CN1646123A - 胃食物容纳障碍治疗剂 - Google Patents

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Abstract

一种胃容纳障碍治疗剂，其包含作为活性成分的通式(1)代表的化合物，(其中，R1代表氢原子、羟基或卤素原子；A代表呋喃基、噻吩基、噻唑基或噁唑基；R2和R3各自代表C1－5烷基；n代表2到4的整数)或其酸加成盐。此药物具有舒张胃底部位的功能并减轻胃食物容纳障碍。因此它在很大程度上有效减轻由此障碍引起的症状，诸如早期饱满和上腹部胀满。

Description

胃食物容纳障碍治疗剂
技术领域
本发明涉及减轻由胃容纳障碍引起的症状的治疗剂。
发明背景
临床已经应用的胃肠道动力障碍治疗剂包括例如多巴胺拮抗剂如多潘立酮和甲氧氯普胺，鸦片激动剂如马来酸曲美布汀，5HT3拮抗剂/5HT4激动剂如西沙必利以及乙酰胆碱激动剂如氯乙酰胆碱。本发明人也已经发现，一种特殊的氨基噻唑衍生物和苯甲酰胺衍生物对于改善胃肠道动力具有很好的活性，因此之前申请了专利(WO 96/36619和JP-A-10-212271)。
已经以提高胃动力潜能为基础、尤其以胃幽门部位的收缩活性为基础，通过动物实验对这些传统的胃肠道动力障碍治疗剂进行了筛选，其临床效力已经通过对延迟的胃排空的改善效果得到了证明。
然而最近几年已经阐明，不可能通过增强胃排空来充分改善摄食以后的早期饱满感和胀满感。已经发现，胃底的舒张例如改善胃容纳障碍对于改善这些症状是必要的，而不是通过改善胃动力，也就是说，胃排空(Aliment Pharmacol.Ther.1998：12：761-766)。
关于西沙必利，一个传统的胃肠道动力障碍治疗剂，增强了普通健康人饮食后的胃底舒张已经被报道(Aliment Pharmacol.Ther.1998：12：761-766)，但其在改善胃容纳障碍方面的临床效果还没有被报道。
发明概述
本发明人已经详尽地研究了各种化合物对胃容纳障碍的改善作用，发现下述化合物对于舒张胃底具有很好的效果，或对减轻胃容纳障碍有作用，对于早期饱满感和胀满感具有显著的改善作用。此外，本发明人还发现所述化合物具有很高的安全性，因此完成了本发明。
换句话说，本发明提供了用于胃容纳障碍的治疗剂，其中，活性成分是通式(1)代表的化合物：
Figure A0380797500051
(其中，R1代表氢原子、羟基或卤素原子；A代表呋喃基、噻吩基、噻唑基或噁唑基；R2和R3各自代表1到5个碳原子的烷基；n代表2到4的整数)或其酸加成盐。
本发明也提供了通式(1)代表的上述化合物或其酸加成盐制备胃容纳障碍治疗剂的用途。
此外，本发明提供了对胃容纳障碍的治疗方法，其特征在于给予有效剂量的通式(1)代表的化合物或其酸加成盐。
发明详述
在通式(1)中，卤素原子包括氟原子、溴原子、氯原子和碘原子，其中优选氯原子；A优选包括呋喃基和噻唑基，其中尤其优选噻唑基；R2和R3代表的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基，其中优选异丙基；碳数n尤其优选2。
在通式(1)代表的这些化合物中，优选的是2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物a)，2-[N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物b)，2-[N-(4，5-二甲氧基-苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物c)，2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]呋喃(化合物d)或其酸加成盐。其中优选的是2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物a)，2-[N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物b)或其酸加成盐，更优选2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物a)或其酸加成盐。
通式(1)代表的这些化合物(此后称为化合物(1))或其酸加成盐公开在WO 96/36619和JP-A-10-212271中。酸加成盐在此包括无机盐如盐酸盐、硫酸氢盐和硝酸盐；有机酸盐如马来酸盐、乙酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐，其中优选马来酸盐、盐酸盐及其水合物。
WO 96/36619和JP-A-10-212271公开了化合物(1)具有收缩胃幽门部位的活性。相反，本发明人通过“狗的气压调节器试验”发现，化合物(1)具有很好的减轻胃调节的活性，那不是胃收缩，而是胃底舒张。由于这种活性，通过给予化合物(1)或其酸加成盐可以显著减轻一些症状，包括早期饱满感和胀满感。
化合物(1)或其酸加成盐的高度安全性也已经被证明，因为口服给药500mg/kg以后观察到ICR小鼠没有畸形。上述西沙必利已知具有严重的副作用，如心搏动的Q-T期延长，但化合物(1)或其酸加成盐却已经被证明没有这种副作用。
化合物(1)或其酸加成盐可以和药学可接受的载体一起进行制剂，制备口服或胃肠外给药组合物。关于口服给药组合物，化合物(1)或其酸加成盐可以和适当的添加剂，例如赋形剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉和微晶纤维素；粘合剂如纤维素衍生物、阿拉伯胶和明胶；崩解剂如羧甲基纤维素的钙盐；润滑剂如滑石粉和硬脂酸镁，一起制备片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊。这些固体制剂也可以用包衣基质如羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、纤维素硬脂酸邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物制成肠溶包衣药物。关于胃肠外给药组合物，可以通过和例如水、乙醇、甘油或通常使用的清洁剂联合来制备注射溶液。也可以用适当的栓剂基质制备栓剂。
