CN1035497A - 赖氨酰氧化酶的抑制剂 - Google Patents

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伊恩·A·麦克唐纳
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Abstract

本发明是关于赖氨酰氧化酶抑制剂及其用于治疗由胶原异常沉积引起的疾病。

Description

胶原是皮肤，腱，骨骼，软骨，和结缔组织中的主要蛋白质。胶原分子以由α-链组成的三股螺旋状结构为特征，每个胶原分子长度约300nm，直径1.5nm。具有某些在终产物中不存在的，称为延伸肽链的残基的前体前α-链是在纤维母细胞内由RNA介导的肽链合成的初产物。这些前α-链先在细胞内装配成三股的前胶原分子，该组成中的赖氨酸和脯氨酸残基再被羟化和糖苷化。分泌时，前胶原分子的延伸肽链被裂解而形成胶原。分泌后，胶原装配于微原纤维中，最终成原纤维。胶原的强度依赖于原纤维内部或两个原纤维之间各赖氨酸残基间的交联。交联过程的第一步是在细胞外赖氨酰氧化酶作用下，赖氨酸和羟化赖氨酸的脱氨基作用产生醛基基团。这些高反应性基团再形成交联键。交联键的数量和类型根据各种组织类型所需要的强度而有很大差异。如果交联被抑制，组织变脆，从而很易被撕裂。某些严重的病症就与交联胶原的缺乏有关，如Ehlers-Danlos综合症和Marfan氏综合症。虽然胶原交联很重要，但某些情况下又希望防止或减少交联，如在纤维化病症中发生的那样，以胶原代谢缺陷为特征的一些疾病，例如肺纤维变性，增生性玻离体视网膜病，外科疤痕，全身性硬化症，硬皮病，及瘢痕瘤等。
已知某些胶原交联抑制剂，如青霉胺和β-氨基丙腈（BAPN）。已知BAPN由于能抑制赖氨酰氧化酶而特异性地防止交联。青霉胺和BAPN已在动物和人体内广泛地研究了它们对与胶原异常沉积有关病症的作用。本申请人发现某些卤素化的烯丙胺是赖氨酰氧化酶的抑制剂并用于治疗与胶原异常沉积有关的疾病。
本发明的总结
结构式1的化合物
Figure 891011560_IMG22
其中X和Y已知可相同，为氟，氯，溴基，也可不同当X个为氢，Y为氟，氯或溴;而当Y为氢时，X为氟，氯或溴。
R1为氢或一个C1-C4的烷基。
A是一个选自下式的二价基团：
Figure 891011560_IMG23
其中R2是氢、甲基或乙基，而m和n分别为0-16的整数，且m+n不能大于17;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）p-D-（CH2）q-
其中D是氧或硫，p是0-16的整数，而q是1-16的整数，且p+q不能大于17;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）r-CH＝CH-（CH2）s-
其中s是1-16的整数，而r是0-16的整数，且r+s不能大于16;
R是甲基，苯基或用C1-C5的烷基，C1-C5的烷氧基，羟基，氯、溴、氟、碘，三氟甲基，硝基，C1-C5的烷基羰基。苯甲酰或苯基中的一个或两个基团取代的苯基。
R或是1-或2-萘基，1-、2-或3-茚基;1-2-或9-芴基;1-，2-或3-哌啶基;2-或3-吡咯基;2-或3-噻嗯基;2-或3-呋喃基;2-或3-吲哚基;2-或3-硫茚基;2-或3-苯并呋喃基;
或上述化合物药物学可接受的盐。
作为A表示的二价基团的例子是-CH2-，-（CH2）2-，-（CH2）3-，-（CH2）4-，-（CH2）5-，-CH2S-（CH2）2-，-CH2O（CH2）2-，和-CH＝CH-CH2-。这里的C1-C5的烷基是指直链和有支链的烷基。例如：甲基、乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基和正戌基。“C1-C5的烷氧基”也是指直链和有支链的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和正戌氧基。“C1-C5的烷羰基”是指直链和有支链的烷羰基，如：乙酰，丙酰和正丁酰。
本领域的专业人员会意识到式Ⅰ化合物含1-2个双键，因此可能存在几何异构现象，就是说如果存在在烯丙胺双键和在A基团中的烯键时。在命名本发明的化合物时，以常规方式字头用“E”和“Z”表示双键的立体化学状态。如果没有字头则为某种纯异构体或其混合物。这些化合物中如果X（或Y）是氟、氯或碘，则Y（或X）是氢。申请人选卤原子对-R或-A-R基是顺式的化合物。
本发明的化合物可以游离硷及酸加成盐的形式应用。酸加成盐在应用中是更方便的形式，量是根据游离硷计算的。“药物学上可接受的酸加成盐”是指式1硷性化合物的任何无毒的有机或无机酸盐。成盐的无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸及诸如磷酸氢钠和硫酸氢钾等酸式金属盐。成盐的有机酸包括单、双和三羧酸，如：乙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戌二酸，反丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，顺丁烯二酸，羟基顺丁烯二酸，苯甲酸，羟基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水相酸和2-苯氧苯甲酸。其他适合成盐的酸还有磺酸，如：甲基磺酸和2-羟乙基磺酸。盐可以水合形式或脱水形式存在。可用标准技术制备该酸式盐，如：将游离硷加入含合适酸的水溶液或水-醇溶液或其他溶剂的溶液，再蒸馏分离产品;或将该游离硷先溶在有机溶液中再与酸反应，然后直接提取该盐或浓缩反应盐后再分离。一般说来，本发明化合物的酸式加成盐是能溶于水及各种亲水有机溶剂的晶体材料，与其游离硷比较，盐熔点更高，溶解度更大。
