KR20110036537A

KR20110036537A - 염증성 장질환 치료제

Info

Publication number: KR20110036537A
Application number: KR1020107028238A
Authority: KR
Inventors: 다카시 교이
Original assignee: 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2008-06-23
Filing date: 2009-06-22
Publication date: 2011-04-07
Also published as: DK2289518T3; EP2289518A1; SI2289518T1; HUE032108T2; EP2289518A4; KR101639821B1; PT2289518T; WO2009157398A1; JPWO2009157398A1; ES2611483T3; LT2289518T; CN102065864B; US8394793B2; EP2289518B1; HRP20170030T1; JP5527206B2; CA2728161C; US20110118254A1; CA2728161A1; CY1118390T1

Abstract

본 발명의 목적은, 주로, 염증성 장질환 치료제를 제공하는 것에 있다. 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환 치료제에 관한 것이다.

상기 화학식 1에서, R¹, R²는 동일하거나 또는 상이하며, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타내고; R³, R⁴는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 알킬을 나타내고; R⁵는 수소 원자, 알킬 또는 할로겐 원자를 나타내며; Y는 N 또는 N→O를 나타내고; A는 NR⁶을 나타내며, R⁶은 수소 원자, 알킬 등을 나타내고; D는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며; E는 페닐렌 또는 단일 결합을 나타내고; G는 O, S 등을 나타내며; Q는 카르복시, 알콕시카르보닐 등을 나타낸다.

Description

염증성 장질환 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASE}

본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 복소환 유도체(이하, 「본 복소환 유도체(1)」라고 함) 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환 치료제에 관한 것이다.

상기 화학식 1에서, R¹, R²는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타내고;

R³, R⁴는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 알킬을 나타내고;

R⁵는 수소 원자, 알킬 또는 할로겐 원자를 나타내며;

Y는 N 또는 N→O를 나타내고;

A는 NR⁶을 나타내며, R⁶은 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타내고;

D는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내거나 또는 A와 D가 함께 하기 화학식 2로 표시되는 2가의 기를 나타내며;

[상기 화학식 2에서, r은 0∼2의 정수를 나타내고, q는 2 또는 3을 나타내며, t는 0∼4의 정수를 각각 나타낸다]

E는 페닐렌 또는 단일 결합을 나타내거나 또는 D와 E가 함께 하기 화학식 3으로 표시되는 2가의 기를 나타내고;

[상기 화학식 3에서,

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, u는 0∼2의 정수를 나타내고, v는 0 또는 1을 나타낸다]

G는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내며;

Q는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 하기 화학식 4로 표시되는 기를 나타낸다.

[상기 화학식 4에서, R⁷은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 혹은 히드록시, 또는 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 하기 1) 내지 4):

1) 알킬

2) 아릴

3) 아릴옥시

4) 복소환기

중 어느 하나의 기를 나타낸다]

염증성 장질환(IBD: Inflammatory Bowel Disease)은 궤양성 대장염 및 크론병으로 대표되는 대장 및 소장의 점막에 만성 염증 및/또는 궤양을 일으키는 원인 불명의 질환의 총칭이다. 환자의 대부분은 10대∼20대와 비교적 젊은 연령에 있어서 발증되고, 설사, 발열, 복통 등의 임상 증상이나 전신적인 염증 증상을 나타내며, 경구적으로 섭취한 음식물의 영양을 효율적으로 흡수할 수 없게 될 뿐만 아니라, 식이 제한이나 배변 횟수가 많기 때문에 사회생활이 어려워지는 것이 문제가 되고 있다. 염증성 장질환의 원인으로서, 자가면역 이상설이나 장내 세균설 등이 보고되어 있지만, 아직 판명되고 있지 않으며, 완치에 이르는 치료법이 발견되고 있지 않은 것이 현상이다.

염증성 장질환, 예컨대, 궤양성 대장염의 치료로서는, 살라조술파피리딘, 5-아미노살리실산, 스테로이드, 면역억제제 등의 약물요법이나 식사요법이 이용되고 있다. 그러나, 충분한 치료 효과를 얻을 수 없을 뿐만 아니라, 스테로이드나 면역억제제는 장기 투여에 따른 부작용이 큰 문제가 되고 있다.

