 až 7,86 (2 H, m), 8,10 (1 H, široký singlet) a 8,14 (1 H, t). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3300, 3150, 1670, 1630, 1605, 1580, 1450, 1410, 1390, 1125, 800 a 685.

53d) 4'-Methyl-3-kyanobifenyl

Směs sloučeniny (1,70 g), která se získá podle předcházejícího pracovního příkladu 53c), v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá 4,5 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí dosucha. K odparku se přidá toluen. Tato směs se opět zahustí dosucha. Tento postup se zopakuje třikrát, potom se odparek přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly (1,50 g, 96 %) s t.t. 71 až 73 °C. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 2,41 (3 H, s), 7,28 (2 H, d), 7,46 (2 H, d), 7,51 (1 H, t), 7,60 (1 H, td), 7,79 (1 H, td) a 7,84 (1 H, t). IR (KBr, cm’¹): 2230, 1475, 825 a 800.

53e) 4'-Methylbifenyl-3-karboxyamidoxim

K roztoku hydrochloridu hydroxylaminu (2,61 g) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se přidá roztok 28% methoxidu sodného v methanolu (7,25 g). Tato směs se míchá 10 minut za teploty místnosti. Přidá se roztok sloučeniny (1,45 g), která se získá podle pracovního příkladu 53d) v předcházejícím odstavci, v dimethylsulfoxidu (10 ml). Tato směs se míchá jednu hodinu při 100 °C. Ke směsi se přidá voda. Směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí ve vakuu dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly (1,30 g, 76 %), t.t. 134 až 136 °C. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDCI3, δ): 2,39 (3 H, s), 4,93 (2 H, široký singlet), 7,25 (2 H, d), 7,41 až 7,66 (5 H, m), 7,85 (1 H, t). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3495, 3385, 1660, 1585, 1440, 1375, 940, 925,900 a 795.

53f) 3-(4'-Methylbifenyl-3-yl)-5-trichlormethyl-l,2,4—oxadiazol

K suspenzi sloučeniny (1,30 g), která se získá podle pracovního příkladu 53e) ve shora uvedeném odstavci, v toluenu (30 m) se přidá anhydrid kyseliny trichloroctové (2,13 g). Směs se míchá třicet minut při 80 °C. Reakční směs se zahustí dosucha. Odparek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako olej (2,09 g, kvantitativně). ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDCI3, δ): 2,41 (3 H, s), 7,28 (2 H, d), 7,55 (2 H, d), 7,56 (1 H, t), 7,76 (1 H, td), 8,07 (1 H, td) a 8,32 (1 H, t). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 1570, 1515, 1460, 1355, 1335, 850, 825, 800, 745 a 690.

53g) 3-(4'-Brommethylbifenyl-3-yl)-5-trichlormethyl-l ,2,4-oxadiazol

K roztoku sloučeniny (2,09 g), která se získá podle pracovního příkladu 53f), v tetrachlormethanu (50 ml) se přidá N-bromsukcinimid (NBS) (1,10 g) a benzoylperoxid (BPO) (0,20 g). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem za ozařování světlem jednu hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují. Filtrát se zahustí dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej (2,40 g, 59 %). ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDCI3, δ): 4,57 (2 H, s), 7,49 až 7,68 (5 H, m), 7,75 až 7,79 (1 H, m), 8,09 až 8,17 (17 H, m) a 8,33 (1 H, m).

53h) Methylester 2-ethylthio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]thieno[3,4-d]imidazol-4-methyl-6-karboxylové kyseliny

-83CZ 288011 B6

K ledem ochlazenému roztoku methylesteru 2-ethylthio-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6karboxylové kyseliny (0,80 g) v dimethylformamidu (10 mí) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 0,14 g). Po desetiminutovém míchání se ke směsi za chlazení ledem přidá roztok sloučeniny (1,53 g), která se získá podle pracovního příkladu 53g) v předcházejícím odstavci, v dimethylformamidu (10 ml). Směs se pak míchá jednu hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí odpařením dosucha. Odparek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu. Získá se tak bezbarvý krystalický produkt. K roztoku krystalů ve směsi chloroformu (10 ml) s methanolem (10 ml) se přidá IN hydroxid sodný (3 ml). Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a pH se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 až 4. Vodná směs se roztřepe mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní oddestilováním ve vakuu. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi methanolu s ethylacetátem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé jehličky (0,74 g, 83%), t.t. 248 až 251 °C (rozkl.). Pro C₂₅H₂₂N₄S₂.0,5 H₂O vypočteno: 58,24 % C, 4,50 %H, 10,87 %N, nalezeno: 58,24 % C, 4,38% H, 10,77 %N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,41 (3 H, t), 2,63 (3 H, s), 3,30 (2 H, q), 3,78 (3 H, s), 5,75 (2 H, s), 7,27 (2 H, d), 7,51 až 7,60 (3 H, m), 7,69 až 7,78 (2 H, m) a 7,98 (1 H, t). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1780, 1755, 1690,1460,1320,1170,1090 a 760.

53i) 2-Ethylthio-l-[[3'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]thieno[3,4—d] imidazol-4-methyl-6-karboxylová kyselina

K suspenzi sloučeniny (0,60 g), která se získá podle pracovního příkladu 53h), ve směsi tetrahydrofuranu (20 ml) s vodou (20 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,25 g). Tato směs se zahřívá 15 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí. Vodný odparek se okyselí přidáním IN kyseliny chlorovodíkové tak, aby jeho pH bylo 3. Krystalická sraženina se překrystaluje. Získají se tak bezbarvé jehličky (0,33 g, 56%), t.t. 177 až 179°C (rozkl.). Pro C₂₄H₂₀N₄O₄S₂.0,5 H₂O vypočteno: 57,47 %C, 4,22 %H, 11,17%N, nalezeno: 57,63 %C, 4,04 % Η, 11,17 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,35 (3 H, t), 2,56 (3 H, s), 3,26 (2 H, q), 5,73 (2 H, s), 7,26 (2 H, d), 7,65 (1 H, t), 7,69 (2 H, d), 7,81 (1 H, td), 7,90 (1 H, td) a 8,08 (1 H, t). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1770, 1755,1650, 1530, 1460, 1165, 765.

Pracovní příklad 54

2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

54a) 4'-Brommethylbifenyl-2-karboxamid

Směs 4'-methylbifenyl-2-karboxamidu (2,1 g), N-bromsukcinimidu (2,5 g) a azobisisobutyronitrátu (AIBN, 82 mg) v benzenu (20 ml) se míchá dvacet hodin při 70 °C. Výsledné krystalické sraženiny se odfiltrují, promyjí se isopropyletherem a suspendují se ve vodě. Suspenze se míchá třicet minut. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují a vysuší. Získá se tak surová látka jako krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem se získají bezbarvé jehličky (1,6 g, 55%), t.t. 220 až 221 °C (rozkl.). Pro Ci₄Hi₂BrNO vypočteno: 57,95% C, 4,17 % H, 4,83 % N, nalezeno: 57,85 % C, 4,16 % H, 4,77 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-ds, δ): 4,75 (2H, s) a 7,31 až 7,69 (10 H, m). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3150, 3000, 1570, 1520,1500, 1300 a 665.

