BRPI0209249B1 - agonista de receptor de pgi2, inibidor de agregacao de plaqueta, agentes terapeuticos e derivados de composto heterociclico - Google Patents

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Abstract

"derivados de composto heterocíclico e medicamentos". a presente invenção provê um composto que é útil como um agonista de receptor de pgi~ 2~, e uma composição farmacêutica. a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela seguinte fórmula [1]: -conh-so~ 2~-r^ 910^ (22 z) (r^ 1^ e r^ 2^ são idênticos ou diferentes e cada um representa arila opcionalmente substituída, y representa n ou ch, z representa n ou ch, a representa nh, nr^ 5^, o, s, ou etileno, r^ 5^ representa alquila, d representa alquileno ou alquenilono, e representa fenileno ou ligação simples, g representa o, s, ou ch~ 2~, r^ 3^ e r^ 4^ são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquil, q representa carbóxi, alcóxi carbonila, tetrazolila, carbamoíla, ou n-(alquil sulfonil) carbamoíla, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTA DE RECEPTOR DE PGI2, INIBIDOR DE AGREGAÇÃO DE PLAQUETA, AGENTES TERAPÊUTICOS E DERIVADOS DE COMPOSTO HETEROCÍCLICO".
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um novo derivado heterocíclico que é útil como um medicamento, ou um seu sal, e um agonista de receptor de PGI2 contendo o mesmo como um ingrediente ativo.
Antecedentes da Técnica Prostaglandina l2 (PGI2) é produzida a partir de ácido araquidô-nico através prostaglandina H2 (PGH2) no corpo vivo e tem vários potentes efeitos farmacológicos tais como inibição de agregação de plaquetas, vaso-dilatação, inibição da deposição de lipídeo, e inibição da ativação de leucó-citos. Por isso é considerado que PGI2 é eficaz para o tratamento de doenças vasculares periféricas (por exemplo, arteriosclerose obliterans, claudica-ção intermitente, embolismo arterial periférico, doença de vibração, e doença de Raynaud), lúpus sistêmico eritematoso, reoclusão ou restenose após an-gioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), arteriosclerose, trombose, neuropatia diabética, nefropatia diabética, hipertensão, doenças is-quêmicas (por exemplo, infarto cerebral e infarto miocardial), ataque isquê-mico transiente e glomerulonefrite, ou aceleração de angiogênese em técnica de reconstrução de vaso sangüíneo ou terapia de angiogênese.
Entretanto, PGI2 não é apropriada para uso como um medicamento porque é quimicamente instável e tem meia-vida biológica muito curta, e também tem um problema tal que um efeito colateral é provável de surgir porque é difícil separar o desejado efeito do outro efeito. Para o propósito de persistência de eficácia da droga, alívio de efeito colateral e aperfeiçoamento de aquiescência, preparações de atuação longa de prostaglandinas têm sido pesquisadas e desenvolvidas. Entretanto, resultados satisfatórios nunca foram obtidos.
Sob estas circunstâncias, é esperado que um agonista de receptor de PGI2, que é não-prostanóide e tem uma excelente afinidade para receptor de PGI2 e estabilidade química, exerça excelente efeito terapêutico como um medicamento como comparado com convencionais preparações de PGI2, e assim ele foi intensamente pesquisado e desenvolvido.
Por exemplo, é conhecido que derivados de imidazol (Br. J. Pharmcol., 102, 251 (1991)), derivados oxazol (J. Med. Chem., 35, 3498 (1992), J. Med. Chem., 36, 3884 (1993)), derivados pirazol (Folia Phermacol. Jp., 106, 181 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071(1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)), derivados de pirazinona (Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2787 (2000)) e derivados de oxima (Folia Phermacol. Jp., 106, 181(1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)) têm atividade agonística de receptor de PGI2. É também conhecido que derivados de 2,3-difenil pirazina (publicação de patente JP não-examinada No. H7-33752) têm um efeito herbicida, derivados de 2,3-difenil piridina e derivados de 5,6-difenil pirimidina (WO92/01675) têm um antagonismo de leucotrieno B4 e derivados de 2,3-difenil piridina (W096/18616) têm um efeito inibidor de síntese de óxido nítri-co. Entretanto, não é conhecido que estes compostos tenham uma atividade agonística de receptor de PGI2.
Exposição da Invenção Um objeto da presente invenção é prover um novo agonista de receptor de PGI2 e um novo derivado heterocíclico.
Para obtenção do objeto acima, os presentes inventores sintetizaram vários compostos durante o processo de estudo e verificaram que derivados heterocíclicos representados pela seguinte fórmula geral (1)(daqui por diante também referidos como derivados heterocíclicos (1)) têm excelente atividade agonística de receptor de PGI2, e assim a presente invenção foi completada.
(D onde R1 e R2 são idênticos ou diferentes e cada um representa uma arila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, al- quila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi amino, monoalquil amino, dialquilamino, carbóxi, ciano e nitro, Y representa N, N—>0 ou CR5, Z representa N ou CR6; e R5 e R6 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio, alquila ou ha-logênio, A representa NR7, O, S, SO, SO2, ou etileno, e R7 representa hidrogênio, alquila, alquenila ou cicloalquila, D representa alquileno ou alquenileno que estão opcionalmente substituídos com hidróxi, ou A e D estão combinados um com outro para formação de um grupo divalente representado pela seguinte fórmula (2): (2) r representa um número inteiro de 0 a 2, q representa um número inteiro de 2 a 3, e t representa um número inteiro de 0 a 4, E representa fenileno ou uma ligação simples, ou D e E são combinados um com o outro para formação de um grupo divalente representado pela seguinte fórmula (3): (....representa ligação simples de ligação dupla) u representa um número inteiro de 0 a 2, e v representa 0 ou 1, G representa O, S, SO, SO2, ou C(R8)(R9), e R8 e R9 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q representa carbóxi, alcóxi carbonila, tetrazolila, carbamoíla, monoalquil carbamoíla, dialquil carbamoíla, ou um grupo representado pela seguinte fórmula (22): R10 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de grupo alquila, arila, arilóxi ou heterocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, al-quil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro.
Entre os derivados heterocíclicos representados pela fórmula (1), compostos preferívis são os seguintes compostos onde R1 e R2 são idênticos ou diferentes e cada um representa fenila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila e alcóxi, Y e Z correspondem a qualquer dos seguintes casos (1) e (2): (1) Y é N ou CH, e Z é N ou CH, e (2) Y é N—>0, e Z é CH, A representa NR7, e R7 representa hidrogênio, alquila, ou ciclo- alquiia, D representa alquileno ou alquenileno, E representa ligação simples, G representa O, S, SO, SO2, ou C(R8)(R9), e R8 e R9 cada um representa hidrogênio, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, e Q representa carbóxi, alcóxi carbonila, tetrazolila ou um grupo representado pela fórmula (22), e R10 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcio- nalmente substituída, e os substituintes de grupos alquila, ariía, arilóxi ou heterocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleci onados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi Iquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dial-quil amino, carbóxi, ciano e nitro.
Entre os derivados heterocíclicos representados pela fórmula (1) , compostos mais preferíveis são os seguintes compostos onde R1 e R2 são idênticos ou diferentes e cada um representa fenila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila e alcóxi, Y e Z correspondem a qualquer um dos seguintes casos (1) e (2) : (1) Yé N, eZ éCH, e (2) Y é CH, e Z é N ou CH, A representa NR7, e R7 representa hidrogênio ou alquila, D representa alquileno, E representa ligação simples, G representa O, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q representa carbóxi, tetrazolila, ou um grupo representado pela fórmula (22), e R10 representa um grupo amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de grupo alquila, arila, arilóxi ou heterocíclico são id~enticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, aril sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro.
Entre os derivados heterocíclicos representados pela fórmula (1), compostos particularmente preferíveis são os seguintes compostos onde R1 e R2 são idênticos ou diferentes e cada um representa fenila opcional- mente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila e alcóxi, Y representa N, e Z representa CH, A representa NR7, e R7 representa alquila, D representa alquileno, E representa ligação simples, G representa O, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, e Q representa carbóxi ou um grupo representado pela fórmula (22), e R10 representa grupo amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidró-xi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído ou heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de grupo alquila, arila, arilóxi ou heterocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, al-quil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro.
Exemplos específicos de compostos preferíveis entre os derivados heterocíclicos representados pela fórmula (1) incluem os seguintes compostos (1) a (32): (1) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (2) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi) acético, (3) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, (4) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, (5) 1-óxido de 2,3-difenil-5-{N-[4-(carbóxi metóxi) butil]-N-metil amino} pirazi-na, (6) ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (7) ácido 7-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] heptanóico, (8) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butiltio} acético, (9) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-(Z)-2-buten-1-ilóxi} acético, (10) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, (11) ácido 2-{4-{N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-etil amino] butilóxi} acético, (12) ácido 2-{4-[N-(2,3-difenil piridin-6-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (13) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butil sulfnil} acético, (14) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (15) ácido 2-{4-[N-(4,5-difenil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (16) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(p-tolueno sulfonil) acetamida, (17) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(isopropil sulfonil) acetamida, (18) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino]butilóxi}-N-(triflúor metano sulfonil) acetamida, (19) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino]butilóxi}-N-(o-tolueno sulfonil) acetamida, (20) N-(benzeno sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (21) N-(4-cloro benzeno sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (22) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(4-metóxi benzeno sulfonil) acetamida, (23) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(4-flúor benzeno sulfonil) acetamida, (24) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(2-tiofeno sulfonil) acetamida (25) N-(amino sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (26) N-(N,N-dimetil amino sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (27) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(morfolin-4-il sulfonil) acetamida, (28) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(pirrolidin-1 -il sulfonil) acetamida, (29) éster fenílico de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico, (30) ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico, (31) sal de sódio de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico, e (32) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(metil sulfonil) acetamida.
Derivados heterocíclicos representados pela seguinte fórmula geral (1z) onde substituintes correspondem a qualquer um dos seguintes casos (I) a (V) (daqui por diante também referidos como derivados heterocíclicos (1z)) são novos compostos que nunca foram descritos em documentos. (1 z) R91 e R92 são idênticos ou diferentes e cada um representa arila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, al-quila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro, Y9 representa N ou N-^O, Z9 representa N ou CR96, e R96 representa hidrogênio, alquila, ou halogênio, A9 representa NR97, O, S, SO, S02, ou etileno, e R97 representa hidrogênio, alquila, alquenila, ou cicloalquila D9 representa alquileno ou alquenileno que estão opcionalmente substituídos com hidróxi, ou A9 e D9 são combinados um com o outro para formação de um grupo divalente representado pela seguinte fórmula (2z): (2z) m representa um número inteiro de 0 a 2, k representa um número inteiro de 2 a 3, e n representa um número inteiro de 0 a 4, E9 representa fenileno ou ligação simples, ou D9 e E9 são combinados um com o outro para formação de um grupo divalente representado pela seguinte fórmula (3z): (3z) (....representa ligação simples de ligação dupla) w representa um número inteiro de 0 a 2, e x representa 0 ou 1, G9 representa O, S, SO, S02, ou C(R98)(R99), e R98 e R99 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, R93 e R94 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q9 representa carbóxi, alcóxi carbonila, tetrazolila, carbamoíla, monoalquil carbamoíla, dialquil carbamoíla, ou um grupo representado pela seguinte fórmula (22z): \CuC-i JLt J R910 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de alquila, arila, arilóxi ou heterocíclico são os mesmos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, al-quil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro; (H) R91 e R92 são idênticos ou diferentes e cada um representa arila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halog~enio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro, Y9 representa CR95, Z9 representa N ou CR96, e R95 e R96 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio, alquila, ou halogênio, A9 representa SO ou SO2, D9 representa alquileno ou alquenileno que estão opcionalmente substituídos com hidróxi, ou A9 e D9 são combinados um com outro para formação de um grupo divalente representado pela seguinte fórmula (2z): m representa um número inteiro de 0 a 2, k representa um número inteiro de 2 a 3, e n representa um número inteiro de 0 a 4, E9 representa fenileno ou ligação simples, ou D9 e E9 são combinados um com o outro para formação de um grupo representado pela seguinte fórmula (3z): (....representa ligação simples de ligação dupla) w representa um número inteiro de 0 a 2, e x representa 0 ou 1, G9 representa O, S, SO, S02, ou C(R98)(R99), e R98 e R99 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, R93 e R94 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q9 representa carbóxi, alcóxi carbonila, tetrazolila, carbamoíla, monoalquil carbamoíla, dialquil carbamoíla, ou um grupo representado pela seguinte fórmula (22z): R910 representa grupo amino, monoalquil amino, dialquiol amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de grupo alquila, arila, arilóxi ou heterocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, al-quil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro; (III) R91 R92 são idênticos ou diferentes e cada um representa arila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro, Y9 representa CR95, Z9 representa N ou CR96, e R95 e R96 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio, alquila, ou halogênio, A9 representa NR97, O, S, ou etileno, e R97 representa hidrogênio, alquila, alqenila, ou cicloalquila, D9 representa alquenileno, ou A9 e D9 são combinados um com o outro para formação de um grupo divalente representado pela seguinte fórmula (2z): m representa um número inteiro de 0 a 2, k representa um número inteiro de 2 a 3, e n representa um número inteiro de 0 a 4, E9 representa fenileno ou ligação simples, ou D9 e E9 são combinados um com o outro para formação de um grupo divalente representado pela seguitne fórmula (3z): (..... representa ligação simples de ligação dupla) w representa um número inteiro de 0 a 2 e x representa 0 ou 1, G9 representa O, S, SO, S02 ou C(R98)(R99), e R98, R99 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, R93 e R94 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q9 representa carbóxi, alcóxi carbonila, tetrazolila, carbamoíla, monoalquil carbamoíla, dialquil carbamoíla, ou um grupo representado pela seguinte fórmula (22z): R910 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de grupo alquila, arila, arilóxi ou heterocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila,alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro; (IV) R91 e R92 são idênticos ou diferentes e cada um representa arila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, al-quila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro, Y9 representa CR95, Z9 representa N ou CR96, e R95 e R96 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio, alquila ou halogênio, A9 representa NR97, O, S, ou etileno, e R97 representa hidrogênio, alquila, alquenila, ou cicloalquila, D9 representa alquileno que está opcionalmente substituído com hidróxi, E9 representa fenileno, G9 representa O, S, SO, S02, ou C(R98)(R99), e R98 e R99 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, R93 e R94 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q9 representa carbóxi, alcóxi carbonil, tetrazolila, carbamoíla, monoalquil carbamoíla, dialquil carbamoíla ou um grupo representado pela fórmula (22z): R910 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de alquila, arila, arilóxi, ou grupo heterocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, car- bóxi, ciano e nitro; e (V) R91 e R92 são idênticos ou diferentes e cada um representa fenila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, al-quila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro, Y9 representa CR95, Z9 representa N ou CR96, e R95 e R96 cada um representa hidrogênio, A9 representa NR97, e R97 representa hidrogênio, alquila, alque-nila, ou cicloalquila, D9 representa alquileno que está opcionalmente substituído com hidróxi, E9 representa ligação simples, G9 representa O, R93 e R94 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q9 representa carbóxi, alcóxi carbonila, tetrazolila, carbamoíla, monoalquil carbamoíla, dialquil carbamoíla, ou um grupo representado pela seguinte fórmula (22z): (4) (la) e R910 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de alquila, arila, arilóxi, ou grupo heterocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, al-quil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro.
Entre os novos derivados heterocíclicos (1z) descritos acima, compostos preferíveis são os seguintes compostos onde substituintes correspondem a qualquer um dos seguintes casos (i) a (iii): (1) R91 e R92 são idênticos ou diferentes e cada um representa fenila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, al-quila e alcóxi, Y9 e Z9 correspondem a qualquer um dos seguintes casos (1) e (2) : (1) Y9éN,eZ9éNou CH, e (2) Y9 é N—>0, eZ9é CH, A9 representa NR97 e R97 representa hidrogênio, alquila, ou ci- cloalquila, D9 representa alquileno, E9 representa ligação simples, G9 representa O, S, SO, SO2, ou C(R98)(R99), e R98 e R99 cada um representa hidrogênio, R93 e R94 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, e Q9 representa carbóxi, alcóxi carbonila, tetrazolila, ou um grupo representado pela fórmula (22z), R910 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de alquila, arila, arilóxi ou grupo he-terocíclico sãoidênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro; (ü) R91 e R92 são idênticos ou diferentes e cada um representa fenila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, al-quila e alcóxi, Y9 representa CH, e Z9 representa N ou CH, A9 representa NR97, e R97 representa hidrogênio, alquila, ou ci- cloalquila, D9 representa alquileno, E9 representa ligação simples, G9 representa O, R93 e R94 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q9 representa carbóxi, alcóxi carbonila, tetrazolila, ou um grupo representado pela fórmula (22z), R910 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída,arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de alquila, arila, arilóxi ou grupo he-terocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro; e (iü) R91 e R92 são idênticos ou diferentes e cada um representa fenila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila e alcóxi, Y9 e Z9 correspondem a qualquer um dos seguintes casos (1) e (2): A9 representa NR97, e R97 representa hidrogênio, alquila, ou ci- cloalquila, D9 representa alquenileno, E9 representa ligação simples, G9 representa O, S, SO, S02, ou C(R98)(R99), e R98 e R99 cada representa hidrogênio, R93 e R94 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q9 representa carbóxi, alcóxi carbonila, tetrazolila, ou um grupo representado pela fórmula (22z), R910 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de alquila, arila, arilóxi, ou grupo heterocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquil tio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro.
Entre novos derivados heterocíclicos (1z) descritos acima, compostos mais preferíveis são os seguintes compostos onde R91 e R92 são idênticos ou diferentes e cada um representa fenila opcionalmente substituída, e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila e alcóxi, Y9 e Z10 correspondem a qualquer um dos seguintes casos (1) e (2): Aa representa NRa/\ R9/ representa hidrogênio ou alquila, D9 representa alquileno, E9 representa ligação simples, G9 representa O, R93 e R94 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q9 representa carbóxi, tetrazolila, ou um grupo representado pela fórmula (22z), R910 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de alquila, arila, arilóxi ou grupo heterocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil ami-no, carbóxi, ciano e nitro.
Entre os novos derivados heterocíclicos (1z) descritos acima, compostos particularmente preferíveis são os seguintes compostos onde R91 e R92 são idênticos ou diferentes e cada um representa fenila opcionalmente substituída,e os substituintes são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila e alcóxi. Y9 representa N, e Z9 representa CH, A9 representa NR97 e R97 representa alquila, D9 representa alquileno, E9 representa ligação simples, G9 representa O, r93 e R94 sãQ jdênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila, Q9 representa carbóxi ou um grupo representado pela fórmula (22z), R910 representa amino, monoalquil amino, dialquil amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, ou grupo heterocíclica opcionalmente substituída, e os substituintes de alquila, arila, arilóxi ou grupo heterocíclico são idênticos ou diferentes e 1 a 3 substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, aril alquila, alcóxi, alquiltio, alcóxi alquila, alquil sulfonila, hidróxi, amino, monoalquil amino, dialquil amino, carbóxi, ciano e nitro.
