DE60102587T2

DE60102587T2 - Chirale ligande für asymmetrische katalysatoren

Info

Publication number: DE60102587T2
Application number: DE60102587T
Authority: DE
Inventors: Joseph Mark BURK; Guillaume Christophe MALAN
Original assignee: Chirotech Technology Ltd
Current assignee: Chirotech Technology Ltd
Priority date: 2000-06-02
Filing date: 2001-06-04
Publication date: 2005-03-03
Anticipated expiration: 2021-06-05
Also published as: AU2001262510A1; JP2003535869A; EP1299401B1; CA2410410A1; WO2001094359A1; DE60102587D1; EP1299401A1; ATE263176T1; US6508753B2; US20020035285A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf verbesserte Phosphinliganden und hieraus abstammende Katalysatoren, welche für asymmetrische Hydrierverfahren nützlich sind.
Hintergrund der Erfindung
Asymmetrische Hydrierung ist eine wichtige Reaktion zur Lieferung von in der notwendigen einzigen stereoisomeren Form erforderlichen Zwischenprodukte für pharmazeutische Mittel und andere Produkte, die in der Wissenschaft vom Leben nützlich sind. Insbesondere liefert die Reaktion in wirtschaftlicher Weise durchführbare Herstellungsverfahren, da die Ausgangsmaterialien preiswert sein können, die Reaktionsbedingungen einfach sind und der Katalysator bei einer sehr niedrigen Beladung verwendet werden kann.
Die Unterschiedlichkeit von Substraten, welche zur Umwandlung in enantiomer angereicherte chirale Produkte durch asymmetrische Hydrierung zugänglich sind, bedeutet, daß ein komplementärer Bereich von Katalysatoren erforderlich ist, um die beste Auswahl von Substrat und Katalysator für eine vorgegebene Anwendung aufzufinden. Eine Klasse von Katalysatoren, welche beträchtliche Aufmerksamkeit erfahren hat, sind Übergangsmetallkomplexe von sogenannten Biaryldiphosphinliganden, welche durch die allgemeinen Formeln 1 und 2 wiedergegeben werden. Solche Liganden besitzen typischerweise, jedoch nicht immer, eine Symmetrieebene und existieren als stabile Atropisomere als Folge der gehinderten Rotation um die C-C-Bindung zwischen den zwei aromatischen Ringen, welche die Phosphingruppen tragen. Als Konsequenz haben diese Liganden große Nützlichkeit für asymmetrische Katalyse, falls sie in enantiomer reiner Form eingesetzt werden. Insbesondere sind Rutheniumkomplexe der Liganden für die asymmetrische Hydrierung von C=X–Bindungen, worin X ein Heteroatom, typischerweise Sauerstoff oder Stickstoff ist, geeignet. Substrate, welche eine solche Funktionalität aufweisen, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf β-Ketoester, β-Diketone, aromatische Ketone, Imine und Oxime.
In der durch Formel 2 wiedergegebenen Unterklasse von Biarylphosphinen reicht die Anwesenheit von kleinen Substituenten in 6- und 6'-Stellungen, z.B. R¹ ist Methyl oder Methoxy, aus, um Atropisomerie zu erteilen. Prototypliganden dieser Unterklasse sind BIPHEMP (3) (US-A-3 798 241 und Schmid et al., Helv. Chim. Acta., 1988, 71, 897) und BIPHEP (4) (Schmid et al., Pure & Appl. Chem., 1996, 68, 131). Es wurde über zahlreiche Varianten berichtet, in denen eine Extrasubstitution an den die Phosphingruppen tragenden Phenylringen erfolgt (d.h. wenigstens einer von R²–R⁴ ist nicht Wasserstoff) und/oder die Diphenylphosphinogruppen werden durch andere Diarylphosphinogruppen ersetzt. Varianten dieser Art können in starkem Maße die elektronischen und sterischen Eigenschaften des Liganden beeinflussen, was wiederum die Leistungsfähigkeit und Selektivität von abstammenden Katalysatoren verhindern kann. Repräsentative Beispiele sind in der US-A-5 847 222 und der US-A-5 801 261 beschrieben.
