DE60217674T2 - Derivate heterocyclischer verbindungen und arzneimittel - Google Patents

Derivate heterocyclischer verbindungen und arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
DE60217674T2
DE60217674T2 DE60217674T DE60217674T DE60217674T2 DE 60217674 T2 DE60217674 T2 DE 60217674T2 DE 60217674 T DE60217674 T DE 60217674T DE 60217674 T DE60217674 T DE 60217674T DE 60217674 T2 DE60217674 T2 DE 60217674T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
butyloxy
isopropylamino
optionally substituted
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60217674T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60217674D1 (de
Inventor
Tetsuo Uji-shi ASAKI
Taisuke Matsubara-shi HAMAMOTO
Keiichi Osaka-shi KUWANO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18978246&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60217674(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE60217674D1 publication Critical patent/DE60217674D1/de
Publication of DE60217674T2 publication Critical patent/DE60217674T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues heterocyclisches Derivat, welches als eine Medizin nützlich ist, oder ein Salz davon und einen PGI2-Rezeptoragonisten, der dasselbe als einen Wirkstoff enthält.
  • STAND DER TECHNIK
  • Prostaglandin I2 (PGI2) wird aus Arachidonsäure über Prostaglandin H2 (PGH2) im lebenden Körper erzeugt und weist verschiedenartige, starke pharmakologische Wirkungen auf, wie Hemmung der Blutplättchenaggregation, Gefäßerweiterung, Hemmung der Fettablagerung und Hemmung der Leukocytenaktivierung. PGI2 wird deshalb als wirksam zur Behandlung von peripheren vaskulären Erkrankungen (zum Beispiel Arteriosklerosis obliterans, intermittierendes Hinken, peripherale Arterienembolie, Vibrationserkrankung, Raynaud-Krankheit), systemischem Lupus erythematodes, Reokklusion oder Restenose nach perkutaner transluminaler Angioplastie der Herzkranzgefäße (PTCA), Arteriosklerose, Thrombose, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Hypertonie, ischämischen Erkrankungen (zum Beispiel Hirninfarkt und Herzinfarkt), transitorischer ischämischer Attacke und Glomerulonephritis oder Beschleunigung der Angiogenese bei der Rekonstruktionstechnik peripherer Blutgefäße oder Angiogenesetherapie erachtet.
  • Allerdings ist PGI2 nicht zur Verwendung als Medizin geeignet, da es chemisch instabil ist und eine sehr kurze biologische Halbwertszeit aufweist, und es weist ebenfalls ein derartiges Problem auf, dass Nebenwirkungen wahrscheinlich auftreten, da es schwierig ist, die gewünschte Wirkung von der anderen Wirkung abzutrennen. Zum Zweck der Beständigkeit der Arzneistoffwirksamkeit, Befreiung von Nebenwirkung und Verbesserung der Befolgung sind lang wirksame Herstellungen von Prostaglandinen erforscht und entwickelt worden. Allerdings sind befriedigende Ergebnisse niemals erreicht worden.
  • Unter diesen Umständen wird erwartet, dass ein PGI2-Rezeptoragonist, bei dem es sich nicht um ein Prostanoid handelt und welcher eine ausgezeichnete Affinität für den PGI2-Rezeptor und chemische Stabilität aufweist, eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung als Medizin verglichen zu herkömmlichen PGI2-Herstellungen ausübt, und somit ist er intensiv erforscht und entwickelt worden.
  • Zum Beispiel ist bekannt, dass Imidazolderivate (Br. J. Pharmcol., 102, 251 (1991)), Oxazolderivate (J. Med. Chem., 35, 3498 (1992), J. Med. Chem., 36, 3884 (1993)), Pyrazolderivate (Folia Phermacol. Jp., 106, 181 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett.; 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)), Pyrazinonderivate (Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2787 (2000)) und Oximderivate (Folia Phermacol. Jp., 106, 181 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1071 (1995), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1083 (1995)) eine Aktivität als PGI2-Rezeptoragonist aufweisen.
  • Es ist ebenfalls bekannt, dass 2,3-Diphenylpyrazinderivate (Japanische ungeprüfte Patentoffenlegungsschrift Nr. Hei.-7-33752) eine herbizide Wirkung aufweisen, dass 2,3-Diphenylpyridinderivate und 5,6-Diphenylpyrimidinderivate (WO92/01675) einen Leukotrien B4-Antagonismus aufweisen und dass 2,3-Diphenylpyridinderivate (WO96/18616) eine hemmende Wirkung auf die Stickoxidsynthese aufweisen.
  • Allerdings ist nicht bekannt, dass diese Verbindungen eine Aktivität als PGI2-Rezeptoragonist aufweisen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen neuen PGI2-Rezeptoragonisten und ein neues heterocyclisches Derivat bereitzustellen.
  • Um die vorstehende Aufgabe zu erreichen, haben die Erfinder verschiedenartige Verbindungen während des Untersuchungsvorgangs synthetisiert und festgestellt, dass heterocyclische Derivate der folgenden allgemeinen Formel (1) (hier nachstehend ebenfalls als heterocyclische Derivate (1) bezeichnet) eine ausgezeichnete Aktivität als PGI2-Rezeptoragonist aufweisen und somit ist die vorliegende Erfindung abgeschlossen worden.
    Figure 00030001
    wobei R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellen und die Substituenten 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro,
    Y N, N -> O oder CR5 darstellt, Z N oder CR6 darstellt; und R5 und R6 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Halogen darstellen,
    A NR7 oder SO darstellt und R7 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl darstellt,
    D Alkylen oder Alkenylen darstellt, welches gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, oder A und D miteinander kombiniert werden, um einen bivalenten Rest der folgenden Formel (2) zu bilden:
    Figure 00030002
    r eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt; q eine ganze Zahl von 2 bis 3 darstellt und t eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt,
    E Phenylen oder eine Einfachbindung darstellt, oder D und E miteinander kombiniert werden, um einen bivalenten Rest der folgenden Formel (3) zu bilden:
    Figure 00030003
    (---- stellt eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung dar.)
    u eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt und v 0 oder 1 darstellt,
    G O, S, SO oder SO2 darstellt,
    R3 und R4 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl darstellen,
    Q Carboxy, Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder einen Rest der folgenden Formel (22) darstellt:
    Figure 00040001
    R10 Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des Alkyls, des Aryls, des Aryloxys oder des heterocyclischen Rests 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro.
  • Unter den heterocyclischen Derivaten der Formel (1) sind bevorzugte Verbindungen die folgenden Verbindungen, wobei R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen und die Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind und 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl und Alkoxy,
    Y und Z einem der beiden folgenden Fälle (1) und (2) entsprechen:
    • (1) Y ist N oder CH und Z ist N oder CH, und
    • (2) Y ist N -> O und Z ist CH,
    A NR7 darstellt und R7 Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl darstellt,
    D Alkylen oder Alkenylen darstellt,
    E eine Einfachbindung darstellt,
    G O, S, SO oder SO2 darstellt,
    R3 und R4 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl darstellen, und
    Q Carboxy, Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel (22) darstellt und R10 Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des Alkyls, Aryls, Aryloxys oder des heterocyclischen Rests gleich oder voneinander verschieden sind und 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro.
  • Unter den heterocyclischen Derivaten der Formel (1) sind stärker bevorzugte Verbindungen die folgenden Verbindungen, wobei R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen und die Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind und 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl und Alkoxy,
    Y und Z einem der beiden folgenden Fälle (1) und (2) entsprechen:
    • (1) Y ist N und Z ist CH, und
    • (2) Y ist CH und Z ist N oder CH,
    A NR7 darstellt und R7 Wasserstoff oder Alkyl darstellt,
    D Alkylen darstellt,
    E eine Einfachbindung darstellt,
    G O darstellt,
    R3 und R4 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl darstellen,
    Q Carboxy, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel (22) darstellt und R10 Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des Alkyls, Aryls, Aryloxys oder des heterocyclischen Rests gleich oder voneinander verschieden sind und 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro.
  • Unter den heterocyclischen Derivaten der Formel (1) sind besonders bevorzugte Verbindungen die folgenden Verbindungen, wobei R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen und die Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind und 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl und Alkoxy,
    Y N darstellt und Z CH darstellt,
    A NR7 darstellt und R7 Alkyl darstellt,
    D Alkylen darstellt,
    E eine Einfachbindung darstellt,
    G O darstellt,
    R3 und R4 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl darstellen, und
    Q Carboxy oder einen Rest der Formel (22) darstellt und R10 Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des Alkyls, Aryls, Aryloxys oder des heterocyclischen Rests gleich oder voneinander verschieden sind und 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro.
  • Spezifische Beispiele für bevorzugte Verbindungen der heterocyclischen Derivate der Formel
    • (1) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (2) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (3) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (4) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (5) 2,3-Diphenyl-5-{N-[4-(carboxymethoxy)butyl]-N-methylamino}pyrazin-1-oxid,
    • (6) 2-{4-[N-(4,5-Di-p-tolylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (7) 7-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]heptansäure,
    • (8) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylthio}essigsäure,
    • (9) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-(Z)-2-buten-1-yloxy}essigsäure,
    • (10) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (11) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-ethylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (12) 2-{4-[N-(2,3-Diphenylpyridin-6-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (13) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylsulfinyl}essigsäure,
    • (14) 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (15) 2-{4-[N-(4,5-Diphenylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (16) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(p-toluolsulfonyl)acetamid,
    • (17) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(isopropylsulfonyl)acetamid,
    • (18) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(trifluormethansulfonyl)acetamid,
    • (19) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(o-toluolsulfonyl)acetamid,
    • (20) N-(Benzolsulfonyl)-2-{4[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid,
    • (21) N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid,
    • (22) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)acetamid,
    • (23) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(4-fluorbenzolsulfonyl)acetamid,
    • (24) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(2-thiophensulfonyl)acetamid,
    • (25) N-(Aminosulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid,
    • (26) N-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid,
    • (27) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(morpholin-4-ylsulfonyl)acetamid,
    • (28) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)acetamid,
    • (29) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäurephenylester,
    • (30) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäure,
    • (31) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäurenatriumsalz, und
    • (32) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl)acetamid.
  • Heterocyclische Derivate der folgenden allgemeinen Formel (1z), wobei Substituenten jedwedem der folgenden Fälle (I) bis (II) entsprechen (hier nachstehend ebenfalls als heterocyclische Derivate (1z) bezeichnet), sind neue Verbindungen, die niemals in Dokumenten beschrieben worden sind.
  • Figure 00080001
  • (I)
  • R91 und R92 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl dar, und die Substituenten sind gleich oder voneinander verschieden und 1 bis 3 Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro,
    Y9 stellt N oder N -> O dar, Z9 stellt N oder CR96 dar und R96 stellt Wasserstoff, Alkyl oder Halogen dar,
    A9 stellt NR97 oder SO dar und R97 stellt Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl dar,
    D9 stellt Alkylen oder Alkenylen dar, welches gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, oder
    A9 und D9 werden miteinander kombiniert, um einen bivalenten Rest der folgenden Formel (2z) zu bilden:
    Figure 00080002
    m stellt eine ganze Zahl von 0 bis 2 dar, k stellt eine ganze Zahl von 2 bis 3 dar und n stellt eine ganze Zahl von 0 bis 4 dar,
    E9 stellt Phenylen oder eine Einfachbindung dar, oder D9 und E9 werden miteinander kombiniert, um einen bivalenten Rest der folgenden Formel (3z) zu bilden:
    Figure 00080003
    (---- stellt eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung dar.)
    w stellt eine ganze Zahl von 0 bis 2 dar und x stellt 0 oder 1 dar,
    G9 stellt O, S, SO oder SO2 dar,
    R93 und R94 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils Wasserstoff oder Alkyl dar,
    Q9 stellt Carboxy, Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder einen Rest der folgenden Formel (22z) dar:
    Figure 00090001
    R910 stellt Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest dar und die Substituenten des Alkyls, Aryls, Aryloxys oder des heterocyclischen Rests sind gleich oder voneinander verschieden und 1 bis 3 Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro;
  • (II)
  • R91 und R92 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl dar und die Substituenten sind gleich oder voneinander verschieden und 1 bis 3 Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro,
    Y9 stellt CR95 dar, Z9 stellt N oder CR96 dar und R95 und R96 stellen jeweils Wasserstoff dar,
    A9 stellt NR97 dar und R97 stellt Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl dar,
    D9 stellt Alkylen dar, welches gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist,
    E9 stellt eine Einfachbindung dar,
    G9 stellt O dar,
    R93 und R94 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils Wasserstoff oder Alkyl dar,
    Q9 stellt Carboxy, Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder einen Rest der folgenden Formel (22z) dar:
    Figure 00090002
    und R910 stellt Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest dar und die Substituenten des Alkyls, des Aryls, des Aryloxys oder des heterocyclischen Rests sind gleich oder voneinander verschieden und 1 bis 3 Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro.
  • Unter den neuen, vorstehend beschriebenen heterocyclischen Derivaten der Formel (1z) sind bevorzugte Verbindungen die folgenden Verbindungen, wobei die Substituenten jedwedem der folgenden Fällen (i) bis (iii) entsprechen:
  • (i)
  • R91 und R92 sind gleich oder verschieden und stellen jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl dar und die Substituenten sind gleich oder voneinander verschieden und 1 bis 3 Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Alkyl und Alkoxy,
    Y9 und Z9 entsprechen einem der folgenden Fälle (1) und (2):
    • (1) Y9 ist N und Z9 ist N oder CH, und
    • (2) Y9 ist N -> O und Z9 ist CH,
    A9 stellt NR97 dar und R97 stellt Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl dar,
    D9 stellt Alkylen dar,
    E9 stellt eine Einfachbindung dar,
    G9 stellt O, S, SO oder SO2 dar,
    R93 sind und R94 gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils Wasserstoff oder Alkyl dar, und
    Q9 stellt Carboxy, Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel (22z) dar, R910 stellt Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest dar und die Substituenten des Alkyls, Aryls, Aryloxys oder des heterocyclischen Rests sind gleich oder voneinander verschieden und 1 bis 3 Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro;
  • (ii)
  • R91 und R92 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl dar und die Substituenten sind gleich oder voneinander verschieden und 1 bis 3 Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Alkyl und Alkoxy,
    Y9 stellt CH dar und Z9 stellt N oder CH dar,
    A9 stellt NR97 dar und R97 stellt Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl dar,
    D9 stellt Alkylen dar,
    E9 stellt eine Einfachbindung dar,
    G9 stellt O dar,
    R93 und R94 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils Wasserstoff oder Alkyl dar,
    Q9 stellt Carboxy, Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel (22z) dar, R910 stellt Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest dar und die Substituenten des Alkyls, Aryls, Aryloxys oder des heterocyclischen Rests sind gleich oder voneinander verschieden und 1 bis 3 Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro; und
  • (iii)
  • R91 und R92 sind gleich oder verschieden und stellen jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl dar, und die Substituenten sind gleich oder voneinander verschieden und 1 bis 3 Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Alkyl und Alkoxy,
    Y9 und Z9 entsprechen einem der folgenden Fälle (1) und (2):
    • (1) Y9 ist N oder CH und Z9 ist N oder CH, und
    • (2) Y9 ist N -> O und Z9 ist CH,
    A9 stellt NR97 dar und R97 stellt Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl dar,
    D9 stellt Alkylen dar,
    E9 stellt eine Einfachbindung dar,
    G9 stellt O, S, SO oder SO2 dar,
    R93 und R94 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils Wasserstoff oder Alkyl dar und
    Q9 stellt Carboxy, Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel (22z) dar, R910 stellt Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest dar und die Substituenten des Alkyls, Aryls, Aryloxys oder des heterocyclischen Rests sind gleich oder voneinander verschieden und 1 bis 3 Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro.
  • Unter den neuen, vorstehend beschriebenen heterocyclischen Derivaten der Formel (1z) sind stärker bevorzugte Verbindungen die folgenden Verbindungen, wobei R91 und R92 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind und die Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind und 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl und Alkoxy,
    Y9 und Z9 entsprechen einem der folgenden Fälle (1) und (2):
    • (1) Y9 ist N und Z9 ist CH, und
    • (2) Y9 ist CH und Z9 ist N oder CH,
    A9 NR97 darstellt und R97 Wasserstoff oder Alkyl darstellt,
    D9 Alkylen darstellt,
    E9 eine Einfachbindung darstellt,
    G9 O darstellt,
    R93 und R94 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl darstellen,
    Q9 Carboxy, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel (22z) darstellt, R910 Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des Alkyls, Aryls, Aryloxys oder des heterocyclischen Rests gleich oder voneinander verschieden sind und 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro.
  • Unter den neuen, vorstehend beschriebenen heterocyclischen Derivaten der Formel (1z) sind besonders bevorzugte Verbindungen die folgenden Verbindungen, wobei R91 und R92 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen und die Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind und 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sind Halogen, Alkyl und Alkoxy,
    Y9 N darstellt und Z9 CH darstellt,
    A9 NR97 darstellt und R97 Alkyl darstellt,
    D9 Alkylen darstellt,
    E9 eine Einfachbindung darstellt,
    G9 O darstellt,
    R93 und R94 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl darstellen,
    Q9 Carboxy oder einen Rest der Formel (22z) darstellt, R910 Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des Alkyls, Aryls, Aryloxys oder des heterocyclischen Rests gleich oder voneinander verschieden sind und 1 bis 3 Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro.
  • Spezifische Beispiele für bevorzugte Verbindungen unter den vorstehend beschriebenen, neuen heterocyclischen Derivaten der Formel (1z) schließen die folgenden Verbindungen (1) bis (32) ein:
    • (1) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (2) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (3) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (4) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (5) 2,3-Diphenyl-5-{N-[4-(carboxyrnethoxy)butyl]-N-methylamino}pyrazin-1-oxid,
    • (6) 2-{4-[N-(4,5-Di-p-tolylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (7) 7-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]heptansäure,
    • (8) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylthio}essigsäure,
    • (9) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-(Z)-2-buten-1-yloxy}essigsäure,
    • (10) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (11) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-ethylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (12) 2-{4-[N-(2,3-Diphenylpyridin-6-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (13) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylsulfinyl}essigsäure,
    • (14) 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (15) 2-{4-[N-(4,5-Diphenylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure,
    • (16) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(p-toluolsulfonyl)acetamid,
    • (17) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(isopropylsulfonyl)acetamid,
    • (18) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(trifluormethansulfonyl)acetamid,
    • (19) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(o-toluolsulfonyl)acetamid,
    • (20) N-(Benzolsulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid,
    • (21) N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid,
    • (22) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)acetamid,
    • (23) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(4-fluorbenzolsulfonyl)acetamid,
    • (24) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(2-thiophensulfonyl)acetamid,
    • (25) N-(Aminosulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid,
    • (26) N-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid,
    • (27) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(morpholin-4-ylsulfonyl)acetamid,
    • (28) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)acetamid,
    • (29) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäurephenylester,
    • (30) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäure,
    • (31) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäurenatriumsalz, und
    • (32) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl)acetamid.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun nachstehend detailliert beschrieben.
  • Bei "Alkyl" handelt es sich um ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und Isohexyl. Insbesondere wird Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • Bei der Alkyleinheit von "Halogenalkyl", "Arylalkyl", "Alkylthio", "Alkoxyalkyl", "Alkylsulfonyl", "Monoalkylamino", "Dialkylamino", "Monoalkylcarbazoyl" und "Dialkylcarbamoyl" handelt es sich um das vorstehend beschriebene Alkyl.
  • Bei "Alkoxy" handelt es sich um ein gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy und Isohexyloxy. Insbesondere wird ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • Bei der Alkyleinheit von "Alkoxycarbonyl" und "Alkoxyalkyl" handelt es sich um das vorstehend beschriebene Alkyl.
