JP2021172639A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】食道胃接合部通過障害（EGJOO）等の食道運動機能障害における処置の標的を明らかにする。EGJOO等の食道運動機能障害を効果的に処置する。【解決手段】順応性下部食道括約筋（LES）弛緩インデックスを指標とする、食道運動機能障害の診断補助方法を提供する。順応性LES弛緩障害を伴う食道運動機能障害を処置するための、アコチアミド、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを含む医薬組成物を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、食道運動機能障害の診断、治療、及びそのための医薬組成物に関する。本発明は、医療、及び医薬品製造等の分野で有用である。
ヒト食道の近位側1/3は横紋筋からできており、遠位側2/3は一般の消化管筋層と同様に平滑筋から構成される。遠位側2/3の平滑筋部位は、その収縮性の違いから、一般的な消化管平滑筋の特徴であるフェージックな食道体部と、特殊化したトニックな食道下部（下部食道括約筋、LES）に分類される。LESは食事をしていない通常時は一定の圧（安静時LES収縮圧）で収縮しているが、咽頭刺激により弛緩し（受容性LES弛緩）、嚥下によりさらに弛緩する（嚥下誘発LES弛緩）。嚥下後、LESは再び収縮する（嚥下後LES収縮圧）。
食道運動機能障害の診断基準であるシカゴ分類では、integrated relaxation pressure（IRP）が評価される。IRPは嚥下後のLES圧が最低値を呈する4秒間の平均弛緩圧である。アカラシアはIRPが正常値以上であって、かつ食道体部に正常蠕動が観られない病態として分類される。IRPが正常値以上であってアカラシアに該当しない場合は、食道胃接合部通過障害（EGJOO）に分類される。アカラシア、EGJOOとも、主訴にはつかえ症状（食事のつかえ症状）が含まれる。
一方、アコチアミドは、消化管運動機能改善剤として知られており（例えば、特許文献1）、機能性ディスペプシア（functional dyspepsia）の処置のために投与される医薬として知られている。機能性ディスペプシアとは、胃部痛や胃もたれなどの症状が慢性的に続いているにもかかわらず、採血検査や胃カメラ検査などを行ってもその原因となるような異常が特定できない病気であり、機能性胃腸症と称される場合もある。機能性ディスペプシアでは、食事をした後の胃もたれ感や早期飽満感、心窩部の痛みや焼ける感じなどが症状として現れる。機能性ディスペプシアを起こす要因には、胃の運動機能の障害、内臓の知覚過敏、心理社会的なストレスがあるといわれている。
本発明者らは、アコチアミドがEGJOOで障害されている受容性LES弛緩を改善させることを報告してきた（非特許文献1）。
Muta K and Ihara E Digestion 2016;94:9-16
高解像度食道内圧検査の発展とシカゴ分類ver3.0によって、食道胃接合部通過障害(EGJOO)という新しい疾患概念が提唱されている。アカラシアがLESの弛緩障害と食道体部蠕動障害を特徴とする疾患であるのに対し、EGJOOは、アカラシアと同様にLESの弛緩障害を認めるものの食道体部蠕動障害は認めない疾患である。LESの弛緩不全を認めることから、アカラシアと同様に食事のつかえ感及び胸痛を主訴とし、QOLを著しく低下させる疾患である。EGJOOは、新しい疾患概念であるため病態は解明されておらず、治療薬は存在しない。
本発明者らは、空嚥下（実際に食道に物は流れない）時と水嚥下時の食道運動について詳細な解析を行った。その結果、空嚥下と水嚥下では、嚥下誘発LES弛緩は同程度に誘発されるが、水嚥下ではこの嚥下誘発LES弛緩に加えて、嚥下を繰り返す毎に順応して嚥下後LES収縮圧が低下するという、順応性LES弛緩を見出した。また本発明者らは、順応性LES弛緩障害がEGJOOの病態の一つであることを明らかとした。なお、EGJOOでは、嚥下誘発LES弛緩反応は全く障害されておらず、障害されている順応性LES弛緩反応が治療の標的となると考えた。
本発明は、以下を提供する。
［1］ 順応性LES弛緩障害を伴う食道運動機能障害 を処置するための、アコチアミド 、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを含む医薬組成物。
［2］ 順応性LES弛緩障害を伴う食道運動機能障害が、アカラシア、又は食道胃接合部通過障害（EGJOO）である、1に記載の医薬組成物。
［3］ 食道運動機能障害に関連するつかえ症状を改善するための、アコチアミド 、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを含む医薬組成物。
［4］ 食道運動機能障害が、アカラシア、又はEGJOOである、3に記載の医薬組成物。
［5］ 300〜900mg/dayのアコチアミド、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを投与するための、1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
［6］ 順応性LES弛緩インデックスを指標とする、順応性LES弛緩障害の診断補助方法。
