KR20120037035A - 위 음식물 수용능 장해 치료약 - Google Patents
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- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Abstract
본 발명은 일반식(1)
(식중, R1는 수소원자, 히드록시기 또는 할로겐원자를 나타내고, A는 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기 또는 옥사졸릴기를 나타내고, R2 및 R3는 탄소수 1?5의 알킬기를 나타내고, n은 2?4의 정수를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염을 유효 성분으로 하는 위음식물 수용능 장해 치료약에 관한 것이다.
본 발명의 의약을 이용하면, 위저부 이완 작용 및 위의 음식물 수용능 장해가 개선되므로, 해당 장해에 의해 생기는 조기 만복감, 상복부고장 등의 증상이 현저하게 개선된다.
(식중, R1는 수소원자, 히드록시기 또는 할로겐원자를 나타내고, A는 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기 또는 옥사졸릴기를 나타내고, R2 및 R3는 탄소수 1?5의 알킬기를 나타내고, n은 2?4의 정수를 나타낸다)
로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염을 유효 성분으로 하는 위음식물 수용능 장해 치료약에 관한 것이다.
본 발명의 의약을 이용하면, 위저부 이완 작용 및 위의 음식물 수용능 장해가 개선되므로, 해당 장해에 의해 생기는 조기 만복감, 상복부고장 등의 증상이 현저하게 개선된다.
Description
본 발명은 위의 음식물 수용능 장해에 의한 증상을 개선하기 위한 의약에 관한 것이다.
종래, 소화관 운동장해 치료약으로서는 돔페리돈, 메토클로프라미드 등의 항도파민약, 말레인산트리메브틴 등의 오피에이트 작동약, 시사프리드 등의 5HT3 길항? 5HT4 작동약, 염화아세틸콜린 등의 아세틸콜린 작동약 등이 임상에 이용되고 있다. 또한, 본 발명자들은 특정의 아미노티아졸 유도체 및 벤조일아민 유도체가 우수한 소화관 운동 개선 작용을 가짐을 발견하고, 이미 특허 출원하였다(WO 96/36619 및 일본 특개평 10-212271호).
이들 종래의 소화관 운동장해 치료약은 동물 실험에 있어서, 위운동의 개선, 즉 위유문부의 수축능의 유무를 기준으로 스크리닝되어 있으며, 임상적으로는 위내용물의 배출 지연의 개선 효과가 판단되고 있었다.
그러나, 최근, 위내용물의 배출 촉진 효과만으로는 음식물 섭취 후의 조기 만복감이나 상복부고장(上腹部鼓腸) 등에 대해서 충분한 효과가 얻어지지 않는 것이 판명되고, 이들의 증상을 개선하기 위해서는 위운동의 개선, 즉, 위의 음식물 배출능이 아니고, 위저부의 이완, 즉, 위의 음식물 수용능 장해를 개선할 필요가 있음이 판명되었다(Aliment Pharmacol. Ther. 1998: 12: 761-766).
종래의 소화관 운동장해 치료약 중 시사프리드는 정상인에 있어서의 식후의 위저부의 이완 작용이 알려져 있으나(Aliment Pharmacol. Ther. 1998: 12: 761-766), 임상에 있어서의 음식물 수용 기능장해의 개선 효과에 대해서는 알려지지 않았다.
본 발명자는 각종 화합물을 대상으로서 음식물 수용능 장해의 개선 효과를 검토한 바, 하기 화합물이 우수한 위저부 이완 작용, 즉, 음식물 수용능 장해 개선 작용을 가지며, 조기 만복감 및 상복부고장에 대해서 현저한 개선 효과를 가지며, 또한 이 화합물은 안전성이 높은 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(1)
(식중, Rl은 수소원자, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, A는 프릴기, 티에닐기, 티아졸릴기 또는 옥사졸릴기를 나타내고, R2 및 R3는 탄소수 1?5의 알킬기를 나타내고, n는 2?4의 정수를 나타낸다)로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 위저부의 이완에 의한 위식물 수용능 장해 치료약으로, 50?1000㎎/일의 투여범위, 1일당 1?3회 나누어 투여되는 것인 치료약을 제공하는 것이다.
