CN104586853A - 一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药品技术领域,具体涉及一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物是由活性成分和常规的药学上可接受的辅料组成,所述活性成分为3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸,两者的质量比为1:1~5:1。本发明药物组合物对于外伤性脑创伤引起的兴奋毒性神经细胞凋亡有显著的抑制作用,具有神经保护作用;同时对外伤性脑创伤引起的神经炎症有显著的缓解作用;两种药物组合使用能够协同增效,进一步缓解神经创伤及其导致的行为异常。
Description
技术领域
本发明属于药品技术领域,具体涉及一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物组合物及其制备方法。
背景技术
创伤是继心脏病、恶性肿瘤、脑血管意外之后的第四位死因。统计数据显示,美国颅脑创伤发生率约为2%,每年新发生颅脑创伤病人50万。目前,中国每年大约有60万人因为外伤导致颅脑创伤,颅脑创伤发生率和因颅脑创伤致残的伤员逐年增加。在过去的30年中由于医疗条件的改善存活率从50%降低至目前的30%左右,但是在存活的患者中,轻度创伤患者10%会遗留永远残疾,而中度和重度患者可达到66%和100%。与颅脑创伤致死致残率相对的是针对性治疗药物的缺乏,2002年美国国立神经疾病与中风研究院(NINDS)邀请34位国际著名外伤性脑创伤专家、研究员、药学专家一起讨论有关全世界已完成和正在进行的200多项药物治疗外伤性脑创伤的临床多中心随机双盲研究的疗效、存在问题和原因,其中包括激素、自由基清除剂、钙拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂、生长激素/胰岛素样生长因子、缓激肽拮抗剂、抗癫痫药等。迄今为止还没有一种药物通过前瞻性随机双盲临床对照研究被证实具有确切的疗效,而只能够对颅脑创伤的症状进行一定程度的缓解。如何开发更加确切有效的颅脑创伤救治新策略是目前颅脑创伤研究面临的严峻挑战。而我国由于医疗条件的落后,甚至在颅脑创伤导致的继发性脑创伤发病机理和治疗新技术等方面缺乏原创性基础研究,没有针对伤后最初的抢救“黄金一小时”中外伤性颅脑创伤及其引起的兴奋毒性神经细胞凋亡施以有效的治疗手段和针对性药物。近十年来我国有条件的神经科开始逐渐重视颅脑创伤的基础研究和临床防治应用研究,并取得一定进展,但和国际先进水平仍有较大差距。而如果能够在颅脑创伤早期采取有效的脑神经元保护措施,将有望提高严重颅脑创伤病人的治疗效果。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,目的在于提供一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物组合物及其制备方法。
为解决以上技术问题,本发明采用以下技术方案:
一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物组合物,由活性成分和常规的药学上可接受的辅料组成,所述活性成分为3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和 [4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸,两者的质量比为1:1~5:1。
按上述方案,所述3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和 [4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸的质量比为2:1~4:1。
按上述方案,所述3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和 [4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸的质量为比3:1。
一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物组合物的制备方法,其特征在于:将3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸按照确定的比例混合均匀,然后按照常规方法制备成常规制剂。
按上述方案,所述制剂为注射制剂。
按上述方案,所述注射制剂为注射液、注射用冻干粉剂。
本发明提出的用于制备外伤性脑创伤的药物组合物的活性成分为3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物(A)和[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸(B),其化学结构如下:
(A) ( B)
3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物,别名亚甲基蓝,其分子式为C16H24ClN3O3S,分子量为373.9。亚甲基蓝最初作为纺织工业领域的染色剂,同时被发现具有显著的抗菌及抗氧化功效,可作为氰化物解毒剂并用于治疗苯胺、亚硝胺、亚硝酸盐、农药杀虫脒引起的高铁血红蛋白血症。近年来,有报道显示亚甲基蓝能够在体外具有抗炎作用,能够介导神经细胞的保护和修复。
