KR20040015174A - 복소환 유도체 및 의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 PGI2수용체 작동제로서 유용한 화합물 및 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 다음 화학식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물로 구성된다:
상기 식 중, R1, R2는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타내고, Y는 N, CH 등을 나타내며, Z는 N 또는 CH 등을 나타내고, A는 NH, NR5, O, S 또는 에틸렌 등을 나타내며, R5는 알킬 등을 나타내고, D는 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며, E는 페닐렌 또는 단결합을 나타내고, G는 O, S 또는 CH2등을 나타내며, R3, R4는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타내며, Q는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, N-(알킬술포닐)카르바모일 등을 나타낸다.

Description

복소환 유도체 및 의약{HETEROCYCLIC COMPOUND DERIVATIVES AND MEDICINES}
프로스타글란딘I2(PGI2)는 생체 내에서 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘H2(PGH2)를 경유하여 생산되는 물질이며, 강력한 혈소판 응집 억제 작용, 혈관 확장 작용, 지질 침착 억제 작용, 및 백혈구 활성화 억제 작용 등의 다방면에 걸친 약리 효과를 갖고 있다. 따라서 PGI2는 말초 순환 장해(예, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 말초 동맥 색전증, 진동병, 레이노병), 전신성 에리테마토데스, 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재폐색·재협착, 동맥 경화증, 혈전증, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 신증, 고혈압, 허혈성 질환(예, 뇌경색, 심근경색 등), 일과성 뇌허혈 발작, 사구체 신장염 등의 치료, 또는 말초 혈관 재건술 또는 혈관 신생 요법에 있어서의 혈관 형성 촉진에 유효하리라고 생각되고 있다.
그러나, PGI2는 의약품으로서 사용하는 데는 화학적으로 불안정하며, 생물학적 반감기도 매우 짧고, 또한 목적으로 하는 작용과 그 밖의 작용과의 분리가 곤란하기 때문에 부작용이 생기기 쉽다는 등의 문제점이 있다. 약효의 지속, 부작용의경감 및 컴플라이언스의 개선 등을 목적으로 하여, 프로스타글란딘류의 지속성 제제의 연구·개발이 행해져 왔지만, 만족한 성과는 얻어지지 않고 있다.
이러한 상황하에서, PGI2골격을 갖지 않고, PGI2수용체에 대한 친화성이 우수하고, 화학 안정성에 있어서도 우수한 PGI2수용체 작동약은 기존의 PGI2제제보다도 의약품으로서의 우수한 치료 효과를 나타낼 것이라 기대되어, 연구·개발이 왕성히 행해지고 있다.
예컨대, 이미다졸 유도체(Br. J. Pharmcol., 102, 251(1991)), 옥사졸 유도체(J. Med. Chem., 35, 3498(1992), J. Med. Chem., 36, 3884(1993)), 피라졸 유도체(Folia Phermacol. Jp., 106, 181(1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071(1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083(1995)), 피라디논 유도체(Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2787(2000)), 옥심 유도체(Folia Phermacol. Jp., 106, 181(1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071(1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083(1995))가 PGI2수용체 작동 작용을 갖는 것으로 알려져 있다.
2,3-디페닐피라진 유도체(일본 특허 공개 평7-33752호)가 제초 작용을 갖는다는 것, 2,3-디페닐피리딘 유도체 및 5,6-디페닐피리미딘 유도체(WO92/01675호)가 류코트리엔 B4길항 작용을 갖는다는 것, 및 2,3-디페닐피리딘 유도체(WO96/18616호)가 일산화질소 합성 억제 작용을 갖는다는 것이 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물이 PGI2수용체 작동 작용을 갖는다는 것은 알려져 있지 않다.
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 복소환 유도체 또는 그 염, 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 PGI2수용체 작동제에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 신규한 PGI2수용체 작동제, 및 신규한 복소환 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 여러 가지의 화합물을 합성하여, 검토하는 과정에서, 다음 화학식(1)으로 표시되는 복소환 유도체(이후, 복소환 유도체(1)라고도 함)가 우수한 PGI2수용체 작동 작용을 갖는 것을 발견하여,·본 발명을 완성하게 되었다.
R1, R2는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타낸다. 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
Y는 N, N→O 또는 CR5를 나타내고, Z는, N 또는 CR6을 나타낸다. R5, R6은 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
A는 NR7, O, S, SO, SO2또는 에틸렌을 나타낸다. R7은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타낸다.
D는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내거나, 또는 A와 D가 하나가 되어 다음 화학식(2)으로 표시되는 2가의 기를 나타낸다.
r은 0∼2의 정수를 나타내고, q는 2∼3의 정수를 나타내며, t는 0∼4의 정수를 나타낸다.
E는 페닐렌 또는 단결합을 나타내거나, 또는 D와 E가 하나가 되어 다음 화학식(3)으로 표시되는 2가의 기를 나타낸다.
(는 단결합, 또는 이중결합을 나타낸다.)
u는 0∼2의 정수를 나타내고, v는 0 또는 1을 나타낸다.
G는 O, S, SO, SO2또는 C(R8)(R9)를 나타낸다. R8, R9는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
R3, R4는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
Q는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22)으로 표시되는 기를 나타낸다.
여기서, R10은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타낸다. 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
화학식(1)으로 표시되는 복소환 유도체의 중에서 바람직한 화합물은 다음 화합물이다.
R1, R2가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
Y 및 Z가 다음 (1) 또는 (2) 중 어느 하나의 경우이고,
(1) Y = N 또는 CH, Z = N 또는 CH
(2) Y = N→O, Z = CH
A가 NR7이며, R7이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고,
D가 알킬렌 또는 알케닐렌이며,
E가 단결합이고,
G가 O, S, SO, SO2또는 C(R8)(R9)이며, R8, R9는 각각 수소이고,
R3, R4가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
Q가 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴 또는 화학식(22)으로 표시되는 기이며, 여기서 R10은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는, 화합물.
화학식(1)으로 표시되는 복소환 유도체의 중에서 보다 바람직한 화합물은 다음 화합물이다.
R1, R2가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
Y 및 Z가 다음 (1) 또는 (2) 중 어느 하나의 경우이고,
(1) Y = N, Z = CH
(2) Y = CH, Z = N 또는 CH
A가 NR7이며, R7이 수소 또는 알킬이고,
D가 알킬렌이며,
E가 단결합이고,
G가 O이며,
R3, R4가 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬이며,
Q가 카르복시, 테트라졸릴 또는 화학식(22)으로 표시되는 기이며, 여기서 R10은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는, 화합물.
화학식(1)으로 표시되는 복소환 유도체의 중에서 특히 바람직한 화합물은 다음 화합물이다.
R1, R2가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터1∼3개 선택되며,
Y가 N이고,
Z가 CH이며,
A가 NR7이고, R7이 알킬이며,
D가 알킬렌이고,
E가 단결합이며,
G가 O이고,
R3, R4가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
Q가 카르복시 또는 화학식(22)으로 표시되는 기이며, 여기서 R10은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는, 화합물.
화학식(1)으로 표시되는 복소환 유도체의 중에서 바람직한 화합물은 구체적으로는 다음 (1)∼(32)의 화합물이다.
(1) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(2) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(3) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
(4) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
(5) 2,3-디페닐-5-{N-[4-(카르복시메톡시)부틸]-N-메틸아미노}피라진 1-옥사이드
(6) 2-{4-[N-(4,5-디-p-톨릴피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(7) 7-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]헵탄산
(8) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸티오]초산
(9) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산
(10) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴-1,2,4-트리아진-3-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
(11) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-에틸아미노]부틸옥시}초산
(12) 2-{4-[N-(2,3-디페닐피리딘-6-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(13) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸술피닐]초산
(14) 2-{4-[N-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(15) 2-{4-[N-(4,5-디페닐피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(16) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(p-톨루엔술포닐)아세트아미드
(17) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(이소프로필술포닐)아세트아미드
(18) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(트리플루오로메탄술포닐)아세트아미드
(19) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(o-톨루엔술포닐)아세트아미드
(20) N-(벤젠술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
(21) N-(4-클로로벤젠술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
(22) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아세트아미드
(23) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(4-플루오로벤젠술포닐)아세트아미드
(24) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(2-티오펜술포닐)아세트아미드
(25) N-(아미노술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
(26) N-(N,N-디메틸아미노술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
(27) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(모르폴린-4-일술포닐)아세트아미드
(28) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(피롤리딘-1-일술포닐)아세트아미드
(29) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산페닐
(30) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산
(31) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산 나트륨염
(32) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드.
다음 화학식(1z)으로 표시되는 복소환 유도체로서, (I)∼(V) 중 어느 하나의 경우인 복소환 유도체(이후, 복소환 유도체(1z)라고도 함)는 문헌에 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.
(I)
R91, R92는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타낸다. 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
Y9는 N 또는 N→O를 나타내고, Z9는 N 또는 CR96을 나타낸다. R96은 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
A9는 NR97, O, S, SO, SO2또는 에틸렌을 나타낸다. R97은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타낸다.
D9는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내거나, 또는 A9와 D9가 하나가 되어 다음 화학식(2z)으로 표시되는 2가의 기를 나타낸다.
m은 0∼2의 정수를 나타내고, k는 2∼3의 정수를 나타내며, n은 0∼4의 정수를 나타낸다. E9는 페닐렌 또는 단결합을 나타내거나, 또는 D9와 E9가 하나가 되어 다음 화학식(3z)으로 표시되는 2가의 기를 나타낸다.
(는 단결합, 또는 이중결합을 나타낸다.)
w는 0∼2의 정수를 나타내고, x는 0 또는 1을 나타낸다.
G9는 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)를 나타낸다. R98, R99는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
R93, R94는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
Q9는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22z)으로 표시되는 기를 나타낸다.
R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타낸다. 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
(II)
R91, R92는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타낸다. 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
Y9는 CR95를 나타내고, Z9는 N 또는 CR96을 나타낸다. R95, R96은 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
A9는 SO 또는 SO2를 나타낸다.
D9는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내거나, 또는 A9와 D9가 하나가 되어 다음 화학식(2z)으로 표시되는 2가의 기를 나타낸다.
m은 0∼2의 정수를 나타내고, k는 2∼3의 정수를 나타내며, n은 0∼4의 정수를 나타낸다.
E9는 페닐렌 또는 단결합을 나타내거나, 또는 D9와 E9가 하나가 되어 다음 화학식(3z)으로 표시되는 2가의 기를 나타낸다.
(는 단결합, 또는 이중결합을 나타낸다.)
w는 0∼2의 정수를 나타내고, x는 0 또는 1을 나타낸다.
G9는 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)를 나타낸다. R98, R99는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
R93, R94는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
Q9는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22z)으로 표시되는 기를 나타낸다.
R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타낸다. 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
(III)
R91, R92는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타낸다. 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
Y9는 CR95를 나타내고, Z9는 N 또는 CR96을 나타낸다. R95, R96은 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
A9는 NR97, O, S 또는 에틸렌을 나타낸다. R97은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타낸다.
D9는 알케닐렌을 나타내거나, 또는 A9와 D9가 하나가 되어 다음 화학식(2z)으로 표시되는 2가의 기를 나타낸다.
m은 0∼2의 정수를 나타내고, k는 2∼3의 정수를 나타내며, n은 0∼4의 정수를 나타낸다.
E9는 페닐렌 또는 단결합을 나타내거나, 또는 D9와 E9가 하나가 되어 다음 화학식(3z)으로 표시되는 2가의 기를 나타낸다.
(는 단결합, 또는 이중결합을 나타낸다.)
w는 0∼2의 정수를 나타내고, x는 0 또는 1을 나타낸다.
G9는 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)를 나타낸다. R98, R99는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
R93, R94는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
Q9는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22z)으로 표시되는 기를 나타낸다.
R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타낸다. 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
(IV)
R91, R92는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타낸다. 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
Y9는 CR95를 나타내고, Z9는 N 또는 CR96을 나타낸다. R95, R96은 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
A9는 NR97, O, S 또는 에틸렌을 나타낸다. R97은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타낸다.
D9는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌을 나타낸다.
E9는 페닐렌을 나타낸다.
G9는 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)를 나타낸다. R98, R99는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
R93, R94는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
Q9는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22z)으로 표시되는 기를 나타낸다.
R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타낸다. 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노·및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
(V)
R91, R92는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타낸다. 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
Y9는 CR95를 나타내고, Z9는 N 또는 CR96을 나타낸다. R95, R96은 각각 수소를 나타낸다.
A9는 NR97을 나타낸다. R97은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타낸다.
D9는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌을 나타낸다.
E9는 단결합을 나타낸다.
G9는 O를 나타낸다.
R93, R94는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타낸다.
Q9는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22z)으로 표시되는 기를 나타낸다.
R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타낸다. 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다.
상기 신규한 복소환 유도체(1z) 중에서 바람직한 화합물은 다음 (i)∼(iii) 중 어느 하나의 경우인 화합물이다.
(i)
R91, R92가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
Y9및 Z9가 다음 (1) 또는 (2)의 어느 하나의 경우이고,
(1) Y9= N, Z9= N 또는 CH
(2) Y9= N→O, Z9= CH
A9가 NR97이며, R97이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고,
D9가 알킬렌이며,
E9가 단결합이고,
G9가 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)이며, R98, R99는 각각 수소이고,
R93, R94가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
Q9가 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴 또는 화학식(22z)으로 표시되는 기이며, 여기서 R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는, 화합물.
(ii)
R91, R92가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
Y9가 CH이고,
Z9가 N 또는 CH이며,
A9가 NR97이고, R97이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이며,
D9가 알킬렌이고,
E9가 단결합이며,
G9가 O이고,
R93, R94가 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬이며,
Q9가 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴 또는 화학식(22z)으로 표시되는 기이며, 여기서 R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는, 화합물.
(iii)
R91, R92가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
Y9및 Z9가 다음 (1) 또는 (2) 중 어느 하나의 경우이고,
(1) Y9= N 또는 CH, Z9= N 또는 CH
(2) Y9= N→O, Z9가 CH
A9가 NR97이며, R97이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고,
D9가 알케닐렌이며,
E9가 단결합이고,
G9가 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)이며, R98, R99는 각각 수소이고,
R93, R94가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
Q9가 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴 또는 화학식(22z)으로 표시되는기이며, 여기서 R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는, 화합물.
상기 신규한 복소환 유도체(1z) 중에서 보다 바람직한 화합물은 다음 화합물이다.
R91, R92가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
Y9및 Z9가 다음 (1) 또는 (2)의 어느 하나의 경우이고,
(1) Y9= N, Z9= CH
(2) Y9= CH, Z9= N 또는 CH
A9가 NR97이며, R97이 수소 또는 알킬이고,
D9가 알킬렌이며,
E9가 단결합이고,
G9가 O이며,
R93, R94가 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬이며,
Q9가 카르복시, 테트라졸릴 또는 화학식(22z)으로 표시되는 기이고, 여기서 R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이며, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는, 화합물.
상기 신규한 복소환 유도체(1z) 중에서 특히 바람직한 화합물은 다음 화합물이다.
R91, R92가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
Y9가 N이고,
Z9가 CH이며,
A9가 NR97이고, R97이 알킬이며,
D9가 알킬렌이며,
E9가 단결합이고,
G9가 O이며,
R93, R94가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
Q9가 카르복시 또는 화학식(22z)으로 표시되는 기이며, 여기서 R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는, 화합물.
상기 신규한 복소환 유도체(1z) 중에서 바람직한 화합물은 구체적으로는 다음 (1)∼(32)의 화합물이다.
(1) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(2) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(3) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
(4) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
(5) 2,3-디페닐-5-{N-[4-(카르복시메톡시)부틸]-N-메틸아미노}피라진 1-옥사이드
(6) 2-4-[N-(4,5-디-p-톨릴피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(7) 7-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]헵탄산
(8) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸티오]초산
(9) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산
(10) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴-1,2,4-트리아진-3-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
(11) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-에틸아미노]부틸옥시}초산
(12) 2-{4-[N-(2,3-디페닐피리딘-6-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(13) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸술피닐]초산
(14) 2-{4-[N-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(15) 2-{4-[N-(4,5-디페닐피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
(16) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(p-톨루엔술포닐)아세트아미드
(17) 2-4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(이소프로필술포닐)아세트아미드
(18) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(트리플루오로메탄술포닐)아세트아미드
(19) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(o-톨루엔술포닐)아세트아미드
(20) N-(벤젠술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
(21) N-(4-클로로벤젠술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
(22) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아세트아미드
(23) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(4-플루오로벤젠술포닐)아세트아미드
(24) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(2-티오펜술포닐)아세트아미드
(25) N-(아미노술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
(26) N-(N,N-디메틸아미노술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
(27) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(모르폴린-4-일술포닐)아세트아미드
(28) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(피롤리딘-1-일술포닐)아세트아미드
(29) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산페닐
(30) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산
(31) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산나트륨염
(32) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드.
