JP2017516837A - 心的外傷後ストレス障害(ptsd)およびホットフラッシュを処置するためのキットならびに方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、クロニジンと組み合わせた長期作用局所麻酔剤の組み合わせによって、生産された混合物の投与によって、心的外傷後ストレス障害(PTSD)および/またはホットフラッシュに罹患している患者の処置のためのキットならびに方法を指向する。2種の医薬品の組み合わせ物は、交感神経ブロッケードの持続および発生の速度の顕著な増大、交感神経ブロッケードの増大した強度ならびに局所的に局所麻酔剤吸収の低減をもたらす。この組み合わせ物は、右頸部交感神経節注射(RCSGI)の有効性、発生の速度およびブロック強度を顕著に改善し、これは、PTSDおよびホットフラッシュの寛解の増大した期間を導き、ならびに局所麻酔剤の吸収に関連した合併症についての可能性を低減させる。
Description
本出願は、法律によって認められた範囲で、2013年10月11日に出願された仮特許出願第61/889,895号に対する優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、心的外傷後ストレス障害(PTSD)についての処置を必要とする患者への長期作用麻酔と注射可能なクロニジンとの混合物の送達のための、右頸部交感神経節注射(RCSGI)投与による、PTSDおよびホットフラッシュの処置のための方法およびキットを指向する。
本発明は、心的外傷後ストレス障害(PTSD)についての処置を必要とする患者への長期作用麻酔と注射可能なクロニジンとの混合物の送達のための、右頸部交感神経節注射(RCSGI)投与による、PTSDおよびホットフラッシュの処置のための方法およびキットを指向する。
心的外傷後ストレス障害(PTSD)は、重篤な苦痛ならびに精神的および身体的機能における損傷を特徴とする、荒廃的および複雑な病理学的不安状態である。症状としては、典型的に、強い不安感、過覚醒、フラッシュバックおよび睡眠妨害が挙げられる。PTSDと診断された個体についての影響および結果としては、うつ病、物質乱用、暴力、親密な関係を維持することができないこと、親との関係を維持することができないこと、自殺および未成熟期死亡が挙げられる。80%に近い在住者が、生涯において心的外傷性の事象を経験するため、PTSDは、公衆衛生のジレンマでもある。女性は、性的暴行の発生率に起因して、男性よりもPTSD症状を発現する可能性が2倍高い。
PTSDの影響を受けた個体は、迅速な医学的介入を必要とする。PTSDについての現在の標準的な処置は、薬物療法および精神療法である。薬学的処置としては、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)が挙げられる。PTSDの処置は、症状の重篤度、頻度および強度における低減が存在する場合に、成功裡であるとみなされる。女性は、精神療法およびSSRI処置に反応する傾向があるが、しかしながら、多くの(may)患者は、このような処置に対して無反応性または部分的にしか反応性でないままであり、このような患者を処置する最も有効な手段についての統一見解は存在しない。
PTSDの影響を受けた患者のおよそ10%は、PTSDを刺激する心的外傷性の事象の12ヶ月以内に処置法を探す。処置法を探すための決断としては、費用効果分析、精神療法への躊躇ならびにSSRIおよび他の薬理学的薬剤の、悪心、震戦、神経質および他の副作用などの副作用の懸念の検討などの因子が挙げられる。
米軍におけるPTSDの発症は、数年にわたりおおきく注目されている。最近の軍事作戦に起因してPTSDの顕著な増大が存在する。日々の自殺を犯す退役軍人の数は、退役軍人省より引用される以前の比率(1日あたり18人)と比較して、米国において1日あたり22人まで増大した。最大で30%の復員軍人がPTSDを罹患する可能性があり、400,000人以上の退役軍人が、PTSDに起因する障害給付を受け取っている。
処置の費用は、患者についてだけでなく、ヘルスケアシステムおよびコミュニティーに対するものも検討すべきである。ヘルスケアの費用は、1年あたり$6,000から$30,000の範囲であり得、退役軍人に対する障害請求単独で計画される費用は、今後20年間で$650,000,000,000となることが推定された。しかしながら、患者が処置されない場合、この費用は、自殺および暴力を通じた潜在的な生命の喪失の面で測定不可能である。軍(SGBを除く)におけるPTSD処置の全体的な有効性は、Hoge.C.W.,Interventions for War−Related Posttraumatic Stress Disorder:Meeting Vetrans Where They Are,JAMA 2011:306:549−51における報告によると25%である。