Exemplos específicos de compostos preferíveis entre novos derivados heterocíclicos (1z) descritos acima incluem os seguintes compostos (1) a (32): (1) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (2) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (3) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, (4) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, (5) 1-óxido de 2,3-difenil-5-{N-[4-(carbóxi metóxi) butil]-N-metil amino} pirazi-na, (6) ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (7) ácido 7-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] heptanóico, (8) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butiltio} acético, (9) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-(Z)-2-buten-1-ilóxi} acético, (10) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, (11) ácido 2-{4-{N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-etil amino] butilóxi} acético, (12) ácido 2-{4-[N-(2,3-difenil piridin-6-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (13) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butil sulfinil} acético, (14) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (15) ácido 2-{4-[N-(4,5-difenil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (16) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(p-tolueno sulfonil) acetamida, (17) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(isopropil sulfonil) acetamida, (18) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(triflúor metano sulfonil) acetamida, (19) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(o-tolueno sulfonil) acetamida, (20) N-(benzeno sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (21) N-(4-cloro benzeno sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (22) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(4-metóxi benzeno sulfonil) acetamida, (23) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(4-flúor benzeno sulfonil) acetamida, (24) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(2-tiofeno sulfonil) acetamida (25) N-(amino sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] bu-tilóxi} acetamida, (26) N-(N,N-dimetil amino sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (27) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(morfolin-4-il sulfonil) acetamida, (28) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(pirrolidin-1-il sulfonil) acetamida, (29) éster fenílico de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico, (30) ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico, (31) sal de sódio de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico, e (32) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(metil sulfonil) acetamida. A presente invenção será descrita em detalhes abaixo.
Exemplos de "alquila" incluem alquila reta ou ramificada tenda de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butil, n-pentila, isopentila, n-hexila, e isohe-xila. Particularmente, alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono é preferível.
Exemplos da porção alquila de "haloalquila", "arilalquila", "ariltio", "alcóxi alquila", "alquil sulfonila", "monoalquil amino", "dialquil amino", "mo-noalquil carbazoíla" e "dialquil carbamoíla" incluem alquila descrito acima.
Exemplos de "alcóxi" incluem alcóxi reto ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxixi, n-pentilóxi, isopentilóxi, n-hexilóxi, e isso-hexilóxi. Particularmente, alcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono é preferível.
Exemplos da porção alquila de "alcóxi carbonila" e "alcóxi alqui-la" incluem alquila descrita acima.
Exemplos de "alquenila" incluem uma alquenila reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila e 5-hexenila. Particularmente, alquenila tendo de 3 a 4 átomos de carbono é preferível.
Exemplos de "cicloalquila" incluem um cicloalquila tendo a 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, ciclo propila, ciclo butila, ciclo pentila, ciclo hexila, ciclo heptila, e ciclo octila. Particularmente, cicloalquila tendo 5 a 7 átomos de carbono é preferível.
Exemplos de "halogênio" incluem átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
Exemplos de "arila" incluem uma arila tendo de 6 a 10 átomos de carbono, por exemplo, fenila, 1-naftila, e 2-naftila. Particularmente, fenila é preferível.
Exemplos da proção arila de ”aril alquila" e "arilóxi" incluem arila descrita acima.
Exemplos de "alquileno" incluem um alquileno reto ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 1-metil etile-no, 2-metil etileno, trimetileno, tetrametileno, penta metileno, hexa metileno, hepta metileno e octa metileno. Particularmente, alquileno tendo a 3 a 6 átomos de carbono é preferível, e alquileno tendo 4 átomos de carbono é mais preferível.
Exemplos de "alquenileno" incluem um alquenileno reto ou ramificado tendo a 2 a 8 átomos de carbono, por exemplo, etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, 1-pentenileno, 2-pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 4-metil-3-pentenileno, 1-hexenileno, 2-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 5-hexenileno, 1-heptenileno, 2-heptenileno, 3-heptenileno, 4-heptenileno, 5- heptenileno, 6-heptenileno, 1-octenileno, 2-octenileno, 3-octenileno, 4-octenileno, 5-octenileno, 6-octenileno, e 7-octenileno. Particularmente, al-quenileno tendo a 3 a 6 átomos de carbono é preferível, e alquenileno tendo 4 átomos de carbono é mais preferível.
Exemplos de "grupo heterocíclico" incluem os seguintes grupos (1) a (2). (1) Exemplos do grupo heterocíclico inclui um grupo anel aromá- tico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 hetero átomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um seu anel benzeno condensado, e átomos de nitrogênio e enxofre podem formar um óxido quando um átomo constituinte de anel é átomo de nitrogênio ou átomo de enxofre. Seus exemplos incluem 1 -pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-indolila, 2-furanila, 3-furanila, 3-benzo furanila, 2-tienila, 3-tienila, 3-benzo tienila, 1,3-oxazol-2-ila, 4-isoxazolila, 2-tiazolila, 5-tiazolila, 2-benzo tiazolila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 2-benzimidazolila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 1H- tetrazol-5-ila, 2H-tetrazol-5-ila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 3-pirazolila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 2-pirazinila, e 1,3,5-triazin-2-ila. (2) Exemplos do grupo heterocíclico incluem grupo de anel saturado de 4 a 8 membros quando opcionalmente tem de 1 a 4 idênticos ou diferentes átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um seu anel benzeno condensado, e átomos de nitrogênio e enxofre podem formar um óxido quando um átomo anel- constituinte é átomo de nitrogênio ou átomo de enxofre. Seus exemplos incluem piperidino, piperazinila, 3-metil piperazin-1-ila, homo piperazinila, morfolino, tio morfolino, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, e 2-tetraidro furanila.
Os compostos da presente invenção podem ser produzidos, por exemplo, através do processo descrito abaixo.
No processo que se segue, no caso de material de partida ter um substituinte que não é provável ser reagido (por exemplo, hidróxi, amino, ou carbóxi), o material de partida é comumente usado na reação após ter sido previamente protegido com um grupo protetor (por exemplo, metóxi me-tila, 2-metóxi etóxi metila, benzila, 4-metóxi benzila, trifenil metila, 4,4’- dimetóxi tritila, acetila, terc-butóxixi carbonila, benzilóxi carbonila, ftaloíla, tetraidro piranila, ou t-butil dimetil silila) através de um processo conhecido. Após o término da reação, o grupo protetor pode ser eliminado através de um processo conhecido tal como uma redução catalítica, tratamento com álcali, ou tratamento ácido.
Processo 1 (Preparação de um derivado heterocíclico (1a) onde A é NR7,0, ou S no derivado heterocíclico (1)) (4) (la) onde A1 representa NR7, O, S, L representa um grupo eliminante tal como halogênio, mesilóxi, ou tosilóxi, e Y, Z, R1,R2, R3, R4, D, E, G e Q são como definidos na fórmula geral (1) Um derivado heterocíclico (1a) pode ser preparado através de reação de um composto (4) com um composto (5). Esta reação é usualmente realizada através do uso de excesso de composto (5) ou uma base na ausência de um solvente ou em um solvente próprio. A quantidade do composto (5) é de 1 a 20 moles, e preferivelmente de 1 a 10 moles, por mol do composto (4). Exemplos da base incluem amina orgânica (por exemplo, piri-dina, trietil amina, trietanol amina, N-metil dietanol amina, N,N-diisopropil etanol amina, ou triisopropanol amina), hidreto de metal (por exemplo, hi-dreto de sódio), e base inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, hi-drogeno carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio). O solvente não está especificamente limitado tanto quanto ele não tome parte na reação e seus exemplos incluem éteres tais como tetraidrofurano e éter dietílico; amidas tais como Ν,Ν-dimetil formamida e Ν,Ν-dimetil acetamida; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; hidrocarbonetos tais como ben-zeno e tolueno; e seus solventes mistos. A temperatura de reação varia dependendo do tipo do material de partida e base a serem usados e temperatura de reação, mas é usualmente de 0°C a 300°C. O tempo de reação varia dependendo do tipo de material de partida a ser usado e temperatura de reação, mas é preferivelmente de 30 minutos a 100 horas.
Processo 2 (Preparação separada de um derivado heterocíclico (1a)) (6) (la) onde A1 e L são como definidos acima, e Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E,G e Q são como definidos na fórmula geral (1) Um derivado heterocíclico (1a) pode ser preparado através de reação de um composto (6) (também incluindo um tautômero) com um composto (7). Esta reação é realizada em um solvente orgânico (por exemplo, éteres tais como tetraidrofurano e éter dietílico; amidas tais como N,N-dimetil formamida e Ν,Ν-dimetil acetamida; nitrilastais como acetonitrila e propioni-trila; hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno; e seus solventes mistos) em presença de uma base. A base a ser usada é a mesma como aquela descrita no processo 1. A quantidade do composto (7) é de 1 a 10 moles, e preferivelmente de 1 a 2 moles, por mol do composto (6). A temperatura de reação varia dependendo do tipo do material de partida e base a serem usados, mas é usualmente de 0 a 150°C. O tempo de reação varia dependendo do tipo do material de partida e base e a temperatura de reação, mas é preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.
Processo 3 (Preparação de um derivado heterocíclico (1b) onde A NR7, O, ou S, e G é O no derivado heterocíclico (1)) onde A1 e L são como definidos acima, e Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E e Q são como definidos na fórmula geral (1) Etapa 1 Um composto (9) pode ser preparado através de reação de um composto (4) com um composto (8). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como no processo 1.
Etapa 2 Um derivado heterocíclico (1b) pode ser preparado através de reação de um composto (9) com um composto (10). Esta reação pode ser realizada de acordo com um processo conhecido, por exemplo, um processo de B.P. Czech et al. (Tetrahedron, 41, 5439 (1985)), um processo de A. Takahashi et al. (J. Org. Chem., 53, 1227 (1988)), ou um processo de N.A. Meanwell etal., (J. Med. Chem., 35, 3498 (1992)).
Processo 4 (Preparação separada de um derivado heterocíclico (1b) onde A é NR7, O, ou S, e G é O no derivado heterocíclico (1)) onde A1 e L são como definidos acima, e Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E e Q são como definidos na fórmula geral (1) Etapa 1 Um composto (9) pode ser preparado através de reação de um composto (6) (também incluindo umtautômero) com um composto (11). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como no processo 2.
Etapa 2 Um derivado heterocíclico (1b) pode ser preparado através de reação de um composto (9) com um composto (10) da mesma maneira como na etapa 2 do processo 3.
Processo 5 (Preparação de derivado heterocíclico (1c) onde E é ligação simples, e G é O ou S no derivado heterocíclico (1)) onde G1 representa O ou S, A e L são como definidos acima, e Y, Z, R1, R2, R3, R4, D e Q são como definidos na fórmula geral (1) Um derivado heterocíclico (1c) pode ser preparado através de reação de um composto (12) com um composto (13). Esta reação é realizada através do uso de uma base na ausência de um solvente ou em um solvente próprio. A base a ser usada é a mesma como aquela descrita no processo 1. O solvente a ser usado não está especificamente limitado tanto quanto ele não tome parte na reação e seus exemplos incluem éteres tais como tetraidrofurano e éter dietílico; amidas tais como Ν,Ν-dimetil formami-da e Ν,Ν-dimetil acetamida; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; hi-drocarbonetos tais como benzeno e tolueno; água; e seus solventes mistos.Quando usando aditivos, por exemplo, catalisadores de transferência de fase tais como brometo de hexadecil tributil fosfônio e iodetos tais como io-deto de sódio, a reação procede facilmente, algumas vezes. A temperatura de reação varia dependendo do tipo de material de partida a ser usado, mas é usualmente de 0°C a 100°C. O tempo de reação varia dependendo do tipo do material de partida a ser usado e a temperatura de reação, mas é preferi- velmente de 30 minutos a 24 horas.
Processo 6 (Preparação de um derivado heterocíclico (1e) onde G é SO ou um derivado heterocíclico (1f) onde G é S02 no derivado heterocíclico (1)) onde A, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D,E e Q são como definidos na fórmula geral (1) Um derivado heterocíclico (1e) pode ser preparado por oxidação de derivado heterocíclico (1d) [composto onde G é S no derivado heterocícli-co(1)] obtido através de qualquer processo descrito acima ou abaixo. Esta reação pode ser realizada em um solvente próprio (ele não é especificamente limitado tanto quanto ele não tome parte na reação e seus exemplos incluam amidas tais como Ν,Ν-dimetil formamida e Ν,Ν-dimetil acetamida; hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano; álcoois tais como metanol e etanol; ácidos orgânicos, tais como ácido acético e ácido triflúor acético; água; e seus solventes orgânicos mistos) a -20 a 100°C na presença de um agente oxidante (por exemplo, peróxido de hidrogênio, ácido peracético, meta peri-odato, ácido m-cloro peróxi benzóico, halogênio, ou N-cloro succinimida). O tempo de reação varia dependendo do tipo do material de partida e o agente oxidante e a temperatura de reação, mas é preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. A quantidade do agente oxidante é preferivelmente de 1 a 10 moles por mol do derivado heterocíclico (1d).
Um derivado heterocíclico (1f) pode ser preparado através de oxidação de derivado heterocíclico (1d) ou o derivado heterocíclico (1e). Esta reação pode ser realizada no mesmo solvente como descrito acima na presença de um agente oxidante. Exemplos do agente oxidante incluem pe- róxido de hidrogênio, peróxi sulfato de potássio, permanganatos, e perborato de sódio. A temperatura de reação e tempo de reação são os mesmos como aqueles descritos acima.
Em caso de uma mistura do derivado heterocíclico (1e) e o derivado heterocíclico (1f) ser obtida como um produto, o derivado heterocíclico (1e) e o derivado heterocíclico (1f) podem ser respectivamente separados e purificados a partir da mistura por um meio de separação e purificação convencional, por exemplo, extração, concentração, neutralização, filtração, re-cristalização, cromatografia de coluna, ou cromatografia de camada fina. Processo 7 (Preparação de um derivado heterocíclico (1 h) onde A é SO ou um derivado heterocíclico (1i) onde A é S02 no derivado heterocíclico (1)) onde Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G e Q são como definidos na fórmula geral (1) Um derivado heterocíclico (1h) pode ser preparado por oxidação de um derivado heterocíclico (1g)[composto onde A é S no derivado heterocíclico (1)] obtido através de qualquer processo descrito acima. Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na preparação do derivado heterocíclico (1e) a partir do derivado heterocíclico (1d) no processo 6. O derivado heterocíclico (1i) pode ser preparado por oxidação de derivado heterocíclico (1g) ou o derivado heterocíclico (1h). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na preparação do derivado heterocíclico (1f) a partir de derivado heterocíclico (1d) ou derivado heterocíclico (1 e) no processo 6.
No caso de uma mistura do derivado heterocíclico (1 h) e o derivado heterocíclico (1i) ser obtida como um produto, o derivado heterocíclico (1 h) e o derivado heterocíclico (1 i) podem ser respectivamente separados e purificados da mistura através de um meio de separação e purificação convencional, por exemplo, extração, concentração, neutralização, filtração, re-cristalização, cromatografia de coluna ou cromatografia de camada fina. Processo 8 (Preparação de derivado heterocíclico (1j) onde A é etileno no derivado heterocíclico (1)). onde L1 representa halogênio, M representa -CH=CH- ou -0=C-, e Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G e Q são como definidos na fórmula geral (1) Etapa 1 Um composto (16) pode ser preparado por reação de um composto (14) com um composto (15). Esta reação pode ser realizada em um solvente próprio em 20 a 150°C na presença de um catalisador. Como o solvente, por exemplo, ali podem ser usado solventes polares tais como aceto-nitrila e Ν,Ν-dimetil formamida; solventes éteres tais como éter dietílico, te-traidrofurano e dioxano; solventes hidrocarbonetos tais como benzeno e to-lueno; solventes básicos tais como trietil amina e piperidina; e seus solventes mistos. Como o catalisador, por exemplo, ali pode ser usado catalisadores de paládio tais como dicloro (trifenil fosfina) paládio e tetraquis (trifenil fosfina) paládio; e haletos de metais tais como iodeto de cobre e brometo de cobre. O tempo de reação varia dependendo do material de partida, catalisador e temperatura de reação mas é usualmente de 30 minutos 48 horas. A quantidade do composto (15) é de 1 a 10 moles, e preferivelmente de 1 a 3 moles, por mol do composto (14).
Usando um composto (14) e um estanho alquinila, estanho al- quenila, zinco alquimia ou composto zinco alquenila, um composto (16) pode ser preparado através de um processo conhecido. Exemplos do processo incluem um processo de Y. Akita et al. (Chem. Pharm. Bull. 34, 1447 (1986), Heterocycles, 23, 2327 (1985)).
Etapa 2 Um derivado heterocíclico (1j) pode ser preparado por redução catalítica de um composto (16). O composto (1j)pode ser preparado por reação com hidrogênio sob pressão normal ou pressão predeterminada de 20 a 50°C em um solvente próprio na presença de um catalisador. Exemplos do catalisador a ser usado incluem catalisador de platina e catalisador de paládio. Uma razão em peso do catalisador para o composto (16) é preferivelmente de cerca de 10 a 50%. O solvente não é especificamente limitado tanto quanto ele não tome parte na reação e seus exemplos incluem água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetil formamida, tetraidrofurano, acetato de etila, ácido acético, e um seu solvente misto.
Alternativamente, o derivado heterocíclico (1j) pode ser preparado diretamente a partir do composto (14) através de um processo de T. Wa-tanabe et al. (Heterocycles, 29, 123 (1989)).
Processo 9 (Preparação de um derivado heterocíclico (1k) onde A é etileno e G é O no derivado heterocíclico (1)) onde L1 representa halogênio, M representa -CH=CH- ou -C=C-, e Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G e Q são como definidos na fórmula geral (1).
Etapa 1 Um composto (18) pode ser preparado por reação de um composto (14) com um composto (17). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na etapa 1 do processo 8.
Etapa 2 Um composto (19) pode ser preparado por redução catalítica de um composto (18). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na etapa 2 do processo 8.
Etapa 3 Um composto heterocíclico (1k) pode ser preparado por reação de um composto (19) com um composto (10). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na etapa 2 do processo 3.
Processo 10 (Preparação de um derivado heterocíclico (1n) onde Q é carbó-xi no derivado heterocíclico (1)) onde R13 representa alquila, A, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, e G são como definidos na fórmula geral (1) Um derivado heterocíclico (1n) pode ser preparado através de hidrólise de derivado heterocíclico (1m) obtido através de qualquer processo descrito acima. Esta reação é realizada em um solvente próprio na presença de um ácido ou uma base. Exemplos do ácido a ser usado incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e exemplos da base a ser usada incluem bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Exemplos do solvente a ser usado incluem álcoois, tais como metanol e etanol; éteres tais como tetraidrofurano e dioxano; água; e seus solventes mistos. A temperatura de reação varia dependendo do material de partida e catalisador, mas é usualmente de -10 a 100°C. O tempo de reação varia dependendo do material de partida, catalisador e temperatura de reação, mas é usualmente de 30 minutos a 5 horas.
Processo 11 (Preparação de um derivado heterocíclico (1p) onde Q é car-bamoíla, monoalquil carbamoíla, dialquil carbamoíla ou um grupo representado pela fórmula (22) no derivado heterocíclico (1)). onde R11 e R12 são idênticos ou diferentes e cada um representa hidrogênio, alquila, amino sulfonila, monoalquil amino sulfonila, dialquil amino sulfonila, alquil sulfonila opcionalmente substituída, aril sulfonila opcionalmente substituída, arilóxi sulfonila opcionalmente substituída, ou sulfonila heterocíclico opcionalmente substituída, e A, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E e G são como definidos na fórmula geral (1).
