JPS61172819A - 鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組成物に関す
る。

発明の構成 フルピルチンは鎮痛特性を有する医薬作用物質である。

その化学名は２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−
６−（４−フルオル−ペンｙ　／ｌ／　７　ミノ）−ピ
リジンであり、次の構造式を有する： フルビルチン及び生理学的に認容性の酸とのその塩は著
しい鎮痛性の主作用並びに僅かな抗炎症性作用を有する
。ところが、フルビルチン及びその塩の作用は非ステロ
イド性抗炎症薬と組合わせることにより協力的に上昇し
、このへ同時に抗炎症薬の作用も同様に協力的に上昇す
るということが見い出された。本発明による組合わせの
作用物質はその作用において相乗的に高めあう。

本発明の課題は鎮痛及び抗炎症作用を有する改良された
医薬品の提供である。

本発明は特許請求の範囲により明らかにしたものに関す
る。特許請求の範囲に記載した重量もしくは重量部はそ
れぞれ純粋な作用物質に関するものであり、これらの作
用物質の塩に関するものではない。

フルビルチンとの組合わせにおいて使用される抗炎症薬
は顕著な抗炎症性の主作用と僅かな鎮痛性の副作用を有
する非ステロイド性抗炎症薬である。この際、その作用
が、炎症メディエータ−（特に浮腫を惹起する物質）の
形成、特にシクロオキシデナーゼ生成物の形成を抑制す
ることに起因する抗炎症薬が重要である。このような抗
炎症薬はアセチルサリチル酸、アリール酢酸誘導体もし
くはアリールゾロピオン酸誘導体又はオキシカムである
。例えば、これはα位に置換芳香族基を有する酢酸誘導
体である。

この芳香族基とは、特にフェニル基、インドール基、イ
ンダン基、インデン基、ビロール基、チアゾール基、ピ
ラゾール基、キサンチン基、チオキサンチン基又は１．
３．４−）リヒドローピラノ（３，４−ｂ）−インドー
ル基である。

このような非ステロイド性抗炎症薬の例はインドメタシ
ン、グルカメタシン、スルインダック（８ｕｌｉｎｄａ
ｃ　）　、ゾメビラツク（Ｚｏｍｅｐｉｒａｃ　）、ジ
クロフェナック（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ　）　、）ルメ
チン（Ｔｏｌｍｅｔｉｎ　）　、アム７エナツク（Ａｍ
ｆｅｎａｃ　）、フェンチアデック（ｔＦｅｔｚｔｉａ
ｚａａ　）　、ｘトドラック（Ｋｎｔｏｄｏｌａｃ　）
、フロフェナック（ＩＦｕｒｏｆｅｎａｃ　）、インキ
セパツク（工ｓａｆｅｇｏｌａｃ　）　、インキセパツ
ク（工５ｏｘｅｐａａ　）　、チオビナツク（Ｔｉｏｐ
ｉｎａｃ）、ぎラゾラツク（Ｐｉｒａｚｏｌａｃ　）で
ある。特に有利であるのはフルビルチンとジクロフェナ
ックとの組合せである。

同様に、例えばα−又はβ−位に置換芳香族基を有する
ゾロピオン酸誘導体も重要であり、この際、芳香族基と
してフェニル基、フェニルカルボニル基、ビフェニル基
、ナフチル基、インドール基、５Ｈ−５−オキサ−イン
ドール番チオフェン基、カルバゾール基、オキサゾール
基又は７ラン基を挙げることができる。この例は７　Ｊ
／　ｋビシｃｘ　７　ｘ　ｙ　（１Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏ
ｆｅｎ　）　、フェノプロフェン（ＩＦｅｎｏｐｒｏｆ
ｅｔｈ　）　、ケトゾロフェン（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ
　）　、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｍｎ）、ペノキサゾ
ロ７工ン（Ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ　）、ピルプロフ
ェン（Ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）　、インドプロフェン（工
ｎ４ｏｐｒｏｆｅｎ　）　、カルゾロフェン（Ｃａｒｐ
ｒｏｆｅｎ）、チアゾロフェン酸（Ｔｉａｐｒｏｆｅｎ
ｓａｅｕｒｅ　）、スゾロ７エン（８ｕｐｒｏｆｅｎ　
）　、オキサゾロジン（ｏｘａｐｒｏｇｉｎ　）　、オ
ルパノキシン（０ｒｐａｎｏｘｉｎ　）、フェンデフエ
ン（ｔＦｅｎｂｕｆｅｔｘ　）である。更に、非ステロ
イド性抗炎症薬としてはオキシカム（Ｏｘｉｃａｍ　；
ベンゾチェノチアジン−３−カルボン酸アミド）を挙げ
ることができ、これは例えばカル？キシアミＶ基でピリ
ジル基又は５−メチルイソキサゾリル基により置換され
ている。

これに関する例はピロキシカム（Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ　
）、インキジカム（工８０ＸｉＯａｍ　）　、テノキシ
カム（Ｔｅｎｏｘｉｃａｍ　）である。

特に、抗炎症薬としては式（１） ％式％ 〔式中、Ｘが２−（２，６−ジクロル−フェニルアミノ
）−フェニル基、２−アミノ−３−フェニルカルざニル
−７エ二ル基、Ｎ−メチル−４−メチル−５−（４−ク
ロル−フェニルカルざニル）−２−ピロリル基、Ｎ−メ
チル−５−（４−メチル−フェニルカルざニル）−２−
ピロリル基、１−（４−クロル−フェニルカルボニル）
−２−メチル−５−メトキシ−インドリル＆、１−（４
−メチルスルフィニル−フェニルメチレン）−２−メチ
ル−５−フルオル−３−インデニル基、２−フェニル−
４−（４−クロル−フェニル）−５−チアゾリル基、１
，３゜４−トリフェニル−５−ビラ・戸すル基、２−エ
チル−５−１ンダニル基、１−（４−フルオル−フェニ
ル）−４−（４−クロル−フェニル）＝３−ピラゾリル
基、９−オキソ−２−キサンテニル基、９−オキソ−３
−チオキサンテニル基、１．８−ジエチル−１，３，４
−）リヒドロビラノ（３，４−１）−１−インドリル基
、（４，５−ジフェニル−２−オキサシリル）−メチル
基、（５−クロル−フェニル−２−フリル）−ヒドロキ
シメチル基又は（４−シクロヘキシル−フェニル）−力
ルビニルメチル基ヲ表わす場合、Ｒ１は水素であり、こ
の際１−（４−クロル−フェニルカルがニル）−２−メ
チル−５−メトキシ−３−インドリル基の場合化合物Ｉ
のカルざキシ基はゲルコサミドの形で存在してもよく、
かつＸが２−フルオル−４−ビフェニル基、３−フェノ
キシフェニル基、３−フェニルカルボニル−フェニル基
、６−メドキシー２−ナフチル基、〔３−クロル−４−
（３−ピロリノ）−フェニルクー基、４−（１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フ
ェニル基、６−クロル−２−カルバゾリル基、５−フェ
ニルカルビニル−２−チェニル基、４−（２−チェニル
カルボニル）−フエ二ｋｔｓ又ｕ　２−　（４−クロル
−フェニル）−５−ベンズオキサシリル基を表わす場合
、Ｒ１はメチル基であり、又は構造部Ｘ−ＣＨ（Ｒ工）
−は２−アセトキシ−フェニル基である〕のアリール酢
酸もしくはアリールゾロピオン酸のようなアリールカル
ボン酸及び該化合物の生理学的に認容性の金１ｉ４（カ
チオン）又は酸との塩が重要である。

更に、本発明において使用される抗炎症薬は式（ＩＩ） Ｈ 〔式中、Ａは縮合ベンゾ基又は縮合チェノ−＜２．３）
−基であり、Ｙは２−ピリジル基又は５−メチル−３−
インキサゾリル基を表わす〕のオキシカム（ベンゾチア
ジン−３−カルボン酸アミド）及び場合によりそれらの
生理学的に認容性の金属（カチオン）又は酸との塩であ
る。

本発明による組合せに関する非ステロイド性抗炎症薬と
しては同様に７エナメート（Ｆｅｎａｍａｔｅ）、例え
゛ばメ７アナミン酸（Ｍｅｆａｎａｍｉｎｓａｅｕｒｅ
　）　。

フルフェナミン酸（？１ｕｆｅｎａｍｉｎｓａｅｕｒｅ
　）　、メクロフエナミン酸（Ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉ
ｎｓａｅｕｒｅ　）（例えば、塩の形で、例えばナトリ
ウム塩）を挙げることができる。

フルピルチンは有利に酸付加塩として使用し、この際特
にへロｒン化水素酸との塩（例えば、塩酸塩）又は有機
酸との塩（例えば、マレイン酸塩又はグルコン酸塩）を
挙げることができる。

非ステロイド性抗炎症薬は一般にその塩の形で使用しな
い。この抗炎症薬を塩として使用する場合１それは例え
ばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）である。

