JPWO2009157398A1

JPWO2009157398A1 - 炎症性腸疾患治療剤

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Publication number: JPWO2009157398A1
Application number: JP2010517993A
Authority: JP
Inventors: 隆興井
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2008-06-23
Filing date: 2009-06-22
Publication date: 2011-12-15
Anticipated expiration: 2029-06-22
Also published as: LT2289518T; CA2728161C; US20110118254A1; EP2289518A4; HUE032108T2; KR20110036537A; JP5527206B2; CY1118390T1; EP2289518B1; CA2728161A1; EP2289518A1; HRP20170030T1; US8394793B2; KR101639821B1; PL2289518T3; SI2289518T1; PT2289518T; CN102065864B; ES2611483T3; CN102065864A

Abstract

本発明の目的は、主として、炎症性腸疾患治療剤を提供することにある。本発明は、次の一般式（１）で表される複素環誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤に関するものである。【化１】式（１）中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、置換されていてもよいアリールを表す；Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表す；Ｒ５は水素原子、アルキル又はハロゲン原子を表し；ＹはＮ又はＮ→Ｏを表す；ＡはＮＲ６を表し、Ｒ６は水素原子、アルキル等を表す；Ｄはヒドロキシで置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンを表す；Ｅは、フェニレン又は単結合を表す；Ｇは、Ｏ、Ｓ等を表す；Ｑは、カルボキシ、アルコキシカルボニル等を表す。【選択図】なし

Description

本発明は、次の一般式（１）で表される複素環誘導体（以下、「本複素環誘導体（１）」という。）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤に関するものである。
式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールを表し；
Ｒ^３、Ｒ^４は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表し；
Ｒ^５は水素原子、アルキル又はハロゲン原子を表し；
ＹはＮ又はＮ→Ｏを表し；
ＡはＮＲ^６を表し、Ｒ^６は水素原子、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表し；
Ｄはヒドロキシで置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンを表すか、又はＡとＤとが一緒になって、次の式（２）で表される二価の基を表し；
［式（２）中、ｒは０〜２の整数を表し、ｑは２又は３を表し、ｔは０〜４の整数をそれぞれ表す。］
Ｅは、フェニレン又は単結合を表すか、又はＤとＥとが一緒になって、次の式（３）で表される二価の基を表し；
［式（３）中、ｕは０〜２の整数を表し、ｖは０又は１を表す。］
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２を表し；
Ｑは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又は次の式（４）で表される基を表す。
［式（４）中、Ｒ^７は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい下記１）〜４）のいずれかの基を表す；
１）アルキル、
２）アリール、
３）アリールオキシ、
４）複素環基。］

炎症性腸疾患（ＩＢＤ：ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＢｏｗｅｌＤｉｓｅａｓｅ）は、潰瘍性大腸炎及びクローン病に代表される、大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症及び／又は潰瘍を引きおこす原因不明の疾患の総称である。患者の多くは１０代〜２０代と比較的若い年齢において発症し、下痢、発熱、腹痛等の臨床症状や全身的な炎症症状を呈し、経口的に摂取した飲食物の栄養を効率的に吸収できなくなるばかりか、食餌制限や排便回数の多さから社会生活が損なわれることが問題になっている。炎症性腸疾患の原因として、自己免疫異常説や腸内細菌説等が報告されているが、未だ判明しておらず、根治に至る治療法が見出されていないのが現状である。

炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎の治療としては、サラゾスルファピリジン、５−アミノサリチル酸、ステロイド、免疫抑制剤等の薬物療法や食事療法が用いられている。しかしながら、十分な治療効果が得られないばかりか、ステロイドや免疫抑制剤は長期投与による副作用が大きな問題となっている。

一方、本複素環誘導体（１）又はその医薬上許容される塩は、ＰＧＩ_２受容体作動剤として、肺高血圧症や閉塞性動脈硬化症の治療に有用であることが既に報告されている（例えば、特許文献１を参照）。

国際公開第０２／０８８０８４号パンフレット

本発明の目的は、主として、新規な炎症性腸疾患治療剤を提供することにある。

本発明者は、本複素環誘導体（１）が、ラットにおいて、デキストラン硫酸水溶液を投与することにより生じる大腸炎に対する治療効果を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明としては、例えば、本複素環誘導体（１）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤を挙げることができる。

