JPH04224557A - 置換アセトアミド誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は下記一般式（Ｉ）

【００
０２】

【化１】

【０００３】（式中、Ｙはピペリジノ基、１−ピロリジ
ニル基または３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基を示
す。）で表される置換アセトアミド誘導体およびその医
薬的に許容し得る塩、ならびにそれを有効成分とする抗
潰瘍剤に関するものである。

【０００４】

【従来の技術】消化性潰瘍の発生機序は様々な要因があ
り複雑であるが、胃粘膜に対する攻撃因子と防御因子と
のバランスが崩れることにより発生するといわれている
。その為、攻撃因子である胃酸の分泌を抑制することは
潰瘍の予防または治療の手段として有用な方法である。

【０００５】従来より、胃酸分泌を抑制するのに有効な
薬剤として、一群の抗コリン薬や、シメチジンなどのヒ
スタミンＨ２受容体遮断薬が広く臨床に用いられている
。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】抗コリン薬は、胃排出
運動の抑制、口渇、散瞳、発汗の抑制などの副作用を有
し、また、胃酸の分泌をほとんど抑え得る用量において
も潰瘍の悪化の阻止および再発の予防に対する使用には
限界がある。またシメチジンは、望ましくない中枢作用
や、抗アンドロゲン作用などの副作用を示し、また、特
に長期治療下に認められる胃粘膜の防御因子の低下が問
題とされ、シメチジン使用中断後の再発潰瘍の大きな原
因となるといわれている。

【０００７】従って、攻撃因子である胃酸の分泌を強力
に抑制し、また防御因子増強作用（細胞保護作用）を有
する優れた抗潰瘍剤の提供が強く望まれている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、強力に胃
酸の分泌を抑制し、また防御因子増強作用（細胞保護作
用）を有する優れた抗潰瘍作用化合物を求めて研究を行
った結果、本発明に係る新規化合物（Ｉ）が、その目的
に合致するものであることを見いだした。本発明は係る
知見に基づくものである。

【０００９】本発明化合物（Ｉ）は例えば以下の製造法
によって得ることができる。

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、Ｙは前記と同意義であり、Ｒは低
級アルキル基を示す。）

【００１２】本発明における低級アルキル基とは、例え
ばメチル基、エチル基およびプロピル基等を意味する。

【００１３】加水分解には、一般的な酸又は塩基が用い
られ、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の酸類又は、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等の塩基類が挙
げられる。

【００１４】上記一般式（ＩＩ）の化合物の加水分解反
応は、反応に影響を与えない溶媒中で行えばよく、例え
ば水又は水を含んだメタノール、エタノール等のアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、アセトン等を使用することができる。反応温度、反
応圧力は、使用する原料化合物に応じて変化させればよ
く、通常は常圧下０℃ないし還流温度の範囲で選ぶのが
有利である。

【００１５】一般式（ＩＩ）の化合物は、本出願人の出
願による国際公開番号ＷＯ９０／００５４４号に記載さ
れた方法により製造することができる。

【００１６】また、本発明化合物（Ｉ）は医薬的に許容
し得る塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩等として用いることができる。

【００１７】かくして得られる本発明化合物（Ｉ）とし
て次の化合物が挙げられる。

【００１８】・Ｎ−［３−［３−（ピペリジノメチル）
フェノキシ］プロピル］−２−（カルボキシメチルチオ
）アセトアミド・Ｎ−［３−［３−（１−ピロリジニル
メチル）フェノキシ］プロピル］−２−（カルボキシメ
チルチオ）アセトアミド・Ｎ−［３−［３−（３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニルメチル）フェノキシ］プロピ
ル］−２−（カルボキシメチルチオ）アセトアミド

【０
０１９】本発明化合物（Ｉ）は、本発明者らによって創
製された新規な化合物であり、以下に述べるごとくそれ
自体抗潰瘍剤として用いることができるが、さらに種々
の抗潰瘍作用化合物の中間体としても有用である。

【００２０】本発明化合物（Ｉ）およびその医薬的に許
容し得る塩は胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症
の予防ならびに治療用の医薬として、本発明化合物（Ｉ
）自体をそのまま人間を含む哺乳動物に投与する事もで
きるが、一般には医薬として許容され得る種々の製剤組
成物として、経口的あるいは非経口的に投与することが
できる。

【００２１】経口投与形態としては、本発明化合物を適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導体
、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当に組み合わせる
ことにより錠剤、散剤、カプセル剤とすることができる
。

【００２２】非経口投与の形態としては、例えば水、エ
タノール、グリセリン等と組み合わせることにより注射
用液剤とすることができる。

【００２３】投与量は年齢、症状、治療効果、投与方法
、投与期間により異なるが、通常、経口投与の場合には
１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の投与範囲で１日１〜３回の
範囲で投与するのが好適である。

