JP3441284B2

JP3441284B2 - 光学活性アミンの製造方法

Info

Publication number: JP3441284B2
Application number: JP03572896A
Authority: JP
Inventors: 一英谷; 恒明山縣; 靖隆片岡; 秀徳雲林
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-01-31
Publication date: 2003-08-25
Anticipated expiration: 2016-01-31
Also published as: JPH08311001A; US5686616A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な医薬品
合成の中間体として或はラセミ体のカルボン酸の光学分
割剤として有用な光学活性アミン化合物の製造方法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】従来、光学活性なアミン化合物を合成す
る場合、天然由来のアミン化合物を用いるか、或はラセ
ミ体のアミン化合物を合成し、光学活性なカルボン酸を
用いて光学分割する等が常法である。近年、触媒的不斉
合成法も盛んに研究がなされ、例えば、総説；sheri.L.
Blystone. Chemical Reviews (1989) pp1663-1679 やR.
Noyori ASYMMETRIC CATALYSIS IN ORGANIC SYNTHESIS
(A Wiley-Intersience Publication, Jone Wiley&Sons,
Inc),James D.Morrison Asymmetric Synthesis Vol.5,
Academic Press Inc. 等に紹介されている方法もあ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来技術の紹介で述べ
たように、遷移金属錯体を触媒とする不斉合成法による
光学活性アミンの製造方法等も開発されてきているが、
対象とする基質によっては、触媒活性、不斉収率ともに
低い場合がある。従って、さらに新しい光学活性アミン
の合成方法の開発が要望されていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる現状において、本
発明者らはこのような工業界の要請に答えるべく研究を
重ねた結果、下記一般式（１）

【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれハロゲン原子、低
級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されてい
てもよい芳香族炭化水素またはハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基若しくは前記いずれかの基で
置換されていてもよい芳香族炭化水素基で置換されてい
てもよい脂肪族炭化水素若しくは脂環式炭化水素を示
し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³の内の二つが隣接して５員環ある
いは６員環を形成してもよい）で表されるイミンを触媒
量のイリジウム−光学活性ホスフィン錯体とベンジルア
ミンの存在下に不斉水素化することで光学活性アミンを
与えることを見い出し本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は下記一般式（１）

【化６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれハロゲン原子、低
級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されてい
てもよい芳香族炭化水素またはハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基若しくは前記いずれかの基で
置換されていてもよい芳香族炭化水素基で置換されてい
てもよい脂肪族炭化水素若しくは脂環式炭化水素を示
し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ の内の二つが隣接して５員環ある
いは６員環を形成してもよい）で表されるイミンをイリ
ジウム−光学活性ホスフィン錯体及びベンジルアミン、
p-メトキシベンジルアミン、3,4-ジメトキシベンジルア
ミン、p-トリルベンジルアミン、p-クロロベンジルアミ
ン、o-クロロベンジリアミン、m-クロロベンジルアミン
から選ばれる少なくとも１種のベンジルアミン誘導体の
存在下に不斉水素化することを特徴とする光学活性アミ
ンの製造方法である。

【０００６】

【発明の実施の形態】本反応に使用する基質である化合
物の一般式（１）

【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は前記と同じ意味を示す）で
表されるイミン化合物について説明する。

【０００７】これらの化合物の具体例としては、例えば
アセトフェノン、プロピオフェノン、フェニルプロピル
ケトン、フェニルアセトン、クロロアセトン、α−メト
キシアセトン、α−ヒドロキシアセトン、メチルブチル
ケトン、イソプロピルメチルケトン、シクロヘキシルメ
チルケトン、シクロヘキシルエチルケトン、シクロヘキ
シルプロピルケトン、シクロヘキシルブチルケトン、ナ
フチルメチルケトン、ナフチルエチルケトン、ナフチル
プロピルケトン、ナフチルブチルケトン、１−インダノ
ン、２−インダノン、１−テトラロン、２−テトラロン
等と置換されていてもよいベンジルアミンから合成でき
るイミンを挙げることができる。その他、環状イミン化
合物としては、３，４−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−
ピロール、５−ｎ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピロール、３，４−ジヒドロ−５−エチル−２Ｈ−ピロ
ール、３，４−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−ピロー
ル、２−メチル−3,4,5,6 −テトラヒドロピリジン、２
−フェニル−3,4,5,6 −テトラヒドロピリジン等があ
る。