作为式1化合物的例子有：
2-异丁基-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-异丙基-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（9-十八烯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3-甲基-3-丁烯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（4-甲氧基-2-丁烯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-仲-丁基-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-丁基-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-己基-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-庚基-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-硫代乙氧基甲基-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-苯基-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2-甲氧基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3-甲氧基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（4-甲氧基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，3-二甲氧基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二甲氧基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，5-二甲氧基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，6-二甲氧基苯）-3-氟（氯，溴）-烯丙胺;
2-（3，4-二甲氧基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3，5-二甲氧基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2-羟基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3-羟基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（4-羟基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，3-二羟基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二羟基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，5-二羟基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，6-二羟基苯）-3-氟（氯），或溴）-烯丙胺;
2-（3，4-二羟基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3，5-二羟基苯）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-苯基-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2-甲氧基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（3-甲氧基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（4-甲氧基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2，3-二甲氧基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二甲氧基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2，5-二甲氧基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2，6-二甲氧基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（3，4-二甲氧基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（3，5-二甲氧基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2-羟基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（3-羟基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（4-羟基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2，3-二羟基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二羟基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2，5-二羟基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2，6-二羟基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（3，4-二羟基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（3，5-二羟基苯）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-苄基-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-苯乙基-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2-甲氧基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3-甲氧基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（4-甲氧基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，3-二甲氧基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二甲氧基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，5-二甲氧基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，6-二甲氧基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3，4-二甲氧基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3，5-二甲氧基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2-羟基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3-羟基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（4-羟基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，3-二羟基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二羟基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，5-二羟基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（2，6-二羟基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3，4-二羟基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-（3，5-二羟基苄基）-3-氟（氯，或溴）-烯丙胺;
2-苄基-3，3-二氟（二氯，二溴）-烯丙胺;
2-（2-甲氧基苄基）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（3-甲氧基苄基）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（4-甲氧基苄基）-3，3-二氟（二氯，或二溴）-烯丙胺;
2-（2，3-二甲氧基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二甲氧基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（2，5-二甲氧基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（2，6-二甲氧基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（3，5-二甲氧基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（2-羟基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（3-羟基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（4-羟基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（2，3-二羟基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二羟基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（2，5-二羟基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（2，6-二羟基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（3，4-二羟基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-（3，5-二羟基苄基）-3，3-二氟（二氯或二溴）-烯丙胺;
