JPH023626A - リシルオキシダーゼの抑制剤 - Google Patents

リシルオキシダーゼの抑制剤

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JPH023626A
JPH023626A JP1042011A JP4201189A JPH023626A JP H023626 A JPH023626 A JP H023626A JP 1042011 A JP1042011 A JP 1042011A JP 4201189 A JP4201189 A JP 4201189A JP H023626 A JPH023626 A JP H023626A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はりシルオキシダーゼの阻害剤に関する。
コラーゲンは皮膚、吹、骨、軟骨及び結合組織の主要タ
ンパつてある。コラーゲン分子は、α鎖でてきた二本鎖
のらせん構造を特徴としており、各コラーゲン分子は長
さ約３００　ｎｍ、直径１．５　ｎｍである。最終生成
物には存在しない延長ペプチドと呼ばれるある残基をも
つ前駆体プローα鎖が、繊維芽細胞内でのＲＮＡを媒介
とするペプチド合成の最初の生成物である。これらのブ
ローα鎖は初めに細胞内で二本鎖のプロコラーゲン分子
へ組み立てられ、成分のりシン及びプロリン残基がヒド
ロキシル化され、次いてグリコジル化される。分泌中、
プロコラーゲン分子の延長ペプチドが開裂されて、コラ
ーゲンが形成される。分泌後、コラーゲンが集って微細
繊維及び最後に原繊維となる。
［発明が解決しようとする課題］ コラーゲンの強度は、原繊維内部の種々のりシン残基間
や原繊維どうしての架橋によって提供される。架橋過程
の第一段階は細胞外リシルオキシダーゼにょろりシン及
びヒドロキシリシン残基の脱アミノ化であり、アルデヒ
ド基ができる。次にこれらの反応性の高い基が架橋を形
成する。架橋の量と種類は、種々の組織型の強度要求に
応じて大幅に変わる。架橋が抑制されると、組織は弱く
なり、従って極めて容易に裂ける。エーラー・ダンロス
症候群やマルファン症候群のような、ある重症の症例は
、コラーゲン架橋の欠如と関連がある。コラーゲン架橋
は必須ではあるが、ある場合には、例えば肺繊維症など
種々の繊維症状や、増殖性硝子１木網膜症、外科的瘉痕
形成、全身的硬化症、強皮症、及びケロイドで起こるよ
うなコラーゲン代謝の欠陥を特徴とする症状や疾患では
、架橋を予防ないし低減化することが望ましい。
ペニシラミンやベータアミノプロピオニトリル（ＢＡＰ
ＩＪ）のような、コラーゲン架橋のある阻害剤が知られ
ている。ＢＡＰＮは特にリシルオキシダーゼを抑制する
能力ゆえに架橋を予防することで知られている。ペニシ
ラミンとＢＡＰＮの双方とも、動物やヒトて、コラーゲ
ン異常蓄積と関連する症状への効果について広範囲に研
究された。本出願人らは、あるハロゲン化アリルアミン
類がリシルオキシダーゼの阻害剤てあり、コラーゲン異
常蓄積と関連する病状の処置に有用であることを今や発
見した。
［課題を解決する手段］ 式１ ％式％） ［式中ＸとＶは同しもので、各々フルオロ、クロロ、又
はブロモ基であるか、又はＸとＹの一方が水素で、他方
がフルオロ、クロロ、又はブロモ基てあり、Ｒ１は水素
又は（ＣＩ−Ｃ，ｔ）アルキル基であり、Ａは 一（ＣＩＩ　２　）　ｍ−ＣＩＩ　（ＣＨ２）。
（ここてＲ２は水素、メチル、又はエチルてあり、ｍと
ｎは独立に０−１６の整数であるが、但しｍ＋１１が１
７より大きくはありえないとの条件付き）；−（Ｃ）１
２　）　＋）−Ｄ　−（ＣＩｔ。）。
（ここでＤは酸素又は硫黄であり、ｐは０−１６の整数
、ｑは１−１６の整数であるが、但し＋ｎ＋ｎが１７よ
り大きくはありえないとの条件付き）；及び −（ＣＨ２）　ｒ　−ＣＩＩ　＝ＣＨ−（ＣＨ２）　ｓ
（ここでＳは！−１６の整数、ｒは０−１６の整数であ
るが、但しｒ＋ｓは１６より大きくはありえないとの条
件付き）から選ばれる２価の基であり、またＲはメチル
基又はフェニルであるか、又はＲは（ＣＩ−Ｃ６）アル
キル、（Ｃ１−Ｃｓ）アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、ニ
トロ、（Ｃ，−Ｃ５）アルキルカルボニル、ヘンジイル
、又はフェニルのうちの一つ又は二つの成員で置換され
たフェニルであるか、又はＲは１−又は２−ナフチル；
ｌ−５２−又は３−インデニル；ｌ−１２−又は９−フ
ルオレニル；１−１２−又は３−ピペリジニル；２−又
は３−ピロリル；２−又は３−チエニル；２−又は３−
フラニル；２−又は３−インドリル；２−又は３−チア
ナフチレニル；又は２−又は３−ヘンゾフラニルである
］の化合物類、又は薬学的に受は入れられるその塩が提
供されている。
Ａで表わされる２価の基の例は−ＣＨ２−１−（Ｃｏ。
）２−１−（Ｃ１１゜）３−５−　（ＣＩＩ。）４−１
−　（Ｃ！＋。）５−１−　Ｃ１１２５−（Ｃ１１゜）
２−１ＣＨ２０（Ｃ）１２）２−１及び−ＣＩＩ　＝　
ＣＩＩ　−Ｃ）Ｉ　２−である。用語ｒ（（、−ＣＳ）
アルキル」とは、直鎖及び分枝鎖アルキル基を意味して
いる。（Ｃｚ−Ｃｓ）アルキル基の例はメチル、エチル
、１１−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、第三ブチル、及びｎ−ペンチルである。
用語ｒ（（１−（５）アルコキシ」とは、直鎖及び分枝
鎖アルコキシ基を意味している。（ＣＩ−Ｃ５）アルコ
キシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｎ−ペ
ントキシである。用語「（自−ＣＳ）アルキルカルボニ
ル」は、直鎖及び分枝鎖アルキルカルボニル基を意味し
ている。このような基の例はアセチル、プロピオニル、
及びｎ−ブチリルである。
式ｌ化合物類が一つ又は二つの二重結合を含んでいるた
め、アリルアミン二重結合と、Ａが存在する場合はＡ基
オレフィン結合に、幾何異性体が可能であることが、当
業者に明らかであろう。本発明化合物類の名前を挙げる
際に、二重結合の立体化学を示すのに接頭語の（Ｅ）と
（Ｚ）が慣用的に使用されている。立体化学の指示がな
い場合は、実質的に純粋な異性体又は混合物が意図され
ている。
ＸとＹの一方がフルオロ、クロロ、又はブロモ基で、他
方が水素の場合の化合物類では、出願人らはへ口基が−
Ｒ又は−Ａ−Ｒ基に対してシスに方向づけられた場合の
化合物類を好ましいと考える。
本発明化合物類は遊離塩基型と酸付加塩型の双方で有用
である。酸付加塩類は使用に都合のよい形であり、実際
上、塩の使用は同等量の遊離塩基の使用に相当している
。「薬学的に受は入れられる酸付加塩類」という表現は
、式■の塩基化合物の（１：意の無毒性有機又は無機酸
付加塩類に当てはめる意図がある。適当な塩類を形成す
る無機酸類の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、
並びにオルト燐酸−水素ナトリウムと硫酸水素カリウム
のような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する
有機酸の例は、モノ−ジー、及びトリカルボン酸類を包
