JP2772660B2 - リシルオキシダーゼの抑制剤 - Google Patents

リシルオキシダーゼの抑制剤

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JP2772660B2
JP2772660B2 JP1042011A JP4201189A JP2772660B2 JP 2772660 B2 JP2772660 B2 JP 2772660B2 JP 1042011 A JP1042011 A JP 1042011A JP 4201189 A JP4201189 A JP 4201189A JP 2772660 B2 JP2772660 B2 JP 2772660B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はリシルオキシダーゼの阻害剤に関する。
コラーゲンは皮膚、腱、骨、軟骨及び結合組織の主要
タンパクである。コラーゲン分子は、α鎖でできた三本
鎖のらせん構造を特徴としており、各コラーゲン分子は
長さ約300nm、直径1.5nmである。最終生成物には存在し
ない延長ペプチドと呼ばれるある残基をもう前駆体プロ
−α鎖が、繊維芽細胞内でのRNAを媒介とするペプチド
合成の最初の生成物である。これらのプロ−α鎖は初め
に細胞内で三本鎖のプロコラーゲン分子へ組み立てら
れ、成分のリシン及びプロリン残基がヒドロキシル化さ
れ、次いでグリコシル化される。分泌中、プロコラーゲ
ン分子の延長ペプチド開裂されて、コラーゲンが形成さ
れる。分泌後、コラーゲンが集って微細繊維及び最後に
原繊維となる。
［発明が解決しようとする課題］ コラーゲンの強度は、原繊維内部の種々のリシン残基
間や原繊維どうしでの架橋によって提供される。架橋過
程の第一段階は細胞外リシルオキシダーゼによるリシン
及びヒドロキシリシン残基の脱アミノ化であり、アルデ
ヒド基ができる。次にこれらの反応性の高い基が架橋を
形成する。架橋の量と種類は、種々の組織型の強度要求
に応じて大幅に変わる。架橋が抑制されると、組織は弱
くなり、従って極めて容易に裂ける。エーラー・ダンロ
ス症候群やマルファン症候群のような、ある重症の症例
は、コラーゲン架橋の欠如と関連がある。コラーゲン架
橋は必須ではあるが、ある場合には、例えば肺繊維症な
ど種々の繊維症状や、増殖性硝子体網膜症、外科的瘢痕
形成、全身的硬化症、強皮症、及びケロイドで起こるよ
うなコラーゲン代謝の欠陥を特徴とする症状や疾患で
は、架橋を予防ないし低減化することが望ましい。
ペニシラミンやベータアミオンプロピオニトリル（BA
PN）のような、コラーゲン架橋のある阻害剤が知られて
いる。BAPNは特にリシルオキシダーゼを抑制する能力ゆ
えに架橋を予防することで知られている。ペニシラミン
とBAPNの双方とも、動物やヒトで、コラーゲン異常蓄積
と関連する症状への効果について広範囲に研究された。
本出願人らは、あるハロゲン化アリルアミン類がリシル
オキシダーゼの阻害剤であり、コラーゲン異常蓄積と関
連する病状の処置に有用であることを今や発見した。
［課題を解決する手段］ 式１ ［式中ＸとＹは同じもので、各々フルオロ、クロロ、又
はブロモ基であるか、又はＸとＹの一方が水素で、他方
がフルオロ、クロロ、又はブロモ基であり、 R1は水素又は（C1−C4）アルキル基であり、 Ａは （ここでR2は水素、メチル、又はエチルであり、ｍとｎ
は独立に０−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大
きくはありえないとの条件付き）； −（CH2）ｐ−Ｄ−（CH2）ｑ− （ここでＤは酸素又は硫黄であり、ｐは０−16の整数、
ｑは１−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大きく
はありえないとの条件付き）；及び −（CH2）ｒ−CH＝CH−（CH2）ｓ− （ここでｓは１−16の整数、ｒは０−16の整数である
が、但しｒ＋ｓは16より大きくはありえないとの条件付
き）から選ばれる２価の基であり、また Ｒはメチル基又はフェニルであるか、又はＲは（C1−
C5）アルキル（C1−C5）アルコキシ、ヒドロキシ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、
ニトロ、（C1−C5）アルキルカルボニル、ベンゾイル、
又はフェニルのうち一つ又は二つの成員で置換されたフ
ェニルであるか、又は Ｒは１−又は２−ナフチル;1−、２−又は３−インデ
ニル;1−、２−又は９−フルオレニル;1−、２又は３−
ピペリジニル;2−又は３−ピロリル;2−又は３−チエニ
ル;2−又は３−フラニル;2−又は３−インドリル;2−又
は３−チアナフチレニル；又は２−又は３−ベンゾフラ
ニルである］の化合物類、又は薬学的に受け入られるそ
の塩が提供されている。
Ａで表わされる２価の基の例は−CH2−、−（CH2）２
−、−（CH2）３−、−（CH2）４−、−（CH2）５−、
−CH2S−（CH2）２−、−CH2O（CH2）２−、及び−CH＝
CH−CH2−である。用語「（C1−C5）アルキル」は、直
鎖及び分枝鎖アルキル基を意味している。（C1−C5）ア
ルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、及びｎ
−ペンチルである。用語「（C1−C5）アルコキシ」と
は、直鎖及び分枝鎖アルコキシ基を意味している。（C1
−C5）アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、及びｎ−ペントキシである。用語「（C1−C5）アル
キルカルボニル」は、直鎖及び分枝鎖アルキルカルボニ
ル基を意味している。このような基の例はアセチル、プ
ロピオニル、及びｎ−ブチリルである。
式１化合物類が一つ又は二つの二重結合を含んでいる
ため、アリルアミン二重結合と、Ａが存在する場合はＡ
基オレフィン結合に、幾何異性体が可能であることが、
当業者に明らかであろう。本発明化合物類の名前を挙げ
る際に、二重結合の立体化学を示すのに接頭語の（Ｅ）
と（Ｚ）が慣用的に使用されている。立体化学の指示が
ない場合は、実質的に純粋な異性体又は混合物が意図さ
れている。ＸとＹの一方がフルオロ、クロロ、又はブロ
モ基で、他方が水素の場合の化合物類では、出願人らは
ハロ基が−Ｒ又は−Ａ−Ｒ基に対してシスに方向づけら
れた場合の化合物類を好ましいと考える。
本発明化合物類は遊離塩基型と酸付加塩型の双方で有
用である。酸付加塩類は使用に都合のよい形であり、実
際上、塩の使用は同等量の遊離塩基と使用に相当してい
る。「薬学的に受け入れられる酸付加塩類」という表現
は、式Ｉの塩基化合物の任意の無毒性有機又は無機酸付
加塩類に当てはめる意図がある。適当な塩類を形成する
無機酸類の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並
びにオルト燐酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムの
ような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有
機酸の例は、モノ−、ジ−、及びトリカルボン酸類を包
含する。このような酸の例は、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、グルター
