JPH10194992A - 新規用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 炎症性腸疾患の予防および／または治療剤の
提供 【解決手段】本発明は、プロスタグランジンＩ₂ アゴニ
ストを活性成分として含有する医薬製剤を提供すること
で、上記課題を解決するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、プロスタグランジ
ンＩ₂ アゴニストを有効成分として含有する医薬製剤に
関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、プロスタグ
ランジンＩ₂ アゴニストの新規な用途に関する。より詳
細には、本発明は、ヒトまたは動物における特異的炎症
性腸疾患［たとえば感染性腸炎、薬物誘発大腸炎（たと
えば抗生物質関連大腸炎など）、虚血性大腸炎など］、
特発性炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎、クローン
病など）などの炎症性腸疾患の予防および／または治療
のためにプロスタグランジンＩ₂アゴニストを有効成分
として含有する医薬製剤を提供することを課題とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の発明者らは、プ
ロスタグランジンＩ₂ アゴニストがヒトまたは動物にお
ける特異的炎症性腸疾患［たとえば感染性腸炎、薬物誘
発大腸炎（たとえば抗生物質関連大腸炎など）、虚血性
大腸炎など］、特発性炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大
腸炎、クローン病など）などの炎症性腸疾患の予防およ
び／または治療に有用であることを見出し、本発明を完
成した。

【０００４】

【発明の実施の態様】本発明の医薬製剤は、プロスタグ
ランジンＩ₂ アゴニストを活性成分として含有する医薬
製剤を製造し、ヒトまたは動物における特異的炎症性腸
疾患［たとえば感染性腸炎、薬物誘発大腸炎（たとえば
抗生物質関連大腸炎など）、虚血性大腸炎など］、特発
性炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎、クローン病な
ど）などの炎症性腸疾患の予防および／または治療のた
めにヒトまたは動物に投与することにより実施される。
本発明の好ましいプロスタグランジンＩ₂ アゴニスト
は、つぎの化合物（Ｉ）：

【化１３】 ［式中、Ｒ¹ はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
であり、Ｒ² は１個以上の適当な置換基を有していても
よいアリールであり、Ｒ³ は１個以上の適当な置換基を
有していてもよいアリールであり、Ａ¹ は低級アルキレ
ンであり、Ａ² は単結合または低級アルキレンであり、
−Ｑ¹−は

【化１４】 （式中、

【化１５】 シクロ低級アルカンまたはシクロ低級アルケンであっ
て、それらは各々に１個以上の適当な置換基を有してい
てもよい）である。］；または、つぎの化合物（Ｉ
Ｉ）：

【化１６】 ［式中、Ｒ⁴ はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
であり、Ｒ⁵ は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒド
ロキシであり、Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、低級アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ⁷ は
水素またはハロゲンであり、Ａ⁵ は低級アルキレンであ
り、Ａ⁶ は単結合または低級アルキレンであり、−Ｒ⁸
は

【化１７】 （式中、Ｒ⁹ はモノ（またはジまたはトリ）アリール低
級アルキルであり、ＺはＮまたはＣＨである）または

【化１８】 （式中、−Ａ⁷ −は

【化１９】 （Ｒ¹²は水素または低級アルキルである）であり、Ｑ²
はＮまたはＣＨであり、Ｒ¹⁰はアリールであり、Ｒ¹¹は
アリールである）であり、

【化２０】 である。］；または、つぎの化合物（ＩＩＩ）：

【化２１】 ［式中、Ｒ¹³はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
であり、Ｒ¹⁴は１個以上の適当な置換基を有していても
よいアリールであり、Ｒ¹⁵は１個以上の適当な置換基を
有していてもよいアリールであり、Ｒ¹⁶は水素、低級ア
ルキル、ヒドロキシまたはアリールであり、Ａ⁸ は低級
アルキレンであり、