含する。このような酸の例は、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、ゲルター
ル酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息
香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サ
ノチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸である。適当な
塩類を形成する他の有機酸類は、メタンスルホン酸と２
−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸類で
ある。塩類は水和型又は実質的に無水型で存在できる。
酸塩類は、適当な酸を含有する水溶液又は水性アルコー
ル溶液又は他の適当な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液
を蒸発させて単離するか、又は遊離塩基を有機溶媒中で
反応させ、その場合に塩を直接析出させるか、又は溶液
の濃縮によって得るなど、標準手法によってつくられる
。概して、本発明化合物類の酸付加塩類は結晶性材料で
あって、これらは水や種々の親水性有機溶媒中に可溶で
あり、これらは遊離塩基型に比べて、より高い融点と増
加した溶解度を示す。
式１化合物類の例は以下のものである。
２−イソブチル−３−フルオロ−りロロー、又はブロモ
−アリルアミン； ２〜イソプロピル−３−フルオロ−りロロー、又はプａ
モーアリルアミン； ２−（９−オクタデシル）−３−フルオロ−りロロー又
はプロモーアリルアミン； ２−（３−メチル−３−ブテニル）−３−フルオロ−り
ロロー　又はプロモーアリルアミン； ２−（４−メトキシ−２−ブテニル）−３−フルオロ−
りロロー、又はブロモアリルアミン： ２−第二ブチル−３−フルオロ−りロロー　又はブロモ
アリルアミン； ２−ブチル−３−フルオロ−りロロー　又はブロモアリ
ルアミン； ２−へキシル−３−フルオロ−りロロー、又はブロモア
リルアミン； ２−へブチル−３−フルオロ−りロロー、又はブロモア
リルアミン； ２−エトキシメチル−３−フルオロ−りロロー　又はブ
ロモアリルアミン； ２−チオエトキシメチル−３−フルオロ−クロロ−１ 又はブロモアリルアミン； ２−フェニル−３−フルオロ−りロロー、又はブロモア
リルアミン； ２−（２−メトキシフェニル）−３−フルオロ−りロロ
ー又はブロモアリルアミン； ２−（３−メトキシフェニル）−３−フルオロ−りロロ
ー又はブロモアリルアミン； ２−（４−メトキシフェニル）−３−フルオロ−りロロ
ー又はブロモアリルアミン； ２−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−
りロロー、又はブロモアリルアミン； ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−
クロロ−１又はブロモアリルアミン； ２−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−
りａＯ−１又はブロモアリルアミン； ２−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ−
、クロロ−１又はブロモアリルアミン； ２−（３，４−ジメトキシフェニル〉−３−フルオロ−
、クロロ−１又はブロモアリルアミン； ２−（３，５−ジメトキシフェニル）、−３−フルオロ
−１りロロー、又はブロモアリルアミン； ２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フルオロ−りロ
ロー、又はブロモアリルアミン； ２−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フルオロ−りロ
ロー　又はブロモアリルアミン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フルオロ−りロ
ロー、又は、ブロモアリルアミン； ２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−クロロ−又はブロモアリルアミン； ２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−クロロ−又はブロモアリルアミン； ２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−クロロ−１又はブロモアリルアミン； ２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−クロロ−１又はブロモアリルアミン； ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−クロロ−１又はブロモアリルアミン； ２−（３，５−ジヒドロキシフェニルシー３−フルオａ
−クロロー、又はブロモアリルアミン； ２−フェニル−３，３−ジフルオロ−ジクロロ−又はジ
ブロモ−アリルアミン； ２−（２−メトキシフェニル）−３，３−ジフルオロ−
ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン；２−（３−メ
トキシフェニル）−３，３−ジフルオロ−ジクロロ・　
又はジブロモ−アリルアミン；２−（４−メトキシフェ
ニル）−３，３−ジフルオロ−ジクロロ−１又はジブロ
モ−アリルアミン；２−（２，３−ジメトキシフェニル
）−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ−１又はジブロモ
−アリルアミン；２−（２，４−ジメトキシフェニル）
−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ−１又はジブロモ−
アリルアミン；２−（２，５−ジメトキシフェニル）−
３，３−ジフルオロ−、ジクロロ−１又はジブロモ−ア
リルアミン；２−（２，６−ジメトキシフェニル）−３
，３−ジフルオロ−、ジクロロ−１又はジブロモ−アリ
ルアミン；２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，
３−ジフルオロ−、マクロロー、又はジブロモ−アリル
アミン；２−（３，５−ジメトキシフェニル）−３，３
−ジフルオロ−、ジクロロ−１又はジブロモ−アリルア
ミン；２−（２−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジフ
ルオロ−ジクロロ−１又はジブロモ−アリルアミン；２
−（３−ヒドロキシフェニル）−３，３−ジフルオロ−
ジクロロ−１又はジブロモ−アリルアミン；２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３，３−ジフルオロ−ジクロロ
−１又はジブロモ−アリルアミン；２−（２，３−ジヒ
ドロキシフェニル）−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ
−１又はジブロモ−アリルアミン；２−（２，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ
−１又はジブロモ−アリルアミン；２−（２，５−ジヒ