본 발명의 의약을 이용하면, 위저부 이완 작용 및 위의 음식물 수용능 장해가 개선되므로, 해당 장해에 의해 생기는 조기 만복감, 상복부고장 등의 증상이 매우 분명하게 개선된다.
일반식(1) 중, 할로겐 원자로서는 불소원자, 취소원자, 염소원자 및 요드원자를 들 수 있지만, 염소원자가 특히 바람직하다. A로서는 푸릴기 또는 티아졸릴기가 바람직하고, 티아졸릴기가 특히 바람직하다. R2 및 R3로 표시되는 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등을 들 수 있지만, 이소프로필기가 특히 바람직하다. 또한, n은 2가 특히 바람직하다.
일반식(1)의 화합물 중, 2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸(화합물 a), 2-[N-(2-클로로-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸(화합물 b), 2-[N-(4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸(화합물 c), 2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]푸란(화합물 d), 또는 이들의 산부가염이 바람직하다. 더욱이 2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸(화합물 a), 2-(N-(2-클로로-4,5-디메톡시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸(화합물 b), 또는 이들의 산부가염이 바람직하고, 특히 2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸(화합물 a) 또는 그 산부가염이 바람직하다.
이들의 일반식(1)의 화합물(이하, 화합물(1)이라고 한다) 또는 그 산부가염은 WO96 /36619 및 일본 특개평 10-212271호에 기재되어 있다. 여기서 산부가염으로서는, 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산염, 말레인산염, 아세트산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산염을 들 수 있지만, 특히 말레인산염, 염산염, 이들의 수화물이 바람직하다.
상기 WO96/36619 및 일본 특개평 10-212271호에는 화합물(1)이 위유문 전정부의 수축능을 가지는 것이 나타나 있다. 이에 대해, 본 발명자는 개를 대상으로 한 바로스태트(Barostat test in dog) 시험에 의해, 화합물(1) 이 우수한 음식물 수용능 개선 작용, 즉, 위수축능이 아니라, 식후의 위저부 이완 작용을 가짐을 발견하였다. 이러한 작용에 의해, 화합물(1) 또는 그의 산부가염을 투여하면, 조기 만복감, 상복부고장 등의 증상이 유의하게 개선된다.
화합물(1) 또는 그의 산부가염은 ICR계 마우스에 500㎎/kg을 경구투여하여도 어떤 이상은 발견되지 않고, 안전성도 높다. 또한, 상기 시사프리드는 QT 연장 등의 심장에 대한 위험한 부작용을 가지는 것이 알려져 있지만, 화합물(1) 또는 그의 산부가염에는 그러한 부작용이 없는 것이 판명되었다.
화합물(1) 또는 그의 산부가염은 제약상 허용되는 담체를 배합하여 경구투여용 또는 비경구투여용 조성물로 할 수 있다. 경구투여용 조성물로서는 화합물(1) 또는 그의 산부가염을 적당한 첨가제, 예를 들면 락토오즈, 만니톨, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 등의 부형제, 셀룰로오스 유도체, 아라비아 검, 젤라틴 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 등의 붕괴제, 탈크, 스테아린산마그네슘 등의 활택제 등을 적당 사용하여 정제, 산제, 과립제, 캅셀제로 할 수 있다. 또한, 이들 고형 제재를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 메타아크릴레이트 코폴리머의 피복용 기제를 이용하여 장용성 제재로 할 수 있다.
비경구투여용 조성물로서는, 예를 들면 물, 에탄올, 글리세린, 통상의 계면활성제 등을 조합하여 주사용 용제로, 또한 좌제용 기제를 이용하여 좌제로 할 수 있다.