2-苯氧基甲基-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（4-甲氧基苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二甲氧基苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（2，6-二甲氧基苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（3-羟基苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（4-羟基苯氧基甲基）-3-氟（氯-，或溴-）-烯丙胺;
2-（2，3-二羟基苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二羟基苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（2-甲基苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（2-氯代苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（4-氯代苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（4-三氟甲基苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-硫代苯氧基甲基-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（4-甲氧基硫代苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二甲氧基硫代苯氧基甲基）-3-氟（氟或溴）-烯丙胺;
2-（2，4-二氯硫代苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（4-羟基硫代苯氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（1-萘氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
2-（2-萘氧基甲基）-3-氟（氯或溴）-烯丙胺;
式1化合物中优选的为X和Y均是氯或溴的化合物。
本发明的许多化合物是已知的，例如这些化合物的制备见于美国专利编号4，454，158，1984.6.12.批准，英国专利申请编号2，162，518，1986.2.5公布，和美国专利编号4，650，907，1987，3.17.批准。上述公布中未特别介绍的那些化合物的制备，可使用类似技术很容易地进行。
本发明的这些化合物用于治疗象在各种纤维化病症中发生的胶原代谢缺陷有关的多种疾病，如肺纤维变性，增生性玻璃体视网膜病，外科疤痕，全身性硬化症，硬皮病，及疤痕瘤等的能力通过它们抑制赖氨酰氧化酶的能力而被证实。本发明各种化合物的赖氨酰氧化酶抑制活性在例证1中列表比较。
对病人给药中活性成分的剂量可能根据使用的特定剂量单位，治疗疗程，患者年龄和性别，以及所治疾病的性质和范围而变动。所投入的活性成分的总量一般为每天5-500mg。1个单位剂量可以含25-500mg活性成分，每天能摄入1次或数次。结构式1的活性化合物常与以常规剂量单位形式的药物用载体混合后经口，非肠道途径，或局部给药。在皮肤异常胶原沉积的情况下，局部给药到病变部位更为可取，而在内部器官的异常胶原沉积病例，在可行而又实用的局部投药更好。在不可能局部用药的部位，全身给药将持续较短时期，例如仅维持很少几天，而病人则最好密切监视付作用的出现。
结构式1的一种化合物与已知可用于治疗以异常胶原沉积为特征疾病，但其作用又并非抑制赖氨酰氧化酶的化合物-青霉胺联合用药预期有益处。当与青霉胺联合用药时，预期结构式1的化合物有效剂量将低于单独投药的有效剂量，并将依赖于所用青霉胺的数量和次数。安排治疗量最好以比无联合用药更低的结构式1化合物和青霉胺的剂量应用，而且此后随时变动以获理想疗效。结构式1化合物剂量与青霉胺之比可变动于1∶1至1∶500之间。应该了解，结构式1化合物实际上能够在给予青霉胺的同时，之前，或其后投药。
为口服给药，本化合物可制成固体或液体制剂，如胶囊，丸剂，片剂，锭剂，糖锭，溶化剂，粉剂，溶液，混悬液，或乳剂。固体剂形可以是一种胶囊，它可由普通硬或软壳凝胶，如含表面活性剂，润滑剂，以及无活性的填充剂象乳糖，蔗糖，磷酸钙，玉米粉的明胶构成。本发明的化合物以另一种剂型可制成片剂，当使用传统的片剂佐剂如乳糖，蔗糖，或玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯树胶，玉米淀粉，或明胶相配合，崩解剂的使用意在帮助破碎和服药后的片剂溶解，可用土豆淀粉，藻沅酸，玉米淀粉，或瓜耳胶，润滑剂意在提高片剂核心的流动性和防止片剂材料粘着于印模和突模冲头表面，可使用滑石粉，硬脂酸，或镁、钙、锌的硬脂酸盐，染料，增色剂，和调味剂有助于加强片剂的美观性，而使其更易被病人所接受。为口服液体剂型所使用的适宜赋形剂包括稀释剂，如水和醇类，象乙醇，苯甲醇，或聚乙烯醇，可加或不加药剂学上可接受的表面活性剂，悬浮剂，或乳化剂。