ル酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息
香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サ
リチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸である。適当な
塩類を形成する他の有機酸類は、メタンスルホン酸と２
−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸類で
ある。塩類は水和型又は実質的に無水型で存在できる。
酸塩類は、適当な酸を含有する水溶液又は水性アルコー
ル溶液又は他の適当な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液
を蒸発させて単離するか、又は遊離塩基を有機溶媒中で
反応させ、その場合に塩を直接析出させるか、又は溶液
の濃縮によって得るなど、標準手法によってつくられ
る。概して、本発明化合物類の酸付加塩類は結晶性材料
であって、これらは水や種々の親水性有機溶媒中に可溶
であり、これらは遊離塩基型に比べて、より高い融点と
増加した溶解度を示す。
式１化合物類の例は以下のものである。
２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、又はブ
ロモ−アリルアミン； ２−イソプロピル−３−フルオロ−、クロロ−、又は
ブロモ−アリルアミン； ２−（９−オクタデシル）−３−フルオロ−、クロロ
−、又はブロモ−アリルアミン； ２−（３−メチル−３−ブテニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモ−アリルアミン； ２−（４−メトキシ−２−ブテニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−第二ブチル−３−フルオロ−、クロロ−、又はブ
ロモアリルアミン； ２−ブチル−３−フルオロ−、クロロ−、又はブロモ
アリルアミン； ２−ヘキシル−３−フルオロ−、クロロ−、又はブロ
モアリルアミン； ２−ヘプチル−３−フルオロ−、クロロ−、又はブロ
モアリルアミン； ２−エトキシメチル−３−フルオロ−、クロロ−、又
はブロモアリルアミン； ２−チオエトキシメチル−３−フルオロ−、クロロ
−、又はブロモアリルアミン； ２−フェニル−３−フルオロ−、クロロ−、又はブロ
モアリルアミン； ２−（２−メトキシフェニル）−３−フルオロ−、ク
ロロ−又はブロモアリルアミン； ２−（３−メトキシフェニル）−３−フルオロ−、ク
ロロ−又はブロモアリルアミン； ２−（４−メトキシフェニル）−３−フルオロ−、ク
ロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（2,3−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（2,4−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（2,5−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（2,6−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（3,5−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フルオロ−、
クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フルオロ−、
クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フルオロ−、
クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（2,3−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（2,4−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（2,5−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（2,6−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−（3,5−ジヒドロキシフェニル）−３−フルオロ
−、クロロ−、又はブロモアリルアミン； ２−フェニル−3,3−ジフルオロ−、ジクロロ−、又
はジブロモ−アリルアミン； ２−（２−メトキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（３−メトキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（４−メトキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,3−ジメトキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,4−ジメトキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,5−ジメトキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,6−ジメトキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（3,5−ジメトキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（２−ヒドロキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（３−ヒドロキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,3−ジヒドロキシフェニル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,4−ジヒドロキシフェニル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,5−ジヒドロキシフェニル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,6−ジヒドロキシフェニル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−（3,5−ジヒドロキシフェニル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−、又はジブロモ−アリルアミン； ２−ベンジル−３−フルオロ、クロロ、又はブロモ−
アリルアミン； ２−フェネチル−３−フルオロ、クロロ、又はブロモ
−アリルアミン； ２−（２−メトキシベンジル）−３−フルオロ、クロ
ロ−、又はブロモ−アリルアミン； ２−（３−メトキシベンジル）−３−フルオロ、クロ
ロ−、又はブロモ−アリルアミン； ２−（４−メトキシベンジル）−３−フルオロ−、ク
ロロ−又はブロモ−アリルアミン； 2,（2,3−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ−、
クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,4−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,5−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,6−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（3,4−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（3,5−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（２−ヒドロキシベンジル）−３−フルオロ−、
クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（３−ヒドロキシベンジル）−３−フルオロ−、
クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−フルオロ−、
クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,3−ジヒドロキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,4−ジヒドロキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,5−ジヒドロキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,6−ジヒドロキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（3,4−ジヒドロキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（3,5−ジヒドロキシベンジル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−ベンジル−3,3−ジフルオロ−、ジクロロ−又は
ジブロモ−アリルアミン； ２−（２−メトキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（３−メトキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（４−メトキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,3−ジメトキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,4−ジメトキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,5−ジメトキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,6−ジメトキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（3,5−ジメトキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（２−ヒドロキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（３−ヒドロキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（４−ヒドロキシベンジル）−3,3−ジフルオロ
−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,3−ジヒドロキシベンジル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,4−ジヒドロキシベンジル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,5−ジヒドロキシベンジル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（2,6−ジヒドロキシベンジル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（3,4−ジヒドロキシベンジル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−（3,5−ジヒドロキシベンジル）−3,3−ジフルオ
ロ−、ジクロロ−又はジブロモ−アリルアミン； ２−フェノキシメチル−３−フルオロ−、クロロ−又
はブロモ−アリルアミン； ２−（４−メトキシフェノキシメチル）−３−フルオ
ロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,4−ジメトキシフェノキシメチル）−３−フ
ルオロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,6−ジメトキシフェノキシメチル）−３−フ
ルオロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル）−
３−フルオロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（３−ヒドロキシフェノキシメチル）−３−フル
オロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）−３−フル
オロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,3−ジヒドロキシフェノキシメチル）−３−
フルオロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,4−ジヒドロキシフェノキシメチル）−３−
フルオロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（２−メチルフェノキシメチル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（２−クロロフェノキシメチル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−フルオロ
−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）−
３−フルオロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−チオフェノキシメチル−３−フルオロ−、クロロ
−又はブロモ−アリルアミン； ２−（４−メトキシチオフェノキシメチル）−３−フ
ルオロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,4−ジメトキシチオフェノキシメチル）−３
−フルオロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（2,4−ジクロロチオフェノキシメチル）−３−
フルオロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（４−ヒドロキシチオフェノキシメチル）−３−
フルオロ−、クロロ−又はブロモ−アリルアミン； ２−（１−ナフチロキシメチル）−３−フルオロ−、