54b) Methylester 2-[N-terc.butoxykarbonyl-N-(2'-karbamoylbifenyl-4-yl)methylamino]-3nitrobenzoové kyseliny

-84CZ 288011 B6

Směs methylesteru 2-(N-terc.butoxykarbonylamino)-3-nitrobenzoové kyseliny (1,8 g), 4'brommethylbifenyl-2-karboxamidu (1,8 g) a uhličitanu draselného (0,86 g) v acetonitrilu (25 ml) se zahřívá šest hodin pod zpětným chladičem. K této reakční směsi se přidá voda. Směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se tak žlutý sirup (2,3 g, 90 %). *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,35 (9 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,48 (1 H, d), 4,92 (1 H, d), 5,29 (1 H, široký signál), 5,29 (1 H, široký singlet), 5,56 (1 H, široký singlet), 7,13 až 7,54 (8 H, m), 7,80 až 7,91 (2 H, m) a 8,06 (1 H, dd). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 1740 až 1660, 1600, 1535, 1480, 1450, 1160, 1130, 860, 830 a 760.

54c) Methylester 2-(2'-karbamoylbifenyl-4-yl)methylamino-3-nitrobenzoové kyseliny

Směs sloučeniny (2,8 g), která se získá podle shora uvedeného pracovního příkladu 54b), vmethanolu (15 ml) a IN kyselině chlorovodíkové se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Po odstranění rozpouštědla se odparek zalkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se tak žluté jehličky (1,6 g, 73 %). Ή NMR spektrum(200 MHz, CDC1₃, δ): 3,90 (3 H, s), 4,25 (2 H, s), 5,20 (1 H, široký singlet), 5,46 (1 H, široký singlet), 6,73 (1 H, t), 7,32 až 7,54 (7 H, m), 7,78 (1 H, dd), 7,97 (1 H, dd) a 8,12 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3470, 3330, 1695, 1670, 1605, 1580, 1530, 1500,1450, 1350, 1260,1120, 1110, 765 a 745.

54d) Methylester 3-amino-2-(2'-karbamoylbifenyl-4-yl)-methyl-aminobenzoové kyseliny

K suspenzi chloridu niklu (4 mg) v methanolu (20 ml) se přidá malé množství tetrahydridoboritanu sodného. Přidá se sloučenina (1,2 g), která byla získána podle pracovního příkladu 54c) v předcházejícím odstavci. K ledem chlazené reakční směsi se přidá tetrahydriboritan sodný (0,45 g) během 30 minut. Po třicetiminutovém míchání se reakční směs roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvý sirup (0,84 g, 76 %). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 3,80 (3 H, s), 4,25 (2 H, s), 5,12 (1 H, široký singlet), 5,42 (1 H, široký singlet), 6,88 až 6,94 (2 H, m), 7,20 až 7,56 (8 H, m), 7,78 až 7,83 (1 H, m). IČ spektrum (čistá látka, cm’¹): 3450, 3350, 3180,1700 až 1660,1610,1470,1380,1290,1200 a 760.

54e) Methylester l-[(2'-karbamoylbifenyl-4-yl)methyl]-2-ethoxybenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K dioxanu (2 ml) se přidá sloučenina (0,84 g), která se získá podle pracovního příkladu 54d) ve shora uvedeném odstavci, tetraethoxymethan (0,63 g) a kyselina octová (0,13 g). Tato směs se míchá šest hodin při 80 až 90 °C. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s hexanem se získají bezbarvé jehličky (0,61 g, 64 %), t.t. 198 až 199 °C. Pro C₂5H₂₃N₃O₄ vypočteno: 69,92 % C, 5,40 % H, 9,78 % N, nalezeno: 69,96 % C, 5,68 % H, 9,81 % N. ‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,52 (3 H, t), 3,78 (3 H, s), 4,73 (2 H, q), 5,14 (1 H, široký singlet), 5,39 (1 H, široký singlet), 5,66 (2 H, s), 7,03 (2 H, d), 7,20 (1 H, t), 7,30 až 7,56 (6 H, m) a 7,73 až 7,81 (2 H, m). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 3400, 3200, 1720, 1660,1620,1540,1475,1430,1380, 1350, 1280,1250,1040, 755 a 740.

54f) Methylester 2-ethoxy-l-[(2'-[ethoxykarboimidoyl]bifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7karboxylové kyseliny

-85CZ 288011 B6

K methylenchloridu (50 ml) se přidá sloučenina (4,3 g), která se získá podle příkladu 54e), a triethyltetrafluoroboritan (2,8 g). Tato směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním ve vakuu. Odparek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Rekiystalizace z isopropyletheru poskytne bezbarvé hranolky (3,6 g, 78%) s teplotou tání 105 až 106 °C. Pro C27H27N3O4 vypočteno: 70,88 % C,

5,95 % H, 9,18 % N, nalezeno: 70,66 % C, 5,96 % H, 9,16 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,92 (3 H, t), 1,50 (3 H, t), 3,79 (3 H, s), 4,01 (2 H, q), 4,67 (2 H, q), 5,66 (2 H, s), 7,02 (2 H, d), 7,13 až 7,58 (8 H, m) a 7,73 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3310, 1715, 1640, 1620, 1550, 1480, 1460, 1430, 1390, 1375, 1350, 1330, 1280, 1250, 1220, 1170, 1130, 1110, 1080,1040,1005,870, 760, 750 a 740.

54g) Methylester 2-ethoxy-[[2'-[(N-methoxykarbonyl)ethoxykarboimidoyl]bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K toluenu (10 ml) se přidá sloučenina (1,5 g), která se získá podle příkladu 54f) v předcházejícím odstavci, ethylester kyseliny chlormravenčí (0,41 g) a 2,6-dimethylpyridin (0,46 g). Tato směs se míchá tři hodiny při teplotě 80 až 90 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním ve vakuu. Odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Získají se tak bezbarvé hranolky (1,5 g, 88 %), t.t. 157 až 158 °C. Pro C29H29N3O6 vypočteno:

67,56 % C, 5,67 % H, 8,15 % N, nalezeno: 67,43 % C, 5,70 % H, 8,10 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDCI3, δ): 0,68 (3 H, t), 1,50 (3 H, t), 3,57 (3 H, s), 3,81 (3 H, s), 3,87 (2 H, q), 4,67 (2 H, q), 5,67 (2 H, s), 7,04 (2 H, d), 7,15 (1 H, t), 7,23 až 7,50 (6 H, m), 7,55 (1 H, dd) a 7,72 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm'¹): 1710, 1650, 1615, 1550, 1475, 1455, 1445, 1430, 1410, 1390, 1375,1350,1320,1270, 1240,1220,1140,1120,1040, 1010, 800, 765 a 755.

54h) Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K methanolu (15 ml) se přidá sloučenina (1,0 g), která se získá podle příkladu 54g) z předcházejícího odstavce, hydrochlorid hydroxylaminu (0,28 g) a methoxid sodný (0,22 g). Tato směs se zahřívá šest hodin pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidá voda. Výsledné krystalické sraženiny se odfiltrují a překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se tak bezbarvé hranolky (0,7 g, 77 %) s t.t. 186 až 187 °C. ^]H NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 1,43 (3 H, t), 3,46 (3 H, s), 4,39 (2 H, q), 5,62 (2 H, s), 6,88 až 7,01 (4 H, m), 7,09 (2 H, d), 7,26 až 7,30 (1 H, m), 7,45 (1 H, dd), 7,54 až 7,60 (2 H, m), 7,85 až 7,89 (1 H, m) a 10,25 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm“¹): 1780, 1720, 1610, 1550,1490,1470, 1 435, 1410,1390,1350,1280,1250, 1220, 1130, 1040 a 755.