  • Bei "Alkenyl" handelt es sich um ein gerades oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl und 5-Hexenyl. Insbesondere wird ein Alkenyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • Bei "Cycloalkyl" handelt es sich um ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Insbesondere wird ein Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • Bei "Halogen" handelt es sich um Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • Bei "Aryl" handelt es sich um ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Insbesondere wird Phenyl bevorzugt.
  • Bei der Aryleinheit von "Arylalkyl" und "Aryloxy" handelt es sich um das vorstehend beschriebene Aryl.
  • Bei "Alkylen" handelt es sich um ein gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methylen, Ethylen, 1-Methylethylen, 2-Methylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen und Octamethylen. Insbesondere wird ein Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und ein Alkylen mit 4 Kohlenstoffatomen wird stärker bevorzugt.
  • Bei "Alkenylen" handelt es sich um ein gerades oder verzweigtes Alkenylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Etenylen, 1-Propenylen, 2-Propenylen, 1-Butenylen, 2-Butenylen, 3-Butenylen, 1-Pentenylen, 2-Pentenylen, 3-Pentenylen, 4-Pentenylen, 4-Methyl-3-pentenylen, 1-Hexenylen, 2-Hexenylen, 3-Hexenylen, 4-Hexenylen, 5-Hexenylen, 1-Heptenylen, 2-Heptenylen, 3-Heptenylen, 4-Heptenylen, 5-Heptenylen, 6-Heptenylen, 1-Outenylen, 2-Octenylen, 3-Octenylen, 4-Octenylen, 5-Octenylen, 6-Octenylen und 7-Octenylen. Insbesondere wird ein Alkenylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und ein Alkenylen mit 4 Kohlenstoffatomen wird stärker bevorzugt.
  • Bei einem "heterocyclischen Rest" handelt es sich um die folgenden Reste (1) bis (2).
    • (1) Bei dem heterocyclischen Rest handelt es sich um einen Rest aus einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, oder um einen daran kondensierten Benzolring, und Stickstoff- und Schwefelatome können ein Oxid gebildet haben, wenn ein Ringatom-Bestandteil ein Stickstoff- oder Schwefelatom ist. Beispiele dafür schließen 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Indolyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 3-Benzofuranyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Benzothienyl, 1,3-Oxazol-2-yl, 4-Isooxazolyl, 2-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl, 1H-Tetrazol-5-yl, 2H-Tetrazol-5-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyrazolyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl und 1,3,5-Triazin-2-yl ein.
    • (2) Bei dem heterocyclischen Rest handelt es sich um einen Rest aus einem 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring, welcher gegebenenfalls 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist, oder um einen daran kondensierten Benzolring, und Stickstoff- und Schwefelatom können ein Oxid gebildet haben, wenn ein Ringatom-Bestandteil ein Stickstoff- oder Schwefelatom ist. Beispiele dafür schließen Piperidino, Piperazinyl, 3-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl und 2-Tetrahydrofuranyl ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Beispiel durch die nachstehend beschriebenen Verfahren erzeugt werden.
  • Beim folgenden Verfahren wird im Fall, dass das Ausgangsmaterial einen Substituenten aufweist, welcher sich nicht gerne umsetzen lässt (zum Beispiel Hydroxy, Amino oder Carboxy), das Ausgangsmaterial gewöhnlicherweise, nachdem es zuvor mit einer Schutzgruppe (zum Beispiel Methoxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxytrityl, Acetyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phthaloyl, Tetrahydropyranyl oder tert-Butyldimethylsilyl) durch ein bekanntes Verfahren geschützt wurde, in der Umsetzung verwendet. Nach Beendigung der Umsetzung kann die Schutzgruppe durch ein bekanntes Verfahren wie katalytische Reduktion, Behandlung mit Alkali oder Behandlung mit Säure entfernt werden. Verfahren 1 (Herstellung eines heterocyclischen Derivats (1a), wobei im heterocyclischen Derivat (1) A NR7 ist)
    Figure 00170001
    wobei A1 NR7 darstellt, L eine Abgangsgruppe wie Halogen, Mesyloxy oder Tosyloxy darstellt und Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G und Q wie in der allgemeinen Formel (1) definiert sind.
  • Ein heterocyclisches Derivat (1a) kann durch Umsetzen einer Verbindung (4) mit einer Verbindung (5) hergestellt werden. Diese Umsetzung wird üblicherweise unter Verwendung von Verbindung (5) im Überschuss oder einer Base in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Die Menge an Verbindung (5) beträgt von 1 bis 20 Mol und vorzugsweise von 1 bis 10 Mol pro Mol von Verbindung (4). Beispiele für die Base schließen ein organisches Amin (zum Beispiel Pyridin, Triethylamin, Triethanolamin, N-Methyldiethanolamin, N,N-Diisopropylethanolamin oder Triisopropanolamin), ein Metallhydrid (zum Beispiel Natriumhydrid) und eine anorganische Base (zum Beispiel Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) ein. Das Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, sofern es nicht an der Umsetzung teilnimmt, und Beispiele dafür schließen Ether wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Amide wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Nitrile wie Acetonitril und Propionitril; Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol; und gemischte Lösungsmittel davon ein. Die Umsetzungstemperatur variiert, abhängig von der Art des Ausgangsmaterials und der zu verwendenden Base und der Umsetzungstemperatur, beträgt üblicherweise aber von 0°C bis 300°C. Die Umsetzungszeit variiert, abhängig von der Art des zu verwendenden Ausgangsmaterials und der Umsetzungstemperatur, beträgt vorzugsweise aber von 30 Minuten bis 100 Stunden. Verfahren 2 (getrennte Herstellung eines heterocyclischen Derivats (1a))
    Figure 00180001
    wobei A1 und L wie vorstehend definiert sind und Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G und Q wie in der allgemeinen Formel (1) definiert sind.
  • Ein heterocyclisches Derivat (1a) kann durch Umsetzen einer Verbindung (6) (ebenfalls einschließlich eines Tautomers) mit einer Verbindung (7) hergestellt werden. Diese Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Ether wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Amide wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Nitrile wie Acetonitril und Propionitril; Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol; und gemischte Lösungsmittel davon) in Gegenwart einer Base ausgeführt. Die zu verwendende Base ist die gleiche wie die in Verfahren 1 beschriebene. Die Menge an Verbindung (7) beträgt von 1 bis 10 Mol und vorzugsweise von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung (6). Die Umsetzungstemperatur variiert, abhängig von der Art des Ausgangsmaterials und der zu verwendenden Base, beträgt üblicherweise aber von 0 bis 150°C. Die Umsetzungszeit variiert, abhängig von der Art des Ausgangsmaterials und der Base und der Umsetzungstemperatur, beträgt vorzugsweise aber von 30 Minuten bis 24 Stunden. Verfahren 3 (Herstellung eines heterocyclischen Derivats (1b), wobei im heterocyclischen Derivat (1) A NR7 ist und G O ist)
    Figure 00190001
    wobei A1 und L wie vorstehend definiert sind und Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E und Q wie in der allgemeinen Formel (1) definiert sind
  • Schritt 1
  • Eine Verbindung (9) kann durch Umsetzen einer Verbindung (4) mit einer Verbindung (8) hergestellt werden. Diese Umsetzung kann auf die gleiche Weise wie im Verfahren 1 ausgeführt werden.
  • Schritt 2
  • Ein heterocyclisches Derivat (1b) kann durch Umsetzen einer Verbindung (9) mit einer Verbindung (10) hergestellt werden. Diese Umsetzung kann gemäß einem bekannten Verfahren ausgeführt werden, zum Beispiel einem Verfahren von B. P. Czech et al. (Tetrahedron, 41, 5439 (1985)), einem Verfahren von A. Takahashi et al. (J. Org. Chem., 53, 1227 (1988)) oder einem Verfahren von N. A. Meanwell et al. (J. Med. Chem., 35, 3498 (1992)). Verfahren 4 (getrennte Herstellung eines heterocyclischen Derivats (1b), wobei im heterocyclischen Derivat (1) A NR7 ist und G O ist)
    Figure 00200001
    wobei A1 und L wie vorstehend definiert sind und Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E und Q wie in der allgemeinen Formel (1) definiert sind.
  • Schritt 1
  • Eine Verbindung (9) kann durch Umsetzen einer Verbindung (6) (ebenfalls einschließlich eines Tautomers) mit einer Verbindung (11) hergestellt werden. Diese Umsetzung kann auf die gleiche Weise wie im Verfahren 2 ausgeführt werden.
  • Schritt 2
  • Ein heterocyclisches Derivat (1b) kann durch Umsetzen einer Verbindung (9) mit einer Verbindung (10) auf die gleiche Weise wie im Schritt 2 von Verfahren 3 hergestellt werden. Verfahren 5 (Herstellung eines heterocyclischen Derivats (1c), wobei im heterocyclischen Derivat (1) E eine Einzelbindung und G O oder S ist)
    Figure 00200002
    wobei G1 O oder S darstellt, A und L wie vorstehend definiert sind und Y, Z, R1, R2, R3, R4, D und Q wie in der allgemeinen Formel (1) definiert sind.
  • Ein heterocyclisches Derivat (1c) kann durch Umsetzen einer Verbindung (12) mit einer Verbindung (13) hergestellt werden. Diese Umsetzung wird unter Verwendung einer Base in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Die zu verwendende Base ist die gleiche wie jene in Verfahren 1 beschriebene. Das zu verwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, sofern es nicht an der Umsetzung teilnimmt, und Beispiele dafür schließen Ether wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Amide wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Nitrile wie Acetonitril und Propionitril; Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol; Wasser; und gemischte Lösungsmittel davon ein. Wenn Zusatzstoffe verwendet werden, zum Beispiel Phasentransferkatalysatoren wie Hexadecyltributylphosphoniumbromid und Iodide wie Natriumiodid, schreitet die Umsetzung manchmal leicht fort. Die Umsetzungstemperatur variiert, abhängig von der Art des zu verwendenden Ausgangsmaterials, beträgt üblicherweise aber von 0°C bis 100°C. Die Umsetzungszeit variiert, abhängig von der Art des zu verwendenden Ausgangsmaterials und der Umsetzungstemperatur, beträgt vorzugsweise aber von 30 Minuten bis 24 Stunden. Verfahren 6 (Herstellung eines heterocyclischen Derivats (1e), wobei im heterocyclischen Derivat (1) G SO oder ein heterocyclisches Derivat (1f) ist, wobei G SO2 ist)
    Figure 00210001
    wobei A, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E und Q wie in der allgemeinen Formel (1) definiert sind.
  • Ein heterocyclisches Derivat (1e) kann durch Oxidieren des heterocyclischen Derivats (1 d) [Verbindung, wobei im heterocyclischen Derivat (1) G S ist], das durch jedwedes vorstehend oder nachstehend beschriebene Verfahren erhalten wurde, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel (es ist nicht besonders beschränkt, sofern es nicht an der Umsetzung teilnimmt, und Beispiele dafür schließen Amide wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan; Alkohole wie Methanol und Ethanol; organische Säuren wie Essigsäure und Trifluoressigsäure; Wasser; und gemischte Lösungsmittel davon ein) bei –20 bis 100°C in Gegenwart eines Oxidationsmittels (zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Metaperiodat, m-Chlorperoxybenzoesäure, Halogen oder N-Chlorsuccinimid) ausgeführt werden. Die Umsetzungszeit variiert, abhängig von der Art des Ausgangsmaterials und dem Oxidationsmittel und der Umsetzungstemperatur, beträgt aber vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Menge an Oxidationsmittel beträgt vorzugsweise von 1 bis 10 Mol pro Mol des heterocyclischen Derivats (1d).
  • Ein heterocyclisches Derivat (1f) kann durch Oxidieren des heterocyclischen Derivats (1d) oder des heterocyclischen Derivats (1e) hergestellt werden. Diese Umsetzung kann im gleichen Lösungsmittel, wie vorstehend beschrieben, in Gegenwart eines Oxidationsmittels ausgeführt werden. Beispiele für das Oxidationsmittel schließen Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Kaliumperoxysulfat, Permanganate und Natriumperborat ein. Die Umsetzungstemperatur und Umsetzungszeit sind die gleichen wie jene vorstehend beschrieben.
  • Im Fall, dass ein Gemisch des heterocyclischen Derivats (1e) und des heterocyclischen Derivats (1f) als ein Produkt erhalten wird, kann das heterocyclische Derivat (1e) bzw. das heterocyclische Derivat (1f) aus dem Gemisch durch herkömmliche Mittel zur Abtrennung und Reinigung abgetrennt und gereinigt werden, zum Beispiel durch Extraktion, Konzentration, Neutralisation, Filtration, Umkristallisierung, Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie. Verfahren 7 (Herstellung eines heterocyclischen Derivats (1h), wobei im heterocyclischen Derivat (1) A SO ist)
    Figure 00220001
    wobei Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E, G und Q wie in der allgemeinen Formel (1) definiert sind.
  • Ein heterocyclisches Derivat (1h) kann durch Oxidieren eines heterocyclischen Derivats (1g) [Verbindung, wobei A im heterocyclischen Derivat (1) S ist], das durch jedwedes vorstehend beschriebene Verfahren erhalten wurde, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann auf die gleiche Weise wie bei der Herstellung des heterocyclischen Derivats (1e) aus dem heterocyclischen Derivat (1d) im Verfahren 6 ausgeführt werden.
  • Im Fall, dass ein Gemisch des heterocyclischen Derivats (1h) und des heterocyclischen Derivats (1i), wobei A SO2 ist, als ein Produkt erhalten wird, kann das heterocyclische Derivat (1h) bzw. das heterocyclische Derivat (1i) aus dem Gemisch durch herkömmliche Mittel zur Abtrennung und Reinigung abgetrennt und gereinigt werden, zum Beispiel durch Extraktion, Konzentration, Neutralisation, Filtration, Umkristallisierung, Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie. Verfahren 10 (Herstellung eines heterocyclischen Derivats (1n), wobei im heterocyclischen Derivat (1) Q Carboxy ist)
    Figure 00230001
    wobei R13 Alkyl darstellt, und A, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E und G wie vorstehend in der allgemeinen Formel (1) definiert sind.
  • Ein heterocyclisches Derivat (1n) kann durch Hydrolysieren des heterocyclischen Derivats (1m), das durch jedwedes vorstehend beschriebene Verfahren erhalten wurde, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder Base ausgeführt: Beispiele für die zu verwendende Säure schließen anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure ein und Beispiele für die zu verwendende Base schließen anorganische Basen wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein. Beispiele für das zu verwendende Lösungsmittel schließen Alkohole wie Methanol und Ethanol; Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Wasser; und gemischte Lösungsmittel davon ein. Die Umsetzungstemperatur variiert, abhängig vom Ausgangsmaterial und dem Katalysator, beträgt aber üblicherweise von –10 bis 100°C. Die Umsetzungszeit variiert, abhängig vom Ausgangsmaterial, dem Katalysator und der Umsetzungstemperatur, beträgt aber üblicherweise von 30 Minuten bis 5 Stunden. Verfahren 11 (Herstellung eines heterocyclischen Derivats (1p), wobei im heterocyclischen Derivat (1) Q Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder ein Rest der Formel (22) ist)
    Figure 00240001
    wobei R11 und R12 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aminosulfonyl, Monoalkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxysulfonyl oder gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Sulfonyl darstellen, und A, Y, Z, R1, R2, R3, R4, D, E und G wie in der allgemeinen Formel (1) definiert sind.
  • Ein heterocyclisches Derivat (1p) kann durch Umsetzen eines heterocyclischen Derivats (1n) oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung (20) hergestellt werden. Beispiele für die reaktiven Derivate des heterocyclischen Derivats (1n) schließen jene ein, die gewöhnlicherweise bei der Amidierung verwendet werden, zum Beispiel ein Säurehalogenid (Säurechlorid oder Säurebromid), ein gemischtes Säureanhydrid, ein Imidazolid und ein aktives Amid. Wenn eine Carbonsäure des heterocyclischen Derivats (1n) verwendet wird, wird die Umsetzung bei –20 bis 100°C unter Verwendung von Kondensationsmitteln (zum Beispiel 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid, Diethylcyanophophonat und Diphenylphophorylazid) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base (zum Beispiel einer organischen Base wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en) ausgeführt. Das zu verwendende Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, sofern es nicht an der Umsetzung teilnimmt, und Beispiele dafür schließen Ether wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Amide wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Nitrile wie Acetonitril und Propionitril; Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan; und gemischte Lösungsmittel davon ein. In diesem Fall können ebenfalls Zusatzstoffe (zum Beispiel 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid) zugegeben werden. Die Umsetzungszeit variiert, abhängig von der Art des Kondensierungsmittels und der Umsetzungstemperatur, beträgt aber vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Menge an Verbindung (20) und dem Kondensierungsmittel beträgt vorzugsweise von 1 bis 3 Mol pro Mol des heterocyclischen Derivats (1n). Wenn ein Säurehalogenid als das reaktive Derivat des heterocyclischen Derivats (1n) verwendet wird, wird die Umsetzung bei –20 bis 100°C unter Verwendung der gleichen Base und des gleichen Lösungsmittels, wie vorstehend beschrieben, ausgeführt. Die Umsetzungszeit variiert, abhängig von der Art des Säurehalogenids und der Umsetzungstemperatur, beträgt aber vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Menge an Verbindung (20) beträgt vorzugsweise von 1 bis 3 Mol pro Mol des Säurehalogenids.
  • Verfahren 12 (Herstellung eines heterocyclischen Derivats (1r), wobei im heterocyclischen Derivat (1) Q-CONHSO3H ist)
    Figure 00250001
  • Schritt 1
  • Eine Verbindung (1q) kann durch Umsetzen einer Verbindung (1n) oder von einem reaktiven Derivat davon mit Ammoniak hergestellt werden. Diese Umsetzung kann auf die gleiche Weise wie in Verfahren 11 ausgeführt werden.
  • Schritt 2
  • Eine Verbindung (1r) kann unter Verwendung der Verbindung (1q), welche im Schritt 1 gemäß einem bekannten Verfahren erhalten wurde (Tetrahedron, 39, 2577 (1983), Tetrahedron, 56, 5667 (2000), J. Org. Chem., 50, 3462 (1985), J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 649 (1988)), hergestellt werden, zum Beispiel durch Lösen von 2-Picolin in einem halogenierten Lösungsmittel, wobei Chlorsulfonsäure zugegeben wird und wobei eine Verbindung (1q) zugegeben wird. Die Umsetzungstemperatur und die Umsetzungszeit variieren, abhängig vom Ausgangsmaterial, die Umsetzung wird aber vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden lang bei –50 bis 100°C ausgeführt.
  • Die bei diesen Umsetzungen als das Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen (4) bis (20) sind bekannte Verbindungen oder können gemäß einem bekannten Verfahren oder durch das in den Referenzbeispielen beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Mittel zur Abtrennung und Reinigung von dem vorstehenden Umsetzungsgemisch abgetrennt und gereinigt werden, zum Beispiel durch Extraktion, Konzentrierung, Neutralisation, Filtration, Umkristallisierung, Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als ein Medikament in Form einer freien Base oder Säure verwendet werden, können aber ebenfalls nach dem Umformen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz durch ein bekanntes Verfahren verwendet werden. Im Fall, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen basisch sind, schließen Beispiele für "Salz" Salze von anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure und Salze von organischen Säuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und Camphersulfonsäure ein.
  • Im Fall, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen sauer sind, schließen Beispiele für "Salz" Alkalimetallsalze wie Natriumsalz und Kaliumsalz und Erdalkalimetallsalze wie Calciumsalz ein.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen existieren geometrische Isomere (Z-Form und E-Form), und diese Isomere und ein Gemisch davon sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen existieren ebenfalls jene mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, und diese optischen Isomere und eine racemische Form davon sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Das optische Isomer kann aus der racemischen Form, welche, wie vorstehend beschrieben, erhalten wurde, durch optische Aufspaltung mit einer optisch aktiven Säure (zum Beispiel Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure oder 10-Camphersulfonsäure) unter Benutzung seiner Basizität öder unter Verwendung einer zuvor hergestellten optisch aktiven Verbindung als das Ausgangsmaterial hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgezeichnete PGI2-Rezeptoragonisten und üben eine hemmende Wirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine gefäßerweiternde Wirkung, eine bronchienerweiternde Wirkung, eine hemmende Wirkung auf die Fettablagerung und eine hemmende Wirkung auf die Leukocytenaktivierung aus, wie in den nachstehend beschriebenen Testbeispielen gezeigt wird, und sie weisen ebenfalls eine niedrige Toxizität auf. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich als ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für eine transitorische ischämische Attacke (TIA), diabetische Neuropathie, diabetische Gangrän, peripherale vaskuläre Erkrankung (zum Beispiel Arteriosklerosis obliterans, intermittierendes Hinken, peripherale Arterienembolie, Vibrationserkrankung, Raynaud-Krankheit), systemischen Lupus erythematodes, Reokklusion oder Restenose nach perkutaner transluminaler Angioplastie der Herzkranzgefäße (PTCA), Arteriosklerose, Thrombose (zum Beispiel akute Hirnthrombose), diabetische Nephropathie, Hypertonie, pulmonale Hypertonie, ischämische Erkrankungen (zum Beispiel Hirninfarkt und Herzinfarkt), Angina pectoris (zum Beispiel andauernde Angina und wechselnde Angina), Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, Allergie, bronchiales Asthma, Geschwür, Wundliegen (Dekubitus), Restenose nach Eingriff an der Herzkranzarterie wie Atherektomie und Verweilen eines Stents und Thrombocytopie durch Dialyse. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls nützlich als ein Mittel zur Beschleunigung der Gentherapie oder Angiogenesetherapie wie autologe Knochenmarkszelltransplantation.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als ein Medikament verabreicht werden, können sie an einen Säuger, einschließlich des Menschen, wie sie sind oder in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen, inerten Träger verabreicht werden, zum Beispiel als ein Arzneimittel, welches die Verbindung auf einem Niveau von 0,1 % bis 99,5 %, vorzugsweise von 0,5 % bis 90 %, enthält.
  • Als Träger können ein oder mehre Hilfsstoffe für Formulierungen wie feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere Hilfsstoffe für Arzneistoffformulierungen verwendet werden. Es ist wünschenswert, dass ein Arzneimittel als eine Einheitsdosierungsform verabreicht wird. Das Arzneimittel kann in Gewebe oder intravenös, oral, topisch (perkutan) oder rektal verabreicht werden. Es ist eine Selbstverständlichkeit, dass eine Dosierungsform, die für jede der vorstehend beschriebenen Verabreichungsarten geeignet ist, angewendet wird. Zum Beispiel wird die orale Verabreichung bevorzugt.
  • Während es wünschenswert ist, dass die Dosis, abhängig von den Zuständen der Patienten, einschließlich des Alters und des Körpergewichts, dem Verabreichungsweg, der Beschaffenheit und dem Ausmaß der Erkrankung sowie der täglichen Dosis angepasst werden kann, beträgt sie als Wirkstoff in einem Erwachsenem üblicherweise 0,01 mg bis 1000 mg pro Erwachsenem, vorzugsweise 0,1 mg bis 100 mg pro Erwachsenem.
