JP2022158787A - 歩行障害治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
」という。)又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、虚血性疾患を伴う
患者の歩行障害の治療剤に関するものである。
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスル
ホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シ
アノ及びニトロからなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいアリー
ルを表し;
R3、R4は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表し;
R5は水素原子、アルキル又はハロゲン原子を表し;
YはN又はN→Oを表し;
AはNR6を表し、R6は水素原子、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表し
;
Dはヒドロキシで置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンを表すか、又はA
とDとが一緒になって、次の式(2)で表される二価の基を表し;
れぞれ表す。]
Eは、フェニレン又は単結合を表すか、又はDとEとが一緒になって、次の式(3)で
表される二価の基を表し;
Gは、O、S、SO又はSO2を表し;
Qは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又は次の式(4)で表される基を表す。
ドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ
、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ば
れる1~3個の置換基で置換されていてもよい下記1)~4)のいずれかの基を表す;
1)アルキル、
2)アリール、
3)アリールオキシ、
4)複素環基。]
低下させている。虚血性疾患の患者は、血流の低下により、血栓ができやすく、特に足を
流れる血流が不足すると、冷感、しびれ、疼痛といった症状が現れ、更に悪化すると歩行
が困難になる。
等の虚血性諸症状の改善に用いられている医薬品として、日本において承認されている(
非特許文献1)。
う潰瘍、疼痛及び冷感の改善に用いられている医薬品として、日本において承認されてい
る(非特許文献2)。
医薬品としては承認されていない。
受容体作動剤として、虚血性疾患、例えば、肺高血圧症や慢性動脈閉塞症の治療に有用で
あることが記載されている(特許文献1)。しかしながら、本複素環誘導体(1)又はそ
の医薬上許容される塩が、虚血性疾患を伴う患者の冷感、しびれ、疼痛を改善すること、
更に、虚血性疾患を伴う患者の歩行障害を改善することは報告されていない。
提供することにある。
て虚血による歩行障害を改善し得ることを見出し、本発明を完成した。
を有効成分として含有する、虚血性疾患を伴う患者の歩行障害の治療剤を挙げることがで
きる。
を提供することができる。
R1、R2が、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル及びアルコキシからなる群
から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R3、R4が、同一又は異なって、水素原子又はアルキルであり、
R5が水素原子であり、
YがNであり、
AがNR6であり、R6がアルキルであり、
Dがアルキレンであり、
Eが単結合であり、
GがOであり、
Qが、カルボキシ又は式(4)で表される基であり、R7が、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアル
キル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルス
ルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、
シアノ及びニトロからなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい下記
1)~4)のいずれかの基である化合物が好ましい。
2)アリール、
3)アリールオキシ、
4)複素環基。
2-イル)-N-イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸(以下、「化合物B」という
。)が好ましい。
えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec
-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシ
ルを挙げることができる。とりわけ、炭素数1~4のものが好ましい。
コキシアルキル」、「アルキルスルホニル」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルア
ミノ」、「モノアルキルカルバゾイル」及び「ジアルキルカルバモイル」のアルキル部分
としては、前記のアルキルと同じものを挙げることができる。
例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブ
トキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、n-ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシを挙げることができる。とりわけ、炭素
数1~4のものが好ましい。
分としては、前記のアルコキシと同じものを挙げることができる。
例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-
ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メ
チル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセ
ニル、5-ヘキセニルを挙げることができる。とりわけ、炭素数3又は4のものが好まし
い。
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チルを挙げることができる。とりわけ、炭素数5~7のものが好ましい。
、ヨウ素原子を挙げることができる。
-ナフチル、2-ナフチルを挙げることができる。とりわけ、フェニルが好ましい。
、前記のアリールと同じものを挙げることができる。
例えば、メチレン、エチレン、1-メチルエチレン、2-メチルエチレン、トリメチレン
、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン
を挙げることができる。とりわけ、炭素数3~6のものが好ましく、炭素数4のものが特
に好ましい。
、例えば、エテニレン、1-プロペニレン、2-プロペニレン、1-ブテニレン、2-ブ
テニレン、3-ブテニレン、1-ペンテニレン、2-ペンテニレン、3-ペンテニレン、
4-ペンテニレン、4-メチル-3-ペンテニレン、1-ヘキセニレン、2-ヘキセニレ
ン、3-ヘキセニレン、4-ヘキセニレン、5-ヘキセニレン、1-ヘプテニレン、2-
ヘプテニレン、3-ヘプテニレン、4-ヘプテニレン、5-ヘプテニレン、6-ヘプテニ
レン、1-オクテニレン、2-オクテニレン、3-オクテニレン、4-オクテニレン、5
-オクテニレン、6-オクテニレン、7-オクテニレンを挙げることができる。とりわけ
、炭素数3~6のものが好ましく、炭素数4のものが特に好ましい。
(1)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1~4個までのヘテロ原子を有す
る5又は6員の芳香環基、又はそれらのベンゼン縮合環であって、かかる環構成原子が窒
素原子又は硫黄原子の場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成していてもよい
。例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-インドリル、2-フラニル
、3-フラニル、3-ベンゾフラニル、2-チエニル、3-チエニル、3-ベンゾチエニ
ル、1,3-オキサゾール-2-イル、4-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、5-チ
アゾリル、2-ベンゾチアゾリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾ
リル、2-ベンズイミダゾリル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-テ
トラゾール-5-イル、2H-テトラゾール-5-イル、2-ピリジル、3-ピリジル、
4-ピリジル、3-ピラゾリル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、2-ピラジニル
、1,3,5-トリアジン-2-イルを挙げることができる。
(2)環構成原子として、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、同一又は異なって、1~
4個含んでいてもよい、4~8員環の飽和環基、又はそれらのベンゼン縮合環基であって
、環構成原子が窒素原子又は硫黄原子の場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形
成していてもよい。例えば、ピペリジノ、ピペラジニル、3-メチルピペラジン-1-イ
ル、ホモピペラジニル、モノホリノ、チオモノホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジ
ニル、2-テトラヒドロフラニルを挙げることができる。
ット)に記載の方法により合成することができる。
公知の方法により医学上許容される塩の形にして用いることもできる。
酸、リン酸、フッ化水素酸、若しくは臭化水素酸の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸
、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、若しくはカン
ファースルホン酸の有機酸の塩を挙げることができる。
リウム塩等のアルカリ金属塩、又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩を挙げることが
できる。
及びそれらの混合物も本複素環誘導体(1)に含まれる。また、本複素環誘導体(1)に
は、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体及びこれらのラセミ体も本複素環
誘導体(1)に含まれる。光学異性体は、上記のようにして得られたラセミ体より、その
塩基性を利用して、光学活性な酸(例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、
10-カンファースルホン酸)を用いて、公知の方法により光学分割するか、或いは予め
調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することができる。
ることができる。
無痛の歩行時間及び/又は距離の改善が挙げられる。
梢動脈疾患、更に好ましくは慢性動脈閉塞症又は閉塞性動脈硬化症を伴う患者であり、更
に好ましくは閉塞性動脈硬化症を伴う患者である。
IVから選択される少なくとも一つに分類される患者である、好ましくはFontain
e分類II以上に分類される患者、更に好ましくはFontaine分類IIに分類され
る患者である。
brachial index:足関節上腕血圧比)が、例えば、0.99以下、好ま
しくは0.90以下である。
される無毒性かつ不活性な担体中に、0.01~99.5%の範囲内で、好ましくは0.