54i) Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Směs sloučeniny (0,23 g), která se získá podle příkladu 54g) v předchozím odstavci, methylesteru kyseliny chlormravenčí (66 mg) a 2,4,6-trimethylpyridinu (85 mg) v toluenu (1 ml) se míchá šestnáct hodin při teplotě 80 až 90 °C. Sraženiny se odfiltrují. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním ve vakuu. Odparek se přidá ke směsi hydrochloridu hydroxylaminu (42 mg) a methoxidu sodného (32 mg) v methanolu (2 ml). Směs se zahřívá pět a půl hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí dosucha. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s methanolem. Získají se tak bezbarvé hranolky (0,13 g, 55 %).

-86CZ 288011 B6

54j) 2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Směs sloučeniny (0,47 g), která se získá podle příkladu 54h) shora uvedeného, a IN hydroxidu sodného (3 ml) v methanolu (3 ml) se zahřívá třicet minut pod zpětným chladičem. pH reakční směsi se pak upraví přidáním IN kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 3 až 4. Výsledné krystalické sraženiny se odfiltrují a překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Krystaly se pak suspendují ve vodě (2 ml). Suspenze se míchá dvě hodiny při 60 °C. Nerozpustné materiály se odfiltrují a vysuší. Získají se tak bezbarvé krystalky (0,25 g, 54 %). Tento produkt byl shodný s produktem získaným v příkladu 1. ’HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ): 1,38 (3 H, t), 4,58 (2 H, q), 5,68 (2 H, s), 7,04 (2 H, d), 7,13 až 7,25 (3 H, m), 7,45 až 7,69 (6 H, m).

Příklad 55

2-Ethyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7-dimethylimidazol[4,5-b]pyridin

K roztoku 5,7-dimethyl-2-ethylimidazo[4,5-b]pyridinu (0,7 g), který se syntetizuje podle evropského patentu EP 0400974 A2, v dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 0,18 g) za chlazení ledem. K ledem ochlazené reakční směsi se přidá sloučenina (2,10 g), která se získá podle příkladu 22c), a směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. Reakční směs se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak hnědý sirup. K tomuto roztoku v methanolu (10 ml) se přidá vodný roztok IN hydroxidu sodného (2 ml). Směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. pH reakční směsi se upraví na hodnotu 3 až 4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu. Takto získané surové krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly (0,35 g, 20%), t.t. 149 až 152 °C. Pro C₂₅H₂3N₅O₂.0,l H₂O (427,29) vypočteno: 70,27 %C, 5,47 %H, 16,39 %N, nalezeno: 70,24 %C, 5,42 %H, 16,40 %N. ‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,24 (3 H, t), 2,42 (3 H, s), 2,51 (3 H, s), 2,64 (2 H, q), 5,39 (2 H, s), 6,83 (1 H, s), 7,05 (2 H, d), 7,17 (2 H, d), 7,29 až 7,34 (1 H, m), 7,48 (1 H, dt), 7,57 (1 H, dt), 7,75 až 7,80 (1 H, m). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1780, 1610, 1595, 1505, 1495, 1465, 1455,1425,1390 a 765.

Příklad 56

2-Ethyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-karboxylová kyselina

56a) 4-Methyl-2-nitraminpyridin

2-Amino-4-methylpyridin (25 g) se postupně přidá ke koncentrované kyselině sírové (150 ml) za chlazení ledem. Ktéto směsi se přikape předem ochlazená směs koncentrované kyseliny dusičné (26 ml) a koncentrované kyseliny sírové (19 ml), přičemž se teplota udržuje na 0 °C. Tato směs se pak míchá dvě a půl hodiny. Reakční směs se vlije do 300 g ledu. Směs se pak zneutralizuje vodným amoniakem za chlazení ledem. Nerozpustné materiály se odfiltrují a filtrát se zahustí. Výsledné krystalické sraženiny se odfiltrují a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina jako žluté jehličky (26,3 g, 74 %), t.t. 185 až 187 °C. ’HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, δ): 2,40 (3 H, s), 7,02 (1 H, dd), 7,47 (1 H, s), 8,05 (1 H, d). IČ spektrum (KBr, cm¹): 1625, 1600,1520, 1415,1375, 1365, 1320,1295,1260,1215,1165.

-87CZ 288011 B6

56b) 2-Amino-4-methyl-3-(a 5-)nitropyridin

4-Methyl-2-nitroaminpyridin (34,1 g) se přidá ke koncentrované kyselině sírové (170 ml), která se udržuje na 0 °C. Tato směs se míchá 24 hodiny za teploty místnosti, potom se vlije na led 5 (500 g) a zneutralizuje se vodným hydroxidem amonným za chlazení ledem. Reakční směs se ochladí. Získá se tak krystalický produkt. Tyto krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se směs 3nitro-derivátu a 5-nitro-derivátu jako žluté krystaly (23,5 g, poměr 3-nitro-derivátu k 5-nitroderivátu byl 1 : 1,7). *H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, 5): 3-nitro-derivátu: 2,36 (3 H, s), 6,60 (1 H, d), 7,09 (2 H, široký singlet), 8,07 (1 H, d). *Η NMR spektrum (200 MHz, DMSO10 d₆, δ): 5-nitroderivátu: 2,46 (3 H, s), 6,32 (1 H, s), 7,30 (2 H, široký singlet), 8,76 (1 H, s).

56c) 2-Ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin

Suspenze sloučeniny (23,4 g), která se získá podle příkladu 56b) z předchozího odstavce, a 5% 15 Pd na uhlí (13 g) v methanolu (500 ml) se míchá v atmosféře vodíku. Nerozpustné materiály se odfiltrují. Filtrát se zahustí dosucha. Získá se hnědý sirup. Tento sirup se smíchá s polyfosforečnou kyselinou (240 g) a kyselinou propionovou (40 g). Směs se míchá dvacet minut při 100 °C. Reakční směs se vlije do směsi ledu s vodou a zneutralizuje se vodným hydroxidem amonným. Výsledné kiystalické sraženiny se odfiltrují a překrystalují z chloroformu, 20 načež se odfiltrují (vedlejší produkt). Filtrát a matečné louhy s spojí a zahustí. Výsledné krystalické sraženiny se odfiltrují a promyjí chloroformem. Filtráty se spojí a zahustí dosucha. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Takto získané surové krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina jako světle žluté krystalky (4,55 g), t.t. 117 až 119°C. 'HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,56 (3 H, t), 25 2,70 (3 H, s), 3,11 (2 H, q), 7,05 (1 H, d) a 8,19 (1 H, d). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1630, 1540,

1445, 1375, 1365, 890 a 820.

56d) 2-Ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-4N-oxid

K ledem ochlazenému roztoku sloučeniny (2,0 g), která se získá podle předcházejícího příkladu 56c), v chloroformu (30 ml) se přidá m-chlorbenzoová kyselina (2,78 g). Tato směs se míchá deset minut, potom se zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Koncentrát se vyčistí chromatografií na silikagelu. Získají se tak surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem se získá titulní sloučenina 35 jako bezbarvé jehličky (1,92 g, 85%), t.t. 189 až 191 °C. Pro C₉H, ,N₃O.0,2 H₂O (180,81)

59,79 %C, 6,36 %H, 23,24 %N, nalezeno: 59,94% C, 6,61 %H, 23,23 %N. 'HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,33 (3 H, t), 2,46 (3 H, s), 2,86 (2 H, q), 6,96 (1 H, d) a 8,00 (1 H, d). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1480,1420,1280,1250, 1230,1170 a 765.