【化２２】 であり、−Ａ¹⁰−は

【化２３】 （式中、−Ａ¹¹−は単結合、−ＣＨ₂−または−ＣＯ−
であり、

【化２４】 シクロ（Ｃ５〜Ｃ８）アルケン、シクロ（Ｃ７〜Ｃ８）
アルカン、ビシクロヘプタン、ビシクロヘプテン、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジ
ン、ピロリジンまたはピペリジンであって、それらは各
々に１個以上の適当な置換基を有していてもよい）また
は−Ｘ−Ａ¹³−（式中、−Ｘ−は−Ｏ−、−Ｓ−または
−Ｎ（Ｒ¹⁷）−（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキルまたはアシ
ルである）であり、Ａ¹³は１個以上の適当な置換基を有
していてもよい低級アルキレンである）であり、ｎは０
または１である。］；またはそれらの医薬として許容し
うる塩類である。化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の医薬とし
て許容しうる好適な塩類は、慣用の無毒性の塩類であ
り、それらとしては、アルカリ金属塩（たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たと
えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属
塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩、
トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸
（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
など）との塩などが挙げられる。この発明の化合物
（Ｉ）〜（ＩＩＩ）および医薬として許容されるそれら
の塩は、１個またはそれ以上の不斉中心を含むことがあ
り、したがってそれらが鏡像異性体またはジアステレオ
異性体として存在することがあり、この発明は、混合物
および個々の異性体の両方を包含する。この発明の化合
物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）および医薬として許容されるその
塩は、溶媒和化合物の形態であることもあり、これもこ
の発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和化合物として
は、水和物、エタノレートなどを挙げることができる。
生物学的研究に適した化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の放射
能標識誘導体もまた、この発明の範囲に含まれる。

【０００５】本明細書の上記および以下の記述におい
て、本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な
例および具体例を、以下に詳細に説明する。「低級」な
る語は、とくに断らない限り、１〜６個の炭素原子を意
味するものとする。好適な「アリール」ならびに「モノ
（またはジまたはトリ）アリール低級アルキル」なる表
現における好適な「アリール部分」としては、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。好適な「低級アルキレ
ン」としては、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖
状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
などが挙げられ、好ましいのは炭素原子数１〜３のもの
である。好適な「低級アルキル」ならびに「モノ（また
はジまたはトリ）アリール低級アルキル」なる表現にお
ける好適な「低級アルキル部分」としては、炭素原子数
１〜６の直鎖状または分枝鎖状のもの、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級
ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましいのは炭素
原子数１〜４のものである。好適な「保護されたカルボ
キシ」としては、エステル化されたカルボキシなどが挙
げられる。

【０００６】エステル化されたカルボキシのエステル部
分の好適な例としては、（１）低級アルキルエステル
（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、ヘキシルエステルなど）、それらは少なくとも
１個の適当な置換基を有していてもよく、たとえば、低
級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル［たとえば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（または
２）−アセトキシエチルエステル、１（または２または
３）−アセトキシプロピルエステル、１−（または２ま
たは３または４）−アセトキシブチルエステル、１（ま
たは２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（ま
たは２または３）−プロピオニルオキシプロピルエステ
ル、１（または２）−ブチリルオキシエチルエステル、
１（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル、
１（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１
（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イ
ソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリル
オキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキ
シメチルエステル、１（または２）−ペンタノイルオキ
シエチルエステルなど〕、低級アルキルスルホニルオキ
シ低級アルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエ
ステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級ア
ルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、
２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）、低級ア
ルコキシカルボニルオキシ低級アルキルエステル（たと
えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、２−メトキシカル
ボニルオキシエチルエステル、１−エトキシカルボニル
オキシエチルエステル、１−イソプロポキシカルボニル
オキシエチルエステルなど）、フタリジリデン低級アル
キルエステル、（５−低級アルキル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）低級アルキルエステル
〔たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエ
ステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソ−ル−４−イル）エチルエステルなど］； （２）低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステ
ル、アリルエステルなど）； （３）低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエス
テル、プロピニルエステルなど）； （４）少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよ
いモノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキルエ
ステルなどの、少なくとも１個の適当な置換基を有して
いてもよいアル低級アルキルエステル（たとえばベンジ
ルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニト
ロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエ
ステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェ
ニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエ
ステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベン
ジルエステルなど）； （５）少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよ
いアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４−
クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチ
ルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエス
テル、クメニルエステルなど）； （６）フタリジルエステルなどのものが挙げられる。

【０００７】「１個以上の適当な置換基を有していても
よいアリール」なる表現における好適な「置換基」とし
ては、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、上に例示したごとき低級アルキルなどが挙げられ
る。好適な「シクロ低級アルカン」としては、シクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘ
キサンが挙げられる。好適な「シクロ低級アルケン」と
しては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテ
ンおよびシクロヘキセンが挙げられる。「各々に１個以
上の適当な置換基を有していてもよいシクロ低級アルカ
ンまたはシクロ低級アルケン」なる表現における好適な
「置換基」としては、エポキシ、ヒドロキシ、低級アル
コキシなどが挙げられる。好適な「低級アルコキシ」と
しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペン
チルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシな
どが挙げられる。好適な「保護されたヒドロキシ」とし
ては、アシルオキシなどが挙げられる。