Um derivado heterocíclico (1p) pode ser preparado por reação de um derivado heterocíclico (1n) ou um seu derivado reativo com um composto (20). Exemplos do derivado reativo do derivado heterocíclico (1n) incluem aqueles usados comumente na amidação, por exemplo, haleto ácido (cloreto ácido ou brometo ácido), anidrido ácido misto, imidazolida, e amida ativa. Quando usando ácido carboxílico do derivado heterocíclico (1n), a reação foi realizada a -20 a 100°C usando agentes de condensação (por exemplo, 1-etil-3-(3-dimetil amino propil) carbodiimida, diciclo hexil carbodii-mida, ciano fosfonato de dietila, e difenil fosforil azida) na presença ou ausência de uma base (por exemplo, base orgânica, tal como trietil amina, N,N-dimetil anilina, piridina, 4-dimetil amino piridina, ou 1,8-diaza biciclo[5.4.0] undec-7-eno). O solvente a ser usado não é especificamente limitado tanto quanto ele não tome parte na reação e seus exemplos incluem éteres, tais como tetraidrofurano e éter dietílico; amidas tais como Ν,Ν-dimetil formami-da e Ν,Ν-dimetil acetamida; nitrilas, tais como acetonitrila e propionitrila; hi-drocarbonetos, tais como benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio e diclorometano; e seus solventes mistos. Neste caso, aditivos (por exemplo, 1-hidróxi benzotriazol, N-hidróxi succinimida) também podem ser adicionados. O tempo de reação varia dependendo do tipo do agente de condensação e da temperatura de reação, mas é preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. A quantidade do composto (20) e o agente de condensação é preferivelmente de 1 a 3 moles por mol do derivado hetero-cíclico (1n). Quando usando haleto ácido como o derivado reativo do derivado heterocíclico (1n), a reação é realizada a -20 a 100°C usando a mesma base e solvente como aqueles descritos acima. O tempo de reação varia dependendo do tipo do haleto ácido e da temperatura de reação, mas é preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. A quantidade do composto (20) é preferivelmente de 1 a 3 moles por mol do haleto ácido.
Processo 12 (Preparação de um derivado heterocíclico (1 r) onde Q é CO-NHSO3H no derivado heterocíclico (1)) (ir) Etapa 1 Um composto (1q) pode ser preparado por reação de um composto (1 n) ou um seu derivado reativo com amônia. Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como no processo 11.
Etapa 2 Um composto (1r) pode ser preparado através de uso de composto (1q) obtido na etapa 1 de acordo com um processo conhecido (Te- trahedron, 39, 2577 (1983), Tetrahedron, 56, 5667 (2000), J. Org. Chem., 50, 3462 (1985), J,. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 649 (1988)), por exemplo, através de dissolução de 2-picoliona em um solvente halogenado, adicionando ácido cloro sulfônico e adicionando um composto (1q). A temperatura de reação e tempo de reação variam dependendo do material de partida, mas a reação é preferivelmente realizada em -50 a 100°C por 30 minutos a 5 horas.
Os compostos (4) a (20) usados como material de partida nestas reações são compostos conhecidos, ou podem ser preparados de acordo com um processo conhecido, ou através do processo descrito nos exemplos de referências.
Os compostos da presente invenção podem ser separados e purificados a partir da mistura de reação acima através de meios convencionais de separação e purificação, por exemplo, extração, concentração, neutralização, filtração, recristalização, cromatografia de coluna, ou cromatogra-fia de camada fina.
Os compostos da presente invenção podem ser usados como um medicamento na forma de uma base ou ácido livre, mas também podem ser usados após formação em um sal farmaceuticamente aceitável através de um processo conhecido. No caso de compostos da presente invenção serem básicos, exemplos de "sal" incluem sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fluorídrico, e ácido bromídrico, e sais de ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido ma-léico, ácido succínico, ácido metano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido naftaleno sulfônico, e ácido canforsulfônicofônico.
Em caso de compostos da presente invenção serem ácidos, exemplos de "sal" incluem sais de metais alcalinos tais como sal de sódio e sal de potássio, e sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio.
Nos compostos da presente invenção, isômeros geométricos (forma Z e forma E) existem e estes isômeros e uma sua mistura também são incluídos na presente invenção.
Nos compostos da presente invenção, aqueles tendo carbono assimétrico também existem e estes isômeros óticos e uma sua forma racê-mica também são incluídos na presente invenção. O isômero ótico pode ser preparado a partir da forma racêmica como descrito acima através de resolução ótica com um ácido oticamente ativo (por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido mandélico, ou ácido 10-canforsulfônicofônico) utilizando sua basicidade, ou usando um composto oticamente ativo previamente preparado como o material de partida.
Os compostos da presente invenção são excelentes agonistas de receptor de PGI2 e exercem efeito inibidor de agregação de plaqueta, efeito de vasodilatação, efeito de broncodilatação, efeito inibidor de deposição de lipídeo, e efeito inibidor de ativação de leucócito como mostrado em Exemplos de teste descritos abaixo, e também têm baixa toxicidade. Por isso, os compostos da presente invenção são úteis como um agnete preventivo ou terapêutico para ataque isquêmico transiente (TIA), neuropatia diabética, gangrena diabética, doença vascular periférica (por exemplo, arterios-clerose obliterans, claudicação intermitente, embolismo arterial periférico, doença de vibração e doença de Raynaud), lúpus sistêmico eritematoso, reoclusão ou restenose após angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), arteriosclerose, trombose (por exemplo, trombose cerebral aguda), nefropatia diabética, hipertensão, hipertensão pulmonar, doenças isquêmi-cas (por exemplo, infarto cerebral e infarto miocardial), angina pectoris (por exemplo, angina estável e angina instável), glomerulonefrite, nefropatia diabética, alergia, asma bronquial, úlcera, úlcera de decúbito (decubitus), restenose após intervenção de artéria coronária tal como aterectomia e residência de sonda, e trombocitopia causada por diálise. Também os compostos da presente invenção são úteis como um agente para aceleração de terapia genética ou terapia de angiogênese tal como transplante de célula de medula óssea autólogo.
Quando os compostos da presente invenção são administrados como um medicamento, eles podem ser administrados a um mamífero in- cluindo ser humano como eles são ou em uma mistura com um veículo inerte não-tóxico farmaceuticamente aceitável, por exemplo, como uma composição farmacêutica contendo o composto em um nível de 0,1% a 99,5%, preferivelmente 0,5% a 90%.
Como um veículo, um ou mais agentes auxiliares para formulações, tais como diluente, material de enchimento e outros agentes auxiliares sólidos, semi - sólidos e líquidos, para formulações de drogas podem ser usados. É desejável que uma composição farmacêutica seja administrada como uma forma de dosagem unitária. A composição farmacêutica pode ser administrada em tecido, ou intravenosamente, oralmente, topicamente (per-cutaneamente) ou retalmente. É uma questão lógica que uma forma de dosagem apropriada para quaisquer dos modos de administração descritos acima é empregada. Por exemplo, administração oral é preferível.
Onde é desejável que a dose possa ser ajustada dependendo das condições dos pacientes incluindo a idade e peso de corpo, a rota de administração, natureza e grau da doença assim como a dose diária como um ingrediente ativo em um adulto é usualmente 0,01 mg a 1000mg por adulto, preferivelmente 0,1 mg a 100mg por adulto.
Em alguns casos, uma menor dose pode ser suficiente ou uma maior dose pode ser requerida. Usualmente, a dose é dada uma ou várias vezes como sendo dividida em porções.
MELHOR MODO PARA REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção será agora descrita em mais detalhes com referência a Exemplos de Produção do exemplos de referência, Exemplos e Exemplos de teste, mas a presente invenção não é limitada aos mesmos. Exemplo de referência 1 4-(isopropil amino)-1-butanol 100,40g 4-amino-1-butanol foram dissolvidos em um solvente misto de 108ml de acetona e 160ml de etanol e, após adição de 2,1 g de oxido de platina (IV), hidrogenação foi realizada sob pressão de 2 a 3 atms por 48 horas. Um catalisador foi removido por filtração de solução de reação e o filtrado foi concentrado para obtenção de 147,64g do composto desejado como uma substância oleosa incolor.
Exemplo de referência 2 4-(ciclo pentil amino)-1-butanol Da mesma maneira como no Exemplo de referência 1, exceto que ciclo pentanona foi usada no lugar de acetona, uma substância oleosa amarelo-pálido foi preparada.
Exemplo de referência 3 4-(ciclo hexil amino)-1-butanol Da mesma maneira como no Exemplo de referência 1, exceto que ciclo hexanona foi usada no lugar de acetona, um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 48 a 50°C foi preparado.
Exemplo de referência 4 4-(amino metil)-1-butanol Etapa 1 4-(formil amino)-1-butanol 10g de 4-amino-1-butanol foram dissolvidos em 100ml de etanol e 13,6ml de formiato de etila foram adicionados. Após a mistura ser aquecida a refluxo por 18 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obtenção de 13,29g do composto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Etapa 2 4-(amino metil)-1-butanol 6,36g de hidreto de lítio e alumínio foram suspensos em 100ml de tetraidrofurano e uma solução de 13,29g de 4-(formil amino)-1-butanol em 50ml de tetraidrofurano foi adicionada em gotas em uma taxa que permite lento refluxo. Após a mistura ser refluxada por 1,5 hora, a solução de reação foi resfriada com gelo e 6,3ml de água, 6,3ml de uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio e 18,9ml de água foram adicionados em gotas em ordem, seguido por agitação por 30 minutos. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para obtenção de 6,73g do composto desejado como uma substância oleosa incolor. Ponto de ebulição: 84 a 85°C/16mmHg.
Exemplo de referência 5 (±)-3-(2-pirro!idinil)-1-propanol Etapa 1 Éster metílico de ácido (±)-N-benzilóxi carbonil-2-pirrolidino carboxílico A uma solução de 28,83g de ácido (±)-N-benzilóxi carbonil-2-pirrolidina carboxílico em 180ml de Ν,Ν-dimetil formamida, 23,23g de hidro-geno carbonato de potássio e 10,8ml de iodeto de metila foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente por 15 horas, a solução de reação foi diluída com água e então extraída com éter dietílico. Após o extrato ter sido lavado com uma solução aquosa a 5% de hidrogeno sulfito de sódio e água, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter-se 26,52g do composto desejado como uma substância oleosa amarelada.
Etapa 2 (±)-N-benzilóxi carbonil-2-formil pirrolidina A uma solução de 12,00g de éster metílico de ácido (±)-N-benzilóxi carbonil-2-pirrolidina carboxílico em 50ml de diclorometano seco, 50ml de hidreto de diisobutil alumínio (solução em tolueno 1M) foram adicionados em gotas sob uma atmosfera de argônio a -70°C ou menos; seguido por agitação por 2 horas. À solução de reação, 230ml de ácido clorídrico 1N foram adicionados em gotas, e então a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel para obtenção de 4,72g do composto desejado como uma substância oleosa incolor.
Etapa 3 Etil éster de ácido (±)-3-(N-benzilóxi carbonil pirrolidin-2-il) acrílico 376mg de hidreto de sódio a 60% foram lavados com hexano para remoção de um componente de óleo e suspensos em 10ml de tetrai-drofurano anidro, e então uma solução de 2,11g de etóxi carbonil metano fosfonato de dietila em 2ml de tetraidrofurano anidro foram adicionados em gotas em temperatura ambiente. Após agitação por 10 minutos, uma solução de 2,00g de {±)-N-benzilóxi carbonil-2-formil pirrolidina em 5ml de tetraidrofurano anidro foi adicionada em gotas por cerca de 10 minutos, seguida por agitação por 30 minutos adicionais. A solução de reação foi vertida em água, extraída com éter dietílico e secada sobre sulfato de magnésio, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel para obter 1,86g do composto desejado como uma substância oleosa incolor.
Etapa 4 (±)-3-(N-benzilóxi carbonil pirrolidin-2-il)-2-propen-1-ol A uma solução de 1,86g de etil éster de ácido (±)-3-(N-benzilóxi carbonil pirrolidin-2-il) acrílico em 15ml de diclorometano seco 1, 12,Ôml de hidreto de diisobutil alumínio (solução em tolueno 1M) foram adicionados em gotas sob uma atmosfera de argônio a -70°C, seguido por agitação por uma hora. À solução de reação, 60ml de ácido clorídrico 1N foram adicionados em gotas, e então a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obtenção de 0,75g do composto desejado como uma substância oleosa incolor. Etapa 5 (±)-3-(2-pirrolidinil)-1-propanol 0,73g de (+)-3-(N-benzilóxi carbonil pirrolidin-2-il)-2-propen-1-ol foi dissolvido em 7ml de etanol e, após adição de 200mg de paládio - carbono a 5%, a mistura foi aquecida a 35°C e hidrogenada em pressão atmosférica por 8 horas. Um catalisador foi removido por filtração da solução de reação e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 0,34g do composto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Exemplo de referência 6 6-cloro-2,3-difenil piridina-1 -óxido Etapa 1 2,3-difenil piridina-1-óxido 1g de 2,3-difenil piridina foi dissolvido em clorofórmio e 1,4g de ácido m-cloro peróxi benzóico 70% foi adicionado, seguidos por agitação em temperatura ambiente por 15 horas. Após a solução de reação ser lavada com uma solução aquosa a 5% de carbonato de potássio e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter-se 1,3g de um cristal bruto. O cristal bruto foi lavado com éter diisopropílico para obter-se 922mg do composto desejado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 167 a 170°C.
Etapa 2 6-cloro-2,3-difenil piridina A 922mg de 2,3-difenil piridina-1-óxido, 3ml de oxicloreto de fósforo foram adicionados, seguidos por agitação a 100°C por 15 minutos. A solução de reação foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila e então lavada com uma solução aquosa a 5% de carbonato de potássio e salmoura saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia em coluna de sílica-gel para obtenção de 428mg do composto desejado como uma substância oleosa.
Exemplo de referência 7 (±)-1-(2-pirrolidinil)-4-(2-tetraidro piranilóxi) butano Etapa 1 (±)-1-(N-benzilóxi carbonil pirrolidin-2-il)-4-(2-tetraidro piranilóxi)-1-buteno Sob uma atmosfera de argônio, uma suspensão de 6,76g de brometo de 3-(2-tetraidro piranilóxi) propil trifenil fosfônio em 30ml de tetrai-drofurano seco foi resfriada com gelo e 8,7ml de n-butil lítio (solução hexano 1,6M) foram adicionados em gotas. Após agitação por 15 minutos, um banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada continuamente por uma hora. Uma solução de 2,70g de (±)-N-benzilóxi carbonil-2-formil pirrolidina obtida na Etapa 2 do Exemplo de referência 5 em 15ml de tetraidrofurano seco foi adicionada em gotas em temperatura ambiente, seguida por agitação por 2 horas. A solução de reação foi resfriada com gelo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e, após extração com éter die-tílico, o extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel para obtenção de 3,40g do composto desejado como uma substância oleosa incolor. Etapa 2 (±)-1-(2-pirrolidinil)-4-(2-tetraidro piranilóxi) butano 3,40g de (±)-1-(N-benzilóxi carbonil pirrolidin-2-il)-4-(2-tetraidro piranilóxi)-1-buteno foram dissolvidos em 30ml de etanol e 600 mg de palá-dio-carbono 5% foram adicionados. A mistura foi aquecida a 35-40°C e hi-drogenada sob pressão normal por 24 horas. Um catalisador foi removido por filtração da solução de reação e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel para obtenção de 1,42g de uma mistura do composto desejado e (±)-1-(2-pirrolidinil)-4-(2-tetraidro piranilóxi)-1-buteno como uma substância oleosa amarelo-pálido. A uma solução da mistura resultante em 14ml de metanol, foram adicionados 200mg de paládio - carbono a 5%. A mistura foi hidroge-nada sob 2 atm a 30-40°C por 2 horas. O pós-tratamento e purificação foram realizados para obter-se 1,43g do composto desejado como uma substância oleosa amarelo pálida.
Exemplo de referência 8 3-(metóxi metóxi)-N-metil benzil amina Etapa 1 3-(metóxi metóxi) benzaldeído Uma solução de 100g de 3-hidróxi benzaldeído e 214ml de N-etil diisopropil amina em 800ml de diclorometano foi resfriada com gelo e uma solução de 68,4ml de cloro metil metil éter em 200ml de diclorometano foi adicionada em gotas. Após agitação por uma hora, um banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada continuamente em temperatura ambiente por toda a noite. A solução de reação foi lavada em turnos com uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio e ácido cítrico a 10% e secada sobre sulfato de magnésio, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para obtenção de 81,3g do composto desejado como uma substância oleosa incolor. Ponto de ebulição: 125 a 127°C/10 mmHg Etapa 2 3-(metóxi metóxi)-N-metil benzil amina Platina - carbono 5% foi suspenso em 10ml de metanol e uma solução de 3,00g de 3-(metóxi metóxi) benzaldeído em 10ml de metanol e 2,1 ml de metil amina a 40% (solução em metanol) foram adicionados. Após aquecimento para 30°C sob 2 atm, hidrogênio foi adicionado por 22 horas. Um catalisador foi removido por filtração da solução de reação e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obtenção de 2,51 g do composto desejado como uma substância oleosa amarelada.
Exemplo de referência 9 1-[3-(benzilóxi) fenil]-2-(metil amino) etano Etapa 1 1-[3-(benzilóxi) fenil]-2-(formi! amino) etano A uma solução de 8,60g de 2-[3-(benzilóxi) fenil] etil amina em 50ml de etanol, 4,6ml de formiato de etila foram adicionados e a mistura foi aquecida a refluxo por 18 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter-se 4,81 g do composto desejado como uma substância oleosa laranja-pálida.
Etapa 2 1-[3-(benzilóxi) fenil]-2-(metil amino) etano 1,07g de hidreto de alumínio e lítio foi suspenso em 20ml de te-traidrofurano e uma solução de 4,78g de 1-[3-(benzilóxi) fenil]-2-(formil amino) etano em 10ml de tetraidrofurano foi adicionada em gotas em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e então aquecida a refluxo por 2 horas. A solução de reação foi resfriada com gelo e 1 ml de água, 1ml de uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio e 3ml de água foram adicionados em gotas em ordem, seguidos por agitação por 30 minutos. O sólido insolúvel foi removidos por filtração e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obtenção de 3,46g do composto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Exemplo de referência 10 1-metil amino-4-(metóxi metóxi) indano[Etapa 1 4-(metóxi metóxi)-1-indanona A uma solução de 4,12g de 4-hidróxi-1-indanona e 7,3ml de N-etil diisopropil amina em 30ml de diclorometano, 2,3ml de cloro metil metil éter foram adicionados em gotas enquanto agitando sob resfriamento com gelo. Um banho de gelo foi removido e a mistura foi continuamente agitada por toda noite. A solução de reação foi diluída com éter dietílico, lavada com água, uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico e uma solução aquosa a 5% de hidróxido de sódio, e então secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obtenção de 4,23g do composto desejado como um cristal laranja-pálido tendo um ponto de fusão de 51 a 54°C Etapa 2 1-metil amino-4-(metóxi metóxi) indano A uma solução de 1,00g de 4-(metóxi metóxi)-1-indanona em 10ml de etanol, 2,8ml de metil amina 40% (solução metanol) e 367mg de ciano boroidreto de sódio foi adicionado. Enquanto agitando em temperatura ambiente, 0,55ml de ácido acético foram adicionados em gotas e a mistura foi aquecida em refluxo por 4 horas. A solução de reação foi resfriada em ar, combinada com água e então extraída com acetato de etila. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel para obtenção de 0,61 g do composto produto desejado como uma substância oleosa verde-profunda.