［1］ 順応性LES弛緩障害を伴う食道運動機能障害 を処置するための、アコチアミド 、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを含む医薬組成物。
［2］ 順応性LES弛緩障害を伴う食道運動機能障害が、アカラシア、又は食道胃接合部通過障害（EGJOO）である、1に記載の医薬組成物。
［3］ 食道運動機能障害に関連するつかえ症状を改善するための、アコチアミド 、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを含む医薬組成物。
［4］ 食道運動機能障害が、アカラシア、又はEGJOOである、3に記載の医薬組成物。
［5］ 300〜900mg/dayのアコチアミド、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを投与するための、1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
［6］ 順応性LES弛緩インデックスを指標とする、順応性LES弛緩障害の診断補助方法。
本発明により、順応性LES弛緩障害を原因とする食道運動機能障害の適切な診断が可能となる。
本発明の医薬組成物により、食道運動機能障害に関連するつかえ症状が改善される。
本発明は、順応性LES弛緩障害を伴う食道運動機能障害を処置するための、アコチアミド 、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを含む医薬組成物に関する。
［診断・処置の対象とする疾患又は状態］
本発明は、順応性LES弛緩障害の診断・処置に関する。処置は、予防、及び治療を含み、治療には対症療法と原因療法が含まれ、また進行を抑制すること、疾患または状態を治癒させること、症状を軽快にさせること等が含まれる。
本発明は、順応性LES弛緩障害の診断・処置に関する。処置は、予防、及び治療を含み、治療には対症療法と原因療法が含まれ、また進行を抑制すること、疾患または状態を治癒させること、症状を軽快にさせること等が含まれる。
一般に、食事摂取には、嚥下時の下部食道括約筋(lower esophageal sphincter; LES)が迅速かつ十分に弛緩することが必須である。嚥下時に下部食道括約筋が迅速かつ十分に弛緩する機序として、これまで広く認知されてきた嚥下行動自体に連動して誘導される一過性LES弛緩（嚥下誘発LES弛緩; swallow-induced LES relaxation）に加えて、嚥下行動自体とは無関係にLES圧が低下する反応がある。
一方、食物摂取の開始にともなって消化管内圧が低下する反応として、近位部胃の貯留機能を担う反応、胃順応性弛緩(accommodation)が知られている。胃順応性弛緩は、咽頭刺激によって近位部胃が弛緩する胃受容性弛緩と胃の中に食物が入ることによって胃壁が伸展されて近位部胃が弛緩する胃適応性弛緩の2つの反応で構成される。食道に関しては、食物摂取時に嚥下行動自体とは無関係にLES圧が低下する反応があり、それには咽頭刺激によるLES弛緩が役割を果たしていることから、そのようなLES弛緩を胃順応性弛緩に類似する反応として、順応性LES弛緩と捉えることができる。
嚥下時のLES弛緩が迅速かつ十分に達成されるためには、嚥下誘発LES弛緩のみでは不十分であり、前述の順応性LES弛緩が必須である。さらに、この順応性LES弛緩には、胃順応性弛緩と同様に、前述の咽頭刺激によって誘発されるLES弛緩（受容性LES弛緩）と嚥下運動を繰り返す毎に認めるLES弛緩の2つの反応が存在する。なお、ここでいう受容性LES弛緩反応は、Mittal Rらによって、pharyngeal water stimulationが誘発するLES弛緩として報告された反応（Mittal RK, Chiareli C, Liu J, Shaker R: Characteristics of lower esophageal sphincter relaxation induced by pharyngeal stimulation with minute amounts of water. Gastroenterology 1996;111:378-384）に相当する。
嚥下誘発LES弛緩、順応性LES弛緩、受容性LES弛緩は以下のように定義される。
嚥下誘発LES弛緩：嚥下直前5秒間のLES圧の平均値（C）から各嚥下時のIRP（D）を差し引いたもの。
順応性LES弛緩：1回目の水嚥下前のBLESP（A）から各嚥下直前5秒間のLES圧の平均値（C）を差し引いたもの。
受容性LES弛緩：5mLの水を口腔内に注入する前5秒間のLES圧の平均値（B）から咽頭水刺激時の5秒間のLES圧の平均値（C）を差し引いたもの。
嚥下誘発LES弛緩：嚥下直前5秒間のLES圧の平均値（C）から各嚥下時のIRP（D）を差し引いたもの。
順応性LES弛緩：1回目の水嚥下前のBLESP（A）から各嚥下直前5秒間のLES圧の平均値（C）を差し引いたもの。
受容性LES弛緩：5mLの水を口腔内に注入する前5秒間のLES圧の平均値（B）から咽頭水刺激時の5秒間のLES圧の平均値（C）を差し引いたもの。
また、順応性LES弛緩は、順応性LES弛緩インデックスにより評価でき、この順応性LES弛緩インデックスは次のように定義される。