[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸,又名MRE-269,其分子式为C25H29N3O3,分子量为419.5,是前列环素的一种稳定的类似物,能够选择性地有效激活前列环素受体,引起血管舒张,抑制血小板凝集,介导疼痛、心脑血管保护以及外周炎症的信号通路。
本发明所述药学上可以接受的辅料为:甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、EDTA 二钠、EDTA 钙钠,一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、甘油等。
本发明药物组合物在制成注射制剂时,单次注射剂量(单剂量注射或单次给药)可含有本发明的药物活性成分的总质量为4.4-26.6mg,其余为药学上可以接受的辅料。药学上可以接受的辅料以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9%。
本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明的有益效果:本发明选用3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸进行组合制成治疗外伤性颅脑创伤的组合药物,对于外伤性脑创伤引起的兴奋毒性神经细胞凋亡有显著的抑制作用,具有神经保护作用;同时对外伤性脑创伤引起的神经炎症有显著的缓解作用;两种药物组合使用能够协同增效,进一步缓解神经创伤及其导致的行为异常。
附图说明
图1为实施例4中对照组染色后的CD45+免疫细胞迁移结果。
图2为实施例4中实验组染色后的CD45+免疫细胞迁移结果。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1:
一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物制剂,通过如下方法制备得到:
组方:3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物40mg、[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸13mg。
所述药物制剂为注射制剂,其制备工艺为:取上述3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸混合,加入注射生理盐水至100ml,灌封、灭菌即得注射制剂。
用法用量:静脉注射,一次10-50ml,在颅脑损伤后0.5h注射1次。
实施例2:
一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物制剂,通过如下方法制备得到:
组方:3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物8mg、[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸2.6mg。
所述药物制剂为注射制剂,其制备工艺为:取上述3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸混合,加入注射生理盐水至1L,灌封、灭菌即得注射制剂。
用法用量:静脉滴注,一次500-1000ml,在颅脑损伤后0.5h使用。
实施例3
一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物制剂,通过如下方法制备得到:
组方:3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物76.6g、[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸25.5g。
所述注射剂的制备工艺为:取上述3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和 [4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸、甘露醇150g混合,加入注射生理盐水至1000ml,调节药液pH值为7,过滤、灌封、冷冻干燥,即得注射冻干粉针。
用法用量:静脉注射或静脉滴注,一次50-300mg,在颅脑损伤后0.5h使用。
实验例4:抑制外伤性颅脑创伤诱导的兴奋毒性神经组织创伤研究
对于C57BL/6鼠,MRE-269腹腔注射剂量1 mg/kg (kg为小鼠质量),亚甲基蓝为尾静脉注射,注射剂量为2 mg/kg。二者可分别给药,也可以混合使用通过尾静脉注射或腹腔注射,但剂量需酌情修改。对于人,剂量需有所提高,给药方式需更换为静脉注射、静脉滴注。同时根据外伤的严重程度以及救治时间距离外伤时间间隔而定。理论上,外伤愈严重,救治时间愈晚,则相应给药剂量需适度提高。
申请人对本发明药物制剂进行了药效学实验研究,实验结果如下:
1. 实验材料:
1.1 药物:
本发明注射液1:取MRE-269 1 mg,加入生理盐水溶解至4 ml,制成注射液1;