한편, 본 복소환 유도체(1) 또는 그 의약상 허용되는 염은, PGI₂수용체 작동제로서, 폐고혈압증이나 폐색성 동맥경화증의 치료에 유용하다는 것이 이미 보고되어 있다(예컨대, 특허문헌 1을 참조).

[특허문헌]

특허문헌 1 : 국제 공개 제02/088084호 팜플렛

본 발명의 목적은, 주로, 신규 염증성 장질환 치료제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자는, 본 복소환 유도체(1)가, 래트에 있어서, 덱스트란황산 수용액을 투여함으로써 발생하는 대장염에 대한 치료 효과를 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명으로서는, 예컨대, 본 복소환 유도체(1) 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환 치료제를 들 수 있다.

도 1은 대장의 축소 억제 작용을 나타내는 도면으로서, 종축은 대장의 길이(㎜)를 나타낸다.
도 2는 대장염의 증상에 따른 스코어의 변동을 나타내는 도면으로서, 종축은 증상 스코어를 나타내고, 횡축은 덱스트란황산 수용액의 자유 음수(飮水) 개시로부터의 일수(일)를 나타낸다. 도면 중, △표는 대조군을, □표는 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드(이하, 「화합물 A」라고 함)를 투여한 군을 각각 나타낸다.

본 복소환 유도체(1)에 있어서, 예컨대,

R¹, R²가 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐이고,

R³, R⁴가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 알킬이고,

R⁵가 수소 원자이며,

Y가 N이고,

A가 NR⁶이며, R⁶이 알킬이고,

D가 알킬렌이며,

E가 단일 결합이고,

G가 O이며,

Q가 카르복시 또는 화학식 4로 표시되는 기이고, R⁷이 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 혹은 히드록시, 또는 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 하기 1) 내지 4):

1) 알킬

2) 아릴

3) 아릴옥시

4) 복소환기

중 어느 하나의 기인 화합물이 바람직하다.

구체적으로는, 예컨대, 화합물 A 및 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트산(이하, 「화합물 B」라고 함)이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 「알킬」로서는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼6인 것, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실을 들 수 있다. 특히, 탄소수 1∼4인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 「할로알킬」, 「아릴알킬」, 「알킬티오」, 「알콕시알킬」, 「알킬술포닐」, 「모노알킬아미노」, 「디알킬아미노」, 「모노알킬카르바조일」 및 「디알킬카르바모일」의 알킬 부분으로서는, 상기한 알킬과 동일한 것을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 「알콕시」로서는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼6인 것, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시를 들 수 있다. 특히, 탄소수 1∼4인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 「알콕시카르보닐」 및 「알콕시알킬」의 알콕시 부분으로서는, 상기한 알콕시와 동일한 것을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 「알케닐」로서는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼6인 것, 예컨대, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐을 들 수 있다. 특히, 탄소수 3 또는 4인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 「시클로알킬」로서는, 탄소수 3∼8인 것, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다. 특히, 탄소수 5∼7인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 「할로겐 원자」로서는, 예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 「아릴」로서는, 탄소수 6∼10인 것, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 들 수 있다. 특히, 페닐이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 「아릴알킬」 및 「아릴옥시」의 아릴 부분으로서는, 상기한 아릴과 동일한 것을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 「알킬렌」으로서는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼8인 것, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌을 들 수 있다. 특히, 탄소수 3∼6인 것이 바람직하고, 탄소수 4인 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서의 「알케닐렌」으로서는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼8인 것, 예컨대, 에테닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 4-메틸-3-펜테닐렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 1-헵테닐렌, 2-헵테닐렌, 3-헵테닐렌, 4-헵테닐렌, 5-헵테닐렌, 6-헵테닐렌, 1-옥테닐렌, 2-옥테닐렌, 3-옥테닐렌, 4-옥테닐렌, 5-옥테닐렌, 6-옥테닐렌, 7-옥테닐렌을 들 수 있다. 특히, 탄소수 3∼6인 것이 바람직하고, 탄소수 4인 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서의 「복소환기」로서는, 하기 (1) 또는 (2)를 들 수 있다.

