DE60106928T2 - Rutheniumkomplexe und ihre verwendung zur asymmetrischen hydrierung - Google Patents
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- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
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- C07F15/0073—Rhodium compounds
- C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07F9/50—Organo-phosphines
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Description
- Bereich der Erfindung
- Die Erfindung betrifft Rutheniumkomplexe, die ein chirales Diphosphin und ein chirales Diamin aufweisen und ihre Verwendung als Katalysatoren für die asymmetrische Hydrierung von Iminen.
- In diesem Zusammenhang und in dem gesamten folgenden Text betrifft der Ausdruck "Katalysator(en)" den isolierten Vorkatalysator, der in den Reaktionsbehälter zur Hydrierung gegeben wird und welcher typischerweise eine Änderung der Zusammensetzung in situ eingeht, um eine oder mehrere katalytisch aktive Spezies zu bilden.
- Hintergrund der Erfindung
- Wenngleich viele hoch enantioselektive chirale Katalysatoren zur asymmetrischen Hydrierung von C=C- und C=O-Bindungen erhältlich sind, gibt es doch relativ wenige zur effektiven Reduktion der analogen C=N-Funktion. Die Erzeugung chiraler Amine über diese Methode stellt weiterhin eine wesentliche Herausforderung dar. In den letzten zehn Jahren wurden Fortschritte in diesem Feld mit Katalysatoren gemacht, welche auf Komplexen von Rhodium, Iridium, Ruthenium und Titan basieren, wobei der jüngste Schwerpunkt auf Ir und Ti liegt.
- Eine kürzliche Übersicht liefert eine ausführliche Zusammenfassung der wichtigsten Fortschritte in diesem Bereich (Kobayashi und Ishitani, Chem. Rev. 1999, 99, 1069); wobei repräsentative Beispiele diejenigen umfassen, welche unten detailliert angegeben sind. Osborn und Mitarbeiter entwickelten chirale Ir-Komplexe des Typs [Ir(P-P)HI2]2 (1), worin (P-P) einen chiralen Liganden bedeutet, und Analoge davon; siehe Chan und Osborn, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9400, Chan et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 869 Sablong und Osborn, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4937. Wenngleich diese Systeme vernünftige Aktivitäten zeigten, waren die Enantioselektivitäten im Allgemeinen nur bescheiden, obwohl verschiedene chirale Diphosphine (z.B. bis zu 35 % ee für das cyclische Imin 2) verwendet wurden. Spindler et al. berichteten unabhängig von einem in situ hergestellten Ir-Katalysator, der JOSIPHOS (3) als den chiralen Liganden einbezieht, und verwendeten ihn nachfolgend zur industriellen Herstellung von (S)-Metolachlor (4) (Spindler et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1990, 29, 558; Blaser und Spindler, Topics in Catalysis, 1997, 4, 275).
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- Buchwald und Mitarbeiter stellten die chiralen Titanocenkomplexe 5 und 6 her und verwendeten sie wirkungsvoll zur reduktiven Aminierung einer Reihe von Iminen (Willoghby und Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7562; J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 8952; J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11703). Diese Katalysatoren sind sowohl wirkungsvoll in asymmetrischen Hydrierungs- und asymmetrischen Hydrosililierungsverfahren, wenngleich ihre praktische Anwendbarkeit begrenzt ist durch (a) das Erfordnis hoher Bedrücksdrücke (typischerweise > 60 bar H2) im Former und (b) das Erfordernis der Aktivierung des Katalysators in dem Reaktionsbehälter durch Zugabe von Butyllithium und Phenylsilan. In jüngerer Zeit verwendeten Pfaltz und Mitarbeiter einen Ir-Phosphin-Oxazolidin-Komplex (7) für die asymmetrische Hydrierung verschiedener prochiraler Imine. Wenngleich N-(phenylethyliden)anilin erfolgreich mit 99 % Ausbeute mit 89 % ee reduziert wurde, führte die Verwendung zyklischer Imine als Substrate zu viel geringeren Enantioselektivitäten (Schnider et al., Chem. Eur.J., 1997, 3, 887). Schließlich beschäftigten sich Bianchini et al. mit der asymmetrischen Hydrierung von 2-Methylchinoxalin (8), was anspruchsvoll ist aufgrund der aromatischen Natur des Substrats (Bianchini et al., Organometallics, 1998, 17, 3308). Ee von bis zu 90 % (bei 54 % Substratumsetzung) wurden unter Verwendung des orthometallierten Dihydridkomplexex (9) als Katalysator erreicht, wenngleich bei 96,5 Substratumsetzung die ee auf 73 % abnahm.