5~90%の範囲内で含有することができる。
挙げることができる。これらを一種又は二種以上用いることができる。
剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の
経口投与製剤、注射剤、坐剤等の非経口投与製剤のいずれの形態をもとることができる。
徐放性製剤であってもよい。それらの中で、特に錠剤等の経口投与製剤が好ましい。
。
体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物と混合することにより製造する
ことができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を添加することができる
。
べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充
填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリ
カ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレン
グリコールを粉末状となった末剤や散剤と混合し、その後、充填操作を行うことにより製
造することもできる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカル
メロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができ
る。また、本複素環誘導体(1)の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすること
もできる。
化もしくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えた後、打錠することにより製造す
ることができる。
とにより製造することができる。必要に応じて、結合剤(例えば、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン
、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール)、溶解遅延化剤(例えば、パラフィン
)、再吸収剤(例えば、四級塩)、吸着剤(例えばベントナイト、カオリン)等を添加す
ることができる。
液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることがで
きる。このように粉末を顆粒化する代わりに、まず打錠機にかけた後、得られる不完全な
形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒に、
滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル等を添加すること
により、互いに付着することを防ぐことができる。
(1)を流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することによっても製造することが
できる。
クの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆及びワックスよ
りなる磨上被覆をも用いることができる。
一定量が本複素環誘導体(1)の一定量を含有するように用量単位形態にすることができ
る。
きる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することがで
きる。
ができる。必要に応じて、可溶化剤や乳化剤(例えば、エトキシ化されたイソステアリル
アルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類)、保存剤、風味付与剤(例
えば、ペパーミント油、サッカリン)等を添加することができる。
。当該処方はまた、被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより
作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
液や懸濁液の形態をとることができる。当該非経口投与製剤は、本複素環誘導体(1)の
一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し
又は溶解し、次いで当該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造することができる。注
射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加することができる。また、安定剤、保
存剤、乳化剤等を添加することもできる。
レングリコール、カカオ脂、半合成の油脂[例えば、ウイテプゾール(登録商標)]、高
級エステル類(例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル)又はそれらの混合物に溶解又
は懸濁させて製造することができる。
状の程度等によって異なるが、一般的には成人に対して、本複素環誘導体(1)の量とし
て、1日当たり0.001mg~100mgの範囲内が適当であり、0.01mg~10
mgの範囲内がより好ましい。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以
上の用量を必要とする場合もある。また、1日1回から数回の投与又は1日から数日間の
間隔で投与することができる。
回食後経口投与から開始することができ、被験者の忍容性を確認しながら、7日間以上の
間隔で1回量として0.2mgずつ最大耐用量まで増量して維持用量を決定することがで
きる。最高用量は、例えば0.8mg~1.6mgであり、いずれの用量においても1日
2回食後に経口投与することができる。
囲に限定されるものではない。
(1)媒体の調製方法
メチルセルロース(メトローズ、SM-400、信越化学工業)を蒸留水に溶解して、
0.5w/v%メチルセルロース水溶液を調製した。
(a)2-{4-[N-(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)-N-イソプロピル
アミノ]ブチルオキシ}-N-(メチルスルホニル)アセトアミド(化合物A)
化合物Aに0.5w/v%メチルセルロース水溶液を加えて、0.5w/v%メチルセ
ルロース水溶液中の化合物A:10mg/mL懸濁液を調製した。