Für die Anwendung bei der industriellen asymmetrischen Katalyse muß ein asymmetrischer Hydrierkatalysator, der einen Übergangsmetallkomplex eines chiralen Liganden umfaßt, hohe Aktivität und Enantioselektivität bei der gewünschten Umwandlung eines besonderen Substrates zeigen. Es ist gleichermaßen wichtig, daß der chirale Ligandenvorläufer in effizienter Weise auf einem synthetischen Weg hergestellt werden kann, der für Arbeiten im großen Maßstab zugänglich ist. Obwohl eine sehr große Anzahl von chiralen Phosphinliganden in kleinen Mengen für die Forschung hergestellt und untersucht wurden, sind eine sehr viel geringere Anzahl kommerziell entwickelt worden, und in diesem Zusammenhang kann die Zugänglichkeit oftmals der beschränkende Faktor sein. Von den in der Literatur angegebenen Biaryldiphosphinen sind nur die Systeme BINAP (1) und BIPHEP (4) ausreichend für industrielle Anwendung in großem Maßstab entwickelt worden. Im Gegensatz dazu scheint der angegebene synthetische Weg für BIPHEMP (3) (Schmid et al., 1988) für eine Übertragung im großen Maßstab ungeeignet zu sein. Ein besonderes Problem mit diesem Weg ist die Neigung zur Razemisierung für die optisch reinen Zwischenprodukte während der späteren Stufen des Syntheseweges.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung basiert auf der nicht erwarteten Feststellung, daß neue [4,4',5,5',6,6'-Hexamethyl(1,1'diphenyl)-2,2'-diyl]bis(diarylphosphin)-liganden der Formel 5 und die entgegengesetzten Enantiomeren hiervon als Komponenten von Katalysatoren für asymmetrische Synthese Nützlichkeit aufweisen.
Insbesondere können Übergangsmetallkomplexe des Liganden (5) überlegenere Leistungsfähigkeit bei der asymmetrischen Hydrierung von bestimmten prochiralen Substraten hinsichtlich verbesserter Enantioselektivität und/oder katalytische Aktivität ergeben, verglichen mit äquivalenten Komplexen von alternativen Biaryldiphosphinliganden. Der Ligand (5) wird in wirksamer Weise über phenolische Kupplung hergestellt.
Beschreibung der Erfindung
Ar¹ und Ar² in Formel (5) stellen aromatische Gruppen von bis zu 20 C-Atomen dar, welche entweder gleiche oder verschiedene Gruppen sein können. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche, in denen Ar¹ und Ar² gleich und beide Phenyl sind, wahlweise substituiert mit einer, zwei oder mehr Alkyl- oder Alkoxygruppen (z.B. para-Tolyl, 3,5-Dimethylphenyl, 4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl) und Rutheniumkomplexe hiervon. Typischerweise haben die Komplexe die Form Ru(5)X₂, worin X ausgewählt ist aus: Halogenid (z.B. Chlorid), Carboxylat (z.B. Trifluoracetat) oder einem allylartigen Rest (z.B. Methallyl). Solche Rutheniumkomplexe können ebenfalls chirale Diaminliganden einschließen, und sie haben besondere Nützlichkeit bei der asymmetrischen Hydrierung in Anwesenheit von Base für bestimmte Ketone und Imine. Kationische Rhodiumkomplexe von (5), z.B. [Rh(5)COD]BF₄, können ebenfalls hergestellt werden.
Ohne den Wunsch an eine Bindung an eine Theorie können die einzigartigen Eigenschaften des Liganden 5 den verstärkenden Effekten der drei Methylgruppen bei benachbarten Stellungen an jedem Phenylring in der Biaryleinheit zuzuschreiben sein. Die Nachbarschaft dieser Gruppen bedeutet, daß wenigstens eine der Gruppen aus der Ebene mit dem Phenylring herausgedrängt sein kann, um nicht-gebundene Wechselwirkungen zu bewirken. Seinerseits kann diese Ansammlung dazu dienen, den Winkel P-Ru-P in Komplexen hiervon zu beeinflussen. Die gleichen Methylgruppen können ebenfalls einen Elektroneneffekt ausüben, indem die Phenylringe in der Biaryleinheit und wiederum das komplexierte Rutheniumatom elektronenreicher gemacht werden. Ein solcher Effekt kann durch erhöhte Enantioselektivität bei der Hydrierung von Substraten mit Elektronenmangel wie dem Olefin (a) oder dem β-Ketoester (b) manifestiert werden.