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- Am 21. Februar 2001 wurden von Abduhr-Rashid et al., in Organometallics 2001, 20, 1047, das RuHCl (Diphosphin)(Diamin)-Komplexe, die Hydrierung von Iminen katalysieren, offenbart. Die Diphosphinliganden, die verwendet wurden, sind BINAP und DPPACH. Die Iminsubstrate waren alle acyclisch, d.h. nicht Verbindungen der vorliegenden Formel (11), worin R2 und R3 verbunden sind. Es ist unklar, was aus dieser Abhandlung auf einer Konferenz im Mai 2000 veröffentlicht wurde.
- Trotz der erfolgreichen oben angegebenen Beispiele besteht weiterhin ein Bedarf eine allgemeine Klasse strukturell verwandter Katalysatoren zu identifizieren, die chemisch stabil sind und hohe Aktivität und Enantioselektivität bei der asymmetrischen Hydrierung eines breiten Bereichs von Iminsubstraten, sowohl cyclische (einschließlich aromatische Imine) als auch acyclische, ergeben. Für kommerzielle Anwendungen ist eine wichtige Anforderung für eine solche Klasse von Katalysatoren die Einfachheit zur schnellen Veränderung einzelner Komponenten des Katalysators, insbesondere des chiralen Liganden, sodass für eine gegebene Anwendung die beste Abstimmmung von Substrat und Katalysator durch Multivertiefungsscreening identifiziert werden kann.
- In dem verwandten Bereich der katalytischen asymmetrischen Hydrierung von Ketonen bereiteten Noyori et al. die Verwendung von Rutheniumkomplexen vor, welche einen Diphosphinliganden und einen Diaminliganden tragen. Mindestens einer und üblicherweise beide dieser Liganden sind chiral. Anfängliche Studien dieser Komplexe, wie in EP-A-0718265 berichtet, zeigten die sher wirkungsvolle Reduktion von unfunktionalisierten aromatischen Ketonen. Beispiele chiraler Disphosphine, die verwendet wurden, waren BINAP, Tol-BINAP, Xylyl-BINAP, H8BINAP und CHIRAPHOS. Beispiele chiraler Diamine, die verwendet wurden, waren DPEN, DAIPIEN und andere.
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- Es wurde nachfolgend von R. Noyori und Mitarbeitern offenbart (Ohkuma et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 107, 2675 und 10417), dass ein vollständig charakterisierter Diphosphin-Ruthenium-Diamin-Komplex isoliert und als der Katalysator verwendet werden konnte. Im Besonderen waren hohe Produktivität und hohe Selektivät immer verbunden mit der Verwendung der chiralen Biarylphosphine Tol-BINAP und Xylyl-BINAP und den chiralen Diaminen DPEN und DAIPEN (Doucet et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703 und Ohkuma et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 13529). Analoge Katalysatoren, die die DuPHOS-Familie von Liganden umfassen, sind kürzlich hergestellt worden (Akotsi et al., Chirality, 2000, 12, 514), wenngleich ihre Anwendung auf die asymmetrische Hydrierung von Ketonen oder Iminen nicht beschrieben worden ist.
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- EP-A-916 637 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen, wie etwa optisch aktiver Alkohole und Imine, umfassend die asymmetrische Reduktion des Wasserstofftransfertyps in der Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators. Ebenfalls ist die Hydrierung des Transfertyps verschiedener Imine unter Verwendung einer Base und eines optisch aktiven Rutheniumdiaminkomplexes beschrieben.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Rutheniumkomplex, der ein chirales Diphosphin und ein chirales Diamin aufweist, verwendet bei der asymmetrischen Hydrierung eines unterschiedlichen Bereiches prochiraler Imine. In der Gegenwart einer Base können solche Katalysatoren verwendet werden, um chirale Amine mit hohen mit ausgezeichneten Enantioselektivitäten herzustellen, welche in manchen Fällen besser sind als die von den in den bisher verwendeten Verfahren berichtet wird.