図１は、大腸の縮小抑制作用を示す。縦軸は大腸の長さ（ｍｍ）を表す。

図２は、大腸炎の症状に関するスコアの変動を示す。縦軸は症状スコアを、横軸はデキストラン硫酸水溶液の自由飲水開始からの日数（日）をそれぞれ表す。図中、三角印は対照群を、四角印は２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（以下、「化合物Ａ」という。）を投与した群をそれぞれ表す。

本複素環誘導体（１）において、例えば、
Ｒ^１、Ｒ^２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル及びアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４が、同一又は異なって、水素原子又はアルキルであり、
Ｒ^５が水素原子であり、
ＹがＮであり、
ＡがＮＲ^６であり、Ｒ^６がアルキルであり、
Ｄがアルキレンであり、
Ｅが単結合であり、
ＧがＯであり、
Ｑが、カルボキシ又は式（４）で表される基であり、Ｒ^７が、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい下記１）〜４）のいずれかの基である化合物が好ましい。
１）アルキル、
２）アリール、
３）アリールオキシ、
４）複素環基

具体的には、例えば、化合物Ａ及び２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸（以下、「化合物Ｂ」という。）が好ましい。

本発明における「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。とりわけ、炭素数１〜４のものが好ましい。

本発明における「ハロアルキル」、「アリールアルキル」、「アルキルチオ」、「アルコキシアルキル」、「アルキルスルホニル」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「モノアルキルカルバゾイル」及び「ジアルキルカルバモイル」のアルキル部分としては、前記のアルキルと同じものを挙げることができる。

本発明における「アルコキシ」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６もの、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシを挙げることができる。とりわけ、炭素数１〜４のものが好ましい。

本発明における「アルコキシカルボニル」及び「アルコキシアルキル」のアルコキシ部分としては、前記のアルコキシと同じものを挙げることができる。

本発明における「アルケニル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルを挙げることができる。とりわけ、炭素数３又は４のものが好ましい。

本発明における「シクロアルキル」としては、炭素数３〜８のもの、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを挙げることができる。とりわけ、炭素数５〜７のものが好ましい。

本発明における「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。

本発明における「アリール」としては、炭素数６〜１０もの、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを挙げることができる。とりわけ、フェニルが好ましい。

本発明における「アリールアルキル」及び「アリールオキシ」のアリール部分としては、前記のアリールと同じものを挙げることができる。

本発明における「アルキレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のもの、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンを挙げることができる。とりわけ、炭素数３〜６のものが好ましく、炭素数４のものが特に好ましい。

本発明における「アルケニレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜８のもの、例えば、エテニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、４−メチル−３−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセニレン、１−ヘプテニレン、２−ヘプテニレン、３−ヘプテニレン、４−ヘプテニレン、５−ヘプテニレン、６−ヘプテニレン、１−オクテニレン、２−オクテニレン、３−オクテニレン、４−オクテニレン、５−オクテニレン、６−オクテニレン、７−オクテニレンを挙げることができる。とりわけ、炭素数３〜６のものが好ましく、炭素数４のものが特に好ましい。

本発明における「複素環基」としては、次の（１）又は（２）を挙げることができる。
（１）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個までのヘテロ原子を有する５又は６員の芳香環基、又はそれらのベンゼン縮合環であって、かかる環構成原子が窒素原子又は硫黄原子の場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成していてもよい。例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−インドリル、２−フラニル、３−フラニル、３−ベンゾフラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−ベンゾチエニル、１，３−オキサゾール−２−イル、４−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピラゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルを挙げることができる。
（２）環構成原子として、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、同一又は異なって、１〜４個含んでいてもよい、４〜８員環の飽和環基、又はそれらのベンゼン縮合環基であって、環構成原子が窒素原子又は硫黄原子の場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成していてもよい。例えば、ピペリジノ、ピペラジニル、３−メチルピペラジン−１−イル、ホモピペラジニル、モノホリノ、チオモノホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２−テトラヒドロフラニルを挙げることができる。

本複素環誘導体（１）は、前記特許文献１（国際公開第０２／０８８０８４号パンフレット）に記載の方法により合成することができる。

本複素環誘導体（１）は、遊離の塩基又は酸のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医学上許容される塩の形にして用いることもできる。
本複素環誘導体（１）が塩基性を示す場合の「塩」としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、若しくは臭化水素酸の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、若しくはカンファースルホン酸の有機酸の塩を挙げることができる。
本複素環誘導体（１）が酸性を示す場合の「塩」としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩を挙げることができる。