Allgemeiner gilt, daß ein zu hydrierendes Substrat wenigstens eine Bindung C=O, C=N oder C=C haben kann. Beispielsweise ist das Substrat ein Keton und das Produkt ist ein chiraler Alkohol. Das Substrat kann prochiral sein, und das erzeugte Produkt in enantiomer angereicherter Form erzeugt werden, z.B. mit einem enantiomeren Überschuß (ee) von wenigstens 70%, 80% oder 90%.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß die Liganden vom Typ 5 rasch auf einem kurzen synthetischen Weg, wie im Schema 1 angegeben, zusammengebaut werden können. Der Weg beginnt mit dem oxidativen phenolischen Kuppeln von kommerziell erhältlichem 3,4,5-Trimethylphenol (7). Die Symmetrie und das Substitutionsmuster dieses Phenols stellt sicher, daß nur ein einzelnes Regioisomeres bei dieser Reaktion gebildet wird, welche konventionell mit stöchiometrischen Reagenzien wie FeCl₃ entsprechend der Methode von Takaya et al. (US-A-5 530 150), durchgeführt werden kann, obwohl katalytische Reagenzien wie V(O)acac₂ (Hwang et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1999, 1207) eine mögliche Alternative liefern. Das resultierende Diol (8) wird in ein aktiviertes Derivat umgewandelt, das zur Verwendung bei einer Kupplungsreaktion zur Bildung von Kohlenstoff-Phosphorbindungen geeignet ist. Geeigneterweise kann das aktivierte Derivat das Bistriflat (9) sein. Der Abschluß der Synthese umfaßt dann das Kuppeln mit entweder einem Diarylphosphin, einem Diarylphos phinoxid oder synthetischen Äquivalenten hiervon. Zweckmäßigerweise wird das Kuppeln mit einem Diarylphosphin unter Bedingungen durchgeführt, bei denen beide Kohlenstoff-Phosphorbindungen gebildet werden. Alternativ ermöglicht die Bildung einer jeden Kohlenstoff-Phosphorbindung in einer getrennten Stufe über 10 oder 11 die Einführung von unterschiedlichen Diarylphosphinogruppen. Die Verwendung von Diarylphosphinoxidreagenzien erfordert eine oder zwei Extrastufen (Reduktion) zur Lieferung des Liganden (5), obwohl die Addukte (11), (12) und (13) für die Spaltung zu Konstituentenenantiomeren durch Bildung eines Einschlußkomplexes mit einem chiralen Spaltungsmittel zugänglich sind. Es ist dem Fachmann auf dem Gebiet ersichtlich, daß andere Verfahren anwendbar sind, damit der Ligand (5) in enantiomer angereicherter Form erhalten wird. Beispielsweise kann präparative chirale Chromatographie angewandt werden, um (5) oder ein beliebiges der im Schema 1 gezeigten Zwischenprodukte direkt zu spalten. Im Fall von Diol (8) ist die Spaltung durch Biokatalyse ebenfalls anwendbar. Der Fachmann auf dem Gebiet erkennt ebenfalls, daß alternative Wege zu dem Liganden (5) angewandt werden können, beispielsweise über Ullmann-Kupplung des Bisphosphinoxids (14), in welchem x eine Brom- oder Jodgruppe ist.
Schema 1
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
3,3',4,4',5,5'-Hexamethyl-1,1'-bi-2-phenol
Ein 100 ml Schlenkkolben, ausgerüstet mit einem Rührstab, wird mit 3,4,5-Trimethylphenol (Lancaster, 2,0 g, 14,7 mMol) beschickt, und Dichlormethan (40 ml) wird zugesetzt, gefolgt von V(O)acac₂ (Aldrich, 800 mg, 3,0 mMol). Am Oberteil des Kolbens wird ein mit einem Hahn ausgerüsteter Adapter angebracht und mit einem Doppelbehälter von Sauerstoffgas verbunden. Der Kolben wird unter vermindertem Druck evakuiert und mit Sauerstoff gespült. Dieser Vorgang wird zweimal wiederholt, und das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird stark während 18 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigt eine Teilmenge eine Umwandlung von >95% des Ausgangsmaterials. Das Gemisch wird über Celite^TM filtriert, der Filterkuchen wird gut mit Dichlormethan (ca. 100 ml) gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, in Aceton (25 ml) aufgenommen und erneut über Celite^TM filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Methanol (10 ml) verrieben. Der Niederschlag wird gesammelt und mit MeOH (2,1 ml) gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird wie oben (dreimal mit 5, 4 und 4 ml Methanol) behandelt. Der gesammelte Rückstand (1,67 g, 84% Ausbeute) ist das gewünschte Biphenol in Form grauen Kristallen, F 235–237°C (cf. US-A-5 530 150; 231-233°C) ; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) : 1, 90 (s, 3H) ; 2, 15 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 4,50 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz): 15,4; 16,9; 20,9; 114,3; 118,0; 127,7; 136,8; 138,4; 151,2.