- Die vorliegende Erfindung liefert ein wirkungsvolles Mittel eines Zugangs zu einem Enantiomer-angereicherten chiralen Amin der Formel (10) oder dem entgegensetzten Enantiomer davon, aus einem Imin der Formel (11), gemäß der folgenden Reaktion:worin der Katalysator zum Zwecke der Veranschaulichung gezeigt ist, (i) R1 Aryl ist, R2 Alkyl ist und R3. Aryl ist, oder (ii) R2 verbunden ist mit R1 und/oder R3, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, und R3 oder R1 (wenn sie kein Ring sind) H oder eine nicht störende organische Gruppe ist, wobei die Anzahl von C-Atomen in jedem aus R1, R2 und R3 bis zu 30 ist. Das neue Verfahren umfasst asymmetrische Hydrierung des Imins in der Gegenwart einer Base und als Katalysator einen Rutheniumkomplex aus einem chiralen Diphosphin und einem chiralen Diamin.
- Beschreibung der Erfindung
- In der veranschaulichenden oben angegebenen Reaktion bedeutet (DIP)RuX2(DIA) den Rutheniumkomplex, der nachfolgend auf Aktivierung mit Base das ssymmetrische Hydrierungsverfahren katalysiert. DIP ist ein bistertiäres Phosphin, worin die beiden Phosphoratome durch eine C2–7-Kohlenstoffkette verbunden sind, sodass sie einen 5-10-gliedrigen Ring mit dem Ru-Atom bilden, DIA ist ein Diamin (typischerweise vicinal) mit einem aromatischen, Alkyl- oder Wasserstoff-Substituenten auf der C2-Kohlenstoffkette, die die Stickstoffatome verbindet und X ist Halogenid oder Carboxylat, vorzugsweise Halogenid (Cl, Br, I oder F) und bevorzugter Chlorid. Beide, DIP und DIA, sind chiral und im Wesentlichen in der Form eines einzelnen Enantiomers.
- In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist DIP in dem Komplex (DIP)RuX2(DIA) ausgewählt aus einer von zwei Unterklassen von bis tertiärem Phosphin. Erstens kann ein atropisomeres bis-tertiäres Phosphin verwendet werden, wobei die beiden Phosphoratome durch ein Biarylgrundgerüst verbunden sind. Repräsentative Mitglieder dieser Subklasse umfassen die BINAP-Liganden, die oben angegeben sind, und Liganden, die auf einem Biphenylgrundgerüst basieren, wie etwa die BIPHEP/BIPHEMP (entsprechend Y = OMe/Y = Me)-Reihen der Formel (12), worin Ar eine Phenylgruppe ist, die optional substituiert ist mit bis zu zwei Alkylgruppen und (X)n einen oder mehrere nicht störende Substituenten darstellt. Die zweite Unterklasse von Liganden sind diejenigen, worin jedes Phosphoratom einen Teil eines viergliedrigen (Phosphetan) oder fünfgliedrigen (Phospholan)-Ringes bildet. Die DuPHOS-Reihe von Liganden ist repräsentativ für diese Unterklasse; in Formel (13) ist R lineares oder verzweigtes C1–6-Alkyl und ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
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- Es versteht sich für den Fachmann in der Technik, dass eine Formel, wie etwa (13), den aktiven Kern von DuPHOS-Liganden darstellt und dass er substituiert sein kann ohne seine Funktion zu beeinträchtigen. Kleinere Modifikationen können ebenfalls an anderen Liganden vorgenommen werden, die hier beschrieben sind, um funktionell äquivalente Einheiten zu ergeben.
- Eine Klasse von Iminen, die gemäß dieser Erfindung hydriert werden kann, ist acyclisch, worin R1 Aryl ist, R2 Alkyl ist und R3 Aryl ist. Zum Beispiel ist jede Arylgruppe Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten mit bis zu 6 C-Atomen, und R2 ist Methyl oder eine andere Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen. Ein repräsentatives acyclisches Substrat dieses Typs ist N-(1-Phenylethyliden)anilin.
- Eine andere Klasse acyclischer Imine umfasst diejenigen, worin R1 und R2 verbunden sind, um einen Ring zu bilden; diese Substrate sind acyclisch, da die C=N-Bindung nicht in einem Ring ist.