順応性LES弛緩インデックス：水嚥下を一定間隔で複数回、好ましくは5回以上、より好ましくは10回、連続して行う際の、各嚥下直前5秒間のLES圧の、平均値。順応性LES弛緩障害がない場合、嚥下直前5秒間のLES圧は水嚥下を繰り返すにつれて徐々に低下する。例えば低下の程度（処置前の値−処置後の値/（処置前の値））が15%以上であるとき、好ましくは20%以上であるとき、より好ましくは25%以上であるとき、さらに好ましくは30%以上であるとき、順応性LES弛緩インデックスが改善されたということができる。
順応性LES弛緩インデックス：水嚥下を一定間隔で複数回、好ましくは5回以上、より好ましくは10回、連続して行う際の、各嚥下直前5秒間のLES圧の、平均値。順応性LES弛緩障害がない場合、嚥下直前5秒間のLES圧は水嚥下を繰り返すにつれて徐々に低下する。例えば低下の程度（処置前の値−処置後の値/（処置前の値））が15%以上であるとき、好ましくは20%以上であるとき、より好ましくは25%以上であるとき、さらに好ましくは30%以上であるとき、順応性LES弛緩インデックスが改善されたということができる。
順応性LES弛緩障害は、アカラシア及びEGJOOの病態の一つであると考えられる。なお、EGJOOでは、嚥下誘発LES弛緩は全く障害されておらず、障害されている順応性LES弛緩が治療の標的となると考えられる。
本発明による処置対象には、アカラシア及びEGJOOが含まれる。本発明に関しては、特に記載した場合を除き、食道運動機能障害の分類は、その診断基準であるシカゴ分類(ver 3.0)に基づく。
本発明が適用される好ましい例の一つは、EGJOOであって、安静時のLES圧が比較的低い症例である。安静時のLES圧が高い症例ではアコチアミドの効果が得られ難いからである。
LES圧は、高解像度食道内圧検査により精密に測定することができる。HRMで定量的に評価が可能なパラメータには、安静時LES圧（BLESP）、平均積算弛緩圧（IRP）、LES弛緩時のボーラス内圧（IBP）、IBP平均値の最大値、遠位収縮積分（DCI）、遠位潜時（DL）が含まれる。
本発明に関し、診断や処置について「補助（する）方法」というときは、医療行為を含まない。
［有効成分］
本発明の医薬組成物は、アコチアミド 、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを有効成分とする。
本発明の医薬組成物は、アコチアミド 、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを有効成分とする。
アコチアミド（acotiamide）は、下記の構造を有する化合物であり、化学名 N-[2-[Bis(1-methylethyl)amino]ethyl]-2-[(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)amino]thiazole-4-carboxamide、分子式 C21H30N4O5Sである。その塩酸塩水和物が総称名アコファイドとして市販されている。
アコチアミドは、機能性ディスペプシアにおける食後膨満感、上腹部膨満感、及び早期満腹感の治療のために用いられているが、機能性ディスペプシアにおける心窩部の疼痛や灼熱感に対する有効性は確認されていない。通常、成人にはアコチアミド塩酸塩水和物として1回100mgを1日3回、食前に経口投与される。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり，アセチルコリンの作用を増強する。
本発明者らは、アコチアミドがEGJOOで障害されている順応性LES弛緩障害を改善させる作用があることを見出している。また本発明者らは、n=6の後ろ向きpilot研究にてアコチアミドがEGJOOを正常化する可能性があることを既に報告している（前掲非特許文献1）。またその機序として、これまで発表されていたpharyngeal water stimulationにて誘発されるLES弛緩 (我々は胃受容性弛緩に類似することに注目して受容性LES弛緩と定義)に対して効果がある可能性を報告している。
本発明に関し、医薬として許容される塩というときは、塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩）、アンモニウム塩、モノ−、ジ−またはトリ−低級（アルキルまたはヒドロキシアルキル）アンモニウム塩（例えばエタノールアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、トロメタミン塩）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩が含まれる。
また、その塩は、無水物、または溶媒和物であってよく、溶媒和物には、水和物、メタノール和物、エタノール和物、プロパノール和物、および2−プロパノール和物が含まれる。
［医薬組成物］
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣内、鼻腔内、吸入、局所（経皮を含む）、又は非経口投与に適した剤型である。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣内、鼻腔内、吸入、局所（経皮を含む）、又は非経口投与に適した剤型である。