(1) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개까지의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 방향환기, 또는 이들의 벤젠 축합환으로서, 이러한 고리 구성 원자가 질소 원자 또는 황 원자인 경우, 이러한 질소 원자, 황 원자는 옥사이드를 형성하고 있어도 좋다. 예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-인돌릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-벤조티에닐, 1,3-옥사졸-2-일, 4-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피라졸릴, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일을 들 수 있다.

(2) 고리 구성 원자로서, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를, 동일하거나 또는 상이하며, 1∼4개 함유하고 있어도 좋은 4∼8원환의 포화 고리기, 또는 이들의 벤젠 축합환기로서, 고리 구성 원자가 질소 원자 또는 황 원자인 경우, 이러한 질소 원자, 황 원자는 옥사이드를 형성하고 있어도 좋다. 예컨대, 피페리디노, 피페라지닐, 3-메틸피페라진-1-일, 호모피페라지닐, 모노폴리노, 티오모노폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2-테트라히드로푸라닐을 들 수 있다.

본 복소환 유도체(1)는, 상기 특허문헌 1(국제 공개 제02/088084호 팜플렛)에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.

본 복소환 유도체(1)는, 유리의 염기 또는 산의 상태로 의약으로서 이용할 수 있지만, 공지의 방법에 의해 의학상 허용되는 염의 형태로 하여 이용할 수도 있다.

본 복소환 유도체(1)가 염기성을 나타내는 경우의 「염」으로서는, 예컨대, 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 혹은 브롬화수소산의 무기산의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 혹은 캄파술폰산의 유기산의 염을 들 수 있다.

본 복소환 유도체(1)가 산성을 나타내는 경우의 「염」으로서는, 예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 또는 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염을 들 수 있다.

본 복소환 유도체(1)에는, 기하 이성체(Z체 및 E체)가 존재하지만, 각 기하 이성체 및 이들의 혼합물도 본 복소환 유도체(1)에 포함된다. 또한, 본 복소환 유도체(1)에는, 비대칭 탄소를 갖는 것도 존재하지만, 각 광학 이성체 및 이들의 라세미체도 본 복소환 유도체(1)에 포함된다. 광학 이성체는, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 라세미체로부터, 그의 염기성을 이용하고, 광학 활성인 산(예컨대, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 10-캄파술폰산)을 이용하여 공지의 방법에 의해 광학 분할하거나 혹은 미리 조제한 광학 활성인 화합물을 원료로 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 염증성 장질환으로서는, 예컨대, 궤양성 대장염, 크론병, 장결핵, 허혈성 대장염, 베체트병에 따른 장궤양을 들 수 있다.

본 발명에 따른 염증성 장질환 치료제는, 본 복소환 유도체(1)를, 그대로 또는 의약상 허용되는 무독성 또한 불활성인 담체 중에, 0.01∼99.5%의 범위 내에서, 바람직하게는 0.5∼90%의 범위 내에서 함유하는 것이다.

상기 담체로서는, 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제, 그 밖의 처방용 조제를 들 수 있다. 이들을 1종 또는 2종 이상 이용할 수 있다.

본 발명에 따른 염증성 장질환 치료제는, 고형 또는 액상의 용량 단위로, 말제, 캡슐제, 정제, 당의제, 과립제, 산제, 현탁제, 액제, 시럽제, 엘릭시르제, 트로키제 등의 경구 투여 제제, 주사제, 좌제 등의 비경구 투여 제제 중 어느 하나의 형태를 취할 수 있다. 서방성 제제여도 좋다. 이들 중에서, 특히 정제 등의 경구 투여 제제가 바람직하다.

말제는, 본 복소환 유도체(1)를 적당한 미세 크기로 함으로써 제조할 수 있다.