  • In einigen Fällen kann eine niedrigere Dosis ausreichen oder eine höhere Dosis kann erforderlich sein. Üblicherweise wird die Dosis einmal oder einige Male, indem sie in Portionen geteilt wird, gegeben.
  • BESTE ART ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter mit Bezugnahme auf die Produktionsbeispiele der Referenzbeispiele, Beispiele und Testbeispiele beschrieben werden, aber die vorliegende Erfindung ist nicht darauf beschränkt.
  • Referenzbeispiel 1
  • 4-(Isopropylamino)-1-butanol
  • 100,40 g 4-Amino-1-butanol wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus 108 ml Aceton und 160 ml Ethanol gelöst, und nach der Zugabe von 2,1 g Platin(IV)oxid wurde 48 Stunden lang eine Hydrierung unter dem Druck von 2 bis 3 atm ausgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren der Umsetzungslösung entfernt, und das Filtrierte wurde konzentriert, um 147,64 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 2
  • 4-(Cyclopentylamino)-1-butanol
  • Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1, mit Ausnahme dass Cyclopentanon anstelle von Aceton verwendet wurde, wurde eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
  • Referenzbeispiel 3
  • 4-(Cyclohexylamino)-1-butanol
  • Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1, mit Ausnahme dass Cyclohexanon anstelle von Aceton verwendet wurde, wurde ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 48 bis 50°C hergestellt.
  • Referenzbeispiel 4
  • 4-(Aminomethyl)-1-butanol
  • Schritt 1
  • 4-(Formylamino)-1-butanol
  • 10 g 4-Amino-1-butanol wurde in 100 ml Ethanol gelöst und 13,6 ml Ethylformiat wurde zugegeben. Nachdem das Gemisch 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, um 13,29 g der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 4-(Aminomethyl)-1-butanol
  • 6,36 g Aluminiumlithiumhydrid wurde in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und eine Lösung aus 13,29 g 4-(Formylamino)-1-butanol in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei einer Geschwindigkeit, welche langsamen Rückfluss ermöglicht, zugegeben. Nachdem das Gemisch 1,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt worden war, wurde die Umsetzungslösung eisgekühlt, und 6,3 ml Wasser, 6,3 ml einer wässrigen 15 % Natriumhydroxidlösung und 18,9 ml Wasser wurde tropfenweise in der Reihenfolge zugegeben, gefolgt von 30 Minuten langem Rühren. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel im Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck eingedampft, um 6,73 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten. Siedepunkt: 84 bis 85 °C/16 mm Hg.
  • Referenzbeispiel 5
  • (±)-3-(2-Pyrrolidinyl)-1-propanol
  • Schritt 1
  • (±)-N-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 28,83 g (±)-N-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidincarbonsäure in 180 ml N,N-Dimethylformamid wurden 23,23 g Kaliumhydrogencarbonat und 10,8 ml Methyliodid gegeben. Nach 15 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzungslösung mit Wasser verdünnt und dann zwei Mal mit Diethylether extrahiert. Nachdem der Extrakt mit einer wässrigen 5 % Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, um 26,52 g der gewünschten Verbindung als eine gelbliche ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • (±)-N-Benzyloxycarbonyl-2-formylpyrrolidin
  • Zu einer Lösung aus 12,00 g (±)-N-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester in 50 ml trockenem Dichlormethan wurde tropfenweise 50 ml Diisobutylaluminumhydrid (1 M Toluollösung) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –70°C oder niedriger gegeben, gefolgt von 2 Stunden langem Rühren. Zu der Umsetzungslösung wurden 230 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure tropfenweise gegeben und dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erhitzt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 4,72 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 3
  • (±)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acrylsäureethylester
  • 376 mg 60 % Natriumhydrid wurde mit Hexan gewaschen, um eine Ölkomponente zu entfernen, und in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und dann wurde eine Lösung aus 2,11 g Diethylethoxycarbonylmethanphosphonat in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde eine Lösung aus 2,00 g (±)-N-Benzyloxycarbonyl-2-formylpyrrolidin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über etwa 10 Minuten hinweg tropfenweise zugegeben, gefolgt von zusätzlichem 30 Minuten langem Rühren. Die Umsetzungslösung wurde in Wasser gegossen, mit Diethylether extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,86 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 4
  • (±)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-2-propen-1-ol
  • Zu einer Lösung aus 1,86 g (±)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acrylsäureethylester in 15 ml trockenem Dichlormethan wurde 12,9 ml Diisobutylaluminumhydrid (1 M Toluollösung) unter einer Argonatmosphäre bei –70°C oder niedriger tropfenweise gegeben, gefolgt von einstündigem Rühren. Zu der Umsetzungslösung wurde 60 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure tropfenweise gegeben und dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erhitzt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 0,75 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 5
  • (±)-3-(2-Pyrrolidinyl)-1-propanol
  • 0,73 g (±)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-2-propen-1-ol wurde in 7 ml Ethanol gelöst, und nach Zugabe von 200 mg 5 % Palladium-Kohlenstoff wurde das Gemisch auf 35°C erhitzt und bei Atmosphärendruck 8 Stunden lang hydriert. Ein Katalysator wurde durch Filtrieren der Umsetzungslösung entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 0,34 g der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 6
  • 6-Chlor-2,3-diphenylpyridin
  • Schritt 1
  • 2,3-Diphenylpyridin-1-oxid
  • 1 g 2,3-Diphenylpyridin wurde in Chloroform gelöst und 1,4 g 70 % m-Chlorperoxybenzoesäure wurde zugegeben, gefolgt von 15 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem die Umsetzungslösung mit einer wässrigen 5 % Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, um 1,3 g eines rohen kristallinen Stoffs zu erhalten. Der rohe kristalline Stoff wurde mit Diisopropylether gewaschen, um 922 mg der gewünschten Verbindung als einen farblosen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 170°C zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 6-Chlor-2,3-diphenylpyridin
  • Zu 922 mg 2,3-Diphenylpyridin-1-oxid wurde 3 ml Phosphoroxychlorid zugegeben, gefolgt von 15 Minuten langem Rühren bei 100°C. Die Umsetzungslösung wurde in geeistes Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und dann mit einer wässrigen 5 % Kaliumcarbonatlösung und gesättigten Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 428 mg der gewünschten Verbindung als eine ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 7
  • (±)-1-(2-Pyrrolidinyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butan
  • Schritt 1
  • (±)-1-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-buten
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Suspension aus 6,76 g 3-(2-Tetrahydropyranyloxy)propyltriphenylphosphoniumbromid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran eisgekühlt, und 8,7 ml n-Butyllithium (1,6 M Hexanlösung) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren wurde ein Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde kontinuierlich eine Stunde lang gerührt. Eine Lösung aus 2,70 g im Schritt 2 von Referenzbeispiel 5 erhaltenem (±)-N-Benzyloxycarbonyl-2-formylpyrrolidin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben, gefolgt von 2 Stunden langem Rühren. Die Umsetzungslösung wurde eisgekühlt, und eine wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben, und nach Extrahieren mit Diethylether wurde der Extrakt mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 340 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • (±)-1-(2-Pyrrolidinyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butan
  • 3,40 g (±)-1-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-buten wurde in 30 ml Ethanol gelöst, und 600 mg 5 % Palladium-Kohlenstoff wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 35°C bis 40°C erhitzt und unter normalen Druck 24 Stunden lang hydriert. Ein Katalysator wurde durch Filtrieren der Umsetzungslösung entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,42 g eines Gemisches der gewünschten Verbindung und (±)-1-(2-Pyrrolidinyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-buten als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten. Zu einer Lösung aus dem sich ergebenden Gemisch in 14 ml Methanol wurden 200 mg 5 % Palladium-Kohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde unter 2 atm bei 30 bis 40°C 2 Stunden lang hydriert. Die vorstehende Nachbehandlung und Reinigung wurden ausgeführt, um 1,43 g der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 8
  • 3-(Methoxymethoxy)-N-methylbenzylamin
  • Schritt 1
  • 3-(Methoxymethoxy)benzaldehyd
  • Eine Lösung aus 100 g 3-Hydroxybenzaldehyd und 214 ml N-Ethyldiisopropylamin in 800 ml Dichlormethan wurde eisgekühlt, und eine Lösung aus 68,4 ml Chlormethylmethylether in 200 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde ein Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde über Nacht kontinuierlich bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzungslösung wurde wiederum mit einer wässrigen 10 % Natriumhydroxidlösung und 10 % Citronensäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck eingedampft, um 81,3 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten. Siedepunkt: 125 bis 127°C/10 mm Hg
  • Schritt 2
  • 3-(Methoxymethoxy)-N-methylbenzylamin
  • 5 % Platin-Kohlenstoff wurde in 10 ml Methanol suspendiert, und eine Lösung aus 3,00 g 3-(Methoxymethoxy)benzaldehyd in 10 ml Methanol und 2,1 ml 40 % Methylamin (Methanollösung) wurden zugegeben. Nach Erhitzen auf 30°C unter 2 atm wurde 22 Stunden lang Wasserstoff zugegeben. Ein Katalysator wurde durch Filtrieren der Umsetzungslösung entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 2,51 g der gewünschten Verbindung als eine gelbliche ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 9
  • 1-[3-(Benzyloxy)phenyl]-2-(methylamino)ethan
  • Schritt 1
  • 1-[3-(Benzyloxy)phenyl]-2(formylamino)ethan
  • Zu einer Lösung aus 8,60 g 2-[3-(Benzyloxy)phenyl]ethylamin in 50 ml Ethanol wurde 4,6 ml Ethylformiat gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 4,81 g der gewünschten Verbindung als eine blassorange ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 1-[3-(Benzyloxy)phenyl]-2-(methylamino)ethan
  • 1,07 g Aluminiumlithiumhydrid wurde in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und eine Lösung aus 4,78 g 1-[3-(Benzyloxy)phenyl]-2-(formylamino)ethan in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde eisgekühlt, und 1 ml Wasser, 1 ml einer wässrigen 15 % Natriumhydroxidlösung und 3 ml Wasser wurden in der Reihenfolge tropfenweise zugegeben, gefolgt von 30 Minuten langem Rühren. Der unlösliche Feststoff wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel im Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 3,46 g der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 10
  • 1-Methylamino-4-(methoxymethoxy)indan
  • Schritt 1
  • 4-(Methoxymethoxy)-1-indanon
  • Zu einer Lösung aus 4,12 g 4-Hydroxy-1-indanon und 7,3 ml N-Ethyldiisopropylamin in 30 ml Dichlormethan wurden, während sie unter Eiskühlung gerührt wurde, 2,3 ml Chlormethylmethylether tropfenweise gegeben. Ein Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde über Nacht kontinuierlich gerührt. Die Umsetzungslösung wurde mit Diethylether verdünnt, mit Wasser, einer wässrigen 10 % Citronensäurelösung und einer wässrigen 5 % Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, um 4,23 g der gewünschten Verbindung als einen blassorangen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 54°C zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 1-Methylamino-4-(methoxymethoxy)indan
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g 4-(Methoxymethoxy)-1-indanon in 10 ml Ethanol wurden 2,8 ml 40 % Methylamin (Methanollösung) und 367 mg Natriumcyanoborhydrid gegeben. Während bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde 0,55 ml Essigsäure tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde luftgekühlt, mit Wasser vereinigt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 0,61 g der gewünschten Verbindung als eine tiefgrüne ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 11
  • 2-(4-Brombutyloxy)essigsäure-tert-butylester
  • Schritt 1
  • 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-butanol
  • Zu einer Lösung aus 100,0 g 1,4-Butandiol und 20 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran in 80 ml Dichlormethan und 140 ml Tetrahydrofuran wurde 1,8 g Pyridinium-p-toluolsulfonat gegeben. Nach 18 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde nach Zugabe von gesättigter Salzlösung drei Mal mit Diethylether extrahiert. Nachdem der Extrakt mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel eingedampft, um 35,98 g des gewünschten Rohprodukts als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 2-[4-(2-Tetrahydropyranyloxy)butyloxy]essigsäure-tert-butylester
  • 35,98 g 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-butanol wurde in 300 ml Benzol gelöst und dann wurden 33,95 g Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 300 ml einer wässrigen 40 % Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Während unter Eiskühlung heftig gerührt wurde, wurde 10,5 ml tert-Butylbromacetat tropfenweise zugegeben, um die innere Temperatur auf 5 bis 10°C oder niedriger zu kontrollieren. Nach 45 Minuten langem Rühren wurde ein Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzungslösung wurde mit Wasser gewaschen und dann mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 36,21 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 2-(4-Hydroxybutyloxy)essigsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 36,21 g 2-[4-(2-Tetrahydropyranyloxy)butyloxy]essigsäure-tert-butylester in 360 ml Methanol wurden 47,77 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzungslösung mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 17,02 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 4
  • 2-(4-Brombutyloxy)essigsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 17,02 g 2-(4-Hydroxybutyloxy)essigsäure-tert-butylester in 400 ml Dichlormethan wurden 24,04 g Triphenylphosphin und 31,78 g Kohlenstofftetrabromid gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 16,95 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 12
  • 5,6-Diphenyl-2-(ethylamino)pyrazin
  • 1,00 g 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin wurde zu 18,7 ml 2 M Ethylamin in Methanol gegeben, und das Gemisch wurde in einem verschlossenen Röhrchen 16 Stunden lang bei 80°C umgesetzt. Nach dem Kühlen wurden weiter 12 ml einer 2 M Ethylaminmethanollösung zugegeben, gefolgt von kontinuierlichem 17,5 Stunden langem Rühren bei 90°C und weiterem 46 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur im verschlossenen Röhrchen. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft worden war, wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 531 mg der gewünschten Verbindung als einen blassgelben kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 123°C zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 13
  • 2-Allylamino-5,6-diphenylpyrazin
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin in 10 ml Methanol wurde 2,14 g Allylamin gegeben, und das Gemisch wurde in einem verschlossenen Röhrchen 41 Stunden lang bei 80°C umgesetzt, gefolgt von 54 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft worden war, wurde die Umsetzungslösung mit Wasser vereinigt, mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 330 mg der gewünschten Verbindung als einen blassgelben kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 100°C zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 14
  • 2-[4-Chlor-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäure-tert-butylester
  • Schritt 1
  • (Z)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-buten-1-ol
  • 50 g 1,4-Butendiol wurde in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 280 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat wurde zugegeben, und eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 10,27 g 3,4-Dihydro-2H-pyran in 50 ml Tetrahydrofuran, wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Nachdem die Temperatur auf Raumtemperatur zurückgekehrt war, wurde die Umsetzungslösung 21 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Diethylether nach der Zugabe von Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, um 7,05 g eines gewünschten Rohprodukts als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 2-[4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäure-tert-butylester
  • 6,00 g (Z)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-buten-1-ol wurde in 10 ml Benzol gelöst, und 1,18 g Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 10 ml einer wässrigen 50 % Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben und während unter Eiskühlung gerührt wurde, wurden 6,75 ml tert-Butylbromacetat tropfenweise zugegeben. Nach 10 Minuten war die Temperatur auf Raumtemperatur zurückgekehrt, und die Umsetzungslösung wurde eine Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde nach Zugabe von Eiswasser mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,00 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 2-[4-Hydroxy-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g 2-[4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäure-tert-butylester in 30 ml Methanol wurde 88 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, und die Umsetzungslösung wurde nach der Zugabe von Wasser mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, um 420 mg der gewünschten Verbindung als eine ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 4
  • 2-[4-Chlor-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 420 mg 2-[4-Hydroxy-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäure-tert-butylester in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,00 g 2,4,6-Collidin und 350 mg Lithiumchlorid gegeben. Während unter Eiskühlung gerührt wurde, wurden 0,64 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise zugegeben, gefolgt von 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Die Umsetzungslösung wurde nach der Zugabe von geeistem Wasser mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 350 mg der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 15
  • 2-[4-Chlor-(E)-2-buten-1-yloxy]essigsäuremethylester
  • Schritt 1
  • 2-[3-Formyl-(E)-2-propen-1-yloxy]essigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,57 g 2-[4-Hydroxy-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäuremethylester in 157 ml Benzol wurden 7,90 g Celite und 4,87 g Pyridiniumchlorchromat gegeben, gefolgt von 23 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel im Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft. Nachdem der Rückstand in Ethylacetat gelöst worden war, wurde das unlösliche Material durch Filtrieren durch Celite entfernt, um 311 mg des gewünschten Rohprodukts als eine braune ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 2-[4-Hydroxy-(E)-2-buten-1-yloxy]essigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 311 mg 2-[3-Formyl-(E)-2-propen-1-yloxy]essigsäuremethylester in 10 ml Methanol wurden 149 mg Natriumborhydrid gegeben, gefolgt von 4,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde nach der Zugabe von Eiswasser mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, um 187 mg des gewünschten Rohprodukts als eine ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 2-[4-Chlor-(E)-2-buten-1-yloxy]essigsäuremethylester
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 4 von Referenzbeispiel 14, mit Ausnahme dass 2-[4-Hydroxy-(E)-2-buten-1-yloxy]essigsäuremethylester anstelle von 2-[4-Hydroxy-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte ölige Substanz hergestellt.
  • Referenzbeispiel 16
  • 2,3-Diphenyl-5-(methylamino)pyrazin 1-oxid
  • Zu 1,00 g 5-Chlor-2,3-diphenylpyrazin-1-oxid wurden 20 ml 40 % Methylamin in Methanol gegeben, und das Gemisch wurde in einem verschlossenen Röhrchen 15 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Umsetzungslösung wurde nach der Zugabe von Wasser mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der sich ergebende rohe kristalline Stoff wurde mit Diisopropylether gewaschen, um 536 mg der gewünschten Verbindung als einen blassgelben kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147°C zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 17
  • 4,5-Diphenyl-2-(methylamino)pyrimidin
  • Schritt 1
  • 3-(Dimethylamino)-1,2-diphenyl-2-propen-1-on
  • 25,00 g Benzylphenylketon wurde mit 92 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal gemischt und dann unter Rückfluss eine Stunde lang erhitzt. Beinahe das gesamte N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurde unter verringertem Druck eingedampft, und der abgelagerte kristalline Stoff wurde mit Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 31,40 g der gewünschten Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130°C erhalten.
  • Schritt 2
  • 4,5-Diphenyl-2-(methylamino)pyrimidin
  • 10,00 g 3-(Dimethylamino)-1,2-diphenyl-2-propen-1-on, 6,90 g 1-Methylguanidinhydrochlorid und 8,70 g Kaliumcarbonat wurden zu 20 ml Xylen gegeben und dann unter Rückfluss 13 Stunden lang unter Verwendung eines Rückflusskühlers, ausgestattet mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider, erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde nach der Zugabe von Wasser mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der rohe kristalline Stoff wurde mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, um 6,51 g der gewünschten Verbindung als einen blassgelben kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138°C zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 18
  • 4,5-Di-p-tolyl-2-(methylamino)pyrimidin
  • Schritt 1
  • N-Methoxy-N-methyl-p-toluamid
  • Zu einer Lösung aus 10,00 g p-Toluoylchlorid in 300 ml Dichlormethan wurden 6,94 g N,O-Dimethylhydroxyaminhydrochlorid gegeben. Die Umsetzungslösung wurde eisgekühlt und 11,5 ml Pyridin tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt, mit Diethylether extrahiert und dann wiederum mit 10 % Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, um 10,40 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 1,2-Di-p-tolylethan-1-on
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung aus 10,40 g N-Methoxy-N-methyl-p-toluamid in 100 ml Tetrahydrofuran eisgekühlt, und 4-Methylbenzylmagnesiumchlorid (Lösung hergestellt durch Lösen von 10,60 g α-Chlor-p-xylen und 1,94 g Magnesium in 85 ml Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurden 100 ml 10 % Chlorwasserstoffsäure langsam zugegeben. Die Umsetzungslösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, und der Rohe kristalline Stoff wurde mit Diisopropylether gewaschen und dann unter verringertem Druck getrocknet, um 8,43 g der gewünschten Verbindung als einen farblosen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 100°C zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 4,5-Di-p-tolyl-2-(methylamino)pyrimidin
  • Auf die gleiche Weise wie in den Schritten 1 und 2 von Referenzbeispiel 17, mit Ausnahme dass 1,2-Di-p-tolylethan-1-on anstelle von Benzylphenylketon verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162°C erhalten.
  • Referenzbeispiel 19
  • 5-(Benzyloxy)-2-(chlormethyl)-3,4-dihydronaphthalin
  • Schritt 1
  • 5-(Benzyloxy)-1-tetralon