- Eine noch weitere Klasse von Iminsubstraten ist cyclisch, worin R2 und R3 verbunden sind, um einen Ring zu bilden, z.B. einen Cycloalkyl- oder heterocyclischen Ring (typischerweise mit 5 oder 6 Atomen), welche einen kondensierten Benzol- oder anderen aromatischen Ring aufweisen können, oder worin R1, R2 und R3 verbunden sind. Jede Gruppe, die nicht in dem cyclischen Iminring ist, d.h. R1, kann H sein, oder z.B. eine Alkyl- oder andere Gruppe mit bis zu 6 C-Atomen, jedoch kann sie eine voluminösere Kohlenwasserstoff- oder andere Gruppe sein, vorausgesetzt, wie leicht durch den Fachmann in der Technik bestimmt werden kann, dass sie die Hydrierungsreaktion nicht stört.
- Repräsentative cyclische Substrate sind Dihydrochinoline und Dihydroisochinoline. Der bevorzugte Ligand in letzterem Fall weist mindestens den DuPHOS-Typ auf.
- Andere repräsentative cyclische Substrate sind Indolenine, Isochinoline und Chinoxaline. Ein bevorzugter Ligandentyp in einer solchen Klasse ist Biaryl, z.B. aus dem HexaPHEMP-Typ (WO-A-0194359, veröffentlicht am 13.12.01). Diese weisen die Formel (12) auf, worin Y CH3 ist, n 2 ist und jedes X CH3 ist, d.h. [4,4',5,5',6,6'-Hexamethyl(1,1'-diphenyl)-2,2'-diyl]bis(diarylphosphin)-Liganden.
- Es wird ersichtlich sein, dass bestimmte Liganden bevorzugt sein können in Verbindung mit bestimmten Substraten. Daher ist aus den Beispielen 4 bis 6 ersichtlich, dass die Biarylklasse von Liganden besser geeignet sein wird für cyclische Imine, während DuPHOS-Liganden besser mit acyclischen Iminen arbeiten. In manchen Fällen ergeben bestimme Kombinationen besonders gute Ergebnisse. Jedoch wird der Fachmann in der Technik erkennen, dass eine Abweichung von einem Trend von Fall zu Fall ersichtlich würde durch ein Screeningprotokoll, worin zahlreiche Kombinationen von Liganden (DIP) und Diamin (DIA} untersucht würden.
- Ebenfalls ist in bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung DIA in dem Komplex (DIP)RuX2(DIA) ein Diamin der Formel (14), worin mindestens eines der Amin-tragenden Zentren stereogen ist, R1, R2, R3 und R4 unabhängig H, C1–20-Alkyl oder aromatisches C6–20 sind, und jedes Paar von R1, R2, R3 und R4 optional verbunden ist, um einen oder mehrere Ringe zu bilden.
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- Die Verbindungen 15–19 und die entsprechenden bzw. entgegengesetzten Enantiomere sind repräsentative Diamine. Ein anderes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, dass in bestimmten Fällen optimale Leistung des Katalysators auf ein gegebenes Enantiomer des DIP-Liganden baut, der mit dem richtigen Enantiomer des Diamins kombiniert wird. Dieser Effekt des abgestimmten bzw. passenden Paares ist gezeigt für die Verwendung von DuPHOS-Liganden in Beispiel 4 (vergleiche die Einträge 5 und 7 in der Tabelle von nachfolgendem Beispiel 4). Demgemäß wird das Diamin (R,R)-DPEN vorzugsweise kombiniert entweder mit (R,R)-Methyl-DuPHOS oder (R,R)-Ethyl-DuPHOS und das Abstimmen von (S,S)-Stereoisomeren ist ähnlich wirkungsvoll.
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- Eine erfolgreiche Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung erfordert das Vorliegen einer Base, vorzugsweise eines Alkalimetallalkoxids, z.B. Kalium-t-butoxid oder Natriumdiisopropoxid, welche leicht abgetrennt wird von dem Produkt durch Extraktionsstandardaufarbeitungsverfahren. Am bevorzugtesten ist die Base Kalium-t-butoxid. Die Menge Base relativ zum Imin-Substrat ist im Bereich von 0,01–2,0 Moläquivalenten und üblicher ist sie typischerweise im Bereich von 0,05–1,0 Moläquivalenten. Für bestimmte Imin-Substrate, insbesondere diejenigen, die z einer Isomerisierung in Bezug auf die Position der C=N-Bindung neigen, ist es vorteilhaft, die Menge von Base auf etwa 0,05 Äquivalente oder weniger zu verringern, um eine vertretbare Enantioselektivität zu erreichen.