多くの女性に対して顕著な不快感を引き起こす別の健康上の懸念は、ホットフラッシュの発症である。ホットフラッシュの原因は、十分に分かっていないが、これらは、個体を冷やすために皮膚の表面における血管が拡張するときに生じる。ホットフラッシュは、発汗、高心拍数または悪寒を伴い得る。症状の重篤度は、女性(特に閉経を経験した女性)について異なり、カフェイン、アルコール、窮屈な服装、辛い食品およびストレスなどの数種の因子が症状を引き起こし得る。
涼しく保つことおよび日課に運動を組み込むことなどの、トリガーの回避およびいくらかの生活習慣の調整の他に、ホットフラッシュの罹患者は、出生制御ピル、血圧薬品、抗うつ薬および他のホルモン処置などの医薬品で処置され得る。これらの処置の全ては、血液凝固、がん、頭痛、悪心、不安感、嗜眠状態、震戦、下痢、便秘、性的副作用、その他などの副作用の危険性を引き起こす。現在の処置法の負の副作用に起因して、多くの女性は、処置されないことを選択し、ホットフラッシュの症状に数年間も苦しめられている。
上に記載されるように、PTSDおよびホットフラッシュの現在の処置法は非効果的であり、処置の範囲、患者によるエンゲージメント、処置プロトコルへの順守および処置の容認性を向上させるための必要性は、どれだけ主張しても過大ではない。
上に記載されるように、PTSDおよびホットフラッシュの現在の処置法は非効果的であり、処置の範囲、患者によるエンゲージメント、処置プロトコルへの順守および処置の容認性を向上させるための必要性は、どれだけ主張しても過大ではない。
Hoge.C.W.,Interventions for War−Related Posttraumatic Stress Disorder:Meeting Vetrans Where They Are,JAMA 2011:306:549−51
発明の概要
本発明の方法およびキットは、心的外傷後ストレス障害(PTSD)またはホットフラッシュについての処置を必要とする患者への長期作用麻酔と注射可能なクロニジンとの混合物の送達のための、右頸部交感神経節注射(RCSGI)投与による、PTSDまたはホットフラッシュの処置のための方法およびキットを指向する。
本発明の方法およびキットは、心的外傷後ストレス障害(PTSD)またはホットフラッシュについての処置を必要とする患者への長期作用麻酔と注射可能なクロニジンとの混合物の送達のための、右頸部交感神経節注射(RCSGI)投与による、PTSDまたはホットフラッシュの処置のための方法およびキットを指向する。
本発明のキットは、長期作用麻酔およびクロニジンを含む、本発明の治療的活性を有する成分を最低限に含む。長期持続麻酔およびクロニジンは、2つの別個のバイアルでのキットにおいて、溶液中に未混合で、または投与の前に現場で溶解される析出物として存在し得る。長期持続麻酔およびクロニジンは、1つのバイアルにおいて、溶液中で混合されて、または投与の前に現場で溶解される析出物としても存在し得る。キットは、必要に応じて紙またはデータ蓄積デバイスでの添付文書を含み得る。キットは、必要に応じて少なくとも1本の注射器を含み得る。キットは、必要に応じて少なくとも1枚の青いタオルを含み得る。
詳細な説明
星状神経節ブロック(SGB)および右頸部交感神経節注射(RCSGI)は、PTSDまたはホットフラッシュのための新たな処置法の選択肢を提供する。SGBは、疼痛緩和のために古典的に投与されている、一般的に使用される麻酔技術である。これらの神経への局所麻酔の注射はインパルスを遮断し、これは、次に上肢における疼痛、腫長、色(color)および発汗変化を低減させ得、可動性を改善させ得る。星状神経節ブロックは、頭部および顔面および/または上肢に関係する反射性交感神経ジストロフィー(RSD)、交感神経依存性疼痛、複合性局所疼痛症候群(CRPS)および帯状ヘルペス(帯状疱疹)の処置の一部として公知である。古典的に、SGBは、頸部交感神経節のC7およびT1レベルでの注射である。SGBは、頸部の左側および/または右側に投与され得、SGBのために使用される麻酔剤の体積は、5cc〜25ccで変化する。