医薬組成物は、医薬として許容される担体または賦形剤を含んでいてもよい。また医薬組成物は、必要に応じて、他の治療および/または配合薬を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物は、典型的には、有効成分を、臨床上有効量含む。典型的には、医薬組成物は、有効成分を、0．1〜95重量％、好ましくは5〜70重量％、より好ましくは10〜60重量％含む。
医薬として許容される担体の例として、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；でんぷん（例えば、トウモロコシでんぷん、およびジャガイモでんぷん）；セルロース（例えば、微結晶性セルロース、およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース））；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバター、および座剤蝋；油類（例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）；グリコール類（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール類（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール）；エステル類（例えば、オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および医薬組成物で用いる他の非毒性適合性物質。
糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；でんぷん（例えば、トウモロコシでんぷん、およびジャガイモでんぷん）；セルロース（例えば、微結晶性セルロース、およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース））；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバター、および座剤蝋；油類（例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）；グリコール類（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール類（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール）；エステル類（例えば、オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および医薬組成物で用いる他の非毒性適合性物質。
医薬組成物は、典型的には、有効成分を医薬として許容される担体等完全かつ十分に混合することによって調製される。次いで、得られた混合物は、従来の手順および装置を用いて錠剤、カプセル、丸薬等に成形または充填される。
医薬組成物は、好ましくは、単位用量形態で包装される。単位用量形態は、カプセル、錠剤、丸薬等、または非経口投与に適した単位包装であってもよい。
1つの実施形態では、本発明の医薬組成物は経口投与に適している。経口投与に適した医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、トローチ剤、カシェ剤、糖衣錠、粉末、顆粒；または溶液もしくは懸濁液として、水性もしくは非水液体；または水中油もしくは油注水乳濁液；またはエリキシル剤もしくはシロップ等の形態であってよい。
有効成分の投与量は、目的の効果が発揮される量であれば限定されず、適宜とすることができる。例えば、有効成分がアコチアミド塩酸塩水和物（分子量541.06）である場合、一日あたり、50mg以上とすることができ、100mg以上とすることが好ましく、20mg以上とすることがより好ましく、300mg以上とすることがさらに好ましい。いずれの場合であっても上限値は特に限定されず、一日摂取量あたり、3000mg以下とすることができ、2000mg以下とすることが好ましく、1000mg以下とすることがより好ましく、9000mg以下とすることがさらに好ましい。投与は、一日に1〜数回に分けて行うことができる。
本発明に関して有効成分の量をいうときは、特に記載した場合を除き、アコチアミド塩酸塩水和物（分子量541.06）に換算した量として示している。医薬組成物中に有効成分として塩酸塩水和物以外を用いる場合は、塩酸塩水和物についての上述の量から適宜換算して、適切な量を求めることができる。
投与は、食前、食後、又は食間のいずれでも行い得るが、食前が好ましいと考えられる。
従来、機能性ディスペプシアの処置においては、成人にはアコチアミド塩酸塩水和物として1回100mgを1日3回，食前に経口投与するが、本発明においては、それより多い量が有効であり得る。本発明においては、有効成分の一日当たりの投与量は、典型的には、300〜900mgであり、例えば400〜900mgとすることができ、500mg〜900mgとしてもよく、600mg〜900mgとしてもよい。
［方法］
〔対象者〕