本発明による組合わせは、例えばランダル・セリットー
・テスト（Ｒａｎｄａｌｌ−８ｅｌｉｔｔｏ−Ｔｅｓｔ
　）、酢酸ライジングテスト（Ｋｓｓｉｇａａｅｕｒｅ
−Ｗｒｉｔｈｉｎｇ−Ｔｅｓｔ　）又はホットプレート
テストにおいて鎮痛作用の協力作用を示し、この協力作
用は純粋なフルピルチン（フルピルチンは常にマレイン
酸塩、グルコン酸塩又は塩酸塩として実験した）の鎮痛
作用及び非ステロイド性抗炎症薬の鎮痛作用に対し相加
を越えて上昇する。

本発明による組合わせは機能的協力作用である。

フルビルテンの鎮痛主作用も、非ステロイド性抗炎症薬
の鎮痛作用も協力的に上昇するということは意外なこと
である。゛フルビルチンの弱い抗炎症性副作用も非ステ
ロイド性抗炎症薬の抗炎症主作用も、同様に協力的に上
昇するということも意外なことである（例えば、カラｒ
二二ン浮腫テスト、プラジキニン浮腫テスト又はアジュ
バント関節炎テスト）。

例えば、用量フルビルチン経口２．６ｍｇ／ｋ１１及び
抗炎症薬ジクロフェナック経ｏ　Ｏ，９８ｍ９／Ｉｃｇ
においてマウスの酢酸ライジングテストでは、フルビル
チンの鎮痛作用はファクター１７に上昇する。ジクロ７
エナツクの鎮痛作用は例えばフルピルチン２．２４１Ｖ
／ＩＣｇ及びジクロフェナック１．７７■／Ｉｃｇの投
与量においてファクター７に上昇する。こうして、マウ
スの酢酸ライジングテストにおいて、フルピルチンの鎮
痛作用ＫＤ、ｏは４４ダ／勿経口から２．６ｍ９／ｋｆ
ｉ経口に下がり、ジクロ７エナツクの鎮痛作用ＩＤ、。

は１２ｑ／ｍ経口から１．８ダ／匈経口に下がる。

（数値は前記の混合物に関する。）この際、ジクロ７エ
ナツクを０．９８　＃／ｋｇ経口に保持して、フルピル
チンを２．２４　：　３．５７及び９ダ／ｋｇ経口の用
量で投与する。他の場合、フルピルチンを２．２４＃／
＃に保持して、ジクロ７エナツクの０．４９ｍｇ／＃か
ら１５．６１１９／神経口はそれぞれファクター２で上
昇する。前記のことは、例えば同様にインドメタシン、
グルカメタシン、ナプロキセン、ピロキシカム、アセチ
ルサリチル酸、スルインダック及びインキジカムに関し
ても見られた。最後に挙げた抗炎症薬に関して、鎮痛作
用の上昇ファクターは例えば純粋な抗炎症薬の鎮痛副作
用に対して２〜１５の間で動く（マウスでの酢酸ライジ
ングテスト）。

本発明による組合わせの作用は例えば次の実験から明ら
かになる：これらの実験は白色マウスにおいて酢酸テス
ト（ライジングテスト）において行なわれた。この際、
フルビルチン用量（グルコン酸塩又は塩酸塩）を一定に
保持し、抗炎症薬（ジクロフェナック）の用量を変化さ
せ、同様に抗炎症薬の用量を一定にしてフルビルチン用
量を変化させ、それぞれ第１の場合には抗炎症薬の鎮痛
に関するＨＩＤ、。を、そして第２の場合には組合わせ
中のフルピルチンの鎮痛主作用を測定する〔フォルス（
Ｘｐｏｒｔｈ）、ヘンシュラ−（Ｈｅｎｇｃｈｌｅｒ　
）及びランダル（Ｒｕｍｍｅ　ｌ）によルア法、レーヤ
デ−７・ファーマコロイー・ラント・トキシコロギー（
Ｌｅｈｒ’ｂｕｃｈ　Ｐｈａｒｍａ−ｋｏｌｏｇｉｅ　
ｕｎ４　Ｔｏｘｉｋｏｌｏｇｉｅ　）　、１９８Ｑ年、
第６５頁、ピッセンシャフッ７エルラーク（Ｗｌｓｅｎ
ｓｃｈａｆｔｓｕｅｒｌａｇ　）　、ビデリオグラーフ
イツシエス・インステイユートーマンハイム（Ｂｉｂｌ
ｌｏｇｒａｐｈｉｓａｈｅｓ工ｎ５ｔｉｔｕｔ　Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ　）、クイーン及びチェーリツヒ〕 結果を第１表に示す： 第１表から組合わせの鎮痛作用における協力効果が明ら
かにされ、この協力効果はフルピルチンに関して並びに
抗炎症薬ジクロフェナックの鎮痛副作用に関して示され
ている。

第２及び第３表は他の抗炎症薬を使用した結果を示す。

ここでは、それぞれフルビルチンの用量を保持し、抗炎
症薬の用量を変え、このようにしてそれぞれ使用した抗
炎症薬の鎮痛副作用の２：０．ｏを調べるが、この際こ
の１ＩｉＤ、。は協力的に上昇する。これに対してフル
ピルチン用量を変化させると、第１表に記載したと同様
に、第２表の抗炎症薬においても鎮痛フルビルチン作用
の協力的上昇が見られる。

単独では３．９ダ／ｋｇ経口である。マウスでのライジ
ングテストにおける鎮痛作用を示す最低投与量は、組合
わせにおいてフルビルチン２．２４ｍｙ　／　＃経口及
びジクロフェナック０．４９　＃／＃である。

例えば、同じ動物モデルを使用して、次の投与量で明ら
かに鎮痛作用が見られる： フルピルチン２．２４ｍｇ／＃経口及びインドメタシン
０．５１１１９７に’ｉ経口、 フルビルチン２．２４１ｒ９／に９経口及びナプロキセ
ン０．１　ｍｙ／Ｉｃｙ経口、 フルビルチン２．２４ｍｔｐ／Ｉｃｙ経口及びピロキシ
カム０．５Ｉｖ／Ｉｃｇ経口、 フルビルチン２．２４＃／神経口及びスルインダック０
．０６ｍ９／穆経口、 フルビルチン２．２４η／＃Ｉ経口及びイソキシカム２
．０ｍ９／／ｃｇ経口又は フルビルチン２．２４ｑ／ｋｇ経口及びアセチルサリチ
ル酸１２．５ダ／に９゜ マウスでのライジングテストにおける鎮痛作用に関する
一般的な投与範囲としては例えば次のようである： フルビルチン２．２４！９／＃経口及びジクロフェナッ
ク０．４９〜１５＋１１９／Ｉｃｇ経口、フルビルチン
２．２４１１ｆ／＃経口及びイン−メタシン０．５〜８
〜／ フルビルチン２．２４η／＃経口及びナプロキセｙ　０
．１　〜１　２　ｍ９７　ｋｆ／経口、フルビルチン２
．２４ｍ９７に９経口及びピロキシカム０．５〜１０■
／＃経口、 フルビルチン２．２４１１１１Ｐ／＃経口及びスルイン
ダック０．０　６　〜０．９　４　Ｗ１ｋｇ経口、フル
ビルチン２．２４ｍｇ／ｌｃ９経口及びインキジカム２
．０　〜１　０　ｍ９／Ｉｃｇ経口又はフルビルチン２
．２　４１ｎｇ／ｋｇ経口及びアセチルサリチル酸１　
２．５　〜４　０　０　ｍ９／に９経口。

マウスでのライジングテストにおいては抗炎症薬ジクロ
フェナックに対するフルビルチンの重量比は例えば次の
ようであってよい：フルピルチン１重量部に対し抗炎症
薬０．０１〜２００重量部、有利にフルピルチン１重量
部に対して抗炎症薬０．０１〜１００重量部、特にフル
ピルチン１重量部に対して抗炎症薬０．０１〜５０重量
部。