화합물(1) 또는 그의 산부가염의 투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 투여 기간에 의해 다르지만, 통상, 경구투여의 경우에는 0.1?2000㎎/일, 바람직하기로는 50?1000 ㎎/일의 투여 범위에서 1일 1?3회 나누어 투여한다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 하등 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 (개에 있어서의 바로스태트 시험)
(1) 방법
수컷 잡종 성견의 위체부전벽 중앙에 위 피스툴라(KN-365, D-14-C, Natsume Seisakusyo Co., Ltd.)를 만성적으로 장착하고, 에어백의 삽입에 이용하였다.
피스툴라를 만성 봉착한 개를 18시간 이상 절식시켜, 실험 개시전에 피스툴라를 개방하고, 생리식염액을 주입하여 위내를 세정하였다. 필요에 따라서 이 작업은 2?3회 반복하였다. 시판의 폴리에틸렌 백을 가공한 에어백(최대 용적: 약 750㎖)를 피스툴라로 삽입하고 실리콘 마개로 고정하고, 바로스태트 장치(ISOBA R-3, G & J Electronics Inc.)에 접속하여 무구속 상태에서 측정을 개시하였다. 에어백 용량 변화를 레코더 및 컴퓨터에 기록하였다.
에어백의 삽입 후에 일단 500㎖까지 공기를 주입하고, 즉시 공기를 완전하게 뽑아, 에어백 내압의 설정을 6±2 mmHg에서 기록을 개시하였다. 15분간 이상 안정시킨 후에, 온탕(30?40℃)에 용해시킨 액체 시험 음식 50㎖(12.5 kcal, Besvion(등록상표) Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.)을 위내에 투여하고, 시험 음식 투여 5분 후에 용매 또는 약물을 정맥 내에 투여하였다. 시험 음식 투여전, 약물 투여전 및 약물 투여 후, 각각 5 분간마다의 평균 에어백 용량(㎖)을 컴퓨터 해석 시스템으로 산출하고, 각 약물 투여 전후의 평균 에어백 용량 차이(㎖)를 비교하였다.
(2) 결과
시험식의 위내 투여에 의해 위저부 이완 반응이 발현하고, 에어백 용량은 증가하였다. 그 후, 증대한 에어백 용량은 시간의 경과와 함께 감소하였다.
시험식 투여 후 즉 약물 투여 전 5 분간의 평균 에어백 용량에 대하여 약물 투여 후의 에어백 용량의 변화를 표 1에 나타냈다. 용매 투여 후 5분간의 에어백 용량은 39.2㎖ 감소하였다. 한편, 화합물 a의 염산염의 투여는 위의 이완을 증대시켜, 에어백 용량을 50.8㎖ 증가시켰다. 그 효과는 시사프리드의 효과를 능가하는 것이었다.
표 1
평균치±표준오차.
*p<0.05 vs 용매군(Dunnett Two-Tailed test)
실시예 2 (개에 있어서의 바로스태트 시험)
실시예 1의 방법에 준하여 화합물 b의 말레인산염, 화합물 c의 염산염 및 화합물 d의 말레인산염에 대해서 바로스태트 시험을 실시하였다. 그 결과는 표 2에 나타난 바와 같이, 화합물 b, c 및 d도 우수한 위음식물 수용능 개선 작용을 나타냈다.
표 2
실시예 3 (사람에 있어서의 바로스태트 시험)
(1) 기록 방법
Rome II 기준에 준거한 Functional Dyspepsia환자를 밤새(12 시간 이상) 절식시켰다. 화합물 a의 염산염 300mg 또는 플라시보는 시험 책임의사가 경구 투여한다. 30분후에 이중관을 가진 폴리비닐제의 점착플라스틱백(Medtronic-Synetics Medecal Ltd, Enfield, UK)(1100㎖, 최대지름 17cm)을 작게 접어 입 또는 코로부터 위로 도입하고, 점착 테이프로 피험자의 턱에 관을 고정한다. 위저의 백의 위치는 X선 투시에 의해 확인하였다.