本複素環誘導体（１）には、幾何異性体（Ｚ体及びＥ体）が存在するが、各幾何異性体及びそれらの混合物も本複素環誘導体（１）に含まれる。また、本複素環誘導体（１）には、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体及びこれらのラセミ体も本複素環誘導体（１）に含まれる。光学異性体は、上記のようにして得られたラセミ体より、その塩基性を利用して、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸）を用いて、公知の方法により光学分割するか、或いは予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することができる。

本発明に係る炎症性腸疾患としては、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、ベーチェット病に伴う腸潰瘍を挙げることができる。

本発明に係る炎症性腸疾患治療剤は、本複素環誘導体（１）を、そのまま又は医薬上許容される無毒性かつ不活性な担体中に、０．０１〜９９．５％の範囲内で、好ましくは０．５〜９０％の範囲内で含有するものである。

上記担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤、その他の処方用の助剤を挙げることができる。これらを一種又は二種以上用いることができる。

本発明に係る炎症性腸疾患治療剤は、固形又は液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与製剤、注射剤、坐剤等の非経口投与製剤のいずれの形態をもとることができる。徐放性製剤であってもよい。それらの中で、特に錠剤等の経口投与製剤が好ましい。

末剤は、本複素環誘導体（１）を適当な細かさにすることにより製造することができる。

散剤は、本複素環誘導体（１）を適当な細かさにし、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物と混合することにより製造することができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を添加することができる。

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールを粉末状となった末剤や散剤と混合し、その後、充填操作を行うことにより製造することもできる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、本複素環誘導体（１）の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。

錠剤は、粉末化された本複素環誘導体（１）に賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えた後、打錠することにより製造することができる。
粉末混合物は、適当に粉末化された本複素環誘導体（１）を希釈剤や基剤と混合することにより製造することができる。必要に応じて、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）、吸着剤（例えばベントナイト、カオリン）等を添加することができる。
粉末混合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化する代わりに、まず打錠機にかけた後、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒に、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル等を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。
また、錠剤は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、本複素環誘導体（１）を流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することによっても製造することができる。
こうして製造された錠剤にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆及びワックスよりなる磨上被覆をも用いることができる。

他の経口投与製剤、例えば、液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその一定量が本複素環誘導体（１）の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。

シロップ剤は、本複素環誘導体（１）を適当な香味水溶液に溶解して製造することができる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。

懸濁剤は、本複素環誘導体（１）を非毒性担体中に分散させることにより製造することができる。必要に応じて、可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味付与剤（例えば、ペパーミント油、サッカリン）等を添加することができる。

必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することができる。当該処方はまた、被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

非経口投与製剤は、皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁液の形態をとることができる。当該非経口投与製剤は、本複素環誘導体（１）の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次いで当該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造することができる。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加することができる。また、安定剤、保存剤、乳化剤等を添加することもできる。

坐剤は、本複素環誘導体（１）を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂[例えば、ウイテプゾール（登録商標）]、高級エステル類（例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル）又はそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造することができる。

本発明に係る炎症性腸疾患治療剤の投与量は、体重、年齢等の患者の状態、投与経路、症状の程度等によって異なるが、一般的には成人に対して、本複素環誘導体（１）の量として、１日当たり０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内が適当であり、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲内がより好ましい。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とする場合もある。また、１日１回から数回の投与又は１日から数日間の間隔で投与することができる。

以下に、試験例を掲げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記に示される範囲に限定されるものではない。

試験例１
（１）試験方法
Ｆ３３４系ラット（雄性、８週齢）（日本エスエルシー社製）に３％デキストラン硫酸水溶液を５日間自由飲水させ、その後、１日間水道水を自由飲水させた。試験物質は３％デキストラン硫酸水溶液の飲水開始と同時に１日２回経口投与した。投与開始から６日後に大腸を摘出し、その長さを測定した。症状スコアについては、（１）便の性状、（２）便中の潜血、（３）前日からの体重減少の程度について、下記表１に示すように５段階で評価し、その平均値を算出した。試験物質としては、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）を用いた。試験物質は０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して投与した。対照群には０．５％メチルセルロース水溶液を投与した。１群当たり、１０匹のラットを用いた。
なお、大腸の縮小についての実験結果に関しては、対照群に対して、ｔ−検定により有意差を検定した（＊：ｐ＜０．０５）。また、大腸炎の症状についての実験結果に関しては、対照群に対して、ｔ−検定により有意差を検定した（＃＃：ｐ＜０．０１）。
（２）結果
図１に示すように、化合物Ａを投与することにより、大腸の縮小が有意に抑制された。
図２に示すように、化合物Ａを投与することにより、大腸炎の症状の悪化が有意に抑制された。