化合物(1)或其酸加成盐的剂量取决于年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法以及给药时间，然而，口服给药的剂量通常是0.1到2000mg/天，优选50到1000mg/天，而且每天1到3次。
实施例
参考实施例，下面将更详细地描述本发明。然而，本发明的范围不应该被其限制。
实施例1(狗的气压调节器试验)
(1)试验方法
在成年雄性杂种狗的胃前壁中央长期安装胃瘘(购自NatsumeSeisakusyo Co.，Ltd.的KN-365，D-14-C)，用于插入气袋。
在开始实验前使安装了胃瘘的狗禁食不少于18小时，然后打开胃瘘，灌注盐水到胃里，清洗胃内部。这个步骤适当地重复两到三次。将用商购聚乙烯袋制造的气袋(最大体积：大约750mL)通过胃瘘插到胃里，用硅树脂塞封口，接着连接到气压调节器装置上，在无约束的条件下开始测量。同时在记录器和计算机上记录气袋的体积改变。
将气袋插到胃里后，一次灌输空气至500mL，接着立即完全排空空气，通过调节气袋的初始内压至6±2mmHg，开始记录。稳定了不少于15分钟以后，将溶解在温水(30至40℃)中的50mL液体试验食物(12.5千卡，购自Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.的BesvionRT)灌输到胃里。灌输试验食物5分钟以后，静脉内给予溶剂和试验化合物。用计算机分析系统计算给予试验食物之前，连同给予试验化合物之前和之后的每5分钟的平均气袋体积(mL)，比较给予试验化合物之前和之后的平均气袋体积(mL)的差别。
(2)结果
灌输试验食物到胃内引起了胃底舒张，因此增加了气袋体积，它后来随着时间而减小。
与灌输试验食物后的平均气袋体积相比，也就是说，给予试验药物之前5分钟，试验药物以后的气袋体积变化显示在表1中。给予溶剂以后的5分钟之内，气袋体积减小了39.2mL。另一方面，给予化合物a盐酸盐增强了胃舒张，增加了气袋体积50.8mL。所述化合物a的扩张效果超过了西沙必利的扩张效果。
                             表1
药物 体积(mg/kg，i.v.) 气袋的体积改变(mL) N
溶剂 - -39.2±14.6 6
化合物a盐酸盐 3 50.8±16.7* 5
西沙必利 0.3 3.6±25.0 4
平均值±标准误差，相对溶剂组*P＜0.05(Dunnett双侧试验)
实施例2(狗的气压调节器试验)
根据实施例1中描述的方法，用化合物b马来酸盐、化合物c盐酸盐和化合物d马来酸盐进行气压调节器试验。如表2中的结果所示，化合物b、c和d都具有减轻胃容纳障碍的很好的活性。
                            表2
药物 体积mg/kg(i.v.) 气袋的体积增加，ΔmL  N
化合物b马来酸盐 1 29.7  1
化合物c盐酸盐 1 58.2  1
化合物d马来酸盐 3 11.4  1
实施例3(人的气压调节器试验)
(1)记录方法
患有机能性消化不良的患者(根据Rome II标准)禁食过夜(不少于12小时)。口服给予300mg的化合物a盐酸盐和安慰剂给药，由负责临床试验的医生进行。三十分钟以后，将带有两根管的聚乙烯粘附的塑料袋(1100mL，最大直径：17cm，购自Meditronic-Synetics MedicalLtd.，Enfield，UK)折叠成小块，通过嘴或鼻子导入胃中，然后用粘合带封住导管口。用X光透视证实装置在胃底的位置。
将聚乙烯管与计算机控制的体积代替压力调节器相连。该调节器可以以每秒8次的取样速率同时监测压力和体积，也能负荷不同速率的体积巨变和加压步骤。试验者保持在斜卧位置，在2分钟内灌输预先测量好的空气体积(300mL)到胃内的装置中，使其膨胀，然后再次完全排空空气。稳定了10分钟以后，允许试验者保持放松，稍微斜跪在床上。
(2)试验设计
经过30分钟的适应阶段，通过每分钟1mmHg增加内压，测量最小侵入性胃扩张压(MDP)，也就是使袋内体积不小于30mL的最小压力。该压力(MDP)与腹内压力相平衡。然后从MDP开始每2mmHg等压扩张逐步增加压力。在每一个压力增加步骤，记录相应的胃内体积并保持2分钟。在每一个压力扩张步骤的最后，要求患者按照0到6分的标准口头叙述上腹部的刺激感觉。当袋内体积达到1000mL或者患者抱怨不舒服或痛苦时(分值：5或6)，终止扩张操作。
此外，经过30分钟的适应阶段，压力水平被调节到MDP+2mmHg，并保持90分钟。三十分钟以后，通过口服摄取给予混和液体食物(200mL，300千卡，蛋白质13％，碳水化合物39％，NutridrinkTM，Nutricia)，接着又测量60分钟的胃压力。
(3)数据分析
从记录值获得每2分钟扩张期的平均气球内体积。通过分析每一个扩张步骤相应的知觉分值来获得感知力和不舒适阈值。感知力和不舒适阈值分别被定义成知觉分值不低于1的初始压力和知觉分值不低于5的初始压力。
每5分钟持续测量气球的平均体积来评价饮食前后的胃张力。从进食前平均体积和进食后每5分钟测量的平均值中的最大体积之间的差异来获得最大舒张体积。
疼痛分值
0＝无痛
1＝微痛
2＝轻痛
3＝中痛
4＝很痛
5＝不舒服
6＝痛苦
(4)结果
进食后胃的最大舒张体积，也就是胃容纳食物的能力显示在表3中。
                            表3
安慰剂组，N＝15 化合物a盐酸盐给药组(300mg，p.o.)，N＝17
治疗前最大舒张体积(mL) 345.1 295.5
治疗后最大舒张体积(mL) 296.1 313.4
最大舒张体积的改变(mL) -55.3±106.3 24.3±172.3
从表3中显然可以看出，化合物a盐酸盐显著增加了进食后胃的最大舒张体积。
工业实用性
使用本发明的治疗剂改善了胃底舒张和胃容纳障碍，因此明显减轻了由所述疾病引起的症状，包括早期饱满感和胀满感。