- Zur Durchführung der vorliegenden Erfindung sind andere charakteristische Merkmale bevorzugter Ausführungsformen wie folgt:
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- i) das Reaktionslösungsmittel wird ausgewählt aus Isopropanol, Ethanol, Toluol, Benzol, Chlorbenzol und Tetrahydrofuran; optional kann für flüssige Substrate (oder feste Substrate, die unter der Reaktionstemperatur schmelzen) das Lösungsmittel weggelassen werden.
- ii) wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist die Substratkonzentration mindestens 0,5 M und bevorzugter mindestens 3 M, da das Erhöhen der Konzentration die Reaktionsrate und/oder das Ausmaß der Substratumsetzung verbessern kann.
- iii) die Reaktionstemperatur ist im Bereich von 10–100 °C und, um gute Substratumsetzung zu erreichen, ist sie normalerweise mindestens 40 °C.
- iv) der Reaktionsdruck ist im Bereich von 1–100 bar und, um gute Substratumsetzung zu erreichen, normalerweise mindestens 5 bar.
- Zusammengefasst liefert das Verfahren der vorliegenden Erfindung ein wirkungsvolles Mittel zum Herstellen eines weiten Bereichs Enantiomerangereicherter chiraler Amine. Um ökonomisch realisierbar zu sein, ist es wichtig, dass Enantiomerenanreicherung des Amins (10) mindestens 50 % ee ist und vorzugsweise mindestens 80 % ee oder höher ist. Falls es erforderlich ist, kann ein ee-Defizit nachfolgend korrigiert werden durch Bildung und Kristallisation einer geeigneten Säuresalzform des Amins mit einer chiralen Säure oder mit einer achiralen Säure, wodurch Konglomerateigenschaften oder eine vorteilhafte eutektische Zusammensetzung verliehen werden. Für den kommerziellen Betrieb des Verfahrens ist es ebenfalls wichtig gute Umsetzung von Substrat zu Produkt, von mindestens 80 % Umsetzung und vorzugsweise mindestens 90 Umsetzung zu erreichen.
- Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die Beispiele 1 bis 3 betreffen die Synthese von Komplexen, während die Beispiele 4 bis 7 Hydrierung betreffen. Im Spezielleren ist das Substrat, das in Beispiel 4 verwendet wird, ein acyclisches Imin, während diejenigen, die in den Beispielen 5, 6 und 7 verwendet werden, cyclisch sind.
- Beispiel 1: [(R,R)-Me-DuPHOS-RuCl2-(R,R)-DPEN]
- [Ru(C6H6)Cl2]2 (150 mg, 0,30 mmol) und (R,R)-Me-DuPHOS (184 mg, 0,60 mmol) wurden in einem Schlenkrohr angeordnet, welches entgast wurde und mit Stickstoff dreimal befüllt wurde. Wasserfreies, entgastes DMF (3 ml) wurde dann zugegeben und die Reaktion wurde bei 100 °C für 60 Minuten erhitzt, um eine tiefrot/braune Lösung zu ergeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. (S,S)-DPEN (127 mg, 0,60 mmol) wurde dann zugegeben und das Rohr wurde evakuiert und mit Stickstoff weitere dreimal befüllt. Wasserfreies, entgastes CH2Cl2 (4 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung aller flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde der Rückstand in Et2O (5 ml) suspendiert, filtriert und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft, um einen gelbbraun gefärbten Feststoff zu ergeben. 31P-NMR: 93,4 ppm (s). Dieser gelbbraune Feststoffrückstand ist ein geeigneter Katalysator für die Hydrierung von Iminen.
- Beispiel 2: [(R,R)-Et-DuPHOS-RuCl2-(R,R)-DPEN]
- [(R,R)-Et-DuPHOS-RuCl2-(R,R)-DPEN] wurde wie oben für [(R,R)-Me-DuPHOS-RuCl2-(R,R)-DPEN] hergestellt, unter Verwendung von (R,R)-Et-DuPHOS. 31P-NMR: 91,1 ppm (s).