食道由来と疑われる胸部症状（食事のつかえ症状）を有する合計260名の被験者を対象に、九州大学病院において高解像度食道内圧検査（High-resolution manometry，HRM）検査を実施した。被験者から、シカゴ分類ver.3.0に基づき、結果的に食道運動機能障害を認めなかった正常14名を水嚥下時のLES弛緩機序を解明するために登録し、特発性の食道胃接合部通過障害（Esophagogastric junction outflow obstruction, EGJOO）13名を水嚥下時のLES弛緩障害の機序を明らかにするために登録した。登録した被験者は、胸部腹腔外科手術がなく、上部消化管内視鏡検査（EGD）とコンピュータ断層撮影検査（CT）によって、器質的疾患に起因する二次性のEGJOO患者を除外した。本研究プロトコルは九州大学の倫理委員会によって承認され、すべての被験者に対して研究開始前に書面によるインフォームドコンセントを取得した。
〔対象者〕
食道由来と疑われる胸部症状（食事のつかえ症状）を有する合計260名の被験者を対象に、九州大学病院において高解像度食道内圧検査（High-resolution manometry，HRM）検査を実施した。被験者から、シカゴ分類ver.3.0に基づき、結果的に食道運動機能障害を認めなかった正常14名を水嚥下時のLES弛緩機序を解明するために登録し、特発性の食道胃接合部通過障害（Esophagogastric junction outflow obstruction, EGJOO）13名を水嚥下時のLES弛緩障害の機序を明らかにするために登録した。登録した被験者は、胸部腹腔外科手術がなく、上部消化管内視鏡検査（EGD）とコンピュータ断層撮影検査（CT）によって、器質的疾患に起因する二次性のEGJOO患者を除外した。本研究プロトコルは九州大学の倫理委員会によって承認され、すべての被験者に対して研究開始前に書面によるインフォームドコンセントを取得した。
〔HRMプロトコルとHRM解析〕
HRMとして ManoScan Z（Given Imaging, Los Angeles, CA, USA）を用いて、食道運動機能を評価した。シカゴ分類の標準プロトコルに従ってHRM検査を施行した。嚥下評価前の安静時状態を記録した後、可能な限り被験者には嚥下運動を行わないように、また規則的に呼吸するように指示した。最初に、仰臥位で一定間隔で合計5回の空嚥下を行った。引き続き、仰臥位で5mlの水（水嚥下）を一定間隔で合計10回の嚥下を行った。空嚥下は以後の食道運動に影響を与えなかったため、シカゴ分類ver3.0に基づく診断は、標準プロトコルとして空嚥下後の10回の水嚥下を用いて行うことができた。EGJOOは、LES弛緩障害、すなわちIRP異常高値（正常値<15mmHg）を特徴とする食道運動障害と定義されているが、アカラシアで認める食道体部蠕動運動障害は認められない。LES弛緩機序を解析するために、5回の空嚥下と、10回の水嚥下のうちの最初の5回とを比較検討した。測定した標準HRMパラメータは、安静時LES圧（BLESP）、平均積算弛緩圧（IRP）、LES弛緩時のボーラス内圧（IBP）とIBP平均値の最大値、遠位収縮積分（DCI）、遠位潜時（DL）であり、本研究におけるBSLEPは、1回目の空嚥下直前の5秒間のLESの平均値と定義した。本研究では、上記の指標に加えて、本研究独自の指標を以下のように定義した（図1）。
HRMとして ManoScan Z（Given Imaging, Los Angeles, CA, USA）を用いて、食道運動機能を評価した。シカゴ分類の標準プロトコルに従ってHRM検査を施行した。嚥下評価前の安静時状態を記録した後、可能な限り被験者には嚥下運動を行わないように、また規則的に呼吸するように指示した。最初に、仰臥位で一定間隔で合計5回の空嚥下を行った。引き続き、仰臥位で5mlの水（水嚥下）を一定間隔で合計10回の嚥下を行った。空嚥下は以後の食道運動に影響を与えなかったため、シカゴ分類ver3.0に基づく診断は、標準プロトコルとして空嚥下後の10回の水嚥下を用いて行うことができた。EGJOOは、LES弛緩障害、すなわちIRP異常高値（正常値<15mmHg）を特徴とする食道運動障害と定義されているが、アカラシアで認める食道体部蠕動運動障害は認められない。LES弛緩機序を解析するために、5回の空嚥下と、10回の水嚥下のうちの最初の5回とを比較検討した。測定した標準HRMパラメータは、安静時LES圧（BLESP）、平均積算弛緩圧（IRP）、LES弛緩時のボーラス内圧（IBP）とIBP平均値の最大値、遠位収縮積分（DCI）、遠位潜時（DL）であり、本研究におけるBSLEPは、1回目の空嚥下直前の5秒間のLESの平均値と定義した。本研究では、上記の指標に加えて、本研究独自の指標を以下のように定義した（図1）。
〔LES弛緩評価のための指標〕
本研究では、本研究独自の指標を以下のように定義した（図1）。本研究では、水嚥下により誘発されたLES弛緩機序を、嚥下誘発LES弛緩のほか、順応性LES弛緩及び受容性LES弛緩に焦点を当てて評価した。本研究では、嚥下誘発LES弛緩、順応性LES弛緩、受容性LES弛緩を以下のように定義した（図1）。嚥下誘発LES弛緩は、嚥下直前5秒間のLES圧の平均値（C）から各嚥下時のIRP（D）を差し引いた値と定義した。順応性LES弛緩は、1回目の水嚥下前のBLESP（A）から各嚥下直前5秒間のLES圧の平均値（C）を差し引いた値と定義した。受容性LES弛緩は、5mLの水を口腔内に注入する前5秒間のLES圧の平均値（B）から咽頭水刺激時の5秒間のLES圧の平均値（C）を差し引いた値と定義した（図1）。実地医療におけるより簡便な順応性LES弛緩の評価法として、順応性LES弛緩インデックスを（C）と定義した。