星状神経節ブロック(SGB)および右頸部交感神経節注射(RCSGI)は、PTSDまたはホットフラッシュのための新たな処置法の選択肢を提供する。SGBは、疼痛緩和のために古典的に投与されている、一般的に使用される麻酔技術である。これらの神経への局所麻酔の注射はインパルスを遮断し、これは、次に上肢における疼痛、腫長、色(color)および発汗変化を低減させ得、可動性を改善させ得る。星状神経節ブロックは、頭部および顔面および/または上肢に関係する反射性交感神経ジストロフィー(RSD)、交感神経依存性疼痛、複合性局所疼痛症候群(CRPS)および帯状ヘルペス(帯状疱疹)の処置の一部として公知である。古典的に、SGBは、頸部交感神経節のC7およびT1レベルでの注射である。SGBは、頸部の左側および/または右側に投与され得、SGBのために使用される麻酔剤の体積は、5cc〜25ccで変化する。
右頸部交感神経節注射(RCSGI)の利用によるPTSDの先行の処置は、シカゴブロック(CB)(より具体的には、PTSD処置のために使用されるC−6頸部レベルでの右頸部交感神経節ブロック、透視像ガイダンスでの7ccのブピバカイン)と呼ばれていた。CBは右側のみであり、C6でありC7ではないため、CBは、SGBとは異なる。長期作用麻酔は、CB手順において疼痛を制御するために使用されない。この使用は、交感神経ブロックの「遠位麻酔」適用と呼ばれる。簡便性のため、略語RCSGIが、以降の記載において使用される。
ブピバカインおよびロピバカインは、シカゴブロック手順において使用されている。ほとんどは正の結果を有したが、最初のプラセボで調整した試験が海軍によって行われ、RCSGIとプラセボとの間で差異がないことを実証した。この試験は、ロピバカインおよび超音波ガイダンスを使用し、X線ガイダンスを使用しなかった。星状神経節ブロックは、見込みがあるようであったが、海軍によって行われた研究により、プラセボ効果でしかないものと考えられた。海軍からの予備的なデータは陽性であり、この研究を導いた。
本発明は、図2において概略的に説明されるような、星状神経節(SG)からPTSDに関連した脳の一部(主に扁桃体および視床下部)へのシナプス性神経接続に基づくPTSDの処置のためのRCSGIの有効性を詳述する。大脳内構造への星状神経節接続は、仮性狂犬病ウイルス注射の使用によって実証されている(Westerhaus and Loewy,2001)。このウイルスは、注射部位から1〜3シナプス離れた神経経路接続(本明細書の星状神経節)の解明を可能にする。
交感神経節および大脳接続のさらなる根拠は、ラットモデルにおいて報告された。この実験において、特異的なコリン毒物を海馬(HP)内に注射し、上頸神経節(Harrell LE)に由来し、結果としてHPへの末梢交換神経線維の成長を伴う、HPのコリン作動性脱神経を導いた。したがって、本発明者らは、SGの調節が、扁桃体の活性を改変することができ、結果として上記で報告された経路によってPTSD症状を改変することができると考える。
第二の報告のセットは、ストレスに対する生理学的応答として増大する神経成長因子(NGF)に焦点を当てる。これは、Dr.Smith(Smith,1996)によって慢性的ストレスにおいて、Dr.Alleva(Alleva et al.,1996)によって急性ストレスにおいて報告されている。NGFは、神経向性ファミリーのうち最も理解されたメンバーであり、その機能は、ニューロンの細胞分化ならびに生存およびアポトーシス(死)などの多様なシグナリング事象を制御することである(Snider,1994)。ストレスが調節したNGF増大は、2009年にDr.Lipovによって提唱されたように、結果としてノルエピネフリン(NE)レベルの増大を引き起こし、かつPTSD症状の増大を引き起こす、事象のカスケードを活性化させると考えられている(Lipov)(詳細は以下に要約される)。
大脳内NGF増大は、NGFの大脳内部分からSGへの逆行輸送に起因して、SG中でのNGF濃度を増大させることが示されている(Johnson et al.,1987)。次に、星状神経節におけるNGF増大は、NGF依存性の交感神経先端末端における分枝(新神経成長)を引き起こすことが示されており(Chen et al.,2001)、これは次に増大したノルエピネフリン(NE)レベルをもたらす。このカスケードは、ラットモデルにおいて観察されており、ここで、ラット脳におけるNGFの注入は、NEの増大を導く(Isaacson and Billieu,1996)。根拠は、NEが、PTSDに関係することを指し示しており、ここで、尿のNEのレベルは、PTSDにおいて増大することが公知である(Kosten et al.,1987)。したがって、心的外傷が、神経生物学的カスケードを引き起こし、最終的にPTSDを導くようである。