Exemplo de referência 11 Éster terc-butílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético Etapa 1 4-(2-tetraidro piranilóxi)-1 -butanol A uma solução de 100,Og de 1,4-butanodiol e 20ml de 3,4-diidro-2H-pirano em 80ml de diclorometano e 140ml de tetraidrofurano, 1,8g de p-tolueno sulfonato de piridínio foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente por 18 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído três vezes com éter dietílico após adição de salmoura saturada. Após o extrato ser lavado com uma pequena quantidade de água e seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado para obtenção de 35,98g do produto bruto desejado como uma substância oleosa incolor.
Etapa 2 éster terc-butílico de ácido 2-[4-(2-tetraidro piranilóxi) butilóxi] acético 35,98g de 4-(2-tetraidro piranilóxi)-1-butanol foram dissolvidos em 300ml de benzeno e então 33,95g de hidrogeno sulfato de tetra-n-butil amônio e 300ml de uma solução aquosa a 40% de hidróxido de potássio foram adicionados. Enquanto agitando vigorosamente sob resfriamento com gelo, 10,5ml de bromo acetato de terc-butil foram adicionados em gotas de modo a controlar-se a temperatura interna para 5 a 10°C ou menor. Após agitação por 45 minutos, um banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi diluída com água e então extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna de sílica-gel para obter 36,21 g do composto desejado como uma substância oleosa incolor.
Etapa 3 éster terc-butílico de ácido 2-(4-hidróxi butilóxi) acético A uma solução de 36,21 g de éster terc-butílico de ácido 2-[4-(2-tetraidro piranilóxi) butilóxi] acético em 360ml de metanol, 47,77g de monoi-drato de ácido p-tolueno sulfônico foi adicionado. Após agitação em temperatura ambiente por 30 minutos, a solução de reação foi neutralizada com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e o solvente foi des- tilado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, extraído com éter dietílico, lavado com água e seco com sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel para obtenção de 17,02g do composto desejado como uma substância oleosa incolor.
Etapa 4 éster terc-butílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético A uma solução de 17,02g de éster terc-butílico de ácido 2-(4-hidróxi butilóxi) acético em 400ml de diclorometano, 24,04g de trifenil fosfina e 31,78g de tetrabrometo de carbono foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente por uma hora, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obtenção de 16,95g do composto desejado como uma substância oleosa incolor.
Exemplo de referência 12 5,6-difenil-2-(etil amino) pirazina 1,00g de 2-cloro-5,6-difenil pirazina foi adicionado a 18,7mf de etil amina 2M em metanol e a mistura foi reagida em um tubo selado a 80°C por 16 horas. Após resfriamento, 12ml de uma solução de etil amino metanol 2M ainda foram adicionados, seguidos por agitação contínua no tubo selado a 90°C por 17,5 horas e ainda agitação em temperatura ambiente por 46 horas. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter-se 531 mg do composto desejado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 121-123°C.
Exemplo de referência 13 2-alil amino-5,6-difenil pirazina A uma solução de 1,00g de 2-cloro-5,6-difenil pirazina em 10ml de metanol, 2,14g de alil amina foram adicionados e a mistura foi reagida em um tubo selado a 80°C por 41 horas, seguido por agitação em temperatura ambiente por 545 horas. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, a solução de reação foi combinada com água, extraída com clorofórmio, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obtenção de 330mg do composto desejado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 97 a 100°C.
Exemplo de referência 14 éster terc-butílico de ácido 2-[4-cloro-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético Etapa 1 (Z)-4-(2-tetraidro piranilóxi)-2-buten-1-ol 50g de 1,4-butanodiol foram dissolvidos em 200ml de tetraidrofu-rano e 280mg de p-tolueno sulfonato de piridínio foram adicionados e uma solução preparada por dissolução de 10,27g de 3,4-diidro-2H-pirano em 50ml de tetraidrofurano foi adicionada em gotas sob resfriamento com gelo. Após a temperatura ter retornado para temperatura ambiente, a solução de reação foi agitada por 21 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com éter dietílico após adição de água. O extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obtenção de 7,05g de um produto bruto desejado como uma substância oleosa incolor. Etapa 2 éster terc-butílico de ácido 2-[4-(2-tetraidro piranilóxi)-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético 6,00g de (Z)-4-(2-tetraidro piranilóxi)-2-buten-1-ol foram dissolvidos em 10ml de benzeno e 1,18g de hidrogeno sulfato de tetra-n-butil amô-nio e 10ml de uma solução aquosa 50% de hidróxido de sódio foram adicionados e 6,75ml de bromo acetato de terc-butil que foram adicionados em gotas enquanto agitando sob resfriamento com gelo. Após 10 minutos, a temperatura foi retornada para temperatura ambiente e a solução de reação foi agitada por uma hora. A solução foi extraída com éter dietílico após adição de água gelada. O extrato foi lavado com salmoura saturada e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obtenção de 1,00g do produto desejado como uma substância oleosa incolor.
Etapa 3 éster terc-butílico de ácido 2-[4-hidróxi-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético A uma solução de 1,00g de éster terc-butílico de ácido 2-[4-(2-tetraidro piranilóxi)-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético em 30ml de metanol, 88mg de p-tolueno sulfonato de piridínio foram adicionados e a mistura foi aquecida a refluxo por 3 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e a solução de reação foi extraída com acetato de etila após adição de água. Após o extrato ser seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter-se 420mg do composto desejado como uma substância oleosa.
Etapa 4 éster terc-butílico de ácido 2-[4-cloro-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético A uma solução de 420mg de éster terc-butílico de ácido 2-[4-hidróxi-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético em 10ml de Ν,Ν-dimetil formamida, 1,00g de 2,4,6-colidina e 350mg de cloreto de lítio foram adicionados. Enquanto agitando sob resfriamento com gelo, 0,64ml de cloreto de metano sulfonila foi adicionado em gotas, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi extraída com acetato de etila após adição de água gelada, e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna de sílica-gel para obter-se 350mg do composto desejado como uma substância oleosa incolor.
Exemplo de referência 15 Éster metílico de ácido 2-[4-cloro-(E)-2-buten-1-ilóxi] acético Etapa 1 Éster metílico de ácido 2-[3-formil-(E)-2-propen-1-ilóxi] acético A uma solução de 1,57g de éster metílico de ácido 2-[4-hidróxi-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético em 157ml de benzeno, 7,90g de celite e 4,87g de cloro cromato de piridínio foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente por 23 horas. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Após a matéria insolúvel ser dissolvida em acetato de etila, a matéria insolúvel foi removida por filtração através de celite para obter-se 311mg do produto bruto desejado como uma substância oleosa marrom.
Etapa 2 Éster metílico de ácido 2-[4-hidróxi-(E)-2-buten-1-ilóxi] acético A uma solução de 311 mg de éster metílico de ácido 2-[3-formil-(E)-2-propen-1-ilóxi] acético em 10ml de metanol, 149mg de boroidreto de sódio foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 4,5 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila após adição de água gelada. O extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sobre sulfato de magnésio anidro, então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter-se 187mg do produto bruto desejado como uma substância oleosa.
Etapa 3 Éster metílico de ácido 2-[4-cloro-(E)-2-buten-1-ilóxi] acético Na mesma maneira como na etapa 4 do exemplo de referência 14, exceto que éster metílico de ácido 2-[4-hidróxi-(E)-2-buten-1-ilóxi] acético foi usado no lugar de éster terc-butílico de ácido 2-[4-hidróxi-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético, a desejada substância oleosa incolor foi preparada.
Exemplo de referência 16 1-óxido de 2,3-difenil-5-(metil amino) pirazina A 1,00g de 1-óxido de 5-cloro-2,3-difenil pirazina, 20ml de metil amina a 40% em metanol foram adicionados e a mistura foi reagida em um tubo selado em temperatura ambiente por 15 horas. A solução de reação foi extraída com acetato de etila após adição de água. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O cristal bruto resultante foi lavado com éter diisopropílico para obtenção de 536mg do composto desejado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 145 a 147°C.
Exemplo de referência 17 4,5-difenil-2-(metil amino) pirimidina Etapa 1 3-(dimeti! amino)-1,2-difenil-2-propen-1-ona 25,00g de benzil fenil cetona foram misturados com 92ml de Ν,Ν-dimetil formamida dimetil acetal e então aquecidos a refluxo por uma hora. Quase todo o Ν,Ν-dimetil formamida dimetil acetal foi destilado sob pressão reduzida e o cristal depositado foi lavado com éter dietílico. Após secagem, 31,40g do composto desejado foram obtidos como um cristal ama-relo-pálido tendo um ponto de fusão de 128 a 130°C.
Etapa 2 4.5- difenil-2-(metil amino) pirimidina 10,00g de 3-(dimetil amino)-1,2-difenil-2-propen-1-ona, 6,90g de cloridrato de 1-metil guanidina e 8,70g de carbonato de potássio foram adi-conados a 20ml de xileno e então aquecidos a refluxo por 13 horas usando um condensador de refluxo equipado com um separador de água Dean-Stark. A solução de reação foi extraída com acetato de etila após adição de água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado. O cristal bruto foi lavado com éter diisopropílico e seco para obter-se 6,51 g do composto desejado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 136 a 138°C.
Exemplo de referência 18 4.5- di-p-tolil-2-(metil amino) pirimidina Etapa 1 N-metóxi-N-metil-p-toluamida A uma solução de 10,00g de cloreto de p-toluoíla em 300ml de diclorometano, 6,94g de cloridrato de Ν,Ο-dimetil hidróxi amina foram adicionados. A solução de reação foi resfriada com gelo e 11,5ml de piridina foram adicionados em gotas. Após o término da adição em gotas, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi combinado com água, extraído com éter dietílico e então lavado por sua vez com ácido clorídrico a 10%, água e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio amidro, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter-se 10,40g do composto desejado como uma substância incolor oleosa.
Etapa 2 1,2-di-p-tolil etan-1 -ona Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de 10,40g de N-metóxi-N-metil-p-toluamida em 100ml de tetraidrofurano foi resfriada com gelo e cloreto de 4-metil benzil magnésio (solução preparada por dissolução de 10,60g de alfa-cloro-p-xileno e 1,94g de magnésio em 85ml de tetraidro-furano) foi adicionado em gotas. Após agitação por 1 hora, 100ml de ácido clorídrico a 10% foram lentamente adicionados. A solução de reação foi diluída com água, extraída com éter dietílico, lavada com água e, então, secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o cristal bruto foi lavado com éter diisopropílico e então seco sob pressão reduzida para obtenção de 8,43g do composto desejado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 93 a 100°C.
Etapa 3 4,5-di-p-tolil-2-(metil amino) pirimidina Da mesma maneira como nas Etapas 1 e 2 do exemplo de referência 17, exceto que 1,2-di-p-tolil etan-1-ona foi usado no lugar de benzil fenil cetona, o composto desejado foi obtido como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 160 a 162°C.
Exemplo de referência 19 5-(benzilóxi)-2-(cloro metil)-3,4-diidro naftaleno Etapa 1 5-(benzilóxi)-1 -tetralona A uma solução de 4,86g de 5-hidróxi-1-tetralona em 50ml de acetonitrila, 5,13g de brometo de benzila e 6,22g de carbonato de potássio foram adicionados e a mistura foi aquecida a refluxo por 4 horas. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter-se 6,62g do composto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Etapa 2 5-(benzilóxi)-2-(metóxi carbonil)-1 -tetralona Sob uma atmosfera de argônio, 2,09g de hidreto de sódio 60% foram suspensos em 30ml de dioxano anidro e 11,51 g de carbonato de di-metiia foram adicionados. Enquanto agitando com aquecimento em um banho de óleo a 80-85°C, uma solução de 6,58g de 5-(benzilóxi)-1-tetralona em 15ml de dioxano foi adicionada em gotas por cerca de uma hora. Após agitação por uma hora, a solução de reação foi resfriada com gelo e 52ml de uma solução aquosa de ácido acético 1N foram adicionados em gotas. A solução de reação foi diluída com água, extraída com éter dietílico, lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obtenção de 7,95g do produto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Etapa 3 5-(benzilóxi)-1-hidróxi-2-(metóxi carbonil)-1,2,3,4-tetraidro naftaleno Uma solução de 7,95g de 5-(benzilóxi)-2-(metóxi carbonil)-1-tetralona em 80ml de metanol foi resfriada com gelo e 0,97g de boroidreto de sódio foi adicionado em cinco porções. Após agitação por 30 minutos, um banho de gelo foi removido e a mistura foi ainda agitada por 30 minutos. A solução de reação foi diluída com água gelada, extraída com éter dietílico, lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 5,96g do composto desejado como uma substância oleosa incolor.
Etapa 4 5-(benzilóxi)-2-(metóxi carbonil)-3,4-diidro naftaleno A uma solução de 5,96g de 5-(benzilóxi)-1-hidróxi-2-(metóxi car-bonil)-1,2,3,4-tetraidro naftaleno em 23ml de piridina anidra, 4,37g de cloreto de p-tolueno sulfonila foram adicionados. Após agitação com aquecimento a 70°C por 3 horas, 0,72g de cloreto de p-tolueno sulfonila foi ainda adicionado, seguido por agitação por 1,5 hora. A solução de reação foi extraída com éter dietílico após adição de água gelada. O extrato foi lavado com água, ácido clorídrico a 10%, água e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e e secada sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 2,79g do composto desejado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 64 a 67°C.
Etapa 5 5-(benzilóxi)-2-(hidróxi metil)-3,4-diidro naftaleno Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 2,79g de 5-(benzilóxi)-2-(metóxi carbonil)-3,4-diidro naftaleno em 30ml de diclorometano seco, 24ml de hidreto de diisobutil alumínio (solução em tolueno 1M) foram adicionados em gotas a -70°C ou menos, seguido por agitação por 20 minutos. À solução de reação, 26ml de uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio foram adicionados em gotas e, após aquecimento para temperatura ambiente, a mistura foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 2,25g do composto desejado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 59 a 61 °C.
Etapa 6 5-(benzilóxi)-2-(cloro metil)-3,4-diidro naftaleno Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 1,82g de 5-(benzilóxi)-2-(hidróxi metil)-3,4-diidro naftaleno e 0,55g de 4-(dimetil amino) piridina em 30ml de diclorometano, 1,43g de cloreto de p-tolueno sulfonila foi adicionado. Após, 1,2ml de trietil amina ter sido adicionado em gotas, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução de reação foi vertida em água gelada e então extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado em turno com ácido clorídrico 5%, água e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 1,06g do composto desejado como uma substância oleosa.
Exemplo de referência 20 1-bromo-4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butano Uma solução de 1,50g de 4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino]-1 -butanol e 1,18g de trifenil fosfina em 20ml de diclorometano foi resfriada com gelo e 1,49g de tetrabrometo de carbono foi adicionado. Após agitação por uma hora, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 1,18g do composto desejado como uma substância oleosa amarela. Exemplo de referência 21 5.6- bis(4-metóxi fenil)-2-cloro pirazina Da mesma maneira como na preparação de 2-cloro-5,6-difenil pirazina descrita no documento (J. Am. Chem. Soc., 74, 1580 (1952)), o composto desejado foi preparado. Ponto de fusão: 126 a 127°C.
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 21, os seguintes compostos foram preparados: 5.6- bis-(4-flúor fenil)-2-cloro pirazina (ponto de fusão: 91 a 92°C) 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina (ponto de fusão: 112 a 117°C) Exemplo de referência 22 Isopropil sulfonamida Enquanto agitando sob resfriamento com gelo, a uma solução de amônia saturada em 40ml de tetraidrofurano anidro, 1,126ml de cloreto de isopropil sulfonila foi lentamente adicionado em gotas. Após agitação sob resfriamento com gelo por 3 horas, a matéria insolúvel foi removida por filtra-ção e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. À substância oleosa resultante, éter dietílico foi adicionado e o cristal depositado foi coletado por filtração e então seco sob pressão reduzida para obtenção de 0,71 g do composto desejado como um cristal amarelado tendo um ponto de fusão de 56 a 59°C.
Exemplo de referência 23 4-metóxi benzeno sulfonamida Da mesma maneira como no Exemplo de referência 22, exceto que cloreto de 4-metóxi benzeno sulfonila foi usado no lugar de cloreto de isopropil sulfonila, os compostos desejados foram obtidos como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 110 a 112°C.
Exemplo de referência 24 4-flúor benzeno sulfonamida Da mesma maneira como no Exemplo de referência 22, exceto que cloreto de 4-flúor benzeno sulfonila foi usado no lugar de cloreto de iso-propil sulfonila, o composto desejado foi obtido como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 123 a 125°C.
Exemplo de referência 25 2-tiofeno sulfonamida Da mesma maneira como no Exemplo de referência 22, exceto que cloreto de 2-tiofeno sulfonila foi usado no lugar de cloreto de isopropil sulfonila, o composto desejado foi obtido como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 144 a 145,5°C.
Exemplo de referência 26 Morfolin-4-il sulfonamida 5,00g de sulfamida, 4,09g de morfolina e 5ml de 1,2-dietóxi eta-no foram misturados e aquecidos com agitação em um banho de óleo a 120°C por 11 horas. A solução de reação foi resfriada com ar para temperatura ambiente e o cristal foi lavado com éter dietílico, lavado com metanol e então seco sob pressão reduzida para obter-se 5,98g do composto desejado como um cristal amarronzado tendo um ponto de fusão de 158 a 161°C. Exemplo de referência 27 Pirrolídin-1-il sulfonamida Da mesma maneira como em Exemplo de referência 26, exceto que pirrolidina foi usada no lugar de morfolina, o composto desejado foi obtido como um cristal amarronzado tendo um ponto de fusão de 94 a 97°C. Exemplo de referência 28 Éster fenílico de ácido sulfâmico A uma solução de 4,98g de fenol em 9ml de tolueno, uma solução de 7,49g de isocianato de cloro sulfonila em 5ml de tolueno foi adicionada em gotas em uma temperatura interna de 45°C ou menos. Após o término de adição em gotas, a mistura foi aquecida em um banho de óleo a 110°C, e agitada continuamente por 12 horas. A solução de reação foi resfriada com gelo e a matéria insolúvel foi removida por filtração, e então o filtrado foi aquecido em um banho de óleo a 40°C. Enquanto agitando vigorosamente, 1,2ml de água foram lentamente adicionados em gotas. A solução de reação foi resfriada com gelo e o cristal depositado foi coletado por filtração, lavado com tolueno e então seco sob pressão reduzida para obtenção de 6,46g do composto desejado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 78 a 80°C.
Exemplo 1 éster terc-butílico de ácido 2-{4[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético Etapa 1 4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino]-1-butanol 30g de 2-cloro-5,6-difenil pirazina e 131,22g de 4-(isopropil ami-no)-1-butanol foram misturados e, então, aquecidos com agitação a 190°C por 10 horas. A solução de reação foi resfriada com ar, vertida em água, extraída com éter dietílico, secada sobre sulfato de magnésio anidro e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre síli-ca-gel para obter-se 22,96g do composto desejado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 102 a 103°C.