산제는, 본 복소환 유도체(1)를 적당한 미세 크기로 하고, 계속해서 마찬가지로 미세 크기로 한 의약용 담체, 예컨대, 전분, 만니톨과 같은 가식성 탄수화물과 혼합함으로써 제조할 수 있다. 임의로 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제, 향료 등을 첨가할 수 있다.

캡슐제는, 우선, 전술한 바와 같이 하여 분말형으로 된 말제나 산제 혹은 정제의 항에서 설명한 바와 같이 과립화한 것을, 예컨대, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피 중에 충전함으로써 제조할 수 있다. 활택제나 유동화제, 예컨대, 콜로이드성 실리카, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 고형의 폴리에틸렌글리콜을 분말형으로 된 말제나 산제와 혼합하고, 그 후, 충전 조작을 행함으로써 제조할 수도 있다. 붕해제나 가용화제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨을 첨가하면, 캡슐제가 섭취되었을 때의 의약의 유효성을 개선할 수 있다. 또한, 본 복소환 유도체(1)의 미분말을 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 계면활성제 중에 현탁 분산시키고, 이것을 젤라틴 시트로 싸서 연질 캡슐제로 만들 수도 있다.

정제는, 분말화된 본 복소환 유도체(1)에 부형제를 첨가하여 분말 혼합물을 만들어 과립화 혹은 슬래그화하고, 계속해서 붕해제 또는 활택제를 첨가한 후, 타정함으로써 제조할 수 있다.

분말 혼합물은, 적당히 분말화된 본 복소환 유도체(1)를 희석제나 기제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라, 결합제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올), 용해 지연화제(예컨대, 파라핀), 재흡수제(예컨대, 4급염), 흡착제(예컨대 벤토나이트, 카올린) 등을 첨가할 수 있다.

분말 혼합물은, 우선, 결합제, 예컨대, 시럽, 전분풀, 아라비아고무, 셀룰로오스 용액 또는 고분자 물질 용액으로 적셔 교반 혼합하고, 이것을 건조, 분쇄하여 과립으로 만들 수 있다. 이와 같이 분말을 과립화하는 대신에, 우선 타정기에 건 후, 얻어지는 불완전한 형태의 슬래그를 파쇄하여 과립으로 만드는 것도 가능하다. 이와 같이 하여 만들어지는 과립에, 활택제로서 스테아르산, 스테아르산염, 탈크, 미네랄 오일 등을 첨가함으로써, 서로 부착되는 것을 막을 수 있다.

또한, 정제는, 전술한 바와 같이 과립화나 슬래그화의 공정을 거치지 않고, 본 복소환 유도체(1)를 유동성의 불활성 담체와 혼합한 후에 직접 타정함으로써도 제조할 수 있다.

이렇게 해서 제조된 정제에 필름 코팅이나 당의를 행할 수 있다. 셸락의 밀폐 피막으로 이루어진 투명 또는 반투명의 보호 피복, 당이나 고분자 재료의 피복 및 왁스로 이루어진 마상 피복도 이용할 수 있다.

다른 경구 투여 제제, 예컨대, 액제, 시럽제, 트로키제, 엘릭시르제도 또한 그 일정량이 본 복소환 유도체(1)의 일정량을 함유하도록 용량 단위 형태로 할 수 있다.

시럽제는, 본 복소환 유도체(1)를 적당한 향미 수용액에 용해시켜 제조할 수 있다. 엘릭시르제는, 비독성의 알코올성 담체를 이용함으로써 제조할 수 있다.

현탁제는, 본 복소환 유도체(1)를 비독성 담체 중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라, 가용화제나 유화제(예컨대, 에톡시화된 이소스테아릴알코올류, 폴리옥시에틸렌소르비톨에스테르류), 보존제, 풍미 부여제(예컨대, 페퍼민트유, 사카린) 등을 첨가할 수 있다.

필요하면, 경구 투여를 위한 용량 단위 처방을 마이크로 캡슐화할 수 있다. 이 처방은 또한, 피복을 하거나, 고분자·왁스 등 중에 매립하거나 함으로써 작용 시간의 연장이나 지속 방출을 유도할 수도 있다.