本发明的化合物还可经非肠道途径给药，即皮下，血管内，肌肉内，或腹膜间给药，供注射的化合物制剂常以一种药物载体为生理上可耐受的稀释剂，如蒸馏水，或几种液体的混合液如水，盐水，液态葡萄糖或相关的糖溶液，一种醇类如乙醇，异丙醇十六烷醇，乙二醇类如丙烯二醇，聚乙二醇，甘油缩酮类如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚类如聚乙二醇400，一种油类，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯含或不含外加的药用表面活性剂如肥皂或清净剂，悬浮剂如果胶，碳粒，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药用佐剂。用于本发明的非肠道剂型的油类例子包括食油，动物油，植物油，或人工合成类，例如花生油，豆油，芝麻油，棉子油，玉米油，橄榄油，石油，和矿物油。适宜的脂肪酸包括油酸，硬脂酸，和异硬脂酸。适宜的脂肪酸酯是乙基油酸和异丙基肉豆蔻酸酯。适宜的脂肪酸盐包括脂肪碱金属盐，胺盐，三乙醇胺盐，清净剂包括阳离子去垢剂，如二甲基二烷基卤化胺，烷基吡啶卤化物，烷基氨基乙酸，阴离子去垢剂，例如烷基、芳基或链烯基硫酸酯，烷基、链烯、醚和单甘油硫酸酯，和硫酸琥珀酸酯;非离子化去垢剂，如脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酰胺，聚氧乙烯聚丙烯多聚物;和两性清净剂，如烷基-β-氨基丙酸酯，和2-烷基咪唑啉及其混合物，本发明的非肠道用药合成物一般含有0.5-25%的有效组分（W/V）。防腐剂和缓冲液也可有利地被使用。为了减小或排除注射部位的刺激性痛疼，该合成物可含一种非离子化表面活性剂，它含12-17%的亲水-亲脂性平衡液（HLB）。在每一剂型中表面活性剂的含量为重量的5-15%。表面活性剂可以是含上述HLB的单一成分，也可是含上述HLB的两至更多种成分的混合物。在非肠道用药剂型中使用的表面活性剂属聚乙烯山梨醇脂肪酸酯类，如山梨醇单油酸酯，以及具有一个巯水基团的乙烯氧化物的高分子量加成物，它是由丙烯乙二醇与丙烯氧化物缩合而成。
本发明的化合物当用于治疗皮肤的异常胶原沉积时，最好经局部用药。上述液体剂型的任一种，包括凝胶和软膏，可制成皮肤洗剂和乳剂形式，也可含于润滑剂，香料，收敛剂，修面洗剂，科隆香水，化妆底剂，和类似制剂中。一般来说，本发明的一种局部药剂制品每100毫升中将含结构式1的一种化合物0.01g至5g不等。
例证1
赖氨酰氧化酶抑制作用的研究
赖氨酰氧化酶制品按M.A.Williams和H.M.Kagan所述方法（Anal.Biochem.149，430-437（1985））和H.M.Kagan和K.A.Sullivan法（Methods    in    Enzyml.82，637-650（1982））稍变动后从中主动脉中获得。自主动脉可得新鲜的酶制品并贮存于4℃下至实验使用时。将主动脉仔细研磨，加入含0.15M氧化钠的缓冲液（每克组织加2.5ml含16mM磷酸钾和1mM苯甲基硫酰氟化物的缓冲液）之中均质化90秒，然后将该混合液离心（11，000g，20分钟）。离心后的物质再用含0.15M氧化钠的缓冲液，单独缓冲液，及含1M尿素的缓冲液反复匀浆化。以1M尿素缓冲液匀化后的混合液在离心前搅动1小时。所获团块在含4M尿素的缓冲液中匀质，搅动18小时，并离心。含赖氨酸氧化酶活性的上清液被收集。组织在含4M尿素的缓冲液中匀质，搅动过夜，离心2次以上。含赖氨酰氧化酶活性的上清液再收集。
试验采用P.C.Trackman等人的方法（Anal.Biochem.113，336-342，（1981））。每一每一试验由2个试管组成，其中之一在开始时含有0.2mM    BAPN，另一个外加BAPN以淬灭该反应。赖氨酰氧化酶制品（0.150ml），尿素（0.300ml，4M），缓冲液（0.930ml，200mM硼酸盐，PH8.2），同型香草酸（0.020ml的50mM溶液），和辣根过氧化物酶（5mg/ml蛋白的Sigma    Ⅱ型0.010ml）于55℃下在一个试验管内共温育2分钟。尸胺（150mM的0.100ml）和试验组分，若有的话，加入，并继续在55℃下温育10分钟。含这种混合液的试管在加入BAPN后于冰水浴中冷却。分别在0分钟和10分钟时接受BAPN的相应试管之间（荧光激发波长315nm，发射波长425nm）的差异是酶活性的测定值。为判定赖氨酰氧化酶所转化的尸胺量所需的标准曲线制备如下。含BAPN的试验混合液如上述配制，已知剂量的过氧化氢与尸胺同时加入，测定反应10分钟后的荧光变化。
使用这种方法，赖氨酰氧化酶抑制活性以IC50（抑制浓度）来表示，即酶活性被抑制50%所需试验组分的浓度，它可为本发明的各种化合物所测定。结果见表1
表1
含卤素的烯丙胺化合物对赖氨酰氧化酶的抑制活性
试验化合物 IC50（M）
（E）-2-（4-氟苯乙基）-3-氟-烯丙胺 1×10-10
（E）-2-（3，4-二甲氧基苯丙基）-3-氟
-烯丙胺 1×10-10
（E）-2-（硫代苯氧基甲基）-3-氟-烯丙
胺 1×10-10
（E）-2-苯基-3-氟-烯丙胺 1×10-9
（Z）-2-（3，4-二氯苯氧基甲基）-3-
氟-烯丙胺 1×10-9
（Z）-2-（2-噻嗯基）-3-氟-烯丙胺 1×10-9
（E）-2-异丁基-3-氟-烯丙胺 1×10-8
（E）-2-十一烷基-3-氟-烯丙胺 1×10-7
（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-氟