이하에 본 발명을 상술한다.
본 발명에 있어서, 「알킬」로는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼6의 것, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실을 들 수 있다. 특히, 탄소수 1∼4의 것이 바람직하다.
「할로알킬」, 「아릴알킬」, 「알킬티오」, 「알콕시알킬」, 「알킬술포닐」, 「모노알킬아미노」, 「디알킬아미노」, 「모노알킬카르바조일」 및 「디알킬카르바모일」의 알킬 부분은 상기한 알킬을 들 수 있다.
「알콕시」로는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼6의 것, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시를 들 수 있다. 특히, 탄소수 1∼4의 것이 바람직하다.
「알콕시카르보닐」, 「알콕시알킬」의 알콕시 부분은 상기한 알콕시를 들 수 있다.
「알케닐」로는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼6의 것, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐을 들 수 있다. 특히, 탄소수 3∼4의 것이 바람직하다.
「시클로알킬」로는 탄소수 3∼8의 것, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다. 특히, 탄소수 5∼7의 것이 바람직하다.
「할로겐」으로는 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자를 들 수 있다.
「아릴」로는 탄소수 6∼10의 것, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 들 수 있다. 특히, 페닐이 바람직하다.
「아릴알킬」 및 「아릴옥시」의 아릴 부분은 상기한 아릴을 들 수 있다.
「알킬렌」으로는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼8의 것, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌을 들 수 있다. 특히, 탄소수 3∼6의 것이 바람직하며, 또한 특히 탄소수 4의 것이 바람직하다.
「알케닐렌」으로는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼8의 것, 예컨대 에테닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 4-메틸-3-펜테닐렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 1-헵테닐렌, 2-헵테닐렌, 3-헵테닐렌, 4-헵테닐렌, 5-헵테닐렌, 6-헵테닐렌, 1-옥테닐렌, 2-옥테닐렌, 3-옥테닐렌, 4-옥테닐렌, 5-옥테닐렌, 6-옥테닐렌, 7-옥테닐렌을 들 수 있다. 특히, 탄소수 3∼6의 것이 바람직하며, 또한 특히 탄소수 4의 것이 바람직하다.
「복소환기」로는 다음 ①∼②의 기를 들 수 있다.
① 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개까지의 헤테로 원자를 갖는 5∼6원의 방향환기, 또는 이들의 벤젠 축합환으로서, 이러한 환 구성 원자가 질소 원자 또는 황 원자인 경우, 이러한 질소 원자, 황 원자는 옥사이드를 형성하더라도 좋다. 예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-인돌릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-벤조티에닐, 1,3-옥사졸-2-일, 4-이소옥사졸릴, 2-타아졸릴, 5-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피라졸릴, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일을 들 수 있다.
② 환 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 동일하거나 또는 다르고, 1개∼4개 포함하고 있어도 좋은 4∼8원 환의 포화환기, 또는 이들의 벤젠 축합환기로서, 환 구성 원자가 질소 원자 또는 황 원자인 경우, 이러한 질소 원자, 황 원자는 옥사이드를 형성하더라도 좋다. 예컨대, 피페리디노, 피페라지닐, 3-메틸피페라진-1-일, 호모피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2-테트라히드로푸라닐을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 예컨대, 이하의 제법에 의해 제조할 수 있다.
하기의 제법에 있어서 원료를 반응시키고 싶지 않은 치환기(예컨대, 히드록시, 아미노, 카르복시)를 갖는 경우에는 원료를 미리 공지의 방법에 의해 보호기(예컨대, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 프탈로일, 테트라히드로피라닐, tert-부틸디메틸실릴)로 보호한 후에 반응에 사용하는 것이 일반적이다. 반응후에 접촉 환원, 알칼리 처리, 산 처리 등의 공지의 방법에 의해 보호기를 이탈시킬 수 있다.
제법 1(복소환 유도체(1)에 있어서, A가 NR7, O 또는 S인 복소환 유도체(1a)의 제조)
[식 중, A1은 NR7, O 또는 S를 나타낸다. L은 할로겐, 메실옥시, 토실옥시 등의 이탈기를 나타낸다. Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G, Q는 화학식(1)에 있어서의 정의와 동일하다.]
화합물(4)과 화합물(5)을 반응시킴으로써 복소환 유도체(1a)를 제조할 수 있다. 본 반응은 통상 무용매 또는 적당한 용매 중에, 과잉의 화합물(5)을 사용하거나, 또는 염기의 존재하에서 행해진다. 화합물(5)의 사용량은 화합물(4)에 대하여 1∼20배 몰량, 적합하게는 1∼10배 몰량이다. 사용되는 염기는 유기 아민(예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, N-메틸디에탄올아민, N,N-디이소프로필에탄올아민, 트리이소프로판올아민), 금속수소화물(예컨대, 수소화나트륨), 무기 염기(예컨대, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨) 등을 들 수 있다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 사용하는 원료, 및 염기의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0℃∼300℃에서 행해진다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼100시간이 적당하다.
제법 2(복소환 유도체(1a)의 별도 제조)
[식 중, A1, L은 상기 정의와 동일하다. Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G, Q는 화학식(1)에 있어서의 정의와 동일하다.]
화합물(6)(호변이성체도 포함함)과 화합물(7)을 반응시킴으로써 복소환 유도체(1a)를 제조할 수 있다. 본 반응은 염기의 존재하에서, 유기 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 행해진다. 사용되는 염기는 제법 1에서 기재된 염기와 동일하다. 화합물(7)의 사용량은 화합물(6)에 대하여 1∼10배 몰량, 적합하게는 1∼2배 몰량이다. 반응 온도는 사용하는 원료 및 염기의 종류에 따라 다르지만, 통상 0℃∼150℃에서 행해진다. 반응 시간은 사용하는 원료 및 염기의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다.
제법 3(복소환 유도체(1)에 있어서, A가 NR7, O 또는 S이며, G가 O인 복소환 유도체(1b)의 제조)
[식 중, A1, L은 상기 정의와 동일하다. Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, Q는 화학식(1)에 있어서의 정의와 동일하다.]
공정 1
화합물(4)과 화합물(8)을 반응시킴으로써 화합물(9)을 제조할 수 있다. 본 반응은 제법 1과 동일 방식으로 행할 수 있다.
공정 2
화합물(9)과 화합물(10)을 반응시킴으로써 복소환 유도체(1b)를 제조할 수 있다. 본 반응은 공지의 방법, 예컨대 B. P. Czech 등의 방법(Tetrahedron, 41, 5439(1985)), A. Takahashi 등의 방법(J. Org. Chem., 53, 1227(1988)), N. A. Meanwell 등의 방법(J. Med. Chem., 35, 3498(1992))에 따라서 행할 수 있다.
제법 4(복소환 유도체(1)에 있어서, A가 NR7, O 또는 S이며, G가 O인 복소환 유도체(1b)의 별도 제조)
[식 중, A1, L은 상기 정의와 동일하다. Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, Q는 화학식(1)에 있어서의 정의와 동일하다.]
공정 1
화합물(6)(호변이성체도 포함함)과 화합물(11)을 반응시킴으로써 화합물(9)을 제조할 수 있다. 본 반응은 제법 2와 동일 방식으로 행할 수 있다.
공정 2
화합물(9)과 화합물(10)을 제법 3의 공정 2와 동일 방식으로 반응시킴으로써 복소환 유도체(1b)를 제조할 수 있다.
제법 5(복소환 유도체(1)에 있어서, E가 단결합이며, G가 O 또는 S인 복소환 유도체(1c)의 제조)
[식 중, G1은 O 또는 S를 나타낸다. A, L은 상기 정의와 동일하다. Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, Q는 화학식(1)에 있어서의 정의와 동일하다.]
화합물(12)과 화합물(13)을 반응시킴으로써 복소환 유도체(1c)를 제조할 수 있다. 본 반응은 무용매 또는 적당한 용매 중에, 염기의 존재하에서 행해진다. 사용되는 염기는 제법 1에서 기재된 염기와 동일하다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또한, 첨가물로서 브롬화헥사테실트리부틸포스포늄 등의 상간 이동 촉매나, 요드화나트륨 등의 요드화물을 사용하면 반응이 용이하게 진행하는 경우가 있다. 반응 온도는 사용하는 원료의 종류에 따라 다르지만, 통상 0℃∼100℃에서 행해진다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다.
제법 6(복소환 유도체(1)에 있어서, G가 SO인 복소환 유도체(1e) 또는 G가 SO2인 복소환 유도체(1f)의 제조)
[식 중, A, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, Q는 화학식(1)에 있어서의 정의와 동일하다.]
상기 또는 하기의 어느 하나의 제법에 의해 얻어지는 복소환 유도체(1d)[복소환 유도체(1)에 있어서 G가 S인 화합물]를 산화함으로써 복소환 유도체(1e)를 제조할 수 있다. 본 반응은 통상 적당한 용매(반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 초산, 트리플루오로초산 등의 유기산류, 물 또는 이들의 혼합 용매) 중에, 산화제(예컨대, 과산화수소, 과초산, 메타과요오드산염, m-클로로과안식향산, 할로겐, N-클로로호박산이미드)의 존재하에서 -20∼100℃로 행할 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료나 산화제의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다. 산화제의 사용량은 복소환 유도체(1d)에 대하여 1∼10배 몰량이 바람직하다.
복소환 유도체(1d) 또는 복소환 유도체(1e)를 산화함으로써 복소환 유도체(1f)를 제조할 수 있다. 본 반응은 상기와 같은 용매 중에, 산화제 존재하에서 행할 수 있다. 산화제로서 예컨대, 과산화수소, 과초산, 퍼옥시황산칼륨, 과망간산염, 과붕산나트륨을 들 수 있다. 반응 온도 및 반응 시간은 상기와 동일하다.
복소환 유도체(1e)와 복소환 유도체(1f)의 혼합물이 생성물로서 얻어지는 경우에는 복소환 유도체(1e) 및 복소환 유도체(1f)는 각각 혼합물로부터 통상의 분리 정제 수단, 예컨대 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등의 수단을 이용함으로써 단리 정제할 수 있다.
제법 7(복소환 유도체(1)에 있어서, A가 SO인 복소환 유도체(1h) 또는 A가 SO2인 복소환 유도체(1i)의 제조)
[식 중, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G, Q는 화학식(1)에 있어서의 정의와동일하다.]
상기한 어느 하나의 제법에 의해 얻어지는 복소환 유도체(1g)[복소환 유도체(1)에 있어서 A가 S인 화합물]을 산화함으로써 복소환 유도체(1h)를 제조할 수 있다. 본 반응은 제법 6에 있어서의 복소환 유도체(1d)에서 복소환 유도체(1e)로의 제조 반응과 동일 방식으로 행할 수 있다.
복소환 유도체(1g) 또는 복소환 유도체(1h)를 산화함으로써 복소환 유도체(1i)를 제조할 수 있다. 본 반응은 제법 6에 있어서의 복소환 유도체(1d) 또는 복소환 유도체(1e)에서 복소환 유도체(1f)로의 제조 반응과 동일 방식으로 행할 수 있다.
복소환 유도체(1h)와 복소환 유도체(1i)의 혼합물이 생성물로서 얻어지는 경우에는 복소환 유도체(1h) 및 복소환 유도체(1i)는 각각 혼합물로부터 통상의 분리 정제 수단, 예컨대 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등의 수단을 이용함으로써 단리 정제할 수 있다.
제법 8(복소환 유도체(1)에 있어서, A가 에틸렌인 복소환 유도체(1j)의 제조)
[식 중, L1은 할로겐을 나타낸다. M은 -CH=CH- 또는 -C≡C-을 나타낸다. Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G, Q는 화학식(1)에 있어서의 정의와 동일하다.]
공정 1
화합물(14)과 화합물(15)을 반응시킴으로써 화합물(16)을 제조할 수 있다. 본 반응은 통상 적당한 용매 중에, 촉매의 존재하에서, 20∼150℃로 반응시킴으로써 행할 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 트리에틸아민, 피페리딘 등의 염기성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 촉매로는 디클로로(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 요드화구리, 브롬화구리 등의 금속할로겐화물을 사용할 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료, 촉매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼48시간이다. 화합물(14)에 대한 화합물(15)의 사용량은 1∼10배 몰량, 적합하게는 1∼3배 몰량이다.
또한, 화합물(14)과 알키닐주석, 알케닐주석, 알키닐아연 또는 알케닐아연 화합물을 사용하여 공지의 방법에 의해 화합물(16)을 제조할 수 있다. 예컨대, Y. Akita 등의 방법(Chem. Pharm. Bull., 34, 1447(1986), Heterocycles, 23, 2327(1985).)을 들 수 있다.
공정 2
화합물(16)을 접촉 환원함으로써 복소환 유도체(1j)를 제조할 수 있다. 본반응은 통상 적당한 용매 중에, 촉매의 존재하에서, 상압 또는 가압의 수소와 20∼50℃로 반응을 하여, 화합물(1j)을 제조할 수 있다. 사용되는 적당한 촉매로는 백금 촉매, 팔라듐 촉매 등을 들 수 있다. 촉매는 화합물(16)에 대하여 중량비로 10∼50% 정도가 적당하다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 초산에틸, 초산 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
또한 다른 방법으로서, T. Watanabe 등의 방법(Heterocycles, 29, 123(1989).)에 의해 화합물(14)로부터 직접 복소환 유도체(1j)를 얻을 수 있다.
제법 9(복소환 유도체(1)에 있어서, A가 에틸렌이며, G가 O인 복소환 유도체(1k)의 제조)
[식 중, L1은 할로겐을 나타낸다. M은 -CH=CH- 또는 -C≡C-을 나타낸다. Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G, Q는 화학식(1)에 있어서의 정의와 동일하다.]
공정 1
화합물(14)을 화합물(17)과 반응시킴으로써 화합물(18)을 제조할 수 있다. 본 반응은 제법 8의 공정 1과 동일 방식으로 행할 수 있다.
공정 2
화합물(18)을 접촉 환원함으로써 화합물(19)을 제조할 수 있다. 본 반응은 제법 8의 공정 2와 동일 방식으로 행할 수 있다.
공정 3
화합물(19)과 화합물(10)을 반응시킴으로써 복소환 유도체(1k)를 제조할 수 있다. 반응은 제법 3의 공정 2와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
제법 10(복소환 유도체(1)에 있어서, Q가 카르복시인 복소환 유도체(1n)의 제조)
[식 중, R13은 알킬을 나타낸다. A, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G는 화학식(1)에 있어서의 정의와 동일하다.]
상기한 어느 하나의 제법에 의해 얻어지는 복소환 유도체(1m)를 가수분해함으로써 복소환 유도체(1n)를 제조할 수 있다. 본 반응은 통상 산 또는 염기 존재하에, 적당한 용매 중에서 행해진다. 사용되는 산으로는 염산, 황산과 같은 무기산, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 사용되는 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 사용하는 원료, 촉매에 따라 다르지만, -10∼100℃에서 행해진다. 반응 시간은 사용하는 원료, 촉매, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼5시간이다.
제법 11(복소환 유도체(1)에 있어서, Q가 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 화학식(22)으로 표시되는 기인 복소환 유도체(1p)의 제조)
[식 중, R11, R12는 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬, 아미노술포닐, 모노알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 치환되어 있어도 좋은 알킬술포닐, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시술포닐 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환술포닐을 나타낸다. A, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G는 화학식(1)에 있어서의 정의와 동일하다.]
복소환 유도체(1n) 또는 그 반응성 유도체를 화합물(20)과 반응시킴으로써복소환 유도체(1p)를 제조할 수 있다. 복소환 유도체(1n)의 반응성 유도체로는, 예컨대 산할라이드(산염화물, 산브롬화물 등), 혼합산무수물, 이미다졸리드, 활성아미드 등, 아미드화에 통상 사용되는 것을 들 수 있다. 복소환 유도체(1n)의 카르복실산을 사용하는 경우는 축합제(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 시아노포스폰산디에틸, 디페닐포스포릴아지드 등)가 사용되고, 염기(예컨대, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔 등의 유기 염기)의 존재 또는 비존재하에서 -20∼100℃에서 반응이 행해진다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이 때, 첨가제(1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시호박산이미드 등)를 가할 수도 있다. 반응 시간은 축합제의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다. 화합물(20) 및 축합제의 사용량은 복소환 유도체(1n)에 대하여 1∼3배 몰량이 바람직하다. 복소환 유도체(1n)의 반응성 유도체로서 산할라이드를 사용하는 경우는 상기와 동일한 염기와 용매를 사용하여, -20∼100℃에서 반응이 행해진다. 반응 시간은 사용하는 산할라이드의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다. 화합물(20)의 사용량은 산할라이드에 대하여 1∼3배 몰량이 바람직하다.