56e) 5-Kyano-2-ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin

K suspenzi sloučeniny (2,0 g), která se získá podle předcházejícího příkladu 56d), v acetonitrilu (30 ml) se přidá trimethylsilylkyanid (4,5 g) a triethylamin (1,15 g). Směs se zahřívá 16 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí 45 chromatografií na sloupci silikagelu. Surové krystaly takto získané se překiystalují z ethylacetátu.

Získá se tak titulní sloučenina jako světlé žluté jehličky (1,40 g, 66 %), t.t. 216 až 218 °C (rozkl.). Pro Ci₀H₁₀N₄ (186,22) vypočteno: 64,50 %C, 5,41 %H, 30,09 %N, nalezeno: 64,26% C, 5,45 % H, 29,87 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,54 (3 H, t), 2,75 (3 H, s), 3,22 (2 H, q) a 7,50 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 2225, 1615, 1600, 1515, 1415, 1395, 1375, 50 1295, 1270 a 785.

56f) Methylester 2-ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Sloučenina (1,3 g), která se získá podle příkladu 56e), který je uveden v předchozím odstavci, se 55 suspenduje v 9N chlorovodíku v methanolu (30 ml roztoku). Tato suspenze se zahřívá tři hodiny

-88CZ 288011 B6 pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. pH se upraví na hodnotu 5 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Následuje extrakce chloroformem. Extrakt se vysuší. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získají se tak surové krystaly. Rekiystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem se získá titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (1,33 g, 86%), t.t. 208 až 210 °C. Pro ChH₁₃N₃O₂ (219,24) vypočteno: 60,26 % C, 5,98 %H, 19,17 %N, nalezeno: 60,14 %C, 5,99% H, 19,07 %N. *HNMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,41 (3 H, t), 2,74 (3 H, s), 3,14 (2 H, q), 4,03 (3 H, s), 7,92 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3240, 1730,1615,1510, 1435,1405, 1385,1300, 1250,1200 a 750.

56g) Methylester 2-ethyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny (1,0 g), která se získá podle předchozího příkladu 56f), v dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 0,21 g) za teploty místnosti. Tato směs se míchá pět minut. Ke směsi se přidá sloučenina (2,27 g), která se získá podle shora uvedeného příkladu 22c). Směs se pak míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se rozpustí v chloroformu (7,5 ml) s methanolem (15 ml). K tomuto roztoku se přidá vodný roztok IN hydroxidu sodného (3,5 ml) a směs se míchá dvacet minut za teploty místnosti. Přidáním IN kyseliny chlorovodíkové se pH reakční směsi upraví na hodnotu 3 až 4. Potom se provede extrakce chloroformem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získají se surové krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem poskytnou titulní sloučeninu jako bezbarvé hranolky (1,07 g, 58 %), t.t. 246 až 248 °C (rozkl.). Pro C₂6H₂₃NsO4 (469,50) vypočteno: 66,51% C, 4,94 %H, 14,92% N, nalezeno: 66,37 % C, 4,97 %H, 14,84 % H. ‘HNMR spektrum (200 MHz, CDCI₃, δ): 1,31 (3 H, t), 2,63 (3 H, s), 2,80 (2 H, q), 3,93 (3 H, s), 5,52 (2 H, s), 7,14 (2 H, d), 7,23 (2 H, d), 7,35 (1 H, dd), 7,43 až 7,63 (2 H, m), 7,76 (1 H, dd), 7,92 (1 H, s) a 9,15 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1780, 1705, 1485, 1465, 1435, 1275, 1220, 760.

56h) 2-Ethyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-7methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-karboxylová kyselina

K suspenzi sloučeniny (0,9 g), která se získá podle předcházejícího příkladu 56g), v methanolu (20 ml) se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (4,5 ml). Tato směs se míchá tři hodiny při 60 °C. K reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková, aby se pH upravilo na hodnotu 3 až 4. Výsledné krystalické sraženiny se odfiltrují a vysuší. Takto získané surové krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s methanolem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystalky (0,61 g, 69%), t.t. 260 až 264 °C (rozkl.). Pro C25H21N5O4 (455,47) vypočteno: 65,93% C, 4,65 %H, 15,38 %N, nalezeno: 65,63 %C, 4,67% H, 15,15 %N. HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-de, δ): 1,25 (3 H, t), 2,64 (3 H, s), 2,86 (2 H, q), 5,62 (2 H, s), 7,22 (2 H, d), 7,29 (2 H, d), 7,48 až 7,72 (4 H, m) a 7,88 (1 H, s). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1790, 1695, 1285 a 1270.

Příklad 57

Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

57a) Methylester 3-amino-2-[[2'-(ethoxykarbonyloxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]methylaminojbenzoové kyseliny

-89CZ 288011 B6

K suspenzi sloučeniny (7,1 g), která se získá podle shora uvedeného příkladu la), v methanolu (120 ml) se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (5,56 g) a triethylamin (6,06 g). Tato směs se míchá tři dny při teplotě 70 °C v atmosféře dusíku. Methanol se oddestiluje ve vakuu. Odparek se roztřepe mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí dosucha za sníženého tlaku. K roztoku odparku v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá triethylamin (2 g) za chlazení ledem. Ke směsi se přikape roztok ethylesteru kyseliny chloruhličité (1,4 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí dosucha. Získá se tak světlý žlutý sirup (8,6 g). ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,35 (3 H, t), 3,80 (3 H, s), 4,20 (2 H, s), 4,32 (2 H, kvartet), 4,57 (2 H, široký singlet), 6,83 až 6,93 (2 H, m), 7,27 až 7,54 (8 H, m) a 7,64 až 7,70 (1 H, m). IČ spektrum (chloroform, cm^-1): 3520, 3415,3350, 1765, 1700 a 1635.

57b) Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(ethoxykarbonyloxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Světle hnědý sirup (8,58 g), který se získá podle příkladu 57a) v předcházejícím odstavci, se rozpustí v dioxanu (20 ml). K tomuto roztoku se přidá tetraethoxymethan (8,64 g) a kyselina octová (1,56 g). Tato směs se míchá dvě hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se pak zahustí dosucha. Odparek se překrystaluje z ethylacetátu (50 ml). Výsledné krystalické sraženiny se odfiltrují. Získá se tak titulní sloučenina. *HNMR spektrum (200 MHz, CDCI3, δ): 1,50 (3 H, t), 3,77 (3 H, s), 4,31 (2 H, q), 4,69 (2 H, q), 5,64 (2 H, s), 7,01 (2 H, d), 7,17 (1 H, t), 7,26 až 7,55 (6 H, m) a 7,72 (1 H, d). IČ spektrum (chloroform, cm^-1): 3520, 3410,1765, 1710,1635 a 1545.

57c) Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Surové krystaly (4,0 g), které se získají podle příkladu 57b) v předcházejícím odstavci, se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). K tomuto roztoku se přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,2 g) a tato směs se míchá dvě hodiny při teplotě 80 °C. Reakční směs se roztřepe mezi ethylacetát (50 ml) a IN kyselinu chlorovodíkovou (20 ml). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí oddestilováním rozpouštědla dosucha. Odparek se překrystaluje ze směsi chloroformu s ethylacetátem. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé hranolky (2,1 g, 45 %), které byly v souladu se sloučeninou získanou v příkladu ld.

