CN102065864A - 炎性肠病治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的主要在于提供炎性肠病治疗剂。本发明涉及包含以下述通式(1)表示的杂环衍生物或其医药学上允许的盐作为有效成分的炎性肠病治疗剂。
Figure 200980124684.3_AB_0
式(1)中，R1、R2相同或不同，表示可被取代的芳基；R3、R4相同或不同，表示氢原子或烷基；R5表示氢原子、烷基或卤素原子；Y表示N或N→O；A表示NR6，R6表示氢原子、烷基等；D表示可被羟基取代的亚烷基或亚链烯基；E表示亚苯基或单键；G表示O、S等；Q表示羧基、烷氧基羰基等。

Description

炎性肠病治疗剂
技术领域
本发明涉及包含以下述通式(1)表示的杂环衍生物(以下称为本杂环衍生物(1))或其医药学上允许的盐作为有效成分的炎性肠病治疗剂。
Figure BPA00001280582500011
式(1)中，R1、R2相同或不同，表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的芳基；
R3、R4相同或不同，表示氢原子或烷基；
R5表示氢原子、烷基或卤素原子；
Y表示N或N→O；
A表示NR6，R6表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基；
D表示可被羟基取代的亚烷基或亚链烯基，或者A和D一起表示以下述式(2)表示的二价基团；
Figure BPA00001280582500012
式(2)中，r表示0～2的整数，q表示2或3，t分别表示0～4的整数；E表示亚苯基或单键，或者D和E一起表示以下述式(3)表示的二价基团；
Figure BPA00001280582500013
式(3)中，
Figure BPA00001280582500021
表示单键或双键，u表示0～2的整数，v表示0或1；
G表示O、S、SO或SO2；
Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下述式(4)表示的基团；
-CONH-SO2-R7
(4)
式(4)中，R7表示氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的下述1)～4)中的任一基团：
1)烷基、
2)芳基、
3)芳氧基、
4)杂环基。
背景技术
炎性肠病(IBD：Inflammatory Bowel Disease)是以溃疡性结肠炎和克隆氏病为代表的导致大肠和小肠的粘膜产生慢性炎症和/或溃疡的原因不明的疾病的总称。大多数患者在十多岁～二十多岁的较年轻的年龄段发病，表现出腹泻、发热、腹痛等临床症状和全身性的炎症症状，不仅无法有效地吸收口服摄取的饮食品的营养，而且因为需要忌口且排便次数多而影响社会生活，成为一大问题。作为炎性肠病的原因，报道了自身免疫异常说和肠内细菌说等，但尚不明确，现状是未发现能根治的治疗方法。
作为例如溃疡性结肠炎等炎性肠病的治疗，采用水杨酸偶氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、类固醇、免疫抑制剂等药物疗法或饮食疗法。但是，不仅无法获得足够的治疗效果，而且类固醇或免疫抑制剂的因长期给药而产生的副作用是很大的问题。
另一方面，已有报道称，本杂环衍生物(1)或其医药学上允许的盐作为PGI2受体激动剂对于肺性高血压和闭塞性动脉硬化症的治疗有用(参照例如专利文献1)。
专利文献1：国际公开第02/088084号文本
发明的揭示
本发明的目的主要在于提供新的炎性肠病剂。
本发明人发现，本杂环衍生物(1)在大鼠中具有针对因给予葡聚糖硫酸酯水溶液而产生的结肠炎的治疗效果，从而完成了本发明。
作为本发明，可例举例如包含本杂环衍生物(1)或其医药学上允许的盐作为有效成分的炎性肠病治疗剂。
附图的简单说明
图1所示为大肠的缩小抑制作用。纵轴表示大肠的长度(mm)。
图2所示为与结肠炎的症状相关的评分的变化。纵轴表示症状评分，横轴表示自开始自由饮用葡聚糖硫酸酯水溶液起的天数(天)。图中，三角形标记表示对照组，方形标记表示2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(以下称为化合物A)给药组。
实施发明的最佳方式
本杂环衍生物(1)中，较好是例如下述化合物：
R1、R2相同或不同，为可被选自卤素原子、烷基和烷氧基的1～3个取代基取代的苯基；
R3、R4相同或不同，为氢原子或烷基；
R5为氢原子；
Y为N；
A为NR6，R6为烷基；
D为亚烷基；
E为单键；
G为O；
Q为羧基或以式(4)表示的基团；R7为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者为可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的下述1)～4)中的任一基团：
1)烷基、
2)芳基、
3)芳氧基、
4)杂环基。
具体而言，较好是例如化合物A和2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸(以下称为化合物B)。
作为本发明中的“烷基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为1～6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。其中，较好是碳数为1～4的烷基。