  • Zu einer Lösung aus 4,86 g 5-Hydroxy-1-tetralon in 50 ml Acetonitril wurden 5,13 g Benzylbromid und 6,22 g Kaliumcarbonat gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 6,62 g der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 5-(Benzyloxy)-2-(methoxycarbonyl)-1-tetralon
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde 2,09 g 60 % Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert, und 11,51 g Dimethylcarbonat wurde zugegeben. Während unter Erhitzen in einem Ölbad bei 80 bis 85°C gerührt wurde, wurde eine Lösung aus 6,58 g 5-(Benzyloxy)-1-tetralon in 15 ml Dioxan über etwa eine Stunde hinweg tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde die Umsetzungslösung eisgekühlt, und 52 ml einer wässrigen 1 N Essigsäurelösung wurden tropfenweise zugegeben. Die Umsetzungslösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 7,95 g der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 5-(Benzyloxy)-1-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Eine Lösung aus 7,95 g 5-(Benzyloxy)-2-(methoxycarbonyl)-1-tetralon in 80 ml Methanol wurde eisgekühlt und 0,97 g Natriumborhydrid wurde in fünf Portionen zugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde ein Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde weiter 30 Minuten lang gerührt. Die Umsetzungslösung wurde mit geeistem Wasser verdünnt, mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 5,96 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 4
  • 5-(Benzyloxy)-2-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydronaphthalin
  • Zu einer Lösung aus 5,96 g 5-(Benzyloxy)-1-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 23 ml wasserfreiem Pyridin wurde 4,37 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren unter Erhitzen auf 70°C wurde weiter 0,72 g p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben, gefolgt von 1,5 Stunden langem Rühren. Die Umsetzungslösung wurde nach der Zugabe von geeistem Wasser mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde wiederum mit Wasser, 10 % Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 2,79 g der gewünschten Verbindung als einen farblosen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 67°C zu erhalten.
  • Schritt 5
  • 5-(Benzyloxy)-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydronaphthalin
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung aus 2,79 g 5-(Benzyloxy)-2-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydronaphthalin in 30 ml trockenem Dichlormethan bei –70°C oder niedriger 24 ml Diisobutylaluminumhydrid (1 M Toluollösung) tropfenweise gegeben, gefolgt von 20 Minuten langem Rühren. Zu der Umsetzungslösung wurden 26 ml einer wässrigen 10 % Natriumhydroxidlösung tropfenweise gegeben, und nach dem Erhitzen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 2,25 g der gewünschten Verbindung als einen farblosen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 61°C zu erhalten.
  • Schritt 6
  • 5-(Benzyloxy)-2-(chlormethyl)-3,4-dihydronaphthalin
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung aus 1,82 g 5-(Benzyloxy)-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydronaphthalin und 0,55 g 4-(Dimethylamino)pyridin in 30 ml Dichlormethan 1,43 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Nachdem 1,2 ml Triethylamin tropfenweise zugegeben worden waren, wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Umsetzungslösung wurde in geeistes Wasser gegossen und dann mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde wiederum mit 5% Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,06 g der gewünschten Verbindung als eine farblose ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 20
  • 1-Brom-4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butan
  • Eine Lösung aus 1,50 g 4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol und 1,18 g Triphenylphosphin in 20 ml Dichlormethan wurde eisgekühlt und 1,49 g Kohlenstofftetrabromid wurden zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,18 g der gewünschten Verbindung als eine gelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 21
  • 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-chlorpyrazin
  • Auf die gleiche Weise wie bei der Herstellung des im Dokument beschriebenen 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazins (J. Am. Chem. Soc., 74, 1580 (1952)) wurde die gewünschte Verbindung hergestellt. Schmelzpunkt: 126 bis 127°C.
  • Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 21 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    5,6-Bis(4-fluorphenyl)-2-chlorpyrazin (Schmelzpunkt: 91 bis 92°C)
    2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin (Schmelzpunkt: 112 bis 117°C)
  • Referenzbeispiel 22
  • Isopropylsulfonamid
  • Während unter Eiskühlung gerührt wurde, wurde zu einer Lösung aus gesättigtem Ammoniak in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 1,126 ml Isopropylsulfonylchlorid langsam tropfenweise gegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren unter Eiskühlung wurde das unlösliche Material durch Filtration entfernt und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Zu der sich ergebenden öligen Substanz wurde Diethylether gegeben und der abgelagerte kristalline Stoff wurde durch Filtration gesammelt und dann unter verringertem Druck getrocknet, um 0,71 g der gewünschten Verbindung als einen gelblichen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 56 bis 59°C zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 23
  • 4-Methoxybenzolsulfonamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 22, mit Ausnahme dass 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid anstelle von Isopropylsulfonylchlorid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 112°C erhalten.
  • Referenzbeispiel 24
  • 4-Fluorbenzolsulfonamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 22, mit Ausnahme dass 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid anstelle von Isopropylsulfonylchlorid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C erhalten.
  • Referenzbeispiel 25
  • 2-Thiophensulfonamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 22, mit Ausnahme dass 2-Thiophensulfonylchlorid anstelle von Isopropylsulfonylchlorid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145,5°C erhalten.
  • Referenzbeispiel 26
  • Morpholin-4-ylsulfonamid
  • 5,00 g Sulfamid, 4,09 g Morpholin und 5 ml 1,2-Diethoxyethan wurden gemischt und unter Rühren in einem Ölbad bei 120°C 11 Stunden lang gerührt. Die Umsetzungslösung wurde auf Raumtemperatur luftgekühlt, und der kristalline Stoff wurde mit Diethylether gewaschen, mit Methanol gewaschen und dann unter verringertem Druck getrocknet, um 5,98 g der gewünschten Verbindung als einen bräunlichen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 161°C zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 27
  • Pyrrolidin-1-ylsulfonamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 26, mit Ausnahme dass Pyrrolidin anstelle von Morpholin verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein bräunlicher kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 97°C erhalten.
  • Referenzbeispiel 28
  • Sulfamsäurephenylester
  • Zu einer Lösung aus 4,98 g Phenol in 9 ml Toluol wurde eine Lösung aus 7,49 g Chlorsulfonylisocyanat in 5 ml Toluol tropfenweise bei einer inneren Temperatur von 45°C oder niedriger gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch in einem Ölbad auf 110°C erhitzt und 12 Stunden lang kontinuierlich gerührt. Die Umsetzungslösung wurde eisgekühlt, und das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und dann wurde das Filtrat in einem Ölbad auf 40°C erhitzt. Während heftig gerührt wurde, wurden langsam tropfenweise 1,2 ml Wasser zugegeben. Die Umsetzungslösung wurde eisgekühlt und der abgelagerte kristalline Stoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Toluol gewaschen und dann unter verringertem Druck getrocknet, um 6,46 g der gewünschten Verbindung als einen farblosen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80°C zu erhalten.
  • Beispiel 1
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Schritt 1
  • 4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol
  • 30 g 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin und 131,22 g 4-(Isopropylamino)-1-butanol wurden gemischt und dann unter Rühren bei 190°C 10 Stunden lang erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde luftgekühlt, in Wasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 22,96 g der gewünschten Verbindung als einen farblosen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103°C zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • 22,84 g 4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol wurde in 160 ml Benzol gelöst und 10,73 g Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 160 ml einer wässrigen, 40 % Kaliumhydroxidlösung wurden zugegeben. Während unter Eiskühlung heftig gerührt wurde, wurden 10,73 g tert-Butylbromacetat tropfenweise zugegeben, um so die innere Temperatur innerhalb eines Bereichs von 5 bis 10°C zu kontrollieren. Nach 45 Minuten langem Rühren wurde ein Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzungslösung wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 21,70 g der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (6H, d), 1,48 (9H, s), 1,55 bis 1,90 (4H, m), 3,45 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,82 (1H, qn), 7,17 bis 7,50 (10H, m), 8,00 (1H, s)
  • Beispiel 2
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-cyclopentylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme dass 4-(Cyclopentylamino)-1-butanol anstelle von 4-(Isopropylamino)-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 1,63 bis 1,79 (10H, m), 1,98 bis 2,00 (2H, m), 3,48 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,66 bis 4,76 (1H, m), 7,20 bis 7,48 (10H, m), 8,02 (1H, s)
  • Beispiel 3
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-cyclohexylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme dass 4-(Cyclohexylamino)-1-butanol anstelle von 4-(Isopropylamino)-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine gelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 bis 1,90 (14H, m), 1,48 (9H, s), 3,48 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,25 bis 4,35 (1H, m), 7,21 bis 7,49 (10H, m), 7,99 (1H, s)
  • Beispiel 4
  • 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine gelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 bis 1,29 (6H, m), 1,48 (9H, s), 1,68 bis 1,75 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,42 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,79 (1H, qn), 7,03 bis 7,09 (4H, m), 7,24 bis 7,29 (2H, m), 7,34 bis 7,38 (2H, m), 7,96 (1H, s)
  • Beispiel 5
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyridin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-diphenylpyridin anstelle von 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin verwendet wurde und 4-(Methylamino)-1-butanol anstelle von 4-(Isopropylamino)-1-butanol verwendet wurde, mit der Maßgabe, dass die Umsetzungstemperatur von Schritt 1 innerhalb des Bereichs von 100 bis 150°C kontrolliert wurde, wurde die gewünschte Verbindung als blassbraunes öliges Produkt hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 bis 1,80 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,92 (2H, s), 6,52 (1H, dd), 7,10 bis 7,53 (11H, m)
  • Beispiel 6
  • 2-{4-[N-(3-Chlor-5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme das 2,3-Dichlor-5,6-diphenylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 bis 1,30 (6H, m), 1,40 bis 1,50 (9H, m), 1,50 bis 1,80 (4H, m), 3,41 bis 3,51 (4H, m), 3,89 (2H, s), 4,37 (1H, qn), 7,20 bis 7,50 (10H, m).
  • Beispiel 7
  • 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme dass 3-Chlor-5,6-di-p-tolyl-1,2,4-triazin anstelle von 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin verwendet wurde, mit der Maßgabe, dass die Umsetzungstemperatur von Schritt 1 bei 80°C kontrolliert wurde und die Umsetzungszeit auf 40 Minuten kontrolliert wurde, wurde die gewünschte Verbindung als gelblich-braune ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d), 1,48 (9H, s), 1,60 bis 1,90 (4H, m), 2,35 (6H, s), 3,50 bis 3,70 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,11 (4H, d), 7,40 (4H, ddd).
  • Beispiel 8
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, mit Ausnahme dass 3-Chlor-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin anstelle von 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin verwendet wurde, mit der Maßgabe, dass die Umsetzungstemperatur von Schritt 1 bei 80°C kontrolliert wurde und die Umsetzungszeit auf 30 Minuten kontrolliert wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (6H, d), 1,47 (9H, s), 1,60 bis 1,90 (4H, m), 3,50 bis 3,70 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,11 (1H, m), 7,25 bis 7,55 (10H, m).
  • Beispiel 9
  • 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Schritt 1
  • 4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-1-butanol
  • Zu einer Lösung aus 3,00 g 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin und 1,57 g 4-(Methylamino)-1-butanol in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2,26 g Kaliumcarbonat gegeben. Nach 26 Stunden langem Erhitzen unter Rühren bei 100°C wurde die Umsetzungslösung nach der Zugabe von Eiswasser mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde wiederum mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt und der sich ergebende kristalline Stoff wurde mit Diisopropylether gewaschen, um 2,76 g der gewünschten Verbindung als einen farblosen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96°C zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 2 von Beispiel 1, mit Ausnahme dass das im Schritt 1 erhaltene 4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,59 bis 1,90 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,93 (2H, s), 7,00 bis 7,10 (4H, m), 7,20 bis 7,40 (4H, m), 7,99 (1H, s).
  • Beispiel 10
  • 2-[4-{N-[5,6-Bis(4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl]-N-methylamino}butyloxy]essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9, mit Ausnahme dass 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-chlorpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 bis 1,85 (4H, m), 3,16 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,75 bis 6,85 (4H, m), 7,26 bis 7,46 (4H, m), 7,96 (1H, s).
  • Beispiel 11
  • 2-[4-{N-[5,6-Bis(4-fluorphenyl)pyrazin-2-yl]-N-methylamino}butyloxy]essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9, mit Ausnahme dass 5,6-Bis(4-fluorphenyl)-2-chlorpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,61 bis 1,90 (4H, m), 3,17 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,67 (2H, t), 3,93 (2H, s), 6,91 bis 7,03 (4H, m), 7,26 bis 7,45 (4H, m), 8,01 (1H, s).
  • Beispiel 12
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-3-methylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-diphenyl-3-Methylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 48 bis 51°C hergestellt.
  • Beispiel 13
  • 2-{2-[1,-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde und 2-(Piperidin-4-yl)ethanol anstelle von 4-(Methylamino)-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein gelblicher kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106°C hergestellt.
  • Beispiel 14
  • (±)-2-{3-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]propyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde und (±)-3-(2-Pyrrolidinyl)-1-propanol anstelle von 4-(Methylamino)-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,50 bis 2,20 (8H, m), 3,40 bis 3,75 (4H, m), 3,93 (2H, s), 4,15 bis 4,30 (1H, m), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 7,90 (1H, s)
  • Beispiel 15
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9, mit Ausnahme dass 3-Chlor-5,6-diphenyl-1,2,4-triazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde, mit der Maßgabe, dass die Umsetzungstemperatur von Schritt 1 bei Raumtemperatur kontrolliert wurde und die Umsetzungszeit auf 3 Stunden kontrolliert wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 bis 1,90 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,57 (2H, t), 3,86 (2H, t), 3,94 (2H, s), 7,25 bis 7,55 (10H, m)
  • Beispiel 16
  • (±)-2-{4-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Schritt 1
  • (±)-1-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butan
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 1 von Beispiel 9, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde und (±)-1-(2-Pyrrolidinyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butan anstelle von 4-(Methylamino)-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein gelblicher kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96°C hergestellt.
  • Schritt 2
  • (±)-4-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]-1-butanol
  • Zu einer Lösung aus 1,25 g (±)-1-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butan in 13 ml Methanol wurde 0,52 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben, gefolgt von 3 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Die Umsetzungslösung wurde durch Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, um 1,10 g der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 3
  • (±)-2-{4-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 2 von Beispiel 1, mit Ausnahme dass (±)-4-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 bis 2,20 (10H, m), 1,47 (9H, s), 3,42 bis 3,75 (4H, m), 3,92 (2H, s), 4,08 bis 4,20 (1H, m), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 7,89 (1H, s).
  • Beispiel 17
  • (±)-2-{2-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-3-yl]ethoxy}essigsäure-tert-butylester
  • Schritt 1
  • (±)-3-[2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 1 von Beispiel 9, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde und (±)-3-[2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]piperidin anstelle von 4-(Methylamino)-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Schritt 2
  • (±)-2-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-3-yl]ethanol
  • Zu einer Lösung aus 1,20 g 3-[2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)piperidin in 6 ml Tetrahydrofuran wurde 5,0 ml 1 M Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 0,77 g der gewünschten Verbindung als einen blassgelben amorphen Stoff zu erhalten.
  • Schritt 3
  • (±)-2-{2-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-3-yl]ethoxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 2 von Beispiel 1, mit Ausnahme dass (±)-2-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-3-yl]ethanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 1,53 bis 1,99 (7H, m), 2,80 (1H, dd), 3,05 (1H, td), 3,63 (2H, t), 3,96 (2H, s), 4,28 bis 4,38 (2H, m), 7,21 bis 7,48 (10H, m), 8,17 (1H, s).
  • Beispiel 18
  • (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-1-hydroxyethyl}phenoxy]essigsäuremethylester
  • Schritt 1
  • (R)-3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-1-hydroxyethyl}phenol
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 1 von Beispiel 9, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde und L-Phenylephrin anstelle von 4-(Methylamino)-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassbrauner amorpher Stoff hergestellt.
  • Schritt 2
  • (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-1-hydroxyethyl}phenoxy]essigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 0,66 g (R)-3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-1-hydroxyethyl}phenol und 0,28 g Methylbromacetat in 10 ml Acetonitril wurden 2 mg Kaliumiodid und 0,28 g Kaliumcarbonat gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 0,55 g der gewünschten Verbindung als einen blassorangen amorphen Stoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,04 (3H, s), 3,75 bis 4,01 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,02 bis 5,17 (2H, m), 6,79 bis 6,85 (1H, m), 7,00 bis 7,05 (2H, m), 7,20 bis 7,50 (11H, m), 8,10 (1H, s).
  • Beispiel 19
  • 2-[3-{[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}phenoxy]essigsäuremethylester
  • Schritt 1
  • 1-{[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}-3-(methoxymethoxy)benzol
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 1 von Beispiel 9, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde und 3-(Methoxymethoxy)-N-methylbenzylamin anstelle von 4-(Methylamino)-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111°C hergestellt.
  • Schritt 2
  • 3-{[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}phenol
  • Zu einer Suspension aus 0,91 g 1-{[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}-3-(methoxymethoxy)benzol in 10 ml Methanol wurden 2 ml einer 18 % Wasserstoffchlorid-Methanollösung gegeben. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde weiter 1 ml einer 18 % Wasserstoffchlorid-Methanollösung zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang kontinuierlich gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft worden war, wurde die Umsetzungslösung durch Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der rohe kristalline Stoff wurde mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet, um 0,66 g der gewünschten Verbindung als einen farblosen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157°C zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 2-[3-{[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}phenoxy]essigsäuremethylester
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 2 von Beispiel 18, mit Ausnahme dass 3-{[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}phenol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134°C hergestellt.
  • Beispiel 20
  • 2-[3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]ethyl}phenoxy]essigsäuremethylester
  • Schritt 1
  • 1-(Benzyloxy)-3-{2-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]ethyl}benzol
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 1 von Beispiel 9, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde und 1-[3-(Benzyloxy)phenyl]-2-(methylamino)ethan anstelle von 4-(Methylamino)-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 78,5°C hergestellt.
  • Schritt 2
  • 3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]ethyl}phenol
  • Zu 1,17 g 1-(Benzyloxy)-3-{2-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]ethyl}benzol wurden 12 ml Ethanol und 6 ml Chlorwasserstoffsäure gegeben, gefolgt von 17 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluss bei 80°C. Die Umsetzungslösung wurde auf Raumtemperatur luftgetrocknet, mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der rohe kristalline Stoff wurde mit Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet, um 0,87 g der gewünschten Verbindung als einen blassgelben kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 161°C zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 2-[3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]ethyl}phenoxy]essigsäuremethylester
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 2 von Beispiel 18, mit Ausnahme dass 3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]ethyl}phenol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,94 (2H, t), 3,12 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,59 (2H, s), 6,70 bis 6,91 (3H, m), 7,18 bis 7,50 (11H, m), 8,02 (1H, s)
  • Beispiel 21
  • 1-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-4-(methoxycarbonylmethoxy)indan
  • Schritt 1
  • 1-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-4-(methoxymethoxy)indan
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 1 von Beispiel 9, mit Ausnahme dass 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin anstelle von 2-Chlor-5,6-di-p-tolylpyrazin verwendet wurde und 1-Methylamino-4-(methoxymethoxy)indan anstelle von 4-(Methylamino)-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
  • Schritt 2
  • 1-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-4-hydroxyindan