Etapa 2 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil piperazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético 22,84g de 4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino]-1-butanol foram dissolvidos em 160ml de benzeno e 10,73g de hidrogeno sulfato de tetra-n-butil amônio e 160ml de uma solução aquosa 40% de hidróxido de amônio foram adicionados. Enquanto agitando vigorosamente sob resfriamento com gelo, 10,73g de bromo acetato de terc-butil foram adicionados em gotas de modo a controlar-se a temperatura interna dentro da faixa de 5 a 10°C. Após agitação por 45 minutos, um banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi diluída com água e então extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o sol- vente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 21,70g do composto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) 6: 1, 27 (6H, d), 1,48 (9H, s), 1,55 a 1,90 (4H, m), 3,45 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,96 (2H, s), 4,82 (1H, qn), 7,17 a 7,50 (10H, m), 8,00 (1H, s) Exemplo 2 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-ciclo pentil ami-no] butilóxi} acetico Da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 4-(ciclo pentil amino)-1-butanol foi usado no lugar de 4-(isopropil amino)-1-butanol, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,48 (9H, s), 1,63 a 1,79 (10H, m), 1,98 a 2,00 (2H, m), 3,48 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,66 a 4,76 (1H, m), 7,20 a 7,48 (10H, m), 8,02 (1H, s) Exemplo 3 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-ciclo hexil ami-no] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 4-(ciclo hexil amino)-1-butanol foi usado no lugar de 4-isopropil amino)-1-butanol, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarela. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,16 a 1,90 (14H, m), 1,48 (9H,s), 3,48 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,25 a 4,35 (1H, m), 7,21 a 7,49 (10H, m), 7,99 (1H, s) Exemplo 4 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-toliI pirazin-2-il)-N-isopropil ami-no] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-difenil pirazina, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarela. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,24 a 1,29 (6H, m), 1,48 (9H, s), 1,68 a 1,75 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,42 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,79 (1H, qn), 7,08 a 7,09 (4H, m), 7,24 a 7,29 (2H, m), 7,34 a 7,38 (2H, m), 7,96 (1H, S) Exemplo 5 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil piridin-2-il)-N-metil amino] bu-tilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 2-cloro-5,6-difenil piridina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-difenil pirazina e 4-(metil amino)-1-butanol foi usado no lugar de 4-(isopropil amino)-1-butanol, contanto que a temperatura de reação da etapa 1 tenha sido controlada dentro de uma faixa de 100 a 150°C, o composto desejado foi preparado como um produto oleoso marrom-pálido. 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,80 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,92 (2H, s), 6,52 (1H, dd), 7,10 a 7,53 (11H, m) Exemplo 6 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(3-cloro-5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino]butilóxi}acético Da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 2,3-dicloro- 5,6-difenil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-difenil pirazina, o dese-jadocomposto foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,20 a 1,30 (6H, m), 1,40 a 1,50 (9H, m), 1,50 a 1,80 (4H, m), 3,41 a 3,51 (4H, m), 3,89 (2H, s), 4,37 (1H, qn), 7,20 a 7,50 (10H, m) Exemplo 7 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 3-cloro-5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-difenil pirazina, contanto que a temperatura de reação da etapa 1 fôsse controlada em 80°C e o tempo de reação foi controlado para 40 minutos, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa marrom amarelada. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,31 (6H, d), 1,48 (9H, s), 1,60 a 1,90 (4H, m), 2,35 (6H, s), 3,50 a 3,70 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,10 (1 H, m), 7,11 (4H, d), 7,40 (4H, ddd) Exemplo 8 Éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 3-cloro-5,6-difenil-1,2,4-triazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-difenil pirazina, contanto que a temperatura de reação da etapa 1 tenha sido controlada para 80°C e o tempo de reação controlado para 30 minutos, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,32 (6H, d), 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,90 (4H, m), 3,50 a 3,70 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,11 (1H, m), 7,25 a 7,55 (10H, m) Exemplo 9 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Etapa 1 4-[N-(5,6-di-p-tolii pirazin-2-il)-N-metil amino]-1-butanol A uma solução de 3,00g de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina e 1,57g de 4-(metil amino)-1-butanol em 15ml de Ν,Ν-dimetil formamida, 2,26g de carbonato de potássio foram adicionados. Após aquecimento com agitação a 100°C por 26 horas, a solução de reação foi extraída com éter dietílico após adição de água gelada. O extrato foi lavado em turnos com água e salmoura saturada e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel e o resultante cristal foi lavado com éter diisopropílico para obtenção de 2,76g do composto desejado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 94 a 96°C.
Etapa 2 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como na etapa 2 do exemplo 1, exceto que 4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-metil amino]-1-butanol obtido na etapa 1 foi usado, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 1,59 a 1,90 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s) , 3,16 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,93 (2H, s), 7,00 a 7,10 (4H, m), 7,20 a 7,40 (4H, m), 7,99 (1H, s) Exemplo 10 éster terc-butílico de ácido 2-[4-{N-(5,6-bis(4-metóxi fenil) pirazin-2-il]-N-metil amino} butilóxi] acético Da mesma maneira como no Exemplo 9, exceto que 5,6-bis(4-metóxi fenil)-2-cloro pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pira-zina, o compsoto desejado foi preparado como uma substância oleosa ama-relo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,85 (4H, m), 3,16 (3H, s), 3,56 (2H, t) , 3,66 (2H, t), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,75 a 6,85 (4H, m), 7,26 a 7,46 (4H, m), 7,96 (1H, s) Exemplo 11 Éster terc-butílico de ácido 2-[4-{N-[5,6-bis(4-flúor fenil) pirazin-2-il]-N-metil amino} butilóxi] acético Da mesma maneira como no Exemplo 9, exceto que 5,6-bis(4-flúor fenil)-2-c!oro pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 1,61 a 1,90 (4H, m), 3,17 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,67 (2H, t), 3,93 (2H, s), 6,91 a 7,03 (4H, m), 7,26 a 7,45 (4H, m), 8,01 (1H, s) Exemplo 12 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-3-metil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 9, exceto que 2-cloro-5,6-difenil-3-metil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 48 a 51 °C.
Exemplo 13 éster terc-butílico de ácido 2-{2-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) piperidina-4-il] etó- xi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 9, exceto que 2-cloro-5,6-difenil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina e 2-(piperidina-4-il) etanol foi usado no lugar de 4-(metil amino)-1-butanol, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelado tendo um ponto de fusão de 104 a 106°C.
Exemplo 14 éster terc-butílico de ácido (±)-2-{3-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) pirrolidin-2-il] propilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 9, exceto que 2-cloro-5,6-difenil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina e (+)-3-(2-pirrolidinil)-1-propanol foi usado no lugar de 4-(metil amino)-1-butanol, o composto desejado foi preparado como substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCIs) Ò: 1,47 (9H, s), 1,50 a 2,20 (8H, m), 3,40 a 3,75 (4H, m), 3,93 (2H, s), 4,15 a 4,30 (1H, m), 7,20 a 7,50 (10H, m), 7,90 (1H, s) Exemplo 15 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N_metil ami-no] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 9, exceto que 3-cloro-5,6-difenil-1,2,4-triazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina, contanto que a temperatura de reação da etapa 1 seja controlada para temperatura ambiente e o tempo de reação seja controlado para 3 horas, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,90 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,57 (2H, t), 3,86 (2H, t), 3,94 (2H, s), 7,25 a 7,55 (10H, m) Exemplo 16 éster terc-butílico de ácido (±)-2-{4-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) pirrolidin-2-il] butilóxi} acético Etapa 1 (±)-1 -[1 -(5,6-difenil pirazin-2-il) pirrolidin-2-il]-4-(2-tetraidro piranilóxi) butano Na mesma maneira como na etapa 1 do exemplo 9, exceto que 2-cloro-5,6-difenil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina e (±)-1-(2-pirrolidinil)-4-(2-tetraidro piranilóxi) butano foi usado no lugar de 4-(metil amino)-1-butanol, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelado tendo um ponto de fusão de 94 a 96°C.
Etapa 2 (±)-4-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) pirrolidin-2-il]-1 -butanol A uma solução de 1,25g de (±)-1 -[1 -(5,6-difenil pirazin-2-il) pirro-lidin-2-il]-4-(2-tetraidro piranilóxi) butano em 13 ml de metanol, 0,52g de mo-noidrato de ácido p-tolueno sulfônico foram adicionados, seguidos por agitação em temperatua ambiente por 3 horas. A solução de reação foi alcalifica-da através de adição de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obtenção de 1,1 Og do composto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Etapa 3 éster terc-butílico de ácido (±)-2-{4-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) pirrolidin-2-il] butilóxi} acético Da mesma maneira como na etapa 2 do exemplo 1, exceto que (±)-4-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) pirrolidin-2-il]-1-butanol foi usado, o produto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 a 2,20 (10H, m), 1,47 (9H, s), 3,42 a 3,75 (4H, m), 3,92 (2H, s), 4,08 a 4,20 (1H, m), 7,20 a 7,50 (10H, m), 7,89 (1H, s) Exemplo 17 éster terc-butílico de ácido (±)-2-{2-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) piperidin-3-il] etóxi} acético Etapa 1 (±)-3-[2-(t-butil dimetil sililóxi) etil]-1-(5,6-difenil pirazin-2-il) piperidina Da mesma maneira como na etapa 1 do exemplo 9, exceto que 2-cloro-5,6-difenil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina e (±)-3-[2-(t-butil dimetil sililóxi) etil] piperidina foi usada no lugar de 4-(metil amino)-1 -butanol, o composto desejado foi preparado.
Etapa 2 (±)-2-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) piperidin-3-il] etanol A uma solução de 1,20g de 3-[2-(t-butil dimetil sililóxi) etil]-1-(5,6-difeni! pirazin-2-il) piperidina em 6 ml de tetraidrofurano, 5,0 ml de fluoreto de tetra n-butil amônio 1M foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter-se 0,77g do composto desejado como um amorfo amarelo-pálido.
Etapa 3 éster terc-butílico de ácido (±)-2-{2-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) piperidin-3-il] etóxi} acético Da mesma maneira como na etapa 2 de Exemplo 1, exceto que (±)-2-[1 -(5,6-difenil pirazin-2-il) piperidin-3-il] etanol foi usado, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,48 (9H, s), 1,53 a 1,99 (7H, m), 2,80 (1 H, dd), 3,05 (1H, td), 3,63 (2H, t), 3,96 (2H, s), 4,28 a 4,38 (2H, m), 7,21 a 7,48 (10H, m), 8,17 (1H, s) Exemplo 18 Éster metílico de ácido (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]- 1- hidróxi etil} fenóxi] acético Etapa 1 (R)-3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-1-hidróxi etil} fenol Da mesma maneira como na etapa 1 do exemplo 9, exceto que 2- cloro-5,6-difenil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina e L-fenil efrina foi usada no lugar de 4-(metil amino)-1-butanol, o composto desejado foi preparado como um amorfo marrom claro.
Etapa 2 Éster metílico de ácido (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]- 1-hidróxi etil} fenóxi] acético A uma solução de 0,66g de (R)-3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-1-hidróxi etil} fenol e 0,28g de bromo acetato de metila em 10ml de acetonitrila, 2mg de iodeto de potássio e 0,28g de carbonato de potássio foram adicionados e a mistura foi aquecida a refluxo por 4 horas. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter-se 0,55g do composto desejado como um amorfo laranja claro. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,04 (3H, s) 3,75 a 4,01 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,02 a 5,17 (2H, m), 6,79 a 6,85 (1H, m), 7,00 a 7,05 (2H, m), 7,20 a 7,50 (11H, m), 8,0 (1H, s) Exemplo 19 Éster metílico de ácido 2-[3-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N_metil amino] metil} fenóxi] acético Etapa 1 1- {[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil}-3-(metóxi metóxi) benzeno Da mesma maneira como na etapa 1 do exemplo 9, exceto que 2- cloro-5,6-difenil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolii pirazina e 3-(metóxi metóxi)-N-metil benzil amina foi usada no lugar de 4-(metil ami-no)-1-butanol, o composto desejado foi preparado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 109 a 111°C.
Etapa 2 3- {[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil] fenol A uma suspensão de 0,91 g de 1-{[N—(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metilamino] metil]-3-(metóxi metóxi) benzeno em 10ml de metanol, 2ml de solução de cloreto de hidrogênio - metanol 18% foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, 1ml de uma solução de cloreto de hidrogênio - metanol 18% foi ainda adicionado e a mistura foi agitada continuamente uma hora. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, a solução de reação foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e então extraída com acetato de etila. O cristal bruto foi lavado com éter dietílico e então seco para obtenção de 0,66g do composto desejado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 156 a 157°C.
Etapa 3 Éster metílico de ácido 2-[3-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil] fenóxi] acético Da mesma maneira como na etapa 2 do Exemplo 18, exceto que 3-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil} fenol foi usado, o composto desejado foi preparado como cristal incolor tendo um ponto de fusão de 132 a 134°C.
Exemplo 20 Éster metílico de ácido 2-[3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] etil} fenóxi] acético Etapa 1 1- (benzilóxi)-3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] etil} benzeno Da mesma maneira como na etapa 1 do exemplo 9, exceto que 2- cloro-5,6-difenil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina e 1-[3-(benzilóxi) fenil]-2-(metil amino) etano foi usado no lugar de 4-(metil amino)-1-butanol, o composto desejado foi preparado como um cristal ama-relo-pálido tendo um ponto de fusão de 78 a 78,5°C.
Etapa 2 3- {2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] etil} fenol A 1,17g de 1-(benzilóxi)-3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] etil} benzeno, 12ml de etanol e 6ml de ácido clorídrico foram diciona-dos, seguidos por aquecimento com agitação a 80°C por 17 horas. A solução de reação foi resfriada com ar para temperatura ambiente, neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e então extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O cristal bruto foi lavado com éter diisopropílico e então seco para obter-se 0,87g do composto desejado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 158 a 161 °C.
Etapa 3 Éster metílico de ácido 2-[3-{2-[N—(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] etil} fenóxi] acético Da mesma maneira como na etapa 2 do exemplo 18, exceto que 3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-i!)-N-metil amino] etil} fenol foi usado, o com- posto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,94 (2H, t), 3,12 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,59 (2H, s), 6,70 a 6,91 (3H, m), 7,18 a 7,50 (11H, m), 8,02 (1H, s) Exemplo 21 1-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-4-(metóxi carbonil metóxi) indano Etapa 1 1- [N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-4-(metóxi metóxi) indano Da mesma maneira como na etapa 1 do exemplo 9, exceto que 2- cloro-5,6-difenil pirazina foi usada no lugar de 2-cloro-5,6-di-p-tolil pirazina e 1-metil amino-4-(metóxi metóxi) indano foi usado no lugar de 4-(metil ami-no)-1-butanol, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Etapa 2 1-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-4-hidróxi indano 220mg de 1-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N_metil amino]-4-(metóxi metóxi) indano foram dissolvidos em 2ml de uma solução 25% de cloreto de hidrogênio - acetato de etila, seguido por agitação em temperatura ambiente por 3 horas. Após adição de água, a solução de reação foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e então extraída com acetato de etila. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter-se 167mg do desejado compsoto como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Etapa 3 1-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-4-(metóxi carbonil metóxi) indano Da mesma maneira como na etapa 2 do exemplo 18, exceto que 1-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-4-hidróxi indano foi usado, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Exemplo 22 Éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 763mg de 5,6-difenil-2-(metil amino) pirazina em 4ml de Ν,Ν-dimetil formamida, 140mg de hidreto de sódio 60% foram adicionados, seguidos por agitação a 80°C por 30 minutos. A solução de reação foi resfriada com gelo e uma solução de 657mg de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético em 2ml de Ν,Ν-dimetil formamida foi lentamente adicionada. Após um banho de gelo ser removido, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas. A solução de reação foi combinada com água gelada e extraída com acetato de etila e, após o extrato ser lavado com salmoura saturada e seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel para obter-se 240mg do composto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,65 a 1,85 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,58 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,75 (3H, s), 4,06 (2H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,03 (1H, s) Exemplo 23 Etil éster de ácido 7-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] heptanóico Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que etil éster de ácido etil 7-bromo heptanóico foi usado no lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t), 1,30 a 1,80 (8H, m), 2,28 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,61 (2H, t), 4,12 (2H, q), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,02 (1H, s) Exemplo 24 Éster metílico de ácido 8-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] octanóico Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que éster metílico de ácido 8-bromo octanóico foi usado no lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,20 a 1,40 (5H, m), 1,50 a 1,75 (5H, m), 2,29 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,60 (2H, t), 3,66 (3H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,01 (1H, s) Exemplo 25 Éster metílico de ácido 9-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] nonanóico Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que éster metílico de ácido 9-bromo nonanóico foi usado no lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) 6: 1,20 a 1,40 (8H, m), 1,50 a 1,75 (4H, m), 2,29 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,60 (2H, t), 3,66 (3H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,01 (1H, s) Exemplo 26 Etil éster de ácido 6-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] hexanóico Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que etil éster de ácido 6-bromo hexanóico foi usado no lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi), o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t), 1,30 a 1,50 (2H, m), 1,60 a 1,80 (4H, m), 2,30 (2H, t), 3,16 (3H, s), 3,62 (2H, t), 4,12 (2H, q), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,01 (1H, s) Exemplo 27 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-etil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que 5,6-difenil-2-(etil amino) pirazina foi usada no lugar de 5,6-difenil-2-(metil amino) pirazi-na e éster terc-butílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético foi usado no lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético, o produto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t), 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,85 (4H, m), 3,55 a 3,70 (6H, m), 3,93 (2H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,00 (1H, s) Exemplo 28 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-alil-N-(5,6-difenil pirazin-2-il) amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que 2-alil ami-no-5,6-difenil pirazina foi usada no lugar de 5,6-difenil-2-(metil amino) pirazi- na e éster terc-butílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético foi usado no lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,85 (4H, m), 3,55 a 3,70 (4H, m), 3,93 (2H, s), 4,05 a 4,25 (2H, m), 5,15 a 5,30 (2H, m), 5,80 a 6,15 (1H, m), 7,2 a 7,50 (10H, m), 7,99 (1 H, s) Exemplo 29 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-(Z)-2-buten-1-ilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-[4-cloro-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético foi usado no lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético, o composto desejado foi preparado como um produto oleoso marrom. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,48 (9H, s), 3,16 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,24 (2H, d), 4,37 (2H, d), 5,60 a 5,90 (2H, m), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,05 (1H, s) Exemplo 30 Éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-(E)-2-buten-1-ilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que éster metílico de ácido 2-[4-cloro-(E)-2-buten-1-ilóxi] acético foi usado no lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Exemplo 31 1-óxido de 2,3-difenil-5-{N-[4-(terc-butóxixi carbonil metóxi) butil]-N-metil amino} pirazina Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que 1-óxido de 2,3-difenil-5-(metil amino) pirazina ou usado no lugar de 5,6-difenil-2-(metil amino) pirazina e éster terc-butílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético foi usado no lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético, o desejado compsoto foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,48 (9H, s), 1,60 a 1,80 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,50 a 3,65 (4H, m), 3,94 (2H, s), 7,15 a 7,40 (10H, m), 7,75 (1H, s) Exemplo 32 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(4,5-dienil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que 4,5-difenil-2-(metil amino) pirimidina foi usada no lugar de 5,6-difenil-2-(metil amino) pirazina e t-butiléster de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético foi usado no lugar de éster metílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético, o produto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,90 (4H, m), 3,24 (3H, s), 3,57 (2H, t), 3,77 (2H, t), 3,93 (2H, s), 7,10 a 7,45 (10H, m), 8,33 (1H, s) Exemplo 33 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 22, exceto que 4,5-di-p-tolil-2-(metil amino) pirimidina foi usada no lugar de 5,6-difenil-2-(metil amino) pirazina e éster terc-butílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético foi usado no lugar de éster metílico de áciudo 2-(4-bromo butilóxi) acético, o composto desejado foi preparado como uma substância amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 a 1,90 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,72 (2H, t), 3,93 (2H, t), 6,99 a 7,11 (6H, m), 7,34 (2H, d), 8,28 (1H, s) Exemplo 34 éster terc-butílico de ácido 2-{4-[(5,6-difenil pirazin-2-il) tio] butilóxi} acético A uma solução de 500mg de 5,6-difenil-2-pirazina tiol em 20ml de acetona, 321 mg de carbonato de sódio foram adicionados e uma solução de 556mg de éster terc-butílico de ácido 2-(4-bromo butilóxi) acético em 2ml de acetona foi adicionada em gotas enquanto agitando sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi combinado com água e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 701 mg do composto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCI3) Ô: 1,47 (9H, s), 1,70 d 2,00 (4H, m), 3,31 (2H, t), 3,55 (2H, t), 3,92 (2H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,44 (1H, s) Exemplo 35 5-(terc-butóxixi carbonil metóxi)-2-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino)] metil}-1,2,3,4-tetraidro naftaleno Etapa 1 5-(benzilóxi-2-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil}-3,4-diidro naftaleno Sob uma atmosfera de argônio, 0,97g de hidreto de sódio 60% foram suspensos em Ν,Ν-dimetil formamida anidra e 0,97g de 5,6-difenil-2-(metil amino) pirazina foram adicionados em três porções. Após agitação a 80°C por 30 minutos, a solução de reação foi resfriada com gelo e uma solução de 0,97g de 5-(benzilóxi)-2-(cloro metil)-3,4-diidro naftaleno em 5ml de Ν,Ν-dimetil formamida anidra foram adicionados em gotas. Após agitação por 30 minutos, a solução de reação foi diluída com água gelada e então extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel para obtenção de 1,81g do desejado ocmposto como um amorfo amarelo-pálido.