Claims (12)

1.一种胃容纳障碍治疗剂，包括作为活性成分的通式(1)代表的化合物：
(其中，R1代表氢原子、羟基或卤素原子；A代表呋喃基、噻吩基、噻唑基或噁唑基；R2和R3各自代表1到5个碳原子的烷基；n代表2到4的整数)或其酸加成盐。
2.权利要求1的治疗剂，其中，A是呋喃基或噻唑基。
3.权利要求1或2的治疗剂，其中，R2和R3各自代表异丙基，n是2。
4.权利要求1到3任何一项的治疗剂，其中，通式(1)代表的化合物是2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑或其酸加成盐。
5.通式(1)代表的化合物：
Figure A038079750002C2
(其中，R1代表氢原子、羟基或卤素原子；A代表呋喃基、噻吩基、噻唑基或噁唑基；R2和R3各自代表1到5个碳原子的烷基；n代表2到4的整数)或其酸加成盐在制备胃容纳障碍治疗剂中的用途。
6.权利要求5的用途，其中，A是呋喃基或噻唑基。
7.权利要求5或6的用途，其中，R2和R3各自代表异丙基，n是2。
8.权利要求5到7任何一项的用途，其中，通式(1)代表的化合物是2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑或其酸加成盐。
9.一种治疗胃容纳障碍的方法，其特征在于，将有效量的通式(1)代表的化合物：
Figure A038079750003C1
(其中，R1代表氢原子、羟基或卤素原子；A代表呋喃基、噻吩基、噻唑基或噁唑基；R2和R3各自代表1到5个碳原子的烷基；n代表2到4的整数)或其酸加成盐进行给药。
10.权利要求9的方法，其中，A是呋喃基或噻唑基。
11.权利要求9或10的方法，其中，R2和R3各自代表异丙基，n是2。
12.权利要求9的方法，其中，通式(1)代表的化合物是2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑或其酸加成盐。
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