本研究では、本研究独自の指標を以下のように定義した（図1）。本研究では、水嚥下により誘発されたLES弛緩機序を、嚥下誘発LES弛緩のほか、順応性LES弛緩及び受容性LES弛緩に焦点を当てて評価した。本研究では、嚥下誘発LES弛緩、順応性LES弛緩、受容性LES弛緩を以下のように定義した（図1）。嚥下誘発LES弛緩は、嚥下直前5秒間のLES圧の平均値（C）から各嚥下時のIRP（D）を差し引いた値と定義した。順応性LES弛緩は、1回目の水嚥下前のBLESP（A）から各嚥下直前5秒間のLES圧の平均値（C）を差し引いた値と定義した。受容性LES弛緩は、5mLの水を口腔内に注入する前5秒間のLES圧の平均値（B）から咽頭水刺激時の5秒間のLES圧の平均値（C）を差し引いた値と定義した（図1）。実地医療におけるより簡便な順応性LES弛緩の評価法として、順応性LES弛緩インデックスを（C）と定義した。
〔統計解析〕
すべての統計解析は、JMP Pro 14.2.0 ソフトウェアプログラム（SAS Institute, Cary, NC, USA）を使用して実施した。データは中央値（四分位範囲）で表した。各群の比較には、Wilcoxon の符号順位検定を用いた。2つ以上のグループのデータは、分散分析とDunnett検定で比較した。p <0.05の場合、統計的有意と判断した。
すべての統計解析は、JMP Pro 14.2.0 ソフトウェアプログラム（SAS Institute, Cary, NC, USA）を使用して実施した。データは中央値（四分位範囲）で表した。各群の比較には、Wilcoxon の符号順位検定を用いた。2つ以上のグループのデータは、分散分析とDunnett検定で比較した。p <0.05の場合、統計的有意と判断した。
〔アコチアミドの投与〕
本研前向き観察研究であり、25名のEGJOO 被験者を登録した。被験者は少なくとも3ヶ月間、食事のつかえ症状を呈しており、症状の自然寛解は認めなかった。アコチアミド（製造者 ゼリア新薬工業、300mg/日）を4週間投与した。
本研前向き観察研究であり、25名のEGJOO 被験者を登録した。被験者は少なくとも3ヶ月間、食事のつかえ症状を呈しており、症状の自然寛解は認めなかった。アコチアミド（製造者 ゼリア新薬工業、300mg/日）を4週間投与した。
［結果］
〔空嚥下と水嚥下のHRMパラメータの違い〕
正常HRMの被験者における空嚥下及び水嚥下の一連の代表的な記録を示した（図2a及び2b）。空嚥下では嚥下直後にLES圧が一過性に低下し、食道体部蠕動運動後にBLESPのレベルまで回復した。一方、水嚥下では、5mLの水を口腔内に投与によってLES圧が低下した。さらに水嚥下運動の作用によりLES圧は一過性に低下した。この低下したLES圧はBLESPのレベルまでは回復しなかった。
〔空嚥下と水嚥下のHRMパラメータの違い〕
正常HRMの被験者における空嚥下及び水嚥下の一連の代表的な記録を示した（図2a及び2b）。空嚥下では嚥下直後にLES圧が一過性に低下し、食道体部蠕動運動後にBLESPのレベルまで回復した。一方、水嚥下では、5mLの水を口腔内に投与によってLES圧が低下した。さらに水嚥下運動の作用によりLES圧は一過性に低下した。この低下したLES圧はBLESPのレベルまでは回復しなかった。
〔空嚥下と水嚥下による嚥下誘発LES弛緩の検討〕
次に、嚥下誘発LES弛緩が、空嚥下と水嚥下によって誘発されたLES弛緩にどのように寄与しているかを検討した。その結果、正常HRMの被験者における計5回の空嚥下群と水嚥下群において、嚥下誘発 LES 弛緩の程度は空嚥下（13.5、8.8〜19.4mmHg）と水嚥下（14.3、8.7〜19.1mmHg）の間で有意な差は認められなかった（図2c）。嚥下に着目したサブ解析では、空嚥下の 1回目（14.3、9.6〜22.2mmHg）、2回目（12.15、10.1〜18.6mmHg）、3回目（13.4、7〜20.2mmHg）、4回目（14.2、8.2〜20.1mmHg）、5回目（12.5、9.8〜17.8mmHg）の間で、嚥下による LES 弛緩の程度に有意な差は見られなかった。また、水嚥下の1回目（16.6、9.6〜21.9mmHg）、2回目（15.4、7.9〜19.3mmHg）、3回目（12.4、9.5〜20mmHg）、4回目（12.4、8〜16.1mmHg）、5回目（13.9、10.5〜15.9mmHg）にも差は見られなかった。さらに、1〜5回目の対応する嚥下におけるLESの弛緩の程度には、空嚥下と水嚥下の間に有意な差は見られなかった。
次に、嚥下誘発LES弛緩が、空嚥下と水嚥下によって誘発されたLES弛緩にどのように寄与しているかを検討した。その結果、正常HRMの被験者における計5回の空嚥下群と水嚥下群において、嚥下誘発 LES 弛緩の程度は空嚥下（13.5、8.8〜19.4mmHg）と水嚥下（14.3、8.7〜19.1mmHg）の間で有意な差は認められなかった（図2c）。嚥下に着目したサブ解析では、空嚥下の 1回目（14.3、9.6〜22.2mmHg）、2回目（12.15、10.1〜18.6mmHg）、3回目（13.4、7〜20.2mmHg）、4回目（14.2、8.2〜20.1mmHg）、5回目（12.5、9.8〜17.8mmHg）の間で、嚥下による LES 弛緩の程度に有意な差は見られなかった。また、水嚥下の1回目（16.6、9.6〜21.9mmHg）、2回目（15.4、7.9〜19.3mmHg）、3回目（12.4、9.5〜20mmHg）、4回目（12.4、8〜16.1mmHg）、5回目（13.9、10.5〜15.9mmHg）にも差は見られなかった。さらに、1〜5回目の対応する嚥下におけるLESの弛緩の程度には、空嚥下と水嚥下の間に有意な差は見られなかった。