【００２４】

【作用】胃酸分泌抑制作用次に本発明化合物（Ｉ）の抗
潰瘍作用について、無麻酔フィストララットにおけるヒ
スタミン刺激による胃酸分泌に対する効果により説明す
る。

【００２５】体重１８０〜２００ｇの雄性ＳＤ系ラット
（日本チャールス・リバー）を２４時間絶食後、エーテ
ル麻酔下で開腹し、十二指腸に被験薬物注入用のフィー
デング・チューブ（ｆｒ．３．５）を挿入し、幽門を結
紮した。前胃にポリエチレン・チューブ（内径７ｍｍ）
を使用して胃フィストラを施し、加温した生理食塩液（
３７℃）で胃内を数回洗浄後、腹部を閉じた。尾静脈内
に翼付チューブ針を挿入しテープで固定後インフュージ
ョン・ポンプ（ハーバード）に接続した。ラットをＫＮ
式ボールマンＩＩ型ケージ（夏目製作所）に入れ、フィ
ストラより流出する胃液を１時間メス付試験管で採取し
た。 術後１時間からヒスタミン（８ｍｇ／ｋｇ／時）を尾静
脈より１．４ｍｌ／時の速度で持続注入し、被験化合物
は０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁してヒスタミン注入開始
１時間後、前記フィーデング・チューブを経由して投与
した。 薬物投与後１時間から４時間に採取した胃液は胃液量を
測定した後、自動滴定装置（京都電子）を使用して、０
．１Ｎ　　ＮａＯＨでｐＨ７まで滴定し、総酸排出量を
求めた。

【００２６】その結果、本発明化合物（Ｉ）は、無麻酔
フィストララットに於けるヒスタミン刺激による胃酸の
分泌をシメチジンと同程度に抑制した。

【００２７】毒性試験実施例化合物を３％アラビアゴム
溶液に懸濁させ、５週令ＩＣＲ：Ｃｒｊ雄性マウス５匹
に５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１４日間連続強制経口
投与した結果、死亡例や体重の減少は認められなかった
。

【００２８】以上のごとく本発明化合物（Ｉ）は、無麻
酔フィストララットにおけるヒスタミン刺激による胃酸
の分泌を強く抑制し、潰瘍の形成を抑制することから、
優れた抗潰瘍物質であることが認められた。また、本発
明化合物（Ｉ）は、毒性試験において認められるように
きわめて安全性の高い化合物であり、これを含有する抗
潰瘍剤は急性慢性の胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸
過多症の予防ならびに治療用医薬として有用である。

【００２９】次に、実施例により本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例により限定される
ものではない。

【００３０】

【実施例】Ｎ−［３−［３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ］プロピル］−２−（カルボキシメチルチオ）ア
セトアミド

【００３１】

【化３】

【００３２】Ｎ−［３−［３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ］プロピル］−２−（エトキシカルボニルメチ
ルチオ）アセトアミド６００ｍｇを水８ｍｌ及びエタノ
ール２ｍｌに溶解し、水酸化バリウム８水和物２４０ｍ
ｇを加え室温で４時間攪拌した。この反応液に炭酸ガス
を通じ、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にクロロ
ホルムを加え不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。析
出した結晶を塩化メチレン−エーテルの混液から再結晶
し、Ｎ−［３−［３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
］プロピル］−２−（カルボキシメチルチオ）アセトア
ミドを３２１ｍｇ得た。

【００３３】融点：１４１．５〜１４３．０℃

【００３
４】ＮＭＲスペクトル　　δ（ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）：
１．３０〜１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７０〜２．２０
（７Ｈ，ｍ），２．６０〜２．８５（２Ｈ，ｍ），３．
３５（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．４９〜
３．７０（４Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ），４．１
６（２Ｈ，ｄ），６．８０〜７．４０（４Ｈ，ｍ），７
．８０〜８．００（１Ｈ，ｂｒ），８．８０〜９．２０
（１Ｈ，ｂｒ）

【００３５】ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１
６５０，３０６０，３２５０

【００３６】製剤例１ 実施例の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２０ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３１５
ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１２５ｇ結晶セルロース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｇ

【００３７】
上記組成の成分を均一に混合し、７．５％ヒドロキシプ
ロピルセルロース水溶液２００ｍｌを加え、押出し造粒
機により、直径０．５ｍｍスクリーンを用いて顆粒とし
、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥し顆粒剤
とした。

【００３８】製剤例２ 実施例の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２０ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３６ｇ結晶セルロース　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｇカルボキシ
メチルセルロースカルシウム　　　　１０ｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４ｇ

【００３９】上記組成の成分を均一に混合し、単発
打錠機にて直径７．５ｍｍの杵で１錠２００ｍｇの錠剤
とした。

【００４０】製剤例３ 実施例の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４０ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３２ｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　１０
８ｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２０ｇ

【００４１】上記組成の成分を均一に
混合し、７０％（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール１８
０ｍｌを加え、押出し造粒機に直径０．８ｍｍスクリー
ンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸め
た後乾燥し、顆粒とした。さらに、顆粒を２号の硬ゼラ
チンカプセルにて充填して１カプセル内容量２４０ｍｇ
のカプセル剤とした。

【００４２】

【発明の効果】上記のごとく、本発明の化合物は優れた
抗潰瘍作用を有し、かつ安全性が高いため、これを含有
する抗潰瘍剤は急性慢性の胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎
、胃酸過多症の予防ならびに治療用医薬として有用であ
る。さらに、種々の抗潰瘍作用を有する化合物の中間体
としても有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｙはピペリジノ基、１−ピロリジニル基または
   ３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基を示す。）で表さ
   れる置換アセトアミド誘導体およびその医薬的に許容し
   得る塩。
2. 【請求項２】請求項（１）記載の置換アセトアミド誘導
   体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする抗
   潰瘍剤。