【０００８】好適な「アシル」ならびに「アシルオキ
シ」なる表現における好適な「アシル部分」としては、
脂肪族アシル基および芳香族環または複素環を含有する
アシル基が挙げられる。そして、該アシルの好適な例と
しては、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイ
ルなど）；低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）；低級アルキル
スルホニル（たとえばメシル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスル
ホニルなど）；アレ−ンスルホニル（たとえばベンゼン
スルホニル、トシルなど）；アロイル（たとえばベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイ
ル、インダンカルボニルなど）；アル低級アルカノイル
（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニルな
ど）；アル低級アルコキシカルボニル（たとえばベンジ
ルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルな
ど）などが挙げられる。好適な「ハロゲン」としては、
塩素、臭素、沃素および弗素が挙げられる。好適な「シ
クロ（Ｃ５〜Ｃ８）アルケン」としては、シクロペンテ
ン、シクロヘキセン、シクロペンテンおよびシクロオク
テンが挙げられる。好適な「シクロ（Ｃ７〜Ｃ８）アル
カン」としては、シクロヘプタンおよびシクロオクタン
が挙げられる。好適な「ビシクロヘプタン」としては、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。

【０００９】好適な「ビシクロヘプテン」としては、ビ
シクロ［２．２．１］ヘプテン（たとえばビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−エンなど）などが挙げられ
る。「シクロ（Ｃ５〜Ｃ８）アルケン、シクロ（Ｃ７〜
Ｃ８）アルカン、ビシクロヘプタン、ビシクロヘプテ
ン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ア
ゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであって、各々
に１個以上の適当な置換基を有していてもよい」なる表
現における好適な「置換基」としては、イミノ、ヒドロ
キシ、オキソ、上に例示したごときアシル、イミノ保護
基などが挙げられる。好適な「イミノ保護基」として
は、モノ（またはジまたはトリ）アリ−ル低級アルキル
などが挙げられる。「１個以上の適当な置換基を有して
いてもよい低級アルキレン」なる表現における好適な
「置換基」としては、上に例示したごとき低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル（たとえばヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキ
シブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルな
ど）などが挙げられる。化合物（Ｉ）の好ましい具体例
はつぎの通りである：Ｒ¹ がカルボキシ、または保護さ
れたカルボキシ（より好ましくはエステル化されたカル
ボキシ、とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）
であり、Ｒ² が１〜３個（より好ましくは１個）の適当
な置換基を有していてもよいアリール（より好ましくは
フェニルまたは低級アルキルフェニル）であり、Ｒ³ が
１〜３個（より好ましくは１個）の適当な置換基を有し
ていてもよいアリール（より好ましくはフェニルまたは
低級アルキルフェニル）であり、Ａ¹ が低級アルキレン
（より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキレン、とくに好まし
くはメチレン）であり、Ａ² が単結合、または低級アル
キレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキレン、とくに
好ましくはメチレン）であり、−Ｑ¹ −は

【化２５】 エポキシ、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群
から選ばれた１個の置換基を有していてもよいシクロ低
級アルカンであるか、もしくはシクロ低級アルケンであ
る）であるか、

【化２６】 エポキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれた１個
の置換基を有していてもよいシクロ低級アルカンである
か、もしくはシクロ低級アルケンである）であるか、ま
たは、

【化２７】 シクロ低級アルカンである）であるもの。

【００１０】化合物（ＩＩ）の好ましい具体例はつぎの
通りである：Ｒ⁴ がカルボキシ、または保護されたカル
ボキシ（より好ましくはエステル化されたカルボキシ、
とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）であり、
Ｒ⁵ が水素、ヒドロキシ、または保護されたヒドロキシ
（より好ましくはアシルオキシ）であり、Ｒ⁶ が水素、
ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ（より好ましくはア
シルオキシ）、低級アルキルまたはハロゲンであり、Ａ
⁵ が低級アルキレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキ
レン、とくに好ましくはメチレン）であり、Ａ⁶ が単結
合、または低級アルキレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ３
アルキレン、とくに好ましくはメチレンまたはエチレ
ン）であり、−Ｒ⁸ が