〔空嚥下と水嚥下による順応性LES弛緩の検討〕
正常HRMの被験者における空嚥下では、嚥下に順応した弛緩は認められず、計5回の空嚥下では順応性LES弛緩の平均値は0.25 mmHg(-1.7〜0.8 mmHg, n=14)であった（図2d）。一方、水嚥下では明らかに順応性LES弛緩が認められた。計5回の水嚥下での順応性LES弛緩の平均値は5.9 mmHg(3.1〜13.7 mmHg, n=14)であった（図2d）。
正常HRMの被験者における空嚥下では、嚥下に順応した弛緩は認められず、計5回の空嚥下では順応性LES弛緩の平均値は0.25 mmHg(-1.7〜0.8 mmHg, n=14)であった（図2d）。一方、水嚥下では明らかに順応性LES弛緩が認められた。計5回の水嚥下での順応性LES弛緩の平均値は5.9 mmHg(3.1〜13.7 mmHg, n=14)であった（図2d）。
また、各嚥下に着目して 順応性LES弛緩反応のサブ分析を行ったところ、空嚥下の1回目、2回目、3回目、4回目、及び5回目における順応性LES弛緩は、-0.5(-1.1〜1.0)mmHg、0.0(-1.3〜1.0)mmHg、-0.85(-3.2〜2.4)mmHg、-1.0(-1.9〜0.1)mmHg及び-0.15(-2.7〜2.1)mmHgとなった。水嚥下では、それぞれ4.2(2.1〜5.6)mmHg、4.5(3.4〜12.3)mmHg、4.3(2.7〜9.3)mmHg、7.6(3.8〜16.6)mmHg、9.5(2.9〜17.4)mmHgであった。水嚥下の順応性LES弛緩の程度は、水嚥下を繰り返すにつれて徐々に増加しており、4回目と5回目の水嚥下では1回目よりも順応性LES弛緩の程度が有意に高くなった（図3）。
次に、水嚥下において、受容性LES弛緩が順応性LES弛緩にどの程度寄与しているかを調べた。水嚥下1回目、2回目、3回目、4回目、5回目の受容性LES弛緩は、それぞれ4.2(2.1〜5.6)mmHg、-1.0(-2.0〜1.1)mmHg、1.1(-1.1〜3.0)mmHg、-0.25(-1.7〜1.1)mmHg、1.1(-1.5〜2.9)mmHgであった。1回目の水嚥下時の受容性LES弛緩は、他の回に比べて有意に大きかった（図4）。1回目の受容性LES弛緩でLES圧が低下すると、その後の水嚥下でも弛緩反応が持続しているようであり、連続した弛緩反応は順応性LES弛緩反応の一部と考えられた。
〔EGJOO被験者における水嚥下時のLES弛緩の評価〕
EGJOO被験者における水嚥下の際のLES圧を図5aに示した。EGJOO被験者においては、口腔内に5mLの水を投与して咽頭刺激しただけでは明らかな弛緩は誘導されないが、水嚥下によりLES圧は一過性に低下した。
EGJOO被験者における水嚥下の際のLES圧を図5aに示した。EGJOO被験者においては、口腔内に5mLの水を投与して咽頭刺激しただけでは明らかな弛緩は誘導されないが、水嚥下によりLES圧は一過性に低下した。
EGJOOの診断基準となっているため、EGJOO被験者のIRP中央値（21.0、19.1〜27.8mmHg）は、上限の正常値（15mmHg）よりも有意に高かった。また、EGJOO被験者のBLESP中央値（41.2、35.3〜50.4mmHg）は、正常HRMの被験者のBLESP中央値（34.2、26.7〜43.3mmHg）よりも有意に高かった。一方、EGJOO被験者と正常HRM被験者とでは、LES弛緩時IBP（8.7、4.9〜12 v.s. 6.2、4.9〜11.3 mmHg）、IBP平均max（17.0、10.6〜24.1 v.s. 13.8、11.8〜18.1 mmHg）、DCI（2246.3, 1400.7〜2964.8 v.s. 1947.8, 1102.1〜2273.5 mmHg*cm*s）、DL（5.4, 4.8〜6.6 v.s. 7.2, 6.3〜8.2 s）に有意差を認めなかった。
次に、EGJOOの被験者において、水嚥下によって誘発されるLES弛緩がどのように障害されているかを調べた。嚥下誘発LES弛緩においては、EGJOO被験者（13.1、12.1〜20.5 mmHg）と正常HRM被験者（14.3、8.7〜19.1 mmHg）の間で有意差は認めなかった（図5c）。対照的に、EGJOO被験者の順応性LES弛緩の中央値（2.6、-2.1〜5.4 mmHg）は、正常HRM被験者のそれ（5.9、3.1〜13.7 mmHg）よりも有意に低かった（図5b）。