本発明による組合わせに関する抗炎症薬に対するフルピ
ルチンの重量比はマウスでのライジングテストにおいて
例えば次のようである：フルビルチン：ジクロ＼フェナ
ック＝ｉ：ｏ、ｏｉ〜１ミル１ニアルビルチンニインド
メタシン＝ｉ：ｏ、ｏ６〜１：３．５７フルビルチン二
ナプロキセン＝１　：　０．１７〜１：５．３６フルピ
ルチン：ピロキシカム＝１：０．２２〜１　：　４．４
６フルビルチン：スルインダック＝１：０．０２７〜１
：１．６７フルビルチン：インドメタシン＝１：０．８
９〜１　ｑ　４．４６フルビルチン：アセチルサリチル
酸＝１：５．５８〜１　：　１７８．６組合わせに関す
る全投与量は、例えば１１Ｆ＃９／ｋｆｌ〜３００■／
ｋｇ、有利に２〜１００ダ／ｋｙ、特に２〜５０ｍｐ／
＃経口である。例えば、マウスに関するライジングテス
トにおけるフルビルチン及び抗炎症薬の協力鎮痛作用に
関して次の投与量で５０％の鎮痛が得られる： フルぎルチン９．Ｏｍｙ／ｌｃ９経口及びジクロフェナ
ック０．２９ｍｔｉ／Ｉｃ９経口、 フルビルチン２．２４ｍ９／ｋｆ経口及びインドメタシ
ン１．４Ｉｎ９／惨経口、 フルビルチン２．２４ｍｙ／匈経口及びナプロキセン０
．１７１１９／ｋｆ／経０、 フルビルチン２．２４〜／ｋｇ経口及びビロキシカムト
、５５ダ／Ｉｃｙ経口、 フルビルチン２．２４■／ｋｇ経口及びインキジカム４
．２ダ／に９経口、 フルビルチン２．２４ｒａｙ／に９経口及びスルインダ
ック０．１５ダ／／Ｃｌ？経口、 フルビルチン２．２４ｙ／ｋｇ経口及びアセチルサリチ
ル酸３１．２１１９／Ｉｃｇ経口。

抗炎症作用に関しては、例えばプラジキニン浮腫テスト
においてフルビルチン３０■／ｋｇ及びジクロル７工ナ
ツク９ｒｎｇ／ｋｇ経口の組合わせで、フルビルチンの
抗炎症作用はファクター２、及びジクロルフェナックの
抗炎症作用は少なくともファクター２上昇する（ラッテ
でのアジュパンス関節炎テスト、カラデエニン浮腫テス
ト、プラジキニン浮腫テスト；フルピルチン少すくとも
３０ｍ）のフルビルチン／ジクロンエナック組合わせで
ある場合、ラッテにおける作用の協力的上昇は特に顕著
である。次の第４表に前記のことを示す： 畳−＝抑制 本発明による組合わせに関しては、例えば次の適用を挙
げることができる：炎症性の変性関節及び関節外リュー
マチ疾患、ベヒテレフ病、非リューマチ性炎症状態及び
腫脹状態、非リューマチ性疼痛状態、慢性多発関節炎、
変形性関節症、軟部リューマチ、術後疼痛、特に耳鼻咽
科 頭の処置、抜歯及び災害外報学的処置後の痛み：外傷、
特に骨折、脱臼及び捻挫による痛み；生殖器範囲におけ
る炎症状態、特に子宮内脱炎、付属器炎及び骨盤腹膜炎
における疼痛；癌による疼痛；月経困難。禁忌は例えば
二胃腸の苦珠胃及び腸の潰瘍、著しく制限された腎及び
肝機能、ぜんそくである。

本発明による組合わせの日用量は、例えばフルビルチン
１００〜１２００ｒＲ９、有利に１００〜８００Ｉｎ９
、特に１００〜６００ｍｇ又は１００〜３００ｒｎｇ及
び非ステロイド性抗炎症薬１〜１６００■もしくは２〜
１２００又は５〜１０００〜、有利に１０〜６００ｍｇ
、特に１５〜３００ダである（アセチルサリチル酸を使
用する場合には、日用量としてアセチルサリチル酸３０
００ｍｇまでである）。癌の痛みには、特にフルビルチ
ン量１０００〜１５００ｍｇ、有利に１０００〜１２０
０＃である。日用量は全量を１回で服用する形、又は１
日あたり１〜６、特に１〜４分割投与の形で適用するこ
とができる。一般に、１日に投与１〜４回、特に１〜３
回が有利である。

フルピルチン及び非ステロイド性抗炎症薬からの組合わ
せの投与単位は一般にフルビルチン１０〜６００ｍｇ、
有利に１５〜２００■、特に２５〜１５０ダ及び非ステ
ロイド性抗炎症薬１〜４００１Ｎｉ、有利に１〜３５０
ｍｇ、特に１〜３００ダ含有しており、この際これらの
投与単位を例えば１日１〜６回、特に２〜４回投与する
ことができる。もちろん、前記投与単位２倍〜例えば６
倍を含有するが−レン式製剤を製造することもできる。

こうして、例えばフルビルチン成分２５〜９００■を含
有する〔サツシェ（５ａｃｈｅｔ　）及び顆粒において
は例えばフルビルチン２５〜１８００〜〕、本発明によ
る組合わせの錠剤又はカプセル剤を製造することもでき
る。

１アリールゾロピオン酸”タイプの非ステロイド性抗炎
症薬の場合、抗炎症性成分の日用量は例えば５０〜１５
００Ｗｖである。一般に、抗炎症性成分に関しては、例
えばこのために公知で、かつ提案されている日用量が良
い。この投与量は、例えば次のようである： フルビルチン及びシクロフェナックの組合わせに闘して
は、日用量は一蚊にフルビルチン１００〜１ｂｏｏ４Ｉ
、有利に１００〜１２００９、臀に１００〜８ｏｏ１ｎ
ｇ及びジクロフェナック１０〜２００η、狩に１０〜１
２０９１日１回である。臀に、この日用ｊｉ：はフルピ
ルチン約１０ｕ〜１０００〜及びシクロフェナック１０
〜１ｂＯ〜１日１回である。１日に懐数回珈用する場合
には、９１１記用鈑金相応して分割する。

フルビルチン及びシクロフェナックからの組合わせの夜
与早位は例えばフルビルチン１０〜６００ｍ＆、４ｇ利
に１５〜２００ＩＪ９、％に２５〜１５０１１１１Ｆ及
びシクロフェナック６〜５０ＩＲ９、有利に５〜６０〃
り、軸に８〜２０９ｔ″含ＷＬ、この際こしらの投与率
１ｔ−ｉ日１〜６１！１！１服用することかできる。有
利な投与単位ａ例えばフルピルチン約１００■及びシク
ロフェナック約２５〜を含有し、こγＬ′ｆｃ列えは１
日６回ノ血用する。

久に、池の抗夫症乗とフルビルチンの組合わせに関して
、投与率位甲に存在する谷仇炎症系０１１を起部したが
、この峨フルビルチンに−しては例えばシクロ７エナツ
クとの岨曾わせに関して記−した軛Ｈがそれ七Ｃ問題に
なっている：インドメタシン（フルビルチンとの組合わ
せにおいて投与単位あたりのインドメタシン重）＝５〜
１００■、有４りに１０〜７０ＩＩＩ９、軸に１５〜ｂ
Ｏ〜。

ナ７’ｃｒキセン（ＺＡｌビルチンとの組合わせにおい
て投与単位あたりのナプロキセン＊）：２５〜２５０１
１ｇ、有利に５０〜１２５■、轡に７０〜１００ｍｇ。

スルインダック（フルビルチンとの組合わせＶＣおいて
煤与率位あ７？、９のスルインダック瀘）：２〜１１０
０ＩＩ、有利に５〜７５１１ｇ、脣に１０〜５０ｍｇ。

イソキシカム（フルビルチンとの組合わせにおいて投与
単位あたりのインキジカム意）＝１０〜１５０〜、有利
にＺθ〜１００ｍｇ、特に６０〜７５ｍ９゜ ピロキシカム（フルビルチンとの組合わ４ＨＣおいて投
与単位あたりのピロキシカム瀘）：１〜１０４１．Ｎ判
に１〜７．５！、府に２〜５〜。

アセチルサリチル酸（Ａ８Ｂ）（フルビルチンとの組合
わせにおいて投与率位あたりのアセチルサリチルば菫）
：１００〜１５００〜、自利ニ２００〜１０００〜、臀
に６００〜５００〜。

これらの投与単位に関しても＊ｔｉｅのことがあてにま
り、前記の投与単位中に含有される作用物′ｌＬｉの２
倍〜例えば６倍を含Ｍするよ５なガーレン製剤を製造す
ることもできる。

該−桑品は有利に緘口投与される。フルビルチンとそれ
ぞれの抗炎症系とｔ”−ｔ″ｎぞれ分離し　。

た列形として、又は−緒にした列形として使用する。本
発明の有利な実施形によｔば、医薬品を唯一の投与量の
形に〔すなわち経口、避軸腸（靜慮内、筋肉内、風下）
、ｔｉｔ満、−反又は膣投与のための混合物の形に〕例
えば錠剤、カプセル、ビル、棚衣丸、噴粒、生栗、ペレ
ット、候宵、層剤、懸濁剤又は乳剤の形に成形するが、
この赤拝用物′ＪＩＩＬを相応する助剤及び徂俸物買と
ｍ６合わせる。

非ステロイド性抗炎症系は組合わせにおいて、フルビル
デフ１厘菫鄭に対して久の比で存在する：　０．０５〜
１２０、有利に０．０５〜６０１Ｌ麓部。

アセチルサリチル改以外においては、線繊合わせに、例
えばフルビルデフ１重Ｉｌｔ都に対して仇炎症柴ｔ−Ｌ
ｌ、０５〜４０、有利に０．１〜２０ム重部含有する。

フルビルチンとアセチルサリチルばの組合わぜにおいて
は、線繊合わせはフルビルチン１２［置部に対して、例
えばアセチルサリチル酸１０〜１２０、有利に１５〜６
０、特に２０〜６０を含有する。