제법 12(복소환 유도체(1)에 있어서, Q가 -CONHSO3H의 복소환 유도체(1r)의 제조)
공정 1
화합물(1n) 또는 그 반응성 유도체를 암모니아와 반응시킴으로써 화합물(1q)을 제조할 수 있다. 본 반응은 제법 11과 동일 방식으로 행할 수 있다.
공정 2
화합물(1r)은 공정 1에서 얻어지는 화합물(1q)을 사용하여 공지의 방법(Tetrahedron, 39, 2577(1983), Tetrahedron, 56, 5667(2000), J. Org. Chem., 50, 3462(1985), J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 649(1988))에 준하여, 예컨대 2-피콜린을 할로겐계 용매에 용해하고, 클로로술폰산을 가한 후, 화합물(1q)을 가함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도 및 반응 시간은 사용하는 원료에 따라 다르지만, 통상 -50∼100℃, 30분∼5시간의 반응 온도 시간으로 행하는 것이 적당하다.
이들의 반응에 있어서 원료로서 사용되는 화합물(4)∼(20)은 공지 화합물이거나, 또는 공지의 방법에 준하여, 또는 참고예에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상기한 반응 혼합물로부터 통상의 분리 정제 수단, 예컨대 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등의 수단을 이용함으로써 단리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 유리의 염기 또는 산 그대로 의약으로서 사용할 수 있지만, 공지의 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염의 형태로 하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물이 염기성을 나타내는 경우의 「염」으로는, 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산 등의 무기산의 염 또는 초산, 주석산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캄파술폰산 등의 유기산의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물이 산성을 나타내는 경우의 「염」으로는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리류 금속염 및 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에는 기하이성체(Z체 및 E체)가 존재하지만, 각 이성체 및 이들의 혼합물도 또한 본 발명에 포함되는 것이다.
본 발명 화합물 중에는 비대칭 탄소를 갖는 것도 존재하지만, 각 광학 이성체 및 이들의 라세미체 전부도 본 발명에 포함되는 것이다. 광학 이성체는 상기한 바와 동일하게 하여 얻어진 라세미체로부터 그 염기성을 이용하여 광학 활성인 산(주석산, 디벤조일주석산, 만델산, 10-캄파술폰산 등)을 사용하여 공지의 방법에 의해 광학 분할하거나, 미리 조제한 광학 활성인 화합물을 원료에 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 후기의 시험예에 나타낸 바와 같이 우수한 PGI2수용체 작동 작용을 지니고, 혈소판 응집 억제 작용, 혈관 확장 작용, 기관지근 확장 작용, 지질 침착 억제 작용, 백혈구 활성화 억제 작용 등을 나타낸다. 또한, 독성이 낮다. 이것으로부터, 본 발명에 따른 화합물은 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 괴저, 말초 순환 장해(예, 만성 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 말초 동맥 색전증, 진동병, 레이노병 등), 전신 홍반성 루푸스, 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재폐색·재협착, 동맥 경화증, 혈전증(예, 급성 기뇌혈전증 등), 당뇨병성 신증, 고혈압, 폐고혈압증, 허혈성 질환(예, 뇌경색, 심근경색 등), 협심증(예, 안정 협심증, 불안정 협심증 등), 사구체 신장염, 당뇨병성 신증, 알레르기, 기관지 천식, 궤양, 욕창, 아테렉토미(athetectomy) 및 스텐트 유치 등의 관동맥 인터벤션(intervention) 후의 재협착, 투석에 의한 혈소판 감소 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 유전자 치료 또는 자기골수 세포 이식 등의 혈관 신생 요법의 촉진제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물을 의약으로서 투여하는 경우 본 발명에 따른 화합물은 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성 또한 불활성의 담체 중에, 예컨대 0.1∼99.5%, 바람직하게는 0.5∼90%를 함유하는 의약 조성물로서, 인간을 포함하는 동물에게 투여할 수 있다.
담체로는 고형, 반고형 또는 액형의 희석제, 충전제 및 그 밖의 처방용의 조제 일종 이상이 사용된다. 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 의약 조성물은 정맥내 투여, 경구 투여, 조직내 투여, 국소 투여(경피 투여 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 이들 투여 방법에 알맞는 제형으로 투여하는 것은 물론이다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
투여량은 연령, 체중 등의 환자의 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도 등을 고려한 뒤에 설정하는 것이 바람직하지만, 통상은 성인에 대하여 본 발명에 따른 화합물의 유효 성분량으로서, 1일당, 0.01∼1000 mg/인간의 범위, 바람직하게는 0.1∼100 mg/인간의 범위가 일반적이다.
경우에 따라서는 이것 이하로 충분하고, 또한 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한 1일 2∼3회로 분할하여 투여할 수도 있다.
이하에 참고예, 실시예, 시험예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이들에만 한정되는 것이 아니다.
참고예 1
4-(이소프로필아미노)-1-부탄올
4-아미노-1-부탄올 100.40 g을 아세톤 108 ml와 에탄올 160 ml의 혼합 용매에 용해하고, 산화백금(IV) 2.1 g을 첨가하며, 2∼3 atm에서 48시간 수소 첨가하였다. 반응액을 여과하여 촉매를 제외하고, 여과액을 농축하여, 목적 화합물 147.64 g을 무색 유상물로서 얻었다.
참고예 2
4-(시클로펜틸아미노)-1-부탄올
참고예 1에서 아세톤 대신에 시클로펜타논을 사용하여, 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
참고예 3
4-(시클로헥실아미노)-1-부탄올
참고예 1에서 아세톤 대신에 시클로헥사논을 사용하여, 동일 방법으로 제조하였다. 무색 결정, 융점 48∼50℃.
참고예 4
4-(아미노메틸)-1-부탄올
공정 1
4-(포르밀아미노)-1-부탄올
4-아미노-1-부탄올 10 g을 에탄올 100 ml에 용해하고, 포름산에틸 13.6 ml를 첨가하였다. 18시간 가열 환류한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 목적 화합물 13.29 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
공정 2
4-(아미노메틸)-1-부탄올
수소화리튬알루미늄 6.36 g을 테트라히드로푸란 100 ml에 현탁하고, 천천히 환류하는 속도로 4-(포르밀아미노)-1-부탄올 13.29 g의 테트라히드로푸란 용액 50 ml를 적하하였다. 1.5시간 환류한 후, 반응액을 빙냉하고, 물 6.3 ml, 15% 수산화나트륨 수용액 6.3 ml, 물 18.9 ml를 순차 적하하여, 30분 교반하였다. 불용물을여과 제거하고, 여과액은 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물은 감압 증류하여, 목적 화합물을 무색 유상물 6.73 g로서 얻었다. 비점 84∼85℃/16 mmHg.
참고예 5
(±)-3-(2-피롤리디닐)-1-프로판올
공정 1
(±)-N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸
(±)-N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산 28.83 g의 N,N-디메틸포름아미드 180 ml의 용액에 탄산수소칼륨 23.23 g과 요드화메틸 10.8 ml를 첨가하였다. 실온에서 15시간 교반한 후, 반응액을 물로 희석하고 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 5% 아황산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적 화합물 26.52 g을 미황색 유상물로서 얻었다.
공정 2
(±)-N-벤질옥시카르보닐-2-포르밀피롤리딘
(±)-N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸 12.00 g의 건조 디클로로메탄 50 ml 용액에 아르곤 분위기하에 -70℃ 이하에서 수소화디이소부틸알루미늄(1M 톨루엔 용액) 50 ml를 적하하여, 2시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산 230 ml를 적하한 후, 실온까지 승온하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 4.72 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 3
(±)-3-(N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일)아크릴산에틸
60% 수소화나트륨 376 mg을 헥산으로 세정하여 오일 제거한 후, 무수 테트라히드로푸란 10 ml에 현탁하고, 에톡시카르보닐메탄포스폰산디에틸 2.11 g의 무수 테트라히드로푸란 2 ml 용액을 실온에서 적하하였다. 10분 교반한 후, (±)-N-벤질옥시카르보닐-2-포르밀피롤리딘 2.00 g의 무수 테트라히드로푸란 5 ml를 약 10분에 걸쳐 적하하고, 또한 30분 교반하였다. 반응액을 물에 부어 넣고, 디에틸에테르로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.86 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 4
(±)-3-(N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일)-2-프로펜-1-올
(±)-3-(N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일)아크릴산에틸 1.86 g의 건조 디클로로메탄 15 ml 용액에 아르곤 분위기하에 -70℃ 이하에서 수소화디이소부틸알루미늄(1M 톨루엔 용액) 12.9 ml를 적하하여, 1시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산 60 ml를 적하한 후, 실온까지 승온하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.75 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 5
(±)-3-(2-피롤리디닐)-1-프로판올
(±)-3-(N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일)-2-프로펜-1-올 0.73 g을 에탄올 7 ml에 용해하고, 5% 팔라듐탄소 200 mg을 첨가하며, 상압에서 35℃로 가온하여, 8시간 수소 첨가하였다. 반응액을 여과하여 촉매를 제외하고, 여과액을 감압하 농축하여, 목적 화합물 0.34 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 6
6-클로로-2,3-디페닐피리딘
공정 1
2,3-디페닐피리딘-1-옥사이드
2,3-디페닐피리딘 1 g을 클로로포름에 용해하고 70% m-클로로과안식향산 1.4 g을 첨가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 5% 탄산칼륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류 제거하여 조결정 1.3 g을 얻었다. 디이소프로필에테르로 세정하여 목적 화합물 922 mg을 얻었다. 무색 결정, 융점 167℃∼170℃.
공정 2
6-클로로-2,3-디페닐피리딘
2,3-디페닐피리딘-1-옥사이드 922 mg에 옥시염화인 3 ml를 첨가하여 100℃에서 15분 교반하였다. 반응액을 얼음물 중에 부어 넣고, 초산에틸로 추출하며, 5% 탄산칼륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 유상물로 428 mg 얻었다.
참고예 7
(±)-1-(2-피롤리디닐),-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)부탄
공정 1
(±)-1-(N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일)-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부텐
아르곤 분위기하에, 브롬화 3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필트리페닐포스포늄 6.76 g의 건조 테트라히드로푸란 30 ml 현탁액을 빙냉하고, n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액) 8.7 ml를 적하하였다. 15분 교반한 후, 빙욕을 제거하고 1시간 교반하였다. 계속해서 참고예 5의 공정 2에서 얻어진 (±)-N-벤질옥시카르보닐-2-포르밀피롤리딘 2.70 g의 건조 테트라히드로푸란 15 ml 용액을 실온에서 적하하여, 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 포화염화암모늄 수용액을 첨가하며, 디에틸에테르로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 3.40 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 2
(±)-1-(2-피롤리디닐)-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)부탄
(±)-1-(N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일)-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부텐 3.40 g을 에탄올 30 ml에 용해하고, 5% 팔라듐탄소 600 mg을 첨가하며, 상압에서 35∼40℃로 가온하여, 24시간 수소 첨가하였다. 반응액을 여과하여 촉매를 제외하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물과 (±)-1-(2-피롤리디닐)-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부텐의 혼합물 1.42 g을 담황색 유상물로서 얻었다. 얻어진 혼합물의 메탄올 14 ml 용액에 5% 팔라듐 탄소 200 mg을 첨가하고, 2 atm, 30∼40℃에서 2시간 수소 첨가하였다. 상기와 같은 후처리, 정제를 행하여, 목적 화합물 1.43 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 8
3-(메톡시메톡시)-N-메틸벤질아민
공정 1
3-(메톡시메톡시)벤즈알데히드
3-히드록시벤즈알데히드 100 g과 N-에틸디이소프로필아민 214 ml의 디클로로메탄 800 ml 용액을 빙냉하고, 클로로메틸메틸에테르 68.4 ml의 디클로로메탄 200 ml 용액을 적하하였다. 1시간 교반한 후, 빙욕을 제거하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 10% 수산화나트륨 수용액, 10% 시트르산으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물은 감압 증류하여, 목적 화합물 81.3 g을 무색 유상물로서 얻었다. 비점 125∼127℃/10 mmHg
공정 2
3-(메톡시메톡시)-N-메틸벤질아민
5% 백금탄소를 메탄올 10 ml에 현탁하고, 3-(메톡시메톡시)벤즈알데히드3.00 g의 메탄올 10 ml 용액과 40% 메틸아민(메탄올 용액) 2.1 ml를 첨가하였다. 2 atm에서 30℃로 가온하여, 22시간 수소 첨가하였다. 반응액을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 2.51 g을 미황색 유상물로서 얻었다.
참고예 9
1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-(메틸아미노)에탄
공정 1
1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-(포르밀아미노)에탄
2-[3-(벤질옥시)페닐]에틸아민 8.60 g의 에탄올 50 ml 용액에 포름산에틸 4.6 ml를 첨가하여, 18시간 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 4.81 g을 담등색 유상물로서 얻었다.
공정 2
1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-(메틸아미노)에탄
수소화리튬알루미늄 1.07 g을 테트라히드로푸란 20 ml에 현탁하고, 실온에서 1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-(포르밀아미노)에탄 4.78 g의 테트라히드로푸란 10 ml 용액을 적하하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하고, 물 1 ml, 15% 수산화나트륨 수용액 1 ml, 물 3 ml를 순차 적하하여, 30분 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액은 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 3.46 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 10
1-메틸아미노-4-(메톡시메톡시)인단
공정 1
4-(메톡시메톡시)-1-인다논
4-히드록시-1-인다논 4.12 g과 N-에틸디이소프로필아민 7.3 ml의 디클로로메탄 30 ml 용액에 빙냉 교반하, 클로로메틸메틸에테르 2.3 ml를 적하하였다. 빙욕을 제거하고, 밤새 교반을 계속하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 물, 10% 시트르산 수용액, 5% 수산화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 목적 화합물 4.23 g을 얻었다. 담등색 결정, 융점 51∼54℃.
공정 2
1-메틸아미노-4-(메톡시메톡시)인단
4-(메톡시메톡시)-1-인다논 1.00 g의 에탄올 10 ml 용액에 40% 메틸아민(메탄올 용액) 2.8 ml와 수소화시아노붕소나트륨 367 mg을 첨가하였다. 실온 교반하에, 초산 0.55 ml를 적하한 후, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉하고, 물을 첨가하며, 초산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.61 g을 심록색 유상물로서 얻었다.
참고예 11
2-(4-브로모부틸옥시)초산 tert-부틸
공정 1
4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부탄올
1,4-부탄디올 100.0 g과 3,4-디히드로-2H-피란 20 ml를 디클로로메탄 80 ml과 테트라히드로푸란 140 ml에 용해하고, p-톨루엔술폰산피리디늄 1.8 g을 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 포화 식염수를 첨가하고, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 소량의 물로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, 조생성물 35.98 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 2
2-[4-(2-테트라히드로피라닐옥시)부틸옥시]초산 tert-부틸
4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부탄올 35.98 g을 벤젠 300 ml에 용해하고, 황산수소테트라-n-부틸암모늄 33.95 g과 40% 수산화칼륨 수용액 300 ml를 첨가하였다. 빙냉하에, 격하게 교반하면서 브로모초산 tert-부틸 10.5 ml를 내부 온도가 5∼10℃ 이하가 되도록 적하하였다. 45분 교반한 후, 빙욕을 제거하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액은 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 36.21 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 3
2-(4-히드록시부틸옥시)초산 tert-부틸
2-[4-(2-테트라히드로피라닐옥시)부틸옥시]초산 tert-부틸 36.21 g의 메탄올 360 ml 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 47.77 g을 첨가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하며, 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 17.02 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 4
2-(4-브로모부틸옥시)초산 tert-부틸
2-(4-히드록시부틸옥시)초산 tert-부틸 17.02 g의 디클로로메탄 400 ml 용액에 트리페닐포스핀 24.04 g과 사브롬화탄소 31.78 g을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 16.95 g을 무색 유상물로서 얻었다.
참고예 12
5,6-디페닐-2-(에틸아미노)피라진
2-클로로-5,6-디페닐피라진 1.00 g을 2M 에틸아민의 메탄올 용액 18.7 ml에 첨가하고, 밀봉된 관 중 80℃에서 16시간 반응하였다. 냉각한 후, 2M 에틸아민메탄올 용액 12 ml를 더 첨가하여, 밀봉된 관 중 90℃에서 17.5시간 교반을 계속한 후, 실온에서 46시간 더 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 531 mg을 얻었다. 담황색결정, 융점 121℃∼123℃.