【０００８】水素化されるケトンのイミンを合成出来る
アミン化合物としては容易に離脱できる基を有するアミ
ンが好ましく、例えばベンジルアミン、3,4-ジメトキシ
ベンジルアミン、o-ニトロベンジルアミン、ジ(p−メト
キシフェニル) メチルアミン、トリフェニルメチルアミ
ン、p-メトキシフェニルジフェニルメチルアミン、５−
ジベンゾスベリルアミンが挙げられる。

【０００９】触媒に使用する光学活性ホスフィン化合物
としては、本出願前公知のものを使用できるが、特に好
ましい化合物として、一般式（２）

【化８】（式中、Arはパラ位及び／又はメタ位が低級アルキル基
で置換されていてもよいフェニル基を示す）で表される
ものを挙げることができ、具体的には、２，２’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、
２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，
１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−メタトリルホ
スフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス
（３，５−ジメチルフェニルホスフィノ）−１，１’−
ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−tert−ブチルホ
スフィノ）−１，１’−ビナフチル等がある。

【００１０】また、一般式（２）以外の化合物として
は、一般式（３）

【化９】 ( 式中、Ar¹はp-メトキシフェニル基、フェニル基、p-
トリル基、m-トリル基、p-クロロフェニル基、3 , 5-キ
シリル基を示す) で表されるホスフィン化合物を挙げる
ことができる。

【００１１】一般式（３）で示されるホスフィン類とし
ては、具体的には、2,2'- ビス( ジフェニルホスフィ
ノ)-1,1'- ビ(5,5',6,6',7,7',8,8'- オクタヒドロナフ
チル)、2,2'- ビス( ジp-トリルホスフィノ)-1,1'- ビ
(5,5',6,6',7,7',8,8'- オクタヒドロビナフチル) 、2,
2'- ビス( ジm-トリルホスフィノ)-1,1'- ビ(5,5',6,
6',7,7',8,8'- オクタヒドロナフチル) 、2,2'- ビス(
ジp-クロロフェニルホスフィノ)-1,1'- ビ(5,5',6,6',
7,7'8,8'-オクタヒドロナフチル) 、2,2'- ビス( ジ3,5
-キシリルホスフィノ)-1,1'- ビ(5,5',6,6',7,7',8,8'-
オクタヒドロナフチル) 、2,2'- ビス( ジp-メチキシ
フェニルホスフィノ)-1,1'- ビ(5,5',6,6',7,7',8,8'-
オクタヒドロナフチル) 等がある。

【００１２】さらには、下記一般式（４）

【化１０】 ( 式中、Ar²はp-メトキシフェニル基、フェニル基、p-
トリル基、m-トリル基、p-クロロフェニル基、3 , 5-キ
シリル基を示す) で表されるホスフィン化合物も同じよ
うに使用することができる。

【００１３】一般式（４）で示されるホスフィン類とし
ては、具体的には、Chem. Pharm. Bull. 1991 年 39 巻
1085 頁に示される、(4,4',6,6'- テトラメチル-5, 5'
- ジメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)-ビス( ジフェニ
ルホスフィン) 、(4,4',6,6'- テトラメチル-5,5'-ジメ
トキシビフェニル-2,2'-ジイル)-ビス( ジ-p- メトキシ
フェニルホスフィン) を用いることができる。また、Sy
nlett,1991年 827頁に示される、(4,4',6,6'- テトラト
リフルオロメチル-5,5'-ジメチルビフェニル-2,2'-ジイ
ル)-ビス( ジフェニルホスフィン) 、(4,6- ジトリフロ
ロメチル-4',6'- ジメチル-5'-メトキシビフェニル-2,
2'-ジイル)-ビス( ジフェニルホスフィン) も用いるこ
とができる。さらに、Tetrahedron: Asymmetry, 1992年
3巻 13 頁に示される、2-ジシクロヘキシル-2'-ジフェ
ニルホスフィノ-4,4',6,6'- テトラメチル-5,5'-ジメト
キシビフェニル-2,2'-ジイル)-ビス( ジフェニルホフィ
ン)も用いることができる。