本発明者らは、このカスケードが、星状神経節への局所麻酔の適用によって逆行され、結果としてNEの低減を伴うと考える。この見解は、局所麻酔が、神経成長因子媒介性の軸索伸長を抑制し(Takatori T)、このプロセスを逆行させるという事実によって支持される。本発明者らの理論のさらなる支持は、血清NEが、非PTSD環境においてSGB後に低減することを見出した、Dr.Masatakaによる報告(Masataka Y)およびSGB後のPTSDを有する2人の患者における顕著な尿中のNEの低減(Lipov)である。したがって、局所麻酔がSGに適用される場合、PTSD症状は寛解し得る。恐らく、NGFがより低減すると、軸索伸長がより除去され、その後、PTSDのより高い程度までの逆転およびその結果の脳の変化が生じる。最終的に、SGの交感神経ブロックがより強力でかつより長期であれば、PTSDにおける交感神経ブロックの効果はより強力になる。局所麻酔剤とクロニジンとの混合物は、本発明の焦点であり、より強力でかつより延長された交感神経ブロックをもたらすことが公知である。
この混合物は、神経成長因子媒介性の軸索伸長の抑制におけるより重大な効果を有すると考えられており、これは、軸索伸長のより強力な低減および除去をもたらし、脳におけるNEレベルを低減させ、より効果的にPTSDおよびホットフラッシュを処置する。
以下は、SGBおよびRCSGIのために使用される注入物(注入される物質)である。
局所麻酔:
交感神経節ブロッケードは、局所麻酔を利用して行われている。通常、長期作用麻酔は、延長された交感神経切除(または交感神経効果)をもたらすために使用されている。エピネフリンは、局所麻酔の局所吸収を低減させるか、またはこの効果の長さを増大させるために局所麻酔と組み合わされ得る。エピネフリンは、交感神経系のアゴニストの1種であるため、このアプローチは、エピネフリンが交感神経効果に影響するという理論上の問題を有する。
交感神経節ブロッケードは、局所麻酔を利用して行われている。通常、長期作用麻酔は、延長された交感神経切除(または交感神経効果)をもたらすために使用されている。エピネフリンは、局所麻酔の局所吸収を低減させるか、またはこの効果の長さを増大させるために局所麻酔と組み合わされ得る。エピネフリンは、交感神経系のアゴニストの1種であるため、このアプローチは、エピネフリンが交感神経効果に影響するという理論上の問題を有する。
フェノール:
交感神経節ブロッケードは、フェノールを使用して行われており、これは、神経溶解性であるか、または神経節をブロックするためのより持続する方法であるが、しかしながら、これは、持続性ホルネル(眼瞼下垂)および声帯神経外傷ならびに持続性であり得る他のものなどの顕著でかつ一般的な合併症に関連する。
交感神経節ブロッケードは、フェノールを使用して行われており、これは、神経溶解性であるか、または神経節をブロックするためのより持続する方法であるが、しかしながら、これは、持続性ホルネル(眼瞼下垂)および声帯神経外傷ならびに持続性であり得る他のものなどの顕著でかつ一般的な合併症に関連する。
局所麻酔とステロイドとの組み合わせ:
ステロイドと局所麻酔との組み合わせの不適当な実施が、これについての医学的な理由なしに続いている。この実施は、脳卒中に関連しており、続けるべきではない。
ステロイドと局所麻酔との組み合わせの不適当な実施が、これについての医学的な理由なしに続いている。この実施は、脳卒中に関連しており、続けるべきではない。
クロニジンと混合した局所麻酔:
メピバカインへの異なる濃度のクロニジンの添加物を用いた交感神経ブロックによって誘導される、血管拡張効果の持続および大きさを研究した。イヌにおいて、平均動脈血圧(MAP)、心拍数(HR)ならびに右および左上腕動脈血流量(BABF)を、交感神経ブロックとして使用した星状神経節ブロック(SGB)の前および後に測定した。実験プロトコルは、以下の通りに設計した:1)群1:0.5%メピバカイン1mlを使用する左SGB(n=6)、2)群2:0.5%メピバカイン1mlへのクロニジン0.5マイクログラムの添加物を使用する左SGB(n=6)、3)群3:0.5%メピバカイン1mlへのクロニジン5マイクログラムの添加物を使用する左SGB(n=6)。
メピバカインへの異なる濃度のクロニジンの添加物を用いた交感神経ブロックによって誘導される、血管拡張効果の持続および大きさを研究した。イヌにおいて、平均動脈血圧(MAP)、心拍数(HR)ならびに右および左上腕動脈血流量(BABF)を、交感神経ブロックとして使用した星状神経節ブロック(SGB)の前および後に測定した。実験プロトコルは、以下の通りに設計した:1)群1:0.5%メピバカイン1mlを使用する左SGB(n=6)、2)群2:0.5%メピバカイン1mlへのクロニジン0.5マイクログラムの添加物を使用する左SGB(n=6)、3)群3:0.5%メピバカイン1mlへのクロニジン5マイクログラムの添加物を使用する左SGB(n=6)。