クロロ−又はブロモ−アリルアミン；及び ２−（２−ナフチロキシメチル）−３−フルオロ−、
クロロ−又はブロモ−アリルアミン。
式１の現在好ましい化合物類は、ＸとＹの一方又は双
方がクロロ又はブロモ基の化合物類である。
本発明化合物類の多くのものが知られており、これら
の化合物類の調製は、例えば1984年６月12日発行の合衆
国特許第4,454,158号、1986年２月５日発行の英国特許
出願第2,162,518号、及び1987年３月17日附与された合
衆国特許第4,650,907号に記述されている。これらの発
表文献中に特定的に記述されていないものの調製は、同
様な手順を用いて容易に調製できる。
例えば１〜８のような製造方式を例示出来る。
1.式 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＡは上に定義されたとおりであ
り、 Ｗは である］の化合物を、コハク酸イミド、マレイミド、又
はフタルイミド基から第一級アミノ基への転化について
それ自体はこの技術で知られた方法で処理することから
なる、 ［式中Ｘ、Ｙ、Ａ及びＲは請求項１に定義されたとお
り］の化合物の製法。
2.R1が水素、メチル又はエチルであり、Ｒ、Ｘ、Ｙ及び
Ａが上に定義されたとおりである、上記１による方法。
3.Wが であり、処理がヒドラジンとの反応、又は強い鉱酸を使
用する加水分解開裂を含めてなる、上記１による方法。
4.式 ［式中、Ｘ、Ｙ及びＲは上記１定義のとおりであるが、
但しＸがＹの一方がフッ素、塩素、又は臭素の時には、
他方は水素でありえないとの条件付きである］のアルコ
ールを、ヒドロキシから第一級アミノ基への転化につい
てこの技術でそれ自体知られた方法で処理することから
なる、上記１による化合物の製法。
5.アルコールがそれ自体この技術で知られた方法で式 ［式中、Ｘ、Ｙ及びＲは特許請求の範囲第21項で定義さ
れたとおりであるが、但しＸかＹの一方がフッ素、塩
素、又は臭素の時には、他方は水素ではありえず、また
Ｂはサクシンイミド、フタルイミド、又はマレイミド、
ヘキサメチレンテトラアンモニウム基、又は（C1−C4）
アルキルカルボキシアミノ基である］の誘導体へ転化さ
れ、該誘導体が続いてサクシンミイド、フタルイミド、
マレイミド基、ヘキサメチレンテトラアンモニウム基又
は（C1−C4）アルキルカルボキシアミノ基から第一級ア
ミノ基への転化でそれ自体この技術に知られた方法によ
って処理される、上記４による方法。
6.（ａ）Ｂがサクシンイミド、フタルイミド、又はマレ
イミドであって、該基からアミノ基への転化がヒドラジ
ンとの反応又は強酸を使用する加水分解開裂からなる
か、 （ｂ）Ｂがヘキサメチレンテトラアンモニウム基であっ
て、該基からアミノ基への転化が強酸と一緒に加熱して
処理することからなるか、又は （ｃ）Ｂが（C1−C4）アルキルカルボニル基であって、
該基からアミノへの転化が強い鉱酸による加水分解から
なる、上記５による方法。
7.Xがフッ素、Ｙが水素、Ｒが3,4−ジメトキシフェニ
ル、及びR1が水素であり、つくられる生成物が（Ｅ）−
２−（３′,4′−ジメトキシフェニル）−３−フルオロ
アリルアミンである、上記３、４、５及び６項による方
法。
8.式 ［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＡは上記１定義のとおりであり、
Rdは水素又は（C1−C4）アルキルである］の化合物を、
この技術で知られた方法で還元することからなる、式 ［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＡは上記１定義のとおりである
が、但しＲはモノ−、ジ−、又はトリ−ヒドロキシフェ
ニルでありえないとの条件付きであり、またＸとＹの一
方がフッ素、塩素、又は臭素の時には、他方が水素であ
りえず、R3はヒドロキシである］の化合物の製法。
9.還元が水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して実
施される、上記８にようる方法。
肺繊維症など種々の繊維症状や、増殖性硝子体網膜
症、外科的瘢痕形成、全身的硬化症、強皮症、及びケロ
イドで起こるようなコラーゲン代謝の欠陥と関連する症
状の処置において本発明化合物類を有用なものとしてい
る能力は、化合物類のリシルオキシダーゼ抑制能力によ
って実証できる。本発明化合物類の代表的なもののリシ
ルオキシダーゼ抑制活性を、実施例１に表にしてある
（第１表）。
活性成分の投与量は、使用の特定適量単位、処理期
間、処置を受ける患者の年齢及び性別、処置すべき疾患
の性質と程度によって広範囲に変わる。投与される活性
成分の全量は、一般に約5mgないし500mgの範囲にある。
単位適量は活性成分25−500mgを含有し、１日１回以上
摂取できる。式１の活性化合物は、慣用の適量単位型式
を使用して薬学担体と一緒に経口、非経口又は局所的に
投与できる。皮膚のコラーゲン異常蓄積の場合、疾患部
位への局所投与が好ましく、体内部位へのコラーゲン異
常蓄積の場合、局所投与が可能で実際的ならば、それが
好ましい。局所塗布が可能でない場合は、全身的投与は
数日間続けるなど短期間とし、患者への悪影響について
綿密に監視すべきである。
ペニシラミンは、コラーゲン異常蓄積を特徴とする病
状の処置に有用であることが知られているが、リシルオ
キシダーゼの抑制以外の機能に基づくことがわかってい
る化合物であり、これを式１化合物と同時投与するのが
有利である。ペニシラミンと同時投与される式１化合物
の有効量は、単独投与時の有効量より少ないと考えら
れ、同時投与ペニシラミンの量及び回数に依存しよう。
療法は、同時投与なしに使用される式１化合物及びペニ
シラミン量より低投与量で開始し、次いで所望の効果を
得るために変更する。ペニシラミン量に比べ、式１化合
物量は、例えば1:1ないし1:500の範囲にありうる。式１
化合物は、ペニシラミン投与と実質的に同時に、その前
又は後に投与できることが理解されよう。
経口投与には、化合物類をカプセル剤、丸薬、錠剤、
トローチ剤、ロゼンジ、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液又
は乳濁液のような固体又は液体製剤へ処方できる。固体
単位適量形式は、乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びコ
ーンスターチのような表面活性剤、潤滑剤、及び不活性
充填剤を含有する通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型のカプ
セル剤でありうる。別の態様では、本発明化合物類は、
アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような
結合剤、投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けるためのポテ
トスターチ、アルギニン酸、コーンスターチ、及びグア
ーゴムのような崩壊剤、錠剤粒剤の流れを改善し、錠剤
ダイス及び打抜き機の表面への錠剤材料の接着を防ぐた
めの潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリ
ン酸マグネシウム、カルシウム又は亜鉛、錠剤の美観を
強化し、患者に受入れやすくするための染料、着色剤及
び香料と組合わせた乳糖、庶糖、及びコーンスターチの