【００１４】さらに、用いることのできる他の光学活性
三級ホスフィンとしては、特公平４−１５７９６号公報
に開示されているものを挙げることができる。例えば、
(6,6'-ジメチル-2,2'-ビフェニレン)-ビス( ジフェニル
ホスフィン) 、(4,4',6,6'-テトラメチル-2,2'-ビフェ
ニレン)-ビス( ジフェニルホスフィン) 、(3,3',6,6'-
テトラメチル-2,2'-ビフェニレン)-ビス( ジフェニルホ
スフィン) 、(4,4'-ジフルオロ-6,6'-ジメチル-2,2'-ビ
フェニレン)-ビス( ジフェニルホスフィン) 、(4,4'-ビ
ス( ジメチルアミノ)-6,6'- ジメチル-2,2'-ビフェニレ
ン)-ビス( ジフェニルホスフィン) 、6,6'- ジメチル-
2,2'-ビフェニレン)-ビス( ジ-p- トリルホスフィン)
、(6,6'-ジメチル-2,2'-ビフェニレン)-ビス( ジ-o-
トリルホスフィン) 、(6,6'-ジメチル-2,2'-ビフェニレ
ン)-ビス( ジ-m- フルオロフェニルホスフィン) 、1,11
- ビス( ジフェニルホスフィノ)-5,7-ジヒドロジベンゾ
[c,e]オキセピン等である。

【００１５】また、特開平３−５４９２号公報に開示さ
れているものも用いることができる。例えば、(6,6'-ジ
メトキシビフェニル-2,2'-ジイル)-ビス( ジフェニルホ
スフィン) 、(5,5',6,6'- テトラメトキシビフェニル-
2,2'-ジイル)-ビス( ジフェニルホスフィン) 、(6,6'-
ジメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)-ビス( ジ-p- トリ
ルホスフィン) 、(4,4',5,5',6,6'-ヘキサメトキシビフ
ェニル-2,2'-ジイル)-ビス( ジフェニルホスフィン) 等
である。

【００１６】これらの光学活性ホスフィン化合物と錯体
を形成するためのイリジウム化合物について説明する
と、具体的には、J. L. Herde, J. C. Lambert and C.
V. Senoff, Inorg. Synth., 15,(1974) に記載のジ−μ
−クロロビス（１，５−シクロオクタジエン）二イリジ
ウム、A.L.Onderdelinden and A.van der Ent., Inorg.
Chim. Acta, 6, 420 (1972) に記載のジ−μ−クロロテ
トラキス（エチレン）二イリジウムや特開平４−１３９
１９２号公報に記載の[Ir(COD)(CH₃CN)₂]Y（式中、COD
は１, ５−シクロオクタジエンを示し、ＹはBF₄,PF₆,Cl
O₄,BPh₄を示す）がある。

【００１７】これらのイリジウム化合物と上記光学活性
ホスフィン化合物とを予め反応せしめて得られる錯体を
単離せずに触媒としてそのまま使用するか或は単離した
後に触媒として使用してもよい。

【００１８】添加物としてのベンジルアミン誘導体とし
てはベンジルアミン、p-メトキシベンジルアミン、3,4-
ジメトキシベンジルアミン、p-トリルベンジルアミン、
p-クロロベンジルアミン、o-クロロベンジルアミン、m-
クロロベンジルアミンが挙げられる。

【００１９】次に不斉水素化方法について説明する。水
素化される基質であるイミン化合物をメタノール、エタ
ノール、ブタノールなどのアルコール溶媒やテトラヒド
ロフラン、塩化メチレン、ベンゼン又はこれらの混合溶
媒に溶かし、基質に対して１／１００〜１／１０００モ
ルの触媒を加え、触媒に対して５〜５０倍モルのベンジ
ルアミンを添加して、水素圧１０〜１００Kg/cm² _,好ま
しくは３０〜７０Kg/cm²、５〜１００℃、好ましくは２
０〜５０℃で５〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間
水素化を行なうと光学活性なアミン化合物が得られる。