一般に、アリール酢酸もしくに７リールゾロビオン販の
タイプの非ステロイド性抗炎症系との組合わせに圓して
は、例えば非ステロイド性抗炎症系０．１〜２５■及び
フルビルチン５〜１５０１ｋｇ、Ｎ利に非ステロイド性
抗炎症系０．２〜２０■及びフルビルチン１０〜１００
〜、時に非ステロイド性抗炎症系０．５〜１５９及びフ
ルビルチン２０〜６０ｊｌＣ医栗品に成形する。

オキシカムのタイプの非ステロイド性抗炎症系との組合
わせに関しｃに、例えば非ステロイド性抗炎症系０．１
〜２０■及びフルビルチン５〜１５０■、有利に非ステ
ロイド性抗炎症系０．２〜１５Ｍ９及びフルビルチン１
０〜１１００Ｉｈ、臀に非ステロイド性抗炎症系０．４
〜８■及びフルビルチン２０〜６０ｍｇを医薬品に成形
する。前記の重重は、有利に非ステロイド性抗炎症系及
びフルビルチンの均買は混合物（例えば一層錠）に関し
て該当する。前記の童及び重比はも）ろん、時にカプセ
ル又は二層錠におい℃も、同様にｂＪ能である。

例えば、櫨々の大きさの錠剤が製造され、例えば全電菫
約５０〜８００〜である。これらの錠剤は作用物質を前
記の麓で、かつ他の徂体物負及び／又は希釈剤及び／又
は助剤を含有する。

この錠剤に部分投４童の投与のためであってもよい。同
僚にし【、例えば、他の列形、例えばゼラチンカプセル
又は遅鴫剤を成形する。

漱体医系調剤は本発明による作用１２１貞の組合わせを
音用のｇ坏徂体中に浴購又は悪濁させることにより製造
することができるが、この際例えば兼δじ１〜６杯の菫
に相、応する投与量に調節する。

この傭の列形は慰者に例えば１日あたり１〜４用童で投
与することかできる。

本発明による組合わせの投与単位は例えば次のように富
有していてよい： ａ）経口系列形において： フルビルチン：１０〜６００シｍｇ、有利に１０〜２０
０９、竹に２５〜１５０〜 ：式■の抗炎症系：例えば１〜４００１Ｒ９、有利に１
〜５５０Ｑ、特に１〜６００■。

アセチルサリチル酸との組合わぜにおいてに、投与単位
は例えばアセチルサリチル酸１００〜１５００５９、有
オリに２００〜１０００〜、時に５００〜５００１Ｒ９
である。

オキシカムとの組合わせにおいては、経口投与単位に、
列えはオキシカム１〜１０ｍｇ．１〜７、Ｅｌｌ、時に
２〜５今富有する。

（この用量は調えば１日１〜６、Ｎ才Ｕに１〜４、轡に
１〜６Ｌｇｌ伎与することができる）ｂ）趙経ａ！＆乗
射影（例えは、静脈内、肋肉円）：フルビルチン：５０
〜２００〜．１゛利に５０〜１５０＃、臀に１００〜１
２ＯＮ９；式ＩＯ仇炎症系：例えば１〜４００〜、有利
に１〜５！ｂＯｍｇ、物に１〜６００ＩＩ９゜アセチル
リチル酸との組合わせにおい′１：はこの投与率ｇ、は
例えばアセチルサリチル酸１００〜１５００η、有利に
２００〜ｉｏｏｏＩＩｇ、特に５００〜５００ｍ９？含
有する。

オキシカムとの組合わせにおいては、避経腸投与率位は
例えばオキシカム１〜１０■、有・利に１〜７．５〜、
特に２〜５′Ｉｈｇを含有する。（こ牡らの用量は例え
ば１日に１〜６回、有利に１〜４１ｇ１．物に１〜６回
投与される。）Ｃ）　　ｌ！Ｉ助又は鹿通用のための薬
剤形においてニアＡ／ビにチン：　７５〜４５０ａｊｌ
、有；ｆｕニ１００〜６５０１１９、符に１５０〜６０
０ダ；式Ｉの抗炎症系：例えば１〜４００Ｍ９、有利に
１〜６５０Ｉａｆｉ１％に１〜６００４゜アセチルサリ
チル酸との組合わせにおい【、該投与単位は、例えばア
セチルサリチル酸１００〜１５００、有利に２００〜１
０００〜、臀に６００〜５００■ｔｔＭする。

オキシカムとの組合わせにおい【、該投与単位は例えば
オキシカム１〜１０■、有利に１〜７、！：＋ｍｇ、竹
に２〜５〜を含有する。（該用量は１日例えば１〜６、
有利に１〜４、脣に１〜６回投与する。） ｄ）皮膚及び粘膜に（例えば溶液、四−ション、乳剤、
ｌＲ１１婚として）通用するための薬剤形において： フルビルチン：１０〜６００１１ｇ、有利に１５〜２０
０■、時に２５〜１５０ＩＩｇ；式Ｉの抗炎症系：例え
ば１〜４００〜、有利に１〜５５０１９、臀に１〜５０
０１ｊ９゜アセチルサリチル酸との組合わせにおいては
、投与単位は例えばアセチルサリチル赦１００〜１５０
０ｍｇ、Ｍ判に２００〜１０００ｍｇ、臀に６００〜！
：）　Ｏｏｌｎｇｔ−含有する。

オキシカムとの組合わせにおいて、このような投与単位
はオキシカム１〜１０１１ｇ、！利＆ｃ１〜７．ｂｔｎ
ｙ、臀に２〜５〜七言有する。（これらの用量を例えば
１日１〜６１ｇ１、）Ｋ利に１〜４回物に１〜５１！？
ｌ投与する。） フルビルチン及び各抗炎症系の投与単位に関して記載し
たｊｉｔ４Ｉ［！囲は相対的に変侠町舵である。

従って、例えばフルビルチン／ジクロフェナックの組合
わせにおいて、投与単位はフルビルチン１０〜６００Ｍ
９及びシクロ７エナツク６〜５０■又はフルビルチン１
０〜６００■及びジクロフェナック８〜２０１１に９又
はフルビルチン２５〜１５０Ｉｎ９及びシクロフェナッ
ク６〜５０〜又はフルビルチン２５〜１５０■及びジク
ロフェナック５〜３０’！ｊｔ−含有する。もちろん、
これらの軛臼は相互に、フルビルチンの最も広い一般的
な範囲を仇Ｊｋ症系の破も広い一般的な範囲と組合わせ
る（例えばフルビルチン１０〜３００４’及びシクロフ
ェナック６〜５０〜）、ことができ、フルビルチンの有
７ｖｌＩな範囲を各抗炎症系の有利なｍ囲と、及び７／
Ｉ／ビルチンの特別な範囲と谷仇炎症系の層別な範囲と
組合わせることもできる。

人への通用に関する、前記のべ４重及びＭ重Ｓに、すべ
てその遊−塩基、もしくは遊離酸に関するものである。

マウスでの不発例による組合わせの急性毒性（ＬＤＦＩ
Ｇ　”？／／ｃｇにより示す；方法：　リッチフィール
ド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　）及びウイルコキソン（Ｗ
１１ｃ＊ｘｕｎ　）　、ジャーナルφオデφファーマコ
ロイー・アンド・エクスペリメンタル・テラボイテイク
ス（Ｊ、　Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、　ｇｘｐａｒ、　Ｔｈ
ｅｒ。

第９５巻、９９頁１．１９４９年）〕はフルビルチン（
マレイン酸塩）及びシクロフェナック（１：１）を有す
る組合わせに−して、経口投与で体１［１＃あたり５０
４■もしくに４７１〜以上である。シクロフェナック単
独のｔ＋ｏ、、ｏは例えば着しく低く、１７２１’ｆ／
Ｉｃｇである。同じ実績動物に関して、史に例を記載す
る二蛇ロ通用ＶＣおけるフルビルチン（マレイン酸＠）
及びインドメタシン（１：１）の組合わせに関しては、
ＬＩ）５Ｑは坏厘１ｑあ几９６６６ダもしくｄ５７７４
以上である（インドメタシン早ｎｏ　ＬＤａｏ　”　２
１　”ｉ／　’Ｃ９）　ｏ　ｌｉｄ口投与におけるフル
ビルテン（マレイン酸塩）及びナプロキセン（１：１）
の組合わせに関して、ＬＤ、。は体貞１匈あた５６１６
Ｍ９、もしくは６０５〜以上である。蛇口投与における
フルビルチン（マレイン酸塩）及びピロキシカム（１：
１）の組合わせに関して、ＬＤ５ｏは俸ム１確あ九９７
９６■、もしくは７３１１１Ｊ９以上である（ピロキシ
カム単独のＬＤａｏ　”　６　ｂ　Ｏ”？ＩＱ　）　ｏ
　ｌｄ、　０１５に与ニオけるフルビルチン（マレイン
酸塩）及ヒスルインダツク（１：　１　）の組合わせに
関して％ＬＤＩＳＯな体ＪＩＬ１稽あたり５５０〜もし
くは５０５９以上である（スルインダック単独のＬＤｓ
ｏ　：　５０７１１９７ｉｃ９　）。蛇口投与における
フルビルチン（マレイン［ａ）及びアセチルサリチルｔ
Ｒ＜ＡＳｓ＞＜、　ｉ　：１６．９　）の組会わせにお
いて、ＬＤ５０にフルビルチンに−して体ｘｉｑあたｖ
１９４２１１１ｇ、もしくはＡ８Ｓ　Ｋ　ｍ　して体ム
１噌あたり１６７９〜である（　ＡＳＳ単独のＬＤ５ｏ
　：　８１５１Ｊ９／　＃　）。