Etapa 2 2-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil}-5-hidróxi-1,2,3,4-tetraidro naftaleno A 800mg de 5-(benzilóxi)-2-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil}-3,4-diidro naftaleno, 18ml de etanol, 15ml de acetato de etila e 80mg de paládio - carbono 10% foram adicionados e, após a mistura ser hidrogenada sob 3 atm em temperatura ambiente por 31 horas, a reação foi continuada a 30°C por 23 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 443mg do composto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido.
Etapa 3 5-(terc-butóxixi carbonil metóxi)-2-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil}-1,2,3,4-tetraidro naftaleno A uma solução de 413mg de 2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil (amino metil)]-5-hidróxi-1,2,3,4-tetraidro naftaleno e 210mg de bromo acetato de terc-butil em 10ml de acetonitrila, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e 163mg de carbonato de potássio foram adicionados e a mistura foi aquecida a refluxo por 4 horas. A matéria insolúvel foi removida por filtra-ção e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 423mg do composto desejado como uma substância oleosa laranja claro. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,40 a 1,60 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,95 a 3,15 (6H, m), 3,24 (3H, s), 3,53 a 3,80 (2H, m), 4,51 (2H, s), 6,52 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,10 a 7,50 (10H, m), 8,06 (1H, s) Exemplo 36 Éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-ísopropil amino] bu-tiltio} acético 1,17g de 1-bromo-4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butano, 0,29g de tioglicolato de metila, 0,46g de carbonato de potássio, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e 27ml de acetonitrila foram misturados e a mistura foi refluxada por 4 horas. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 1,19g do composto desejado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 64 a 67°C.
Exemplo 37 Éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butil sulfinil] acético Uma solução de 600mg de éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butiltio} acético obtida no Exemplo 36 em 10ml de diclorometano foi resfriada com gelo e 329mg de ácido m-cloro peróxi benzóico 70% foram adicionados. Após agitação sob resfriamento com gelo por 2 horas, a solução de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e então extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 385mg ddo composto desejado como um cristal amarelado tendo um ponto de fusão de 128 a 130°C.
Exemplo 38 Éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butil sulfonil} acético De acordo com cromatografia de coluna sobre sílica-gel no Exemplo 37, 163mg do composto desejado foram obtidos como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 123 a 125°C.
Exemplo 39 éster terc-butílico de ácido 2-[4-(5,6-difenil pirazin-2-sulfinil) butilóxi] acético Enquanto agitando-se sob resfriamento com gelo, a uma solução de 350mg de éster terc-butílico de ácido 2-{4-[(5,6-difenil pirazin-2-il) tio] butilóxi} acético obtida no Exemplo 34 em 5ml de clorofórmio, 191 mg de ácido m-cloro peróxi benzóico 70% foram adicionados, seguidos por agitação por 2 horas. A solução de reação foi combinada com 20ml de uma solução 0,2N de hidróxido de sódio, extraída com clorofórmio e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 145mg do composto desejado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 1H-RMN (CDCIs) δ: 1,46 (9H, s), 1,70 a 2,20 (4H, m), 3,05 a 3,40 (2H, m), 3,55 (2H, dd), 3,92 (2H, s), 7,20 a 7,55 (10H, m), 9,16 (1H, s) Exemplo 40 éster terc-butílico de ácido 2-[4-(5,6-difenil pirazin-2-sulfonil) butilóxi] acético A uma solução de 350mg de éster terc-butílico de ácido 2-{4-[(5,6-difenil pirazin-2-il) tio] butilóxi] acético obtida no Exemplo 34 em 5ml de clorofórmio, 421 mg de ácido m-cloro peróxi benzóico 70% foi adicionada, seguida por agitação em temperatura ambiente por 19 horas. A solução de reação foi combinada com 20ml de solução 0,2N de hidróxido de sódio, extraída com clorofórmio e secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 380mg do composto desejado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 88 a 90°C.
Exemplo 41 éster terc-butílico de ácido 2-[5-(5,6-difenil pirazin-2-il) pentilóxi] acético Etapa 1 5.6- difenil-2-[5-(2-tetraidro piranilóxi)-1 -pentin-1 -il] pirazina A uma solução de 1,58g de 2-cloro-5,6-difenil pirazina em 10ml de trietil amina, 1,20g de 5-(2-tetraidro piranilóxi)-1-pentina, 208mg de diclo-ro bis(trifenil fosfina) paládio (II) e 56mg de iodeto de cobre (I) foram adicionados, seguido por agitação sob uma atmosfera de argônio a 80°C por 8 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em éter dietílico, e então a matéria insolúvel foi removida por filtração através de celite. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 1,79g do composto desejado como uma substância oleosa marrom. Etapa 2 5.6- difenil-2-(5-hidróxi-1-pentin-1-il) pirazina A uma solução de 1,79g de 5,6-difenil-2-[5-(2-tetraidro piraniló-xi)-1-pentin-1-il] pirazina em metanol, 1,13g de p-tolueno sulfonato de piridí-nio foram adicionados e a mistura foi aquecida a refluxo por 30minutos. A solução de reação foi vertida em água gelada enquanto agitando, extraída com acetato de etila, e então secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o resultante cristal foi recris-talizado a partir de éter diisopropílico para obtenção de 1,00g do composto desejado como um cristal amarelo tendo um ponto de fusão de 88 a 90°C. Etapa 3 5.6- difenil-2-(5-hidróxi pentan-1-il) pirazina A uma solução de 400mg de 5,6-difenil-2-(5-hidróxi-1-pentin-1-il) pirazina em 20ml de etanol, 80mg de paládio - carbono 5% foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 30°C por 5 horas. Após 40mg de paládio -carbono 5% serem ainda adicionados, hidrogenação foi continuada por uma hora. O catalisador foi removido por filtração de solução de reação através de celite e o filtrado foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obtenção de 398mg do composto desejado como uma substância oleosa amarela.
Etapa 4 éster terc-butílico de ácido 2[5-(5,6-difenil pirazin-2-il) pentilóxi] acético Da mesma maneira como na etapa 2 do exemplo 1, exceto que 5,6-difenil-2-(5-hidróxi pentan-1-il) pirazina foi usada no lugar de 4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino]-1-butanol, o composto desejado foi preparado como uma substância oleosa amarelo-pálido. 'H-RMN (CDCI3) δ: 1,40 a 2,00 (6H, m), 1,48 (9H, s), 2,92 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,95 (2H, s), 7,20 a 7,50 (10H, m), 8,46 (1H, s) Exemplo 42 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi) acético 21,07g de éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético foram dissolvidos em 200ml de metanol e 60ml de solução de hidróxido de sódio 1N foram adicionados. Após a mistura ser aquecida a refluxo por 2 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi disolvido em água. Após lavagem com éter die-tílico, a camada aquosa foi neutralizada com 60ml de ácido clorídrico 1N e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi lavado com éter diisopropílico para obtenção de 15,82g do desejado composto.
Análise elementar (para C25H29N3O3) Calcd. (%): C, 71,58; H, 6,97; N, 10,02 Encontrada(%): C, 71,66; H, 7,03; N, 9,92 Exemplo 43 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N- ciclo pentil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-ciclo pentil amino] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal ama-relo-pálido tendo um ponto de fusão de 101 a 103°C.
Análise elementar (para C27H31N3O3) Calcd. (%): C, 72,78; H, 7,01; N, 9,43 Encontrada (%): C, 72,20; H, 7,26; N, 9,17 Exemplo 44 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-ciclo hexil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-ciclo hexil amino] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal ama-relo-pálido tendo um ponto de fusão de 130 a 131°C.
Análise elementar (para C28H33N3O3) Calcd (%): C, 73,18; H, 7,24; N, 9,14 Encontrada (%): C, 73,03; H, 7,34; N, 8,97 Exemplo 45 Ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético Na maneira descrita no Exemplo 42, exceto que éster terc-butflico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-siopropil amino] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal ama-relo-pálido tendo um ponto de fusão de 155 a 156°C.
Análise elementar (para C27H33N3O3) Calcd. (%): C, 72,62; H, 7,22; N, 9,41 Encontrada (%): C, 72,61; H, 7,55; N, 9,12 Exemplo 46 Sal de sódio de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil piridin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Após éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil piridin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético ser hidrolisado da mesma maneira como no Exemplo 42, o ácido resultante 2-{4-(5,6-difenil piridin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético foi tratado com a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio 1N para obtenção de composto desejado como um amorfo marrom claro.
Análise elementar (para C24H25N2O3Na.0,4H2O) Calcd. (%): C, 68,69; H, 6,20; N, 6,68 Encontrada (%): C, 68,69; H, 6,36; N, 6,36 Exemplo 47 Ácido 2-{4-N-(3-cloro-5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético 218mg de éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(3-cloro-5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético foram dissolvidos em 2ml de 1,4-dioxano e 2ml de ácido clorídrico 1N foram adicionados, seguidos por agitação a 80°C por uma hora. A mistura foi ainda agitada a 110°C por 4 horas. A solução de reação foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio 1N e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O cristal resultante bruto foi lavado com um solvente de hexano - acetato de etila (4:1) para obtendção de 120mg do produto desejado como um cristal cinza tendo um ponto de fusão de 136 a 138°C.
Análise elementar (para C25H28CIN303) Calcd. (%): C, 66,14; H, 6,22; N, 9,26 Encontrada (%): C, 66,10; H, 6,32; N, 9,05 Exemplo 48 Ácido 2--{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 43, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo tendo um ponto de fusão de 119 a 121 °C.
Análise elementar (para C26H32N403) Calcd. (%): C, 69,62; H, 7,19; N, 12,49 Encontrada (%): C, 69,44; H, 7,15; N, 12,45 Exemplo 49 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 47, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético foi usado, o desejadocomposto foi preparado como um cristal amarelo tendo um ponto de fusão de 128 a 130°C Análise elementar (para C24H28N4O3) Calcd. (%): C, 68,55; H, 6,71; N, 13,32 Encontrada (%): C, 68,44; H, 6,64; N, 13,21 Exemplo 50 Ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolii pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi prpearado como um cristal ama-relo-pálido tendo um ponto de fusão de 161 a 162°C.
Análise elementar (para C25H29N3O3) Calcd.(%): C, 71,58; H, 6,97; N, 10,02 Encontrada (%): C, 71,46; H, 6,97; N, 9,91 Exemplo 51 Ácido 2-[4-{N-[5,6-bis(4-metóxi fenil) pirazin-2-il]-N-metil amino} butilóxi ]acético Da mesma maneira como Exemplo 42, exeto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-bis(4-metóxi fenil) pirazin-2-il]-N-metil amino] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 128 a 130°C.
Analise elementar (para C25H29N3O5) Calcd. (%): C, 66,50; H, 6,47; N, 9,31 Calculada (%): C, 66,42; H, 6,36; N, 9,18 Exemplo 52 Ácido 2-[4-{N-(5,6-bis(4-flúor fenil) pirazin-2-il]-N-metil amino} butilóxi] acético Da mesma maneira como Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-[4-{N-[5,6-bis(4-flúor feníl) pirazin-2-il-N-metil amino} buti-lóxijacético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 116 a 118°C.
Análise elementar (para C23H23F2N3O3) Calcd. (%): C, 64,63; H, 5,42; N, 9,83 Encontrada (%): C, 64,76; H, 5,45; N, 9,61 Exemplo 53 Sal de sódio de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-3-metil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi) acético Após éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-3-metil pira-zin-2-il)-N-metil amino] butilóxi] acético ser hidrolisado da mesma maneira como no Exemplo 42, o resultante ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-3-metil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi] acético foi tratado com a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio 1N para obtenção de composto desejado como um amorfo amarronzado.
Análise elementar (para C24H26N3O3Na.0,4H2O) Calcd.(%): C, 66,32; H, 6,21; N, 9,67 Encontrada (%): C, 66,59; H, 6,67; N, 9,63 Exemplo 54 Ácido 2-{2-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) piperidin-4-il] etóxi] acético Da mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{2-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) piperidin-4-il] etóxi] acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 173 a 174°C.
Análise elementar (para C25H27N303) Calcd. (%): C, 71,92; H, 6,52; N, 10,06 Encontrada (%): C, 71,62; H, 6,53; N, 9,79 Exemplo 55 Ácido (±)-2-{3-[1 -(5,6-difenil pirazin-2-il) pirrolidin-2-il] propilóxi] acético Da mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido (+)-2-{3-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) pirrolidin-2-il] propilóxi] acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal ama-relo-pálido tendo um ponto de fusão de 137 a 139°C.
Análise elementar (para C25H27N3O3) Calcd. (%): C, 71,92; H, 6,52; N, 10,06 Encontrada (%): C, 72,01; H, 6,56; N, 9,80 Exemplo 56 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 47, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metil amino] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo tendo um ponto de fusão de 108 a 110°C.
Análise elementar (para C22H24N4O3) Calcd. (%): C, 67,33; H, 6,16; N, 14,28 Encontrada (%): C, 67,38; H, 6,22; N, 14,22 Exemplo 57 Ácido (±)-2-{4-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) pirrolidin-2-il] butilóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido (±)-2-{4-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) pirrolidin-2-il] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal ama-relo-pálido tendo um ponto de fusão de 138 a 140°C.
Análise elementar (para C26H29N3O3) Calcd. (%): C, 72,37; H, 6,77; N, 9,74 Encontrada (%): C, 72,35; H, 6,85; N, 9,50 Exemplo 58 Ácido (±)-2-{2-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) piperidin-3-il] etóxi} acético Da mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido (±)-2-{2-[1-(5,6-difenil pirazin-2-il) piperidin-3-il] etóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 139 a 140°C.
Análise elementar (para C25H27N3O3) Calcd. (%): C, 71,92; H, 6,52; N, 10,06 Encontrada (%): C, 71,99; H, 6,60; N, 10,00 Exemplo 59 Ácido (R)-(+)-2-[3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-1-hidróxi etil} fenóxi] acético Da mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster me-tílico de ácido (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-1-hidróxi etil} fenóxi] acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 158 a 159°C.
[oc]d20: +40,86 (c=0,465, metanol) Análise elementar (para C27H25N304)Calcd. (%): C, 71,19; H, 5,53; N, 9,22 Encontrada (%): C, 71,21; H, 5,58; N, 9,17 Exemplo 60 Ácido 2-[3-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil} fenóxi] acético Da mesma maneira co mo no Exemplo 42, exceto que éster me-tílico de ácido 2-[3-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil} fenóxi] acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelado tendo um ponto de fusão de 182 a 187°C.
Análise elementar (para C26 H23N3O3) Calcd. (%): C, 73,39; H, 5,45; N, 9,88 Encontrada (%): C, 73,26; H, 5,47; N, 9,83 Exemplo 61 Ácido 2-[3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metii amino] etil} fenóxi] acético Como no Exemplo 42, exceto que éster metílico de ácido 2-[3-{2-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] etil} fenóxi] acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelado tendo um ponto de fusão de 174 a 176°C.
Na alise elementar (para C27H25N3O3) Calcd. (%): C, 73,79; H, 5,73; N, 9,56 Encontrada (%): C, 73,43; H, 5,79; N, 9,32 Exemplo 62 4-(carbóxi metóxi)-1-[N-(5,6-difenii pirazin-2-il)-N-metil amino] indano Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-4-(metóxi carbonil metóxi) indano foi usa- do, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 182 a 184°C Análise elementar {para C28H25N3O3) Calcd.(%): C, 74,48; H, 5,58; N, 9,31 Encontrada (%): C, 74,06; H, 5,70; N, 9,09 Exemplo 63 Sal de sódio de ácido 2-[4-(5,6-difenil pirazin-2-ilóxi) butóxi] acético Etapa 1 1 -(5,6-difenil pirazin-2-ilóxi)-4-(2-tetraidro piranilóxi) butano 1,57g de 4-(2-tetraidro piranilóxi)-1-butanol foram dissolvidos em 20ml de tetraidrofurano e 360mg de hidreto de sódio 60% foram adicionados sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura foi refluxada por 30 minutos e novamente resfriada com gelo e 2,00g de 5-cloro-2,3-difenil pirazina foram adicionados. Após agitação por 40 minutos, a mistura foi aquecida a 80°C, agitada na mesma temperatura por 4,5 horas e então agitada em temperatura ambiente por 88 horas. A solução de reação foi combinada com água gelada, extraída com acetato de etila e então lavada com salmoura saturada. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obtenção de 2,39g do composto desejado como uma substância oleosa.
Etapa 2 4-(5,6-difenil pirazin-2-ilóxi)-1 -butanol 2,39g de 1-(5,6-difenil pirazin-2-ilóxi)-4-(2-tetraidro piranilóxi) butano foi dissolvido em metanol e 1,53g de p-tolueno sulfonato de piridínio foram adicionados, e então a mistura foi refluxada por 30 minutos. A solução de reação foi resfriada, vertida em água gelada enquanto agitando e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obtenção de 1,74g do composto desejado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 93 a 95°C.