참고예 13
2-알릴아미노-5,6-디페닐피라진
2-클로로-5,6-디페닐피라진 1.00 g의 메탄올 용액 10 ml에 알릴아민 2.14 g을 첨가하고, 밀봉된 관 중 80℃에서 41시간 반응한 후, 실온에서 54시간 더 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하며, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 330 mg을 얻었다. 담황색 결정, 융점 97℃∼100℃.
참고예 14
2-[4-클로로-(z)-2-부텐-1-일옥시]초산 tert-부틸
공정 1
(Z)-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-부텐-1-올
1,4-부텐디올 50 g을 테트라히드로푸란 200 ml에 용해하고, p-톨루엔술폰산피리디늄 280 mg을 첨가하며, 테트라히드로푸란 50 ml에 용해된 3,4-디히드로-2H-피란 10.27 g을 빙냉하에 적하하였다. 실온으로 다시 21시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 잔류물에 물을 첨가하며, 디에틸에테르로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 조생성물 7.05 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 2
2-[4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산 tert-부틸
(Z)-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-부텐-1-올 6.00 g을 벤젠 10 ml에 용해하고, 황산수소테트라-n-부틸암모늄 1.18 g과 50% 수산화나트륨 수용액 10 ml를 첨가하며, 빙냉 교반하에, 브로모초산 tert-부틸 6.75 ml를 적하하였다. 10분 후 실온으로 다시 1시간 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물 1.00 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 3
2-[4-히드록시-(z)-2-부텐-1-일옥시]초산 tert-부틸
2-[4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산 tert-부틸 1.00 g의 메탄올 용액 30 ml에 p-톨루엔술폰산피리디늄 88 mg을 첨가하여, 3시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 420 mg을 유상물로서 얻었다.
공정 4
2-[4-클로로-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산 tert-부틸
2-[4-히드록시-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산 tert-부틸 420 mg의 N,N-디메틸포름아미드 용액 10 ml에 2,4,6-콜리딘 1.00 g 및 염화리튬 350 mg을 첨가하였다. 빙냉 교반하에, 염화메탄술포닐 0.64 ml를 적하하고, 빙욕을 제거하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하며, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 350 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
참고예 15
2-[4-클로로-(E)-2-부텐-1-일옥시]초산메틸
공정 1
2-[3-포르밀-(E)-2-프로펜-1-일옥시]초산메틸
2-[4-히드록시-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산메틸 1.57 g의 벤젠 용액 157 ml에 셀라이트 7.90 g 및 클로로크롬산피리디늄 4.87 g을 첨가하여, 실온에서 23시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액은 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 초산에틸을 첨가하여 용해한 후, 불용물은 셀라이트를 사용하여 여과 제거하여, 목적 조생성물 311 mg을 다갈색 유상물로서 얻었다.
공정 2
2-[4-히드록시-(E)-2-부텐-1-일옥시]초산메틸
2-[3-포르밀-(E)-2-프로펜-1-일옥시]초산메틸 311 mg의 메탄올 용액 10 ml에 수소화붕소나트륨 149 mg을 첨가하여, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔류물에 얼음물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 조생성물 187 mg을 유상물로서 얻었다.
공정 3
2-[4-클로로-(E)-2-부텐-1-일옥시]초산메틸
2-[4-히드록시-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산 tert-부틸 대신에 2-[4-히드록시-(E)-2-부텐-1-일옥시]초산메틸을 사용하여, 참고예 14의 공정 4와 동일 방법으로 제조하였다. 무색 유상물.
참고예 16
2,3-디페닐-5-(메틸아미노)피라진 1-옥사이드
5-클로로-2,3-디페닐피라진 1-옥사이드 1.00 g에 40% 메틸아민의 메탄올 용액 20 ml를 첨가하고, 밀봉된 관 중 실온에서 15시간 반응하였다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조결정을 디이소프로필에테르로 세정하여 536 mg의 목적 화합물을 얻었다. 담황색 결정, 융점 145℃∼147℃.
참고예 17
4,5-디페닐-2-(메틸아미노)피리미딘
공정 1
3-(디메틸아미노)-1,2-디페닐-2-프로펜-1-온
벤질페닐케톤 25.00 g과 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 92 ml를 혼합하여, 1시간 가열 환류하였다. N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈을 감압하에 거의 증류 제거하고, 석출한 결정을 디에틸에테르로 세정하였다. 건조한 후, 목적 화합물 31.40 g을 얻었다. 담황색 결정, 융점 128∼130℃.
공정 2
4,5-디페닐-2-(메틸아미노)피리미딘
3-(디메틸아미노)-1,2-디페닐-2-프로펜-1-온 10.00 g, 1-메틸구아니딘염산염 6.90 g, 탄산칼륨 8.70 g을 크실렌 20 ml에 첨가하고, Dean-Stark 수분리기를 부착한 환류 냉각관을 장착하여, 13시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 조결정을 디이소프로필에테르로 세정한 후, 건조하고, 목적 화합물 6.51 g을 얻었다. 담황색 결정, 융점 136∼138℃.
참고예 18
4,5-디-p-톨릴-2-(메틸아미노)피리미딘
공정 1
N-메톡시-N-메틸-p-톨루아미드
염화 p-톨루오일 10.00 g의 디클로로메탄 300 ml 용액에, N,O-디메틸히드록시아민염산염 6.94 g을 첨가하였다. 반응액을 빙냉하고, 피리딘 11.5 ml를 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 1시간 교반하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하며, 10% 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 목적 화합물 10.40 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 2
1,2-디-p-톨릴에탄-1-온
아르곤 분위기하에, N-메톡시-N-메틸-p-톨루아미드 10.40 g의 테트라히드로푸란 100 ml 용액을 빙냉하고, 4-메틸벤질마그네슘클로라이드(α-클로로-p-크실렌 10.60 g, 마그네슘 1.94 g으로부터 조제한 테트라히드로푸란 85 ml 용액)를 적하하였다. 1시간 교반한 후, 10% 염산 100 ml를 천천히 첨가하였다. 반응액을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 조결정을 디이소프로필에테르로 세정하였다. 감압 건조하여, 목적 화합물 8.43 g을 얻었다. 무색 결정, 융점 93∼100℃.
공정 3
4,5-디-p-톨릴-2-(메틸아미노)피리미딘
벤질페닐케톤 대신에 1,2-디-p-톨릴에탄-1-온을 사용하여, 참고예 17의 공정 1, 공정 2와 동일 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 담황색 결정, 융점 160∼162℃.
참고예 19
5-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-3,4-디히드로나프탈렌
공정 1
5-(벤질옥시)-1-테트라론
5-히드록시-1-테트라론 4.86 g의 아세토니트릴 50 ml 용액에 브롬화벤질 5.13 g과 탄산칼륨 6.22 g을 첨가하여, 4시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 6.62 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
공정 2
5-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)-1-테트라론
아르곤 분위기하에, 60% 수소화나트륨 2.09 g을 무수디옥산 30 ml에 현탁하고, 탄산디메틸 11.51 g을 첨가하였다. 80∼85℃의 유욕에서 가열 교반하에, 5-(벤질옥시)-1-테트라론 6.58 g의 디옥산 15 m1 용액을 약 1시간에 걸쳐 적하하였다. 1시간 교반한 후, 반응액을 빙냉하고, 1N 초산수용액 52 ml를 적하하였다. 반응액을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하며, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 7.95 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
공정 3
5-(벤질옥시)-1-히드록시-2-(메톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
5-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)-1-테트라론 7.95 g의 메탄올 80 ml 용액을 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 0.97 g을 5회 나누어 첨가하였다. 30분 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 30분 더 교반하였다. 반응액을 얼음물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하며, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 5.96 g을 무색 유상물로서 얻었다.
공정 4
5-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로나프탈렌
5-(벤질옥시)-1-히드록시-2-(메톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 5.96 g의 무수피리딘 23 ml 용액에 염화 p-톨루엔술포닐 4.37 g을 첨가하였다. 70℃에서 3시간 가열 교반한 후, 염화 p-톨루엔술포닐 0.72 g을 추가하고, 1.5시간 더 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액은 물, 10% 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 2.79 g을 얻었다. 무색 결정, 융점 64∼67℃.
공정 5
5-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)-3,4-디히드로나프탈렌
5-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로나프탈렌 2.79 g의 건조 디클로로메탄 30 ml 용액에 아르곤 분위기하에 -70℃ 이하에서 수소화디이소부틸알루미늄(1M 톨루엔 용액) 24 ml를 적하하여, 20분 교반하였다. 반응액에 10% 수산화나트륨 수용액 26 ml를 적하한 후, 실온까지 승온하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 2.25 g을 얻었다. 무색 결정, 융점 59∼61℃.
공정 6
5-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-3,4-디히드로나프탈렌
아르곤 분위기하에, 5-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)-3,4-디히드로나프탈렌 1.82 g과 4-(디메틸아미노)피리딘 0.55 g의 디클로로메탄 30 ml 용액에 염화 p-톨루엔술포닐 1.43 g을 첨가하였다. 계속해서 트리에틸아민 1.2 ml를 적하하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 중에 부어 넣고, 디에틸에테르로 추출하였다. 5% 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.06 g을 무색 유상물로서 얻었다.
참고예 20
1-브로모-4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부탄
4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]-1-부탄올 1.50 g과 트리페닐포스핀 1.18 g의 디클로로메탄 20 ml 용액을 빙냉하고, 사브롬화탄소 1.49 g을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.18 g을 황색 유상물로서 얻었다.
참고예 21
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-클로로피라진
문헌(J. Am. Chem. Soc., 74, 1580(1952)) 기재의 2-클로로-5,6-디페닐피라진의 제법과 동일하게 하여 제조하였다. 융점 126∼127℃.
참고예 21과 동일하게 하여 다음 화합물을 제조하였다.
5,6-비스(4-플루오로페닐)-2-클로로피라진(융점 91∼92℃)
2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진(융점 112∼117℃)
참고예 22
이소프로필술폰아미드
암모니아를 포화시킨 무수 테트라히드로푸란 용액 40 ml 중에, 빙냉 교반하에서, 이소프로필술포닐클로라이드 1.126 ml를 천천히 적하하였다. 빙냉 3시간 교반한 후, 불용물을 여과 분별하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출한 결정을 여과 수취한 후, 감압하에 건조하여, 목적 화합물 0.71 g을 얻었다. 미황색 결정, 융점 56∼59℃.
참고예 23
4-메톡시벤젠술폰아미드
참고예 22와 동일 방법으로 이소프로필술포닐클로라이드 대신에 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드를 사용하여 제조하였다. 무색 결정, 융점 110∼112℃.
참고예 24
4-플루오로벤젠술폰아미드
참고예 22와 동일 방법으로 이소프로필술포닐클로라이드 대신에 4-플루오로벤젠술포닐클로라이드를 사용하여 제조하였다. 무색 결정, 융점 123∼125℃.
참고예 25
2-티오펜술폰아미드
참고예 22와 동일 방법으로 이소프로필술포닐클로라이드 대신에 2-티오펜술포닐클로라이드를 사용하여 제조하였다. 무색 결정, 융점 144∼145.5℃.
참고예 26
모르폴린-4-일술폰아미드
술파미드 5.00 g, 모르폴린 4.09 g 및 1,2-디에톡시에탄 5 ml를 혼합하여,120℃의 유욕에서 11시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 결정을 디에틸에테르 계속해서 메탄올로 세정한 후, 감압 건조하여, 목적 화합물 5.98 g을 얻었다. 미갈색 결정, 융점 158∼161℃.
참고예 27
피롤리딘-1-일술폰아미드
참고예 26과 동일 방법으로 모르폴린 대신에 피롤리딘을 사용하여 제조하였다. 미갈색 결정, 융점 94∼97℃.
참고예 28
술파민산페닐에스테르
페놀 4.98 g의 톨루엔 9 ml 용액에 이소시안산클로로술포닐 7.49 g의 톨루엔 5 ml 용액을 내부 온도 45℃ 이하에서 적하하였다. 적하 종료 후, 110℃의 유욕에서 가열하고, 12시간 교반을 계속하였다. 반응액을 빙냉하고, 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 40℃의 유욕에서 가열하였다. 격하게 교반하면서 물 1.2 ml를 천천히 적하하였다. 반응액을 빙냉하고, 석출한 결정을 여과 수취한 후, 톨루엔으로 세정하고, 감압하에 건조하여, 목적 화합물 6.46 g을 얻었다. 무색 결정, 융점 78∼80℃.
실시예 1
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
공정 1
4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]-1-부탄올
2-클로로-5,6-디페닐피라진 30 g과 4-(이소프로필아미노)-1-부탄올 131.22 g을 혼합하여, 190℃에서 10시간 가열 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물에 부어 넣고, 디에틸에테르로 추출하며, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물 22.96 g을 얻었다. 무색 결정, 융점 102∼103℃.
공정 2
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]-1-부탄올 22.84 g을 벤젠 160 ml에 용해하고, 황산수소테트라-n-부틸암모늄 10.73 g과 40% 수산화칼륨 수용액 160 ml를 첨가하였다. 빙냉하에, 격하게 교반하면서, 브로모초산 tert-부틸 10.73 g을 내부 온도가 5∼10℃가 되도록 적하하였다. 45분 교반한 후, 빙욕을 제거하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 희석하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액은 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 담황색 유상물(21.70 g)로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d), 1.48(9H, s), 1.55∼1.90(4H, m), 3.45(2H, t), 3.58(2H, t), 3.95(2H, s), 4.82(1H, qn), 7.17∼7.50(10H, m), 8.00(1H, s).
실시예 2
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-시클로펜틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
실시예 1과 동일 방법으로 4-(이소프로필아미노)-1-부탄올 대신에 4-(시클로펜틸아미노)-1-부탄올을 사용하여 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(9H, s), 1.63∼1.79(10H, m), 1.98∼2.00(2H, m), 3.48(2H, t), 3.57(2H, t), 3.95(2H, s), 4.66∼4.76(1H, m), 7.20∼7.48(10H, m), 8.02(1H, s).
실시예 3
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-시클로헥실아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
실시예 1과 동일 방법으로 4-(이소프로필아미노)-1-부탄올 대신에 4-(시클로헥실아미노)-1-부탄올을 사용하여 제조하였다. 황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16∼1.90(14H, m), 1.48(9H, s), 3.48(2H, t), 3.57(2H, t), 3.95(2H, s), 4.25∼4.35(1H, m), 7.21∼7.49(10H, m), 7.99(1H, s).
실시예 4
2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
실시예 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디페닐피라진 대신에 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진을 사용하여 제조하였다. 황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.24∼1.29(6H, m), 1.48(9H, s), 1.68∼1.75(4H, m), 2.32(3H, s), 2.33(3H, s), 3.42(2H, t), 3.57(2H, t), 3.95(2H, s), 4.79(1H, qn), 7.03∼7.09(4H, m), 7.24∼7.29(2H, m), 7.34∼7.38(2H, m), 7.96(1H, s).
실시예 5
2-{4-[N-(5,6-디페닐피리딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
실시예 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디페닐피라진 대신에 2-클로로-5,6-디페닐피리딘을, 4-(이소프로필아미노)-1-부탄올 대신에 4-(메틸아미노)-1-부탄올을 사용하여 제조하였다. 단, 공정 1의 반응 온도는 100∼150℃에서 행하였다. 담갈색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H, s), 1.60∼1.80(4H, m), 3.12(3H, s), 3.56(2H, t), 3.66(2H, t), 3.92(2H, s), 6.52(1H, dd), 7.10∼7.53(11H, m).
실시예 6
2-{4-[N-(3-클로로-5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
실시예 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디페닐피라진 대신에 2,3-디클로로-5,6-디페닐피라진을 사용하여 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.20∼1.30(6H, m), 1.40∼1.50(9H, m), 1.50∼1.80(4H,m), 3.41∼3.51(4H, m), 3.89(2H, s), 4.37(1H, qn), 7.20∼7.50(10H, m).
실시예 7
2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴-1,2,4-트리아진-3-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
실시예 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디페닐피라진 대신에 3-클로로-5,6-디-p-톨릴-1,2,4-트리아진을 사용하여 제조하였다. 단, 공정 1의 반응 온도는 80℃로, 반응 시간은 40분으로 행하였다. 황갈색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31(6H, d), 1.48(9H, s), 1.60∼1.90(4H, m), 2.35(6H, s), 3.50∼3.70(4H, m), 3.95(2H, s), 5.10(1H, m), 7.11(4H, d), 7.40(4H, ddd).