蛇口投与におけるフルビルチン（マレイン酸塩）及びイ
ンキジカム（１：１）の組合わせに−して、ＬＤ５ｏは
俸ｗｉｎあたり７２７〜もしくは６８６１１１９以上で
ある。

本発明によるフルビルチンと非ステロイド性抗炎症系組
合わせにおいて冑朧に対する副作用率が慮異的に低下す
るということは、この−特、　にム賛なことである。こ
うして、例えば白色ラッテ（スプラークｅドーリ−；　
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）においては、フルビル
チン６０■／ｑ及びシクロフェナック２４−／１ｃｇの
組合わせｔ−１同経口投与し几ことにより阿に潰瘍発生
効釆（Ｓ粘膜びらん）ｒｓ、通用２４＃間後に認められ
なかったか、シクロフェナック単独２４〜／＃経口の１
回投与により、２４時間後に両枯換びらんが戊われた。

同じ動物モデルにおいて、例えばフルビルチン６０１１
９７Ｋｉｌ１口及びインドメタシン０．１１１１９１Ｑ
軸口の岨合わせの１回の投与により、２４時量目に全く
肯潰瘍は生じない。

次の第６４から、例えば不発明による組合わせにより非
ステロイド性仇炎症楽のＬＤｓｏがしばしば烏められる
、すなわ）抗炎症薬の相容性は不発明による組合わせに
より尚められるということが明らかになる。このことは
時に低いＬＤｓｏｔ’！する、すなわ）あまり相容性で
ない抗炎症系、例えばインドメタシン、シクロフェナッ
クにあてはまる。

第　　６　　表 は塩）＋ピロキシカム１ ：　１ 本発明による組合わせは医乗組成物及び榮剤ｔ″装造す
るために好適である。医薬組成物もしくに架剤は作用物
負としてフルピルチン晟びに非ステロイド性抗央症＠を
、場合によｔ）他の業雇字的もしくは乗手的作用物質と
混合して富有する。楽剤の装造は公知法で行なわれるカ
ー、この誠公知で菖用の医業助剤並びにその他の常用の
担体及び布釈剤を便用することができる。

この慣の担体及び助剤としては、例えば次の文献中で薬
学、査砒品学及び隣接分野において助剤として記ＩＫさ
れている物買を夢げることがでさる：ウルマンズ・エン
シクロペディー・デル・テクニツシエン・ケミ−（Ｕｌ
ｌｍａｎｎｓ　Ｆ！ｎｃｙ−ｋＬｏｐＭｄｉｅ　ｃｔ６
ｒ　Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）、第４
巻、第１〜６９頁；ジャーナル・オデ・ファーマツォイ
テイカルーサイエンシス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａＬ　５ｃｉｅｎｃｅｓ入第５２巻
（１９６６’４）、４９１８！以呻、ツエツシューリン
デンヴアルト（Ｈ，ｖ、　Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅ
ｎｖａｌｄ　）看、ヒルフスストッフエ・フユル・ファ
ルマツイー・ラント・アングレンツエンデ・デビート（
ＨｉＬｆａｓｔｕｆｆｅ　ｆｕｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ
　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ　）
；ファルマツオイテイツシエ・インダストリー（Ｐｈａ
ｒｍ、　Ｉｎｄ、）、ノート２．１９６１手、４７２Ｊ
Ｘ以呻；　Ｄｒ、　Ｈ，Ｐ、フィードラ−（ｐ’１９ａ
ｉｅτ）看、レキシコン畢デルーヒルフスシュトツフエ
・フユル・ファルマツイー拳コスメテツク・ラント・ア
ングレンツエンデ・デビーテ　（Ｌｅｘｉｃｏｎ　　ｄ
ｅｒ　　ＨｉＬｆａｓｔｕｆｆｅ　　ｆｕｒ　　Ｐｈａ
ｒｍａｚｉｅＫｕｓｍｅｔｉｋ　ａｎｄ　ａｎｇｒｅｎ
ｚａｎｄｅ　Ｇａｂｉ＊ｔｅ　）、第２改訂版、ニジチ
オ・カンタ−（ｇｄｉｔｉｕ　Ｃａｎｔｏｒ）出版、ビ
ュルテンベルグのオーレンドルフ（Ａｕ１ｓｎｄｕｒｆ
入１９８１年。

こ入側９８１はゼラチン、蔗棚又は乳楯のような天然糖
、レシチン、ペクチン、デンプン（例えば、トウモロコ
シデンプン）遍びにデンプン−４体、シクロデキストリ
ン及びシクロデキストリン訴導体、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム、アルぞン戚、チロース、タルク、石
松子、珪［（例えば、コロイド状）、セルロース、セル
ロースエーテル〔例えば、セルロースヒドロキシ基が部
分的に結和低威膚肪族アルコール及び／又は飽和を級脂
肪涙オキシアルコールでエーテル化すれているセルロー
スエーテル（列工ば、メチルセル四−ス、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート）〕ステアレート、炭本原子畝１２
〜２２の脂肪酸、臀に飽和の脂肪酸のマグネシウム塩及
びカルシウム塩（例工ば、ステアリン酸塩）、乳化剤、
油脂、籍に愼吻注（例えば、洛化生油、ヒマシ旧、オリ
ーブ藺、ゴマ油、−夷油、トウモロコシ油、小麦胚芽油
、ひまわりのｉ子油、　鱈肝油、飽和脂肪酸Ｃｌ２Ｈ２
４０□〜Ｃｌ８Ｈ３６０２のモノ、ジ及びトリグリセリ
ド及びその晶合智）、楽学的に１容性の１１曲又は多徊
アルコール及びポリグリコール、例えばポリエチレング
リコール並びにその＃環体、膚肪諌飽和又は不飽和脂肪
酸（Ｃ−原子数２〜２２、籍に１０〜１８）と１価脂肪
展アルコール（Ｃ−原子ａ１〜２０）又はエーテル化さ
れていてよい多１曲アルコール、′列えばグリコール、
クリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリッ
ト、ソルビット、マンニット寺とのエステル、クエン戚
と第１敏アルコールとのエステル及び昨ば、安、１香酸
ベンジル、ジオキンラン、グリセリンフォルマール、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ１〜Ｃ１２−アル
コールとのポリグリコールエーテル、ジメチルアセトア
ミド、ラクタミド、２クテート、炭酸エチル、シリコー
ン（％に、中粘度ポリゾメチルシロキサン）、炭酸カル
シウム、炭龍ナトリウム、燐鐵カルシワム、牌鍼ナトリ
ウム、炭酸マグネシウム等である。

個の助剤としては崩壊に作用する動員（いわゆる崩ｉｓ
剤）、列えば二栄−ボリビニルビロリドン、ナトリウム
カルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース又は倣晶セルロースを挙げることができる
。同様に公知の仮讃剤、飼えばポリアクリル或エステル
、セルロースエーテル等を使用することができる。

溶成及び懸濁液の製造のためには例えば水又は生理学的
に認容性の有機浴剤、例えばエタノール、１．２−７’
ロ？レンゲリコール、ポリグリコール及びその縛尋体、
ジメチルスルホキシド、ＪＩＩｆＩａ／ｊアルコール、
トリグリセリド、グリセリンの部分エステル、パラフィ
ン寺である。注６町北な浴欣又は鳩濁液に閑してに、例
えば非嚢性遠鮭Ｉ！に通用に相容性の布釈剤又は浴剤、
例えば水、１，６−ブタンジオール、エタノール、１．
２−プロピレングリコール、水と混合したポリグリコー
ル、りンｒル液、等嫌＊塩爵漱又は会取七ノー又はジグ
リセリド又はオレイン改のような庸ＢＢ＃１ｔ−も含め
た硬化油を挙げることができる。