本发明注射液2:取亚甲基蓝2 mg,加入生理盐水溶解至4 ml,制成注射液2;
对照药物注射液:生理盐水4 ml;
1.2 动物:8-10周龄的C57BL/6野生型小鼠,20-25 g。
2. 方法
2.1 模拟外伤性颅脑创伤造成的兴奋毒性神经凋亡:
(RS)-(Tetrazol-5-yl)glycine,又名TZG,结构式见下式(C)所示,其分子式为C3H5N5O2,分子量为143.1,是强效NMDA受体激动剂,在本发明中作为兴奋毒性颅脑创伤和神经细胞凋亡的诱导剂。
(C)
取1 mg TZG溶于1.4 L磷酸缓冲液(PBS),制备成5 μM TZG溶液。取8-10周龄C57BL/6雄性鼠分为2组,对应本发明注射液(实验组)和对照药物注射液(对照组),每组5只。取各组小鼠腹腔注射100 mg/kg戊巴比妥麻醉,将头部固定在立体定位支架,向大脑一侧纹状体以0.8 μ/min速率注射10 μL 5 μM TZG溶液,注射完毕后将针头留在纹状体内5 min抑制注射液回流。创口用缝合线缝合后等待小鼠苏醒。
2.2 静脉或腹腔注射本发明注射液:
在TZG药物注射后30 min,向实验组小鼠腹腔注射100 μL本发明注射液2,向小鼠尾静脉注射100 μL本发明注射液1;向对照组小鼠腹腔和尾静脉分别注射100 μL对照药物注射液。30 min为模拟病人从遭受脑外伤到护送到医院急救室的时间。24小时后将所有组别的小鼠用二氧化碳杀死后,解剖分离老鼠大脑,经快速冷冻后,用冷冻切片机将脑组织冠状面切片,切片厚度为20 μm。
2.3 H&E染色:
冷冻大脑切片经过室温15 min风干后,浸入95% 酒精5 min,用蒸馏水润洗后浸入Mayer’s苏木精溶液(Sigma公司)15 min,用蒸馏水润洗5次,浸入1%伊红溶液3 min,将玻片在95%和100%的酒精中浸泡5到10次,盖上盖玻片。
2.4 计算颅脑创伤体积:
由图像分析软件ImageJ对脑切片显示的创伤面积和切片厚度进行积分计算颅脑创伤的体积。
2.5 免疫组化对CD45+免疫细胞进行染色:
冷冻大脑切片经过丙酮-乙醇固定剂(丙酮:乙醇体积比为3:1)固定5 min,浸入叠氮化钠/葡萄糖氧化酶混合液以减少染色杂质,先后与兔抗鼠CD45一抗和羊抗兔二抗孵浴,并通过ABC试剂盒和DAB过氧化酶基质试剂盒增强显色。
2.6 炎症引起的免疫细胞迁移计数:
由图像分析软件ImageJ对脑切片显示的染色后的CD45+免疫细胞计数,比较不同组别染色的免疫细胞数量。
3. 结果与结论:
表1
从表1可知,实验组与对照组相比有显著性差异,p < 0.05, 证明本发明药物组合物能够有效降低兴奋毒性大脑组织创伤。
染色后的CD45+免疫细胞迁移结果见图1,由图1可知,对照组(图1)创伤的脑组织周围有大量浸润的表达CD45分子的免疫细胞从血液穿过血脑屏障到达创伤组织,介导炎症反应,加重神经细胞的凋亡。本发明实验组(图2)创伤的脑组织周围的免疫细胞数量大大减少,证明该药物组合物能够显著减弱创伤引起的炎症反应,从而达到神经保护作用。
结论:根据以上结果,可见本发明药物组合物对TZG引起的兴奋毒性颅脑创伤有明显的保护性作用,能够同时减少组织创伤和抑制炎症作用。
实验例5:减轻脑中线液体震荡创伤诱导的神经炎症研究
1. 实验材料:
1.1 药物:
本发明注射液1:取MRE-269 1 mg,加入生理盐水溶解至4 ml,制成注射液;
本发明注射液2:取亚甲基蓝2 mg,加入生理盐水溶解至4 ml,制成注射液;
对照药物注射液:生理盐水4 ml。
1.2 动物:8-10周龄的C57BL/6野生型小鼠,20-25 g。
2. 方法
2.1 脑中线液体震荡创伤模型:
该模型使用弗吉尼亚联邦大学生产的液体震荡创伤仪,所诱导的颅脑创伤不会引起组织穿孔及严重的神经创伤,但能够模拟车祸或者其他意外事故引起的急性脑震荡,引起弥散性大脑皮层、海马体、背侧丘脑轴突创伤。取8-10周龄C57BL/6雄性鼠分为7组,对应本发明注射液1、2,(实验组)和对照注射液(对照组)每组5只。
取各组小鼠腹腔注射100 mg/kg戊巴比妥麻醉,将头部固定在立体定位支架,用直径3 mm的金属围钻将小鼠的中线部分颅骨切除,安装Luer-loc针孔头套并固定。4-6小时后,将苏醒的小鼠连接到液体震荡创伤仪,对清醒状态下的小鼠施以10 ms生理盐水柱冲击(1.2个大气压)。将针孔头套解开并将表皮迅速缝合。
2.2 静脉或腹腔注射本发明注射液:
在液体震荡创伤后30 min,向实验组小鼠腹腔注射100 μL本发明注射液2,向小鼠尾静脉注射100 μL本发明注射液1;向对照组小鼠腹腔和尾静脉分别注射100 μL对照药物注射液。30 min为模拟病人从遭受脑外伤到护送到医院急救室的时间。
2.3 分离大脑小神经胶质细胞
小鼠经液体震荡创伤后24小时后将所有组别的小鼠用二氧化碳杀死,解剖分离小鼠大脑,放入匀浆器匀浆,然后经percoll分离液密度梯度离心(70/50/35/0%),将处于70%和50%密度层的CD11b+细胞收集,该层含大脑CD11b+细胞80%-90%,通过流式细胞仪分选得到CD11b+/CD45lo小神经胶质细胞。
2.4 mRNA提纯分离及即时定量聚合酶链式反应