- Beispiel 3: [(R,R)-i-Pr-DuPHOS-RuCl2-(S,S)-DPEN]
- [(R,R)-i-Pr-DuPHOS-RuCl2-(S,S)-DPEN] wurde hergestellt wie oben beschrieben für [(R,R)-Me-DuPHOS-RuCl2-(R,R)-DPEN], unter Verwendung von (R,R)-i-Pr-DuPHOS und (S,S)-DPEN.
- Andere in den Tabellen gezeigte Katalysatoren, die in den Beispielen 4 bis 7 verwendet wurden, wurden ähnlich hergestellt.
- Liganden, die zur Herstellung der Katalysatoren verwendet wurden, sind ausgewählt aus denjenigen, die oben angegeben sind und aus den folgenden:
- Typisches allgemeines Verfahren zur Hydrierung
- Hydrierungen wurden durchgeführt in 50 ml Parr-Hydrierungsbehältern (oder einem Baskerville-Multivertiefungshydrierungsbehälter), ausgestattet mit einer Injektionsöffnung mit einem Gummiseptum für die Zugabe des Lösungsmittels unter Verwendung einer Spritze, einer Druckanzeige, einer eng passenden, entfernbaren, internen Glasauskleidung und einem Magnetrührstab. Kommerziell erhältliches wasserfreies i-PrOH wurde vor der Verwendung durch Spülen mit Stickstoff für mindestens 30 Minuten entgast. Eine kommerziell erhältliche 1,0 M Lösung von t-BuOK in t-BuOH wurde nachfolgend auf das Entgasen verwendet.
- Der Katalysator (0,01 mmol) und Imin-Substrat (1 mmol) wurden in dem Behälter angeordnet, welcher mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff mindestens dreimal gespült wurde, indem er unter Druck 5 bar gesetzt wurde und der Druck abgelassen wurde. i-PrOH (4 ml) wurde zugegeben und die Reaktion wurde dreimal mit Wasserstoff gespült. Eine Lösung von t-BuOK in t-BuOH (1,0 M, 1,0 ml, 1,0 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion weitere dreimal gespült. Schließlich wurde der Behälter auf 15 bar Wasserstoffdruck gesetzt und bei 50 bis 65 °C für 18 bis 21 Stunden gerührt. Als der Druck abgelassen wurde, wurde eine Probe des Reaktionsrohprodukts analysiert (derivatisiert oder underivatisiert) durch chirale GC (DEX-CB-Säule), auf Umsetzung und Enantiomerenreinheit. Umsetzungen wurden ebenfalls bestimmt unter Verwendung von 1H-NMR-Spektroskopie. Flüssige Imine wurden zu dem Katalysator in dem gespülten Behälter als eine Lösung in i-PrOH gegeben. Veränderungen dieses Verfahrens sind beschrieben in den relevanten Tabellen und den Fußnoten der Tabellen in den folgenden Beispielen.
- Hydrierungssubstrate in den folgenden Beispielen sind entweder kommerziell erhältlich (Beispiele 5, 6 und 7) oder können hergestellt werden durch die Reaktion eines Amins und eines Ketons in Toluol in der Gegenwart von Molekularsieben mit 4 Å (Beispiel 4).