乗剤の装造の讃には公知で富用の溶解助剤、もしくは乳
化剤を使用することもでさる。浴屏助刑及び乳化剤とし
ては、例えばポリビニルピロリドン、ソルビタンｍｌｕ
＃ｌエステル、例えばソルビタントリオレエート、ホス
ファチド、例う えはレシチン、アラビヤゴム、ト＼ガント、ポリオキシ
エチル化ソルビタンモノオレエート及び他のエトキシル
化され几ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
ル化粛肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、
リノール化オレオトリグリセリ４ド、及び脂肪アルコー
ル、アルキルフェノール又は脂肪酸又に１−メチル−１
−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリトン−（２ン
のポリエチレンオキシド縮合生ＸＷｔ埜けることができ
る。ここでは、ポリオキシエチル化とは、該当する吻買
がその嵐合匿が一般に２〜４０及び竹に１０〜２００間
にあるポリオキシエチレン鎖ｔ’ｗしていることを表わ
す。

このようなポリオキシエチル化＠＊は例えばヒドロキシ
ル４富有化合＠（例えば七ノー又はジグリセリド又は例
えば油１ｉ１１ｔＡｄ　１＋”　肩しているような不飽
和化合’１１２７）とエチレンオギシドとの反応により
得られる（例えばグリセリド１モルあたりエチレンオキ
シド４０モル）。

オレオトリグリセリドの例としてはオリーブ油、洛化生
油、ヒマシ油、がマ油、綿実油、トウモロコシ油である
。史に、Ｄｒ、Ｈ，Ｐ、フィードラ−ルキシ；ン・デル
・ヒルフスストツフエ・フェル・ファルマチー、コスメ
テツク會つントーアングレンツエンデ・ｒビーチ−１９
７１年、第１９１〜１９５貝を参照されたい。更に１保
存剤、女廼剤、緩Ｗ＊買、例えば燐戚水＊カルシウム、
コロイド状水酸化アルミニウム、璃床割、甘味剤、色素
、眩化防止刑及び鰭化剤（例えば、エチレンシアミノ四
ｃｒ＃：戚）等の麟加も可能である。場合により、作用
９Ｅ貢分子の安定化のために生理学的に相容性の鍍又は
凌宵剤で１軛ｖ５を約２〜８に１顧するのが艮い。一般
にでさるρ・ぎり中性〜弱戚性（−５まで）の−埴が有
利である。

酸化防止剤としては例えばメタＸ亜懺改ナトリウム、ア
スコルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキルエステル、
ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレッ
ト酸、トコフェロール韮びにトコフェロール十−刀剣（
浦形成により点金ｌＩ４を結合する勧賞、例えばレシチ
ン、アスコルビン酸、燐酸）を使用する。−刀剣の礪加
はトコフェロールの酸化防止作用を者しく上ｆ＋させる
。抹存剤としては、例えばソルビン寂、ｐ−ヒドロキシ
安息′ｆ戚エステル（例えば窓数アルキルエステル）、
安息香酸、安息含酸ナトリウム、トリクロルイソブチル
アルコール、フェノール、クレゾール、壕比ベンゼトニ
ウム及びホルマリン１１＃４体ｔφけることができる。

本発明による化合１０条字的及び輔剤宇的処ｊＪ！は雄
冨の標準法によ９行なわｒる。作用響買及び助剤もしく
は也俸＊ｘ’ｒ撹拌又は拘置化（例えば―冨の轟合裂直
【用いて）により十分に混合し、この敵一般に一度は２
０〜８０−０１４利に２Ｕ〜りＯ’Ｏ１脣に嵐温で処理
される。

文に、久の文献を参考に示す：ズツカー（８ｕｃｋａｒ
）　、マウス（Ｆｕｃｋｓン、スパイず−（Ｓｐｅｉｓ
ｅｒ）者、ファー？ツオイテイツシエ・テクノロイ−（
Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉａ）、チーム出版（Ｔｈｉｅｍｓ−Ｖｅｒｌａｇ）ス
チュットガルト、１９７８年。

本発明中に記載し７？、楽壇学的実線の一率な説明を次
に行なう。

テ ’Ｌ−ｙンダル・セリット・テスト（ランへにおける炎
症価）： ランダル及びセリットの方法と同体にしてラン（に２０
チ醸造−用靜母一濁漱（脱塩水中）ｏ、１Ｍ−右後足に
建底下江射した。２１４時間時間区験切買を投与し、６
０分後に滲涌戚を礪冗メーターを用いて圧力として（ｇ
で）炎症した足に関して測定する（装置Ｅ：υｇｏ　Ｂ
ａ５ｉｌｅ　。

マイランド、イタリヤ）ｆｉ準としては動物の防御反応
、疋ｔよける及び／又は拠験装置の固定からのかｎよう
とすることなどである。Ｗ貢の作用に水処理のコントロ
ールグループに対するル浦城の上昇から調べられる。こ
の実験の軸通は、吻）Ｉｔを浮１をつくつｔ後２　”／
ｌａ時間してはじめて投与しており、同時に投与してい
ないという点で不米の方法とは異なる。こうして、浮櫨
の成長が抗ｆｅ症作用により抑制され、浦寛脱夫が誤ま
って尚くなるということを回遊すべきである。線形回肺
法によりＦ’Ｄ５０　を測置する。

ＥＤ５ｏは５Ｑ＊鎮ノイ作用が計賀上起る伎尋瀘（Ｑ／
Ｉｃｅ　）である。

２、マウスにおけるｄｌ：ハチスト（ライシングチスト
）： 方法二コスター咎による昨はテスト（Ｐ“ａｄ。

Ｐｒｕｃ、、第１８！、１ソ５９年、１ＩＡ４１２輿）
において、１％昨戚を屓胚同氏何することにより外楠刺
直を惹起する。吟浦又応は動物の神誠的な成１甲（−２
イゾング症−評８）として現われ、この反応は不ｍ則な
時間開−で師ｍ江射の恢に黄時閣狩枕する。水処理のコ
ントロール岬に対して、投与ｍに依存する脹伸運−の疾
度抑郁Ｊを績価作用として−で機わす。評１１１ｔＩは
ＥＤ５ｏの測定により行なう（繊形回Ｍ法）。ｇＤ、ｏ
は２イゾング症候拝の５０１仰副が計算土庄じる用意＜
　９／＃）である。

非酸テストは強力な中枢性に作用する鎮漬楽の作用だゆ
でなく、主にｙｇ相性に作用する解熱議桶薬及び抗火症
性系、例えばフェニルブタジン、インドメタシン等の作
用も検出可能であるので優れている。こうしてこの笑嵌
における作用は嬉Ｘ脱失の木栴性要索を示す。

６、ホットプレートテスト： ジャンセンの方法（Ｐ、Ａ、Ｊ、シャンセン（Ｊａｎｓ
ｓｅｎ）及びＡ、Ｈ，イエークナウ（Ｊａｇｅｎｓａｕ
）者、ジャーナル・オデ・ファーマシ−・アンド７アー
マコロイー（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　ｐｈａｒｍａｃｏＬ
、）、第９壱、１９５７手、第６８１〜４００頁）と同
体にしてマウスを５５．５”０のグレート上に載せる。

足ｔなめるまでの反応時間を＃′Ｆ１１ｔｆｉする。

′４Ｂ負の頒浦作用に賦形剤でのみ処理したコントロー
ＡＩ評に対する反応時間（抄）のｇ＆長としてパーセン
テージで表わす。ｇｎｓｏとｒｊｔｉＪｌ上゛５０％績
浦作用を示す用量（Ｑ／ＩＣ９）である。

４．０Ｔ、炎症作用に関するカラｒエニン＃雇テスト：
メルスドルフ（Ｍｕｒｓｄｕｒｆ）等の方法及び改変法
（Ａｒｃｈ、　１ｎｔ、　ｐｈａｒｍａｃ＊ｄｙｎ、　
、第１９２巻、第１１１〜１２７頁、１９７１年）と同
様にしてｉｓカラｒエニン靜液（カラデエニン、タイプ
ＩＶ　、シグマＣ−５８８９）１ゴを章のラッチの右後
足に足底下江何し友。１時間及び４時間後に、足容意を
調べる。容量測定は谷ｔメーター〔レーマ・ラポアテク
ニック社（ＦｉｒｍａＲｈｅｎａ−Ｌａｂ＊ｒｔｅｃｈ
ｎｉｋ）　、６２３８　Ｈｏｆｈｅｉｍ　、タイプ２０
６０）Ｉｔ’用する。第１０剣定の直後に試＠物員を両
咽顧ゾンデを用いて投与する。

第１の創建に対し第２の測定の足膨張の種火を杷対稙（
―）で１真する。評１曲は乳層発生の恢１時間及び４時
間波の＃櫨谷真の差のパーセンテージによる平均譲の調
量も含む。＃橿抑制作用は薪水により創建し九＃嘘谷瀘
を米処理の、灸症コントロール杯の＃Ｊ虚各電に比較し
てパーセンテージで１真される。ＫＤ３Ｑとしては計算
上の５０％＃＋ｉｌｉ抑制の用ｔ　（ＱｌＩＣ９）であ
る。