結果:MAPは、群1および2における研究を通じて顕著な変化を示さなかった。群3において、MAPは、群1のMAPよりも低かった。HRは、3つの群における研究を通じて、顕著な変化を示さなかった。左BABFは、3つの群における左SGBの後に顕著に増大した。群2における増大したBABFの持続が最も長期であり、群3における増大したBABFの持続が、これらの中で最も短期であった。左SGB後の右BABFは、3つの群における研究を通じて顕著に減少しており、群3におけるBABFの減少の大きさが、これらの中で最も高かった。この研究は、局所麻酔へのクロニジンの添加物を用いた交感神経ブロックが、この血管拡張効果の持続と大きさとの両方を増大させると結論付けられた。しかしながら、局所麻酔へのより高い用量のクロニジンの添加物を用いた交感神経ブロックは、局所麻酔単独と比較してより短期の持続かつより低い大きさの血管拡張効果を誘導し得る。
クロニジンは、中枢神経軸ブロックにおいて無痛覚を延長させることが示されているが、その末梢神経ブロックにおける使用は議論の余地がある。末梢神経ブロックへクロニジンを添加することの利益を決定するために、現在の文献の体系的レビューを行った。
末梢神経ブロックへの付属物としてのクロニジンの利益についての二重盲検無作為化調整試験の体系的、定性的なレビューを行った。研究は、末梢神経ブロックへの付属物としてのクロニジンに関連した用語について、Pubmed(www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez)およびEMBASE(www.embase.com)データベース(1991年7月〜2006年10月)を検索することによって同定した。クロニジンの使用が、低減した疼痛および合計の鎮痛剤消費、または延長されたブロックの持続を実証した場合には支持的として、それに対して差異が見出されない場合にはネガティブとして研究を分類した。包含基準を満たす27研究を同定した。5研究は、全身性の対照群を包含した。レビューした患者の合計数は、1,385人であった。クロニジンの用量は、30〜300μgで変化した。15研究は、全体として末梢神経ブロックへの付属物としてのクロニジンの使用を支持し、12研究は、利益を示すことができなかった。定性的研究に基づくと、クロニジンは、腋窩ブロックおよび球周囲ブロックのために中間的作用局所麻酔剤に添加した場合、鎮痛を延長させるようであった。クロニジンは、いくつかの末梢神経ブロックのための中間的作用局所麻酔剤への付属物として使用された場合に、鎮痛および麻酔の持続を改善した。副作用は、最大で150mugまでの用量では限定されるようであった。連続カテーテル技術のための局所麻酔への付属物としてのクロニジンの使用についての根拠は不足している。クロニジンの末梢鎮痛作用を調べるためのさらなる研究が必要である。
別の研究において、頸部交感神経ブロックのために、50mcgのクロニジンを含む12〜15mlのブピバカイン0.5%溶液の頸部交感神経ブロック(ブピバカイン、クロニジン)が、単一注射で投与された。クロニジン、局所麻酔との混合物が、臨床効果を有するか否かについて、この記載からは不明確である。
本発明の麻酔剤は、任意の短期作用局所麻酔もしくは長期作用局所麻酔であり得、またはこれらのアミドもしくはエステルであり得る。短期作用麻酔は、麻酔されている被験体において数分から数時間に及ぶ麻酔効果を有し得る。長期作用麻酔は、麻酔されている被験体において、数分から数ヶ月に及ぶ(ranting)麻酔効果を有し得る。局所麻酔剤は、クロロプロカイン、プロカイン、ノボカインなどの短期作用エステル、リドカイン、プリロカインおよびメピバカインなどの短期作用アミド、テトラカインおよびアメソカインなどの長期作用エステル、ブピバカイン(bupivicaine)、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカインおよびエチドシン(etidocine)などの長期作用アミド、またはベンゾカイン、コカイン、シクロメチカイン、シメソカイン、ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロパラカイン、トリメカインまたはそれらの組み合わせなどの非典型麻酔剤であり得る。クロニジンは、アルファ2アドレナリン作動性アゴニストとして使用されるが、しかしながら他の活性剤も麻酔剤との混合物において使用され得る。本発明の混合物において使用され得る他のアルファ2アドレナリン作動性アゴニストは、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メチルドパ、ファドルミジンまたはデクスメデトミジンおよびそれらの組み合わせである。