  • 220 mg 1-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-4-(methoxymethoxy)indan wurde in 2 ml einer 25 % Wasserstoffchlorid-Ethylacetatlösung gelöst, gefolgt von 3 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 167 mg der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 1-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-4-(methoxycarbonylmethoxy)indan
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 2 von Beispiel 18, mit Ausnahme dass 1-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-4-hydroxyindan verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
  • Beispiel 22
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäuremethylester
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung aus 763 mg 5,6-Diphenyl-2-(methylamino)pyrazin in 4 ml N,N-Dimethylformamid 140 mg 60 % Natriumhydrid gegeben, gefolgt von 30 Minuten langem Rühren bei 80°C. Die Umsetzungslösung wurde eisgekühlt, und eine Lösung aus 657 mg 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde langsam zugegeben. Nachdem ein Eisbad entfernt worden war, wurde das Gemisch wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzungslösung wurde mit Eiswasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert und nachdem der Extrakt mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 240 mg der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65 bis 1, 85 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,58 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,75 (3H, s), 4,06 (2H, s), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 8,03 (1H, s).
  • Beispiel 23
  • 7-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]heptansäureethylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass Ethyl-7-bromheptansäureethylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t), 1,30 bis 1,80 (8H, m), 2,28 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,61 (2H, t), 4,12 (2H, q), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 8,02 (1H, s)
  • Beispiel 24
  • 8-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]octansäuremethylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass 8-Bromoctansäuremethylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 bis 1,40 (5H, m), 1,50 bis 1,75 (5H, m), 2,29 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,60 (2H, t), 3,66 (3H, s), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 8,01 (1H, s).
  • Beispiel 25
  • 9-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]nonansäuremethylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass 9-Bromnonansäuremethylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 bis 1,40 (8H, m), 1,50 bis 1,75 (4H, m), 2,29 (2H, t), 3,17 (3H, s), 3,60 (2H, t), 3,66 (3H, s), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 8,01 (1H, s)
  • Beispiel 26
  • 6-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]hexansäureethylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass 6-Bromhexansäureethylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t), 1,30 bis 1,50 (2H, m), 1,60 bis 1,80 (4H, m), 2,30 (2H, t), 3,16 (3H, s), 3,62 (2H, t), 4,12 (2H, q), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 8,01 (1H, s).
  • Beispiel 27
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-ethylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass 5,6-Diphenyl-2-(ethylamino)pyrazin anstelle von 5,6-Diphenyl-2-(methylamino)pyrazin verwendet wurde und 2-(4-Brombutyloxy)essigsäure-tert-butylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t), 1,47 (9H, s), 1,60 bis 1,85 (4H, m), 3,55 bis 3,70 (6H, m), 3,93 (2H, s), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 8,00 (1H, s).
  • Beispiel 28
  • 2-{4-[N-Allyl-N-(5,6-dphenylpyrazin-2-yl)amino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass 2-Allylamino-5,6-diphenylpyrazin anstelle von 5,6-Diphenyl-2-(methylamino)pyrazin verwendet wurde und 2-(4-Brombutyloxy)essigsäure-tert-butylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 bis 1,85 (4H, m), 3,55 bis 3,70 (4H, m), 3,93 (2H, s), 4,05 bis 4,25 (2H, m), 5,15 bis 5,30 (2H, m), 5,80 bis 6,15 (1H, m), 7,2 bis 7,50 (10H, m), 7,99 (1H, s).
  • Beispiel 29
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-(Z)-2-buten-1-yloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass 2-[4-Chlor-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäure-tert-butylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein braunes öliges Produkt hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 3,16 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,24 (2H, d), 4,37 (2H, d), 5,60 bis 5,90 (2H, m), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 8,05 (1H, s).
  • Beispiel 30
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-(E)-2-buten-1-yloxy}essigsäuremethylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass 2-[4-Chlor-(E)-2-buten-1-yloxy]essigsäuremethylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
  • Beispiel 31
  • 2,3-Diphenyl-5-{N-[4-(tert-butoxycarbonylmethoxy)butyl]-N-methylamino}pyrazin-1-oxid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass 2,3-Diphenyl-5-(methylamino)pyrazin-1-oxid anstelle von 5,6-Diphenyl-2-(methylamino)pyrazin verwendet wurde und 2-(4-Brombutyloxy)essigsäure-tert-butylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 1,60 bis 1,80 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,50 bis 3,65 (4H, m), 3,94 (2H, s), 7,15 bis 7,40 (10H, m), 7,75 (1H, s).
  • Beispiel 32
  • 2-{4-[N-(4,5-Diphenylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass 4,5-Diphenyl-2-(methylamino)pyrimidin anstelle von 5,6-Diphenyl-2-(methylamino)pyrazin verwendet wurde und 2-(4-Brombutyloxy)essigsäure-tert-butylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 bis 1,90 (4H, m), 3,24 (3H, s), 3,57 (2H, t), 3,77 (2H, t), 3,93 (2H, s), 7,10 bis 7,45 (10H, m), 8,33 (1H, s).
  • Beispiel 33
  • 2-{4-[N-(4,5-Di-p-tolylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22, mit Ausnahme dass 4,5-Di-p-tolyl-2-(methylamino)pyrimidin anstelle von 5,6-Diphenyl-2-(methylamino)pyrazin verwendet wurde und 2-(4-Brombutyloxy)essigsäure-tert-butylester anstelle von 2-(4-Brombutyloxy)essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 bis 1,90 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,72 (2H, t), 3,93 (2H, s), 6,99 bis 7,11 (6H, m), 7,34 (2H, d), 8,28 (1H, s).
  • Beispiel 34
  • 2-{4-[(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)thio]butyloxy}essigsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 500 mg 5,6-Diphenyl-2-pyrazinthiol in 20 ml Aceton wurde 321 mg Natriumcarbonat gegeben, und eine Lösung aus 556 mg 2-(4-Brombutyloxy)essigsäure-tert-butylester in 2 ml Aceton wurde tropfenweise zugegeben, während unter Eiskühlung gerührt wurde, gefolgt von 24 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft und dann wurde der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 701 mg der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,70 bis 2,00 (4H, m), 3,31 (2H, t), 3,55 (2H, t), 3,92 (2H, s), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 8,44 (1H, s).
  • Beispiel 35
  • 5-(tert-Butoxycarbonylmethoxy)-2-{[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Schritt 1
  • 5-(Benzyloxy)-2-{[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}-3,4-dihydronaphthalin
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde 0,97 g 60 % Natriumhydrid in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid suspendiert, und 0,97 g 5,6-Diphenyl-2-(methylamino)-pyrazin wurde in drei Portionen zugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren bei 80°C wurde die Umsetzungslösung eisgekühlt, und eine Lösung aus 0,97 g 5-(Benzyloxy)-2-(chlormethyl)-3,4-dihydronaphthalin in 5 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde die Umsetzungslösung mit Eiswasser verdünnt und dann mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,81 g der gewünschten Verbindung als einen blassgelben amorphen Stoff zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 2-{[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu 800 mg 5-(Benzyloxy)-2-{[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}-3,4-dihydronaphthalin wurden 18 ml Ethanol, 15 ml Ethylacetat und 80 mg 10 % Palladium-Kohlenstoff gegeben, und nachdem das Gemisch unter 3 atm bei Raumtemperatur 31 Stunden lang hydriert worden war, wurde die Umsetzung bei 30°C 23 Stunden lang fortgesetzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 443 mg der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 5-(tert-Butoxycarbonylmethoxy)-2-{[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung aus 413 mg 2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methyl(aminomethyl)]-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 210 mg tert-Butylbromacetat in 10 ml Acetonitril wurden eine katalytische Menge Kaliumiodid und 163 mg Kaliumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss lang erhitzt 4 Stunden. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 423 mg der gewünschten Verbindung als eine blassorange ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 bis 1,60 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,95 bis 3,15 (6H, m), 3,24 (3H, s), 3,53 bis 3,80 (2H, m), 4,51 (2H, s), 6,52 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,10 bis 7,50 (10H, m), 8,06 (1H, s).
  • Beispiel 36
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylthio}essigsäuremethylester
  • 1,17 g 1-Brom-4-[N-(5,6-dphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butan, 0,29 g Methylthioglycolat, 0,46 g Kaliumcarbonat, eine katalytische Menge Kaliumiodid und 27 ml Acetonitril wurden gemischt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,19 g der gewünschten Verbindung als einen blassgelben kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 67°C zu erhalten.
  • Beispiel 37
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylsulfinyl]essigsäuremethylester
  • Eine Lösung aus 600 mg in Beispiel 36 erhaltenem 2-{4-(N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylthio}essigsäuremethylester in 10 ml Dichlormethan wurde eisgekühlt, und 329 mg 70 % m-Chlorperoxybenzoesäure wurden zugegeben. Nach 2 Stunden langem Rühren unter Eiskühlung wurde die Umsetzungslösung mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 385 mg der gewünschten Verbindung als einen gelblichen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130°C zu erhalten.
  • Beispiel 38
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylsulfonyl}essigsäuremethylester
  • Gemäß der Silicagelsäulechromatographie in Beispiel 37 wurden 163 mg der gewünschten Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C erhalten.
  • Beispiel 39
  • 2-[4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-sulfinyl)butyloxy]essigsäure-tert-butylester
  • Während unter Eiskühlung gerührt wurde, wurden zu einer Lösung aus 350 mg in Beispiel 34 erhaltenem 2-{4-[(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)thio]butyloxy}essigsäure-tert-butylester in 5 ml Chloroform 191 mg 70 % m-Chlorperoxybenzoesäure gegeben, gefolgt von 2 Stunden langem Rühren. Die Umsetzungslösung wurde mit 20 ml einer 0,2 N Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 145 mg der gewünschten Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,70 bis 2,20 (4H, m), 3,05 bis 3,40 (2H, m), 3,55 (2H, dd), 3,92 (2H, s), 7,20 bis 7,55 (10H, m), 9,16 (1H, s).
  • Beispiel 40
  • 2-[4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-sulfonyl)butyloxy]essigsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 350 mg in Beispiel 34 erhaltenem 2-{4-[(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)thio]butyloxy]essigsäure-tert-butylester in 5 ml Chloroform wurde 421 mg 70 % m-Chlorperoxybenzoesäure gegeben, gefolgt von 19 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Die Umsetzungslösung wurde mit 20 ml 0,2 N Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 380 mg der gewünschten Verbindung als einen farblosen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 90°C zu erhalten.
  • Beispiel 41
  • 2-[5-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pentyloxy]essigsäure-tert-butylester
  • Schritt 1
  • 5,6-Diphenyl-2-[5-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-pentin-1-yl]pyrazin
  • Zu einer Lösung aus 1,58 g 2-Chlor-5,6-diphenylpyrazin in 10 ml Triethylamin wurden 1,20 g 5-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-pentin, 208 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) und 56 mg Kupfer(I)iodid gegeben, gefolgt von 8 Stunden langem Rühren unter einer Argonatmosphäre bei 80°C. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und dann wurde das unlösliche Material durch Filtration durch Celite entfernt. Danach wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,79 g der gewünschten Verbindung als eine braune ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 5,6-Diphenyl-2-(5-hydroxy-1-pentin-1-yl)pyrazin
  • Zu einer Lösung aus 1,79 g 5,6-Diphenyl-2-[5-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-pentin-1-yl]pyrazin in Methanol wurde 1,13 g Pyridinium-p-toluolsulfonat gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde, während sie gerührt wurde, in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft worden war, wurde der sich ergebende kristalline Stoff aus Diisopropylether umkristallisiert, um 1,00 g der gewünschten Verbindung als einen gelben kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 90°C zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 5,6-Diphenyl-2-(5-hydroxypentan-1-yl)pyrazin
  • Zu einer Lösung aus 400 mg 5,6-Diphenyl-2-(5-hydroxy-1-pentin-1-yl)pyrazin in 20 ml Ethanol wurde 80 mg 5 % Palladium-Kohlenstoff gegeben, und das Gemisch wurde bei 30°C 5 Stunden lang hydriert. Nachdem weiter 40 mg 5 % Palladium-Kohlenstoff zugegeben worden war, wurde die Hydrierung eine Stunde fortgesetzt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren der Umsetzungslösung durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, um 398 mg der gewünschten Verbindung als eine gelbe ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 4
  • 2-[5-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pentyloxy]essigsäure-tert-butylester
  • Auf die gleiche Weise wie im Schritt 2 von Beispiel 1, mit Ausnahme dass 5,6-Diphenyl-2-(5-hydroxypentan-1-yl)pyrazin anstelle von 4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als eine blassgelbe ölige Substanz hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 bis 2,00 (6H, m), 1,48 (9H, s), 2,92 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,95 (2H, s), 7,20 bis 7,50 (10H, m), 8,46 (1H, s).
  • Beispiel 42
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure
  • 21,07 g 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester wurden in 200 ml Methanol gelöst und 60 ml 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Nachdem das Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Nach Waschen mit Diethylether wurde die wässrige Schicht mit 60 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft und dann wurde der Rückstand mit Diisopropylether gewaschen, um 15,82 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C25H29N3O3)
    Figure 00670001
  • Beispiel 43
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-cyclopentylamino]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-cyclopentylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 103°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C27H31N3O3)
    Figure 00680001
  • Beispiel 44
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-cyclohexylamino]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-cyclohexylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C28H33N3O3)
    Figure 00680002
  • Beispiel 45
  • 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy)essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C27H33N3O3)
    Figure 00680003
  • Beispiel 46
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyridin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäurenatriumsalz
  • Nachdem 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyridin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42 hydrolysiert worden war, wurde die sich ergebende 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyridin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure mit der gleichen Menge 1 N Natriumhydroxidlösung behandelt, um die gewünschte Verbindung als einen blassbraunen amorphen Stoff zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C24H25N2O3Na·0,4 H2O)
    Figure 00690001
  • Beispiel 47
  • 2-{4-[N-(3-Chlor-5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure
  • 218 mg 2-{4-[N-(3-Chlor-5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester wurde in 2 ml 1,4-Dioxan gelöst, und 2 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde zugegeben, gefolgt von einstündigem Rühren bei 80°C. Das Gemisch wurde weiter bei 110°C 4 Stunden lang gerührt. Die Umsetzungslösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der sich ergebende rohe kristalline Stoff wurde mit einem Lösungsmittel aus Hexan-Ethylacetat (4 : 1) gewaschen, um 120 mg des gewünschten Produkts als einen grauen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138°C zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C25H28ClN3O3)
    Figure 00690002
  • Beispiel 48
  • 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C26H32N4O3)
    Figure 00690003
  • Beispiel 49
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 47, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C24H28N4O3)
    Figure 00700001
  • Beispiel 50
  • 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C25H29N3O3)
    Figure 00700002
  • Beispiel 51
  • 2-[4-{N-[5,6-Bis(4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl]-N-methylamino}butyloxy]essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-[5,6-Bis(4-methoxyphenyl)pyrazin-2-yl]-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C25H29N3O5)
    Figure 00700003
  • Beispiel 52
  • 2-[4-{N-[5,6-Bis(4-fluorphenyl)pyrazin-2-yl]-N-methylamino}butyloxy]essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-[4-{N-[5,6-Bis(4-fluorphenyl)pyrazin-2-yl)-N-methylamino}butyloxy]essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 118°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C23H23F2N3O3)
    Figure 00710001
  • Beispiel 53
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-3-methylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäurenatriumsalz
  • Nachdem 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-3-methylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42 hydrolysiert wurde, wurde die sich ergebende 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-3-methylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure mit der gleichen Menge 1 N Natriumhydroxidlösung behandelt, um die gewünschte Verbindung als einen bräunlichen amorphen Stoff zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C24H26N3O3Na·0,4 H2O)
    Figure 00710002
  • Beispiel 54
  • 2-{2-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{2-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 174°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C25H27N3O3)
    Figure 00710003
  • Beispiel 55
  • (±)-2-{3-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]propyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass (±)-2-{3-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]propyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C25H27N3O3)
    Figure 00720001
  • Beispiel 56
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 47, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 110°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C22H24N4O3)
    Figure 00720002
  • Beispiel 57
  • (±)-2-{4-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass (±)-2-{4-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C26H29N3O3)
    Figure 00720003
  • Beispiel 58
  • (±)-2-{2-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-3-yl]ethoxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass (±)-2-{2-[1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)piperidin-3-yl]ethoxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C25H27N3O3)
    Figure 00730001
  • Beispiel 59
  • (R)-(+)-2-[3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-1-hydroxyethyl}phenoxy]essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass (R)-2-[3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-1-hydroxyethyl}phenoxy]essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159°C hergestellt.
    [α]D2>: +40,86 (c = 0,465, Methanol)
  • Elementanalyse (für C27H25N3O4)
    Figure 00730002
  • Beispiel 60
  • 2-[3-{[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}phenoxy]essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-[3-{[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino)methyl}phenoxy]essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein gelblicher kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 187°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C26H23N3O3)
    Figure 00730003
  • Beispiel 61
  • 2-[3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]ethyl}phenoxy]essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-[3-{2-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]ethyl}phenoxy]essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein gelblicher kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C27H25N3O3)
    Figure 00740001
  • Beispiel 62
  • 4-(Carboxymethoxy)-1-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]indan
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 1-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-4-(methoxycarbonylmethoxy)indan verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C28H25N3O3)
    Figure 00740002
  • Beispiel 63
  • 2-[4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yloxy)butoxy]essigsäurenatriumsalz
  • Schritt 1
  • 1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yloxy)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butan
  • 1,57 g 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-butanol wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 360 mg 60 % Natriumhydrid wurden unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von 1,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt und erneut eisgekühlt, und 2,00 g 5-Chlor-2,3-diphenylpyrazin wurden zugegeben. Nach 40 Minuten langem Rühren wurde das Gemisch auf 80°C erhitzt, bei der gleichen Temperatur 4,5 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur 88 Stunden lang gerührt. Die Umsetzungslösung wurde mit Eiswasser vereinigt, mit Ethylacetat extrahiert und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, um 2,39 g der gewünschten Verbindung als eine ölige Substanz zu erhalten.
  • Schritt 2
  • 4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yloxy)-1-butanol
  • 2,39 g 1-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yloxy)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)butan wurde in Methanol gelöst und 1,53 g Pyridium-p-toluolsulfonat wurde zugegeben und dann wurde das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde gekühlt, während es gerührt wurde, in Eiswasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, um 1,74 g der gewünschten Verbindung als einen farblosen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C zu erhalten.
  • Schritt 3
  • 2-[4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yloxy)butoxy]essigsäurenatriumsalz