５、抗炎症作用に関するブラジキニン＃腫テスト二カラ
デエニン＃Ｊ厘テストと比較して唯１つの変化は力２デ
エニンのかわりにプラジキニン（シグマＢ５２５９）ｏ
、ｏ１４．／ｍ物ｔ−０，９％ＮａＣｊ尋ｇｏ、ｉ−の
形で足紘ｒ江肘する。

６゜抗炎症作用に関するラッテの７ゾユバンス関節炎テ
スト： 二ｘ−ボールド（Ｎｅｖｂ＊ｕｌｄ）（Ｂｒｉｔ、　Ｊ
、Ｐｈａｒｏｍｃｏｌ。

第２１舎、１９６６／４、第１２７〜１６６貝）と同体
にして、牛ｍ＋＝ｔ−ラッテの右俊足に足戚下注６する
ことによりアゾユバンス関節兼を恩組させ心。十録−〇
死ｍを江６のためにフロイ・　ンドのアジユバンス（Ｆ
ｒｅｕｎｄ’　ｓｃｈａｍ　Ａｄｊｕｖａｎｓ　；成体
パラフィン）中に騰濁させる。

この際、コントロール励！Ｉｌｌ！ＩＣ盆く試峡勧賞を
Ｍしていない動物）においてに、すでに２４４時間波＆
　ｒ（Ｌ九足に測定可能な許１繊が生じ、この存ＪＭ［
は約１０日〜１２日間はぼ同じ大きさでめる（閣！Ｉｒ
Ｊ炎の思性期）。その彼、注射した足では片線は谷型種
火を示しく関節灸の第２期＝屓江旧灸症〕、破初０１０
日間の急性炎症の残りと混合する。注射した足のホ２の
恐化と同時に、バクテリアｔ−注６しなかった足にも＃
橿形成が生じる（慣性免疫性炎症）。

予防的な通用においてテスト物負を試験する動物に炎症
の惹起のすでに２日前に試ｄｔ＠′ＪｉＬを投与され、
治療通用における試験４１ａ負を試験される励＠は穴症
の息起後８日ではじめて試験動員を１日１ｔｌｌｉ！１
社口投与する（すなわち、組合わせフルピルチン＋仇炎
症系、例えばフルビルデフ１０厘童部に対し仇炎症粟１
又は６ム麓部）。

第６もしくに第９８目（実線構成：予防又は治療により
）に闇ＸＩ炎を注射により惹起するが、このｌ＃ｉ区妖
り貢忙同体にし【全実線期間の間１日１１ｇＪ畦口投与
する。フルビルチン／に炎症系の組甘わくはメチルセル
ロース中で投与される。

Ｋ賦ｗｌＪ貞の↑功的伎与での竺夷萩勘１司に１４日間
であり、ｆｔ３ｆＲ通用では６５日間である。抗炎症作
用は薪水により０４１Ｊ足した評旙容菖を米処理のコン
トロール評の屁旙谷菫に比較して、パーセンテージでＭ
Ｔ真され、かつ０日に対するすべての差のうりの賊大値
の測定により計）！される。

標準フレバレートとしてインドメタシンを一緒に笑威す
る。評１曲においては、ｇＤ、、ｏ　（胛城の各賞増大
の５０％迎制ｔもたらす用量）も巌形回附法により得ら
れる。

前記の「０日に対するすべての走のうつの最大臘の測定
」とは： 実験期間の閾、１日１回個々の！ｄ物の足膨張（すなわ
）足谷重）を測定しく芝を水に入れることにより）、０
日月の芝谷重に河して、それぞｒＬ差？！−測定する。

これにより、実験期間中の膨張の段大１１ＩＬがＩｊＬ
黴得られる。こうして最大膨漁の平向１直及びこれに属
する標準偏差が畔真される。

７、ヤー７（Ｊａムｎ）及びアドリアン（Ａｄｒｉａｎ
）の方法（Ａｒｚｎｅｉｍｉｌｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎ
ｇ　、　ｍ　１９巻、１９６９年、第６６〜５２負）に
よる潰瘍発生作用に関する試験 実績動物は卓の白色ラッテであり、これｔ常用の条件下
に２１〜２２′０に保持する。飼料を４８時聞岸止した
後、試験＠′Ｘを上昇量で蛇口投与する。２４時間後、
動物ＩＥ　Ｌ、潰腸発生変化Ｋｌ！１ｉｌｌしてｙ４ヲ
ミュンコウ（ＭＭｎｃａｕｖ）の方法（Ａｒｚｎｅｉｍ
ｉｔｔｓＬｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　、第４巻、１９５４年
、ｔ４５４ｉ　〜５４４負）Ｋよりａ１４べる。（生じ
た潰瘍を画定し、ミュンコウにより分類する）。

実施例 例　　１ フルビルチンマレニー）１５０＆ｌ及びジクロフェナッ
クナトリウム２０ｍ９に含有するカブセル： フルビルチンマレエート６００ｇをシクロフェナックナ
トリウム４０ｇ及び、久に水６００祷甲のコリトン（Ｋ
＊１Ｌｉｄ＊ｎ　）　ｖ　Ａ　６４　（ビニルピロリド
ン／ビニルアセテートコポリマー６０：　４０　；　Ｂ
Ａ８Ｆ社）８ｇからなる６敏と共に遺棺する。乾魂した
粗粒をメツシュー１鵡の鐸にかけ、引き就きステアリン
酸マグネシウム１１及び−分畝性二改化珪素〔アエロジ
ル（ＡｅｒｏｓｉＬ）２００；デグツサ社〕１ｙを混合
する。葭混金物を大きさ１の硬質ゼラチンカプセル中に
それぞ３１７５〜光填する。販カプセルはフルビルチン
マレニー）１５０〜及ヒシクロ７エナツクナトリウム２
０１１１＆’ｒｔ有する。

同体にしてフルビルチンマレエート１００■及びジクロ
フェナックナトリウム２５ＩＩ９を有するカプセルを製
造することができる。

例　　２ フルビルチンマレエート１りＯ１９及びゾ／ロフエナツ
クナトリウム２０１１９ｔ″富有する錠剤：フルビルチ
ンマレエート６００１ｔシクロフエナツクナトリウム４
０ｇと屁合し、該混合物に水５７０．ｉｉｌ中のトウモ
ロコシデンプン２０ｇからなる樹液と共に常法で造粒す
る。乾燥し几恢、粗粒ｔメツシュー〇、８　Ｊａｉｌの
篩【通し、引さ枕き愼晶セルロース、変性デンプン５２
ｇ〔この変性デンプンとは容易に流動性で、部分的に検
水に浴肩性のトウモロコシデンプンである；この変性は
細枠にｖＪ塩的処直により行なう；５ｔａｒｃｈ　１　
ｂｏ　０　／コロルコン社（ＣｕＬｏｒｃａｎ）］、ス
テアリン酸マグネシウム７ｇ並びに為分散性二酸化珪素
（ＡｅｒｏｓｉＬ　２００　／　Ｄｅｇｕａｓａ　）　
ｉ　ｌｉと混合する。該混合物ｔ−重８６６０■、長さ
１６騙及び喝７鵡の長だ円形錠剤に打錠する。

引き枕き、該錠剤にｉ＃漱連込抗性しくは両液置透注又
は両漱静解性剤皮ｔかけることもできる。

錠剤ニフルビルチンマレエー）１５０１１９湛びにシク
ロフェナックナトリウム２０■を含Ｍする。

例　　６ フルビルチンマレニー）４０Ｍｇ又ｒＥ、２０Ｍ９及び
シクロ７エナツクナトリウム１０〜又は５ダを含有する
カプセル： フルビルチンマレエート８　Ｌｌ　ｆＶ　’ｔ’）／ロ
フエナツクナトリウム２０１Ｖ及び燐鐵水索カルシウム
ｉ　ｂｏＩＩと屁合し、引８枕き水１１５ａ中のコリト
ンＶ　Ａ　６４　（ＢＡ８Ｆ）　５１１ｆ）ｄ液と共に
常法で造粒する。乾燥した幀粒をメツシュー０．８ａの
向にかけ、引き続きステアリン酸マグネシウム４＆、高
分畝性二酸化珪索１１１及び変性デンプン（５ｔａｒｃ
ｈ　１５００　／　Ｃｕ１ｏｒｃｏｎ　）　４２　Ｊｉ
Ｆと共に混合する。