一般的に、投与のための活性を有する薬学的成分を調製するために、少なくとも1種の長期持続麻酔が、保存剤不含の0.9%食塩水溶液においてクロニジンと混合される。活性を有する薬学的成分を混合する際に、溶液は、22ミクロンフィルターを通じて押し出され、保存剤不含の0.9滅菌食塩水での所望の体積がもたらされる。
本発明は、活性を有する薬学的成分を溶解および混合することから輸送まで、当該分野における標準的な方法を使用して調製され得る。しかしながら、例として、調製は、無菌技術を使用してクラス5滅菌環境またはそれより良好な環境において製剤化され得る。所望の量のクロニジンおよびブピバカインなどの長期作用局所麻酔剤の粉末は計量され、最小体積の保存剤不含の滅菌水において溶解される。所望の体積の90%に達するために十分な量の0.9%保存剤不含の(PF)滅菌食塩水。結果として生じる溶液は、最終体積を、最後の分配容器(単数または複数)に再配給するための滅菌注射器内に、調製される合計体積に順応させるために適切なサイズの0.22ミクロンフィルターを通じて押し出され得る。100%の所望の体積を確立するために、0.9%保存剤不含の食塩水溶液の追加の体積が、同じフィルターを通じて押し出され得る。新しい未使用のフィルターが、新しい注射器または最終の分配容器(単数または複数)に薬学的混合物を再配給するために使用され得る。混合物は、適切に封入され、ラベルされた滅菌バイアルまたは注射器に移され得る。
本発明のキットは、溶解され、混合され、濾過され、1つのバイアルにおける体積とされている、活性を有する薬学的成分を伴う、1つのバイアルを含み得る。別の実施形態において、活性を有する薬学的成分は、溶液において、析出物として、あるいは投与の場所もしくは他の位置において、再構築または溶解、濾過および体積をもたらされるための凍結乾燥形態のいずれかで、別個のバイアルにおいて提供され得る。
活性を有する薬学的成分を収容するキットのバイアルは、ガラス、透明ガラス、アンバーまたは当該分野において使用される任意の他のバイアルであり得る。活性を有する薬学的成分は、外科的フォーラム(forum)のために準備されている滅菌シリンジ、または当該分野において公知である任意の他の収容物において収容され得る。
キットは、必要に応じて、外科的フォーラムにおける使用のための、当該分野において公知である空または充填された注射器を含み得る。例としては、注射器は、22gで3 1/2インチのquince針、色素でラベルされた10cc注射器、混合物とラベルされた10cc注射器、局所とラベルされた10cc注射器、2つの18ゲージの1インチ針、1つの25ゲージの1 1/2インチ針などであり得る。
キットは、薬学的成分の明記事項、調製の指示、用量の変動、保存の指示、投与の指示、薬学的成分の副作用、投与の禁忌、安定性データもしくは患者のケアもしくは外科医への情報のための本発明の使用に関連した任意の他の情報を含む、紙またはデータ蓄積デバイスなどの任意の形態における添付文書も含み得る。キットは、滅菌を維持するために青いタオルまたは他のデバイスも含み得る。キットは、PTSDおよびホットフラッシュ診断についての注射前および注射後スクリーニングのためのマニュアルをさらに含み得る。PTSDにおいて、PCL Mおよび非軍隊版などの心理学的なツールならびに同様のツールが使用され得る。ホットフラッシュについては、スローンスケールまたは等価のものなどの心理学的ツールならびに睡眠障害のためのスクリーニングツールが使用され得る。
本発明について、および本発明のキットにおける任意的な内包物について提供される保存指示は以下である:室温15〜30Cで最大24時間の保存、冷蔵2〜8Cで最大3日間の保存、または冷凍(−20〜−40C)で最大45日間の保存。長期作用麻酔剤は、典型的に最大で2年間の長期貯蔵寿命を有し、クロニジンは、直射日光および湿気を避けて室温で保存するべきである。クロニジンとブピバカイン(bupivicane)との混合物は、典型的に室温で少なくとも90日間安定である。
本発明のある実施形態において、本発明の長期持続麻酔剤は、ブピバカイン(95パーセントエタノールに溶けやすく、水に溶解性であり、クロロホルムまたはアセトンにわずかに溶解性である白色結晶粉末)である。