【００２０】

【実施例】次に、実施例及び比較例を挙げて本発明を具
体的に説明する。本実施例及び比較例に於用いた分析機
器は次のものである。 1H-NMR：ブルッカー社製、AM-400,(400MHZ) 光学純度：高速液体クロマトグラフィー；島津製作所社製、LC-6A 化学純度：ガスクロマトグラフィー；島津製作所社製、GC-9A カラム；ガスクロ工業（株）社製、シリカキャピラリーOV-101 25m

【００２１】〔実施例１〕50mlのオートクレーブに[Ir
(COD)Cl]₂を9.3mg(0.0138mmol),(S)-2,2'- ビス（ジ−
ｐ−トリルホスフィノ）−1,1'−ビナフチルを19.9mg
(0.029mmol),アセトフェノンのベンジルイミンを580mg
(2.76mmol) を入れ、アルゴンで置換した後に、メタノ
ールを2.2ml 加えて攪拌した。最後にベンジルアミンを
15μl(0.13mmol)を加えて、水素圧60kg/cm²、20℃で18
時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、続いてクーゲ
ル蒸留で450mg の水素化生成物を取り出した。

【００２２】このものは¹H NMRスペクトルからN-ベンジ
ルフェネチルアミンであった。¹ H NMR(CDCl₃) ： 7.16-7.38(m,10H), 3.76-3.04(m,1
H), 3.52-3.68(m,2H), 1.56(s,1H), 1.38(d,3H) 水素化で得られたアミンの光学純度は、ダイセル化学社
製CHIRALCEL OD 0.46cm ×25cm、ヘキサン／酢酸エチル
＝98/2、流速 0.3ml/min の条件で測定した結果、77%e
e であった。

【００２３】〔比較例１〕ベンジルアミンを加えない以
外は全く実施例１と同じ条件で水素化した結果、得られ
たアミンの光学純度は23%ee であった。

【００２４】〔実施例２〕50mlのオートクレーブに[Ir
(COD)Cl]₂を9.3mg(0.0138mmol),(S)-２，２’−ビス
（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
を 19.4mg(0.0286mmol),メタノール 2.2ml、ベンジルア
ミン 15 μl(0.137mmol)を加え最後に２−フェニル−3,
4,5,6 −テトラヒドロピリジン 0.41g(2.78mmol)を加
え、水素圧 60kg/cm²,２０℃で２０時間反応した。反応
液を減圧下に濃縮した後、ケーグル蒸留で触媒を除き、
0.344gの水素化物を得た。

【００２５】このものは、¹H NMRスペクトルから２ーフ
ェニルピペリジンであった。¹ H NMR(CDCl₃) ：7.18-7.42(m, 10H), 3.52-3.64(m, 1
H), 3.15-3.25(m, 1H),2.72-2.88(m, 1H), 1.86-1.96
(m, 1H), 1.72-1.86(m, 1H), 1.58-1.70(m, 2H),1.42-
1.58(M, 3H) このものの光学純度は、ダイセル化学社製、CIRALCEL O
D を用いて測定した結果、91%ee であった。

【００２６】〔比較例２〕実施例２と同じ条件でベンジ
ルアミンを添加しないで水素化した結果、39%eeであっ
た。

【００２７】〔実施例３〕50mlの三方コック付きナスフ
ラスコに[Ir(COD)Cl]₂を 9.2mg (0.0137mmol), (S)−2,
2 ′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−1,1 ′−ビ
ナフチルを 19.9mg (0.0293mmol)、メタノール 2.2ml、
ベンジルアミン15μl(0.138mmol)を加え、最後にＮ−
〔１−（２−ナフチル）エチリデン〕ベンジルアミン 7
03mg(2.71mmol)を加え１時間攪拌した。この溶液をオー
トクレーブに移し、水素圧 60kg/cm²,２０℃で１８時間
反応させた。反応液を減圧下に濃縮した後、シリカゲル
クロマトグラフィーで触媒を除き、680 mgの水素化物を
得た。