【化２８】 （式中、Ｒ⁹ はジアリール低級アルキル（より好ましく
はジフェニル低級アルキル、とくに好ましくはジフェニ
ルメチル）であり、ＺはＮまたはＣＨである）または

【化２９】 （式中、−Ａ⁷−は

【化３０】 （Ｒ¹²は水素または低級アルキルである）であり、Ｑ²
はＮまたはＣＨであり、Ｒ¹⁰はアリール（より好ましく
はフェニル）であり、Ｒ¹¹はアリール（より好ましくは
フェニル）である）であり、

【化３１】 であるもの。

【００１１】化合物（ＩＩＩ）の好ましい具体例はつぎ
の通りである：Ｒ¹³がカルボキシ、または保護されたカ
ルボキシ（より好ましくはエステル化されたカルボキ
シ、とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）であ
り、Ｒ¹⁴が低級アルキルを有していてもよいアリール
（より好ましくはフェニルまたは低級アルキルフェニ
ル、とくに好ましくはフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキ
ルフェニル）であり、Ｒ¹⁵が低級アルキルを有していて
もよいアリール（より好ましくはフェニルまたは低級ア
ルキルフェニル、とくに好ましくはフェニルまたはＣ１
〜Ｃ４アルキルフェニル）であり、Ｒ¹⁶が水素、低級ア
ルキル（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、とくに好
ましくはメチル）、ヒドロキシまたはアリール（より好
ましくはフェニル）であり、Ａ⁸ が低級アルキレン（よ
り好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレン、とくに好ましくは
メチレンまたはエチレン）であり、

【化３２】 であり、−Ａ¹⁰−が

【化３３】 （式中、−Ａ¹¹−は単結合、−ＣＨ₂−または−ＣＯ−
であり、

【化３４】 シクロ（Ｃ５〜Ｃ８）アルケン、シクロ（Ｃ７〜Ｃ８）
アルカン、ビシクロヘプタン（より好ましくはビシクロ
［２．２．１］ヘプタン）、ビシクロヘプテン（より好
ましくはビシクロ［２．２．１］ヘプテン、とくに好ま
しくはビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン）、テ
トラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジ
ン、ピロリジンもしくはピペリジンであって、それらは
各々にイミノ、オキソ、アシル（より好ましくは低級ア
ルカノイル、とくに好ましくはＣ１〜Ｃ４アルカノイ
ル）およびイミノ保護基（より好ましくはモノ（または
ジまたはトリ）フェニル低級アルキル、とくに好ましく
はフェニル低級アルキル）からなる群から選ばれた１〜
３個（より好ましくは１個または２個）の適当な置換基
を有していてもよい）、または、−Ｘ−Ａ¹³−（式中、
−Ｘ−は−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁷）−（Ｒ¹⁷
は水素、低級アルキル（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アル
キル）であるかもしくはアシル（より好ましくは低級ア
ルカノイル、とくに好ましくはＣ１〜Ｃ４アルカノイ
ル）であり）、Ａ¹³は、低級アルキル（より好ましくは
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびヒドロキシ低級アルキル
（より好ましくはヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル）から
なる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１個）の
適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン（より
好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレン、とくに好ましくはメ
チレンまたはエチレン）である）であり、ｎは０または
１であるもの。

【００１２】化合物（ＩＩＩ）のより好ましい化合物
は、次式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物である：

【化３５】 ［式中、Ｒ¹³はカルボキシ、または保護されたカルボキ
シ（より好ましくはエステル化されたカルボキシ、とく
に好ましくは低級アルコキシカルボニル）であり、Ｒ¹⁴
はフェニル、または低級アルキルフェニル（より好まし
くはＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル）であり、Ｒ¹⁵はフェ
ニル、または低級アルキルフェニル（より好ましくはＣ
１〜Ｃ４アルキルフェニル）であり、Ａ⁸ は低級アルキ
レン（より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレン、とくに好
ましくはメチレン）である。］