Beispiel 2
3,3',4,4',5,5'-Hexamethyl-1,1'-bi-2-phenol-bis-trifluormethylsulfonat
Ein trockener 5 ml Einhalskolben, ausgerüstet mit einem Rührstab, wird unter Stickstoff mit dem Biphenol (190 mg, 0,70 mMol), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (Aldrich, 26 mg, 0,21 mMol) und trockenem Dichlormethan (Aldrich, 2 ml) beschickt. Der Kolben wurde in ein Eiswasserbad eingetaucht und es wurde 2,6-Dimethylpyridin (0,180 ml, 1,55 mMol) unter Rühren zugesetzt, gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,260 ml, 1,55 mMol). Die Ausgangssuspension entwickelte sich bald zu einer hellbraunen Lösung und unter Rühren bei 0°C, fortgeführt für 2 h. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, erneut in Dichlormethan aufgelöst und über ein Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und liefert das gewünschte Ditriflat als blaßgelbe Kristalle (354 mg, 95% Ausbeute); F 92–93°C (Takaya et al., US 5 530 150 : 90–91°C), ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz):.00 (s, 3H); 2, 25 (s, 3H) ; 2, 40 (s, 3H) ; 7, 05 (s, 1H) ; ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) : 15, 9; 17, 6; 20, 9; 118, 3 (¹J_C–F318 Hz) : 119, 7; 125, 9; 136,1; 138,7; 138,9; 145,0.
Beispiel 3
3,3',4,4',5,5'-Hexamethyl-6-diphenylphosphinyl-6'-trifluormethansulfonyloxybiphenyl
In einen trockenen 100 ml Schlenkkolben, ausgerüstet mit einem Rührstab, wurden aufeinanderfolgend zugesetzt das Ditriflat (1,07 g, 2,0 mMol), das Diphenylphosphinoxid (1,21 g, 6,0 mMol), das Palladiumacetat (90 mg, 0,4 mMol), das 1,4-Bis-diphenylphosphinobutan (340 mg, 0,8 mMol) unter einer Strömung von N₂. Ein Septum wurde auf dem Oberteil des Kolbens angeordnet, und Dimethylsulfoxid (7 ml) und Diisopropylethylamin (2,1 ml, 12 mMol) wurden rasch unter Rühren zugege ben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 110°C während 16 h erhitzt (TLC (Diethylether) zeigt fast vollständige Umwandlung), auf Zimmertemperatur abgekühlt und zur Trockne unter vermindertem Druck und sanftem Erwärmen eingedampft. Der grünlich-gelbe Rückstand wurde der Kurzwegchromatographie (Diethylether) unterworfen, um die Titelverbindung (1,030 g, 1,6 mMol) in 80% Ausbeute zu erhalten; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) : 1, 75 (s, 3H) ; 1, 90 (s, 3H) ; 2, 05 (s, 3H) ; 2, 20–2, 30 (3 s, 9H) ; 6, 55 (s, 1H) ; 7, 15 (d, 1H) ; 7, 25–7, 6 (m, 10H) ; ³¹P-NMR (CDCl₃, 162 MHz): 29,1.
Eine Portion (0,86 g) dieses Materials wurde der präparativen chiralen HPLC unterworfen, und 0,33 g und 0,34 g eines jeden Enantiomeren mit einer enantiomeren Reinheit von >99% zu liefern. Die Methode ist die folgende: Chiralpak AD, Heptan-2-Propanol, 95/5; Nachweis bei 254 nm; Strömung: 22 ml·min^–1; Temperatur: Umgebungstemperatur.
Beispiel 4
(R)–3,3',4,4',5,5'-Hexamethyl-6-diphenylphosphonyl-6'-trifluormethansulfonyloxybiphenyl
In einen trockenen 100 ml Schlenckkolben, ausgerüstet mit einem Rührstab, wurden das (R)-Diphenylphosphinoxid (400 mg, 0,63 mMol), trockenes und entgastes o-Xylol (10 ml) und Triethylamin (3,5 ml, 25,2 mMol) gegeben. Der Schlenckkolben wurde in ein Eisbad gesetzt und hier für 15 min abkühlen gelassen. Trichlorsilan (3,4 ml, 25 mMol) wurden tropfenweise während 5 min zugegeben, und es entwickelte sich eine heftige Reaktion. Der Schlenckkolben wurde dann in ein Ölbad bei 120°C gesetzt und kräftig für 20 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, und wässrige NaOH (2M, 80 ml) wurde vorsichtig während 1 h zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Toluol (2×50 ml) extrahiert, die organische Phase wurde mit wässrigem HCl (1M, 2×50 ml), destilliertem H₂O (2×50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen der flüchtigen Be standteile bis zur Trockne wurde ein farbloses Öl (390 mg, >95% Ausbeute) erhalten, dies wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,85 (s, 3H) ; 2, 0 (s, 3H) ; 2, 15 (2xs, 6H) ; 2, 20 (s, 3H) ; 2, 25 (s, 3H); 6,75 (m, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,0–7,20 (m, 10H); ³¹P-NMR (CDCl₃, 162 MHz): –11,8.