실시예 8
2-{4-[N-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
실시예 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디페닐피라진 대신에 3-클로로-5,6-디페닐-1,2,4-트리아진을 사용하여 제조하였다. 단, 공정 1의 반응 온도는 80℃로, 반응 시간은 30분으로 행하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32(6H, d), 1.47(9H, s), 1.60∼1.90(4H, m), 3.50∼3.70(4H, m), 3.95(2H, s), 5.11(1H, m), 7.25∼7.55(10H, m).
실시예 9
2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
공정 1
4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-메틸아미노]-1-부탄올
2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 3.00 g과 4-(메틸아미노)-1-부탄올 1.57 g의 N,N-디메틸포름아미드 15 ml 용액에 탄산칼륨 2.26 g을 첨가하였다. 100℃에서 26시간 가열 교반한 후, 반응액에 얼음물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 결정을 디이소프로필에테르로 세정하여, 목적 화합물 2.76 g을 얻었다. 무색 결정, 융점 94∼96℃.
공정 2
2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
공정 1에서 얻어진 4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-메틸아미노]-1-부탄올을 사용하여 실시예 1의 공정 2와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H, s), 1.59∼1.90(4H, m), 2.32(3H, s), 2.33(3H, s), 3.16(3H, s), 3.55(2H, t), 3.66(2H, t), 3.93(2H, s), 7.00∼7.10(4H, m), 7.20∼7.40(4H, m), 7.99(1H, s).
실시예 10
2-[4-{N-[5,6-비스(4-메톡시페닐)피라진-2-일]-N-메틸아미노}부틸옥시]초산 tert-부틸
실시예 9와 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-클로로피라진을 사용하여 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H, s), 1.60∼1.85(4H, m), 3.16(3H, s), 3.56(2H, t), 3.66(2H, t), 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 3.94(2H, s), 6.75∼6.85(4H, m), 7.26∼7.46(4H, m), 7.96(1H, s).
실시예 11
2-[4-{N-[5,6-비스(4-플루오로페닐)피라진-2-일]-N-메틸아미노}부틸옥시]초산 tert-부틸
실시예 9와 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 5,6-비스(4-플루오로페닐)-2-클로로피라진을 사용하여 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H, s), 1.61∼1.90(4H, m), 3.17(3H, s), 3.56(2H, t), 3.67(2H, t), 3.93(2H, s), 6.91∼7.03(4H, m), 7.26∼7.45(4H, m), 8.01(1H, s).
실시예 12
2-{4-[N-(5,6-디페닐-3-메틸피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
실시예 9와 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 2-클로로-5,6-디페닐-3-메틸피라진을 사용하여 제조하였다. 담황색 결정, 융점 48∼51℃.
실시예 13
2-{2-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘-4-일]에톡시}초산 tert-부틸
실시예 9와 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 2-클로로-5,6-디페닐피라진을 사용하고, 4-(메틸아미노)-1-부탄올 대신에 2-(피페리딘-4-일)에탄올을 사용하여 제조하였다. 미황색 결정, 융점 104∼106℃.
실시예 14
(±)-2-{3-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]프로필옥시}초산 tert-부틸
실시예 9와 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 2-클로로-5,6-디페닐피라진을 사용하고, 4-(메틸아미노)-1-부탄올 대신에 (±)-3-(2-피롤리디닐)-1-프로판올을 사용하여 제조하였다. 미황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H, s), 1.50∼2.20(8H, m), 3.40∼3.75(4H, m), 3.93(2H, s), 4.15∼4.30(1H, m), 7.20∼7.50(10H, m), 7.90(1H, s).
실시예 15
2-{4-[N-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
실시예 9와 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 3-클로로-5,6-디페닐-1,2,4-트리아진을 사용하여 제조하였다. 단, 공정 1에서 반응 온도는 실온으로, 반응 시간은 3시간으로 행하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H, s), 1.60∼1.90(4H, m), 3.34(3H, s), 3.57(2H,t), 3.86(2H, t), 3.94(2H, s), 7.25∼7.55(10H, m).
실시예 16
(±)-2-{4-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]부틸옥시}초산 tert-부틸
공정 1
(±)-1-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)부탄
실시예 9의 공정 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 2-클로로-5,6-디페닐피라진을 사용하고, 4-(메틸아미노)-1-부탄올 대신에 (±)-1-(2-피롤리디닐)-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)부탄을 사용하여 제조하였다. 미황색 결정, 융점 94∼96℃.
공정 2
(±)-4-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]-1-부탄올
(±)-1-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)부탄 1.25 g의 메탄올 13 ml 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.52 g을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 알카리성으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 목적 화합물 1.10 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
공정 3
(±)-2-{4-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]부틸옥시}초산 tert-부틸
(±)-4-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]-1-부탄올을 사용하여 실시예 1의 공정 2와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30∼2.20(10H, m), 1.47(9H, s), 3.42∼3.75(4H, m), 3.92(2H, s), 4.08∼4.20(1H, m), 7.20∼7.50(10H, m), 7.89(1H, s).
실시예 17
(±)-2-{2-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘-3-일]에톡시}초산 tert-부틸
공정 1
(±)-3-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸-1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘
실시예 9의 공정 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 2-클로로-5,6-디페닐피라진을 사용하고, 4-(메틸아미노)-1-부탄올 대신에 (±)-3-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]피페리딘을 사용하여 제조하였다.
공정 2
(±)2-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘-3-일]에탄올
3-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘 1.20 g의 테트라히드로푸란 6 ml 용액에 1M 불화테트라-n-부틸암모늄의 테트라히드로푸란 용액 5.0 ml를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.77 g을 담황색 무정형로서 얻었다.
공정 3
(±)-2-{2-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘-3-일]에톡시}초산 tert-부틸
(±)2-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘-3-일]에탄올을 사용하여 실시예 1의 공정 2와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(9H, s), 1.53∼1.99(7H, m), 2.80(1H, dd), 3.05(1H, td), 3.63(2H, t), 3.96(2H, s), 4.28∼4.38(2H, m), 7.21∼7.48(10H, m), 8.17(1H, s).
실시예 18
(R)-2-[3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-1-히드록시에틸}페녹시]초산메틸
공정 1
(R)-3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-1-히드록시에틸}페놀
실시예 9의 공정 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 2-클로로-5,6-디페닐피라진을 사용하고, 4-(메틸아미노)-1-부탄올 대신에 L-페닐레프린을 사용하여 제조하였다. 담갈색 무정형
공정 2
(R)-2-[3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-1-히드록시에틸}페녹시]초산메틸
(R)-3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-1-히드록시에틸}페놀 0.66 g과 브로모초산메틸 0.28 g의 아세토니트릴 10 ml 용액에 요드화칼륨 2 mg과 탄산칼륨 0.28 g을 첨가하여, 4시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 0.55 g을 담등색 무정형로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.04(3H, s), 3.75∼4.01(2H, m), 3.78(3H, s), 4.63(2H, s), 5.02∼5.17(2H, m), 6.79∼6.85(1H, m), 7.00∼7.05(2H, m), 7.20∼7.50(11H, m), 8.10(1H, s).
실시예 19
2-[3-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}페녹시]초산메틸
공정 1
1-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}-3-(메톡시메톡시)벤젠
실시예 9의 공정 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 2-클로로-5,6-디페닐피라진을 사용하고, 4-(메틸아미노)-1-부탄올 대신에 3-(메톡시메톡시)-N-메틸벤질아민을 사용하여 제조하였다. 무색 결정, 융점 109∼111℃.
공정 2
3-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}페놀
1-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}-3-(메톡시메톡시)벤젠0.91 g의 메탄올 10 ml 현탁액에 18% 염화수소-메탄올 용액 2 ml를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 18% 염화수소-메탄올 용액 1 ml를 추가하고, 1시간 더 교반을 계속하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 조결정을 디에틸에테르로 세정한 후, 건조하여, 목적 화합물 0.66 g을 얻었다. 무색 결정, 융점 156∼157℃.
공정 3
2-[3-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}페녹시]초산메틸
실시예 18의 공정 2와 동일 방법으로 3-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}페놀을 사용하여 제조하였다. 무색 결정, 융점 132∼134℃.
실시예 20
2-[3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]에틸}페녹시]초산메틸
공정 1
1-(벤질옥시)-3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]에틸}벤젠
실시예 9의 공정 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 2-클로로-5,6-디페닐피라진을 사용하고, 4-(메틸아미노)-1-부탄올 대신에 1-[3-(벤질옥시)페닐]-2-(메틸아미노)에탄을 사용하여 제조하였다. 담황색 결정, 융점 78∼78.5℃.
공정 2
3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]에틸}페놀
1-(벤질옥시)-3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]에틸}벤젠1.17 g에 에탄올 12 ml과 진한 염산 6 ml를 첨가하여, 80℃에서 17시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 조결정을 디이소프로필에테르로 세정한 후, 건조하여, 목적 화합물 0.87 g을 얻었다. 담황색 결정, 융점 158∼161℃.
공정 3
2-[3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]에틸}페녹시]초산메틸
실시예 18의 공정 2와 동일 방법으로 3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]에틸}페놀을 사용하여 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.94(2H, t), 3.12(3H, s), 3.79(3H, s), 3.85(2H, t), 4.59(2H, s), 6.70∼6.91(3H, m), 7.18∼7.50(11H, m), 8.02(1H, s).
실시예 21
1-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-4-(메톡시카르보닐메톡시)인단
공정 1
1-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-4-(메톡시메톡시)인단
실시예 9의 공정 1과 동일 방법으로 2-클로로-5,6-디-p-톨릴피라진 대신에 2-클로로-5,6-디페닐피라진을 사용하고, 4-(메틸아미노)-1-부탄올 대신에 1-메틸아미노-4-(메톡시메톡시)인단을 사용하여 제조하였다. 담황색 유상물.
공정 2
1-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-4-히드록시인단
1-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-4-(메톡시메톡시)인단 220 mg을 25% 염화수소-초산에틸 용액 2 ml에 용해하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 167 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
공정 3
1-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-4-(메톡시카르보닐메톡시)인단
실시예 18의 공정 2와 동일 방법으로 1-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-4-히드록시인단을 사용하여 제조하였다. 담황색 유상물.
실시예 22
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산메틸
아르곤 분위기하에, 5,6-디페닐-2-(메틸아미노)피라진 763 mg의 N,N-디메틸포름아미드 용액 4 ml에 60% 수소화나트륨 140 mg을 첨가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 657 mg의 N,N-디메틸포름아미드 용액 2 ml를 천천히 적하한 후, 빙욕을 제거하고 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 240 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65∼1.85(4H, m), 3.18(3H, s), 3.58(2H, t), 3.68(2H, t), 3.75(3H, s), 4.06(2H, s), 7.20∼7.50(10H, m), 8.03(1H, s).
실시예 23
7-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]헵탄산에틸
2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 7-브로모헵탄산에틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t), 1.30∼1.80(8H, m), 2.28(2H, t), 3.17(3H, s), 3.61(2H, t), 4.12(2H, q), 7.20∼7.50(10H, m), 8.02(1H, s).
실시예 24
8-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]옥탄산메틸
2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 8-브로모옥탄산메틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.20∼1.40(5H, m), 1.50∼1.75(5H, m), 2.29(2H, t), 3.17(3H, s), 3.60(2H, t), 3.66(3H, s), 7.20∼7.50(10H, m), 8.01(1H, s).
실시예 25
9-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]노난산메틸
2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 9-브로모노난산메틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.20∼1.40(8H, m), 1.50∼1.75(4H, m), 2.29(2H, t), 3.17(3H, s), 3.60(2H, t), 3.66(3H, s), 7.20∼7.50(10H, m), 8.01(1H, s).
실시예 26
6-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]헥산산에틸
2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 6-브로모헥산산에틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.24(3H, t), 1.30∼1.50(2H, m), 1.60∼1.80(4H, m), 2.30(2H, t), 3.16(3H, s), 3.62(2H, t), 4.12(2H, q), 7.20∼7.50(10H, m),8.01(1H, s).
실시예 27
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-에틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
5,6-디페닐-2-(메틸아미노)피라진 대신에 5,6-디페닐-2-(에틸아미노)피라진을 사용하고, 2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 2-(4-브로모부틸옥시)초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t), 1.47(9H, s), 1.60∼1.85(4H, m), 3.55∼3.70(6H, m), 3.93(2H, s), 7.20∼7.50(10H, m), 8.00(1H, s).
실시예 28
2-{4-[N-알릴-N-(5,6-디페닐피라진-2-일)아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
5,6-디페닐-2-(메틸아미노)피라진 대신에 2-알릴아미노-5,6-디페닐피라진을 사용하고, 2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 2-(4-브로모부틸옥시)초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H, s), 1.60∼1.85(4H, m), 3.55∼3.70(4H, m), 3.93(2H, s), 4.05∼4.25(2H, m), 5.15∼5.30(2H, m), 5.80∼6.15(1H, m), 7.2∼7.50(10H, m), 7.99(1H, s).
실시예 29
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-(Z)-2-부텐-1-일옥시}초산 tert-부틸
2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 2-[4-클로로-(z)-2-부텐-1-일옥시]초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 갈색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(9H, s), 3.16(3H, s), 3.92(2H, s), 4.24(2H, d), 4.37(2H, d), 5.60∼5.90(2H, m), 7.20∼7.50(10H, m), 8.05(1H, s).
실시예 30
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-(E)-2-부텐-1-일옥시}초산메틸
2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 2-[4-클로로-(E)-2-부텐-1-일옥시]초산메틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
실시예 31
2,3-디페닐-5-{N-[4-(tert-부톡시카르보닐메톡시)부틸]-N-메틸아미노}피라진 1-옥사이드
5,6-디페닐-2-(메틸아미노)피라진 대신에 2,3-디페닐-5-(메틸아미노)피라진 1-옥사이드를 사용하고, 2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 2-(4-브로모부틸옥시)초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(9H, s), 1.60∼1.80(4H, m), 3.11(3H, s), 3.50∼3.65(4H, m), 3.94(2H, s), 7.15∼7.40(10H, m), 7.75(1H, s).
실시예 32
2-{4-[N-(4,5-디페닐피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
5,6-디페닐-2-(메틸아미노)피라진 대신에 4,5-디페닐-2-(메틸아미노)피리미딘을 사용하고, 2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 2-(4-브로모부틸옥시)초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 미황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H, s), 1.60∼1.90(4H, m), 3.24(3H, s), 3.57(2H, t), 3.77(2H, t), 3.93(2H, s), 7.10∼7.45(10H, m), 8.33(1H, s).
실시예 33
2-{4-[N-(4,5-디-p-톨릴피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸
5,6-디페닐-2-(메틸아미노)피라진 대신에 4,5-디-p-톨릴-2-(메틸아미노)피리미딘을 사용하고, 2-(4-브로모부틸옥시)초산메틸 대신에 2-(4-브로모부틸옥시)초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 22와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(9H, s), 1.60∼1.90(4H, m), 2.32(3H, s), 2.34(3H, s), 3.23(3H, s), 3.56(2H, t), 3.72(2H, t), 3.93(2H, s), 6.99∼7.11(6H, m), 7.34(2H, d), 8.28(1H, s)
실시예 34
2-{4-[(5,6-디페닐피라진-2-일)티오]부틸옥시}초산 tert-부틸
5,6-디페닐-2-피라진티올 500 mg의 아세톤 용액 20 ml에 탄산나트륨 321 mg을 첨가하고, 빙냉 교반하에 2-(4-브로모부틸옥시)초산 tert-부틸 556 mg의 아세톤 용액 2 ml를 적하한 후, 빙욕을 제거하고 실온에서 24시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액은 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 701 mg을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H, s), 1.70∼2.00(4H, m), 3.31(2H, t), 3.55(2H, t), 3.92(2H, s), 7.20∼7.50(10H, m), 8.44(1H, s).
실시예 35
5-(tert-부톡시카르보닐메톡시)-2-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
공정 1
5-(벤질옥시)-2-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}-3,4-디히드로나프탈렌
아르곤 분위기하에, 60% 수소화나트륨 0.97 g을 무수 N,N-디메틸포름아미드에 현탁하고, 5,6-디페닐-2-(메틸아미노)-피라진 0.97 g을 3회 나누어 첨가하였다. 80℃에서 30분 교반한 후, 반응액을 빙냉하고, 5-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-3,4-디히드로나프탈렌 0.97 g의 무수 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 용액을 적하하였다. 30분 교반한 후, 반응액을 얼음물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.81 g을 담황색 무정형로서 얻었다.