Etapa 3 Sal de sódio de ácido 2-[4-(5,6-difenil pirazin-2-ilóxi) butóxi] acético 500mg de 4-(5,6-difenil pirazín-2-ilóxi)-1-butanol foram dissolvidos em 3ml de t-butanol e 420mg de t-butóxido de potássio foram adicionados, e então uma solução de 222mg de ácido cloro acético em 1ml de t-butanol foi adicionada sob refluxo. Após 3ml de t-butanol serem adicionados, a mistura foi refluxada por 15 horas. Após água gelada ser adicionada e o pH ajustado para 4 usando-se ácido clorídrico 1N, a solução de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente destilado sob pressão reduzida. A substância resultante oleosa foi dissolvida em um solvente de benzeno: metanol = 4:1 e excesso de trimetil silil diazometano 2M (solução em hexano) foi adicionado para formar um éster metílico. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obtenção de 88mg de um éster como uma substância oleosa. O éster foi dissolvido em 1ml de metanol e 1ml de solução de hidróxido de sódio 1N foi adicionado, seguido por refluxo por uma hora. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o resíduo foi combinado com água, lavado com acetato de etila, neutralizado com 1ml de ácido clorídrico 1N e então extraído com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. A resultante substância oleosa foi dissolvida em metanol e a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio 1N foi adicionada, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obtenção de 60mg do composto desejado como um amorfo incolor. Análise elementar (para C28H25N3O3.1,1H20) Calcd. (%): C, 62,88; H, 5,56; N, 6,67 Encontrada (%): C, 63,07; H, 5,51; N, 6,28 Exemplo 64 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C23H25N3O3) Calcd. (%): C, 70,57; H, 6,44; N, 10,73 Encontrada (%): C, 70,44; H, 6,42; N, 10,64 Exemplo 65 Ácido 7-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] heptanóico Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster me-tílico de ácido 7-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-meti! amino] heptanóico foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 114 a 118°C.
Análise elementar (para C24H27N3O2.0,2H2O) Calcd. (%): C, 73,33; H, 7,03; N, 10,69 Encontrada (%): C, 73,32; H, 7,06; N, 10,41 Exemplo 66 Ácido 8-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] octanóico Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster me-tílico de ácido 8-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] octanóico foi usado, o produto desejado foi preparado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 116 a 117°C.
Análise elementar (para C25H29N302) Calcd. (%): C, 74,41; H, 7,24; N, 10,41 Encontrada (%): C, 74,16; H, 7,25; N, 10,29 Exemplo 67 Ácido 9-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] nonanóico Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster me-tílico de ácido 9-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] nonanóico foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 103 a 105°C.
Análise elementar (para C26H3iN3O2.0,3H2O) Calcd. (%): C, 73,83; H, 7,53; N, 9,93 Encontrada (%): C, 73,80; H, 7,55; N, 9,65 Exemplo 68 Ácido 6-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] hexanóico Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster etíli-co de ácido 6-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] hexanóico foi usado, o desejado composto foi preparado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 159 a 160°C.
Análise elementar (para C23H25N3O2) Calcd. (%): C, 73,58; H, 6,71; N, 11,20 Encontrada (%): C, 73,16; H, 6,82; N, 11,01 Exemplo 69 Sal de sódio de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-etil amino] butilóxi} acético Usando éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-etil amino] butilóxi}acético, ácido carboxílico foi formado da mesma maneira como no Exemplo 42 e o resultante ácido carboxílico foi tratado com a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio 1N para obter-se o composto desejado como um amorfo amarelo-pálido.
Análise elementar (para C24H26N303Na.1 H20) Calcd. (%): C, 64,71; H, 6,34; N, 9,43 Enxontrada (%): C, 64,88; H, 6,25; N, 9,16 Exemplo 70 Sal de sódio de ácido 2-{4-[N-alil-N-(5,6-difenil pirazin-2-il) amino] butilóxi} acético Usando éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-alil-N-(5,6-difenil pira-zin-2-il) amino] butilóxi} acético, o ácido carboxílico foi formado na mesma maneira descrita no Exemplo 42 e o ácido carboxílico resultante foi tratado com a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio 1N para obtenção do composto desejado como um amorfo incolor.
Análise elementar (para C25H26N3O3Na.0,7H2O) Calcd. (%): C, 66,42; H, 6,11; N, 9,29 Encontrada (%): C, 66,31; H, 5,97; N, 8,98 Exemplo 71 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-(Z)-2-buten-1-ilóxi] acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 148 a 150°C.
Análise elementar (para C23H23N3O3) Calcd. (%): C, 70,93; H, 5,95; N, 10,79 Encontrada (%): C, 70,71; H, 6,00; N, 10,67 Exemplo 72 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-(E)-2-buten-1-ilóxi] acético Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster me-tílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-(E)-2-buten-1-ilóxi] acético foi usado, o desejado composto foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 128 a 130°C.
Análise elementar (para C23H23N3O3.0,2H2O) Calcd. (%): C, 70,28; H, 6,00; N, 10,69 Encontrada (%): C, 70,33; H, 5,94; N, 10,46 Exemplo 73 1-óxido de 2,3-difenil-5-{N-[4-(carbóxi metóxi) butil]-N-metil amino} pirazina Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-óxido de 2,3-difenil-5-{N-[4-(terc-butóxixi carbonil metóxi) butil]-N-metil amino} pirazina foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal incolor tendo um ponto de fusão de 185 a 190°C.
Análise elementar (para C23H25N304) Calcd. (%): C, 67,80; H, 6,18; N, 10,31 Encontrada (%): C, 67,54; H, 6,18; N, 10,15 Exemplo 74 Ácido 2-{4-[N-(4,5-difenil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(4,5-difenil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C23H25N303) Calcd. (%): C, 70,57; H, 6,44; N, 10,73 Encontrada (%): C, 70,59; H, 6,42; N, 10,80 Exemplo 75 Ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético foi usado, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C25H29N3O3) Calcd. (%): C, 71,58; H, 6,97; N, 10,02 Encontrada (%): C, 71,72; H, 6,96; N, 10,13 Exemplo 76 Ácido 2-{4-[(5,6-difenil pirazin-2-il) tio] butilóxi} acético Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-{4-[(5,6-difenil pirazin-2-il) tio] butilóxi} acético foi usado no lugar de éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 86 a 88°C.
Análise elementar (para C22H22N2O3S) Calcd. (%): C, 66,98; H, 5,62; N, 7,10 Encontrada (%): C, 66,81; H, 5,57; N, 7,47 Exemplo 77 5-(carbóxi metóxi)-2-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil}-1,2,3,4-tetraidro naftaleno Da mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 5-(terc-butóxixi carbonil metóxi)-2-{[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] metil}-1,2,3,4-tetraidro naftaleno foi usado , o composto desejado foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 212 a 213°C. Análise elementar (para C3oH29N303.0,2H20) Calcd. (%): C, 74,57; H, 6,13; N, 8,70 Encontrada (%): C, 74,26; H, 6,19; N, 8,41 Exemplo 78 Sal de sódio de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butil- tio] acético Usando éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butiltio} acético, ácido carboxílico foi formado na mesma maneira como no Exemplo 42 e o resultante ácido carboxílico foi tratado com a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio 1N para obtenção de composto desejado como um amorfo amarronzado.
Análise elementar (para C25H28N3O2SNa.0,5H2O) Calcd. (%): C, 64,36; H, 6,26; N, 9,01 Encontrada (%): C, 64,14; H, 6,05; N, 8,90 Exemplo 79 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butil sulfinil} acético Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butil sulfinil] acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelado tendo um ponto de fusão de 117 a 120°C (com decomposição). Análise elementar (para C25H29N3O3S) Calcd. (%): C, 66,49; H, 6,47; N, 9,30 Encontrada (%): C, 66,14; H, 6,47; N, 8,97 Exemplo 80 Ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butil sulfonil} acético Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster metílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butil sulfonil] acético foi usado, o composto desejado foi preparado como um cristal amarelado tendo um ponto de fusão de 183 a 185°C.
Análise elementar (para C25H29N3O4S.0,2H2O) Calcd. (%): C, 63,73; H, 6,29; N, 8,92 Encontrada (%): C, 63,64; H, 6,23; N, 8,66 Exemplo 81 Sal de sódio de ácido 2-[4-(5,6-difenil pirazin-2-sulfinil) butilóxi] acético Na mesma maneira como no Exemplo 47, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-[4-(5,6-difenil pirazin-2-sulfinil) butilóxi] acético foi usado, ácido 2-[4-(5,6-difenil pirazin-2-sulfinil) butilóxi] acético foi obtido como uma substância oleosa amarelo-pálido. 125mg da resultante substância oleosa foram dissolvidos em metano! e, após adição de 0,30ml de solução de hidróxido de sódio 1N, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado pela adição de isopropanol e éter dietílico, lavado com éter dietílico e então seco para obter 73mg do composto desejado como um amorfo amarelo-pálido.
Análise elementar (para C22H21N204SNa.1,5H2O.0,5C3H8O) Calcd. (%): C, 57,66; H, 5,76; N, 5,72 " Encontrada (%): C, 58,30; H, 5,10; N, 5,45 Exemplo 82 Ácido 2-[4-(5,6-difenil pirazin-2-sulfonil) butilóxi] acético Na mesma maneira como no Exemplo 47, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-[4-(5,6-difenil pirazin-2-sulfonil) butilóxi] acético foi usado, o desejado compsoto foi preparado como um cristal amarelo-pálido tendo um ponto de fusão de 123 a 125°C.
Análise elementar (para C22H22N205S) Calcd. (%): C, 61,96; H, 5,20; N, 6,57 Encontrada (%): C, 61,95; H, 5,25; N, 6,41 Exemplo 83 Sal de sódio de ácido 2-[5-(5,6-difenil pirazin-2-il) pentilóxi] acético Na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que éster terc-butílico de ácido 2-[5-(5,6-difenil pirazin-2-il) pentilóxi]acético foi usado no lugar de éster terc-butílico de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, ácido 2-[5-(5,6-difenil pirazin-2-il) pentilóxi] acético foi obtido como uma substância oleosa. A resultante substância oleosa foi tratada com a mesma quantidade de solução de hidróxido de sódio 1N para obter-se o composto desejado como um amorfo marrom claro. Análise elementar (para C23H23N2O3Na.0,5H2O) Calcd. (%): C, 67,80; H, 5,94; N, 6,88 Encontrada (%): C, 68,03; H, 6,22; N, 6,48 Exemplo 84 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi]-N-(metil sulfonil) acetamida Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 300mg de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-siopropil amino] butilóxi} acético obtida no Exemplo 42 em 5ml de tetraidrofurano anidro, 128mg de 1,1’-carbonil diimidazol foram adicionados e, após agitação em temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi aquecida a refluxo por 30 minutos. Após resfriamento com ar para temperatura ambiente, 69mg de metano sulfonamida foram adicionados. Após agitação por 10 minutos, 0,11 ml de 1,8-diaza bici-clo[5.4.0]-7-undeceno foi adicionado em gotas. Após agitação em temperatura ambiente por toda a noite, a solução de reação foi diluída com água e então extraída com éter dietílico. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter-se 272mg do composto desejado.
Análise elementar (para C26H32N4O4S) Calcd (%): C, 62,88; H, 6,49; N, 11,28 Encontrada (%): C, 63,06; H, 6,47; N, 10,98 Exemplo 85 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino]butilóxi}-N-(p-tolueno sulfo-nil) acetamida A uma soluçaõ de 500mg de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético obtida no Exemplo 42 em 5ml de tetraidrofurano anidro, 214mg de 1,1’-carbonil diimidazol foram adicionados e, após agitação em temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi aquecida a refluxo por 30minutos. Após resfriamento com ar para temperatura ambiente, 206mg de p-tolueno sulfonamida foram adicionados. Após agitação por 10 minutos, 0,18ml de 1,8-diaza biciclo[5.4.0] undec-7-eno foi adicionado em gotas. Após agitação em temperatura ambiente por toda a noite, quase todo o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi combinado com água e então neutralizado com ácido clorídrico 1N. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e secada sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter-se 460mg do composto desejado.
Análise elementar (para C32H36N4O4S) Calcd. (%): C, 67,11; H, 6,34; N, 9,78 Encontrada (%): C, 67,04; H, 6,37; N, 9,65 Exemplo 86 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(isopropil sulfo-nil) acetamida Na mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que isopropil sulfonamida foi usado no lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C28H36N4O4S) Calcd. (%): C, 64,10; H, 6,92; N, 10,68 Encontrada (%): C, 64,19; H, 6,97; N, 10,62 Exemplo 87 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropi! amino] butilóxi}-N-(triflúor metano sulfonil) acetamida Na mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que triflúor metano sulfonamida foi usada no lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C26H29F3N4O4S.1,2H20) Calcd. (%): C, 54,57; H, 5,53; N, 9,79 Encontrada (%): C, 54,41; H, 5,22; N, 9,45 Exemplo 88 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(o-tolueno sulfonil) acetamida Na mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que o-tolueno sulfonamida foi usada no lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C32H36N4O4S) Calcd. (%): C, 67,11; H, 6,34; N, 9,78 Encontrada (%): C, 66,95; H, 6,32; N, 9,59 Exemplo 89 N-(benzeno sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butiló-xi} acetamida Na mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que benzeno sulfonamida foi usada no lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C31H34N4O4S) Cafcd. (%): C, 66,64; H, 6,13; N, 10,03 Encontrada (%): C, 66,66; H, 6,12; N, 9,99 Exemplo 90 N-(4-cloro benzeno sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida Na mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que 4-cloro benzeno sulfonamida foi usada em lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C31H33CIN4O4S) Calcd. (%): C, 62,77; H, 5,61; N, 9,45 Encontrada (%): C, 62,99; H, 5,58; N, 9,50 Exemplo 91 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(4-metóxi benzeno sulfonil) acetamida Na mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que 4-metóxi benzeno sulfonamida foi usada no lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C32H36N4O5S.0,6H2O) Calcd. (%): C, 64,11; H, 6,25; N, 9,35 Encontrada (%): C, 63,86; H, 5,95; N, 9,39 Exemplo 92 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(4-flúor benzeno sulfonil) acetamida Na mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que 4-flúor benzeno sulfonamida foi usada no lugar de p-tolueno sulfonamida, o com- posto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C31H33FN4O4S) Calcd. (%): C, 64,56; H, 5,77; N, 9,72 Encontrada (%): C, 64,36; H, 5,88; N, 9,56 Exemplo 93 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(2-tiofeno sulfo-nil) acetamida Na mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que 2-tiofeno sulfonamida foi usada no lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C29H32N4O4S2) Calcd. (%): C, 61,68; H, 5,71; N, 9,92 Encontrada (%): C, 61,70; H, 5,78; N, 9,76 Exemplo 94 N-(amino sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida Na mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que sulfamida foi usada no lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C25H31N5O4S) Calcd.(%): C, 60,34; H, 6,28; N, 14,07 Encontrada (%): C, 60,09; H, 6,27; N, 14,04 Exemplo 95 N-(N,N-dimetil amino sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida Da mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que N,N-dimetii sulfamida foi usada no lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C27H35N5O4S) Calcd.(%): C, 61,69; H, 6,71; N, 13,32 Encontrada (%): C, 61,60; H, 6,64; N, ‘3,24 Exemplo 96 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(morfolin-4-il sulfonil) acetamida Da mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que morfolin-4-il sulfonamida foi usada no lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C29H37N5O5S) Calcd.(%): C, 61,36; H, 6,57; N, 12,34 Encontrada (%): C, 61,11; H, 6,59; N, 12,03 Exemplo 97 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(pirrolidin-1-il sulfonil) acetamida Na mesma maneira como no exemplo 85, exceto que pirrolidin- 1- il sulfonamida foi usada no lugar de p-tolueno sulfonamida, o produto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C29H37N5O4S) Calcd. (%): C, 63,13; H, 6,76; N, 12,69 Encontrada (%): C, 63,11; H, 6,78; N, 12,49 Exemplo 98 Éster fenílico de ácido [2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] bu-tilóxi} acetil] sulfâmico Na mesma maneira como no Exemplo 85, exceto que éster fenílico de ácido sulfâmico foi usado no lugar de p-tolueno sulfonamida, o composto desejado foi preparado.
Análise elementar (para C31H34N405S) Calcd. (%): C, 64,79; H, 5,96; N, 9,75 Encontrada (%): C, 64,93; H, 6,01; N, 9,59 Exemplo 99 2- {4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida 1,50g de ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético foi dissolvido em 20ml de tetraidrofurano anidro e 0,500ml de trietilamina foram adicionados e então 0,376ml de cloro carbonato de etila foi adicionado enquanto agitando-se sob resfriamento com gelo. Após agitação sob resfriamento com gelo por 45 minutos, uma solução saturada de amônia em 20ml de tetraidrofurano foi adicionada, seguida por agitação por uma hora. Após remoção de um banho de gelo e agitação em temperatura ambiente por 18 horas, quase todo o solvente foi destilado. O resíduo foi combinado com água e extraído com acetato de etila. Por sua vez, o extrato foi lavado em com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, solução de hidróxido de sódio 1N e água e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico e então seco sob pressão reduzida para obtenção de 1,19g do produto desejado.
Análise elementar (para C25H30N4O2) Calcd. (%): C, 71,74; H, 7,22; N, 13,39 Encontrada (%): C, 71,79; H, 7,30; N, 13,34 Exemplo 100 Sal de sódio de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de 1,443g de 2-picolina em 1,7ml de 1,2-dicloro etano foi resfriada para -10°C. Uma solução de ácido cloro sulfônico em 3,5ml de 1,2-dicloro etano foi adicionada em gotas a 0°C ou menos e, após agitação por 15 minutos, 712mg de 2-[4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi] acetamida foram adicionados. A solução de reação foi aquecida a 75°C e resfriada a ar para temperatura ambiente após agitação por 2 horas. A solução de reação foi diluída com diclorometado e então lavada, por sua vez, com hidrogeno sulfato de sódio 0,6M aquoso e água. A solução de reação foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (clorofórmio -metanol) para obter-se 798mg de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico.
Análise elementar (para C25H3oN405SN.O,5CHCI3) Calcd. (%): C, 54,86; H, 5,51; N, 10,04 Encontrada (%): C, 54,72; H, 5,51; N, 9,84 Exemplo 101 100mg do composto obtido no Exemplo 100 foram dissolvidos em 1ml de uma solução misturada de etanol e água (1:1) e 0,200ml de uma solução de hidróxido de sódio 1N foram adicionados. Após o solvente ser destilado, a mistura foi solidificada com uma solução misturada de etanol e metanol e o sólido foi coletado por filtração e então seco sob pressão reduzida para obtenção de 49mg do composto do título como um sólido incolor. Análise elementar (para CasHfegINUOsSNa.l ,5H20) Calcd. (%): C, 54,83; H, 5,89; N, 10,23 Encontrada (%): C, 54,39; H, 5,48; N, 10,07 Exemplo de teste 1 Teste de inibição de agregação de plaqueta humana Sangue coletado de voluntários humanos saudáveis em solução aquosa de citrato de trissódio foi centrifugado em 200xg por 10 minutos e a camada superior foi recuperada para obtenção de plasma rico em plaquetas (PRP). O sangue residual contendo citrato de trissódio ali adicionado foi centrifugado em 1500xg por 10 minutos e o sobrenadante foi coletado como plasma pobre de plaquetas (PPP). O número de plaquetas no PRP foi ajustado para cerca de 300 000/μΙ por PPP. Agregação de plaqueta foi medida por um agregômetro. 180μΙ de PRP foram adicionados a cubetas e incubados a 37°C por um minuto, e então 10μΙ de solução de composto de teste (preparada por dissolução de composto de teste com 1,5-vezes moles de uma solução de hidróxido de sódio e diluindo com água) foram adicionados e a mistura foi ainda incubada por 2 minutos. Então, 10μΙ de solução aquosa de adenosina difosfato (ADP) foram adicionados para ajustar a concentração final como 1x10'5M e agregação de plaqueta foi induzida e observada por 7 minutos. Porcentagem de inibição de agregação foi calculada da porcentagem de agregação com a adição do composto de teste para a porcentagem de agregação com a adição de água no lugar de solução de composto de teste (controle). O composto de teste foi adicionado para ajustar a concentração fina! para a faixa de 10'8 a 10"4M, e valores IC5o foram determinados por porcentagem de inibição de agregação em cada concentração. Os resultados são mostrados na Tabela 1. É visível que os compostos da presente invenção inibem acen-tuadamente agregação de plaquetas em PRP humano.