Beispiel 5
(R)–3,3',4,4',5,5'-Hexamethyl-6,6'-bis-diphenylphosphonylbiphenyl
Methode (a)
In einen trockenen 25 ml Schlenckkolben mit einem Rührstab unter Stickstoffatmosphäre wurden aufeinanderfolgend NiCl₂dppe (32 mg, 0,06 mMol), trockenes Dimethylformamid (1,5 ml) und Diphenylphosphin (0,15 ml, 0,87 mMol) zugegeben. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei 100°C eingesetzt, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Eine Lösung des Ausgangsmaterials (R)-Triflat (380 mg, 0,58 mMol) und DABCO (170 mg, 1,51 mMol) in trockenem Dimethylformamid (2 ml, +0,5 mMol Spülflüssigkeit) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 100°C für 16 h gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden unter Vakuum abgedampft, und das resultierende rötlich-braune Öl wurde direkt der Kurzwegchromatographie über Kieselgel mit Heptan/Dichlormethan als Elutionsmittel unterworfen. Dies ergab 160 mg des Produktes als weißen Schaum (40%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1, 60 (s, 6H) ; 2, 0 (s, 6H) ; 2, 25 (s, 6H) ; 6, 85 (m, 2H) ; 7, 15-7, 35 (m, 20H) ; ³¹P-NMR (CDCl₃, 162 MHz) : –13, 3.
Methode (b)
In einen trockenen 250 ml Schlenckkolben mit einem Rührstab unter Stickstoffatmosphäre wurden aufeinanderfolgend NiCl₂dppe (250 mg, 0,47 mMol), trockenes Dimethylformamid (15 ml) und Diphenylphosphin (2,1 ml, 12,0 mMol) zugegeben. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei 100°C gesetzt, und das Gemisch wurde für 30 min gerührt. Eine Lösung von optisch reinem Ausgangs-Triflat (4,5 g, 7,9 mMol) und DABCO (1,29 g, 11,5 mMol) in trockenem Dimethylformamid (25 ml, +2 × 5 ml Spülflüssigkeit) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 110°C für 16 h gerührt (¹H- und ³¹P-NMR zeigen vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials). Flüchtige Bestandteile wurden unter Hochvakuum bei 100–120°C abgedampft, und das resultierende rötlich-braune Öl wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgelöst, mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 25 ml) rückextrahiert. Die gemischten organischen Phasen wurden mit HCl (2M, 2 × 40 ml), Wasser (2 × 40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und durch ein Polster von Kieselgel filtriert. Eindampfen des Filtrates ergab 3,2 g der reinen Titelverbindung. Elution des Kieselerdepolsters mit Diethylether gefolgt von Eindampfen des Filtrates ergab ein Gemisch (2,5 g) der Titelverbindung und des entsprechenden Monophosphinoxids. Dieses Material wurde in einen trockenen 50 ml Schlenckkolben unter N₂ gegeben und mit o-Xylol (10 ml) verdünnt, und es wurde Trichlorsilan (2 ml, 20 mMol) zugegeben. Nach Erhitzen unter Rühren bei 70°C für 2 h wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und über Kieselgel filtriert und ergab weitere 2,0 g der Titelverbindung (kombinierte Ausbeute 5,2 g, 71% Ausbeute), identisch mit der in Methode (a) erhaltenen Verbindung.
Das Produkt von Beispiel 5 wird im folgenden als (R)-HexaPhemp beschrieben.
Beispiel 6
(R)–3,3'.4,4',5,5'-Hexamethyl-6,6'-bis (3,5-dimethylphenyl)- phosphonylbiphenyl
Die Titelverbindung wurde durch eine zu den Beispielen 1–5 analoge Reaktionsfolge hergestellt; ³¹P NMR (CDCl₃), 162 MHz): –13,0.