비경구 투여 제제는, 피하·근육 또는 정맥내 주사용으로 한 액상 용량 단위 형태, 예컨대, 용액이나 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 이 비경구 투여 제제는, 본 복소환 유도체(1)의 일정량을, 주사의 목적에 적합한 비독성의 액상 담체, 예컨대, 수성이나 유성의 매체에 현탁시키거나 또는 용해시키고, 계속해서 이 현탁액 또는 용액을 멸균함으로써 제조할 수 있다. 주사액을 등장(等張)으로 만들기 위해서 비독성의 염이나 염용액을 첨가할 수 있다. 또한, 안정제, 보존제, 유화제 등을 첨가할 수도 있다.

좌제는, 본 복소환 유도체(1)를 저융점의 물에 가용 또는 불용인 고체, 예컨대, 폴리에틸렌글리콜, 카카오기름, 반합성의 유지[예컨대, 위텝솔(등록상표)], 고급 에스테르류(예컨대, 팔미트산미리스틸에스테르) 또는 이들의 혼합물에 용해 또는 현탁시켜 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 염증성 장질환 치료제의 투여량은, 체중, 연령 등의 환자의 상태, 투여 경로, 증상의 정도 등에 따라 다르지만, 일반적으로는 성인에 대하여, 본 복소환 유도체(1)의 양으로서, 1 일당 0.001 ㎎∼100 ㎎의 범위 내가 적당하며, 0.01 ㎎∼10 ㎎의 범위 내가 보다 바람직하다. 경우에 따라서는, 이 이하여도 충분하며, 또한, 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한, 1일 1회∼수회의 투여 또는 1일∼수일간의 간격으로 투여할 수 있다.

실시예

이하에서는, 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 하기에 나타내는 범위로 한정되는 것은 아니다.

시험예 1

(1) 시험 방법

F334계 래트(웅성, 8주령)(니혼 SLC사 제조)에 3% 덱스트란황산 수용액을 5일간 자유 음수시키고, 그 후, 1일간 수돗물을 자유 음수시켰다. 시험 물질은 3% 덱스트란황산 수용액의 음수 개시와 동시에 1일 2회 경구 투여하였다. 투여 개시로부터 6일 후에 대장을 적출하고, 그 길이를 측정하였다. 증상 스코어에 대해서는, (1) 변의 성상, (2) 변 내의 잠혈, (3) 전날부터의 체중 감소 정도에 대해서, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 5단계로 평가하고, 그 평균값을 산출하였다. 시험 물질로서는, 화합물 A(5 ㎎/㎏)를 이용하였다. 시험 물질은 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시켜 투여하였다. 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액을 투여하였다. 1군당, 10마리의 래트를 이용하였다.

증상 스코어	변의 성상	변 내의 잠혈	체중 감소(전일비)
0	정상	없음	-1% 미만
1	약간 무른 변	경도 있음	-1% 이상, 1% 미만
2	무른 변	중간 정도 있음	1% 이상, 3% 미만
3	약간 설사	심한 정도 있음	3% 이상, 5% 미만
4	설사	하혈	5% 이상

또한, 대장의 축소에 대한 실험 결과에 관해서는, 대조군에 대하여, t-검정에 의해 유의차를 검정하였다(*: p<0.05). 또한, 대장염의 증상에 대한 실험 결과에 관해서는, 대조군에 대하여, t-검정에 의해 유의차를 검정하였다(##: p<0.01).

(2) 결과

도 1에 도시된 바와 같이, 화합물 A를 투여함으로써, 대장의 축소가 유의하게 억제되었다.

도 2에 도시된 바와 같이, 화합물 A를 투여함으로써, 대장염의 증상의 악화가 유의하게 억제되었다.

시험예 2

문헌(Gastroenterology 1992; 102:1524-1534)에 기재된 방법에 따라 트리니트로벤젠술폰산 또는 아세트산을 래트에게 투여하여 대장염을 일으키게 한다. 트리니트로벤젠술폰산 또는 아세트산의 투여 전 혹은 투여 후부터 화합물 A 또는 화합물 B를 투여하여 점막의 투과성의 변화, 대장의 조직학적인 변화, 대장 중량의 변화 등을 조사함으로써, 화합물 A, 화합물 B의 약리학적인 효과를 평가한다.