作为本发明中的“卤代烷基”、“芳烷基”、“烷硫基”、“烷氧基烷基”、“烷基磺酰基”、“单烷基氨基”、“二烷基氨基”、“单烷基氨基甲酰基”和“二烷基氨基甲酰基”的烷基部分，可以例举与所述的烷基相同的基团。
作为本发明中的“烷氧基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为1～6的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基。其中，较好是碳数为1～4的烷氧基。
作为本发明中的“烷氧基羰基”和“烷氧基烷基”的烷氧基部分，可以例举与所述的烷氧基相同的基团。
作为本发明中的“链烯基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为2～6的链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基。其中，较好是碳数为3或4的链烯基。
作为本发明中的“环烷基”，可以例举碳数为3～8的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。其中，较好是碳数为5～7的环烷基。
作为本发明中的“卤素原子”，可以例举例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作为本发明中的“芳基”，可以例举碳数为6～10的芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基。其中，较好是苯基。
作为本发明中的“芳烷基”和“芳氧基”的芳基部分，可以例举与所述的芳基相同的基团。
作为本发明中的“亚烷基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为1～8的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，8-亚辛基。其中，较好是碳数为3～6的亚烷基，特别好是碳数为4的亚烷基。
作为本发明中的“亚链烯基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为2～8的亚链烯基，例如亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基、4-甲基-3-亚戊烯基、1-亚己烯基、2-亚己烯基、3-亚己烯基、4-亚己烯基、5-亚己烯基、1-亚庚烯基、2-亚庚烯基、3-亚庚烯基、4-亚庚烯基、5-亚庚烯基、6-亚庚烯基、1-亚辛烯基、2-亚辛烯基、3-亚辛烯基、4-亚辛烯基、5-亚辛烯基、6-亚辛烯基、7-亚辛烯基。其中，较好是碳数为3～6的亚链烯基，特别好是碳数为4的亚链烯基。
作为本发明中的“杂环基”，可以例举以下的(1)或(2)。
(1)具有选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个的杂原子的五或六元的芳环基或者它们的苯稠合环，所述的成环原子为氮原子或硫原子时，所述的氮原子、硫原子可以形成氧化物。例如，可以例举1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-苯并噻吩基、1，3-
Figure BPA00001280582500051
唑-2-基、4-异唑基、2-噻唑基、5-噻唑基、2-苯并噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-苯并咪唑基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基。
(2)可含有1～4个相同或不同的氮原子、氧原子或硫原子作为成环原子的四～八元环的饱和环基或它们的苯稠合环基，所述的成环原子为氮原子或硫原子时，所述的氮原子、硫原子可以形成氧化物。例如，可以例举1-哌啶基、哌嗪基、3-甲基哌嗪-1-基、均哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2-四氢呋喃基。
本杂环衍生物(1)可以通过所述专利文献1(国际公开第02/088084号文本)中记载的方法合成。
本杂环衍生物(1)能够以游离的碱或酸的形式直接用作医药品，也可以通过公知的方法制成医学上允许的盐的形式后使用。
作为本杂环衍生物(1)呈碱性时的“盐”，可以例举例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸或氢溴酸等无机酸的盐，或者乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或樟脑磺酸等有机酸的盐。
作为本杂环衍生物(1)呈酸性时的“盐”，可以例举例如钠盐、钾盐等碱金属盐或者钙盐等碱土金属盐。
本杂环衍生物(1)存在几何异构体(Z体和E体)，各几何异构体及它们的混合物也包括在本杂环衍生物(1)内。此外，本杂环衍生物(1)还存在具有不对称碳的化合物，各旋光异构体及它们的外消旋体也包括在本杂环衍生物(1)内。旋光异构体可以由如上所述得到的外消旋体，利用其碱性，使用旋光性的酸(例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、10-樟脑磺酸)，通过公知的方法进行光学离析，或者用预先制备的旋光性的化合物为原料来制造。
作为本发明的炎性肠病，可例举例如溃疡性结肠炎、克隆氏病、肠结核、缺血性结肠炎、伴随贝切特病而产生的肠溃疡。