Beispiel 7
Synthese von HexaPhemp-RuCl₂-diaminkomplexen
Repräsentative Arbeitsweise für (R)-HexaPhemp-RuCl₂(S,S)-DPEN:
In einen trockenen 25 ml Schlenckkolben unter Stickstoffatmosphäre und mit Rührstab wurden (R)-HexaPhemp (18 mg, 0,03 Mol), [Ru(benzol)Cl₂]₂ (7,5 mg, 0,015 mMol) und trockenes, entgastes Dimethylformamid (1 ml) gegeben. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei 100°C gesetzt, und das Gemisch wurde für 20 min gerührt (blutrote Lösung). Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur (ca. 45 min) wurde (S,S)-Diphenylethylendiamin (DPEN) (7 mg, 0,033 mMol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 2 h gerührt. Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und das resultierende orange-gelbe Öl wurde mit Diethylether (2×1 ml) verrieben und abgedampft. Das resultierende rohe Pulver wurde als solches für Hydrierungsreaktionen verwendet. ³¹P-NMR (CDCl₃ 162 MHz): 45,2.
Die Komplexe (R)-HexaPhemp-RuCl₂-(R,R)-DPEN, (S)-HexaPhemp-RuCl_z-(S,S)-DPEN, (S)-HexaPhemp-RuCl₂-(R,R)-DPEN, (R) -HexaPhemp-RuCl₂- (R) -DAIPEN, (S) -HexaPhemp-RuCl₂- (S, S) - DACH und (S)-HexaPhemp-RuCl₂-(R,R)-DACH wurden jeweils nach einer vergleichbaren Arbeitsweise hergestellt. DAIPEN ist 1,1-Dianisyl-2-isopropyl-1,2-ethylendiamin; DACH ist trans-1,2-Diaminocyclohexan.
Beispiel 8
Enantioselektive Hydrierung von Acetophenon unter Verwendung von rohem (R)-HexaPhemp-RuCl₂-diaminkomplexen
In einen 50 ml Autoklaven wurden eine Auskleidung mit Rührstab und (R)-HexaPhemp-RuCl₂-(R)-DAIPEN (2,2 mg, 0,002 mMol) eingegeben. Der Autoklav wurde verschlossen, 3 mal mit Vakuum/Stickstoff und 5 mal mit Vakuum/Wasserstoff gespült.
Eine Lösung von Acetophenon (720 mg, 6,0 mMol) in trockenem, entgastem 2-Propanol (3,0 ml) wurde zugegeben, und der Autoklav wurde 8 mal mit Wasserstoff gespült. Eine Lösung von Kalium-t-butoxid in 2-Propanol (1,0M, 0,1 ml) wurde zugesetzt, der Reaktor wurde erneut 8 mal mit Wasserstoff gespült, und der Druck wurde auf 120 psi (8 bar) eingestellt. Das Gemisch wurde kräftig bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 20 min betrug die Wasserstoffaufnahme 44 psi (3 bar) und veränderte sich nicht in den nächsten 10 min, was eine vollständige Umwandlung anzeigt. Der Druck würde abgelassen, eine Teilmenge würde entnommen und analysiert. >99% Umwandlung wurde erreicht und (S)-l-Phenylethanol mit 90% ee erhalten. GC: Chirasil DEX CB, 100°C für 7 min, dann 30°C/min bis 200°C: 9,3 min (R), 9,5 min (S).
Ähnliche Versuche mit (R)-HexaPhemp-RuCl₂-(S,S)-DPEN und (R)-HexaPhemp-RuCl₂-(R,R)-DPEN ergaben >99% Umwandlung in 30 min und 1 h, sowie 48 bzw. 86% ee.
Die in den Beispielen 4 bis 8 beschriebenen Ligandenvorläufer, Liganden und Katalysatoren werden der absoluten Konfiguration R durch Korrelation mit veröffentlichten Werten von strukturell verwandten Verbindungen zugeordnet.
Beispiel 9
Enantioselektive Hydrierung von Acetophenon (Vergleichsversuche
Unter Verwendung eines Standardreaktionsprotokolls entsprechend Beispiel 8 und den schematisch angegebenen Bedingungen wurde ein direkter Vergleich zwischen Komplexen von (R)-HexaPhemp, BINAP (1) und BIPHEP (2) durchgeführt. Aus den in der folgenden Tabelle zusammengestellten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die (R)-HexaPhemp-Komplexe überlegen sind, sowohl hinsichtlich der katalytischen Aktivität, wie durch Reaktionszeiten zur Herbeiführung von vollständiger Substratumwandlung wiedergegeben wird, als auch Enantioselektivität.