Příklad 58

Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Surové krystaly (4,0 g), které byly získány podle předcházejícího příkladu 57), se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (3 g) (místo DBU) a směs se míchá osmnáct hodin při teplotě 90 °C. Výsledné krystalické sraženiny se odfiltrují a suspendují ve vodě (30 ml). pH suspenze se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 až 4. Výsledné krystaly se odfiltrují, vysuší a získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly (1,81 g, 38 %), která byla v souhlasu se sloučeninou získanou podle shora uvedeného příkladu 57).

Příklad 59

2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

-90CZ 288011 B6

Sloučenina (3,2 g), která se získá podle shora uvedeného příkladu ld), se suspenduje v 0,5N hydroxidu sodném (50 ml). Tato suspenze se míchá tři hodiny při 60 °C. Reakční směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4. Výsledné kiystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Tyto takto získané krystaly se míchají jednu hodinu ve 45 ml ethanolu. Získají se tak bezbarvé hranolky (2,9 g, 94 %), t.t. 212 až 214 °C. Pro C₂₅H₂₀N₄O4 vypočteno: 65,78 % C, 4,42 % H, 12,27 % N, nalezeno: 65,72 % C, 4,67 % H, 12,28 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,47 (3 H, t), 4,67 (2 H, q), 5,77 (2 H, s), 7,07 až 7,70 (11 H, m) a 13,0 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 1780,1700, 1555, 1470,1440,1290,1050 a 765.

Příklad 60

Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-<iihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Sloučenina, která byla získána podle shora uvedeného příkladu lc), (0,89 g), se přidá k tetrahydrofuranu (15 ml) ke kterému se za míchání za teploty místnosti přidá 1,1'-thiokarbonyldiimidazol (0,36 g). Po třicetiminutovém míchání se reakční směs zahustí dosucha. Koncentrát se rozpustí v ethylacetátu, získaný roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší. K roztoku tohoto odparku ve směsi chloroformu s methanolem (5 : 1, 150 ml) se přidá silikagel (7 g) a tato směs se míchá 48 hodin za teploty místnosti. Nerozpuštěné materiály se odfiltrují a filtrát se zahustí dosucha. Získá se tak sirup. Tento produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získají se krystaly. Rekrystalizací z ethylacetátu se získají bezbarvé hranolky (0,33 g, 34%), t.t. 211 až 212 °C. Pro C₂eH₂₂N4O4S vypočteno: 64,18% C, 4,56 % H, 11,52% N, 6,59% S, nalezeno: 64,44% C, 4,56 %H, 11,44%N, 6,42 % S. *H NMR spektrum(90 MHz, CDC1₃, δ): 1,43 (3 H, t), 3,70 (3 H, s), 4,57 (2 H, q), 5,67 (2 H, s), 6,93 až 7,60 (10 H, m), 7,77 až 7,90 (1 H, m) a 9,43 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 1715, 1665,1550,1440, 1430, 1285,1250 a 1040.

Příklad 61

2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina (0,68 g), která se získá podle předchozího příkladu 60a), se suspenduje ve 0,2N vodném roztoku hydroxidu sodného (10 ml). Tato suspenze se míchá dvacet hodin při 60 °C, potom se upraví pH na 3 až 4 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Výsledné krystaly se odfiltrují a překrystalují z methanolu. Získají se tak bezbarvé hranolky (0,29 g, 44 %), t.t. 210 až 211 °C. Pro C₂₅H₂oN₄0₄S vypočteno: 63,55 % C, 4,27% H, 11,86% N, 6,79 % S, nalezeno: 63,26 % H, C, 4,32 % Η, 11,84 % N, 6,59 % S. 'HNMR spektrum (90 MHz, CDC1₃, δ): 1,49 (3 H, t), 4,64 (2 H, q), 5,76 (2 H, s), 7,06 až 7,70 (11 H, m) a 12,13 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (nujol, cm’^f): 1720, 1670,1550,1425,1280 a 1035.

Pracovní příklad 62

Methylester 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Směs methylester 2-ethoxy-l-[(2'-hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol7-karboxylové kyseliny (0,66 g), který se připraví podle pracovního příkladu lc) shora uvedeného, thiokarbonyldiimidazol (0,3 g) a l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (0,56 g) V aceto

-91CZ 288011 B6 nitrilu (15 ml) se míchá dvacet hodin za teploty místnosti. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí ve vodě, pH roztoku se upraví na 4 až 5 a roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a zahustí dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získají se tak krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu s methanolem se získají bezbarvé krystalky (0,2 g, 20 %). *H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, 8): 1,41 (3 H, t), 3,68 (3 H, s), 4,61 (2 H, q), 5,49 (2 H, s), 6,89 (2 H, d), 7,15 (2 H, d), 7,18 (1 H, t), 7,25 až 7,61 (5 H, m), 7,68 (1 H, dd) a 8,81 (1 H, s).

Pracovní příklad 63

Methylester 2-butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

63a) Methylester l-[[2'-(N-acetoxykarbamimidoyl)bifenyl—4-yl]methyl]-2-butylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

K roztoku methylester 2-butyl-l-[[2'-(hydroxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (1,83 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidá triethylamin (0,46 g) a anhydrid kyseliny octové (0,46 g). Reakce se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Po odpaření rozpouštědla se odparek roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaří dosucha. Získá se tak světle žlutá pevná látka (1,99 g, kvantitativně), *HNMR spektrum (200 MHz, CDClj, 8): 0,96 (3 H, t), 1,38 až 1,56 (2 H, m), 1,80 až 1,95 (2 H, m), 2,14 (3 H, s),

2,93 (2 H, t), 3,74 (3 H, s), 4,60 (2 H, široký singlet), 5,76 (2 H, s), 6,87 (2 H, d), 7,20 až 7,50 (6 H, m), 7,55 až 7,65 (2 H, m) a 7,93 (1 H, d). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 3325, 3170, 1750, 1720,1630 a 1280. Tato sloučenina se bez dalšího čistění použije pro následující reakci.

63b) Methylester 2-butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Ke směsi methylesteru 2-butyl-l-[[2'-(acetoxykarbamimidoyl)bifenyl-4—yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (2,0 g) a sirouhlíku (1,5 g) v dimethylformamidu (12 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 0,56 g) během 10 minut. Reakční směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Potom se reakční směs vlije do směsi ledu s vodou a pH roztoku se upraví na 3. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí dosucha. Odparek se překrystaluje ze směsi chloroformu s methanolem. Získá se tak produkt jako světle žluté hranolky (0,64 g, 32 %), t.t. 180 až 181 °C. Pro C28H26N4O3S vypočteno: 67,45 % C, 5,26 % H, 11,24 % N, nalezeno: 67,14 % C, 5,05 % H, 10,97 % N. ^]H NMR spektrum (200 MHz, DMSOd₆, 8): 0,90 (3 H, t), 1,30 až 1,50 (2 H, m), 1,69 až 1,84 (2 H, m), 2,90 (2 H, t), 3,65 (3 H, s), 5,73 (2 H, s), 6,89 (2 H, d), 7,19 (2 H, d), 7,28 (1 H, t), 7,44 až 7,72 (5 H, m) a 7,87 (2 H, d). IČ spektrum (nujol, cm“¹): 1720,1430,1285,1265 a 755.