ドロキシフェニル）−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ
−又はジブロモ−７リルアミン；２−（２，６−ジヒド
ロキシフェニル）−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ−
１又はジブロモ−アリルアミン：２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−３，３−ジフルオロ−ジクロロ−又
はジブロモ−アリルアミン；２−（３，５−ジヒドロキ
シフェニル）−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ−又は
ジブロモ−アリルアミン；２−ベンジル−３−フルオロ
−りロロー、又はブロモ−アリルアミン； ２−フェネチル−３−フルオロ−りロロー、又はブロモ
−アリルアミン； ２−（２−メトキシヘンシル）−３−フルオロ−、クロ
ロ−又はプロモーアリルアミン； ２−（３−メトキシベンジル）−３−フルオロ−りロロ
ー又はプロモーアリルアミン； ２−（４−メトキシベンジル）−３−フルオロ−りロロ
ー又はプロモーアリルアミン： ２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−フルオａ−
りロロー又はプロモーアリルアミン； ２−（２，４−ジメトキシヘンシル）−３−フルオロ−
りロロー又はプロモーアリルアミン； ２−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ−
、クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−＜２．Ｇ−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ−
、クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ−
りロロー又はプロモーアリルアミン； ２−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ−
りロロー又はプロモーアリルアミン； ２−（２−ヒトミキシヘンシル）−３−フルオロ−、ク
ロロー又はプロモーアリルアミン； ２−（３−ヒドロキシベンジル戸３−フルオロ−りロロ
ー又はプロモーアリルアミン； ２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−フルオロ−りロ
ロー又はプロモーアリルアミン； ２−（２，３−ジヒドロキシベンジル）−３−フルオロ
−クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−（２，４−ジヒドロキシベンジル）−３−フルオロ
−クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−（２，５−ジヒドロキシヘンシル）−３−フルオロ
−クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−（２，６−ジヒドロキシヘンシル）−３−フルオロ
−クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−フルオロ
ークＯａ−又はプロモーアリルアミン； ２−（３，５−ジヒドロキシヘンシル）−３−フルオロ
−クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−ヘンシル−３，３−ジフルオロ−ジクロロ−又はジ
ブロモ−アリルアミン； ２−（２−メトキシヘンシル）−３，３−ジフルオロ−
、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン；２−（３−
メトキシベンジル）−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ
−又はジブロモ−アリルアミン；２−（４−メトキシヘ
ンシル）−３，３−ジフルオロ−ジクロロ−又はジブロ
モ−アリルアミン；２−（２，３−ジメトキシベンジル
）−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ−又はジブロモ−
アリルアミン；２−＜２．．１−ジメトキシベンジル）
−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ−又はジブロモ−ア
リルアミン；２−（２，５−ジメトキシヘンシル）−３
，３−ジフルオロ−、ジクロロ−又はジブロモ−アリル
アミン；２−（２，６−ジメトキシヘンシル）−３，３
−ジフルオロ−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミ
ン；２−（３，５−ジメトキシベンジル）−３，３−ジ
フルオロ−、シクロロー又はジブロモ−アリルアミン；
２−（２−ヒドロキシヘンシル）−３，：３−ジフルオ
ロ−ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン；２−（３
−ヒドロキシヘンシル）−３，３−ジフルオロ−ジクロ
ロ−又はジブロモ−アリルアミン；２−（４−ヒドロキ
シベンジル）−３，３−ジフルオロ−ジクロロ−又はジ
ブロモ−アリルアミン；２−（２，３−ジヒドロキシベ
ンジル）−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ−又はジブ
ロモ−アリルアミン；２−（２，４−ジヒドロキシベン
ジル）−３，３−ジフルオロ−、ジクロロ−又はジブロ
モ−アリルアミン；２−（２，５−ジヒドロキシベンジ
ル）−３，３−ジフルオロ−ジクロロ−又はジブロモ・
アリルアミン；２−（２，６−ジヒドロキシヘンシル）
−３，３−ジフルオロ−ジクロロ−又はジブロモ−アリ
ルアミン；２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３
，３−ジフルオロ−ジクロロ−又はジブロモ−アリルア
ミン；２−（３，５−ジヒドロキシベンジル）−３，３
−ジフルオロ−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミ
ン；２−フェノキシメチル−３−フルオロ−りロロー又
はプロモーアリルアミン； ２−り４−メトキシフェノキシメチル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−（２，４−ジメトキシフェノキシメチル）−３−フ
ルオロ−りロロー又はプロモーアリルアミン；２−（２
，６−ジメトキシフェノキシメチル）−３−フルオロ−
りロロー又はプロモーアリルアミン；２−（３，４−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）−３−フルオロ−り
ロロー又はプロモーアリルアミン；２−（３−ヒドロキ
シフェノキシメチル）−３−フルオロ−クロロ−又はプ
ロモーアリルアミン；２−（４−ヒドロキシフェノキシ
メチル）−３−フルオロ−、クロロ−又はプロモーアリ
ルアミン；２−（２，３−ジヒドロキシフェノキシメチ
ル）−３−フルオロ−りロロー又はプロモーアリルアミ