ような慣用の錠剤基剤で錠剤化できる。経口液体適量形
式での使用に適した助剤は、薬学的に受け入れられる表
面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えた、又は加えない
水とアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコ
ール、及びポリエチレンアルコール類のような希釈剤を
包含する。
本発明化合物類は、非経口的に、すなわち皮下、静脈
内、筋肉内、又は腹膜内に、薬学担体を伴った薬理学的
に受入れられる希釈剤中の化合物の注射可能な適量とし
て投与できる。薬学担体は、水、食塩水、デキストロー
ス水溶液、及び関連の糖溶液のような無菌液体又は液体
混合物、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデ
シルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコ
ールやポリエチレングリコールのようなグリコール類、
2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−メタノールの
ようなグリセロールケタール類、ポリ（エチレングリコ
ール）400のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エ
ステル又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリ
ドでありうる。これらに石鹸又は洗剤のような薬学的に
受け入れられる表面活性剤、ペクチン、カーボマー類、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、又はカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤、
又は乳化剤その他の薬学助剤を加えても加えなくともよ
い。本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石
油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大
豆油、ごま油、綿実油、とうもろこし油、オリーブ油、
ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸類はオレ
イン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包含す
る。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル
とミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は脂肪
酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノー
ルアミン塩であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えば
ジメチルアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピ
リジニウムハライド類、及びアルキルアミンアセテート
類；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオ
レフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エー
テル、及びモノグリセリドサルフェート類、及びスルホ
サクシネート類；非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミン
オキシド、脂肪酸アルカノールアミド類及びポリオキシ
エチレンポリプロピレン共重合体類；及び両性洗剤、例
えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート類と２−
アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並びに
混合物類を包含する。本発明の非経口組成物類は、典型
的には溶液中に活性成分約0.5ないし約25重量％を含有
する。防腐剤と緩衝液も有利に使用できる。注射部位で
の刺激を最小限化ないし排除するために、このような組
成物類は約12ないし約17の親水親油バランス（HLB）を
もった非イオン性表面活性剤を含有できる。このような
処方剤の表面活性剤の量は約５ないし約15重量％の範囲
にある。表面活性剤は上のHLBをもつ単一成分か、又は
所望のHLBをもった二つ以上の成分の混合物でありう
る。非経口処方剤中に使用される表面活性剤の例はポリ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類の部類、例えばソ
ルビタンモノオレエート、及びプロピレンオキシドとプ
ロピレングリコールとの縮合によってつくられる親水性
塩基とエチレンオキシドとの高分子量アダクトである。
本発明化合物類は、皮膚のコラーゲン異常蓄積を特徴
とする病状を処置するのに使用される時は、局所的に投
与するのが好ましい。ゲル及び軟豪を含めた上記の液体
処方剤の任意のものは、スキンローションとクリームの
形をとり、皮膚軟化薬、香料、アストリンゼント、シェ
ービングローション、コロン、コスメチックファンデー
ション、及び同様な製剤も含有できる。概して本発明の
局所組成物は、組成物100ml当たり式１化合物約0.01gな
いし約5gを含有しよう。
実施例１ リシルオキシダーゼ抑制研究 リシルオキシダーゼ製剤は、エム・エイ・ウィリアム
ス（M.A.Williams）及びエッチ・エム・ケイガン（H.M.
Kagan）、Anal.Biochem.149巻430−437頁（1985年）、
またエッチ・エム・ケイガン及びケイ・エイ・サリバン
（K.A.Sullivan）、Method in Enzyml.82巻637−650頁
（1982年）、から変更された手順によって牛大動脈から
得られる。大動脈は、酸素調製日に新鮮なものを得て、
実験に使用する期間中４℃に保持する。大動脈を微粉砕
し、緩衝］液（組織ｇあたり16mM燐酸カリウムと1mMフ
ッ化フェニルメチルスルホニルからなる緩衝液2.5ml）
中で、0.15M NaClを加えて90秒間に均質化し、次に混合
物を遠心分離（11,000xgで20分）にかける。均質化に続
いて、緩衝液に0.15M NaClを加えたもの、緩衝液のみ、
及び緩衝液に1M尿素を加えたもので遠心分離手順をくり
返す。1M尿素で均質化後、混合物を１時間かきまぜてか
ら遠心分離にかける。生ずるペレットを緩衝液プラス4M
尿素中で均質化し、18時間かきまぜ、遠心分離する。リ
シルオキシダーゼ活性をもつ上澄み液を保存する。組織
を液晶液プラス4M尿素中で均質化し、一夜かきまぜ、更
に２回遠心分離にかける。リシルオキシダーゼ活性をも
つ上澄み液を保存する。
検定法はピー・シー・トラックマン（P.C.Trackman）
ら、Anal.Biochem.113巻336−342頁（1981年）のものを
釈択している。各検定は２本の管からなるもので、１本
は最初から0.2mMβ−アミノプロピオニトリル（BAPN）
を含有し、もう１本は、これにBAPNを加えて反応を停止
させるためのものである。リシルオキシダーゼ製剤（0.