Pracovní příklad 64

2-Butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Roztok methylesteru (0,42 g), který se získá podle předcházejícího příkladu 63, ve vodném roztoku 0,3N hydroxidu sodného (8,2 ml) se míchá jednu a půl hodiny/50 °C. pH reakční směsi se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 3. Roztok se extrahuje ethylacetátem (40 ml). Organická vrstva se promyje vodou a zahustí se oddestilováním dosucha. Výsledné krystaly se překrystalují ze směsi ethanolu s ethylacetátem. Získají se tak bezbarvé hranolky (0,25 g, 61 %),

-92CZ 288011 B6

t.t. 178 až 180 °C. Pro CjtUmNíOjS vypočteno: 66,92% C, 4,99 %H, 11,56% N, nalezeno: 66,72 % C, 4,95 % H, 11,72 % N. 'HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, 5): 0,88 (3 H, t),

1,28 až 1,47 (2 H, m), 1,65 až 1,80 (2 H, m), 2,85 (2 H, t), 5,90 (2 H, s), 6,90 (2 H, d), 7,17 (2 H,

d), 7,26 (1 H, t), 7,42 až 7,69 (5 H, m) a 7,85 (1 H, d). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 3400, 1700, 1430,1410,1335 a 1230.

Pracovní příklad 65

Methylester 2-butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl]bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina (0,22 g) se připraví ve výtěžku 44 % podobným postupem, jako je to shora popsáno v pracovním příkladu 60, z hydroxykarbamimidoylového derivátu (0,46 g), který se připraví podle pracovního příkladu 2, t.t. 178 až 179 °C. Pro C28H26N4O3S vypočteno: 67,45 % C, 5,26 %H, 11,24%N, nalezeno: 67,31 %C, 5,27 %H, 11,25%N. Ή NMR spektrum (200 MHz, CDClj, δ): 0,92 (3 H, t), 1,30 až 1,50 (2 H, m), 1,60 až 1,73 (2 H, m), 3,62 (3 H, s), 5,69 (2 H, s), 6,72 (2 H, d), 6,98 až 7,27 (5 H, m), 7,53 až 7,80 (3 H, m), 7,80 až 7,89 (1 H, m) a

11,35 (1 H, široký signál singletu). IČ spektrum (nujol, cm^-1): 1720, 1700, 1660, 1435, 1290, 1280,1265,1125, 760 a 750.

Pracovní příklad 66

2-Butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol7-karboxylová kyselina

Titulní sloučenina (0,16 g) se připraví ve výtěžku 82 % podobným způsobem jako je to shora popsáno v pracovním příkladu 61 ze sloučeniny (0,2 g), která se získá podle předcházejícího příkladu 65. T.t. 238 až 239 °C (rozkl.). Pro C₂₇H₂₄N₄O3S.l/3 H₂O vypočteno: 66,11 % C, 5,07 %H, 11,42%N, nalezeno: 66,29% C, 4,98 %H, 11,58%N. 'HNMR spektrum (200 MHz, DMSO-dé, δ): 0,88 (3 H, t), 1,27 až 1,45 (2 H, m), 1,65 až 1,80 (2 H, m), 2,83 (2 H, t), 5,88 (2 H, s), 6,87 (2 H, s), 7,14 (2 H, d), 7,24 (1 H, t), 7,41 až 7,64 (5 H, m), 7,83 (2 H, d). IČ spektrum (nujol, cm’¹): 3255,1675,1450, 1420,1240, 1230,1205 a 755.

Pracovní příklad 67

Methylester 2-ethyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina (0,17 g) se připraví ve výtěžku 38 % podobným postupem, jako je to shora popsáno v pracovním příkladu 60. Vychází se ze sloučeniny (0,4 g), která se získá podle shora uvedeného pracovního příkladu 31. Produkt má t.t. 203 až 205 °C. Pro C₂₆H₂₂N₄O3S.0,5 H₂O vypočteno: 65,12 % C, 4,83 %H, 11,68%N, nalezeno: 65,30% C, 4,54 %H, 11,63% N. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,13 (3 H, t), 2,64 (2 H, q), 3,53 (3 H, s), 5,62 (2 H, s), 6,59 (2 H, d), 6,8 až 7,9 (7 H, m); IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1715, 1690,1600 a 1520.

Pracovní příklad 68

2-Ethyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol7-karboxylová kyselina

-93CZ 288011 B6

Titulní sloučenina (0,4 g) se připraví ve výtěžku 58 % podobným způsobem, jako je to shora popsáno v pracovním příkladu 61. Vychází se při tom z esteru (0,7 g), který se získá podle pracovního příkladu 67. *H NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d«, δ): 1,30 (3 H, t), 2,86 (2 H, q),

5,89 (2 H, s), 6,90 (2 H, d), 7,15 (2 H, d), 7,27 (1 H, t), 7,4 až 7,7 (5 H, m) a 7,86 (1 H, d). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 1700,1655 a 1570.

Pracovní příklad 69

Methylester 2-ethyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina (0,12 g) se připraví ve výtěžku 22 % podobným postupem jako je to shora uvedeno v pracovním příkladu 62. Vychází se při tom ze sloučeniny (0,45 g), která se získá podle shora uvedeného pracovního příkladu 31. ’H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,23 (3 H, t), 2,78 (2 H, q), 3,76 (3 H, s), 5,52 (2 H, s), 6,91 (2 H, d), 7,10 (2 H, d), 7,1 až 7,7 (6 H, m) a 7,93 (lH,d).

Pracovní příklad 70

Methylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3~yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2propylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

70a) Methylester l-[[2'-(N-acetoxykarbamimidoyl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina (0,95 g) se připraví ve výtěžku 86 % podobným postupem jako je to shora popsáno v pracovním příkladu 63. Vychází se při tom z hydrokarbamimidoyl-derivátu (1 g), který se připraví podle shora uvedeného pracovního příkladu 30. T.t. 177 až 178 °C. Pro C₂₈H₂₈N₄O₄S.0,l H₂O (486,36) vypočteno: 69,15 % C, 5,84 %H, 11,52% N, nalezeno:

68,93 % C, 5,80 % Η, 11,54 % N. ‘H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, δ): 1,07 (3 H, t), 1,84 až 2,03 (2 H, m), 2,15 (3 H, s), 2,91 (2 H, t), 3,74 (3 H, s), 4,57 (2 H, široký singlet), 5,76 (2 H, s),

6,87 (2 H, d), 7,21 až 7,52 (6 H, m), 7,59 až 7,64 (2 H, m) a 7,94 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3495,3365,1745,1720,1620,1285,1275,1260,1230 a 1205.

70b) Methylester l-[[2'-2,5-dihydro-5-thioxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2propylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina (0,14 g) se připraví ve výtěžku 28 % podobným postupem jako je to popsáno v pracovním příkladu 63b). Vychází se při tom z N-acetoxykarbamimidoylového derivátu (0,5 g), který se získá podle shora uvedeného pracovního příkladu 70a). Teplota tání produktu 206 až 209 °C (rozkl.). Pro C₂₇H₂₄N₄O₃S.0,2 H₂O (488,18) vypočteno: 66,43 % C, 5,04 % H, 11,48 % N, nalezeno: 66,42 % C, 5,14 % Η, 11,51 % N. *H NMR spektrum (200 MHz, DMSOde, δ): 0,98 (3 H, t), 1,71 až 1,90 (2 H, m), 2,88 (2 H, t), 3,65 (3 H, s), 5,73 (2 H, s), 6,89 (2 H, d),

7,21 (2 H, d), 7,28 (1 H, t), 7,44 až 7,72 (5 H, m) a 7,88 (1 H, dd). IČ spektrum (KBr, cm^-1): 1725,1450, 1435,1410, 1335,1325,1285,1270,1210,1125, 770 a 760.