ン；２−（２，４−ジヒドロキシフェノキシメチル）−
３−フルオロ−、クロロ−又はプロモーアリルアミン；
２−（２−メチルフェノキシメチル〉−３−フルオロ−
クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−（２−クロロフェノキシメチル）−３−フルオロ−
クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−フルオロ−
クロロ−又はプロモーアリルアミン； ２−（４−）リフルオロメチルフェノキシメチル）−３
−フルオロ−りロロー又はプロモーアリルアミン：２−
チオフェノキシメチル−３−フルオロ−り口ロー又はプ
ロモーアリルアミン； ２−（４−メトキシチオフェノキシメチル）−３−フル
オロ−りロロー又はプロモーアリルアミン；２−（２，
４−ジメトキシチオフェノキシメチル）−３−フルオロ
−りロロー又はプロモーアリルアミン；２−（２，４−
ジクロロチオフェノキシメチル）−３−フルオロ−、ク
ロロ−又はプロモーアリルアミン；２−（４−ヒドロキ
シチオフェノキシメチル）−３−フルオロ−りロロー又
はプロモーアリルアミン；２−（ｌ−ナフチロキシメチ
ル）−３−フルオロ−りロロー又はプロモーアリルアミ
ン：及び ２−（２−ナフチロキシメチル）−３−フルオロ−りロ
ロー又はプロモーアリルアミン。
式１の現在好ましい化合物類は、ＸとＹの一方又は双方
がクロロ又はブロモ基の場合の化合物類である。
本発明化合物類の多くのものが知られており、これらの
化合物類の調製は、例えば１９８４年６月１２日発行の
合衆国特許第４，４５４．１５８号、１９８６年２月５
日発行の英国特許出願第２，１６２，５１８号、及び１
９８７年３月１７日附与された合衆国特許第４，６５０
，９０７号に記述されている。これらの発表文献中に特
定的に記述されていないものの調製は、同様な手順を用
いて容易に調製できる。
肺繊維症など種々の繊維症状や、増殖性硝子体網膜症、
外科的瘉痕形成、全身性硬化症、強皮症、及びケロイド
で起こるようなコラーゲン代謝の欠陥と関連する病状の
処置において本発明化合物類を有用なものとしている能
力は、化合物類のりシルオキシダーゼ抑制能力によって
実証できる。本発明化合物類の代表的なもののりシルオ
キシダーゼ抑制活性を、実施例１に表にしである（第１
表）。
活性成分の投与量は、使用の特定′Ｉ！ｉ量単位、処置
期間、処置を受ける患者の年齢及び性別、処置すべき疾
患の性質と程度によって広範囲に変わる。
投与される活性成分の全量は、一般に約５　ｎＢＨない
し５００　ｍｇの範囲にある。単位適量は活性成分２５
−５００ｍ、ｇを含有し、１日１回以上摂取できる。式
１の活性化合物は、慣用の適量単位形式を使用して薬学
担体と一緒に経口、非経口又は局所的に投与できる。皮
膚のコラーゲン異常蓄積の場合、疾患部位への局所投与
が好ましく、体内部位へのコラーゲン異常蓄積の場合、
局所投与が可能で実際的ならば、それが好ましい。局所
塗布が可能でない場合は、全身的投与は数日間続けるな
ど短期間とし、患者への悪影響について綿密に監視すべ
きである。
ペニシラミンは、コラーゲン異常蓄積を特徴とする病状
の処置に有用であることが知られているが、リシルオキ
シダーゼの抑制以外の機能に基づくことがわかっている
化合物であり、これを式１１ヒ合物と同時投与するのが
有利である。ペニシラミンと同時投与される式１化合物
の有効量は、単独投与時の有効量より少ないと考えられ
、同時投与ペニシラミンの量及び回数に依存しよう。療
法は、同時投与なしに使用される式１化合物及びペニシ
ラミン量より低投与量で開始し、次いで所望の効果を得
るために変更する。ペニシラミン量に比べ、式１化合物
量は、例えばｌ：１ないし１：５００の範囲にありうる
。式１化合物は、ペニシラミン投与と実質的に同時に、
その前又は後に投与できることが理解されよう。
経口投与には、化合物類をカプセル剤、丸薬、錠剤、ト
ローチ剤、ロゼンジ、溶融剤、散剤、溶液、！！！ｉｌ
’ｉ液又は乳濁液のような固体又は液体製剤へ処方でき
る。固体単位適量形式は、乳糖、庶糖、燐酸カルシウム
、及びコーンスターチのような表面活性剤、潤滑剤、及
び不活性充填剤を含有する通常の硬殻又は軟膜ゼラチン
型のカプセル剤でありうる。別の態様では、本発明化合
物類は、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチン
のような結合剤、投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けるた
めのポテトスターチ、アルギニン酸、コーンスターチ、
及びグアーゴムのような崩壊剤、錠剤粒剤の流れを改善
し、錠剤ダイス及び打抜き機の表面への錠剤材料の接着
を防ぐための潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又は
ステアリン酸マグネシウム、カルシウム又は亜鉛、錠剤
の美観を強化し、患者に受入れやすくするための染料、
着色剤及び香料と組合わせた乳糖、庶糖、及びコーンス
ターチのような慣用の錠剤基剤で錠剤化できる。経口液
体適量形式での使用に適した助剤は、薬学的に受は入れ
られる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えた、又は
加えない水とアルコール類、例えばエタノール、ベンジ
ルアルコール、及びポリエチレンアルコール類のような
希釈剤を包含する。
本発明化合物類は、非経口的に、すなわち皮下、静脈内
、筋肉内、又は腹膜内に、薬学担体を伴った薬理学的に
受入れられる希釈剤中の化合物の注射可能なＮ量として
投与できる。薬学担体は、水、食塩水、デキストロース
水溶液、及び関連のｍ溶液のような無菌液体又は液体混
合物、エタノール、イソプロパツール、又はヘキサデシ
ルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコー
ルやポリエチレングリコールのようなグリコール類、２
゜２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノー
ルのようなグリセロールケタール類、ポリ（エチレング
リコール）４００のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂
肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グ
リセリドでありうる。これらに石鹸又は洗剤のような薬
学的に受は入れられる表面活性剤、ペクチン、カーボッ
−類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、又はカルボキシメチルセルロースのような懸
濁剤、又は乳化剤その他の薬学助剤を加えても加えなく
ともよい。
本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石油、
動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油
、ごま油、綿実油、とうもろこし油、オリーブ浦、ペト
ロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸類はオレイン
酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包含する。
適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルとミ
リスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は脂肪酸の
アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールア
ミン塩であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメ
チルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリ
ジニウムハライド類、及びアルキルアミンアセテート類
；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレ
フィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテ
ル、及びモノグリセリドサルフェート類、及びスルホサ
クシネート類；非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオ
キシド、脂肪酸アルカノール、アミド類及びポリオキシ
エチレンポリプロピレン共重合体類；及び両性洗剤、例
えばアルキル−ベーターアミノプロピオネート類と２−
アルキルイミダシリン第四級アンモニウム塩類、並びに
混合物類を包含する。本発明の非経口組成物類は、典型
的には溶液中に活性成分的０．５ないし約２５重′ａｚ
を含有する。防腐剤と緩？ｌｊ液も有利に使用できる。
注射部位での刺激を最小限（ヒないし排除するために、
このような組成物類は約１２ないし約１７の親水親油バ
ランス（ＨＬＢ）をもった非イオン性表面活性剤を含有
できる。このような処方剤中の表面活性剤の量は約５な
いし約ｌ５１ｆｉ　ｌ：の範囲にある。表面活性剤は上
のＨＬＢをもつ単一成分か、又は所望のＨＬＢをもった
二つ以上の成分の混合物でありうる。非経口処方剤中に
使用される表面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類の部類、例えばソルビタンモノオレエー
ト、及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールと
の縮合によってつくられる親水性塩基とエチレンオキシ
ドとの高分子層アダクトである。
本発明化合物類は、皮膚のコラーゲン異常蓄積を特徴と
する病状を処置するのに使用される時は、局所的に投与
するのが好ましい。ゲル及び軟膏を含めた上記の液体処
方剤の任意のものは、スキンローションとクリームの形
をとり、皮膚軟化薬、香料、アストリンゼント、シェー
ビングローション、コロン、コスメチックファンデーシ
ョン、及び同様な製剤も含有できる。概して本発明の局
所組成物は、組成物１００　ｎｉｌ当たり式１（ヒ合物
約０．０１ｇないし約５ｇを含有しよう。
実施例１　リシルオキシダーゼ抑制研究リシルオキシダ
ーゼ製剤は、エム・エイ・ウィリアムス（Ｍ、Ａ、ｌＪ
ｉ　Ｉ　Ｉ　ｉａｍｓ）及びエッチ・エム・ケイガン（
Ｈ，Ｍ、Ｋａｇａｎ）、Ａｎａｌ、　８ｉｏｃｌ＋ｅｍ
、　１４９巻４３０−４３７頁（１９８５年）、またエ
ッチ・エム・ケイガン及びケイ・エイ・サリバン（に、
Ａ、　５ｕｌｌｉｖａｎ）、Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎＥｎｚ
ｙｍｌ、　８２巻６３７−６５０頁（１９８２年）、が
ら変更された手１１１ａによって中太動脈から得られる
。大動脈＋、１、酵素調製口に新鮮なものを得て、実験
に使用する期間中４°Ｃに保持する。大動脈を微粉砕し
、緩衝］液（組織ｇあたり１６ｍＭ燐酸カリウムと１ｍ
Ｍフッ化フェニルメチルスルホニルからなる’ｔｌ　ｊ
Ｆ液２．５　ｍｌ）中て、Ｏ，１５Ｍ　ＮａＣｌを加え
て９０秒間に均質化し、次に混合物を遠心分ＲＥ　（Ｉ
　Ｉ　、　０００ｘｇで２Ｑ分）にかける。
均質化に続いて、緩？ｔｙ液に０．１５Ｍ　ＮａＣ１を
加えたもの、縁石液のみ、及び緩衝液に団尿素を加えた
もので遠心分離手順をくり返す。団尿素で均質化後、混
合物を１時間かきまぜてから遠心分離にかける。
生ずるペレットを緩衝液プラス４Ｍ尿素中で均質１ヒし
、１８時間かきまぜ、遠心分離する。リシルオキシダー
ゼ活性をもつ上澄み）αを保存する。組織を緩衝液プラ
ス４Ｍ尿素中で均質化し、−夜かきまぜ、更に２回遠心
分雛にかける。リシルオキシダーゼ活性をもつ上澄み液
を１采存する。
検定法はビー・シー・トラックマン（Ｐ、Ｃ，Ｔｒａｃ
ｋｍ　ａ　ｎ　）ら、Ａｎａｌ、　　８ｉｏｃｈｅｍ、
　　１１３巻３３６−３４２頁（１９８１年）のものを
採択している。各検定は２本の管からなるもので、１本
は最初から０．２ｍＭβ−アミノプロピオニトリル（Ｂ
ＡＰＮ）を含有し、もう１本は、これにＢＡＰＮを加え
て反応を停止させるためのものである。
リシルオキシダーゼ製剤（０，１５０ｍｌ）、尿素（０
、３００１，４Ｍ）、緩衝ｔα（０，０３０ｉｆ、２０
０ｍＭボレート、ｐｏ＝８．２）、ホモバニリン酸（５
０ｍＭｉ８液０．０２０　ｍｌ）、及びワサビダイコン
ペルオキシダーゼ（タンパクｍ１当たり５１１１ｇでシ
グマ■型０．０１０　ｍｌ）を試験管中５５℃、２分間
培養する。カダベリン（１５０ｍＭ、　０．１００　ｉ
ｔ）と試験化合物を添加し、培養を更に１０分間５５°
Ｃて続ける。次に、Ｂ　、Ａ　Ｐ　Ｎを含有していない
管にＢＡＰＮを添加した後、この混合物を含有する試験
管を水浴中で冷却する。０分と１０分にＢＡＰＲを受け
た対応試験管間の蛍光（励起３１５ｎｍ、発光４２５　
ｎｍ）の差は、酵素活性の尺度である。リシルオキシダ
ーゼで転化されたカダベリンの量を測定する標準曲線は
、次のようにつくられる。ＢＡＰＮを含有する検定混合
物を上記のようにつくり、既知量の過酸化水素をカダベ
リンと同時に添加し、１０分間の反応後の蛍光の変化を
測定する。
この方法を使用して、１ｃ６０（抑制濃度）、すなわち
酵素活性を５ｏｚ抑制するのに必要な試験化合物濃度、
で表、わされるリシルオキシダーゼ抑制活性が、本発明
の種々の化合物類に対して測定された。
その結果を第１表に示す。
第１表 ハロゲン化アリルアミン類の リシルオキシダーゼ抑制活性 試験化合物 （Ｅ）−２−（４−フルオロフェネチル）３−フルオロ
アリルアミン （Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニルプロピル〉
−３−フルオロアリルアミン（Ｅ）−２−（チオフェノ
キシメチル）−３−フルオロアリルアミン （ε）−２−フェニル−３−フルオロ アリルアミン （Ｚ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−
３−フルオロアリルアミン （Ｚ）−２−（２−チエニル）−３−フルオロアリルア
ミン Ｃｓｏ（Ｍ） ｌｘｌｏ−” ｌＸｌ０　　” １ｘｌＯ””’ ｘｌＯ−９ ｘｌＯ−９ Ｘｌ０−９ （Ｃ１２−イソブチル−３−フルオロ アリルアミン （Ｅ）−２−ウンデシル−３−フルオロアリルアミン （Ｅ）−２−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−フ