Beispiel 10
Asymmetrische Hydrierung von 2-Methylchinoxalin unter Verwendung von HexaPhemp-RuCl₂-diamin-Komplexen
In eine Multiloch-Hydrierapparatur wurden eine 20 ml Auskleidung mit Rührstab und (S)-HexaPhemp-RuCl₂-(S,S)-DACH (5,8 mg, 0,006 mMol) eingegeben. Die Hydrierapparatur wurde mit Stickstoff gespült und dann bis auf 20 bar mit Wasserstoff unter Druck gesetzt. Der Druck wurde aufgehoben, und dieser Prozeß wurde 3 mal wiederholt. Zu der den Prekatalysator enthaltenden Zelle wurde durch die Injektionsöffnung eine Lösung von 2-Methylchinoxalin (von Aldrich; 72 mg, 0,50 mMol) in 2-Propanol (2 ml) zugegeben. Die Hydrierapparatur wurde 4 mal mit Wasserstoff gespült (bis 20 bar unter Druck gesetzt und dann entspannt). Zu der den Prekatalysator und das Substrat enthaltenden Zelle wurde 1 M Kalium-tert-butoxid in tert-Butanol (0,5 ml, 0,50 mMol) zugegeben. Die Hydrierapparatur wurde 4 mal mit Wasserstoff gespült (unter Druck gesetzt bis 20 bar und dann entspannt), und bis 15 bar mit Wasserstoff unter Druck gesetzt. Das Gemisch wurde kräftig bei 65°C für 20 h gerührt. Der Druck wurde aufgehoben, die Apparatur wurde mit Stickstoff gespült, und eine Teilmenge wurde analysiert (Trifluoracetatderivate). Dies zeigt 94% Substratumwandlung und ergab ein Produkt von 81% ee. GC: Chirasil DEX CB, 130°C für 10 min, dann 15°C/min bis 200°C. Enantiomere: 16,5 und 17,1 min.
Beispiel 11
[(S) -HexaPhemp-RuCl₂l₂NEt₃-komplex
[RuCl₂(COD)]_n (44 mg, 0,157 mMol) und (S)-HexaPhemp (100 mg, 0,165 mMol) wurden in einem 50 ml Youngskolben, ausgerüstet mit einem Doppelendfilter und einem 25 ml Schlenkkolben angeordnet. Die gesamte Apparatur wurde evakuiert und 3 mal mit N₂ rückgefüllt, um eine inerte Atmosphäre herzustellen. Toluol (wasserfrei, sauerstoffbefreit, 3,5 ml) und NEt₃ (0,35 ml) wurden dann zugegeben, und das System verschlossen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 140°C für 4 h gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde kein Niederschlag beobachtet. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf annähernd 2 ml konzentriert, und Et₂O (wasserfrei, sauerstoffbefreit, 10 ml) wurden zugesetzt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um ein oranges Pulver zu ergeben. ³¹P und ¹H NMR-Spektroskopie (Probe hergestellt unter Stickstoff unter Verwendung von getrocknetem und entgastem CDCl₃) zeigten, daß dies ein Gemisch von Ruthenium enthaltenden Komplexen mit einer Hauptspezies war, die mit den zuvor angegebenen Komplexen des Typs [RuCl₂(bisaryl-diphosphin)]₂NEt₃ übereinstimmten.
Beispiel 12
T(S) -HexaPhemp-Ru (CF₃CO₂)₂] -komplex
[RuCOD (CF₃CO₂) ₂]₂ (0, 033 mMol) und (S) -HexaPhemp (0, 066 mMol) wurden in einem 50 ml Schlenkkolben angeordnet. Die gesamte Apparatur wurde 3 mal mit N₂ evakuiert und rückgefüllt, um eine inerte Atmosphäre herzustellen. THF (wasserfrei, sauerstoffbefreit, 10 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne im Vakuum reduziert, und der resultierende braun gefärbte Feststoff wurde mit Hexan (10 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum während 3 h zeigte ³¹P{¹H} NMR-Spektroskopie (Probe hergestellt unter Stickstoff unter Verwendung von CDCl₃), daß das braun gefärbte Pulver der gewünschte Komplex war; ³¹P NMR (CDCl₃, 162 MHz) : 6 55, 6 (d) , 49, 5 (d).