本发明的炎性肠病治疗剂是在0.01～99.5％的范围内、较好是0.5～90％的范围内直接或于医药学上允许的无毒性且惰性的载体中含有本杂环衍生物(1)的治疗剂。
作为上述载体，可以例举固体、半固体或液状的稀释剂、填充剂或其他处方用的助剂。这些载体可以使用一种或两种以上。
本发明的炎性肠病治疗剂能够以固体或液状的用量单位采用粉末剂、胶囊剂、片剂、糖衣剂、颗粒剂、散剂、混悬剂、液剂、糖浆剂、酏剂、含片剂等口服制剂或者注射剂、栓剂等非口服制剂中的任一种形态。可以是缓释性制剂。其中，特别好是片剂等口服制剂。
粉末剂可以通过使本杂环衍生物(1)达到适当的细碎程度来制造。
散剂可以如下制造：使本杂环衍生物(1)达到适当的细碎程度，再与同样粉碎的例如淀粉、甘露糖醇这样的可食用性碳水化合物等医药用载体混合。可以任意地添加矫味剂、保存剂、分散剂、着色剂、香料等。
胶囊剂可以通过将首先如上所述形成粉末状的粉末剂或散剂或者如片剂的项中所述颗粒化而得的材料填充至例如明胶胶囊等胶囊外皮中来制造。也可以如下制造：将例如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇等润滑剂或助流剂与呈粉末状的粉末剂或散剂混合，然后进行填充操作。如果添加例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代率羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠等崩解剂或助溶剂，则可以改善摄取胶囊剂时的医药品的有效性。此外，还可以将本杂环衍生物(1)的微粉悬浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，将其用明胶片材包裹而制成软胶囊剂。
片剂可以如下制造：在经粉末化的本杂环衍生物(1)中加入赋形剂制成粉末混合物，进行颗粒化或碎渣化，再加入崩解剂或润滑剂后压片。
粉末混合物可以通过将经适当地粉末化的本杂环衍生物(1)与稀释剂或基剂混合来制造。根据需要，可以添加粘合剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇)、溶解延迟剂(例如石蜡)、再吸收剂(例如季盐)、吸附剂(例如膨润土、高岭土)等。
粉末混合物可以如下制造：首先，用例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质溶液等粘合剂湿润，搅拌混合，将其干燥、粉碎而制成颗粒。除了这样将粉末颗粒化以外，还可以先用压片机处理后，将所得的不完全的形态的碎渣粉碎而形成颗粒。通过在这样制成的颗粒中添加作为润滑剂的硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿物油等，可以防止相互附着。
此外，片剂可以不经过如上所述的颗粒化或碎渣化的工序，通过将本杂环衍生物(1)与流动性的惰性载体混合后直接压片来制造。
对于这样制成的片剂，可以实施覆膜或糖衣被覆。还可以使用由紫胶的密闭被膜形成的透明或不透明的保护被覆、糖或高分子材料的被覆以及由蜡形成的研磨(日语：磨上)被覆。
例如液剂、糖浆剂、含片剂、酏剂等其他口服制剂也能够以其一定量中含有一定量的本杂环衍生物(1)的方式制成用量单位形态。
糖浆剂可以通过使本杂环衍生物(1)溶解于适当的香味水溶液来制造。酏剂可以通过使用无毒性的醇性载体来制造。
混悬剂可以通过使本杂环衍生物(1)分散于无毒性载体中来制造。根据需要，可以添加助溶剂或乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨糖醇酯类)、保存剂、风味赋予剂(例如薄荷油、糖精)等。
如果需要，可以将用于口服的用量单位处方微胶囊化。该处方还可以通过被覆或埋入高分子或蜡等中来实现作用时间的延长和持续释放。
非口服制剂可以采用皮下、肌肉或静脉内注射用的液状用量单位形态，例如溶液或混悬液的形态。该非口服制剂可以如下制造：将一定量的本杂环衍生物(1)悬浮或溶解于适合用于注射的无毒性的液状载体，例如水性或油性的介质，再对该混悬液或溶液进行灭菌。为使注射液达到等渗，可以添加无毒性的盐或盐溶液。此外，还可以添加稳定剂、保存剂、乳化剂等。
栓剂可以通过使本杂环衍生物(1)溶解或悬浮于例如聚乙二醇、可可脂、半合成的油脂(例如Witepsol(注册商标))、高级酯类(例如棕榈酸肉豆蔻酯)或它们的混合物等低熔点的可溶于水或不溶于水的固体来制造。
本发明的炎性肠病治疗剂的给药量根据体重和年龄等患者的状态、给药途径、症状的程度等而不同，一般对于成人，以本杂环衍生物(1)的量计，较好是在每天0.001mg～100mg的范围内，更好是在每天0.01mg～10mg的范围内。根据情况，有时该范围以下的量即可，有时反而需要该范围以上的用量。此外，可以1天给药1次～数次，或者以1天～数天的间隔给药。
实施例
以下，例举试验例，对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于下文所示的范围内。
试验例1
(1)试验方法
让F334系大鼠(雄性、8周龄)(日本SLC株式会社(日本エスエルシ一社)制)自由饮用3％葡聚糖硫酸酯水溶液5天，然后自由饮用自来水1天。试验物质在开始饮用3％葡聚糖硫酸酯水溶液的同时以1天2次的频率口服给药。开始给药6天后摘出大肠，测定其长度。关于症状评分，如下述表1所示以5个等级对(1)粪便的性状、(2)粪便中的潜血、(3)自前一天起的体重减少程度进行评价，算出其平均值。试验物质采用化合物A(5mg/kg)。将试验物质悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液后给药。对照组给予0.5％甲基纤维素水溶液。每1组使用了10只小鼠。