Pracovní příklad 71

Methylester l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny

-94CZ 288011 B6

Titulní sloučenina (0,16 g) se připraví ve výtěžku 25 % podobným postupem jak je to shora popsáno v pracovním příkladu 60. Při tom se vychází z hydroxykarbamimidoylového derivátu (0,58 g), který je popsán v pracovním příkladu 30. Teplota tání produktu 225 až 227 °C (rozkl.). Pro C27H24N₄O3S.0,2 H₂O vypočteno: 66,43 %C, 5,04 %H, 11,48%N, nalezeno: 66,64 %C, 5,16 % Η, 11,26 % N. 'H NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃, 5): 1,01 (3 H, t), 1,60 až 1,80 (2 H, m), 2,70 (3 H, t), 3,60 (3 H, s), 5,69 (3 H, s), 6,71 (2 H, d), 6,96 až 7,05 (4 H, m), 7,22 až 7,26 (1 H, m), 7,50 až 7,59 (3 H, m), 7,83 až 7,87 (1 H) (m) a 11,40 (1 H, široký singlet). IČ spektrum (KBr, cm’¹): 1720,1700,1685,1460,1435, 1410, 1290, 1270, 1125 a 755.

Následující sloučeniny byly připraveny podobným postupem, jako je shora popsán v pracovních příkladech 1 až 71.

Pracovní příklad 72 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 73 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 74

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-isopropoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 75

2- Butoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 76 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 77 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 78 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

-95CZ 288011 B6

Pracovní příklad 79 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-isopropylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 80 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyI-4-yl]niethyl]-2-methylaminobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 81 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethylaminobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 82

MP'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylaminobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 83

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 84

2- Cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 85 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2,4-dimethylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 86 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethyl-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 87 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methyl-2-propylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

-96CZ 288011 B6

Pracovní příklad 88

2-Cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4methy lthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 89 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxy-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 90 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethoxy-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 91 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyI-4-yl]methyl]-4-methyl-2-propoxythieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 92 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methyl-2-methylthiothieno[3,4-f]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 93 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl—4-yl]methyl]-2-ethythio-4—methylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 94 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4—yl]methyl]-4-methyl-2-methylaminothieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 95 l~[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethylamino-4methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 96 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

-97CZ 288011 B6

Pracovní příklad 97 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 98

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-isopropoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 99

2- Butoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 100 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl-2-methylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 101 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 102 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4—oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 103 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-isopropylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 104 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methylaminobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 105 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5~thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethylaminobenzimidazoI-7-karboxylová kyselina

-98CZ 288011 B6

Pracovní příklad 106 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—4-yl]methyl]-2-propylaminobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 107

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 108

2- Cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyseliny

Pracovní příklad 109 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2,4-dimethylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kysel ina

Pracovní příklad 110

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethyl-4methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 111

M[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methyl-2-propylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 112

2- Cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 113 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxy-4methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 114 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethoxy-4methy lthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

-99CZ 288011 B6

Pracovní příklad 115 l^-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methyl-2propoxythieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 116 l~[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4--yl]methyl]-4-methyl-210 methylthiothieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 117 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethylthio-4methylthieno[3,4~d]imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 118 l^-[[2'-(2,5-Dihydro-5^hioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-inethyl-2methylaminothieno[3,4-d] imidazol-6-karboxyIová kyselina

Pracovní příklad 119 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethylamino-4methylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 120 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 121 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethoxybenz40 imidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 122

2-Butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 123 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina

-100CZ 288011 B6

Pracovní příklad 124 l-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxy-4methylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 125

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethoxy-4methylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 126

2- Butyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 127

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyM-yl]methyl]-2-ethylthio-4methylthieno[3,4-d] imidazol-6-karboxylová kyselina

Pracovní příklad 128

2- Ethyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7-<iimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 129

2-Propyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 130

2-Butyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 131

2-Methoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 132

2-Ethoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

-101CZ 288011 B6

Pracovní příklad 133

2-Propoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 134

2-Cyklopropyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,710 dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 135

2-Ethyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bífenyI-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 136

2-Propyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 137

2-Butyl-3-[[2'-(2,5-d ihydro-5-thioxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 138

2-Methoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 139

2-Ethoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,740 dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 140

2-Propoxy-3-[[2'-(2,5-dÍhydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 141

2-Cyklopropyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]niethyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

-102CZ 288011 B6

Pracovní příklad 142

2-Methyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 143

2-Ethyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 144

2-Cyklopropyl-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Pracovní příklad 145

2-Ethoxy-3-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5,7dimethylimidazo[4,5-b]pyridin

Experimentální příklad 1

Inhibiční účinek navázání angiotensinu II na angiotensinový receptor

Pokus inhibice vazby na receptor angiotensinu II (A—II) se provádí modifikací způsobu podle Douglase a spol. (Endocrinology 102, 685 až 696 (1978).). A-Π receptorová membránová frakce se připraví z kůry hovězích nadledvinek.

Sloučenina podle tohoto vynálezu (10~⁶ M nebo 10 ⁷M) a ^l25I-angiotensin II (¹²⁵I-AII) (1,85 kBq/50 plitrů) se přidá k receptorové membránové frakci. Tato směs se inkubuje za teploty místnosti jednu hodinu. Na receptor navázaný a volný ^,25I-AII se oddělí na filtru (Whatman GF/B filtr) a stanoví se radioaktivita ¹²⁵I-AII navázaného na receptor. Výsledky, které se týkají sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou uvedeny v tabulce I.

Experimentální příklad 2

Inhibiční účinek sloučeniny podle tohoto vynálezu na tlakový účinek AII

V tomto pokusu se používají krysy Jcl:SD (9 týdnů staré, samci). Den před pokusem se tato zvířata kanulují do femorální arterie a cévy za anestesie pentobarbitalem sodným. Tato zvířata se upevní, ale nechá se jim volný přístup k pitné vodě až do počátku pokusu. V den, kdy se provádí pokus, se arteriální kanula spojí se snímačem krevního tlaku. Polygrafem se zaznamenává průměrný krevní tlak. Před podáním léčiva se stanoví jako kontrola účinek intravenosního podání A-II (lOOng/kg) na tlak. Při tomto stanovení se tato léčiva podávají orálně, A-Π se podává intravenosně a podobně se stanoví vliv na tlak. Vyhodnotí se tlak před a po podání léčiva jako procenta inhibice způsobené vlivem léčiva na A-II-indukovaný tlak. Výsledky, které se týkají sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou uvedeny v tabulce I.