用量への関連において、投与される用量は、それぞれの個別の患者の必要性に依存する。しかしながら、長期作用局所麻酔剤は、0.005μg/cc〜40μg/ccの範囲に及び得る。ある実施形態において、麻酔剤濃度は、1ccあたり0.01%〜2%で変化し得る。クロニジンの用量は、0.5μg/cc〜1000μg/ccの範囲に及び得る。ある実施形態において、クロニジンは、0.5μg/ccである。患者に投与される用量の体積は、2〜50ccの範囲に及び得る。投与される用量は、およそ7ccであり得る。患者が70〜100lbの間の体重である場合、用量は、およそ6ccであり得る。患者が50〜70lbの間の体重である場合、用量は、およそ5ccであり得る。投与の回数は変化し得るが、PTSD症状またはホットフラッシュを排除するか、または最小化させる、効果的な結果を観察するための最小の投与は、1回投与である。追加の投与は、1〜50日からのいずれかの投与の間の間隔で投与され得る。
限定でない例としては、本発明の調製物は、C−6頸部レベルでの注射可能な右頸部交感神経節ブロックとして投与される。投与は、図1において概略的に説明されるように、C−6頸部レベルでの左頸部交感神経節ブロックでもあり得る。本発明の投与は、右側または左側において、C−6よりも高く(例えばC−3で)投与されており、かつ投与され得る。本発明の投与は、右側または左側において、C−6よりも低いもの(例えばC−7)でもあり得る。本発明の投与は、同じ投与の場合において、複数の頸部標的であり得る。活性を有する薬学的成分は、大脳内、硬膜外、局所的、腸内、非経口、筋肉内、皮内、静脈内、皮下、鞘内などの当該分野において公知である他の投与経路を介して投与され得る。
ある症例研究において、PTSDを有する患者は、RCSGIにおいてブピバカインおよびクロニジンを投与された。最初の3回の注射は、クロニジンなしである。4回目はクロニジンと共にである。クロニジンブロックは手順の5分以内に作用し始め、かなり強力な効果を伴った。
43歳の女性患者は、クロニジンなしとクロニジンありとの両方でCBで処置され、局所麻酔剤単独よりも顕著により有効なクロニジンでの結果を報告した。
小児科適用において、11歳の女性は、最初にPTSDに関連した症状を軽減させる傾向のある注射を受けた。この手順は、陣痛において女性に与えられる硬膜外のものと同様の手順において患者の首における注射によって送達されるクロニジンと混合した局所麻酔剤を含んだ。麻酔剤混合物は、神経成長因子と呼ばれる物質を遮断し、この物質は、PTSD患者において増大すると考えられている。その状態は次に、脳内で「闘争か逃走か」反応を引き起こすホルモンの過剰な放出を導く。神経成長因子を遮断することは、次にPTSD患者を緩和することができ、これは、患者が過去の基本的な生存応答を獲得し、よりよい生活を送ることを可能にする。患者における効果は即時的である。この患者は、以前は乗車を恐れていたが、しかしながら、この処置の後には、自宅への乗車において眠った。この患者は、以前は彼女の心の中には安全な場所がないことを報告していたが、しかしながら、処置後には、それほど心配しなくなったことを報告した。処置の目的は、患者が良好に眠ることを可能すること、彼女が摂取する精神科薬物を低減させること、および彼女の精神療法をより効果的にすることであった。これら目的の全てが、本発明の処置の投与後に達成された。
銃撃の生存者であるさらに別の患者は、本発明において記載される処置に応答した。その銃撃は至近距離であり、彼女のPTSDは、彼女が追い詰められ再び撃たれるような恐怖および記憶において表された。彼女は、シカゴブロックとして公知である神経節ブロック手順を受け、ブピバカインとクロニジンとの混合物である、微量の局所麻酔の注射を受けた。この患者は、今や彼女が撃たれたときの恐怖事象について話すことができると報告した。
さらに別の患者において、閉経の54歳の女性は、SGB処置の後すぐに彼女のホットフラッシュの顕著な改善がもたらされた。ブピバカインとクロニジンとの混合物は、この患者についても同様に使用された。
本発明の処置は、ヒトが、顕著な不安を経験するとき、および彼/彼女らの神経成長因子またはNGFレベルが急激に上昇するときに介在する。その成長因子は、星状神経節(首の右側における神経細胞の塊)が、体のノルエピネフリン(ストレスホルモン)の産生の増大を促進することを引き起こし、体の「闘争か逃走か」を動かす。シカゴブロックにおける麻酔は、体のNGFの過剰産生を止めるようである。神経成長が遅延し、体がストレスホルモンの過剰産生を停止する場合、ヒトの生理的応答は変化する。
本開示の好ましい実施形態が説明され、特定の特色および製剤に関係して記載されたが、本発明は、広範な麻酔および製薬活動との使用のために適用することができる。他の実施形態および等価のものは、特許請求の範囲の範囲内で構想される。本開示の多様な特色が特に示され、説明される実施形態と関係して記載される。しかしながら、特定の実施形態は、単に本発明を説明するものであり、本発明は、特許請求の範囲の項の中でその完全な解釈を与えられることが、理解されなければならない。