-烯丙胺 1×10-7
（E）-N-乙基-2-（3，4-二甲氧基苯基）
-3-氟-烯丙胺 1×10-6
（E）-2-苯乙基-3-氯-烯丙胺 1×10-8
（E）-2-异丁基-3-氯-烯丙胺 1×10-7
（E）-2-苯基-3-氯-烯丙胺 1×10-7

Claims (29)

1、治疗胶原异常沉积引起的疾病的方法，给所需患者施用有效量的下式化合物
Figure 891011560_IMG1
其中X和Y可相同，为氟、氯或溴；也可不同，当X为氢时，Y为氟、氯或溴；或Y为氢时，X为氟、氯或溴。
R1是氢或一个C1-C4的烷基；
A是一个选自下式的二价基团：
Figure 891011560_IMG2
其中R2是氢、甲基或乙基，而m和n分别为0～16的整数，且m+n不能大于17；
A或是选自下式的二价基团：
-(CH2)p-D-(CH2)q-
其中D是氧或硫，P是0～16的整数，而q是1～16的整数，且p+q不能大于17；
A或是选自下式的二价基团：
-(CH2)r-CH=CH-(CH2)s-
其中s是1～16的整数，而r是0～16的整数，且r+s不能大于16；
R是甲基，苯基或用C1-C5的烷基，C1-C5的烷氧基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，硝基，C1-C5的烷基羰基，苯甲酰或苯基中的一个或两个基团取代的苯基；
R或是1-或2-萘基；1-、2-或3-茚基；1-，2-或9-芴基；1-，2-或3-哌啶基；2-或3-吡咯基；2-或3-噻嗯基；2-或3-呋喃基；2-或3-吲哚基；2-或3-硫茚基；2-或3-苯并呋喃基；
或上述化合物药物学可接受的盐。
2、根据权利要求1的方法，其中X和Y均为氯或溴，或其中X是氯或溴而Y是氢，或Y是氯或溴而X是氢。
3、根据权利要求1或2的方法，其中R是苯基或由C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，硝基基，C1-C5的烷基羰基，苯甲酰或苯基中的一个或两个基团取代的苯基。
4、根据权利要求1或2的方法，其中R是甲基而A（如果存在）是选自下式的二价基团：
其中R2是氢，甲基或乙基，而m和n分别为0～16的整数，且m+n不能大于17;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）p-D-（CH2）q-
其中D是氧或硫，p是0～16的整数，q是1～16的整数，且p+q不能大于17。
5、权利要求1或2的方法，其中R是甲基而A（如果存在）是选自下式的二价基团：
其中R2是氢，甲基或乙基，m是0～16的整数，n是0;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）p-D-（CH2）q-
其中D是氧或硫，p是0～16的整数，q是1。
6、根据权利要求2的方法，其中R是苯基，甲氧基苯基，二甲基苯基，羟基苯基，二羟基苯基，氯苯基或二氯苯基。
7、根据权利要求6的方法，其中A不存在或A是亚甲基或是-SCH2-或-OCH2-。
8、抑制所需患者的赖氨酰氧化酶的方法，给病人以有效量的下式化合物：
Figure 891011560_IMG5
其中X和Y可相同，是氟，氯，溴，或X是氢而Y是氟，氯或溴，或Y是氢而X是氟，氯或溴;
R1是氢或C1-C4的烷基;
A是选自下式的二价基团：
其中R2是氢，甲基或乙基，m和n分别为0～16的整数，且m+n不能大于17;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）p-D-（CH2）q-
其中D是氧或硫，p是0～16的整数，q是1～16的整数，且p+q不能大于17;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）r-CH＝CH-（CH2）s-
其中s是1～16的整数，r是0～16的整数，且r+s不能大于16。
R是甲基，苯基或用C1-C5的烷基，C1-C5的烷氧基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，硝基，C1-C5的烷羰基，苯甲酰或苯基中一个或两个基团取代的苯基;
R或是1-或2-萘基;1-，2-，或3-茚基;1-，2-或9-芴基;1-，2-，或3-哌啶基;2-或3-吡咯基;2-或3-噻嗯基;2-或3-呋喃基;2-或3-吲哚基;2-或3-硫茚基;或2-或3-苯并呋喃基;
或上述化合物药物学上可接受的盐。
9、根据权利要求8的方法，其中X和Y是氯，溴，或当X是氯、溴时Y是氢，或Y是氯、溴时X是氢。
10、根据权利要求8或9的方法，其中R是苯基或用C1-C5的烷基，C1-C5的烷氧基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，硝基，C1-C5的烷羰基，苯甲酰或苯基中一个或两个取代的苯基。
11、根据权利要求8或9的方法，其中R是甲基而A（如果存在）是选自下式的二价基团：
其中R2是氢，甲基或乙基，而m和n分别为0～16的整数，且m+n不能大于17。
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）p-D-（CH2）q-
其中D是氧或硫，p是0～16的整数，q是1～16的整数，且p+q不能大于17。
12、根据权利要求8或9的方法，其中R是甲基，而A（如果存在）是选自下式的二价基团：
其中R2是氢，甲基或乙基，m是0-16的整数，n是0;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）p-D-（CH2）q-