  • 500 mg 4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yloxy)-1-butanol wurde in 3 ml tert-Butanol gelöst und 420 mg Kalium-tert-butoxid wurde zugegeben und dann wurde eine Lösung aus 222 mg Chloressigsäure in 1 ml tert-Butanol unter Rückfluss erhitzen zugegeben. Nachdem 3 ml tert-Butanol zugegeben worden war, wurde das Gemisch unter Rückfluss 15 Stunden lang erhitzt. Nachdem Eiswasser zugegeben worden war und der pH unter Verwendung von 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt worden war, wurde die Umsetzungslösung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Die sich ergebende ölige Substanz wurde in einem Lösungsmittel aus Benzol : Methanol = 4 : 1 gelöst und 2 M Trimethylsilyldiazomethan (Hexanlösung) im Überschuss wurde zugegeben, um einen Methylester zu bilden. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 88 mg eines Esters als eine ölige Substanz zu erhalten. Der Ester wurde in 1 ml Methanol gelöst und 1 ml 1 N Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben, gefolgt von einstündigem Erhitzen unter Rückfluss. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft worden war, wurde der Rückstand mit Wasser vereinigt, mit Ethylacetat gewaschen, mit 1 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Die sich ergebende ölige Substanz wurde in Methanol gelöst und die gleiche Menge 1 N Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft, um 60 mg der gewünschten Verbindung als einen farblosen amorphen Stoff zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C28H25N3O3·1,1 H2O)
    Figure 00760001
  • Beispiel 64
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C23H25N3O3)
    Figure 00760002
  • Beispiel 65
  • 7-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]heptansäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 7-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]heptansäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 118°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C24H27N3O2·0,2 H2O)
    Figure 00760003
  • Beispiel 66
  • 8-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]octansäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 8-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]octansäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 117°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C25H29N3O2)
    Figure 00760004
  • Figure 00770001
  • Beispiel 67
  • 9-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]nonansäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 9-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]nonansäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C26H31N3O2·0,3 H2O)
    Figure 00770002
  • Beispiel 68
  • 6-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]hexansäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 6-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]hexansäureethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C23H25N3O2)
    Figure 00770003
  • Beispiel 69
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-ethylamino]butyloxy}essigsäurenatriumsalz
  • Unter Verwendung von 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-ethylamino)butyloxy}essigsäure-tert-butylester wurde die Carbonsäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42 gebildet, und die sich ergebende Carbonsäure wurde mit der gleiche Mengen 1 N Natriumhydroxidlösung behandelt, um die gewünschte Verbindung als einen blassgelben amorphen Stoff zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C24H26N3O3Na·1 H2O)
    Figure 00770004
  • Beispiel 70
  • 2-{4-[N-Allyl-N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)amino]butyloxy}essigsäurenatriumsalz
  • Unter Verwendung von 2-{4-[N-Allyl-N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)amino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester wurde die Carbonsäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42 gebildet und die sich ergebende Carbonsäure wurde mit der gleiche Mengen 1 N Natriumhydroxidlösung behandelt, um die gewünschte Verbindung als einen farblosen amorphen Stoff zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C25H26N3O3Na·0,7 H2O)
    Figure 00780001
  • Beispiel 71
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-(Z)-2-buten-1-yloxy]essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C23H23N3O3)
    Figure 00780002
  • Beispiel 72
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-(E)-2-buten-1-yloxy]essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-(E)-2-buten-1-yloxy]essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C23H23N3O3·0,2 H2O)
    Figure 00780003
  • Beispiel 73
  • 2,3-Diphenyl-5-{N-[4-(carboxymethoxy)butyl]-N-methylamino}pyrazin-1-oxid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2,3-Diphenyl-5-{N-[4-(tert-butoxycarbonylmethoxy)butyl]-N-methylamino}pyrazin-1-oxid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein farbloser kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 190°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C23H25N3O4)
    Figure 00790001
  • Beispiel 74
  • 2-{4-[N-(4,5-Diphenylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(4,5-Diphenylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C23H25N3O3)
    Figure 00790002
  • Beispiel 75
  • 2-{4-[N-(4,5-Di-p-tolylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(4,5-Di-p-tolylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C25H29N3O3)
    Figure 00790003
  • Beispiel 76
  • 2-{4-[(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)thio]butyloxy}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)thio]butyloxy}essigsäure-tert-butylester anstelle von 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 88°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C22H22N2O3S)
    Figure 00800001
  • Beispiel 77
  • 5-(Carboxymethoxy)-2-{[N-(5,6-dphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 5-(tert-Butoxycarbonylmethoxy)-2-{[N-(5,6-dphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]methyl}-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 213°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C30H29N3O3·0,2 H2O)
    Figure 00800002
  • Beispiel 78
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylthio]essigsäurenatriumsalz
  • Unter Verwendung von 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylthio}essigsäuremethylester wurde die Carbonsäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42 gebildet, und die sich ergebende Carbonsäure wurde mit der gleichen Menge 1 N Natriumhydroxidlösung behandelt, um die gewünschte Verbindung als einen bräunlichen amorphen Stoff zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C25H28N3O2SNa·0,5 H2O)
    Figure 00800003
  • Beispiel 79
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylsulfinyl}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2- yl)-N-isopropylamino]butylsulfinyl]essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein gelblicher kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120°C (unter Zersetzung) hergestellt.
  • Elementanalyse (für C25H29N3O3S)
    Figure 00810001
  • Beispiel 80
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylsulfonyl}essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylsulfonyl]essigsäuremethylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein gelblicher kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C25H29N3O4S·0,2 H2O)
    Figure 00810002
  • Beispiel 81
  • 2-[4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-sulfinyl)butyloxy]essigsäurenatriumsalz
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 47, mit Ausnahme dass 2-[4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-sulfinyl)butyloxy]essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde 2-[4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-sulfinyl)butyloxy]essigsäure als eine blassgelbe ölige Substanz erhalten. 125 mg der sich ergebenden öligen Substanz wurden in Methanol gelöst, und nach der Zugabe von 0,30 ml 1 N Natriumhydroxidlösung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand verfestigte sich durch die Zugabe von Isopropanol und Diethylether, wurde mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet, um 73 mg der gewünschten Verbindung als einen blassgelben amorphen Stoff zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C22H21N2O4SNa·1,5 H2O·0,5 C3H8O)
    Figure 00810003
  • Beispiel 82
  • 2-[4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-sulfonyl)butyloxy]essigsäure
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 47, mit Ausnahme dass 2-[4-(5,6-Diphenylpyrazin-2-sulfonyl)butyloxy]essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung als ein blassgelber kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C hergestellt.
  • Elementanalyse (für C22H22N2O5S)
    Figure 00820001
  • Beispiel 83
  • 2-[5-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pentyloxy]essigsäurenatriumsalz
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42, mit Ausnahme dass 2-[5-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pentyloxy]essigsäure-tert-butylester anstelle von 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure-tert-butylester verwendet wurde, wurde 2-[5-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)pentyloxy]essigsäure als eine ölige Substanz erhalten. Die sich ergebende ölige Substanz wurde mit der gleichen Menge 1 N Natriumhydroxidlösung behandelt, um die gewünschte Verbindung als einen blassbraunen amorphen Stoff zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C23H23N2O3Na·0,5 H2O)
    Figure 00820002
  • Beispiel 84
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl)acetamid
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung aus 300 mg in Beispiel 42 erhaltener 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 128 mg 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben, und nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt. Nach Luftkühlen auf Raumtemperatur wurde 69 mg Methansulfonamid zugegeben. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde 0,11 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0.]-7-undecen tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Umsetzungslösung mit Wasser verdünnt und dann mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft und dann wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 272 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C26H32N4O4S)
    Figure 00830001
  • Beispiel 85
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(p-toluolsulfonyl)acetamid
  • Zu einer Lösung aus 500 mg in Beispiel 42 erhaltener 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 214 mg 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben, und nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt. Nach Luftkühlen auf Raumtemperatur wurde 206 mg p-Toluolsulfonamid zugegeben. Nach 10 Minuten langem Rühren wurden 0,18 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0.]undec-7-en tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde beinahe das gesamte Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Die Umsetzungslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 460 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C32H36N4O4S)
    Figure 00830002
  • Beispiel 86
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(isopropylsulfonyl)acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass Isopropylsulfonamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C28H36N4O4S)
    Figure 00830003
  • Beispiel 87
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(trifluormethansulfonyl)acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass Trifluormethansulfonamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C26H29F3N4O4S·1,2 H2O)
    Figure 00840001
  • Beispiel 88
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(o-toluolsulfonyl)acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass o-Toluolsulfonamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C32H36N4O4S)
    Figure 00840002
  • Beispiel 89
  • N-(Benzolsulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass Benzolsulfonamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C31H34N4O4S)
    Figure 00840003
  • Beispiel 90
  • N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass 4-Chlorbenzolsulfonamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C31H33ClN4O4S)
    Figure 00850001
  • Beispiel 91
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass 4-Methoxybenzolsulfonamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C32H36N4O5S·0,6 H2O)
    Figure 00850002
  • Beispiel 92
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(4-fluorbenzolsulfonyl)acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass 4-Fluorbenzolsulfonamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C31H33FN4O4S)
    Figure 00850003
  • Beispiel 93
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(2-thiophensulfonyl)acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass 2-Thiophensulfonamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C29H32N4O4S2)
    Figure 00850004
  • Beispiel 94
  • N-(Aminosulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass Sulfamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C25H31N5O4S)
    Figure 00860001
  • Beispiel 95
  • N-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass N,N-Dimethylsulfamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C27H35N5O4S)
    Figure 00860002
  • Beispiel 96
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(morpholin-4-ylsulfonyl)acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass Morpholin-4-ylsulfonamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C29H37N5O5S)
    Figure 00860003
  • Beispiel 97
  • 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)acetamid
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass Pyrrolidin-1-ylsulfonamid anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C29H37N5O4S)
    Figure 00870001
  • Beispiel 98
  • [2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäurephenylester
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85, mit Ausnahme dass Sulfamsäurephenylester anstelle von p-Toluolsulfonamid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Elementanalyse (für C31H34N4O5S)
    Figure 00870002
  • Beispiel 99
  • 2-{4-[N-{5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid
  • 1,50 g 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure wurde in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 0,500 ml Triethylamin wurde zugegeben und dann wurden, während unter Eiskühlung gerührt wurde, 0,376 ml Ethylchlorcarbonat zugegeben. Nach 45 Minuten langem Rühren unter Eiskühlung wurde eine Lösung aus gesättigtem Ammoniak in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt von einstündigem Rühren. Nach Entfernen eines Eisbads und 18 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde beinahe das gesamte Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde wiederum mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 N Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und dann unter verringertem Druck getrocknet, um 1,19 g des gewünschten Produkts zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C25H30N4O2)
    Figure 00870003
  • Figure 00880001
  • Beispiel 100
  • N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäurenatriumsalz
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung aus 1,443 g 2-Picolin in 1,7 ml 1,2-Dichlorethan auf –10°C gekühlt. Eine Lösung aus Chlorsulfonsäure in 3,5 ml 1,2-Dichlorethan wurde tropfenweise bei 0°C oder niedriger zugegeben, und nach 15 Minuten langem Rühren wurde 712 mg 2-[4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy]acetamid zugegeben. Die Umsetzungslösung wurde auf 75°C erhitzt und nach 2 Stunden langem Rühren auf Raumtemperatur luftgekühlt. Die Umsetzungslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und dann wiederum mit wässrigem 0,6 M Natriumhydrogensulfat und Wasser gewaschen. Die Umsetzungslösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Chloroform-Methanol), um 798 mg N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfamsäure zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C25H30N4O5SN·0,5 CHCl3)
    Figure 00880002
  • Beispiel 101
  • 100 mg der in Beispiel 100 erhaltenen Verbindung wurde in 1 ml einer gemischten Lösung aus Ethanol und Wasser (1:1) gelöst, und 0,200 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben. Nachdem das Lösungsmittel eingedampft war, verfestigte sich das Gemisch mit einer gemischten Lösung aus Ethanol und Methanol, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und dann unter verringertem Druck getrocknet, um 49 mg der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu erhalten.
  • Elementanalyse (für C25H29N4O5SNa·1,5 H2O)
    Figure 00880003
  • Testbeispiel 1
  • Test der Hemmung menschlicher Blutplättchenaggregation
  • Blut, das von gesunden menschlichen Freiwilligen in wässrige Trinatriumcitratlösung gesammelt worden war, wurde bei 200 × g 10 Minuten lang zentrifugiert, und die obere Schicht wurde gewonnen, um Blutplättchen-reiches Plasma (PRP) zu erhalten. Das restliche Blut, welches darin zugegebenes Trinatriumcitrat enthielt, wurde bei 1500 × g 10 Minuten lang zentrifugiert, und der Überstand wurde als Blutplättchen-armes Plasma (PPP) gesammelt. Die Anzahl der Blutplättchen im PRP wurde auf etwa 300.000/μl durch PPP eingestellt. Die Blutplättchenaggregation wurde mit einem Aggregometer gemessen. 180 μl PRP wurde zu Küvetten gegeben und bei 37°C eine Minute lang inkubiert und dann wurden 10 μl Testverbindungslösung (hergestellt durch Lösen einer Testverbindung mit der 1,5-fachen Molmenge einer Natriumhydroxidlösung und Verdünnen in Wasser) zugegeben, und das Gemisch wurde weiter 2 Minuten lang inkubiert. Dann wurden 10 μl wässrige Adenosindiphosphat-(ADP-)lösung zugegeben, um die Endkonzentration auf 1 × 105 M einzustellen, und die Blutplättchenaggregation wurde induziert und 7 Minuten lang beobachtet. Der Prozentsatz der Aggregationshemmung wurde aus dem Prozentsatz der Aggregation nach Zugabe der Testverbindung zum Prozentsatz der Aggregation nach Zugabe von Wasser anstelle der Testverbindungslösung (Kontrolle) berechnet. Die Testverbindung wurde zugegeben, um die Endkonzentration auf den Bereich von 10–8 bis 10–4 M einzustellen, und IC50-Werte wurden durch den Prozentsatz der Aggregationshemmung bei jeder Konzentration bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Es ist offensichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Blutplättchenaggregation in menschlichem PRP merklich hemmen
  • Tabelle 1 Hemmung der menschlichen Blutplättchenaggregation
    Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Testbeispiel 2
  • Test der 3H-Iloprost-Bindungshemmung an menschliche Blutplättchen
  • Menschliche Blutplättchenmembran mit 100 μg Protein wurde in 200 μl 50 mM Tris-HCl Puffer (pH 7,4), welcher 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA und 5 nM 3H-Iloprost enthielt, suspendiert und dann bei 37°C 10 Minuten lang mit 5 μM nicht markiertem Iloprost oder der Verbindung (1 μM) aus Beispiel 64 inkubiert. Die Blutplättchenmembran wurde auf einem Glasfilter gesammelt, und ihre Radioaktivität wurde nach viermaligem Waschen mit 50 mM Tris-HCl Puffer gemessen. Die Verbindung (1 μM) aus Beispiel 64 hemmte die Bindung von 3H-Iloprost um 85 %.
  • Testbeispiel 3
  • Anstieg von cAMP in menschlichen Blutplättchen
  • 500 μl einer Suspension aus gewaschenen menschlichen Blutplättchen (2 × 108/ml), welche jede Konzentration der Verbindung aus Beispiel 64 enthält, wurden bei 37°C 10 Minuten lang inkubiert und nach der Zugabe von wässriger 1 M Perchlorsäurelösung beschallt. Danach wurde die beschallte Lösung zentrifugiert, und der Überstand wurde mit einer wässrigen 1 M Kaliumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, erneut zentrifugiert und der Überstand wurde gewonnen. Die Konzentration von cAMP im Überstand wurde durch ein ELISA-Verfahren bestimmt. Wie in Tabelle 2 gezeigt, war die Menge an cAMP in Blutplättchen durch die Verbindung aus Beispiel 64 auf eine konzentrationsabhängige Weise angestiegen.
  • Tabelle 2 Anstieg von cAmp in menschlichen Blutplättchen
    Figure 00900002
  • Wie aus den Testbeispielen 1 bis 3 offensichtlich ist, hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Blutplättchenaggregation aufgrund ihrer Aktivität als PGI2-Rezeptorantagonist.
  • Testbeispiel 4
  • Einzeldosistoxizitätstest bei Mäusen
  • Die Verbindung aus Beispiel 42 wurde an Mäuse bei einer Dosis von 10, 30 oder 100 mg/kg oral verabreicht (wobei drei Mäuse in einer Gruppe eingeschlossen sind). Das Ergebnis war, dass keine Todesfälle auftraten.
  • Die Verbindung aus Beispiel 64 wurde an Mäuse bei einer Dosis von 300 mg/kg oral verabreicht (wobei fünf Mäuse in einer Gruppe eingeschlossen sind). Das Ergebnis war, dass keine Todesfälle auftraten.
  • Testbeispiel 5
  • Ex vivo-Test der Hemmung der Blutplättchenaggregation in Affen
  • Verfahren
  • Die Verbindung aus Beispiel 84 wurde an zwei Cynomolgus-Affen (Macaca fascicularis, männlich, im Alter von 3 bis 5) bei einer Dosis von 0,3 oder 1 mg/kg verabreicht. Vor der Verabreichung oder 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung wurde Blut (jeweils 4,5 ml) unter Verwendung eines Injektionszylinders, welcher 3,8 % Citronensäurelösung in der Menge von 1/10 des zu sammelnden Bluts enthielt, gesammelt. Blut, welches eine Citronensäurelösung enthielt, wurde bei 200 × g 10 Minuten lang zentrifugiert, und die obere Schicht wurde als PRP gesammelt. Darüber hinaus wurde das restliche Blut bei 1500 × g 10 Minuten lang zentrifugiert, und der Überstand wurde als PPP gesammelt. 190 μl PRP wurden zu einer Küvette gegeben und bei 37°C eine Minute lang inkubiert und dann wurden 10 μl ADP-Lösung (5 bis 30 μM) zugegeben, um die Blutplättchenaggregation zu induzieren. Der Prozentsatz der Blutplättchenaggregation wurde mit einem Aggregometer (PM8C, Mebanix, Tokyo) unter Verwendung von PPP als ein Blindwert gemessen und der Prozentsatz der Hemmung der Blutplättchenaggregation wurde durch Vergleichen des Prozentsatzes der Aggregation vor Verabreichung der Verbindung mit dem Prozentsatz der Aggregation nach Verabreichung der Verbindung gemäß der folgenden Gleichung bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
    Prozentsatz der Hemmung der Blutplättchenaggregation (%) = 100 – (dem Prozentsatz der Blutplättchenaggregation nach Verabreichung der Verbindung)/(den Prozentsatz der Blutplättchenaggregation vor Verabreichung der Verbindung) × 100
  • Tabelle 3 Prozentsatz der Hemmung der Blutplättchenaggregation in Affen (%)
    Figure 00920001
  • Es ist offensichtlich, dass die Verbindung aus Beispiel 84 die Blutplättchenaggregation beständig auf eine Dosis-abhängige Weise hemmt, nachdem 2 bis 8 Stunden seit der Verabreichung verstrichen sind, und die Arzneistoffwirksamkeit für einen langen Zeitraum besteht. Formulierungsbeispiel 1 Tabletten (Tabletten zur internen Verwendung) Formulierung, welche pro Tablette 200 mg wiegt
    Verbindung aus Beispiel 40 20 mg
    Maisstärke 88 mg
    kristalline Cellulose 80 mg
    Calciumcarboxymethylcellulose 10 mg
    leichte wasserfreie Kieselsäure 1 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Die gemäß der vorstehenden Formulierung hergestellten gemischten Pulver wurden komprimiert, um Tabletten zur internen Verwendung zu ergeben. Formulierungsbeispiel 2 Tabletten (Tabletten zur internen Verwendung) Formulierung, welche pro Tablette 120 mg wiegt
    Verbindung aus Beispiel 51 1 mg
    Lactose 60 mg
    Maisstärke 30 mg
    kristalline Cellulose 20 mg
    Hydroxypropylcellullose 7 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
  • Die gemäß der vorstehenden Formulierung hergestellten gemischten Pulver wurden komprimiert, um Tabletten zur internen Verwendung zu geben. Formulierungsbeispiel 3 Tabletten (Tabletten zur internen Verwendung) Formulierung, welche pro Tablette 180 mg wiegt
    Verbindung aus Beispiel 63 100 mg
    Lactose 45 mg
    Maisstärke 20 mg
    niedersubstituierte 9 mg
    Hydroxypropylcellulose
    Polyvinylalkohol (teilweise verseift) 5 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Die gemäß der vorstehenden Formulierung hergestellten gemischten Pulver wurden komprimiert, um Tabletten zur internen Verwendung zu geben.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist als ein Therapeutikum wie ein Hemmstoff der Blutplättchenkoagulation nützlich, da es eine Aktivität als PGI2_Rezeptoragonist aufweist und ebenfalls eine niedrige Toxizität aufweist.