-103CZ 288011 B6

Tabulka I

příklad číslo	chemický vzorec	radioreceptorová analýza % inhibice	tlaková odpověď na AII fp.o.)
1 mg/kg	3 mg/kg
1	1 cooa gi r	79(106M) 34(107M)	+++	+++a)
3	1 COOMe 1 0	75 (ΙΟ“6 M) 33(107M)		+++
9	Mb 1 COOH	55(10“®Μ) 19(10_7M)	+++	+++

a) +++ > 70 % > + + > 50 % > +

příklad číslo	chemický vzorec	radioreceptorová analýza % inhibice	tlaková odpověď na AII (o.o.) 1 mg/kg 3 mg/kg
4	o 1 COOCHOCOO W» nS© ÓyNH 0	44(106M) 17(10-7M)	+++
8	e;s^x> í COOH ÓyNH 0	40 (106 M) 8(10’7M)	+++

-104CZ 288011 B6

Tabulka - pokračování

10	COOH Ί©1 ÓyNH 0	51(10^M) 17(10’7M)	+++
11	í COOH fryNH 0	41 (10-6 M) 10(10‘7M)	+++
12	Ε'™·φ^8 í COOH άγΝΗ 0	78(10_6M) 46(107M)	+
13	Ε«φ§1 , 1 COOCHíOCCBj 0γΑΗ 0	69 (ΙΟ-6 M) 31(10’7M)	+++
30	pr4© 1 COOH I§l H© ÓyNH 0	77(10~6M) 35(10~7M)	+++
31	í COOH ΟγΝΗ 0	79(106M) 41 (10~7 M)	+++

-105CZ 288011 B6 v

Tabulka - pokračování

32c	1 COOMe ΟγΝΗ	79 (ΙΟ-6 M) 40 (107 M)	+++
32	I COOH OyflH	75 (106 M) 27(10’7M)	+++
33	1 COOH o^nh 0	70 (ΙΟ-6 M) 23 (107 M)	++
35	«eO^ í COOH I§1 J^© άγΝΗ 0	79 (ÍO^M) 38(107M)	+++
36	HeO^J í COOH Ί©1 p© ΟγΝΗ 0	60(10óM) 18(10~7M)	+++
56	í COOH 2J© (ίγΝΗ 0	94 (10-6 M) 80(10~7M)	+++

-106CZ 288011 B6

Tabulka - pokračování

60

í COOH SyNH 0

84 (106 M) 43(10_7M)

+++

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Bifenylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I ¢1), v němž

R¹ je C-alkyl nebo C₃_.₆cykloalkyl, oba popřípadě vázané přes -O-, -S- nebo -NH-,

R² je skupina obecného vzorce a <a), v němž i je -O- nebo -S- a j je karbonyl, thiokarbonyl, síra, sulfinyl nebo sulfonyl, a v obecném vzorci I zahrnutá heterocyklická skupina obecného vzorce b <b), je vybraná ze souboru zahrnujícího následující skupiny obecných vzorců

-107CZ 288011 B6 v nichž Et je ethyl, přičemž každá z uvedených heterocyklických skupin je popřípadě 5 substituovaná atomem halogenu nebo C í^alkylem,

R¹ má shora uvedený význam a

R³ znamená

a) skupinu obecného vzorce -CO-D, v němž D je hydroxyl, nebo C_b6alkoxyl, popřípadě substituovaný hydroxylem, aminoskupinou, N-Ci_4alkylamínoskupinou, N,N-diCi-ealkylaminoskupinou, halogenem, Cj^alkoxylem, Ci_6alkylthioskupinou nebo 5-methyl2-oxo-l ,3-dioxolen-4-ylem, nebo

b) skupinu obecného vzorce -O-CHR⁴-OCOR⁵, v němž R⁴ je vodík, Ci-ealkyl, C^alkenyl nebo C3_gcykloalkyl a R⁵ je C^alkyl, C2_6alkenyl, C₃__gcykloalkyl, Ci_₃alkyl substituovaný C₃_gcykloalkylem, fenylem nebo p-chlorfenylem, C₂_₃alkenyl, popřípadě substituovaný C₃_8alkylem, fenylem, p-tolylem nebo naftylem, Cj-ealkoxyl, C^alkenyloxyl,

20 C₃^cykloalkyloxyl, C]_₃alkoxyl substituovaný C₃_scykloalkylem nebo fenylem, nebo C₂_₃alkenyloxyl substituovaný C₃_8cykloalkylem, fenylem, fenoxylem, p-nitrofenoxylem nebo naftoxylem, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

2. Bifenylheterocyklické sloučeniny podle nároku 1, shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R² je 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl a ostatní substituenty jsou jako v nároku

1.

3. Bifenylheterocyklické sloučeniny podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, v němž R² je 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl a ostatní substituenty jsou jako v nároku 1.

-108CZ 288011 B6

4. Bifenylheterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R² je 2,5dihydro-5-thioxo-l,2,4—oxadiazol-3-yl a ostatní substituenty jsou jako v nároku 1.

5. Bifenylheterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž heterocyklickou skupinou obecného vzorce b, uvedenou v nároku 1, je skupina nebo v nichž R¹ a R³ jsou jako v nároku 1.

6. Bifenylové sloučeniny podle nároku 1, jimiž jsou 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina, 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina,

2-methoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-4-methylthieno[3,4-d]imidazol-6-karboxylová kyselina a

2-cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina a jejich farmaceuticky vhodné soli.

7. Farmaceutický prostředek pro antagonizaci angiotensinu II, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje účinné množství bifenylheterocyklických sloučenin podle nároků 1 až 6 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem.

8. Farmaceutický prostředek k léčení hypertenze, srdečních nemocí, cerebrální apoplexie, nefropatie nebo nefritidy, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje terapeuticky účinné množství bifenylheterocyklických sloučenin podle nároků 1 až 6 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem.

9. Použití bifenylheterocyklických sloučenin podle nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva k antagonizaci angiotensinu II a k léčení hypertenze, srdečních nemocí, cerebrální apoplexie, nefropatie nebo nefritidy.

10. Způsob výroby bifenylheterocyklických sloučenin podle nároku 1, shora uvedeného obecného vzorce I, v němž všechny symboly mají významy uvedené v nároku 1, a popřípadě jej ich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se ⁱ⁾

i) heterocyklická sloučenina obecného vzorce a---b

H v němž R¹ je jako v nároku 1, nebo její sůl, alkyluje bifenylovou sloučeninou obecného vzorce

-109CZ 288011 B6 v němž L je halogen a R² je jako v nároku 1, nebo její solí, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede v sůl, nebo se ii) a) amidoximová sloučenina obecného vzorce

OH v němž R¹ je jako v nároku 1, nebo její sůl, uvede v reakci s esterem kyseliny chlormravenčí v přítomnosti báze za vzniku oxadiazolové sloučeniny obecného vzorce v němž R¹ je jako v nároku 1, nebo její soli, nebo se

b) acyliminoetherová sloučenina obecného vzorce v němž R¹ je jako v nároku 1 a R¹² je C 1,4alkyl, Et je ethyl, nebo její sůl, uvede v reakci s hydroxylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce

-110CZ 288011 B6 v němž R¹ je jako v nároku 1, nebo její soli, nebo se

c) acyloxykarbamidoylová sloučenina obecného vzorce

O-COOR¹²

Ň---b ch₂ v němž R¹ a R¹² jsou jako shora, nebo její sůl, cyklizuje v přítomnosti báze za vzniku oxadiazolové sloučeniny obecného vzorce v němž R¹ je jako shora, nebo její soli, a produkt získaný postupy i) a ii) se převede na jinou bifenylheterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I obměnou substituentů v rámci jejich vymezení a získaný produkt se popřípadě převede na jeho farmaceuticky vhodnou sůl.