ルオロアリルアミン （Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−３−フルオロアリルアミン（Ｃ１２−フェネチル
−３−クロロ アリルアミン （Ｃ１２−イソブチル−３−クロロ アリルアミン （Ｅ）−２−フェニル−３−クロロアリルアミン ｌＸｌ０−８ Ｘｌ０−７ Ｘｌ０−７ ｘｌＯ−６ １に１０−８ ｌｘｌｏ−７ １、ｖ　ｌ　Ｏ−７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中ＸとＹは同じもので、各々フルオロ、クロロ、又
    はブロモ基であるか、又はＸとＹの一方が水素で、他方
    がフルオロ、クロロ、又はブロモ基であり、Ｒ＿１は水
    素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であり、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ
    とｎは独立に０−１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１
    ７より大きくはありえないとの条件付き）； −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ここで
    Ｄは酸素又は硫黄であり、ｐは０−１６の整数、ｑは１
    −１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１７より大きくは
    ありえないとの条件付き）；及び −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿５−
    （ここでｓは１−１６の整数、ｒは０−１６の整数であ
    るが、但しｒ＋ｓは１６よりおおきくはありえないとの
    条件付き）から選ばれる２価の基であり、また Ｒはメチル基やフェニルであるか、又はＲは（Ｃ＿１−
    Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフ
    ルオロメチル、ニトロ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルカ
    ルボニル、ベンゾイル、又はフェニルのうちの一つ又は
    二つの成員で置換されたフェニルであるか、又はＲは１
    −又は２−ナフチル；１−、２−又は３−インデニル；
    １−、２−又は９−フルオレニル；１−、２−又は３−
    ピペリジニル；２−又は３−ピロリル；２−又は３−チ
    エニル；２−又は３−フラニル；２−又は３−インドリ
    ル；２−又は３−チアナフチレニル；又は２−又は３−
    ベンゾフラニルである］の化合物、又は薬学的に受け入
    れられるその塩の有効量を含む、処置が必要な患者のコ
    ラーゲン異常蓄積と関連する病状の処置剤。 ２、ＸとＹが各々クロロ又はブロモ基であるか、又はＸ
    とＹの一方がクロロ又はブロモ基で、他方が水素である
    、特許請求の範囲第１項の処置剤。 ３、Ｒがフェニルか、又はＲが（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アル
    キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、ヒドロキシ、ク
    ロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル
    、ニトロ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルカルボニル、ベ
    ンゾイル、又はフェニルでモノ−又はジ置換されたフェ
    ニルである、特許請求の範囲第１項又は第２項の一方の
    処置剤。 ４、Ｒがメチル基であり、またＡが存在する場合は、Ａ
    が ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ
    とｎは独立に０−１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１
    ７より大きくはありえないとの条件付き）；及び−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ここでＤは酸
    素又は硫黄であり、ｐは０−１６の整数、ｑは１−１６
    の整数であるが、但しｍ＋ｎが１７より大きくはありえ
    ないとの条件付き）から選ばれる２価の基である、特許
    請求の範囲第１項又は第２項の一方の処置剤。 ５、Ｒがメチル基であり、Ａが存在する場合は、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ
    は０−１６の整数、ｎは０である）；及び−（ＣＨ＿２
    ）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ここでＤは酸素又は
    硫黄であり、ｐは０−１６の整数、ｑは整数１である）
    から選ばれる２価の基である、特許請求の範囲第１項又
    は第２項の一方の処置剤。 ６、Ｒがフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェ
    ニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ク
    ロロフェニル、又はジクロロフェニルである、特許請求
    の範囲第２項の処置剤。 ７、Ａが存在しないか、又はＡがメチレン基又は式−Ｓ
    ＣＨ＿２−又は−ＯＣＨ＿２−の基である、特許請求の
    範囲第６項の処置剤。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中ＸとＹは同じもので、各々フルオロ、クロロ、又
    はブロモ基であるか、又はＸとＹの一方が水素で、他方
    がフルオロ、クロロ、又はブロモ基であり、Ｒ＿１は水
    素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であり、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ
    とｎは独立に０−１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１
    ７より大きくはありえないとの条件付き）； −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ここで
    Ｄは酸素又は硫黄であり、ｐは０−１６の整数、ｑは１
    −１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１７より大きくは
    ありえないとの条件付き）；及び −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿５−