공정 2
2-{[N-(,5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
5-(벤질옥시)-2-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}-3,4-디히드로나프탈렌 800 mg에 에탄올 18 ml, 초산에틸 15 ml, 10% 팔라듐탄소 80 mg을 첨가하고, 3 atm, 실온에서 31시간 수소 첨가한 후, 30℃에서 23시간 반응을 더 계속하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 443 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
공정 3
5-(tert-부톡시카르보닐메톡시)-2-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸(아미노메틸)]-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 413 mg과 브로모초산 tert-부틸 210 mg의 아세토니트릴 10 ml 용액에 촉매량의 요드화칼륨과 탄산칼륨 163 mg을 첨가하여, 4시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 423 mg을 담등색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40∼1.60(1H, m), 1.48(9H, s), 1.95∼3.15(6H, m), 3.24(3H, s), 3.53∼3.80(2H, m), 4.51(2H, s), 6.52(1H, d), 6.72(1H, d), 7.04(1H, t), 7.10∼7.50(10H, m), 8.06(1H, s).
실시예 36
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸티오}초산메틸
1-브로모-4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부탄 1.17 g, 티오글리콜산메틸 0.29 g, 탄산칼륨 0.46 g, 촉매량의 요드화칼륨, 아세토니트릴 27 ml를 혼합하여, 4시간 환류하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 1.19 g을 얻었다. 담황색 결정, 융점 64∼67℃.
실시예 37
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸술피닐]초산메틸
실시예 36에서 얻어진 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸티오}초산메틸 600 mg의 디클로로메탄 10 ml 용액을 빙냉하고, 70% m-클로로과안식향산 329 mg을 첨가하였다. 빙냉하에 2시간 교반하고, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하며, 초산에틸로 추출하였다. 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 385 mg을 얻었다. 미황색 결정, 융점 128∼130℃.
실시예 38
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸술포닐}초산메틸
실시예 37에 있어서의 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 목적 화합물 163 mg을 얻었다. 담황색 결정, 융점 123∼125℃.
실시예 39
2-[4-(5,6-디페닐피라진-2-술피닐)부틸옥시]초산 tert-부틸
실시예 34에서 얻어진 2-{4-[(5,6-디페닐피라진-2-일)티오]부틸옥시}초산 tert-부틸 350 mg의 클로로포름 용액 5 ml에 빙냉 교반하에 70% m-클로로과안식향산 191 mg을 첨가하여, 2시간 교반하였다. 반응액에 0.2N 수산화나트륨 수용액 20 ml를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하며, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 145 mg을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46(9H, s), 1.70∼2.20(4H, m), 3.05∼3.40(2H, m), 3.55(2H, dd), 3.92(2H, s), 7.20∼7.55(10H, m), 9.16(1H, s).
실시예 40
2-[4-(5,6-디페닐피라진-2-술포닐)부틸옥시]초산 tert-부틸
실시예 34에서 얻어진 2-{4-[(5,6-디페닐피라진-2-일)티오]부틸옥시]초산 tert-부틸 350 mg의 클로로포름 용액 5 ml에 70% m-클로로과안식향산 421 mg을 첨가하여, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액에 0.2N 수산화나트륨 수용액 20 ml를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하며, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 380 mg을 얻었다. 무색 결정, 융점 88∼90℃.
실시예 41
2-[5-(5,6-디페닐피라진-2-일)펜틸옥시]초산 tert-부틸
공정 1
5,6-디페닐-2-[5-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-펜틴-1-일]피라진
2-클로로-5,6-디페닐피라진 1.58 g의 트리에틸아민 용액 10 ml에 5-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-펜틴 1.20 g, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 208 mg 및 요드화구리(I) 56 mg을 첨가하고, 아르곤 분위기하에 80℃에서 8시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 용해한 후, 불용물은 셀라이트를 사용하여 여과 제거하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1.79 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
공정 2
5,6-디페닐-2-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)피라진
5,6-디페닐-2-[5-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-펜틴-1-일]피라진 1.79 g의 메탄올 용액에 p-톨루엔술폰산피리디늄 1.13 g을 첨가하여, 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 교반하에서 얼음물에 첨가하고, 초산에틸로 추출하며, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 결정을 디이소프로필에테르로부터 재결정하여, 목적 화합물 1.00 g을 얻었다. 황색 결정, 융점 88∼90℃.
공정 3
5,6-디페닐-2-(5-히드록시펜탄-1-일)피라진
5,6-디페닐-2-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)피라진 400 mg의 에탄올 용액 20 ml에 5% 팔라듐탄소 80 mg을 첨가하고, 30℃에서 5시간 수소 첨가하였다. 5% 팔라듐탄소 40 mg을 추가한 후, 1시간 더 수소 첨가하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하여 촉매를 여과 제거하고, 여과액은 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 398 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
공정 4
2-[5-(5,6-디페닐피라진-2-일)펜틸옥시]초산 tert-부틸
4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]-1-부탄올 대신에 5,6-디페닐-2-(5-히드록시펜탄-1-일)피라진을 사용하여 실시예 1의 공정 2와 동일 방법으로 제조하였다. 담황색 유상물.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40∼2.00(6H, m), 1.48(9H, s), 2.92(2H, t), 3.54(2H, t), 3.95(2H, s), 7.20∼7.50(10H, m), 8.46(1H, s).
실시예 42
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸 21.07 g을 메탄올 200 ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 60 ml를 첨가하였다. 2시간 가열 환류한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물에 물을 가하여 용해시켰다. 디에틸에테르로 세정한 후, 수층은 1N 염산 60 ml로 중화하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정하여, 목적 화합물 15.82 g을 얻었다.
원소 분석치(C25H29N3O3으로서)
계산치(%) C:71.58 H:6.97 N:10.02
실측치(%) C:71.66 H:7.03 N:9.92
실시예 43
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-시클로펜틸아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-시클로펜틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 101∼103℃.
원소 분석치(C27H31N3O3으로서)
계산치(%) C:72.78 H:7.01 N:9.43
실측치(%) C:72.20 H:7.26 N:9.17
실시예 44
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-시클로헥실아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-시클로헥실아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 130∼131℃.
원소 분석치(C28H33N3O3으로서)
계산치(%) C:73.18 H:7.24 N:9.14
실측치(%) C:73.03 H:7.34 N:8.97
실시예 45
2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 155∼156℃.
원소 분석치(C27H33N3O3으로서)
계산치(%) C:72.62 H:7.22 N:9.41
실측치(%) C:72.61 H:7.55 N:9.12
실시예 46
2-{4-[N-(5,6-디페닐피리딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 나트륨염
2-{4-[N-(5,6-디페닐피리딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 가수분해한 후, 얻어진 2-{4-[N-(5,6-디페닐피리딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산을 등량의 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 목적 화합물을 얻었다.
담갈색 무정형
원소 분석치(C24H25N2O3Na·0.4H2O로서)
계산치(%) C:68.69 H:6.20 N:6.68
실측치(%) C:68.69 H:6.36 N:6.36
실시예 47
2-{4-[N-(3-클로로-5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(3-클로로-5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸 218 mg을 1,4-디옥산 2 ml에 용해하고, 1N 염산 2 ml를 첨가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 110℃에서 4시간 더 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조결정을 헥산-초산에틸(4:1)의 용매로 세정하여 120 mg의 목적물을 얻었다.
회색 결정, 융점 136∼138℃.
원소 분석치(C25H28ClN3O3으로서)
계산치(%) C:66.14 H:6.22 N:9.26
실측치(%) C:66.10 H:6.32 N:9.05
실시예 48
2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴-1,2,4-트리아진-3-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴-1,2,4-트리아진-3-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
황색 결정, 융점 119∼121℃.
원소 분석치(C26H32N4O3으로서)
계산치(%) C:69.62 H:7.19 N:12.49
실측치(%) C:69.44 H:7.15 N:12.45
실시예 49
2-{4-[N-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 47과 동일 방법에 의해 제조하였다.
황색 결정, 융점 128∼130℃.
원소 분석치(C24H28N4O3으로서)
계산치(%) C:68.55 H:6.71 N:13.32
실측치(%) C:68.44 H:6.64 N:13.21
실시예 50
2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 161∼162℃.
원소 분석치(C25H29N3O3으로서)
계산치(%) C:71.58 H:6.97 N:10.02
실측치(%) C:71.46 H:6.97 N:9.91
실시예 51
2-[4-{N-[5,6-비스(4-메톡시페닐)피라진-2-일]-N-메틸아미노}부틸옥시]초산
2-{4-[N-[5,6-비스(4-메톡시페닐)피라진-2-일]-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 128∼130℃.
원소 분석치(C25H29N3O5로서)
계산치(%) C:66.50 H:6.47 N:9.31
실측치(%) C:66.42 H:6.36 N:9.18
실시예 52
2-[4-{N-[5,6-비스(4-플루오로페닐)피라진-2-일]-N-메틸아미노}부틸옥시]초산
2-[4-{N-[5,6-비스(4-플루오로페닐)피라진-2-일]-N-메틸아미노}부틸옥시]초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 116∼118℃.
원소 분석치(C23H23F2N3O3으로서)
계산치(%) C:64.63 H:5.42 N:9.83
실측치(%) C:64.76 H:5.45 N:9.61
실시예 53
2-{4-[N-(5,6-디페닐-3-메틸피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 나트륨염
2-{4-[N-(5,6-디페닐-3-메틸피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 가수분해한 후, 얻어진 2-{4-[N-(5,6-디페닐-3-메틸피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산을 등량의 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 목적 화합물을 얻었다.
미갈색 무정형
원소 분석치(C24H26N3O3Na·0.4H2O로서)
계산치(%) C:66.32 H:6.21 N:9.67
실측치(%) C:66.59 H:6.67 N:9.63
실시예 54
2-{2-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘-4-일]에톡시}초산
2-{2-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘-4-일]에톡시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 173∼174℃.
원소 분석치(C25H27N3O3으로서)
계산치(%) C:71.92 H:6.52 N:10.06
실측치(%) C:71.62 H:6.53 N:9.79
실시예 55
(±)-2-{3-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]프로필옥시}초산
(±)-2-{3-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]프로필옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 137∼139℃.
원소 분석치(C25H27N3O3으로서)
계산치(%) C:71.92 H:6.52 N:10.06
실측치(%) C:72.01 H:6.56 N:9.80
실시예 56
2-{4-[N-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 47과 동일 방법에 의해 제조하였다.
황색 결정, 융점 108∼110℃.
원소 분석치(C22H24N4O3으로서)
계산치(%) C:67.33 H:6.16 N:14.28
실측치(%) C:67.38 H:6.22 N:14.22
실시예 57
(±)-2-{4-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]부틸옥시}초산
(±)-2-{4-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피롤리딘-2-일]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 138∼140℃.
원소 분석치(C26H29N3O3으로서)
계산치(%) C:72.37 H:6.77 N:9.74
실측치(%) C:72.35 H:6.85 N:9.50
실시예 58
(±)-2-{2-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘-3-일]에톡시}초산
(±)-2-{2-[1-(5,6-디페닐피라진-2-일)피페리딘-3-일]에톡시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 139∼140℃.
원소 분석치(C25H27N3O3으로서)
계산치(%) C:71.92 H:6.52 N:10.06
실측치(%) C:71.99 H:6.60 N:10.00
실시예 59
(R)-(+)-2-[3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-1-히드록시에틸}페녹시]초산
(R)-2-[3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-1-히드록시에틸}페녹시]초산메틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 158∼159℃.
[α] D20:+ 40.86(c=0.465, 메탄올)
원소 분석치(C27H25N3O4로서)
계산치(%) C:71.19 H:5.53 N:9.22
실측치(%) C:71.21 H:5.58 N:9.17
실시예 60
2-[3-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}페녹시]초산
2-[3-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}페녹시]초산메틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
미황색 결정, 융점 182∼187℃.
원소 분석치(C26H23N3O3으로서)
계산치(%) C:73.39 H:5.45 N:9.88
실측치(%) C:73.26 H:5.47 N: 9.83
실시예 61
2-[3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]에틸}페녹시]초산
2-[3-{2-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]에틸}페녹시]초산메틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
미황색 결정, 융점 174∼176℃.
원소 분석치(C27H25N3O3으로서)
계산치(%) C:73.79·H:5.73 N:9.56
실측치(%) C:73.43 H:5.79 N:9.32
실시예 62
4-(카르복시메톡시)-1-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]인단
1-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-4-(메톡시카르보닐메톡시)인단을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 182∼184℃.
원소 분석치(C28H25N3O3으로서)
계산치(%) C:74.48 H:5.58 N:9.31
실측치(%) C:74.06 H:5.70 N:9.09
실시예 63
2-[4-(5,6-디페닐피라진-2-일옥시)부톡시]초산나트륨염
공정 1
1-(5,6-디페닐피라진-2-일옥시)-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)부탄
4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부탄올 1.57 g을 테트라히드로푸란 20 ml에 용해하고, 빙냉하에 60% 수소화나트륨 360 mg을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 30분 환류한 후, 다시 빙냉하고, 5-클로로-2,3-디페닐피라진 2.00 g을 첨가하며, 40분 후 80℃로 승온하여 4.5시간, 그리고 다시 실온에서 88시간 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세정하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 2.39 g을 유상물로 얻었다.
공정 2
4-(5,6-디페닐피라진-2-일옥시)-1-부탄올
1-(5,6-디페닐피라진-2-일옥시)-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)부탄 2.39 g을 메탄올에 용해하고, 피리듐 p-톨루엔술포네이트 1.53 g을 첨가하여 30분 환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 교반하에 얼음물에 부어 넣고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적화합물 1.74 g을 얻었다. 무색 결정, 융점 93∼95℃.
공정 3
2-[4-(5,6-디페닐피라진-2-일옥시)부톡시]초산나트륨염
4-(5,6-디페닐피라진-2-일옥시)-1-부탄올 500 mg을 tert-부탄올 3 ml에 용해하고, tert-부톡시칼륨 420 mg을 첨가하며, 환류하에 tert-부탄올 1 ml에 용해된 클로로초산 222 mg을 첨가하였다. tert-부탄올 3 ml를 첨가한 후 15시간 환류하였다. 얼음물을 첨가하고, 1N 염산으로 pH를 4로 조절하며, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물을 벤젠:메탄올=4:1의 용매에 용해하고, 2M 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 용액)을 과잉으로 첨가하여, 메틸에스테르화하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에스테르체 88 mg을 유상물로서 얻었다. 이것을 메탄올 1 ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 1 ml를 첨가하여 1시간 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하고, 초산에틸로 세정한 후, 1N 염산 1 ml로 중화하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물을 메탄올에 용해하여 등량의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 60 mg을 얻었다.
무색 무정형
원소 분석치(C28H25N3O3·1.1H2O로서)
계산치(%) C:62.88 H:5.56 N:6.67
실측치(%) C:63.07 H:5.51 N:6.28
실시예 64
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산메틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C23H25N3O3으로서)
계산치(%) C:70.57 H:6.44 N:10.73
실측치(%) C:70.44 H:6.42 N:10.64
실시예 65
7-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]헵탄산
7-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]헵탄산메틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
무색 결정, 융점 114∼118℃.
원소 분석치(C24H27N3O2·0.2H2O로서)
계산치(%) C:73.33 H:7.03 N:10.69
실측치(%) C:73.32 H:7.06 N:10.41
실시예 66
8-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]옥탄산
8-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]옥탄산메틸을 사용하여 실시예42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
무색 결정, 융점 116∼117℃.
원소 분석치(C25H29N3O2로서)
계산치(%) C:74.41 H:7.24 N:10.41
실측치(%) C:74.16 H:7.25 N:10.29
실시예 67
9-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]노난산
9-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]노난산메틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
무색 결정, 융점 103∼105℃.
원소 분석치(C26H31N3O2·0.3H2O로서)
계산치(%) C:73.83 H:7.53 N:9.93
실측치(%) C:73.80 H:7.55 N:9.65
실시예 68
6-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]헥산산
6-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]헥산산에틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
무색 결정, 융점 159∼160℃.
원소 분석치(C23H25N3O2로서)
계산치(%) C:73.58 H:6.71 N:11.20
실측치(%) C:73.16 H:6.82 N:11.01
실시예 69
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-에틸아미노]부틸옥시}초산 나트륨염
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-에틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 카르복실산으로 한 후, 등량의 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 목적 화합물을 얻었다.
담황색 무정형
원소 분석치(C24H26N3O3Na·1H2O로서)
계산치(%) C:64.71 H:6.34 N:9.43
실측치(%) C:64.88 H:6.25 N:9.16
실시예 70
2-{4-[N-알릴-N-(5,6-디페닐피라진-2-일)아미노]부틸옥시}초산 나트륨염
2-{4-[N-알릴-N-(5,6-디페닐피라진-2-일)아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 카르복실산으로 한 후, 등량의 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 목적 화합물을 얻었다.
무색 무정형
원소 분석치(C25H26N3O3Na·0.7H2O로서)
계산치(%) C:66.42 H:6.11 N:9.29
실측치(%) C:66.31 H:5.97 N:8.98
실시예 71
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-(z)-2-부텐-1-일옥시]초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 148∼150℃.