【００１３】本発明のとくに好ましいプロスタグランジ
ンＩ₂ アゴニストは、［３−［［（１Ｓ）−２−（４，
５−ジフェニルオキサゾ−ル−２−イル）−２−シクロ
ヘキセン−１−イル］メチル］フェノキシ］酢酸、［３
−［［（１Ｓ）−２−（４，５−ジフェニルオキサゾ−
ル−２−イル）−２−シクロペンテン−１−イル］メチ
ル］フェノキシ］酢酸、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバミン
酸［［（２Ｒ）−５−（カルボキシメトキシ）−２−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル］メチル］エステル、（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２
−（４，５−ジフェニルオキサゾ−ル−２−イル）ピロ
リジン−１−イル］−５−カルボキシメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン、またはそれらの
アルカリ金属塩である。一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および
（ＩＩＩ）の化合物ならびに上記した特定の化合物は新
規かまたは既知の化合物であり、下記の刊行物に記載さ
れている方法またはそれと類似の方法によって調製でき
る。 国際公開番号：ＷＯ ９５／１７３９３ 国際公開番号：ＷＯ ９５／２４３９３ 国際公開番号：ＷＯ ９７／０３９７３ 本発明の炎症性腸疾患予防および／または治療用医薬組
成物は、医薬製剤の形態、たとえば、プロスタグランジ
ンＩ₂ アゴニストを活性成分として含有し、経直腸、経
肺（経鼻または経口腔吸入）、経鼻、眼内、外用（局
所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を
含む）投与または吹入れに適した固体、半固体または液
体（たとえば錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル
剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、散剤、
液剤、乳剤、懸濁剤など）の形態で使用できる。この発
明の医薬組成物は、製薬目的で慣用されている種々の有
機または無機担体物質、たとえば賦形剤（たとえばスク
ロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラク
トース、グルコース、セルロース、タルク、燐酸カルシ
ウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（たとえばセルロ
ース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、スクロース、デンプンな
ど）、崩壊剤（たとえばデンプン、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒ
ドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン
酸カルシウムなど）、滑沢剤（たとえばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、
香味剤（たとえばクエン酸、メントール、グリシン、橙
皮末など）、保存剤（たとえば安息香酸ナトリウム、亜
硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベ
ンなど）、安定剤（たとえばクエン酸、クエン酸ナトリ
ウム、酢酸など）、懸濁剤（たとえばメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム
など）、分散剤、水性希釈剤（たとえば水）、基剤ワッ
クス（たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白
色ワセリンなど）を含有することができる。有効成分
は、通常、単位用量０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋ
ｇで１日１〜４回投与すればよい。しかしながら、上記
の用量は、患者の年齢、体重、状態または投与法に応じ
て、増減することができる。

【００１４】

【発明の効果】ヒトまたは動物における炎症性腸疾患の
予防および／または治療のために本発明において使用す
るプロスタグランジンＩ₂ アゴニストの有用性を示すた
めに、それの代表的化合物の薬理試験データを以下に示
す。 ［試験化合物］ （１）［３−［［（１Ｓ）−２−（４，５−ジフェニル
オキサゾ−ル−２−イル）−２−シクロヘキセン−１−
イル］メチル］フェノキシ］酢酸ナトリウム（以下、試
験化合物（１）という） （２）Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバミン酸［［（２Ｒ）−
５−（カルボキシメトキシ）−２−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］メチル］エ
ステルのナトリウム塩（以下、試験化合物（２）とい
う）

【００１５】試験例１ ラットにおけるＴＮＢＳ（２，４，６−トリニトロベン
ゼンスルホン酸）誘発大腸炎に対するプロスタグランジ
ンＩ₂ アゴニストの効果 ［試験方法］この実験では、雄性スプレイグ−ドーリー
ラット（２１０〜２４０ｇ）を用いた。ほぼ午後４時
に、試験化合物をラットに経口投与した。直ちにラット
をエーテルで軽度に麻酔し、ゴムカテーテルを、先端が
肛門に対して６ｃｍの近位となるよう、経直腸的に結腸
に挿入した。ＴＮＢＳ（ラット１匹当り１０ｍｇ／５０
％エタノール０．３ｍｌ）を、カテーテルを介して結腸
内腔に注入した。正常群のラットには、ＴＮＢＳ溶液の
かわりに、食塩水０．３ｍｌを投与した。誘発から５日
後に、遠位結腸（６ｃｍ：肛門に対して２〜８ｃｍ近
位）を摘出し、秤量した。最初の投与ののち、試験化合
物（１）を、屠殺まで、１日１回投与した場合の結果を
表１に示す。 ［試験結果］