其中D是氧或硫，p是0～16的整数，q是1。
13、根据权利要求9的方法，其中R是苯基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，羟基苯基，二羟基苯基，氯苯基或二氯苯基。
14、根据权利要求13的方法，其中A不存在或A是亚甲基或一个-SCH2-或-OCH2-。
15、治疗与胶原异常沉积有关疾病的方法，包括对患者施用抑制赖氨酰氧化酶的有效量的青霉素胺和下式的化合物：
Figure 891011560_IMG9
其中X和Y可相同，为氟、氯或溴，或X是氢时Y为氟、氯、溴，或Y为氢时X是氟、氯、溴。
R1是氢或C1-C4的烷基;
A是选自下式的二价基团：
Figure 891011560_IMG10
其中R2是氢，甲基或乙基，m和n分别为0～16，且m+n不能大于17;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）p-D-（CH2）q-
其中D是氧或硫，p是0～16的整数，q是1～16的整数，且p+q不能大于17;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）r-CH＝CH-（CH2）s-
其中s是1～16的整数，而r是0～16的整数，且r+s不能超过16;
R是甲基，苯基或由C1-C5的烷基，C1-C5的烷氧基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，硝基，C1-C5的烷羰基，苯甲酰或苯基中一个或两个基团取代的苯基;
R或是1-，或2-萘基;1-，2-，或3-茚基;1-，2-，或9-芴基;1-，2-，或3-哌啶基;2-或3-吡咯基;2-或3-噻嗯基;2-或3-呋喃基;2-或3-吲哚基;2-或3-硫茚基;或2-或3-苯并呋喃基;
或上述化合物药学上可接受的盐。
16、如下式的化合物
其其中X和Y可相同，为氯或溴，或X为氢，Y是氯或溴，或Y为氢，X是氯或溴;
R1是氢或C1-C4的烷基;
A是选自下式的二价基团：
Figure 891011560_IMG12
其中R2是氢，甲基或乙基，m和n分别为0～16的整数，且m+n不能大于17;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）p-D-（CH2）q-
其中D是氧或硫，p是0～16的整数，q是1～16的整数，且p+q不能大于17;
A或是选自下式的二价基团：
-（CH2）r-CH＝CH-（CH2）s-
其中s是1～16的整数，r是0～16的整数，且r+s不能大于16;
R是甲基;
或其药物学可接受的盐。
17、根据权利要求16的化合物，其中A是选自下式的一个二价基团：
其中R2是氢，甲基或乙基，m+n分别为0～16的整数，且m+n不能大于17;
A或是选自下式的一个二价基团：
-（CH2）p-D-（CH2）q-
其中D是氧或硫，p是0～16的整数，q是1～16的整数，且p+q不能大于17。
18、根据权利要求16的化合物，其中A不存在或A是一个亚甲基或一个-SCH2-或-OCH2-基团。
19、根据权利要求16的化合物，它是2-异丁基-3-氯-烯丙胺。
20、权利要求19化合物中的（E）异构体。
21、制备下式化合物的方法
Figure 891011560_IMG14
包括将下式化合物以已知方法将琥珀酰亚胺基，顺丁烯二酰亚胺基或苯二甲酰亚氨基原位转化为伯氨基，
Figure 891011560_IMG15
其中X，Y，R和A如权利要求16定义，W是〕，，或
Figure 891011560_IMG16
。
22、根据权利要求21的方法，所制备化合物中R1是氢，甲基或乙基，而R、X、Y和A如上定义。
23、根据权利要求21的方法，其中W是
Figure 891011560_IMG17
，制备步骤包括将其与肼反应或用强无机酸水解。
24、制备权利要求21所述化合物的方法，包括将下式的一种醇的羟基原位以已知方法转化为伯胺基，
Figure 891011560_IMG18
其中X，Y和R同权利要求21定义，如果X或Y中的一个为氟，氯或溴，另一个不能是氢。
25、根据权利要求24的方法，其中所述醇以已知方法先转化为下式化合物：
其中X，Y和R如权利要求21定义，如果X或Y中的一个、氯或溴，则另一个不能是氢，B是琥珀酰亚胺基，苯二甲酰 或顺丁烯二酰亚胺基，六亚甲基四胺基团或C1-C4的烷基氨基;再将该化合物以已知方式将琥珀亚胺基，苯二甲酰亚氨基丁烯二酰亚胺基，六亚甲基四胺基团或C1-C4的烷基氨基 为伯胺基。
26、根据权利要求25的方法，其中：
（1）B是琥珀酰亚胺基，苯二甲酰亚氨基或丁烯二酰亚胺基，将其转化为氨基是包括与反应或用强酸水解。
（2）B是六亚甲基四胺基团，通过与强酸热使其转化为氨基;或
（3）B是C1-C4的烷基甲氨基，胺无机酸水解使其转化为氨基。
27、根据权利要求23，24，2或26的方法，其中X是氟，Y是氢，R是3，4-二甲氧基苯，R1是氢，制备的产物是（E）-2-（3′，4′-二甲氧基苯基）-3-氟烯丙胺。
28、制备下式化合物的方法
Figure 891011560_IMG20
其中X，Y，R和A如权利要求21的定义，只是R不能为单一，二-或三-羟基苯基;当X或Y为氟、氧或溴时，另一个不能为氢;R3是氢，该方法包括用已知方法还原下式化合物：
其中X.Y.R和A如权利要求21定义，Rd是氢或C1-C4的烷基。
29、根据权利要求28，其中的还原反应用的是二异丁基铝的氢化物。
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