150ml）、尿素（0.300ml、4M）緩衝液（0.930ml、200mM
ボレート、pH＝8.2）、ホモバニリン酸（50mM溶液0.020
ml）、及びワサビダイコンペルオキシダーゼ（タンパク
ml当たり5mgでシグマII型0.010ml）を試験管中55℃、２
分間培養する。カダベリン（150mM,0.100ml）と試験化
合物を添加し、培養を更に10分間55℃で続ける。次に、
BAPNを含有していない管にBAPNを添加した後、この混合
物を含有する試験管を氷浴中で冷却する。０分と10分に
BAPNを受けた対応試験管間の蛍光（励起315nm、発光425
nm）の差は、酵素活性の尺度である。リシルオキシダー
ゼで転化されたカダベリンの量を測定する標準曲線は、
次のようにつくられる。BAPNを含有する検定混合物を上
記のようにつくり、既知量の過酸化水素をカダベリンと
同時に添加し、10分間の反応後の蛍光の変化を測定す
る。
この方法を使用してIC50（抑制濃度）、すなわち酵素
活性を50％抑制するに必要な試験化合物濃度、で表わさ
れるリシルオキシダーゼ抑制活性が本発明の種々の化合
物類に対して測定された。その結果を第１表に示す。
第１表 ハロゲン化アリルアミン類のリシルオキシダーゼ抑制活
性試験化合物 IC50（Ｍ） （Ｅ）−２−（４−フルオロフェネチ ル）−３−フルオロアリルアミン １×10-10 （Ｅ）−２−（3,4−ジメトキシフェ ニルプロピル）−３−フルオロアリルア ミン １×10-10 （Ｅ）−２−（チオフェノキシメチル） −３−フルオロアリルアミン １×10-10 （Ｅ）−２−フェニル−３−フロオロア リルアミン １×10-9 （Ｚ）−２−（3,4−ジクロロフェノ キシメチル）−３−フルオロアリルアミン １×10-9 （Ｚ）−２−（２−チエニル）−３−フ ルオロアリルアミン １×10-9 （Ｅ）−２−イソブチル−３−フルオロ アリルアミン １×10-8 （Ｅ）−２−ウンデシル−３−フロオロ アリルアミン １×10-7 （Ｅ）−２−（3,4−ジメトキシフェ ニル）−３−フルオロアリルアミン １×10-7 （Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（3,4−ジ メトキシフェニル）−３−フルオロアリ ルアミン １×10-6 （Ｅ）−２−フェネチル−３−クロロア リルアミン １×10-8 （Ｅ）−２−イソブチル−３−クロロア リルアミン １×10-7 （Ｅ）−２−フェニル−３−クロロアリ ルアミン １×10-7
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ 31/54 31/54 // Ｃ０７Ｃ 217/46 Ｃ０７Ｃ 217/46 323/27 323/27 Ｃ０７Ｄ 207/323 Ｃ０７Ｄ 207/323 209/14 209/14 211/88 211/88 295/12 295/12 Ｚ 307/52 307/52 307/81 307/81 333/20 333/20 333/66 333/66 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 フィリップ ベイ アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナチ アイビーゲート レーン 7875 (56)参考文献 Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ, 294（1984）Ｐ．334−338 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，86（1977）Ｐ．542 Ｎｏ．189096 ａ ドイツ（ＤＤ）特許第246990（1987) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 1/00 - 409/44 C07D 201/00 - 521/00 A61K 6/00 - 49/04 C12N 9/99 ＣＡ

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中ＸとＹは同じもので、各々フルオロ、クロロ、又
    はブロモ基であるか、又はＸとＹの一方が水素で、他方
    がフルオロ、クロロ、又はブロモ基であり、 R1は水素又は（C1−C4）アルキル基であり、 Ａは （ここでR2は水素、メチル、又はエチルであり、ｍとｎ
    は独立に０−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大
    きくはありえないとの条件付き）； −（CH2）ｐ−Ｄ−（CH2）ｑ− （ここでＤは酸素又は硫黄であり、ｐは０−16の整数、
    ｑは１−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大きく
    はありえないとの条件付き）；及び −（CH2）ｒ−CH＝CH−（CH2）ｓ− （ここでｓは１−16の整数、ｒは０−16の整数である
    が、但しｒ＋ｓは16よりおおきくはありえないとの条件
    付き）から選ばれる２価の基であり、また Ｒはメチル基やフェニルであるか、又はＲは（C1−C5）
    アルキル、（C1−C5）アルコキシ、ヒドロキシ、クロ
    ロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、
    ニトロ、（C1−C5）アルキルカルボニル、ベンゾイル、
    又はフェニルのうちの一つ又は二つの成員で置換された
    フェニルであるか、又は Ｒは１−又は２−ナフチル;1−、２−又は３−インデニ
    ル;1−、２−又は９−フルオレニル;1−、２−又は３−
    ピペリジニル;2−又は３−ピロリル;2−又は３−チエニ
    ル;2−又は３−フラニル;2−又は３−インドリル;2−又
    は３−チアナフチレニル；又は２−又は３−ベンゾフラ
    ニルである］の化合物、又は薬学的に受け入られるその
    塩の有効量を含む、処置が必要な患者のコラーゲン異常
    蓄積と関連する病状の処置剤。
  2. 【請求項２】ＸとＹが各々クロロ又はブロモ基である
    か、又はＸとＹの一方がクロロ又はブロモ基で、他方が
    水素である、特許請求の範囲第１項の処置剤。
  3. 【請求項３】Ｒがフェニルか、又はＲが（C1−C5）アル
    キル、（C1−C5）アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブ
    ロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、（C1−C5）アルキルカルボニル、ベンゾイル、又は
    フェニルでモノ−又はジ置換されたフェニルである、特
    許請求の範囲第１項又は第２項の一方の処置剤。
  4. 【請求項４】Ｒがメチル基であり、またＡが存在する場
    合は、Ａが （ここでR2は水素、メチル、又はエチルであり、ｍとｎ
    は独立に０−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大
    きくはありえないとの条件付き）；及び −（CH2）ｐ−Ｄ−（CH2）ｑ− （ここでＤは酸素又は硫黄であり、ｐは０−16の整数、
    ｑは１−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大きく
    はありえないとの条件付き）から選ばれる２価の基であ
    る、特許請求の範囲第１項又は第２項の一方の処置剤。
  5. 【請求項５】Ｒがメチル基であり、Ａが存在する場合
    は、Ａが （ここでR2は水素、メチル、又はエチルであり、ｍは０
    −16の整数、ｎは０である）；及び −（CH2）ｐ−Ｄ−（CH2）ｑ− （ここでＤは酸素又は硫黄であり、ｐは０−16の整数、
    ｑは整数１である）から選ばれる２価の基である、特許
    請求の範囲第１項又は第２項の一方の処置剤。
  6. 【請求項６】Ｒはフェニル、メトキシフェニル、ジメト
    キシフェニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェ
    ニル、クロロフェニル、又はジクロロフェニルである、
    特許請求の範囲第２項の処置剤。
  7. 【請求項７】Ａが存在しないか、又はＡがメチレン基又
    は式−SCH2−又は−OCH2−の基である、特許請求の範囲
    第６項の処置剤。
  8. 【請求項８】式 ［式中ＸとＹは同じもので、各々フルオロ、クロロ、又
    はブロモ基であるか、又はＸとＹの一方が水素で、他方
    がフルオロ、クロロ、又はブロモ基であり、 R1は水素又は（C1−C4）アルキル基であり、 Ａは （ここでR2は水素、メチル、又はエチルであり、ｍとｎ
    は独立に０−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大
    きくはありえないとの条件付き）； −（CH2）ｐ−Ｄ−（CH2）ｑ− （ここでＤは酸素又は硫黄であり、ｐは０−16の整数、
    ｑは１−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大きく
    はありえないとの条件付き）；及び −（CH2）ｒ−CH＝CH−（CH2）ｓ− （ここでｓは１−16の整数、ｒは０−16の整数である
    が、但しｒ＋ｓは16より大きくはありえないとの条件付
    き）から選ばれる２価の基であり、また Ｒはメチル基多はフェニルであるか、又はＲは（C1−
    C5）アルキル、（C1−C5）アルコキシ、ヒドロキシ、ク
    ロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、（C1−C5）アルキルカルボニル、ベンゾイ
    ル、又はフェニルのうちの一つ又は二つの成員で置換さ
    れたフェニルであるか、又は Ｒは１−又は２−ナフチル;1−、２−又は３−インデニ
    ル;1−、２−又は９−フルオレニル;1−、２−又は３−
    ピペリジニル;2−又は３−ピロリル;2−又は３−チエニ
    ル;2−又は３−フラニル;2−又は３−インドリル;2−又
    は３−チアナフチレニル；又は２−又は３−ベンゾフラ
    ニルである］の化合物、又は薬学的に受け入られるその
    塩の有効量を含むリシルオキシダーゼ阻害剤。
  9. 【請求項９】ＸとＹが各々クロロ又はブロモ基である
    か、又はＸとＹの一方がクロロ又はブロモ基で、他方が
    水素である、特許請求の範囲第８項の阻害剤。