[表1]
  症状评分   粪便的性状   粪便中的潜血   体重减少(与前一天相比)
  0   正常   无   小于-1％
  1   粪便稍软   有轻度   在-1％以上但小于1％
  2   粪便软   有中度   在1％以上但小于3％
  3   稍有腹泻   有重度   在3％以上但小于5％
  4   腹泻   便血   5％以上
另外，关于针对大肠的缩小的实验结果，相对于对照组，通过t检验来检验显著差异(*：p＜0.05)。另外，关于针对结肠炎的症状的实验结果，相对于对照组，通过t检验来检验显著差异(##：p＜0.01)。
(2)结果
如图1所示，通过给予化合物A，大肠的缩小得到了显著的抑制。
如图2所示，通过给予化合物A，结肠炎的症状的恶化得到了显著的抑制。
试验例2
按照文献(Gastroenterology 1992；102：1524-1534)中记载的方法给予大鼠三硝基苯磺酸或乙酸，诱发结肠炎。自三硝基苯磺酸或乙酸的给药前或给药后起给予化合物A或化合物B，考察粘膜的透过性的变化、大肠的组织学变化、大肠重量的变化等，藉此评价化合物A、化合物B的药理学效果。
试验例3
按照文献(Dig Dis Sci 2007；52：2095-2103)中记载的方法给予大鼠葡聚糖硫酸酯钠，诱发结肠炎。自葡聚糖硫酸酯钠的给药前或给药后起给予化合物A或化合物B，考察粘膜PGE2含量的变化、髓过氧化物酶活性的变化等，藉此评价化合物A、化合物B的药理学效果。
试验例4
按照文献(Int Immunopharmacol 2005；5：993-1006)中记载的方法将来源于IL-10缺失小鼠的脾脏细胞移植至SCID小鼠，诱发结肠炎。然后给予化合物A或化合物B，考察体重的变化、粪便性状的变化等，藉此评价化合物A、化合物B的药理学效果。
试验例5
按照文献(药理与治疗2008；36：293-301)中记载的方法给予大鼠三硝基苯磺酸或乙酸，诱发结肠炎。自三硝基苯磺酸或乙酸的给药前或给药后起给予化合物A或化合物B，考察活性氧的变化和白三烯B4生成的变化等，藉此评价化合物A、化合物B的药理学效果。

Claims (5)

1.一种炎性肠病治疗剂，其特征在于，包含以下述通式(1)表示的杂环衍生物或其医药学上允许的盐作为有效成分；
Figure FPA00001280582400011
式(1)中，R1、R2相同或不同，表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的芳基；
R3、R4相同或不同，表示氢原子或烷基；
R5表示氢原子、烷基或卤素原子；
Y表示N或N→O；
A表示NR6，R6表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基；
D表示可被羟基取代的亚烷基或亚链烯基，或者A和D一起表示以下述式(2)表示的二价基团；
Figure FPA00001280582400012
式(2)中，r表示0～2的整数，q表示2或3，t分别表示0～4的整数；E表示亚苯基或单键，或者D和E一起表示以下述式(3)表示的二价基团；
Figure FPA00001280582400013
式(3)中，
Figure FPA00001280582400014
表示单键或双键，u表示0～2的整数，v表示0或1；
G表示O、S、SO或SO2；
Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下述式(4)表示的基团；
-CONH-SO2-R7
(4)
式(4)中，R7表示氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的下述1)～4)中的任一基团：
1)烷基、
2)芳基、
3)芳氧基、
4)杂环基。
2.如权利要求1所述的炎性肠病治疗剂，其特征在于，杂环衍生物(1)中，R1、R2相同或不同，为可被选自卤素原子、烷基和烷氧基的1～3个取代基取代的苯基；
R3、R4相同或不同，为氢原子或烷基；
R5为氢原子；
Y为N；
A为NR6，R6为烷基；
D为亚烷基；
E为单键；
G为O；
Q为羧基或以式(4)表示的基团；R7为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者为可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的下述1)～4)中的任一基团：
1)烷基、
2)芳基、
3)芳氧基、
4)杂环基。
3.如权利要求1所述的炎性肠病治疗剂，其特征在于，炎性肠病是溃疡性结肠炎、克隆氏病、肠结核、缺血性结肠炎或伴随贝切特病而产生的肠溃疡。
4.一种炎性肠病治疗剂，其特征在于，包含2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸或2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺或它们的医药学上允许的盐作为有效成分。
5.如权利要求4所述的炎性肠病治疗剂，其特征在于，炎性肠病是溃疡性结肠炎、克隆氏病、肠结核、缺血性结肠炎或伴随贝切特病而产生的肠溃疡。
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