【００２８】このものは、¹H NMRスペクトルからＮ−ベ
ンジル−１−（２−ナフチル）エチルアミンであった。¹ H NMR(270MHz, CD₃Cl) ：δ7.72-7.88(m, 5H), 7.38-
7.56(m, 3H), 7.15-7.35(m, 5H), 3.92-4.02(q, 1H),
3.59-3.73(dd, 2H), 1.62(s, 1H), 1.44(d,3H) このものの光学純度は、ダイセル化学社製、CIRALCEL O
D を用いて測定した結果、70%ee であった。

【００２９】〔実施例４〕50mlの三方コック付きナスフ
ラスコに[Ir(COD)Cl]₂を 9.3mg (0.0138mmol), (S)−2,
2 ′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−1,1 ′−ビ
ナフチルを 19.8mg (0.0292mmol)、メタノール 2.2ml、
ベンジルアミン15μl(0.138mmol)を加え、最後にＮ−
〔１−シクロヘキシルエチリデン〕ベンジルアミン 590
μl(2.76mmol) を加え１時間攪拌した。この溶液をオー
トクレーブに移し、水素圧 60kg/cm²、２０℃で１８時
間反応させた。反応液を減圧下に濃縮した後、クーゲル
蒸留で触媒を除き、463 mgの水素化物を得た。

【００３０】このものは、¹H NMRスペクトルからＮ−ベ
ンジル−１−シクロヘキシルエチルアミンであった。¹ H NMR(270MHz, CD₃Cl) ：δ7.18-7.38(m, 5H), 3.65-
3.90(dd, 2H), 2.44-2.56(m, 1H), 1.60-1.82(m, 5H),
0.93-1.43(m, 10H) このものの光学純度は、ダイセル化学社製、CIRALCEL O
D を用いて測定した結果、73%ee であった。

【００３１】

【発明の効果】本発明によれば、光学純度の高い光学活
性アミン化合物を得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者雲林秀徳神奈川県平塚市西八幡１丁目４番11号高砂香料工業株式会社総合研究所内 (56)参考文献特開平５−246995（ＪＰ，Ａ) 特開平１−47723（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 211/00 C07B 53/00 C07C 209/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれハロゲン原子、低
級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されてい
てもよい芳香族炭化水素またはハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基若しくは前記いずれかの基で
置換されていてもよい芳香族炭化水素基で置換されてい
てもよい脂肪族炭化水素若しくは脂環式炭化水素を示
し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ の内の二つが隣接して５員環ある
いは６員環を形成してもよい）で表されるイミンをイリ
ジウム−光学活性ホスフィン錯体及びベンジルアミン、
p-メトキシベンジルアミン、3,4-ジメトキシベンジルア
ミン、p-トリルベンジルアミン、p-クロロベンジルアミ
ン、o-クロロベンジリアミン、m-クロロベンジルアミン
から選ばれる少なくとも一種のベンジルアミン誘導体の
存在下に不斉水素化することを特徴とする光学活性アミ
ンの製造方法。
【請求項２】イリジウム−光学活性ホスフィン錯体の
光学活性ホスフィンが下記一般式（２）【化２】（式中、Arはパラ位及び／又はメタ位が低級アルキル基
で置換されていてもよいフェニル基を示す）で表される
請求項１記載の光学活性アミンの製造方法。
【請求項３】イリジウム−光学活性ホスフィン錯体の
光学活性ホスフィンが下記一般式（３）【化３】 ( 式中、Ar¹ はp-メトキシフェニル基、フェニル基、p-
トリル基、m-トリル基、p-クロロフェニル基、3 ，5-キ
シリル基を示す)で表されるホスフィン化合物である請
求項１記載の光学活性アミンの製造方法。
【請求項４】イリジウム−光学活性ホスフィン錯体の
光学活性ホスフィンが下記一般式（４）【化４】 ( 式中、Ar² はp-メトキシフェニル基、フェニル基、p-
トリル基、m-トリル基、p-クロロフェニル基、3 ，5-キ
シリル基を示す)で表されるホスフィン化合物である請
求項１記載の光学活性アミンの製造方法。