Tabela 1. Inibição de agregação de plaquetas humanos Exemplo de teste 2 Teste de inibição de ligação de 3H-lloprost à membrana de plaqueta humana Membrana de plaqueta humana de 10C^g de proteína foi suspensa em 200μΙ de tampão Tris-HCI 50 mM (pH 7,4) contendo MgCI2 10mM, EGTA 1mM e 3H-lloprost 5nM e então incubada a 37°C por 10 minutos com lloprost não-marcado 5μΜ ou o composto (1 μΜ) do Exemplo 64. A membrana de plaqueta foi coletada sobre um filtro de vidro e sua radioatividade foi medida após lavagem quatro vezes com tampão Tris-HCI 50 nM. O composto (1 μΜ) do exemplo 64 inibiu ligação de 3H-lloprost por 85%.
Exemplo de teste 3 Aumento em cAMP em Plaqueta Humana 500μΙ de suspensão de plaquetas humanas lavadas (2x108ml) contendo cada concentração do composto do Exemplo 64 foram incubados a 37°C por 10 minutos e sonificados após adição de solução 1M de ácido perclórico. Após a solução sonificada ser centrifugada e o sobrenadante ser neutralizado com uma solução aquosa 1M de hidrogeno carbonato de potás- sio, novamente centrifugada e o sobrenadante recuperado. A concentrção de cAMP no sobrenadante foi determinada por um método ELISA. Como mostrado na Tabela 2, a quantidade de cAMP em plaquetas foi aumentada pelo Composto do exemplo 64 em uma maneira dependente de concentração.
Tabela 2. Aumento em cAMP em p aqueta humana___________________________ Como é aparente a partir dos Exemplos de testes 1 a 3, os compostos da presente invenção inibem agregação de plaqueta nas bases de sua atividade antagonística de receptor de PGI2.
Exemplo de teste 4 Teste de toxicidade de dose simples em camundongo O composto do Exemplo 42 foi administrado oralmente a ca-mundongos (incluindo três camundongos em um grupo) em uma dose de 10, 30 ou 100 mg/kg. Como resultado, não houve mortes. O composto do exemplo 64 foi administrado oralmente a camundongos (incluindo cinco camungos em um grupo) em uma dose de 300 mg/kg. Como um resultado, não houve mortes.
Exemplo de teste 5 Teste de inibição de agregação de plaquetas ex vivo em macacos Método O composto do Exemplo 84 foi administrado oralmente a dois macacos cynomolgus (Macaca fascicularis, macho, de 3 a 5 anos) em uma dose de 0,3 ou 1 mg/kg. Antes de administração ou 2, 4 e 8 horas após a administração, sangue (4,5ml cada) foi coletado usando-se um cilindro de injeção contendo uma solução aquosa de ácido cítrico 3,8% a uma quantidade de 1/10 do volume de sangue coletado. Sangue contendo uma solução de ácido cítrico foi centrifugado em 200xg por 10 minutos e a camada superior foi coletada como PRP. Além disso, o sangue residual foi centrifugado em 1500xg por 10 minutos e o sobrenadante foi coletado como PPP. 190μΙ de PRP foram adicionados a uma cubeta e incubados a 37°C por um minuto, e então 10μΙ de solução de ADP (5 a 30μΜ) foram adicionados para indução de agregação de plaqueta. A porcentagem de agregação de plaqueta foi medida por um agregômetro (PM8C, Mebanix, Tokyo) usando-se PPP como branco e porcentagem de inibição de agregação de plaqueta foi determinada por comparação da porcentagem de agregação antes de administração do composto com a porcentagem de agregação após a administração do composto de acordo com a seguinte equação. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
Porcentagem de inibição de agregação de plaquetas (%) = 100 - (a porcentagem de agregação após administração de composto)/(a porcentagem de agregação antes de administração de composto) x 100 Tabela 3. Porcentagem de inibição de agregação de plaquetas em maca- cos (%)___________________________________________________________ Tempo após adrministração (h) Dose do exemplo 84 (mg/kg) _____________________________________03_______________1________ 2 28 63 4 34 40 _______________8_____________________19______________52________ É visível que o composto do exemplo 84 inibe persistentemente agregação de plaquetas em uma maneira dependente de dose após 2 a 8 horas tendo decorrido a partir da administração, e eficiência de droga persiste por um longo tempo.
Exemplo de Formulação 1 Comprimidos (comprimidos para uso interno) Formulação pesando 200mg por comprimido Composto do exemplo 40 20mg Amido de milho 88mg Celulose cristalina 80mg Cálcio carbóxi metil celulose 10mg Ácido silícico anidro leve 1 mg Estearatyo de magnésio 1 mg Pós mistos preparados de acordo com a formulação acima foram comprimidos para renderem comprimidos para uso interno.
Exemplo de Formulação 2 Comprimidos (comprimidos para uso interno) Formulação pesando 120mg por comprimido Composto do exemplo 51 1 mg Lactose 60mg Amido de milho 30mg Celulose cristalina 20mg Hidróxi propil celulose 7mg Estearato de magnésio 2mg Pós mistos preparados de acordo com a formulação acima foram comprimidos para renderem comprimidos para uso interno.
Exemplo de Formulação 3 Comprimidos (comprimidos para uso interno) Formulação pesando 180mg por comprimido Composto do exemplo 63 10Omg Lactose 45mg Amido de milho 20mg Hidróxi propil celulose substituída inferior 9mg Álcool polivinílico (parcialmente saponificado) 5mg Estearato de magnésio 1 mg Pós mistos preparados de acordo com a formulação acima foram comprimidos para renderem comprimidos para uso interno. Aplicabilidade Industrial O composto da presente invenção é útil como um agente tera- pêutico tal como inibidor de coagulaçâo de plaquetas porque tem uma atividade antagonística de receptor de PGij e também tem baixa toxicidade.

Claims (6)

1. Composto agonista de receptor de PGI2, caracterizado pelo fato de que é um derivado heterocíclico selecionado do grupo consistindo nos seguintes compostos (1) a (32): (1) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (2) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (3) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, (4) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, (5) 1-óxido de 2,3-difenil-5-{N-[4-(carbóxi metóxi) butil]-N-metil amino} pirazi-na, (6) ácido 2-{4-[N-(4,5-di-p-tolil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (7) ácido 7-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino] heptanóico, (8) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butiltio} acético, (9) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-metil amino]-(Z)-2-buten-1-ilóxi} acético, (10) ácido 2-{4-[N-(5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acético, (11) ácido 2-{4-{N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-etil amino] butilóxi} acético, (12) ácido 2-{4-[N-(2,3-difenil piridin-6-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (13) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil aminojbutil sulfinil} acético, (14) ácido 2-{4-[N-(5,6-difenil-1,2,4-triazin-3-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (15) ácido 2-{4-[N-(4,5-difenil pirimidin-2-il)-N-metil amino] butilóxi} acético, (16) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(p-tolueno sulfonil) acetamida, (17) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(isopropil sulfonil) acetamida, (18) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(triflúor metano sulfonil) acetamida, (19) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(o-tolueno sulfonil) acetamida, (20) N-(benzeno sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (21) N-(4-cloro benzeno sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (22) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(4-metóxi benzeno sulfonil) acetamida, (23) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(4-flúor benzeno sulfonil) acetamida, (24) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(2-tiofeno sulfonil) acetamida (25) N-(amino sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (26) N-(N,N-dimetil amino sulfonil)-2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetamida, (27) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(morfolin-4-il sulfonil) acetamida, (28) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(pirrolidin-1-il sulfonil) acetamida, (29) éster fenílico de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico, (30) ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico, (31) sal de sódio de ácido N-[2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi} acetil] sulfâmico, e (32) 2-{4-[N-(5,6-difenil pirazin-2-il)-N-isopropil amino] butilóxi}-N-(metil sulfonil) acetamida.
2. Composição inibidora de agregação de plaqueta, caracterizada pelo fato de que compreende o composto derivado heterocíclico como definido na reivindicação 1 ou um seu sal como um ingrediente ativo.
3. Composição terapêutica para arteriosclerose obliterans, caracterizada pelo fato de que compreende o composto derivado heterocíclico como definido na reivindicação 1 ou um seu sal como um ingrediente ativo.
4. Composição terapêutica para claudicação intermitente, caracterizada pelo fato de que compreende o composto derivado heterocíclico na reivindicação 1 ou um seu sal como um ingrediente ativo.
5. Composição terapêutica para embolismo arterial periférico, caracterizada pelo fato de que compreende o composto derivado heterocíclico como definido na reivindicação 1 ou um seu sal como um ingrediente ativo.
6. Composição terapêutica para a hipertensão pulmonar, caracterizada pelo fato de que compreende o composto derivado heterocíclico como definido na reivindicação 1, ou sal do mesmo como ingrediente ativo.
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Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
JP2007533708A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 ロレアル ２−オキシ−アセトアミド化合物、ケラチン繊維増殖の刺激または誘導、および／または喪失を遅延させるためのその使用および組成物
FR2869224B1 (fr) * 2004-04-22 2006-06-09 Oreal Compose 2-oxy-acetamide, ses utilisations et compositions pour stimuler ou induire la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute
WO2006113704A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
DK2246336T3 (da) * 2008-02-28 2020-07-20 Nippon Shinyaku Co Ltd Fibroseinhibitor
PL2280696T3 (pl) * 2008-03-18 2015-03-31 Arena Pharm Inc Modulatory receptora prostacykliny (PGI2) użyteczne do leczenia zaburzeń z nim związanych
WO2009154246A1 (ja) * 2008-06-19 2009-12-23 日本新薬株式会社 勃起不全治療剤
CN105168218A (zh) * 2008-06-23 2015-12-23 日本新药株式会社 椎管狭窄症治疗剂
WO2009157397A1 (ja) * 2008-06-23 2009-12-30 日本新薬株式会社 非ステロイド性抗炎症剤投与に伴う腸管傷害治療剤
EP2289518B1 (en) * 2008-06-23 2016-11-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Therapeutic agent for inflammatory bowel disease
CA2730599C (en) 2008-07-23 2016-09-13 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent for chronic renal failure
BRPI0917661B8 (pt) * 2008-08-13 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd produto, composição farmacêutica e uso da combinação de macitentan com um composto que é dotado de propriedades agonistas do receptor de prostaciclina
US8791122B2 (en) * 2009-06-26 2014-07-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Form-I crystal of 2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl)acetamide and method for producing the same
WO2011024874A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 日本新薬株式会社 塩基付加塩
KR101701943B1 (ko) 2009-11-13 2017-02-02 도레이 카부시키가이샤 당뇨병의 치료 또는 예방약
SI2531492T1 (sl) 2010-02-05 2016-08-31 Heptares Therapeutics Limited Derivati 1,2,4-triazin-4-amina
KR101491938B1 (ko) 2010-07-14 2015-02-10 노파르티스 아게 Ｉｐ 수용체 효능제 헤테로시클릭 화합물
US8937069B2 (en) 2012-01-13 2015-01-20 Novartis Ag Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazine compounds and their use
JP6121339B2 (ja) 2012-02-13 2017-04-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2816023A4 (en) 2012-02-13 2015-09-09 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CORE COMPOUND
JP6400479B2 (ja) 2012-10-29 2018-10-03 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
EP2956455B1 (en) 2013-02-13 2017-05-17 Novartis AG Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9968716B2 (en) 2013-10-15 2018-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drug-eluting stent graft
CN103588598B (zh) * 2013-11-20 2015-06-17 苏州大学 一种制备2-烯醛衍生物的方法
CN104829465B (zh) 2015-02-13 2018-04-27 普济生物科技（台州）有限公司 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
CN106279047B (zh) * 2015-05-13 2019-05-03 普济生物科技（台州）有限公司 一种前列环素受体激动剂的制备方法
WO2016193994A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Megafine Pharma (P) Ltd. Amorphous selexipag and process for preparation thereof
CN106467496B (zh) * 2015-08-14 2020-12-08 苏州国匡医药科技有限公司 4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备方法
US10188648B2 (en) 2015-09-03 2019-01-29 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of selexipag
WO2017042828A2 (en) * 2015-09-10 2017-03-16 Megafine Pharma (P) Ltd. Process for the preparation of selexipag and intermediates thereof
WO2017042731A1 (en) * 2015-09-10 2017-03-16 Lupin Limited Amorphous form of selexipag and solid dispersion thereof
WO2017060827A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Lupin Limited An imrpoved process for the preparation of selexipag or its pharmaceutically acceptable salts
NZ742784A (en) * 2015-12-02 2024-08-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Pharmaceutical composition containing 2-{ 4-[n-(5,6- diphenylpyrazin-2-yl)-n-isopropylamino]butyloxy} -n- (methylsulfonyl)acetamide
WO2017109772A1 (en) * 2015-12-20 2017-06-29 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of selexipag
AU2016329043A1 (en) * 2015-12-23 2017-07-13 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Compounds
EP3192502A1 (en) 2016-01-15 2017-07-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of selexipag
EP3436439B1 (en) * 2016-04-01 2022-02-16 Honour (R&D) Process for the preparation of diphenylpyrazine derivatives
CN107286104A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 常州方楠医药技术有限公司 一种赛乐西帕与药用辅料的固体分散体及其制备方法
CN105949135A (zh) * 2016-05-10 2016-09-21 湖南欧亚生物有限公司 一种赛乐西帕的合成方法
WO2018008042A1 (en) * 2016-07-05 2018-01-11 Maithri Drugs Private Limited Novel process for the preparation of 2-{4-[(5,6-diphenyl pyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy}-n-(methylsulfonyl)acetamide and novel polymorphs thereof
WO2018015974A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms and amorphous solid dispersion of selexipag
WO2018015975A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous solid dispersion of selexipag
WO2018022704A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline form vi of selexipag
WO2018019296A1 (zh) * 2016-07-29 2018-02-01 成都苑东生物制药股份有限公司 氨基吡嗪类化合物或盐、异构体、其制备方法及用途
CN109476599A (zh) 2016-07-29 2019-03-15 东丽株式会社 胍衍生物和其医药用途
CN106316967B (zh) * 2016-08-19 2019-02-05 上海艾康睿医药科技有限公司 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法
WO2018078383A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising amorphous selexipag
BR112019012251A2 (pt) 2016-12-14 2019-11-05 Respira Therapeutics Inc métodos e composições para tratamento de hipertensão pulmonar e outros distúrbios pulmonares
ES2965069T3 (es) 2017-03-01 2024-04-11 Arena Pharm Inc Composiciones que comprenden agonistas del receptor de PGI2 y procesos para la preparación de las mismas
JOP20190204A1 (ar) 2017-03-08 2019-09-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على سيليكسيباغ
CN107365275B (zh) * 2017-06-14 2020-07-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 高纯度的赛乐西帕
BR112020001748A2 (pt) 2017-07-27 2020-07-21 Allergan, Inc. agonistas de receptor de prostaciclina para redução de gordura corporal
TWI801421B (zh) * 2017-09-28 2023-05-11 日商日本新藥股份有限公司 結晶
US10407396B2 (en) * 2017-11-16 2019-09-10 Apotex Inc. Crystalline form of selexipag
KR20200088382A (ko) 2017-11-16 2020-07-22 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 방출 제어 제제
CN111699175B (zh) * 2018-02-07 2022-03-29 南京明德新药研发有限公司 前列环素受体受体激动剂
CA3091584A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Granular composition, production method for granular composition, and dissolution property improvement method for granular composition
CN108558653A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 湖南华腾制药有限公司 赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法
CN108774183A (zh) * 2018-08-03 2018-11-09 成都苑东生物制药股份有限公司 一种乙二醇类化合物的制备方法
CN108863955B (zh) * 2018-08-03 2021-08-13 成都苑东生物制药股份有限公司 二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体及其制备方法和用途
CN109125325B (zh) * 2018-09-25 2021-05-25 中国人民解放军总医院 前列环素受体激动剂的医药用途
EP3965767A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods for treating sarcoidosis-associated pulmonary hypertension
WO2020234361A2 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods for transitioning to selexipag
WO2020249602A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods for treating pulmonary arterial hypertension
UY38848A (es) * 2019-08-19 2021-02-26 Nippon Shinyaku Co Ltd Sal
EP4048235A1 (en) 2019-10-23 2022-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition comprising selexipag
BR112022010311A2 (pt) 2019-11-29 2022-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Métodos de tratamento de hipertensão arterial pulmonar
AU2020408323A1 (en) 2019-12-16 2022-08-11 Tenax Therapeutics, Inc. Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF)
US20230113077A1 (en) 2020-01-31 2023-04-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Controlled release selexipag composition
JP2023512266A (ja) 2020-02-03 2023-03-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド セレキシパグを用いて肺動脈性高血圧症を治療及び評価する方法
WO2022106621A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Selexipag for use via intracolonic administration
TW202239408A (zh) 2021-01-29 2022-10-16 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物
TW202241425A (zh) 2021-01-29 2022-11-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於製造二苯基吡𠯤衍生物之程序
WO2022211052A1 (ja) 2021-03-31 2022-10-06 日本新薬株式会社 歩行障害治療剤
JP7010404B1 (ja) 2021-03-31 2022-02-10 日本新薬株式会社 歩行障害治療剤
WO2022238375A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating pulmonary hypertension
CN113968824B (zh) * 2021-11-29 2024-01-19 郑州大学 一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用
WO2023131608A1 (en) 2022-01-04 2023-07-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Controlled release compositions
IL314717A (en) 2022-02-15 2024-10-01 United Therapeutics Corp Crystalline prostacyclin (IP) receptor agonist and uses thereof
WO2023214059A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diphenylpyrazine compounds as prodrugs
WO2024017964A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Injectable pharmaceutical composition comprising a diphenylpyrazine derivative
WO2024131672A1 (zh) * 2022-12-20 2024-06-27 长风药业股份有限公司 二苯基吡嗪类衍生物、其制备方法及应用
WO2024133620A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd In vitro dissolution test
WO2024194449A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition comprising a diphenylpyrazine derivative

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2391202A1 (fr) * 1977-05-17 1978-12-15 Diamond Shamrock Corp Triazines-1,2,4 substituees, actives pharmacologiquement et medicaments contenant ces triazines
US4513135A (en) * 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1992002513A1 (en) 1990-08-06 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5219510A (en) * 1990-09-26 1993-06-15 Eastman Kodak Company Method of manufacture of cellulose ester film
JP3169413B2 (ja) * 1992-01-31 2001-05-28 エーザイ株式会社 イミダゾール誘導体
JPH0733752A (ja) 1993-07-16 1995-02-03 Sankyo Co Ltd ジフェニルピラジン誘導体及び除草剤
AUPP003297A0 (en) * 1997-10-27 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4,5-diaryloxazole compounds
AUPQ253199A0 (en) * 1999-08-30 1999-09-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Non-prostanoid prostaglandin I2-agonist

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Publication number Publication date
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