다음으로 폴리비닐제 튜브를 컴퓨터 제어식 용적 치환 압력 조절기에 접속하였다. 이 압력 조절기는 압력과 용적을 매초 8회의 샘플링 속도로 동시에 모니터링 하면서, 용적 램프 또는 압력 스텝을 여러 가지 속도로 부하할 수 있다. 위내 백을 열기 위하여, 피험자를 누운 상태로 일정한 양의 공기(300㎖)를 공급하여 2분간 위내 백을 부풀려 그 후 재차 공기를 완전하게 뽑았다. 10분간 평형시킨 후에 피험자에게 침대에서 무릎을 약간 굽혀 편안한 자세를 취하게 하였다.
(2) 시험 설계
30분간의 적응 기간 후에 백내 압력을 매분 1 mmHg 증가하고, 최소 침습성 위내 확장압(MDP), 즉 백내 용적이 30㎖이상이 되는 최저 압력을 측정하였다. 이 압력은 복강내 압력을 평형화시킨다. 그 후, 단계적으로 등압 팽창에 의하여, MDP로부터 각각 2mmHg씩 증가시켰다. 각 단계는 대응하는 위내 용적을 기록하면서 2분간 지속시켰다. 환자에게는 각 팽창 단계의 끝에 팽창 자극에 의해 상 복부에 느끼는 감각을 말로 설명한 0?6의 도식 평가 스케일을 이용하여 수치화하였다. 이들 팽창 수단은 백내 용적이 1000㎖가 되거나, 피험자가 불쾌감 또는 고통(수치: 5 또는 6)을 호소한 시점에서 종료하였다.
다시 30분의 적응 기간을 종료한 후에, 90분간 압력 레벨을 MDP 102mmHg로 설정하였다. 30분 후에 혼합 유동식(200㎖, 300kcal, 단백질 13%, 탄수화물 39%, NutridrinkTM, Nutricia)을 경구 섭취시켰다. 그 후 또한 60분간에 걸쳐서 위의 긴장도를 측정하였다.
(3) 데이터 해석
2분간의 각 팽창 기간에 대해서, 기록값을 평균하여 벌룬(balloon)내 용적을 구하였다. 지각 및 불쾌감의 한계값은 각 팽창 단계에 대응하는 지각 수치를 분석하는 것으로 구한다. 지각의 한계값은 지각 수치가 1이상이 되는 최초의 압력으로 정의하고, 불쾌감의 한계값은 지각 수치가 5이상이 되는 최초의 압력으로 정의한다.
식전?식후의 위의 긴장을 평가하기 위하여, 5분간 연속적으로 평균 벌룬 용적을 구하였다. 최대 이완도는 평균 식전 용적과 식후 최대 용적 및 식후 5분마다 측정한 평균 용적의 차이로서 요구하였다.
통증 수치
0 = 통증 없음
1 = 아주 경미한 통증 있음.
2 = 경미한 통증 있음.
3 = 중간 정도의 통증 있음.
4 = 심한 통증 있음.
5 = 불쾌함.
6 = 고통 있음.
(4) 결과
식후의 위의 최대 이완도, 즉 음식물 수용능의 결과를 표 3에 나타낸다.
표 3
표 3과 같이 분명하게, 화합물 a의 염산염은 식후의 위의 최대 이완도를 유의하게 증가시켰다.
Claims (1)
- 2-N-[4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 식후의 위저부(胃底部) 이완작용에 의해 식후의 조기 만복감 및 상복부고장(上腹部鼓腸)을 개선하는 위식물 수용능 장해 치료약으로,
이 화합물을 50?1000㎎/일의 투여범위로 1일당 1?3회 나누어 투여되는 것인 위식물 수용능 장해 치료약.
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