원소 분석치(C23H23N3O3으로서)
계산치(%) C:70.93 H:5.95 N:10.79
실측치(%) C:70.71 H:6.00 N:10.67
실시예 72
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-(E)-2-부텐-1-일옥시]초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-(E)-2-부텐-1-일옥시]초산메틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 128∼130℃.
원소 분석치(C23H23N3O3·0.2H2O로서)
계산치(%) C:70.28 H:6.00 N:10.69
실측치(%) C:70.33 H:5.94 N:10.46
실시예 73
2,3-디페닐-5-{N-[4-(카르복시메톡시)부틸]-N-메틸아미노}피라진 1-옥사이드
2,3-디페닐-5-{N-[4-(tert-부톡시카르보닐메톡시)부틸]-N-메틸아미노}피라진 1-옥사이드를 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
무색 결정, 융점 185∼190℃.
원소 분석치(C23H25N3O4로서)
계산치(%) C:67.80 H:6.18 N:10.31
실측치(%) C:67.54 H:6.18 N:10.15
실시예 74
2-{4-[N-(4,5-디페닐피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(4,5-디페닐피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C23H25N3O3로서)
계산치(%) C:70.57 H:6.44 N:10.73
실측치(%) C:70.59 H:6.42 N:10.80
실시예 75
2-{4-[N-(4,5-디-p-톨릴피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(4,5-디-p-톨릴피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C25H29N3O3으로서)
계산치(%) C:71.58 H:6.97 N:10.02
실측치(%) C:71.72 H:6.96 N:10.13
실시예 76
2-{4-[(5,6-디페닐피라진-2-일)티오]부틸옥시}초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸 대신에 2-{4-[(5,6-디페닐피라진-2-일)티오]부틸옥시}초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 86∼88℃.
원소 분석치(C22H22N2O3S로서)
계산치(%) C:66.98 H:5.62 N:7.10
실측치(%) C:66.81 H:5.57 N:7.47
실시예 77
5-(카르복시메톡시)-2-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
5-(tert-부톡시카르보닐메톡시)-2-{[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
담황색 결정, 융점 212∼213℃.
원소 분석치(C30H29N3O3·0.2H2O로서)
계산치(%) C:74.57 H:6.13 N:8.70
실측치(%) C:74.26 H:6.19 N:8.41
실시예 78
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸티오]초산나트륨염
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸티오}초산메틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 카르복실산으로 한 후, 등량의 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 목적 화합물을 얻었다.
미갈색 무정형
원소 분석치(C25H28N3O2SNa·0.5H2O로서)
계산치(%) C:64.36 H:6.26 N:9.01
실측치(%) C:64.14 H:6.05 N:8.90
실시예 79
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸술피닐]초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸술피닐]초산메틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
미황색 결정, 융점 117∼120℃(분해).
원소 분석치(C25H29N3O3S로서)
계산치(%) C:66.49 H:6.47 N:9.30
실측치(%) C:66.14 H:6.47 N:8.97
실시예 80
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸술포닐]초산
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸술포닐]초산메틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법에 의해 제조하였다.
미황색 결정, 융점 183∼185℃.
원소 분석치(C25H29N3O4S·0.2H2O로서)
계산치(%) C:63.73 H:6.29 N:8.92
실측치(%) C:63.64 H:6.23 N:8.66
실시예 81
2-[4-(5,6-디페닐피라진-2-술피닐)부틸옥시]초산나트륨염
2-[4-(5,6-디페닐피라진-2-술피닐)부틸옥시]초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 47과 동일 방법으로 2-[4-(5,6-디페닐피라진-2-술피닐)부틸옥시]초산을 미황색 유상물로서 얻었다. 얻어진 유상물 125 mg을 메탄올에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 0.30 ml를 첨가한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 이소프로판올과 디에틸에테르를 첨가하여 고화시키고, 디에틸에테르로 세정한 후 건조하여, 목적 화합물 73 mg을 얻었다.
담황색 무정형
원소 분석치(C22H21N2O4SNa·1.5H2O·0.5C3H8O로서)
계산치(%) C:57.66 H:5.76 N:5.72
실측치(%) C:58.30 H:5.10 N:5.45
실시예 82
2-[4-(5,6-디페닐피라진-2-술포닐)부틸옥시]초산
2-[4-(5,6-디페닐피라진-2-술포닐)부틸옥시]초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 47과 동일 방법으로 제조하였다.
담황색 결정, 융점 123∼125℃.
원소 분석치(C22H22N2O5S로서)
계산치(%) C:61.96 H:5.20 N:6.57
실측치(%) C:61.95 H:5.25 N:6.41
실시예 83
2-[5-(5,6-디페닐피라진-2-일)펜틸옥시]초산나트륨염
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 tert-부틸 대신에 2-[5-(5,6-디페닐피라진-2-일)펜틸옥시]초산 tert-부틸을 사용하여 실시예 42와 동일 방법으로 2-[5-(5,6-디페닐피라진-2-일)펜틸옥시]초산을 유상물로서 얻었다. 얻어진 유상물을 등량의 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리하여, 목적 화합물을 얻었다.
담갈색 무정형
원소 분석치(C23H23N2O3Na·0.5H2O로서)
계산치(%) C:67.80 H:5.94 N:6.88
실측치(%) C:68.03 H:6.22 N:6.48
실시예 84
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드
아르곤 분위기하에, 실시예 42에서 얻어진 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 300 mg의 무수 테트라히드로푸란 5 ml 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 128 mg을 첨가하고, 실온 30분 교반한 후, 30분 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하고, 메탄술폰아미드 69 mg을 첨가하여, 10분 교반한 후, 1,8-디아자비시클로[5.4.0.]-7-운데센 0.11 ml를 적하하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 272 mg을 얻었다.
원소 분석치(C26H32N4O4S로서)
계산치(%) C:62.88 H:6.49 N:11.28
실측치(%) C:63.06 H:6.47 N:10.98
실시예 85
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(p-톨루엔술포닐)아세트아미드
실시예 42에서 얻어진 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 500 mg의 무수 테트라히드로푸란 5 ml 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 214 mg을 첨가하고, 실온 30분 교반한 후, 30분 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하고, p-톨루엔술폰아미드 206 mg을 첨가하며, 10분 교반한 후, 1,8-디아자비시클로[5.4.0.]운데스-7-엔 0.18 ml를 적하하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압하에 거의 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 중화하였다. 초산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 460 mg을 얻었다.
원소 분석치(C32H36N4O4S로서)
계산치(%) C:67.11 H:6.34 N:9.78
실측치(%) C:67.04 H:6.37 N:9.65
실시예 86
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(이소프로필술포닐)아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 이소프로필술폰아미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C28H36N4O4S로서)
계산치(%) C:64.10 H:6.92 N:10.68
실측치(%) C:64.19 H:6.97 N:10.62
실시예 87
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(트리플루오로메탄술포닐)아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 트리플루오로메탄술폰아미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C26H29F3N4O4S·1.2H2O로서)
계산치(%) C:54.57 H:5.53 N:9.79
실측치(%) C:54.41 H:5.22 N:9.45
실시예 88
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(o-톨루엔술포닐)아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 o-톨루엔술폰아미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C32H36N4O4S로서)
계산치(%) C:67.11 H:6.34 N:9.78
실측치(%) C:66.95 H:6.32 N:9.59
실시예 89
N-(벤젠술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C31H34N4O4S로서)
계산치(%) C:66.64 H:6.13 N:10.03
실측치(%) C:66.66 H:6.12 N:9.99
실시예 90
N-(4-클로로벤젠술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 4-클로로벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C31H33ClN404S로서)
계산치(%) C:62.77 H:5.61 N:9.45
실측치(%) C:62.99 H:5.58 N:9.50
실시예 91
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 4-메톡시벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C32H36N4O5S·0.6H2O로서)
계산치(%) C:64.11 H:6.25 N:9.35
실측치(%) C:63.86 H:5.95 N:9.39
실시예 92
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(4-플루오로벤젠술포닐)아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 4-플루오로벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C31H33FN4O4S로서)
계산치(%) C:64.56 H:5.77 N:9.72
실측치(%) C:64.36 H:5.88 N:9.56
실시예 93
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(2-티오펜술포닐)아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 2-티오펜술폰아미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C29H32N4O4S2로서)
계산치(%) C:61.68 H:5.71 N:9.92
실측치(%) C:61.70 H:5.78 N:9.76
실시예 94
N-(아미노술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 술파미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C25H31N5O4S로서)
계산치(%) C:60.34 H:6.28 N:14.07
실측치(%) C:60.09 H:6.27 N:14.04
실시예 95
N-(N,N-디메틸아미노술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 N,N-디메틸술파미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C27H35N5O4S로서)
계산치(%) C:61.69 H:6.71 N:13.32
실측치(%) C:61.60 H:6.64 N:13.24
실시예 96
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(모르폴린-4-일술포닐)아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 모르폴린-4-일술폰아미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C29H37N5O5S로서)
계산치(%) C:61.36 H:6.57 N:12.34
실측치(%) C:61.11 H:6.59 N:12.03
실시예 97
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(피롤리딘-1-일술포닐)아세트아미드
p-톨루엔술폰아미드 대신에 피롤리딘-1-일술폰아미드를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C29H37N5O4S로서)
계산치(%) C:63.13 H:6.76 N:12.69
실측치(%) C:63.11 H:6.78 N:12.49
실시예 98
[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산페닐
p-톨루엔술폰아미드 대신에 술파민산페닐에스테르를 사용하여 실시예 85와 동일 방법에 의해 제조하였다.
원소 분석치(C31H34N4O5S로서)
계산치(%) C:64.79 H:5.96 N:9.75
실측치(%) C:64.93 H:6.01 N:9.59
실시예 99
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산 1.50 g을 무수 테트라히드로푸란 20 ml에 용해하고, 빙냉 교반하에, 트리에틸아민 0.500 ml, 이어서 클로로탄산에틸 0.376 ml를 첨가하였다. 빙냉 45분 교반한 후, 암모니아를 포화시킨 테트라히드로푸란 용액 20 ml를 첨가하고, 1시간 더 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 실온 18시간 교반한 후, 용매를 거의 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하며, 초산에틸로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액, 물로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르로 세정하며, 감압하에 건조하여, 목적물 1.19 g을 얻었다.
원소 분석치(C25H30N4O2로서)
계산치(%) C:71.74 H:7.22 N:13.39
실측치(%) C:71.79 H:7.30 N:13.34
실시예 100
N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산나트륨염
아르곤 분위기하에, 2-피콜린 1.443 g의 1,2-디클로로에탄 1.7 ml 용액을 -10℃로 냉각하였다. 이어서, 클로로술폰산의 1,2-디클로로에탄 3.5 ml 용액을 0℃ 이하에서 적하하여, 15분 교반한 후, 2-[4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시]아세트아미드 712 mg을 첨가하였다. 반응액을 75℃로 가온하여, 2시간 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 디클로로메탄으로 반응액을 희석하고, 0.6M 황산수소나트륨 수용액, 이어서 물로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산 798 mg을 얻었다.
원소 분석치(C25H30N4O5SN·0.5CHCl3로서)
계산치(%) C:54.86 H:5.51 N:10.04
실측치(%) C:54.72 H:5.51 N:9.84
실시예 101
실시예 100에서 얻어진 화합물 100 mg을 에탄올-물(1:1)의 혼액 1 ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 0.200 ml를 첨가하였다. 용매를 증류 제거하고, 에탄올과 메탄올의 혼액으로 고화시키며, 여과 수취한 후, 감압하에 건조하여, 표기 화합물 49 mg을 얻었다.
무색 고체
원소 분석치(C25H29N4O5SNa·1.5H2O로서)
계산치(%) C:54.83 H:5.89 N:10.23
실측치(%) C:54.39 H:5.48 N:10.07
시험예 1
인간 혈소판 응집 억제 시험
건강한 정상인으로부터 채혈한 시트르산 가혈액을 200×g으로 10분간 원심 분리하고, 상층을 회수하여 혈소판 농후 혈장(PRP)을 얻었다. 이어서, 나머지 시트르산 가혈액을 1500×g으로 10분간 원심 분리하고, 상청을 회수하여 혈소판 결핍 혈장(PPP)을 얻었다. PRP의 혈소판수가 약 300,000개/μl이 되도록 필요에 따라서 PPP으로 희석한 후에, 이하의 실험에 사용하였다. 혈소판 응집은 혈소판 응집 측정 장치를 사용하여 측정하였다.
PRP 180 μl을 측정용 큐벳(cuvette)에 넣고, 37℃에서 1분간 가온한 후, 피검 약물 용액 10 μl(피검 약물을 1.5배 당량의 수산화나트륨 수용액으로 용해한 후에 물로 희석하여 조제함)를 첨가하고, 2분간 더 가온하였다. 이어서, 최종 농도가 1×10-5M이 되도록 아데노신이인산(ADP) 수용액 10 μl를 첨가하여 응집을 야기하고, 7분간 관찰하였다. 피검 약물 용액 대신에 물을 첨가했을 때의 응집율(대조군)에 대한, 피검 약물 첨가시의 응집율로부터 응집 억제율을 산출하였다. 피검 약물은 최종 농도가 10-8∼10-4M이 되도록 첨가하여, 각 농도에 있어서의 억제값으로부터 IC50치를 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 인간의 혈소판에 대하여 강한 응집 억제 작용을 갖는 것이 분명하다.
인간 혈소판 응집 억제 시험
IC50(μM)
실시예 42 0.2
실시예 43 0.8
실시예 46 0.5
실시예 48 0.4
실시예 64 0.2
실시예 65 0.3
실시예 73 0.2
실시예 74 0.8
실시예 75 0.2
실시예 78 0.3
시험예 2
인간 혈소판막으로의3H-Iloprost 결합 억제 시험
100 μg 단백질의 인간 혈소판막을 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 5 nM3H-Iloprost를 포함하는 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 200 μl으로 현탁하고, 5 μM 비표지 Iloprost 또는 1 μM의 실시예 64의 화합물 공존하에 37℃, 10분간 항온처리하였다. 혈소판막을 유리 섬유 여과지에 흡착시키고, 50 mM Tris-HCl 완충액으로 4회 세정한 후 그 방사 활성을 측정하였다. 1 μM의 실시예 64의 화합물은3H-Iloprost의 결합을 85% 억제하였다.
시험예 3
인간 혈소판내 cAMP 증가 작용
각종 농도의 실시예 64의 화합물을 포함하는 2×108개/ml의 인간 세정 혈소판 현탁액 500 μl를 37℃에서 10분간 항온처리한 후, 1M의 과염소산 수용액을 첨가하고, 초음파 처리를 더 하였다. 이것을 원심 분리하여 상청을 1M의 탄산수소칼륨 수용액으로 중화한 후, 다시 원심 분리를 하여 상청을 회수하였다. 이 상청 중의 cAMP 량을 ELISA법으로 정량하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이 세포내 cAMP량은 실시예 64의 화합물의 농도에 따라 증가하였다.
인간 혈소판내 cAMP 증가 작용
실시예 64의 화합물의 농도(nM) cAMP(pmol/108개 혈소판)
10 3.7
30 6.4
100 20.7
300 28.5
1000 39.4
3000 35.3
시험예 1∼3으로부터 본 발명에 따른 화합물이 PGI2수용체 작동 작용에 기초하여 혈소판 응집을 억제하는 것은 분명하다.
시험예 4
마우스 간이 급성 독성 시험
1군 3마리의 마우스에게 실시예 42의 화합물을 10, 30, 100 mg/kg의 용량으로 각각 경구 투여하였다. 모든 용량에 있어서도 사망예는 없었다.
또한, 1군 5마리의 마우스에게 실시예 64의 화합물을 300 mg/kg의 용량으로경구 투여한 바, 사망예는 확인되지 않았다.