- Beispiel 4: Hydrierung von N-(1-Phenylethyliden)anilin
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- Beispiel 5: Hydrierung von 2,3,3-Trimethylindolenin
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- Beispiel 6: Hydrierung von 2-Methylchinoxalin
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- Beispiel 7: Hydrierung von 1-Methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin
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Claims (24)
- Verfahren zur Herstellung eines Enantiomer-angereicherten chiralen Amins der Formel (10) oder des entgegengesetzten Enantiomers davon aus einem Imin der Formel (11)worin (i) R1 Aryl ist, R2 Alkyl ist und R3 Aryl ist oder (ii) R2 verbunden ist mit R1 und/oder R3, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, und R3 oder R1 (wenn sie in keinem Ring sind) H oder eine nicht-störende organische Gruppe ist, wobei die Anzahl von C-Atomen in jedem aus R1, R2 und R3 bis zu 30 ist, umfassend die asymmetrische Hydrierung des Imins in der Gegenwart einer Base und als Katalysator eines Rutheniumkomplexes aus einem chiralen Diphosphin und einem chiralen Diamin.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin R2 und R3 jeweils Aryl sind und R2 Alkyl ist oder R1 und R2 oder R2 und R3 verbunden sind, um eine Cycloalkylring mit einem kondensierten aromatischen Ring zu bilden.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2 und R3 verbunden sind, d.h. das Imin (11) cyclisch ist.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Rutheniumkomplex eine Enantiomer-angereicherte Verbindung der Formel (DIP)RuX2(DIA) ist oder eines der möglichen Diastereoisomeren, worin DIP ein bis-tertiäres Phosphin ist, worin die beiden Phosphoratome verbunden sind durch eine C2–7-Kohlenstoffkette, sodass sie einen 5-10-gliedrigen Ring mit dem Ru-Atom bilden, X Halogenid oder Carboxylat ist und DIA ein vicinales Diamin mit einem aromatischen, Alkyl- oder Wasserstoff-Substituenten auf der C2-Kohlenstoffkette ist, die die Stickstoffatome verbindet.
- Verfahren nach Anspruch 4, worin X Cl, Br, I oder F ist.
- Verfahren nach Anspruch 5, worin X Cl ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, worin DIP ein Atrop-Isomeres bis-tertiäres Phosphin ist, worin die beiden Phosphoratome durch ein Biarylgrundgerüst verbunden sind.
- Verfahren nach Anspruch 7, worin DIP ausgewählt ist aus einem Binaphthylliganden der Formel (20), einem Biphenylliganden der Formel (12) und den entgegengesetzten Enantiomeren davonworin Ar eine Phenylgruppe ist, die optional substituiert ist mit bis zu 2 Alkylgruppen, Y Methyl oder Methoxy ist und (X)n einen oder mehrere nicht störende Substituenten darstellt.
- Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin das Imin (11) zyklisch ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, worin DIP ein Ligand ist, worin jedes P-Atom eines Teil eines Phospholanrings bildet.
- Verfahren nach Anspruch 10, worin DIP ein DuPHOS-Ligand der Formel (13) oder das entgegengesetzte Enantiomer davon ist,worin R lineares oder verzweigtes C1-s-Alkyl ist.
- Verfahren nach Anspruch 10, worin DIP Methyl-DuPHOS (R=Me) oder Ethyl-DuPHOS (R=Et) ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin das Imin (11) acyclisch ist und R3 Aryl ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin das Imin (11) ein Dihydroisochinolin ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 14, worin DIA ein Diamin der allgemeinen Formel (14)ist, worin mindestens eines der Amin-tragenden Zentren stereogen ist, R1, R2, R3 und R4 unabhängig H, C1–20 oder eine aromatische C6– 20-Gruppe sind, oder ein Paar aus R1, R2, R3 und R4 verbunden ist, um einen oder mehrere Ringe zu bilden.
- Verfahren nach Anspruch 15, worin DIA ausgewählt ist aus den Verbindungen (15) – (19) und den entgegengesetzten Enantiomeren davon
- Verfahren nach Anspruch 16, worin DIA (R,R)-DPEN und DIP entweder (R,R)-Methyl-DuPHOS oder (R,R)-Ethyl-DuPHOS ist, oder das entsprechende Verfahren, worin ein entsprechendes Paar von (S,S)-Stereoisomeren verwendet wird.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Base in einer Menge vorliegt, die ausreichend ist, um Substratumsetzung von mindestens 80 % zu ergeben.
- Verfahren nach Anspruch 18, worin die Base ein Alkalimetallalkoxid ist.
- Verfahren nach Anspruch 19, worin die Base Kalium-tert-butoxid oder Natriumisopropoxid ist.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, ausgewählt aus Isopropanol, Ethanol, Toluol, Benzol, Chlorbenzol und Tetrahydrofuran.
- Verfahren nach Anspruch 21, worin das Reaktionslösungsmittel Isopropanol ist.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Enantiomerenanreicherung des Amins (10) mindestens 50 % ee ist.
- Verfahren nach Anspruch 23, worin die Enantiomerenanreicherung des Amins (10) mindestens 80 % ee ist.
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