시험예 3

문헌(Dig Dis Sci 2007; 52:2095-2103)에 기재된 방법에 따라 덱스트란황산나트륨을 래트에게 투여하여 대장염을 일으키게 한다. 덱스트란황산나트륨의 투여 전 혹은 투여 후부터, 화합물 A 또는 화합물 B를 투여하여 점막 PGE₂ 함량의 변화, 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase) 활성의 변화 등을 조사함으로써, 화합물 A, 화합물 B의 약리학적인 효과를 평가한다.

시험예 4

문헌(Int Immunopharmacol 2005; 5:993-1006)에 기재된 방법에 따라 IL-10 결손 마우스 유래의 비장 세포를 SCID 마우스에게 이식하여 대장염을 일으키게 한다. 그 후, 화합물 A 또는 화합물 B를 투여하여 체중의 변화, 변 성상의 변화 등을 조사함으로써, 화합물 A, 화합물 B의 약리학적인 효과를 평가한다.

시험예 5

문헌(약리와 치료 2008; 36:293-301)에 기재된 방법에 따라 트리니트로벤젠술폰산 또는 아세트트산을 래트에게 투여하여 대장염을 일으키게 한다. 트리니트로벤젠술폰산 또는 아세트산의 투여 전 혹은 투여 후부터, 화합물 A 또는 화합물 B를 투여하여 활성 산소의 변화나 류코트리엔 B4 생성의 변화 등을 조사함으로써, 화합물 A, 화합물 B의 약리학적인 효과를 평가한다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환 치료제:

상기 화학식 1에서, R¹, R²는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타내고;
R³, R⁴는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 알킬을 나타내고;
R⁵는 수소 원자, 알킬 또는 할로겐 원자를 나타내며;
Y는 N 또는 N→O를 나타내고;
A는 NR⁶을 나타내며, R⁶은 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타내고;
D는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내거나 또는 A와 D가 함께 하기 화학식 2로 표시되는 2가의 기를 나타내며;

[상기 화학식 2에서, r은 0∼2의 정수를 나타내고, q는 2 또는 3을 나타내며, t는 0∼4의 정수를 각각 나타낸다]
E는 페닐렌 또는 단일 결합을 나타내거나 또는 D와 E가 함께 하기 화학식 3으로 표시되는 2가의 기를 나타내고;

[상기 화학식 3에서,
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, u는 0∼2의 정수를 나타내고, v는 0 또는 1을 나타낸다]
G는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내며;
Q는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 하기 화학식 4로 표시되는 기를 나타낸다.

[상기 화학식 4에서, R⁷은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 혹은 히드록시, 또는 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 하기 1) 내지 4):
1) 알킬
2) 아릴
3) 아릴옥시
4) 복소환기
중 어느 하나의 기를 나타낸다]
제1항에 있어서, 복소환 유도체(1)에 있어서, R¹, R²가 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 페닐이고,
R³, R⁴가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 알킬이고,
R⁵가 수소 원자이며,
Y가 N이고,
A가 NR⁶이며, R⁶이 알킬이고,
D가 알킬렌이며,
E가 단일 결합이고,
G가 O이며,
Q가 카르복시 또는 화학식 4로 표시되는 기이고, R⁷이 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 혹은 히드록시, 또는 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 하기 1) 내지 4):
1) 알킬
2) 아릴
3) 아릴옥시
4) 복소환기
중 어느 하나의 기인 염증성 장질환 치료제.
제1항에 있어서, 염증성 장질환이, 궤양성 대장염, 크론병, 장결핵, 허혈성 대장염 또는 베체트병에 따른 장궤양인 염증성 장질환 치료제.
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트산 혹은 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환 치료제.
제4항에 있어서, 염증성 장질환이, 궤양성 대장염, 크론병, 장결핵, 허혈성 대장염 또는 베체트병에 따른 장궤양인 염증성 장질환 치료제.