使用Affymetrix公司的PrepEase试剂盒提取大脑CD11b+细胞的总mRNA,提纯后的mRNA使用Promega公司的反转录试剂盒经反转录酶催化得到cDNA。即时定量聚合酶链式反应使用Applied Biosystems公司的Taqman基因表达量测量系统,将GAPDH基因表达量作为内参,5’荧光报告染色剂的荧光强度使用Applied Biosystems公司的ABI PRISM 7300序列检测系统,数据分析采用比较阈值反应周期数相对于管家基因GAPDH的表达量作为基因表达的比较参数。检测的基因包括炎症因子白细胞介素-1(IL-1β)、白细胞介素-10(IL-10)和精氨酸酶(Arg)的基因表达量。
3. 结果与结论:
表2
从表2可知,实验组与对照组的小神经胶质细胞的炎症基因表达量相比有显著性差异,p < 0.05,其中实验组的小神经胶质细胞的介导炎症反应的白细胞介素-1和精氨酸酶显著下调,介导抗炎症及组织修复的白细胞介素-10显著上调,证明本药物组合物能够有效减弱液体震荡导致颅脑创伤引起的神经炎症。
结论:根据以上结果,可见本发明药物组合物对液体震荡模型模拟的外伤性颅脑创伤引起的神经炎症有明显的抑制作用。
Claims (6)
1.一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物组合物,其特征在于,由活性成分和常规的药学上可接受的辅料组成,所述活性成分为3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸,两者的质量比为1:1~5:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和 [4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸的质量比为2:1~4:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和 [4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸质量比为3:1。
4.如权利要求1~3任一所述用于治疗外伤性颅脑创伤的药物组合物的制备方法,其特征在于:将3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物和[4-[(5,6-二苯基吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基]丁氧基]乙酸按照确定的比例混合均匀,然后按照常规方法制备成常规制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法,所述制剂为注射制剂。
6.根据权利要求4所述的制备方法,所述注射制剂为注射液、注射用冻干粉剂。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111380750A (zh) * | 2020-04-13 | 2020-07-07 | 北京科技大学 | 使用亚甲基蓝制斑的羊膜组织非接触式全场变形测量方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009157398A1 (ja) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | 日本新薬株式会社 | 炎症性腸疾患治療剤 |
CN103012315A (zh) * | 2004-09-23 | 2013-04-03 | 卫思道制药有限公司 | 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪鎓化合物的化学合成和纯化方法 |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103012315A (zh) * | 2004-09-23 | 2013-04-03 | 卫思道制药有限公司 | 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪鎓化合物的化学合成和纯化方法 |
WO2009157398A1 (ja) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | 日本新薬株式会社 | 炎症性腸疾患治療剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
N.N. ORIE ET AL.: "Differential actions of the prostacyclin analogues treprostinil and iloprost and the selexipag metabolite, MRE-269 (ACT-333679) in rat small pulmonary arteries and veins", 《PROSTAGLANDINS AND OTHER LIPID MEDIATORS》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111380750A (zh) * | 2020-04-13 | 2020-07-07 | 北京科技大学 | 使用亚甲基蓝制斑的羊膜组织非接触式全场变形测量方法 |
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