    （ここでｓは１−１６の整数、ｒは０−１６の整数であ
    るが、但しｒ＋ｓは１６より大きくはありえないとの条
    件付き）から選ばれる２価の基であり、また Ｒはメチル基又はフェニルであるか、又はＲは（Ｃ＿１
    −Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、
    ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリ
    フルオロメチル、ニトロ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル
    カルボニル、ベンゾイル、又はフェニルのうちの一つ又
    は二つの成員で置換されたフェニルであるか、又はＲは
    １−又は２−ナフチル；１−、２−又は３−インデニル
    ；１−、２−又は９−フルオレニル；１−、２−又は３
    −ピペリジニル；２−又は３−ピロリル；２−又は３−
    チエニル；２−又は３−フラニル；２−又は３−インド
    リル；２−又は３−チアナフチレニル；又は２−又は３
    −ベンゾフラニルである］の化合物、又は薬学的に受け
    入れられるその塩の有効量を含むリシルオキシダーゼ阻
    害剤。 ９、ＸとＹが各々クロロ又はブロモ基であるか、又はＸ
    とＹの一方がクロロ又はブロモ基で、他方が水素である
    、特許請求の範囲第８項の阻害剤。 １０、Ｒがフェニルか、又はＲが（Ｃ＿１−Ｃ＿５）ア
    ルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、ヒドロキシ、
    クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルカルボニル、
    ベンゾイル、又はフェニルでモノ−又はジ置換されたフ
    ェニルである、特許請求の範囲第８項又は第９項の一方
    の阻害剤。 １１、Ｒがメチル基であり、またＡが存在する場合は、
    Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ
    とｎは独立に０−１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１
    ７より大きくはありえないとの条件付き）；及び−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ここでＤは酸
    素又は硫黄であり、ｐは０−１６の整数、ｑは１−１６
    の整数であるが、但しｍ＋ｎが１７より大きくはありえ
    ないとの条件付き）から選ばれる２価の基である、特許
    請求の範囲第８項又は第９項の一方の阻害剤。 １２、Ｒがメチル基であり、Ａが存在する場合は、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ
    は０−１６の整数、ｎは０である）；及び−（ＣＨ＿２
    ）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ここでＤは酸素又は
    硫黄であり、ｐは０−１６の整数、ｑは整数１である）
    から選ばれる２価の基である、特許請求の範囲第８項又
    は第９項の一方の阻害剤。 １３、Ｒがフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフ
    ェニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、
    クロロフェニル、又はジクロロフェニルである、特許請
    求の範囲第９項の阻害剤。 １４、Ａが存在しないか、又はＡがメチレン基又は式−
    ＳＣＨ＿２−又は−ＯＣＨ＿２−の基である、特許請求
    の範囲第１３項の阻害剤。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中ＸとＹは同じもので、各々フルオロ、クロロ、又
    はブロモ基であるか、又はＸとＹの一方が水素で、他方
    がフルオロ、クロロ、又はブロモ基であり、Ｒ＿１は水
    素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であり、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ
    とｎは独立に０−１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１
    ７より大きくはありえないとの条件付き）； −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ここで
    Ｄは酸素又は硫黄であり、ｐは０−１６の整数、ｑは１
    −１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１７より大きくは
    ありえないとの条件付き）；及び −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿５−
    （ここでｓは１−１６の整数、ｒは０−１６の整数であ
    るが、但しｒ＋ｓは１６より大きくはありえないとの条
    件付き）から選ばれる２価の基であり、また Ｒはメチル基、フェニル基か、又はＲが（Ｃ＿１−Ｃ＿
    ５）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ、ヒドロ
    キシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオ
    ロメチル、ニトロ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルカルボ
    ニル、ベンゾイル、又はフェニルの一員又は二員で置換
    されたフェニルであるか、又は Ｒは１−又は２−ナフチル；１−、２−又は３−インデ
    ニル；１−、２−又は９−フルオレニル；１−、２−又
    は３−ピペリジニル；２−又は３−ピロリル；２−又は
    ３−チエニル；２−又は３−フラニル；２−又は３−イ
    ンドリル；２−又は３−チアナフチレニル；又は２−又
    は３−ベンゾフラニルである］の化合物、又は薬学的に
    受け入れられるその塩の有効量を含む、ペニシラミンの
    リシルオキシダーゼ阻害量を一緒に投与して患者のコラ
    ーゲン異常蓄積と関連する病状を処置するための薬剤。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中ＸとＹは同じもので、各々クロロ、又はブロモ基
    であるか、又はＸとＹの一方が水素で、他方がクロロ又
    はブロモ基であり、 Ｒ＿１は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であり
    、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ
    とｎは独立に０−１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１