試験例２
文献（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１９９２；１０２：１５２４−１５３４）に記載の方法に準じて、トリニトロベンゼンスルホン酸又は酢酸をラットに投与し、大腸炎を起こさせる。トリニトロベンゼンスルホン酸又は酢酸の投与前若しくは投与後から、化合物Ａ又は化合物Ｂを投与し、粘膜の透過性の変化、大腸の組織学的な変化、大腸重量の変化などを調べることにより、化合物Ａ、化合物Ｂの薬理学的な効果を評価する。

試験例３
文献（ＤｉｇＤｉｓＳｃｉ２００７；５２：２０９５−２１０３）に記載の方法に準じて、デキストラン硫酸ナトリウムをラットに投与し、大腸炎を起こさせる。デキストラン硫酸ナトリウムの投与前若しくは投与後から、化合物Ａ又は化合物Ｂを投与し、粘膜ＰＧＥ_２含量の変化、ミエロペルオキシダーゼ活性の変化などを調べることにより、化合物Ａ、化合物Ｂの薬理学的な効果を評価する。

試験例４
文献（ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ２００５；５：９９３−１００６）に記載の方法に準じて、ＩＬ−１０欠損マウス由来の脾臓細胞をＳＣＩＤマウスに移植し、大腸炎を起こさせる。その後、化合物Ａ又は化合物Ｂを投与し、体重の変化、便性状の変化などを調べることにより、化合物Ａ、化合物Ｂの薬理学的な効果を評価する。

試験例５
文献（薬理と治療２００８；３６：２９３−３０１）に記載の方法に準じて、トリニトロベンゼンスルホン酸又は酢酸をラットに投与し、大腸炎を起こさせる。トリニトロベンゼンスルホン酸又は酢酸の投与前若しくは投与後から、化合物Ａ又は化合物Ｂを投与し、活性酸素の変化やロイコトリエンＢ４産生の変化などを調べることにより、化合物Ａ、化合物Ｂの薬理学的な効果を評価する。

Claims

次の一般式（１）で表される複素環誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤；
式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールを表し；
Ｒ^３、Ｒ^４は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表し；
Ｒ^５は水素原子、アルキル又はハロゲン原子を表し；
ＹはＮ又はＮ→Ｏを表し；
ＡはＮＲ^６を表し、Ｒ^６は水素原子、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表し；
Ｄはヒドロキシで置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンを表すか、又はＡとＤとが一緒になって、次の式（２）で表される二価の基を表し；
［式（２）中、ｒは０〜２の整数を表し、ｑは２又は３を表し、ｔは０〜４の整数をそれぞれ表す。］
Ｅは、フェニレン又は単結合を表すか、又はＤとＥとが一緒になって、次の式（３）で表される二価の基を表し；
［式（３）中、ｕは０〜２の整数を表し、ｖは０又は１を表す。］
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２を表し；
Ｑは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又は次の式（４）で表される基を表す。
［式（４）中、Ｒ^７は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい下記１）〜４）のいずれかの基を表す；
１）アルキル、
２）アリール、
３）アリールオキシ、
４）複素環基。］
複素環誘導体（１）において、Ｒ^１、Ｒ^２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル及びアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４が、同一又は異なって、水素原子又はアルキルであり、
Ｒ^５が水素原子であり、
ＹがＮであり、
ＡがＮＲ^６であり、Ｒ^６がアルキルであり、
Ｄがアルキレンであり、
Ｅが単結合であり、
ＧがＯであり、
Ｑが、カルボキシ又は式（４）で表される基であり、Ｒ^７が、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい下記１）〜４）のいずれかの基である、請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
１）アルキル、
２）アリール、
３）アリールオキシ、
４）複素環基
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎又はベーチェット病に伴う腸潰瘍である、請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
２−{４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ}酢酸若しくは２−{４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ}−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤。
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎又はベーチェット病に伴う腸潰瘍である、請求項４に記載の炎症性腸疾患治療剤。