Beispiel 13
Asymmetrische Hydrierung eines cyclischen Enamids
In einen trockenen Schlenkkolben unter Stickstoffatmosphäre und mit Rührstab wurden (S)-HexaPhemp (32 mg, 0,053 mMol), [Ru(benzol)C1₂]₂ (12,4 mg, 0,24 mMol) und trockenes, entgastes Dimethylformamid (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 110°C für 30 min gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Methanol (2 × 1 ml) wurde zu dem Rück stand zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde unter reduziertem Druck nach jeder Zugabe konzentriert. Der Rückstand wurde unter Stickstoff gelagert und direkt als ein Katalysator wie folgt verwendet.
Eine Auskleidung wurde mit cyclischem Enamid (1 mMol; hergestellt entsprechend der von Devocelle et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4551 beschriebenen Arbeitsweise) beschickt und in einem Hydrierbehälter angeordnet. Der Behälter wurde sorgfältig mehrere male mit Stickstoff gespült, dann wurden 5 ml entgastes Methanol zugegeben. Nach Rühren für wenige Minuten wurde der Katalysator (0,01 Mol-%) als eine Lösung in 1 ml Methanol zugegeben. Nach Rühren für wenige Minuten wurde der Behälter 3 mal mit Wasserstoff (150 psi; 12 bar) gespült, und dann wurde der Autoklav auf 150 psi (12 bar) unter Druck gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 20 h gerührt, und dann wurde es auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die chirale HPLC-Analyse zeigte 100 Umwandlung des Substrates zur Bildung von Amidprodukt mit 86% ee.
Beispiel 14
[(S)-HexaPhemp-Rh(COD)]BF₄
Unter N₂ wurde eine CH₂Cl₂-Lösung (5 ml) von (S) - HexaPhemp (0,165 mMol) tropfenweise während 10 min zu einer gerührten CH₂Cl₂-Lösung (5 ml) von [Rh(COD)₂]BF₄ (0,165 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter N₂ für 18 h gerührt, während dieser Zeit veränderte sich die Färbung des Reaktionsgemisches zu einem Blaßorange. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne im Vakuum reduziert, und der resultierende orange Feststoff wurde 3 mal mit Et₂O (4 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum für 3 h zeigten ¹H, ¹³C und ³¹P{¹H} NMR-Spektroskopie (Probe hergestellt unter Stickstoff unter Verwendung von getrocknetem und entgastem CDCl₃), daß das orange Pulver der gewünschte Komplex war; ³¹P NMR (CDCl₃, 162 MHz) : 6 26, 1 (s).

Claims

Enantiomer angereicherte Verbindung der Formel 5
oder des Gegen-Enantiomeren hiervon, in welcher Ar¹ und Ar² dieselbe oder verschiedene aromatische Gruppen von bis zu 20 C-Atomen darstellen.
Verbindung nach Anspruch 1, in welcher Ar¹ = Ar² ist.
Verbindung nach Anspruch 2, in welcher Ar¹ und Ar² jede Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren Alkyl- oder Alkoxygruppen, ist.
Verbindung nach Anspruch 3, in welcher Ar¹ und Ar² jede Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, in welcher Ar¹ und Ar² jede 3,5-Dimethylphenyl ist.
Übergangsmetallkomplex einer Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche.
Komplex nach Anspruch 6, in welchem das Metall Ruthenium ist.
Komplex nach Anspruch 7, der die Formel Ru(5)X₂ hat, worin X aus Halogenid, Carboxylat oder einem allylartigen Rest ausgewählt ist.
Komplex nach Anspruch 7, der die Formel Ru(5)X₂(DIA) hat, worin DIA ein chirales Diamin ist und X entweder Halogenid oder Carboxylat ist.
Komplex nach Anspruch 6, in welchem das Metall Rhodium ist.
Verfahren zur stereoselektiven Hydrierung eines Substrates, welches in Anwesenheit von eines Komplexes als Katalysator entsprechend einem der Ansprüche 6 bis 9 durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, bei welchem das Substrat wenigstens eine Bindung C=0 oder C=N hat, die hydriert wird.
Verfahren nach Anspruch 12, bei welchem das Substrat ein Imin ist und das Produkt ein chirales Amin ist.
Verfahren nach Anspruch 12, bei welchem das Substrat ein Keton ist und das Produkt ein chiraler Alkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 11, bei welchem das Substrat wenigstens eine Bindung C=C hat, die hydriert wird.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis 15, bei welchem das Substrat prochiral ist und das Produkt in enantiomer angereicherter Form gebildet wird.