시험예 5
원숭이 생체외(ex vivo) 혈소판 응집 억제 실험
실험 방법
실시예 84의 화합물을 0.3 또는 1 mg/kg의 용량으로 각각 2마리의 게잡이 원숭이(Macaca fascicularis, 수컷, 3∼5세)에 경구 투여하고, 투여전 및 투여로부터 2, 4, 8시간 후에, 3.8% 시트르산 수용액을 채혈량의 1/10 함유하는 주사기를 사용하여 각 4.5 ml 채혈하였다. 시트르산 가혈액을 200×g으로 10분 간원심 분리하고, 상층의 혈소판 농후 혈장(PRP)을 채취하고, 나머지 혈액을 1500×g으로 10분간 더 원심 분리한 후, 상청을 회수하여, 혈소판 결핍 혈장(PPP)을 얻었다. PRP 190 μl를 측정용 큐벳에 넣고, 37℃에서 1분간 가온한 후, 5∼30 μM ADP 용액 10 μl을 첨가하여 응집을 야기하였다. PPP를 맹검으로 하여, 혈소판 응집 측정 장치(PM8C, 메바닉스, 동경)로 혈소판 응집율을 측정하고, 약제 투여전의 응집율과 투여후의 응집율의 비교로부터 하기 식에 의해 혈소판 응집 억제율을 구하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
혈소판 응집 억제율(%)= 100-(약제 투여후의 응집율)/(약제 투여전의 응집율) ×100
실시예 84의 화합물의 혈소판 응집 억제율(%)
시간(hr) 실시예 84의 화합물의 투여량(mg/kg)
0.3 1
2 28 63
4 34 40
8 19 52
실시예 84의 화합물은 투여 2∼8시간에 걸쳐 지속적이고 또한 용량 의존적으로 혈소판 응집을 억제하고, 약효 지속이 긴 것이 분명하다.
제제예 1
정제(내복정)
처방 1정 200 mg 중
실시예 40의 화합물20 mg
옥수수 전분88 mg
결정셀룰로오스80 mg
카르복시메틸셀룰로오스칼슘10 mg
경질무수규산1 mg
스테아린산마그네슘1 mg
이 비율의 혼합 분말을 타정 성형하여 내복정으로 한다.
제제예 2
정제(내복정)
처방 1정 120 mg 중
실시예 51의 화합물1 mg
젖당60 mg
옥수수 전분30 mg
결정셀룰로오스20 mg
히드록시프로필셀룰로오스7 mg
스테아린산마그네슘2 mg
이 비율의 혼합 분말을 타정 성형하여 내복정으로 한다.
제제예 3
정제(내복정)
처방 1정 180 mg 중
실시예 63의 화합물100 mg
젖당45 mg
옥수수 전분20 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스9 mg
폴리비닐알코올(부분 비누화물)5 mg
스테아린산마그네슘 1 mg
이 비율의 혼합 분말을 타정 성형하여 내복정으로 한다.
본 발명 화합물은, PGI2수용체 작동 작용을 지니고 또한 독성이 낮기 때문에, 혈소판 응집 억제제 등의 치료제로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 다음 화학식(1)으로 표시되는 복소환 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 PGI2수용체 작동제:
    상기 식 중,
    R1, R2는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타내며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y는 N, N→O 또는 CR5를 나타내고,
    Z는 N 또는 CR6을 나타내며,
    R5, R6은 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내며,
    A는 NR7, O, S, SO, SO2또는 에틸렌을 나타내고, R7은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타내며,
    D는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내거나,또는
    A와 D는 하나가 되어 다음 화학식(2)으로 표시되는 2가의 기를 나타내고,
    [여기서, r은 0∼2의 정수를 나타내고, q는 2∼3의 정수를 나타내며, t는 0∼4의 정수를 나타낸다]
    E는 페닐렌 또는 단결합을 나타내거나, 또는
    D와 E는 하나가 되어 다음 화학식(3)으로 표시되는 2가의 기를 나타내며,
    [여기서,는 단결합, 또는 이중결합을 나타내고, u는 0∼2의 정수를 나타내며, v는 0 또는 1을 나타낸다]
    G는 O, S, SO, SO2또는 C(R8)(R9)를 나타내고, R8, R9는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타내며,
    R3, R4는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타내며,
    Q는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22)으로 표시되는 기를 나타낸다.
    [여기서, R10은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다]
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y 및 Z가 다음 (1) 또는 (2) 중 어느 하나의 경우이고,
    (1) Y = N 또는 CH, Z = N 또는 CH
    (2) Y = N→O, Z = CH
    A가 NR7이며, R7이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고,
    D가 알킬렌 또는 알케닐렌이며,
    E가 단결합이고,
    G가 O, S, SO, SO2또는 C(R8)(R9)이며, R8, R9는 각각 수소이고,
    R3, R4가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
    Q가 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴 또는 화학식(22)으로 표시되는 기이고, 여기서 R10은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이며, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는 것인 화학식(1)으로 표시되는 복소환 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 PGI2수용체 작동제.
  3. 제1항에 있어서,
    R1, R2가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y 및 Z가 다음 (1) 또는 (2) 중 어느 하나의 경우이고,
    (1) Y = N, Z = CH
    (2) Y = CH, Z = N 또는 CH
    A가 NR7이며, R7이 수소 또는 알킬이고,
    D가 알킬렌이며,
    E가 단결합이고,
    G가 O이며,
    R3, R4가 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬이며,
    Q가 카르복시, 테트라졸릴 또는 화학식(22)으로 표시되는 기이며, 여기서 R10은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는 것인 화학식(1)으로 표시되는 복소환 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 PGI2수용체 작동제.
  4. 제1항에 있어서,
    R1, R2가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y가 N이고,
    Z가 CH이며,
    A가 NR7이고, R7이 알킬이며,
    D가 알킬렌이고,
    E가 단결합이며,
    G가 O이고,
    R3, R4가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
    Q가 카르복시 또는 화학식(22)으로 표시되는 기이며, 여기서 R10은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는 것인 화학식(1)으로 표시되는복소환 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 PGI2수용체 작동제.
  5. 제1항에 있어서, 복소환 유도체가 다음 (1)∼(32)의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 복소환 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 PGI2수용체 작동제:
    (1) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (2) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (3) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
    (4) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
    (5) 2,3-디페닐-5-{N-[4-(카르복시메톡시)부틸]-N-메틸아미노}피라진 1-옥사이드
    (6) 2-{4-[N-(4,5-디-p-톨릴피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (7) 7-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]헵탄산
    (8) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸티오]초산
    (9) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산
    (10) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴-1,2,4-트리아진-3-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
    (11) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-에틸아미노]부틸옥시}초산
    (12) 2-{4-[N-(2,3-디페닐피리딘-6-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (13) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸술피닐]초산
    (14) 2-{4-[N-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (15) 2-{4-[N-(4,5-디페닐피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (16) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(p-톨루엔술포닐)아세트아미드
    (17) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(이소프로필술포닐)아세트아미드
    (18) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(트리플루오로메탄술포닐)아세트아미드
    (19) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(o-톨루엔술포닐)아세트아미드
    (20) N-(벤젠술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
    (21) N-(4-클로로벤젠술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
    (22) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아세트아미드
    (23) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(4-플루오로벤젠술포닐)아세트아미드
    (24) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(2-티오펜술포닐)아세트아미드
    (25) N-(아미노술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
    (26) N-(N,N-디메틸아미노술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
    (27) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(모르폴린-4-일술포닐)아세트아미드
    (28) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(피롤리딘-1-일술포닐)아세트아미드
    (29) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산페닐
    (30) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산
    (31) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산 나트륨염
    (32) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 복소환 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 혈소판 응집 억제제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 복소환 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 만성 동맥 폐색증 치료제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 복소환 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 간헐성 파행 치료제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재한 복소환 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 말초 동맥 색전증 치료제.
  10. 다음 화학식(1z)으로 표시되는 화합물로서, 다음 (I)∼(V) 중 어느 하나의 경우인 복소환 유도체 또는 그 염:
    (I)
    R91, R92는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타내며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y9는 N 또는 N→O를 나타내고,
    Z9는 N 또는 CR96을 나타내며, R96은 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내고,
    A9는 NR97, O, S, SO, SO2또는 에틸렌을 나타내며, R97은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타내고,
    D9는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내거나, 또는
    A9와 D9는 하나가 되어 다음 화학식(2z)으로 표시되는 2가의 기를 나타내며,
    [여기서, m은 0∼2의 정수를 나타내고, k는 2∼3의 정수를 나타내며, n은 0∼4의 정수를 나타낸다]
    E9는 페닐렌 또는 단결합을 나타내거나, 또는
    D9와 E9는 하나가 되어 다음 화학식(3z)으로 표시되는 2가의 기를 나타내고,
    [여기서,는 단결합, 또는 이중결합을 나타내고, w는 0∼2의 정수를 나타내며, x는 0 또는 1을 나타낸다]
    G9는 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)를 나타내며, R98, R99는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타내며,
    R93, R94는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타내며,
    Q9는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22z)으로 표시되는 기를 나타내는 것인 화학식(1z):
    [여기서, R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬,알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다];
    (II)
    R91, R92는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타내며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y9는 CR95를 나타내고,
    Z9는 N 또는 CR96을 나타내며,
    R95, R96은 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내며,
    A9는 SO 또는 SO2를 나타내고,
    D9는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내거나, 또는
    A9와 D9는 하나가 되어 다음 화학식(2z)으로 표시되는 2가의 기를 나타내며,
    [여기서, m은 0∼2의 정수를 나타내고, k는 2∼3의 정수를 나타내며, n은 0∼4의 정수를 나타낸다]
    E9는 페닐렌 또는 단결합을 나타내거나, 또는
    D9와 E9는 하나가 되어 다음 화학식(3z)으로 표시되는 2가의 기를 나타내고,
    [여기서,는 단결합, 또는 이중결합을 나타내고, w는 0∼2의 정수를 나타내며, x는 0 또는 1을 나타낸다]
    G9는 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)를 나타내며, R98, R99는 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬을 나타내고,
    R93, R94는 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬을 나타내고,
    Q9는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22z)으로 표시되는 기를 나타내는 것인 화학식(1z):
    [여기서, R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다];
    (III)
    R91, R92는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타내며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y9는 CR95를 나타내고,
    Z9는 N 또는 CR96을 나타내며,
    R95, R96은 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내며,
    A9는 NR97, O, S 또는 에틸렌을 나타내고, R97은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타내며,
    D9는 알케닐렌을 나타내거나, 또는
    A9와 D9는 하나가 되어 다음 화학식(2z)으로 표시되는 2가의 기를 나타내고,
    [여기서, m은 0∼2의 정수를 나타내고, k는 2∼3의 정수를 나타내며, n은 0∼4의 정수를 나타낸다]
    E9는 페닐렌 또는 단결합을 나타내거나, 또는
    D9와 E9는 하나가 되어 다음 화학식(3z)으로 표시되는 2가의 기를 나타내며,
    [여기서,는 단결합, 또는 이중결합을 나타내고, w는 0∼2의 정수를 나타내며, x는 0 또는 1을 나타낸다]
    G9는 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)를 나타내고, R98, R99는 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬을 나타내고,
    R93, R94는 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬을 나타내고,
    Q9는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22z)으로 표시되는 기를 나타내는 것인 화학식(1z):
    [여기서, R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다];
    (IV)
    R91, R92는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타내며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y9는 CR95를 나타내고,
    Z9는 N 또는 CR96을 나타내며,
    R95, R96은 동일하거나 또는 다르고, 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내며,
    A9는 NR97, O, S 또는 에틸렌을 나타내고, R97은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타내며,
    D9는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌을 나타내고,
    E9는 페닐렌을 나타내며,
    G9는 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)를 나타내고, R98, R99는 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬을 나타내고,
    R93, R94는 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬을 나타내고,
    Q9는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22z)으로 표시되는 기를 나타내는 것인 화학식(1z):
    [여기서, R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노·및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다];
    (V)
    R91, R92는 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y9는 CR95를 나타내고,
    Z9는 N 또는 CR96을 나타내며,
    R95, R96은 각각 수소를 나타내고,
    A9는 NR97을 나타내며, R97은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타내고,
    D9는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌을 나타내며,
    E9는 단결합을 나타내고,
    G9는 O를 나타내며,
    R93, R94는 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬을 나타내며,
    Q9는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 다음 화학식(22z)으로 표시되는 기를 나타내는 것인 화학식(1z):
    [여기서, R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택된다].
  11. 제10항에 있어서, 복소환 유도체가 다음 (i)∼(iii) 중 어느 하나의 경우인 복소환 유도체 또는 그 염:
    (i)
    R91, R92가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y9및 Z9가 다음 (1) 또는 (2)의 어느 하나의 경우이고,
    (1) Y9= N, Z9= N 또는 CH
    (2) Y9= N→O, Z9= CH
    A9가 NR97이며, R97이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고,
    D9가 알킬렌이며,
    E9가 단결합이고,
    G9가 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)이며, R98, R99는 각각 수소이고,
    R93, R94가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
    Q9가 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴 또는 화학식(22z)으로 표시되는기이며, 여기서 R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는 것인 화학식(1z);
    (ii)
    R91, R92가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y9가 CH이고, Z9가 N 또는 CH이며,
    A9가 NR97이고, R97이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이며,
    D9가 알킬렌이고,
    E9가 단결합이며,
    G9가 O이고,
    R93, R94가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
    Q9가 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴 또는 화학식(22z)으로 표시되는 기이며, 여기서 R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는 것인 화학식(1z);
    (iii)
    R91, R92가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y9및 Z9가 다음 (1) 또는 (2) 중 어느 하나의 경우이고,
    (1) Y9= N 또는 CH, Z9= N 또는 CH
    (2) Y9= N→O, Z9= CH
    A9가 NR97이며, R97이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고,
    D9가 알케닐렌이며,
    E9가 단결합이고,
    G9가 O, S, SO, SO2또는 C(R98)(R99)이며, R98, R99는 각각 수소이고,
    R93, R94가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
    Q9가 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴 또는 화학식(22z)으로 표시되는 기이며, 여기서 R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는 것인 화학식(1z).
  12. 제10항에 있어서,
    R91, R92가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y9및 Z9가 다음 (1) 또는 (2)의 어느 하나의 경우이고,
    (1) Y9= N, Z9= CH
    (2) Y9= CH, Z9= N 또는 CH
    A9가 NR97이며, R97이 수소 또는 알킬이고,
    D9가 알킬렌이며,
    E9가 단결합이고,
    G9가 O이며,
    R93, R94가 동일하거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬이며,
    Q9가 카르복시, 테트라졸릴 또는 화학식(22z)으로 표시되는 기이며, 여기서 R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이고, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르며, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는 것인 화학식(1z)으로 표시되는 복소환 유도체 및 그 염.
  13. 제10항에 있어서,
    R91, R92가 동일하거나 또는 다르고, 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, 상기 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되며,
    Y9가 N이고,
    Z9가 CH이며,
    A9가 NR97이고, R97이 알킬이며,
    D9가 알킬렌이고,
    E9가 단결합이며,
    G9가 O이고,
    R93, R94가 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 알킬이고,
    Q9가 카르복시 또는 화학식(22z)으로 표시되는 기이고, 여기서 R910은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환기이며, 이러한 알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 복소환기의 치환기는 동일하거나 또는 다르고, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬,알킬술포닐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 1∼3개 선택되는 것인 화학식(1z)으로 표시되는 복소환 유도체 또는 그 염.
  14. 제10항에 있어서, 복소환 유도체가 다음 (1)∼(32)의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 복소환 유도체 또는 그 염:
    (1) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (2) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (3) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
    (4) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
    (5) 2,3-디페닐-5-{N-[4-(카르복시메톡시)부틸]-N-메틸아미노}피라진 1-옥사이드
    (6) 2-4-[N-(4,5-디-p-톨릴피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (7) 7-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]헵탄산
    (8) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸티오]초산
    (9) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-메틸아미노]-(Z)-2-부텐-1-일옥시]초산
    (10) 2-{4-[N-(5,6-디-p-톨릴-1,2,4-트리아진-3-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}초산
    (11) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-에틸아미노]부틸옥시}초산
    (12) 2-{4-[N-(2,3-디페닐피리딘-6-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (13) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸술피닐]초산
    (14) 2-{4-[N-(5,6-디페닐-1,2,4-트리아진-3-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (15) 2-{4-[N-(4,5-디페닐피리미딘-2-일)-N-메틸아미노]부틸옥시}초산
    (16) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(p-톨루엔술포닐)아세트아미드
    (17) 2-4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(이소프로필술포닐)아세트아미드
    (18) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(트리플루오로메탄술포닐)아세트아미드
    (19) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(o-톨루엔술포닐)아세트아미드
    (20) N-(벤젠술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
    (21) N-(4-클로로벤젠술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
    (22) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아세트아미드
    (23) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(4-플루오로벤젠술포닐)아세트아미드
    (24) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(2-티오펜술포닐)아세트아미드
    (25) N-(아미노술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
    (26) N-(N,N-디메틸아미노술포닐)-2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세트아미드
    (27) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(모르폴린-4-일술포닐)아세트아미드
    (28) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(피롤리딘-1-일술포닐)아세트아미드
    (29) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산페닐
    (30) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산
    (31) N-[2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}아세틸]술파민산나트륨염
    (32) 2-{4-[N-(5,6-디페닐피라진-2-일)-N-이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸술포닐)아세트아미드.
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