【表１】 最初の投与ののち、試験化合物（２）を、１日目の２
４：００に、その後、第２〜４日の間、８：００、１
６：００、２４：００に、それぞれ投与した場合の結果
を表２に示す。

【表２】

【００１６】試験例２ ラットにおける酢酸誘発大腸炎に対するプロスタグラン
ジンＩ₂ アゴニストの効果［試験方法］この実験では、
雄性スプレイグ−ドーリーラット（２１０〜２４０ｇ）
を用いた。試験化合物をラットに経口投与した。３０分
後、ラットをエーテルで軽度に麻酔し、ゴムカテーテル
を、先端が肛門に対して６ｃｍの近位となるよう、経直
腸的に結腸に挿入した。食塩水で希釈した４％酢酸１ｍ
ｌを、カテーテルを介して結腸内腔に注入した。注入処
置には、完了までに２０秒間を要した。３０秒後、残留
液体を抜き取り、０．１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７．４）
１．５ｍｌで結腸を洗浄した。正常群のラットには、酢
酸溶液のかわりに、食塩水１．０ｍｌを投与した。誘発
から２４時間後に、遠位結腸（６ｃｍ：肛門に対して２
〜８ｃｍ近位）を摘出し、秤量した。 ［試験結果］

【表３】

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プロスタグランジンＩ₂ アゴニストを活
   性成分とする、ヒトまたは動物における炎症性腸疾患の
   予防および／または治療用製剤。
2. 【請求項２】 プロスタグランジンＩ₂ アゴニストが、
   下記一般式（Ｉ）または医薬として許容されるその塩で
   あるところの請求項１記載の製剤。 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
   であり、 Ｒ² は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
   ールであり、 Ｒ³ は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
   ールであり、 Ａ¹ は低級アルキレンであり、 Ａ² は単結合または低級アルキレンであり、 −Ｑ¹ −は 【化２】 （式中、 【化３】 シクロ低級アルカンまたはシクロ低級アルケンであっ
   て、それらは各々に１個以上の適当な置換基を有してい
   てもよい）である。］
3. 【請求項３】 プロスタグランジンＩ₂ アゴニストが下
   記一般式（ＩＩ）または医薬として許容されるその塩で
   あるところの請求項１記載の製剤。 【化４】 ［式中、Ｒ⁴ はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
   であり、 Ｒ⁵ は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシで
   あり、 Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、低級
   アルキルまたはハロゲンであり、 Ｒ⁷ は水素またはハロゲンであり、 Ａ⁵ は低級アルキレンであり、 Ａ⁶ は単結合または低級アルキレンであり、 −Ｒ⁸ は 【化５】 （式中、Ｒ⁹ はモノ（またはジまたはトリ）アリール低
   級アルキルであり、ＺはＮまたはＣＨである）、また
   は、 【化６】 （式中、−Ａ⁷−は 【化７】 （Ｒ¹²は水素または低級アルキルである）であり、Ｑ²
   はＮまたはＣＨであり、Ｒ¹⁰はアリールであり、Ｒ¹¹は
   アリールである）であり、 【化８】 である。］
4. 【請求項４】 プロスタグランジンＩ₂ アゴニストが下
   記一般式（ＩＩＩ）または医薬として許容されるその塩
   であるところの請求項１記載の製剤。 【化９】 ［式中、Ｒ¹³はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
   であり、 Ｒ¹⁴は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
   ールであり、 Ｒ¹⁵は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
   ールであり、 Ｒ¹⁶は水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはアリール
   であり、 Ａ⁸ は低級アルキレンであり、 【化１０】 であり、−Ａ¹⁰−は 【化１１】 （式中、−Ａ¹¹−は単結合、−ＣＨ₂−または−ＣＯ−
   であり、 【化１２】 シクロ（Ｃ５〜Ｃ８）アルケン、シクロ（Ｃ７〜Ｃ８）
   アルカン、ビシクロヘプタン、ビシクロヘプテン、テト
   ラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジ
   ン、ピロリジンまたはピペリジンであって、それらは各
   々に１個以上の適当な置換基を有していてもよい）、ま
   たは、−Ｘ−Ａ¹³−（式中、−Ｘ−は−Ｏ−、−Ｓ−ま
   たは−Ｎ（Ｒ¹⁷）−（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキルまたは
   アシルである）であり、Ａ¹³は１個以上の適当な置換基
   を有していてもよい低級アルキレンである）であり、 ｎは０または１である。］