Claims (22)

  1. Verwendung eines heterocyclischen Derivats der folgenden allgemeinen Formel (1) oder eines Salzes davon als einen Wirkstoff:
    Figure 00940001
    wobei R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils einen gegebenenfalls substituierten (C6-10)-Arylrest darstellen und die Substituenten 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, Halogen-(C1-6)-alkyl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)alkyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Mono-(C1-6)-alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro, Y N, N -> O oder CR5 darstellt, Z N oder CR6 darstellt; und R5, R6 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder Halogen darstellen, A NR7 oder SO darstellt und R7 Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl oder (C3-8)-Cycloalkyl darstellt, D (C1-8)-Alkylen oder (C2-8)-Alkenylen darstellt, welche gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sind, oder A und D miteinander kombiniert werden, um einen bivalenten Rest der folgenden Formel (2) zu bilden:
    Figure 00950001
    r eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt; q eine ganze Zahl von 2 bis 3 darstellt und t eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt, E Phenylen oder eine Einfachbindung darstellt, oder D und E miteinander kombiniert werden, um einen bivalenten Rest der folgenden Formel (3) zu bilden: (------- stellt eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung dar.)
    Figure 00950002
    u eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt und v 0 oder 1 darstellt, G O, S, SO oder SO2 darstellt, R3 und R4 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl darstellen, Q Carboxy, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Carbamoyl, Mono-(C1-6)-alkylcarbamoyl, Di-(C1-6)-alkylcarbamoyl oder einen Rest der folgenden Formel (22) darstellt:
    Figure 00950003
    R10 Amino, Mono-(C1-6)-alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes (C1-6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-10)-Aryl, gegebenenfalls substituiertes (C6-10)-Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt, welcher (1) einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ringrest mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, oder einen mit Benzol kondensierten Ring davon, und die Stickstoff- und Schwefelatome ein Oxid bilden können, wenn ein ringbildendes Atom ein Stickstoff- oder Schwefelatom ist, oder (2) einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Ringrest, welcher gegebenenfalls 1 bis 4 gleiche oder voneinander verschiedene Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist, oder einen mit Benzol kondensierten Ring davon, darstellt, und die Stickstoff- und Schwefelatome ein Oxid bilden können, wenn ein ringbildendes Atom ein Stickstoff- oder Schwefelatom ist, und die Substituenten des (C1-6)-Alkyls, des (C6-10)-Aryls, des (C6-10)-Aryloxys oder des heterocyclischen Rests 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, Halogen-(C1-6)-alkyl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)alkyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Mono-(C1-6)-alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer transitorischen ischämischen Attacke, diabetischer Neuropathie, diabetischer Gangrän, peripheraler vaskulärer Erkrankung, Arteriosklerosis obliterans, intermittierendem Hinken, peripheraler Arterienembolie, Vibrationserkrankung, Raynaud-Krankheit, systemischem Lupus erythematodes, Reokklusion oder Restenose nach perkutaner transluminaler Angioplastie der Herzkranzgefäße, Arteriosklerose, Thrombose, akuter Hirnthrombose, diabetischer Nephropathie, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, ischämischen Erkrankungen, Hirninfarkt, Herzinfarkt, Angina pectoris, andauernder Angina, wechselnder Angina, Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie, Allergie, Bronchialasthma, Geschwür, Wundliegen, Decubitus, Restenose nach Eingriff an der Herzkranzarterie wie Atherektomie, Verweilen eines Stents, Thrombocytopie durch Dialyse, oder autologer Knochenmarkszelltransplantation.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel (1), R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen, und die Substituenten 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, Y und Z einem der beiden folgenden Fälle (1) und (2) entsprechen: (1) Y ist N oder CH und Z ist N oder CH, und (2) Y ist N -> O und Z ist CH, A NR7 darstellt und R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl darstellt, D C1-8-Alkylen oder C2-8-Alkenylen darstellt, E eine Einfachbindung darstellt, G O, S, SO oder SO2 darstellt, R3 und R4 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen, und Q Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel (22) darstellt und R10 Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des C1-6-Alkyls, C6-10-Aryls, C6-10-Aryloxys oder des heterocyclischen Rests 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Hydroxy, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro, und der heterocyclische Rest wie in Anspruch 1 definiert ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel (1) R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen, und die Substituenten 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, Y und Z einem der beiden folgenden Fälle (1) und (2) entsprechen: (1) Y ist N und Z ist CH, und (2) Y ist CH und Z ist N oder CH, A NR7 darstellt und R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, D C1-8-Alkylen darstellt, E eine Einfachbindung darstellt, G O darstellt, R3 und R4 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen, Q Carboxy, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel (22) darstellt und R10 Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des C1-6-Alkyls, C6-10-Aryls, C6-10-Aryloxys oder des heterocyclischen Rests 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro, und der heterocyclische Rest wie in Anspruch 1 definiert ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel (1) R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen, und die Substituenten 1 und 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, Y N darstellt und Z CH darstellt, A NR7 darstellt und R7 C1-6-Alkyl darstellt, D C1-8-Alkylen darstellt, E eine Einfachbindung darstellt, G O darstellt, R3 und R4 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen, und Q Carboxy oder einen Rest der Formel (22) darstellt und R10 Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des C1-6-Alkyls, C6-10-Aryls, C6-10-Aryloxys oder des heterocyclischen Rests 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro, und der heterocyclische Rest wie in Anspruch 1 definiert ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das heterocyclische Derivat eine Verbindung ist, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen (1) bis (32): (1) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (2) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (3) 2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure, (4) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure, (5) 2,3-Diphenyl-5-{N-[4-(carboxymethoxy)butyl]-N-methylamino}pyrazin-1-oxid, (6) 2-{4-[N-(4,5-Di-p-tolylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (7) 7-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]heptansäure, (8) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylthio}essigsäure, (9) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-(Z)-2-buten-1-yloxy}essigsäure, (10) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure, (11) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-ethylamino]butyloxy}essigsäure, (12) 2-{4-[N-(2,3-Diphenylpyridin-6-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (13) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylsulfinyl}essigsäure, (14) 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (15) 2-{4-[N-(4,5-Diphenylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (16) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(p-toluolulfonyl)acetamid, (17) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(isopropylsulfonyl)acetamid, (18) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(trifluormethansulfonyl)acetamid, (19) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(o-toluolsulfonyl)acetamid, (20) N-(Benzolsulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid, (21) N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid, (22) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)acetamid, (23) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(4-fluorbenzolsulfonyl)acetamid, (24) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(2-thiophensulfonyl)acetamid, (25) N-(Aminosulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino] butyloxy}acetamid, (26) N-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid, (27) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(morpholin-4-ylsulfonyl)acetamid, (28) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)acetamid, (29) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäurephenylester, (30) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäure, (31) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäurenatriumsalz, und (32) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl)acetamid.
  6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Hemmung der Blutplättchenaggregation.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Arteriosklerosis obliterans.
  8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von intermittierendem Hinken.
  9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von peripheraler Arterienembolie.
  10. Heterocyclisches Derivat, welches eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1z) oder ein Salz davon ist:
    Figure 01010001
    wobei die Substituenten einem der folgenden Fälle (I) bis (II) entsprechen: (I) R91 und R92 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl dar und die Substituenten sind 1 bis 3 und sind gleich oder voneinander verschieden, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro, Y9 stellt N oder N -> O dar, Z9 stellt N oder CR96 dar und R96 stellt Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen dar, A9 stellt NR97 oder SO dar und R97 stellt Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-8-Cycloalkyl dar, D9 stellt C1-8-Alkylen oder C2-8-Alkenylen dar, welche gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sind, oder A9 und D9 werden miteinander kombiniert, um einen bivalenten Rest der folgenden Formel (2z) zu bilden:
    Figure 01020001
    m stellt eine ganze Zahl von 0 bis 2 dar, k stellt eine ganze Zahl von 2 bis 3 dar und n stellt eine ganze Zahl von 0 bis 4 dar, E9 stellt Phenylen oder eine Einfachbindung dar, oder D9 und E9 werden miteinander kombiniert, um einen bivalenten Rest der folgenden Formel (3z) zu bilden:
    Figure 01020002
    (---- stellt eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung dar.) w stellt eine ganze Zahl von 0 bis 2 dar und x stellt eine 0 oder 1 dar, G9 stellt O, S, SO oder SO2 dar, R93 und R94 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils Wasserstoff oder C1-6-Alkyl dar, Q9 stellt Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Carbamoyl, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl oder einen Rest der folgenden Formel (22z) dar:
    Figure 01020003
    R910 stellt Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest dar und die Substituenten des C1-6-Alkyls, C6-10-Aryls, C6-10-Aryloxys oder des heterocyclischen Rests sind 1 bis 3 und sind gleich oder voneinander verschieden, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro, wobei der heterocyclische Rest wie nachstehend definiert ist; (II) R91 und R92 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl dar und die Substituenten sind 1 bis 3 und sind gleich oder voneinander verschieden, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, Halogen-(C1-6)-alkyl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, Amino, Mono-(C1-6)-alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro, Y9 stellt CR95 dar, Z9 stellt N oder CR96 dar und R95 und R96 stellen jeweils Wasserstoff dar, A9 stellt NR97 dar und R97 stellt Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl oder (C2-8)-Cycloalkyl dar, D9 stellt (C1-8)-Alkylen dar, welches gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, E9 stellt eine Einfachbindung dar, G9 stellt O dar, R93 und R94 sind gleich oder voneinander verschieden und stellen jeweils Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl dar, Q9 stellt Carboxy, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Carbamoyl, Mono-(C1-6)-alkylcarbamoyl, Di-(C1-6)-alkylcarbamoyl oder einen Rest der folgenden Formel (22z) dar:
    Figure 01030001
    und R910 stellt Amino, Mono-(C1-6)-alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes (C1-6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-10)-Aryl, gegebenenfalls substituiertes (C6-10)-Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest dar, welcher (1) einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ringrest mit 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatomen, oder einen mit Benzol kondensierten Ring davon, und die Stickstoff- und Schwefelatome können ein Oxid bilden, wenn ein ringbildendes Atom ein Stickstoff- oder Schwefelatom ist, oder (2) einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Ringrest, welcher gegebenenfalls 1 bis 4 gleiche oder voneinander verschiedene Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist, oder einen mit Benzol kondensierten Ring davon, darstellt, und die Stickstoff- und Schwefelatome können ein Oxid bilden, wenn ein ringbildendes Atom ein Stickstoff- oder Schwefelatom ist, und die Substituenten des (C1-6)-Alkyls, des (C6-10)-Aryls, des (C6-10)-Aryloxys oder des heterocyclischen Rests sind 1 bis 3 sind und sind gleich oder voneinander verschieden, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, Halogen-(C1-6)-alkyl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)alkyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Mono-(C1-6)-alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro.
  11. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 10 oder ein Salz davon, wobei in der Formel (1z) die Substituenten dem folgenden Fall entsprechen: R91 und R92 sind gleich oder verschieden und stellen jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl dar und die Substituenten sind 1 bis 3 und sind gleich oder voneinander verschieden, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, Y9 und Z9 einem der folgenden Fälle (1) und (2) entsprechen: (1) Y9 ist N und Z9 ist N oder CH, und (2) Y9 ist N -> O und Z9 ist CH, A9 NR97 darstellt und R97 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl darstellt, D9 C1-8-Alkylen darstellt, E9 eine Einfachbindung darstellt, G9 O, S, SO oder SO2 darstellt, R93 und R94 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen, und Q9 Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel (22z) darstellt und R910 Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des C1-6-Alkyls, C6-10-Aryls, C6-10-Aryloxys oder des heterocyclischen Rests 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro, wobei der heterocyclische Rest wie in Anspruch 10 definiert ist.
  12. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 10 oder ein Salz davon, wobei in der Formel (1z) R91 und R92 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind und die Substituenten 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, Y9 N darstellt, Z9 CH darstellt, A9 NR97 darstellt und R97 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, D9 C1-8-Alkylen darstellt, E9 eine Einfachbindung darstellt, G9 O darstellt, R93 und R94 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen, Q9 Carboxy, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel (22z) darstellt, R910 Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des C1-6-Alkyls, C6-10-Aryls, C6-10-Aryloxys oder des heterocyclischen Rests 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro; wobei der heterocyclische Rest wie in Anspruch 10 definiert ist.
  13. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 10 oder ein Salz davon, wobei R91 und R92 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen und die Substituenten 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, Y9 N darstellt und Z9 CH darstellt, A9 NR97 darstellt und R97 Alkyl darstellt, D9 C1-8-Alkylen darstellt, E9 eine Einfachbindung darstellt, G9 O darstellt, R93 und R94 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen, Q9 Carboxy oder einen Rest der Formel (22z) darstellt, R910 Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryloxy oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest darstellt und die Substituenten des C1-6-Alkyls, C6-10-Aryls, C6-10-Aryloxys oder des heterocyclischen Rests 1 bis 3 sind und gleich oder voneinander verschieden sind, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C6-10-Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6- alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carboxy, Cyano und Nitro; wobei der heterocyclische Rest wie in Anspruch 10 definiert ist.
  14. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 10 oder ein Salz davon, wobei das heterocyclische Derivat eine Verbindung der folgenden Verbindung (1) bis (32) ist: (1) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (2) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (3) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure, (4) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure, (5) 2,3-Diphenyl-5-{N-[4-(carboxymethoxy)butyl]-N-methylamino}pyrazin-1-oxid, (6) 2-{4-[N-(4,5-Di-p-tolylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (7) 7-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]heptansäure, (8) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylthio}essigsäure, (9) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-methylamino]-(Z)-2-buten-1-yloxy}essigsäure, (10) 2-{4-[N-(5,6-Di-p-tolyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}essigsäure, (11) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-ethylamino]butyloxy}essigsäure, (12) 2-{4-[N-(2,3-Diphenylpyridin-6-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (13) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butylsulfinyl}essigsäure, (14) 2-{4-[N-(5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (15) 2-{4-[N-(4,5-Diphenylpyrimidin-2-yl)-N-methylamino]butyloxy}essigsäure, (16) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(p-toluolsulfonyl)acetamid, (17) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(isopropylsulfonyl)acetamid, (18) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(trifluormethansulfonyl)acetamid, (19) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(o-toluolsulfonyl)acetamid, (20) N-(Benzolsulfonyl)-2-{4-[N-{5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid, (21) N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid, (22) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)acetamid, (23) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(4-fluorbenzolsulfonyl)acetamid, (24) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(2-thiophensulfonyl)acetamid, (25) N-(Aminosulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid, (26) N-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)-2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetamid, (27) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(morpholin-4-ylsulfonyl)acetamid, (28) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)acetamid, (29) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäurephenylester, (30) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl]sulfaminsäure, (31) N-[2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}acetyl] sulfaminsäurenatriumsalz, und (32) 2-{4-[N-(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl)acetamid.
  15. Verbindung wie in einem der Ansprüche 10 bis 14 definiert, zur Verwendung als ein Medikament.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14 oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer transitorischen ischämischen Attacke, diabetischer Neuropathie, diabetischer Gangrän, peripheraler vaskulärer Erkrankung, Arteriosklerosis obliterans, intermittierendem Hinken, peripheraler Arterienembolie, Vibrationserkrankung, Raynaud-Krankheit, systemischem Lupus erythematodes, Reokklusion oder Restenose nach perkutaner transluminaler Angioplastie der Herzkranzgefäße, Arteriosklerose, Thrombose, akuter Hirnthrombose, diabetischer Nephropathie, Hypertonie, pulmonarer Hypertonie, ischämischen Erkrankungen, Hirninfarkt, Herzinfarkt, Angina pectoris, andauernder Angina, wechselnder Angina, Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie, Allergie, bronchialem Asthma, Geschwür, Wundliegen, Decubitus, Restenose nach Eingriff an der Herzkranzarterie wie Atherektomie, Verweilen eines Stents, Thrombocytopie durch Dialyse, oder autologer Knochenmarkszelltransplantation.
  17. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Asprüche 10 bis 14 oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Blutplättchenaggregation.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14 oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arteriosklerosis obliterans.
  19. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14 oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von intermittierendem Hinken.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14 oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von peripheraler Arterienembolie.
  21. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14 oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von pulmonarer Hypertonie.
  22. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von pulmonarer Hypertonie.
DE60217674T 2001-04-26 2002-04-25 Derivate heterocyclischer verbindungen und arzneimittel Expired - Lifetime DE60217674T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001129765 2001-04-26
JP2001129765 2001-04-26
PCT/JP2002/004118 WO2002088084A1 (fr) 2001-04-26 2002-04-25 Derives de composes heterocycliques et medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60217674D1 DE60217674D1 (de) 2007-03-08
DE60217674T2 true DE60217674T2 (de) 2007-10-11