(b)ベラプロストナトリウム
ベラプロストナトリウムに0.5w/v%メチルセルロース水溶液を加えて、0.5w
/v%メチルセルロース水溶液中のベラプロストナトリウム:1.0mg/mL水溶液を
調製した。
(c)シロスタゾール
シロスタゾールに0.5w/v%メチルセルロース水溶液を加えて、シロスタゾール:
150または50mg/mL懸濁液を調製した。
ウレタン(和光純薬)を生理食塩水(大塚製薬工場)に溶解して0.3g/mLに調製
した。ウレタン生理食塩水溶液をラットの皮下に体重1kg当たり4mL(1.2g/k
g)投与し、麻酔した。麻酔の効果が不十分な場合、初期の投与量の約10%を単位に適
宜増量した。ラットは9~10週齢の雄性Wistarラットを使用した。
流側に薬物を26G注射針および注射筒を用いて化合物Aおよびベラプロストナトリウム
は1mL/kg、シロスタゾールは2mL/kgの用量で投与した。
た大腿動脈の下にパラフィルムを置いて大腿動脈と静脈および神経を完全に分離した。大
腿動脈上にレーザードップラー血流計(ALF21、Advance)のプローブを当て
て血流量(mL/min/g)の測定を開始した。
スタゾール投与群は投与120分後に、10w/w%FeCl3水溶液を浸透させたろ紙
(2mm×5mm)を大腿動脈に置き、血流量の変化を生体計測データ処理システム(F
LO-WB、オメガウェーブ株式会社)を用いて記録した。
媒体を投与した対照群では血栓形成惹起後平均約12~15分で血管が閉塞した。一方
、化合物Aの10mg/kg投与群では惹起60分前の投与により血管閉塞時間を約22
分に有意に延長した。ベラプロストナトリウムの1mg/kg投与群では惹起30分前の
投与により、閉塞時間を約43分に有意に延長した。なお、ベラプロストナトリウムの0
.3mg/kg投与群では、閉塞時間を延長せず、更に長時間に渡って血圧の低下(25
%)が観察された。シロスタゾールは両用量とも閉塞時間を延長しなかった。
(1)試験方法
Wistar系ラット(雄性、7週齢)(日本チャールス・リバー社製)に対して、ト
レッドミル(MK-680、室町機械社製)を用いて、歩行トレーニングを手術実施の6
日前、5日前、4日前に3日間連続して行った。手術前日に歩行距離の前値を測定、動物
を群分けし、偽手術又は下記i)に記載の腸骨動脈結紮手術を行った。
投与群には0.6mg/mLで化合物Aを含有する懸濁液(媒体:0.5w/v%メチル
セルロース水溶液)を使用して、手術実施後、1日後より化合物A(3mg/kg)を9
日間、1日2回反復経口投与した。
行時間に基づき、歩行距離を算出した。
ラットに50mg/kgのペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル(登録商標
)、Schering-Plough Animal Health)を腹腔内投与し麻
酔した。麻酔が足りない場合は、ソムノペンチル(登録商標)を0.02~0.03mL
(ペントバルビタールナトリウム量:1.3~1.9mg)ずつ追加投与した。麻酔下に
腹部を正中線に沿って切開し、左右の総腸骨動脈を露出させた。両側の総腸骨動脈に縫合
糸(ネスコスチャー シルクブレード4号、アルフレッサ ファーマ)を掛け、その中枢
側をライゲーションクリップ(Weck Hemoclip、small、Telefl
ex Medical)を用いてそれぞれ一箇所ずつ結紮した。さらに縫合糸で左右の腸
骨動脈を一箇所ずつ結紮した。結紮後に正中開腹した部分の腹膜及び筋層を縫合糸を用い
て縫合し、皮膚を縫合した。縫合部にはテラマイシン軟膏(oxytetracycli
ne hydrochloride及びpolymyxin B sulfateを含有
、ファイザー)を適量塗布し、注射用ビクシリン(登録商標)S(アンピシリンナトリウ
ム50mg力価、クロキサシリンナトリウム50mg力価、明治製菓)を1mLの生理食
塩水(大塚生食注、大塚製薬工場)に溶解し、このうちの0.1mLを大腿部に筋肉注射
した。偽手術群については同様に両総腸骨動脈を露出し、縫合糸を掛け、結紮は行わず、
縫合糸を取り除いた後に閉腹した。腸骨動脈の結紮はデータ管理担当者が行い、その情報
は試験が終了するまで歩行試験担当者には開示しなかった。
トレッドミルのベルトの速度を15m/minから3分間単位で35m/minまで5
m/minずつ段階的に速度を上げ、ラットがベルト後端の電気刺激板に乗った時間を脱
落時間として記録し、5回脱落するまでの時間を歩行時間とした。歩行試験は歩行試験担
当者2名が行い、トレッドミルの始動と同時に5本のレーン毎に設けたストップウォッチ
(S058、セイコーエスヤード)のスタートボタンを押し、脱落時間をスプリットタイ
ムとして記録した。そして測定後に脱落時間を歩行試験記録書に記載した。測定はいずれ
の群かが歩行試験担当者に分からないよう、ブラインド下で行った。
ラットをトレッドミルでの歩行に馴化させるために、手術実施の6日前、5日前、4日
前に歩行トレーニングを行い、この間にトレッドミルでの歩行に適性のある個体を選別し
た。歩行訓練時に歩行を拒む個体や、頻繁に脱落もしくは反転する個体などは、トレッド
ミルでの歩行試験に適性がない個体として使用対象から除外した。
図1に示すように、化合物Aを投与することにより、腸骨動脈を結紮することで生じる
虚血による歩行障害が有意に改善された。
testにより評価した(##:p<0.01)。また、薬物投与群については、対照
群に対して、t-testにより評価した(**:p<0.01)。
プラセボ対照二重盲検比較試験として、日本人閉塞性動脈硬化症の患者(安静時ABI
などによって選択される)に、プラセボ又はセレキシパグ0.1~1.6mgを1日2回
24~36週間(用量調節期:8~20週間、用量維持期:16週間)投与した。
トナー法)。
Claims (7)
- 次の一般式(1)で表される複素環誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有する、虚血性疾患を伴う患者の歩行障害の治療剤;
式(1)中、R1、R2は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキ
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスル
ホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シ