該混合＊Ｉｌを大きさ６の硬質ゼラチンカプセル中にそ
れぞれ１５０ｍ９元項する。

１つのカプセルはフルビルチン４０ｍ９及びジクロフェ
ナックナトリウム１０１１９１に含有する。

１司休ニシテ、フルビルチンマレニー）２０Ｍ９及びジ
クロフェナックナトリウム５１ａｇｔ”有するカプセル
を製造することができるが、この際フルビルチンマレエ
ート４０１９．Ｐ／ロフエナックナトリウム１０ｇ及び
燐酸水系ナトリウム２ｏｏＩＩｏａ合１ｔＸ７５ｍｃｐ
ｏ＝＋リドンＭＡ６４　（ＢＡＢＦ’）　５　ｆｉのｄ
ｇと共に造粒し、ｆｉｔｉ記と同僚にして丈に処理する
。

例　　４ フルビルチンマレエート４０■又ａ２０！及びシクロフ
ェナックナトリウム１０１Ｉ９又は５Ｗ９を富有する錠
剤 フルビルチンマレエート２８０ｇｔジクロフエナックナ
トリクム７０ｇと晶合し、該混合物を常法で水４００Ｉ
中のトウモロコシデｙｆン２１ｇからなる樹液と共に常
法で造粒する。乾燥させた恢、該顆粒をメツシュ鴨０．
８職の席にかけ、引＠続き倣晶セルロース２８０ｇ、変
性デンプン（５ｔａｒＣｈ　Ｉ　Ｓ　Ｕ　Ｏ／　Ｃｏ１
ｏｒｃｏｎ　）　４０．６１１Ｓｓ６分紋性二敵化珪素
１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム７９と共に混合
する。酸混合物ｋｍさ１００ｍｇ、直径６翼罵及び凸の
筐がりの半極４１３１ｍする両凸の錠剤に打錠する。

引き枕き、咳鯛剤に常法で爾献塩抗性もしくは丙欣置達
注もしくは両准靜解性剤反ｔかけることもできる。

錠剤１１固はフルビルチンマレニー）４０’ｊ＆びシク
ロフェナックナトリウム１０９ｔ−含有する。

同体にしてフルビルチンマレニー）２０〜及びシクロフ
ェナックナトリウム５ａｇｔ−有する錠剤を製造するこ
とができるが、この―フルビルチンマレニー）１４０ｇ
ｔ−ジクロフェナックナトリウム６５ｇ及び燐酸水素カ
ルシウム１７５ｇと晶合し、該混合Ｗｔ−水２８０Ｉ中
のトウモロコシデンプン２１＆からなる＠液と共に造粒
し、乾燥させ几俊前記のように処理する。

例　５ フルビルチンマレニー）１５０〜及びシクロフェナック
ナトリウム２ＯＮＩ９を含Ｍする覚剤フルビルテンマレ
ニー）７５ｇ＆びゾ／ロフエナツクナトリクム１ｏｙｔ
浴威した硬′ＪＲ脂（Ｈａｒｔｆｅｔｔ；ヨーロッパ系
局方、弗璽巻参照；こｎｕ　Ｃ１ｏＨ２ｏ０２〜Ｃｌ８
Ｈ３６０２の胞和ＢｆｆＩｉ７ｊ　［のモノ、ジ及びト
リグリセリドの混合物である）９５０ｙ甲に一濁させる
。Ｐｌ貢化した恢、威愁濁ｇｔ冨沃で２．６−の中空嵐
甲に江ぎ゛、冷却する。

産量２．０７１９の主剤はフルビルチンマレニー）１５
１：１Ｍ９及びシクロフェナックナトリウム２０■ｔ゛
さ舊する。

１１ｔＫして、フルビルチンマレニー）１５０９及びシ
クロフェナックナトリウム２５〜を含有する主剤を装造
することができる（鋳融した硬質脂の菫は相応して少な
くなる）。

例　　６ フルビルチンマレニー）　４０ＩＩＩ９４シ＜［２０９
及びジクロフェナックナトリウム１０叩もしくに５■を
含有する主剤 フルビルチンマレエート２０＆及びジクロフェナックナ
トリウム５１’ｔｍＭＪｉしｆｃ硬貞脂９９５Ｊ中に懸
濁させる。均貢化した俊、鈑−濁欣を常法で２．６編の
中臣厘中に江ざ、冷却する。

電８２．０４ｇ（Ｄ覚剤はフルビルチンマレエート４０
■及びシクロフェナックナトリウム１０ＩＩＪｇｔ−富
有する。

ｒＩｉＱ株ニシテ、フルビルチンマレニー）２０〜及び
シクロフェナックナトリウム５ＪＩＩＣ含有する蛍創ｔ
″線造することができるが、七の慮浴融した吠貞廁９９
５ｇのかねりに浴融し几帳買廁２０１５ＩＩｔ−便用し
、その他に同様に処理する。

例　　７ フルビルチンマレニー）４０１１もＬ＜ｒｃ２０■及び
ビロキシ刀ムロ９もしくに６〜を含有するカプセル： フルビルチンマレエート８０ｇをピロキシカム１２．９
及び燐戚水索カルシウム１５８Ｊと共に混合し、該混合
物を水１２〇−中のコリトンＶＡ６４　（ＢＡＳＦ）　
５１１の浴液と共に常法で造粒する。乾燥させた噴粒を
メツシュー〇、８ｕの篩ｆｔ通し、引き続きステアリン
戚マグネシウム４ｇ、萬分畝性二酸化珪″Ｊｇ１ｇ及び
変性デンプン（８ｔａｒｃｈ　１５００　／　ＣｕＬｏ
ｒｃｏｎ　）　４２　ｊ／と混合する。

該混合物をそれぞれ１５０９ずつ大きさ６の（１１！貴
ゼラチンカプセル中に光礒スる。

カプセル１１四はフルビルチンマレニー）４０〜及びピ
ロキシカム６ダ【含有する。

同９ｊｔＫｔ、テ、フルビルチンマレニー）２０Ｍ９及
びピロキシカム３Ｗ９を含有するカプセルを製造するこ
とかでき、この瞳フルビルチンマレニー）４０，９ｔ−
ピロキシカム６ｇ及び燐酸水系カルシウム２０４ｙと混
合し、該混合物を水７５ａ中のコリドアＶＡ６４　（Ｂ
ＡＳＦ）　５ｇノ１７１ｇト共に造粒し、該顆粒ＩＮＩ
ｋ：録した後は前記と同様に更に処理する。

例　　８ フルビルチンマレニート４０′ｍ９４Ｌ＜ｔ！２０９及
びピロキシカム６■もしくは６１１１９　を含有する主
剤： フルビルチンマレニー）２ＯＮ及びピロキシカム６ｇｔ
俗戚した硬質脂９９７Ｉ中に患濁さぜる。均負化の恢、
販鵬８Ｉｉｌ欲を常法で２．６−の中窒峯中に狂人し、
冷却する。

ｉ−ｘ　２．０４　ｇの主剤１１１はフルビルチンマレ
エート４０〜及びピロキシカム６１６”！ｒ含舊する。

同様にして、フルビルチンマレエート２０ダ及びピロキ
シカム６〜ｌｃ含有する慾濁ｇｔ−表造することができ
るが、この鎮静−した嵌質脂９９７１のかわりに浴融し
友−貴脂を２０１７ｇ筐用し、上の他に同様に錫塩する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、作用物質としてフルピルチン及び少なくとも１種の
   非ステロイド性抗炎症薬又はこれら化合物と生理学的に
   認容性の酸又は生理学的に認容性の金属との塩を含有す
   る鎮痛及び抗炎症作用を有する医薬組成物。 ２、非ステロイド性抗炎症薬がアセチルサリチル酸、ア
   リール酢酸誘導体、アリールプロピオン酸誘導体又はオ
   キシカムである特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物
   。 ３、組合わせにおいて、フルピルチン１重量部に対して
   それぞれ非ステロイド性抗炎症物質０．０５〜１２０、
   有利に０．０５〜６０重量部が存在する特許請求の範囲
   第１項又は第２項記載の医薬組成物。 ４、投与単位において組合わせはフルピルチン１０〜１
   ８００ｍｇ、有利に１５〜１５００ｍｇ及び抗炎症薬１
   〜１６００ｍｇを含有する特許請求の範囲第１項から第
   ３項までのいずれか１項記載の医薬組成物。 ５、組合わせはフルピルチン１０〜１２００ｍｇ、有利
   に１５〜９００ｍｇ及び抗炎症薬２〜５００ｍｇを含有
   する特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１
   項記載の医薬組成物。 ６、組合わせはフルピルチン５０〜６００ｍｇ、有利に
   ５０〜４００ｍｇ及び抗炎症薬５〜３００ｍｇ含有する
   特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項記
   載の医薬組成物。 ７、次の非ステロイド性抗炎症薬；ジクロフェナック、
   インドメタシン、ナプロキセン、スルインダック、イソ
   キシカム、ピロキシカム、アセチルサリチル酸の少なく
   とも１種を含有する特許請求の範囲第１項から第６項ま
   でのいずれか１項記載の医薬組成物。 ８、非ステロイド性抗炎症薬としてジクロフェナックを
   含有する特許請求の範囲第１項から第７項までのいずれ
   か１項記載の医薬組成物。