Family

ID=18978246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60217674T Expired - Lifetime DE60217674T2 (de) 2001-04-26 2002-04-25 Derivate heterocyclischer verbindungen und arzneimittel

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7205302B2 (de)
EP (1) EP1400518B1 (de)
JP (1) JP4479152B2 (de)
KR (1) KR100921760B1 (de)
CN (1) CN1301973C (de)
BE (1) BE2016C051I2 (de)
BR (1) BRPI0209249B8 (de)
CA (1) CA2445344C (de)
DE (1) DE60217674T2 (de)
DK (1) DK1400518T3 (de)
ES (1) ES2276931T3 (de)
FR (1) FR16C0042I2 (de)
LU (1) LU93266I2 (de)
MX (1) MXPA03009800A (de)
NL (1) NL300836I2 (de)
PT (1) PT1400518E (de)
RU (1) RU2283835C3 (de)
TW (1) TWI316055B (de)
WO (1) WO2002088084A1 (de)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
JP2007533708A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 ロレアル ２−オキシ−アセトアミド化合物、ケラチン繊維増殖の刺激または誘導、および／または喪失を遅延させるためのその使用および組成物
FR2869224B1 (fr) * 2004-04-22 2006-06-09 Oreal Compose 2-oxy-acetamide, ses utilisations et compositions pour stimuler ou induire la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute
CA2606288A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
BRPI0908491A2 (pt) 2008-02-28 2015-08-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Inibidor de fibrose
KR20240024285A (ko) * 2008-03-18 2024-02-23 아레나 파마슈티칼스, 인크. 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
WO2009154246A1 (ja) * 2008-06-19 2009-12-23 日本新薬株式会社 勃起不全治療剤
SI2289518T1 (sl) 2008-06-23 2017-02-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Terapevtsko sredstvo za vnetno črevesno bolezen
WO2009157397A1 (ja) * 2008-06-23 2009-12-30 日本新薬株式会社 非ステロイド性抗炎症剤投与に伴う腸管傷害治療剤
WO2009157396A1 (ja) * 2008-06-23 2009-12-30 日本新薬株式会社 脊柱管狭窄症治療剤
KR101587071B1 (ko) * 2008-07-23 2016-01-20 도레이 카부시키가이샤 만성 신부전 처치제
NO2315587T3 (de) 2008-08-13 2018-03-24
US8791122B2 (en) 2009-06-26 2014-07-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Form-I crystal of 2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl)acetamide and method for producing the same
WO2011024874A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 日本新薬株式会社 塩基付加塩
WO2011059053A1 (ja) 2009-11-13 2011-05-19 東レ株式会社 糖尿病の治療または予防薬
PT2531492T (pt) 2010-02-05 2016-07-07 Heptares Therapeutics Ltd Derivados 1,2,4-triazina4-amina
EA022046B1 (ru) * 2010-07-14 2015-10-30 Новартис Аг Гетероциклические соединения, агонисты рецептора ip
TW201335160A (zh) 2012-01-13 2013-09-01 Novartis Ag Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物
US9181186B2 (en) 2012-02-13 2015-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
WO2013122028A1 (ja) 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2913047B1 (de) 2012-10-29 2019-05-08 Cardio Incorporated Spezifisches therapeutikum für pulmonale erkrankungen
ES2637719T3 (es) 2013-02-13 2017-10-16 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP
JP6449166B2 (ja) 2013-10-15 2019-01-09 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
CN103588598B (zh) * 2013-11-20 2015-06-17 苏州大学 一种制备2-烯醛衍生物的方法
CN104829465B (zh) 2015-02-13 2018-04-27 普济生物科技（台州）有限公司 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
CN106279047B (zh) 2015-05-13 2019-05-03 普济生物科技（台州）有限公司 一种前列环素受体激动剂的制备方法
WO2016193994A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Megafine Pharma (P) Ltd. Amorphous selexipag and process for preparation thereof
CN106467496B (zh) * 2015-08-14 2020-12-08 苏州国匡医药科技有限公司 4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备方法
US10188648B2 (en) 2015-09-03 2019-01-29 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of selexipag
WO2017042731A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Lupin Limited Amorphous form of selexipag and solid dispersion thereof
WO2017042828A2 (en) * 2015-09-10 2017-03-16 Megafine Pharma (P) Ltd. Process for the preparation of selexipag and intermediates thereof
WO2017060827A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Lupin Limited An imrpoved process for the preparation of selexipag or its pharmaceutically acceptable salts
JP6825574B2 (ja) * 2015-12-02 2021-02-03 日本新薬株式会社 ２−｛４−［ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドを含有する医薬組成物
WO2017109772A1 (en) * 2015-12-20 2017-06-29 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of selexipag
KR20180097443A (ko) * 2015-12-23 2018-08-31 커먼웰쓰 사이언티픽 앤 인더스트리알 리서치 오거니제이션 화합물
EP3192502A1 (de) 2016-01-15 2017-07-19 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzung von selexipag
EP3436439B1 (de) * 2016-04-01 2022-02-16 Honour (R&D) Verfahren zur herstellung von diphenylpyrazinderivaten
CN107286104A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 常州方楠医药技术有限公司 一种赛乐西帕与药用辅料的固体分散体及其制备方法
CN105949135A (zh) * 2016-05-10 2016-09-21 湖南欧亚生物有限公司 一种赛乐西帕的合成方法
EP3481807A4 (de) * 2016-07-05 2020-01-15 Maithri Drugs Private Limited Neuartiges verfahren zur herstellung von 2-{4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy}-n-(methylsulfonyl)acetamid und neuartige polymorphe davon
WO2018015974A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms and amorphous solid dispersion of selexipag
WO2018015975A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous solid dispersion of selexipag
WO2018022704A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline form vi of selexipag
CN109476599A (zh) 2016-07-29 2019-03-15 东丽株式会社 胍衍生物和其医药用途
WO2018019296A1 (zh) * 2016-07-29 2018-02-01 成都苑东生物制药股份有限公司 氨基吡嗪类化合物或盐、异构体、其制备方法及用途
CN106316967B (zh) * 2016-08-19 2019-02-05 上海艾康睿医药科技有限公司 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法
WO2018078383A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising amorphous selexipag
EP3554507A1 (de) 2016-12-14 2019-10-23 Respira Therapeutics, Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von pulmonaler hypertonie und anderen lungenerkrankungen
WO2018160882A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising pgi2-receptor agonists and processes for the preparation thereof
JOP20190204A1 (ar) 2017-03-08 2019-09-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على سيليكسيباغ
CN107365275B (zh) * 2017-06-14 2020-07-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 高纯度的赛乐西帕
JP2020528900A (ja) 2017-07-27 2020-10-01 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 体脂肪低減のためのプロスタサイクリン受容体アゴニスト
EP4371617A2 (de) * 2017-09-28 2024-05-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Kristall
TW201922230A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 日商日本新藥股份有限公司 控釋製劑
US10407396B2 (en) * 2017-11-16 2019-09-10 Apotex Inc. Crystalline form of selexipag
CN111699175B (zh) * 2018-02-07 2022-03-29 南京明德新药研发有限公司 前列环素受体受体激动剂
BR112020016230A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Composição granular, método para produção de composição granular, e método para melhoria da propriedade de dissolução de composição granular
CN108558653A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 湖南华腾制药有限公司 赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法
CN108774183A (zh) * 2018-08-03 2018-11-09 成都苑东生物制药股份有限公司 一种乙二醇类化合物的制备方法
CN108863955B (zh) * 2018-08-03 2021-08-13 成都苑东生物制药股份有限公司 二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体及其制备方法和用途
CN109125325B (zh) 2018-09-25 2021-05-25 中国人民解放军总医院 前列环素受体激动剂的医药用途
EP3965767A1 (de) 2019-05-06 2022-03-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Verfahren zur behandlung von sarkoidose-assoziierter pulmonaler hypertonie
EP3972602A2 (de) 2019-05-21 2022-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Umstellung von patienten, die wegen pulmonaler arterieller hypertonie behandelt werden, auf selexipag
WO2020249602A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods for treating pulmonary arterial hypertension
TW202114998A (zh) * 2019-08-19 2021-04-16 日商日本新藥股份有限公司 鹽
CA3154802A1 (en) 2019-10-23 2021-04-29 Marc Patrik SCHRADER Pharmaceutical composition comprising selexipag
CR20220305A (es) 2019-11-29 2022-07-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Métodos de tratamiento de hipertensión de la arteria pulmonar
CA3161960A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Tenax Therapeutics, Inc. Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef)
EP4096643A1 (de) 2020-01-31 2022-12-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Selexipagzusammensetzung mit kontrollierter freisetzung
EP4100013A1 (de) 2020-02-03 2022-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Verfahren zur behandlung und bewertung von pulmonaler arterieller hypertonie mit selexipag
WO2022106621A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Selexipag for use via intracolonic administration
TW202239408A (zh) 2021-01-29 2022-10-16 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物
TW202241425A (zh) 2021-01-29 2022-11-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於製造二苯基吡𠯤衍生物之程序
JP7010404B1 (ja) 2021-03-31 2022-02-10 日本新薬株式会社 歩行障害治療剤
CA3215414A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Therapeutic agent for gait disturbance
WO2022238375A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating pulmonary hypertension
CN118206499A (zh) * 2021-11-29 2024-06-18 郑州大学 一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用
WO2023131608A1 (en) 2022-01-04 2023-07-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Controlled release compositions
WO2023214059A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diphenylpyrazine compounds as prodrugs
WO2024017964A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Injectable pharmaceutical composition comprising a diphenylpyrazine derivative

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH633541A5 (en) * 1977-05-17 1982-12-15 Diamond Shamrock Corp Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines
US4513135A (en) * 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH06501926A (ja) 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物
US5219510A (en) * 1990-09-26 1993-06-15 Eastman Kodak Company Method of manufacture of cellulose ester film
JP3169413B2 (ja) * 1992-01-31 2001-05-28 エーザイ株式会社 イミダゾール誘導体
JPH0733752A (ja) * 1993-07-16 1995-02-03 Sankyo Co Ltd ジフェニルピラジン誘導体及び除草剤
AUPP003297A0 (en) * 1997-10-27 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4,5-diaryloxazole compounds
AUPQ253199A0 (en) * 1999-08-30 1999-09-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Non-prostanoid prostaglandin I2-agonist

Also Published As

Publication number Publication date
NL300836I2 (de) 2016-11-16
CN1516690A (zh) 2004-07-28
CA2445344A1 (en) 2002-11-07
US7205302B2 (en) 2007-04-17
WO2002088084A1 (fr) 2002-11-07
PT1400518E (pt) 2007-03-30
KR20040015174A (ko) 2004-02-18
CN1301973C (zh) 2007-02-28
FR16C0042I2 (fr) 2017-03-17
EP1400518B1 (de) 2007-01-17
FR16C0042I1 (fr) 2016-12-09
BRPI0209249B1 (pt) 2016-04-26
RU2003134190A (ru) 2005-06-10
JPWO2002088084A1 (ja) 2004-09-09
MXPA03009800A (es) 2004-01-29
ES2276931T3 (es) 2007-07-01
JP4479152B2 (ja) 2010-06-09
CA2445344C (en) 2011-07-26
US20040102436A1 (en) 2004-05-27
DK1400518T3 (da) 2007-03-26
TWI316055B (de) 2009-10-21
BE2016C051I2 (de) 2021-07-19
LU93266I2 (fr) 2016-12-19
BRPI0209249B8 (pt) 2021-05-25
RU2283835C3 (ru) 2021-02-15
KR100921760B1 (ko) 2009-10-15
EP1400518A1 (de) 2004-03-24
BR0209249A (pt) 2004-06-08
DE60217674D1 (de) 2007-03-08
EP1400518A4 (de) 2005-04-20
RU2283835C2 (ru) 2006-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60217674T2 (de) Derivate heterocyclischer verbindungen und arzneimittel
DE60305061T2 (de) 2-pyridonderivate als inhibitoren von neutrophiler elastase
JPWO2002088084A6 (ja) 複素環誘導体及び医薬
DE60215814T2 (de) Vinylphenyl-derivate als glk-aktivatoren
DE69300255T2 (de) 8-Chlor-11-(1-(5-methyl-3-pyridyl)methyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)-pyridin.
DE69917296T2 (de) Neue substituierte triazolverbindungen
DE69630777T2 (de) Bestimmte 1,4,5-trisubstituierte imidazoleverbindungen zur verwendung als cytokin
US20090181968A1 (en) Novel 3-Bicyclocarbonylaminopyridine-2-Carboxamides or 3-Bicyclocarbonylaminopyrazine-2-Carboxamides
RU2003122209A (ru) Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
HU211679A9 (en) Benzamide derivatives
EA017530B1 (ru) Производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстераз
WO1999016747A1 (fr) Derives sulfonyle
AU2005249494A1 (en) Modulators of muscarinic receptors
KR20040048920A (ko) 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민
KR20100135726A (ko) 섬유화 억제제
DE10238002A1 (de) Benzimidazolderivate
DE60019296T2 (de) Substituierte polyzyklische aryl und heteroarylpyrazinone zur selektiven hemmung von der blutgerinnungskaskade
KR101456316B1 (ko) 함질소 방향족 6 원자 고리 유도체 그리고 그것들을 포함하는 의약
JP2574377B2 (ja) 睡眠改善剤
JP2005528459A5 (de)
SK12452003A3 (sk) Derivát fenylheterocyklyléteru ako inhibítor reabsorpcie serotonínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
RU2395496C2 (ru) Производное бензола или его соль
JP7471291B2 (ja) 関節損傷を治療するための軟骨形成を誘導するための５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド誘導体
DE10061541A1 (de) Arylamino-Dihydropyrimidinone
KR102670554B1 (ko) 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
R065 Request for grant of supplementary protection certificate validly filed

Free format text: PRODUCT NAME: SELEXIPAG ODER SALZ DAVON; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/15/1083/001-010 20160512

Spc suppl protection certif: 122016000077

Filing date: 20161020

Expiry date: 20220426

Extension date: 20270425

R067 Examining division decision granting supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: SELEXIPAG ODER SALZ DAVON; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/15/1083/001-010 20160512

Spc suppl protection certif: 122016000077

Filing date: 20161020

Expiry date: 20220426

Extension date: 20270425

R069 Supplementary protection certificate granted

Free format text: PRODUCT NAME: SELEXIPAG ODER SALZ DAVON; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/15/1083/001-010 20160512

Spc suppl protection certif: 122016000077

Filing date: 20161020

Expiry date: 20220426

Extension date: 20270425