  10. 【請求項１０】Ｒがフェニルか、又はＲが（C1−C5）ア
    ルキル、（C1−C5）アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、
    ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、（C1−C5）アルキルカルボニル、ベンゾイル、又は
    フェニルでモノ−又はジ置換されたフェニルである、特
    許請求の範囲第８項又は第９項の一方の阻害剤。
  11. 【請求項１１】Ｒがメチル基であり、またＡが存在する
    場合は、Ａが （ここでR2は水素、メチル、又はエチルであり、ｍとｎ
    は独立に０−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大
    きくはありえないとの条件付き）；及び −（CH2）ｐ−Ｄ−（CH2）ｑ− （ここでＤは酸素又は硫黄であり、ｐは０−16の整数、
    ｑは１−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大きく
    はありえないとの条件付き）から選ばれる２価の基であ
    る、特許請求の範囲第８項又は第９項の一方の阻害剤。
  12. 【請求項１２】Ｒがメチル基であり、Ａが存在する場合
    は、Ａが （ここでR2は水素、メチル、又はエチルであり、ｍは０
    −16の整数、ｎは０である）；及び −（CH2）ｐ−Ｄ−（CH2）ｑ− （ここでＤは酸素又は硫黄であり、ｐは０−16の整数、
    ｑ整数は１である）から選ばれる２価の基である、特許
    請求の範囲第８項又は第９項の一方の阻害剤。
  13. 【請求項１３】Ｒがフェニル、メトキシフェニル、ジメ
    トキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフ
    ェニル、クロロフェニル、又はジクロロフェニルであ
    る、特許請求の範囲第９項の阻害剤。
  14. 【請求項１４】Ａが存在しないか、又はＡがメチレン基
    又は式−SCH2−又は−OCH2−の基である、特許請求の範
    囲第13項の阻害剤。
  15. 【請求項１５】式 ［式中ＸとＹは同じもので、各々フルオロ、クロロ、又
    はブロモ基であるか、又はＸとＹの一方が水素で、他方
    がフルオロ、クロロ、又はブロモ基であり、 R1は水素又は（C1−C4）アルキル基であり、 Ａは （ここでR2は水素、メチル、又はエチルであり、ｍとｎ
    は独立に０−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大
    きくはありえないとの条件付き）； −（CH2）ｐ−Ｄ−（CH2）ｑ− （ここでＤは酸素又は硫黄であり、ｐは０−16の整数、
    ｑは１−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大きく
    はありえないとの条件付き）；及び −（CH2）ｒ−CH＝CH−（CH2）ｓ− （ここでｓは１−16の整数、ｒは０−16の整数である
    が、但しｒ＋ｓは16よりおおきくはありえないとの条件
    付き）から選ばれる２価の基であり、また Ｒはメチル基、フェニル基か、又はＲが（C1−C5）アル
    キル、（C1−C5）アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブ
    ロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、（C1−C5）アルキルカルボニル、ベンゾイル、又は
    フェニルの一員又は二員で置換されたフェニルである
    か、又は Ｒは１−又は２−ナフチル;1−、２−又は３−インデニ
    ル;1−、２−又は９−フルオレニル;1−、２−又は３−
    ピペリジニル;2−又は３−ピロリル;2−又は３−チエニ
    ル;2−又は３−フラニル;2−又は３−インドリル;2−又
    は３−チアナフチレニル；又は２−又は３−ベンゾフラ
    ニルである］の化合物、又は薬学的に受け入られるその
    塩の有効量を含む、ペニシラミンのリシルオキシダーゼ
    阻害量を一緒に投与して患者のコラーゲン異常蓄積と関
    連する病状を処置するための薬剤。
  16. 【請求項１６】式 ［式中ＸとＹは同じもので、各々クロロ、又はブロモ基
    であるか、又はＸとＹの一方が水素で、他方がクロロ又
    はブロモ基であり、 R1は水素又は（C1−C4）アルキル基であり、 Ａは （ここでR2は水素、メチル、又はエチルであり、ｍとｎ
    は独立に０−16の整数であるが、但しｍ＋ｎが17より大
    きくはありえず、且つ、Ｒ−Ａ−が低級アルキルである
    ときはR2は水素ではないことを条件とする）から選ばれ
    る２価の基であり、また、Ｒはメチル基である］の化合
    物、又は製薬学的に受け入れられるその塩。
  17. 【請求項１７】２−（イソブチル−３−クロロアリルア
    ミンである、特許請求の範囲第16項の化合物。
  18. 【請求項１８】特許請求の範囲第17項の化合物の（Ｅ）
    異性体。
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