EGJOO被験者における一連の水嚥下反応のLES圧を図6aに示した。EGJOO被験者において、嚥下誘発LES弛緩は、水嚥下の1回目（17.6、10.0〜20.0 mmHg）、2回目（11.5、6.0〜21.7 mmHg）、3回目（15.7、7.5〜19.9 mmHg）、4回目（18.8、12.4〜19.7 mmHg）、及び5回目（16.2、10.6〜24.3 mmHg）に有意差はなかった（図6b）。またEGJOO被験者の水嚥下の際の順応性LES弛緩は、1回目（-2.0、-6.2〜3.4 mmHg）、2回目（4.1、-0.2〜9.4mmHg）、3回目（0.8 、-2.3〜7.8mmHg）、4回目（2.6、-5.4〜8.0 mmHg）及び5回目（3.8、-4.9〜9.5 mmHg）と正常群と比較して有意に低値であった。ただし、順応性LES弛緩反応は、1回目の水嚥下では観察されなかったが、2回目、3回目、4回目、及び5回目の水嚥下では僅かに観察された（図6c）。一方、順応性LES弛緩インデックスは、EGJOO 被験者(36.8, 29.5〜43.9 mmHg)は、正常HRM被験者 (27.0, 18.2〜32.9 mmHg)と比較して有意に高値であった(図7)。順応性LES弛緩の評価に順応性LES弛緩インデックスの有用性が示された。
〔アコチアミドの効果〕
アコチアミドの投与の前後にHRMを実施した。HRMパラメータとしては、安静時BEGJP(正常値13〜43mmHg)、IRP(正常値<15mHg)、DCI(正常値500〜5000mmHg*s*cm)、DL(正常値>4.0s)とし、中央値(四分位範囲)で表した。
アコチアミドの投与の前後にHRMを実施した。HRMパラメータとしては、安静時BEGJP(正常値13〜43mmHg)、IRP(正常値<15mHg)、DCI(正常値500〜5000mmHg*s*cm)、DL(正常値>4.0s)とし、中央値(四分位範囲)で表した。
結果を図7に示した。年齢中央値は64.0歳（55〜70歳）、Fスケール問診票（FSSG）は15.0（6.5〜20）（正常値＜8）であった。25例中、13例（有効群）で食道運動機能が正常化したが、残りの12例（非有効群）ではEGJ弛緩障害は回復しなかった。
有効群では、治療後のBLESP（28.9、23.4〜37.8 mmHg）とIRP（12.9、9.3〜13.9 mmHg）は、治療前（それぞれ38.9、31.1〜48.4 mmHg及び18.5、16.7〜20.6 mmHg）よりも有意に低値であった。治療後のFSSG（9.0、4.8〜14.8）は治療前（14.5、8.5〜17.0）と比較して改善する傾向を認めた DCIとDLに有意差は認めなかった。非有効群では、治療前と治療後では、BLESP（53.3、42.1〜65.7 v.s. 48.5、38.8〜58.7 mmHg）、IRP（21.5、17.5〜29.1 v.s. 21.5、15.9〜28.0 mmHg）、DCI（1868.2、1214.0〜3293 v.s. 2334.9、689.8〜6470.7 mmHg*s*cm）、及びDL（5.8、4.9〜6.9 v.s. 5.6、5.3〜7.3 mmHg）に有意差を認めなかった。
次に、EGJOOに対するアコチアミドの有効性に関連する因子を決定した。その結果、非有効群のBLESP中央値（53.3，42.1〜65.7mmHg）は正常値の上限（43mmHg）よりも高く、また有効群（38.9，31.1〜48.4mmHg）よりも有意に高かった。しかし、その他の指標（IRP，DCI，DL）には有意な差は認められなかった。
アコチアミドはEGJOOの約50％に有効であった(図8)。EGJOOにおける高いBLESPはアコチアミドの有効性に関連している可能性がある。
アコチアミドはEGJOOで障害されている順応性LES弛緩インデックスを改善した（前向き観察研究 n=25例）。25例のすべてのEGJOO症例において、順応性LES弛緩インデックスはアコチアミド治療前(39.3, 31.2〜50.2 mmHg)から治療後(32.7, 21.0〜40.0 mmHg)と有意に低下した。食道運動が正常化した13例のEGJOOにおいては、アコチアミド治療前(33.7, 28.4〜40.3 mmHg)から治療後(21.5, 17.3〜32.7 mmHg)とその改善度はより顕著となった(図9)。
Claims (6)
- 順応性下部食道括約筋（LES）弛緩障害を伴う食道運動機能障害を処置するための、アコチアミド、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを含む医薬組成物。
- 順応性LES弛緩障害を伴う食道運動機能障害が、アカラシア、又は食道胃接合部通過障害（EGJOO）である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 食道運動機能障害に関連する食事のつかえ症状を改善するための、アコチアミド、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを含む医薬組成物。
- 食道運動機能障害が、アカラシア、又はEGJOOである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 300〜900mg/dayのアコチアミド、その医薬として許容される塩、及びそれらの溶媒和物から選択されるいずれかを投与するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 順応性LES弛緩インデックスを指標とする、食道運動機能障害の診断補助方法。
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