    ７より大きくはありえないとの条件つき）； −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ここで
    Ｄは酸素又は硫黄であり、ｐは０−１６の整数、ｑは１
    −１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１７より大きくは
    ありえないとの条件付き）；及び −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿５−
    （ここでｓは１−１６の整数、ｒは０−１６の整数であ
    るが、但しｒ＋ｓは１６より大きくはありえないとの条
    件付き）から選ばれる２価の基であり、また Ｒはメチル基である］の化合物、又は製薬学的に受け入
    れられるその塩。 １７、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素、メチル、又はエチルであり、ｍ
    とｎは独立に０−１６の整数であるが、但しｍ＋ｎが１
    ７より大きくはありえないとの条件付き）；及び−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｐ−Ｄ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−（ここでＤは酸
    素又は硫黄であり、ｐは０−１６の整数、ｑは１−１６
    の整数であるが、但しｍ＋ｎが１７より大きくはありえ
    ないとの条件付き）から選ばれる２価の基である、特許
    請求の範囲第１６項の化合物。 １８、Ａが存在しないか、又はＡがメチレン基又は式−
    ＳＣＨ＿２−又は−ＯＣＨ＿２−の基である、特許請求
    の範囲第１６項の化合物。 １９、２−（イソブチル−３−クロロアリルアミンであ
    る、特許請求の範囲第１６項の化合物。 ２０、特許請求の範囲第１９項の化合物の（Ｅ）異性体
    。 ２１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＡは上に定義されたとおりであり
    、Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
    化学式、表等があります▼である］の化 合物を、コハク酸イミド、マレイミド、又はフタルイミ
    ド基から第一級アミノ基への転化についてそれ自体はこ
    の技術で知られた方法で処理することからなる、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中Ｘ、Ｙ、Ａ、及びＲは上に定義されたとおり］の
    化合物の製法。 ２２、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチルであり、Ｒ、Ｘ
    、Ｙ及びＡが上に定義されたとおりである、特許請求の
    範囲第２１項による方法。 ２３、Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼であり、
    処理がヒドラジンとの反応、又は強い鉱酸を使用する加
    水分解開裂を含めてなる、特許請求の範囲第２１項によ
    る方法。 ２４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中Ｘ、Ｙ及びＲは特許請求の範囲第２１項で定義さ
    れたとおりであるが、但しＸかＹの一方がフッ素、塩素
    、又は臭素の時には、他方は水素でありえないとの条件
    付きである］のアルコールを、ヒドロキシから第一級ア
    ミノ基への転化についてこの技術でそれ自体知られた方
    法で処理することからなる、特許請求の範囲２１項によ
    る化合物の製法。 ２５、アルコールがそれ自体この技術で知られた方法で
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中Ｘ、Ｙ及びＲは特許請求の範囲第２１項で定義さ
    れたとおりであるが、但しＸかＹの一方がフッ素、塩素
    、又は臭素の時には、他方は水素ではありえず、またＢ
    はサクシンイミド、フタルイミド、又はマレイミド、ヘ
    キサメチレンテトラアンモニウム基、又は（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿４）アルキルカルボキシアミノ基である］の誘導体へ
    転化され、該誘導体が続いてサクシンイミド、フタルイ
    ミド、マレイミド基、ヘキサメチレンテトラアンモニウ
    ム基又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルカルボキシアミノ
    基から第一級アミノ基への転化でそれ自体この技術に知
    られた方法によって処理される、特許請求の範囲第２４
    項による方法。 ２６、（ａ）Ｂがサクシンイミド、フタルイミド、又は
    マレイミドであって、該基からアミノ基への転化がヒド
    ラジンとの反応又は強酸を使用する加水分解開裂からな
    るか、 （ｂ）Ｂがヘキサメチレンテトラアンモニウム基であっ
    て、該基からアミノ基への転化が強酸と一緒に加熱して
    処理することからなるか、又は （ｃ）Ｂが（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルカルボキシアミ
    ノ基であって、該基からアミノヘの転化が強い鉱酸によ
    る加水分解からなる、 特許請求の範囲第２５項による方法。 ２７、Ｘがフッ素、Ｙが水素、Ｒが３，４−ジメトキシ
    フェニル、及びＲ＿１が水素であり、つくられる生成物
    が（Ｅ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−
    ３−フルオロアリルアミンである、特許請求の範囲第２
    ３、２４、２５及び２６項による方法。 ２８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＡは特許請求の範囲第２１項で定
    義されたとおりであり、Ｒｄは水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿
    ４）アルキルである］の化合物を、この技術で知られた
    方法で還元することを含めてなる、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＡは特許請求の範囲第２１項で定
    義されたとおりであるが、但しＲはモノ−、ジ−、又は
    トリ−ヒドロキシフェニルでありえないとの条件付きで
    あり、またＸとＹの一方がフッ素、塩素、又は臭素の時
    には、他方が水素でありえず、Ｒ＿３はヒドロキシであ
    る］の化合物の製法。 ２９、還元が水素化ジイソブチルアルミニウムを使用し
    て実施される、特許請求の範囲第２８項による方法。
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