Claims (25)
- 局所麻酔剤およびアルファ2アドレナリン作動性アゴニストの注射を投与する工程を含む、患者を処置するための方法。
- 前記局所麻酔剤は、クロロプロカイン、プロカイン、ノボカイン、テトラカイン、アメソカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、エチドシン、ベンゾカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン/ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロパラカイン、トリメカインおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アルファ2アドレナリン作動性アゴニストは、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メチルドパ、クロニジン、ファドルミジン、デクスメデトミジンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記局所麻酔剤は、前記アルファ2アドレナリン作動性アゴニストと混合され溶液となっている、請求項1に記載の方法。
- 前記局所麻酔剤は、ブピバカインである、請求項1に記載の方法。
- 前記アルファ2アドレナリン作動性アゴニストは、クロニジンである、請求項1に記載の方法。
- 前記注射は、右頸部交感神経節注射として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記注射は、左頸部交感神経節注射として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記注射は、頸椎6番において投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記注射は、頸椎3番において投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記注射は、頸椎7番において投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記局所麻酔剤は、0.005μg/cc〜40μg/ccの範囲で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記アルファ2アドレナリン作動性アゴニストは、0.5〜1000μg/ccの範囲で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記注射は、心的外傷後ストレス障害を有する患者を処置するために投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記注射は、ホットフラッシュを有する患者を処置するために投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記注射の投与は、大脳内、硬膜外、局所的、腸内、非経口、筋肉内、皮内、静脈内、皮下または鞘内である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのバイアルを含む、請求項1に記載の前記局所麻酔剤および前記アルファ2アドレナリン作動性アゴニストを含むキット。
- 少なくとも1本の注射器を追加的に含む、請求項17に記載のキット。
- 少なくとも1本の針を追加的に含む、請求項17に記載のキット。
- 添付文書を追加的に含む、請求項17に記載のキット。
- PTSDおよびホットフラッシュ診断についての注射前および注射後スクリーニングのためのマニュアルを追加的に含む、請求項17に記載のキット。
- 心的外傷後ストレス障害またはホットフラッシュを経験している患者を処置するための方法であって、該方法は、
長期持続局所麻酔剤およびクロニジンの組み合わせ物を含む、頸部交感神経節注射を投与する工程
を含む、方法。 - 前記長期持続局所麻酔剤は、ブピバカインである、請求項22に記載の方法。
- 前記組み合わせ物は、保存剤不含の滅菌食塩水溶液において作製される、請求項22に記載の方法。
- ブピバカインとクロニジンとの組み合わせ物を含む組成物であって、該組み合わせ物は、頸部交感神経節への注射を介して患者に投与される、組成物。
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