アノ及びニトロからなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいアリー
ルを表し;
R3、R4は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表し;
R5は水素原子、アルキル又はハロゲン原子を表し;
YはN又はN→Oを表し;
AはNR6を表し、R6は水素原子、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表し
;
Dはヒドロキシで置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンを表すか、又はA
とDとが一緒になって、次の式(2)で表される二価の基を表し;
[式(2)中、rは0~2の整数を表し、qは2又は3を表し、tは0~4の整数をそ
れぞれ表す。]
Eは、フェニレン又は単結合を表すか、又はDとEとが一緒になって、次の式(3)で
表される二価の基を表し;
[式(3)中、uは0~2の整数を表し、vは0又は1を表す。]
Gは、O、S、SO又はSO2を表し;
Qは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又は次の式(4)で表される基を表す。
[式(4)中、R7は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒ
ドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ
、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ば
れる1~3個の置換基で置換されていてもよい下記1)~4)のいずれかの基を表す;
1)アルキル、
2)アリール、
3)アリールオキシ、
4)複素環基。] - 複素環誘導体(1)において、R1、R2が、同一又は異なって、ハロゲン原子、アル
キル及びアルコキシからなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいフ
ェニルであり、
R3、R4が、同一又は異なって、水素原子又はアルキルであり、
R5が水素原子であり、
YがNであり、
AがNR6であり、R6がアルキルであり、
Dがアルキレンであり、
Eが単結合であり、
GがOであり、
Qが、カルボキシ又は式(4)で表される基であり、R7が、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアル
キル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルス
ルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、
シアノ及びニトロからなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよい下記
1)~4)のいずれかの基である、請求項1に記載の歩行障害の治療剤。
1)アルキル、
2)アリール、
3)アリールオキシ、
4)複素環基 - 虚血性疾患を伴う患者が、閉塞性動脈硬化症を伴う患者である、請求項1に記載の歩行
障害の治療剤。 - 閉塞性動脈硬化症を伴う患者が、Fontaine分類I~IVから選択される少なく
とも一つに分類される患者である、請求項1に記載の歩行障害の治療剤。 - 2-{4-[N-(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)-N-イソプロピルアミ
ノ]ブチルオキシ}酢酸若しくは2-{4-[N-(5,6-ジフェニルピラジン-2-
イル)-N-イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}-N-(メチルスルホニル)アセトア
ミド、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する虚血性疾患を伴う患者の歩
行障害の治療剤。 - 虚血性疾患を伴う患者が、閉塞性動脈硬化症を伴う患者である、請求項5に記載の歩行
障害の治療剤。 - 閉塞性動脈硬化症を伴う患者が、Fontaine分類I~IVから選択される少なく
とも一つに分類される患者である、請求項5に記載の歩行障害の治療剤。
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WO2009157396A1 (ja) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | 日本新薬株式会社 | 脊柱管狭窄症治療剤 |
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- 2021-06-08 JP JP2021095510A patent/JP7010404B1/ja active Active
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WO2002088084A1 (fr) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives de composes heterocycliques et medicaments |
WO2009157396A1 (ja) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | 日本新薬株式会社 | 脊柱管狭窄症治療剤 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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2014年度合同研究班報告 ダイジェスト版 末梢閉塞性動脈疾患の治療ガイドライン(2015年改訂版), JPN6021038628, 2015, pages 1 - 8, ISSN: 0004609775 * |
公益社団法人 日本整形外科学会,整形外科/運動器 症状・病気をしらべる 「腰部脊柱管狭窄症」,[ONLIN, JPN6021038626, 2 September 2020 (2020-09-02), ISSN: 0004609774 * |
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