CN109535025A - 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种3,3‑二氟环丁胺盐酸盐(I)的制备方法，所述方法包括如下步骤：化合物II酰胺化得到化合物III；再与氟化试剂反应得到化合物IV；然后经霍夫曼降解反应得到化合物V；最后成盐得到3,3‑二氟环丁胺盐酸盐(I)。与现有技术相比，本发明技术路线简洁，步骤较短，成本低廉，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，绿色环保，具有良好的应用价值。

Description

一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法。
背景技术：
急性髓细胞白血病(AML)是成人中最常见的急性白血病，中国的年发病率约1.6～2.3/10万，每年新发病人2.4万(APL除外)，其中60岁以上老年患者约8000人左右。每年在美国估计约有20,000 例新发病例，大多数AML患者最终会复发。R/R AML的愈后较差，五年生存率约为27％。对于6～10％的AML患者，IDH1酶突变会阻断正常的血液干细胞分化，从而导致急性白血病的发生。
2018年7月20日，癌症生物制药公司Agios Pharmaceuticals宣布，其抗癌药物Ivosidenib(商品名Tibsovo)获得美国FDA的批准，用于存在易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(R/R AML)成人患者，Tibsovo是一种针对IDH1酶的口服靶向抑制剂，也是首个且唯一一个获得FDA批准治疗IDH1突变R/R AML的药物。
专利WO2015010297公开了合成Ivosidenib的路线，其中3,3-二氟环丁胺盐酸盐，CAS号：637031-93-7，是合成Ivosidenib的重要中间体，结构式如式I。
专利WO2015010297、WO2013107291和WO2013107405中均公开两种以3-氧代环丁烷羧酸为原料制备3,3-二氟环丁胺盐酸盐的方法，路线如Scheme 1和Scheme 2所示。
此路线以3-氧代环丁烷羧酸为原料，经过氯化、取代、重排、与氟化试剂反应以及成盐五步反应得到3,3-二氟环丁胺盐酸盐。反应步骤较长，多次用到柱层析纯化，不适合工业化生产。
此路线同样是以3-氧代环丁烷羧酸为原料，经过五步反应得到 3,3-二氟环丁胺盐酸盐。反应步骤较长，需要氢气催化反应，且用到有毒的叠氮化试剂，易造成环境污染，不环保。
专利WO2013170186公开了一条反应步骤较少的合成路线，如 Scheme 3所示。
此路线以3-氧代环丁基氨基甲酸苄酯为原料，两步反应即可得到 3,3-二氟环丁胺盐酸盐，收率为51.57％。反应步骤简短，但是原料成本昂贵，合成成本较高，且第二步需要氢气催化，不适合工业化生产。
专利WO2012009678同样公开一种以3-氧代环丁烷羧酸为原料制备3,3-二氟环丁胺盐酸盐的方法，路线如Scheme 4所示。
此路线同样是以3-氧代环丁烷羧酸为原料，直接将羧基转化为苄基保护的氨基，此步收率仅为25％，三步反应收率仅为14.6％，整体收率较低，且操作复杂。
ZhangXiaoyan等人在文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,23(13),3947-3953；2013中报道一条以3-亚甲基环丁基甲腈为原料的制备方法，路线如Scheme 5所示。
此路线以3-亚甲基环丁基甲腈为原料，经五步反应得到3,3-二氟环丁胺盐酸盐，反应步骤较长，操作复杂。
发明内容：
为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明公开了一种3,3- 二氟环丁胺盐酸盐的制备方法。
具体工艺路线如下所示：
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
步骤a)：化合物II酰胺化得到得到化合物III；
步骤b)：化合物III与氟化试剂反应得到化合物IV；
步骤c)：化合物IV经霍夫曼降解反应得到化合物V；
步骤d)：化合物V与氯化氢溶液成盐得到化合物I；
进一步，步骤a)中所述酰胺化反应在滴加草酰氯条件下进行。
进一步，步骤a)中所述酰胺化反应选用氨水进行反应。
进一步，步骤b)中所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫(DAST)、 4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫(Fluolead)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)、HPDA氟化试剂，优选BAST。
进一步，步骤b)是在低温条件下反应，所述低温为0-10℃，优选0℃
进一步，步骤c)中所述的霍夫曼降解反应为化合物IV与次氯酸钠或次溴酸钠在碱性条件下进行，优选次氯酸钠。
进一步，步骤c)中所述碱性条件选用氢氧化钠。
进一步，步骤d)中所述成盐反应是化合物V在氯化氢乙酸乙酯溶液中反应。
本发明有益效果：
与现有技术相比，本发明使用的技术路线简洁，步骤较短，成本低廉，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，绿色环保，收率较高，适合工业化生产。
附图说明
图1化合物III的1HNMR图
图2化合物IV的1HNMR图
图3化合物I的1HNMR图
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1化合物III的制备
将10g 3-氧代环丁羧酸加入到100mL二氯甲烷中，加入3滴 N,N-二甲基甲酰胺，冰浴下滴加16.7g草酰氯，滴毕后升温至室温反应20h。在冰浴下向其中滴加32g浓氨水，滴毕后0℃反应2h。反应结束后，静置分层，水相用乙酸乙酯40mL萃取三次，合并有机相，浓缩至浆状，冷却至5℃搅拌1h，过滤，烘干，得到白色固体 7.1g，收率为71.6％。
实施例2化合物IV的制备
将10g化合物III加入到100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃，氮气保护下慢慢滴加29g BAST，0℃保温反应20h。反应结束后，将反应液慢慢加入到100g碎冰中，然后分批加入碳酸氢钠，调pH 至7.0，分液，将有机相浓缩至有固体析出，加入50mL正庚烷，冷却至室温搅拌30min，抽滤烘干得浅黄色固体8.4g，收率71％。
实施例3化合物IV的制备
将10g化合物III加入到100mL干燥二氯甲烷中，冷却至10℃。氮气保护下，将溶于50mL二氯甲烷中的44g Fluolead缓慢滴加至反应液中，10℃保温反应20h。反应结束后，将反应液慢慢加入到 100g碎冰中，然后分批加入碳酸氢钠，调pH至7.0，分液，将有机相浓缩至有固体析出，加入50mL正庚烷，冷却至室温搅拌30min，抽滤烘干得浅黄色固体8.0g，收率67％。
实施例4化合物V的制备
将14g化合物IV溶于40mL THF中，冷却至0℃。将8.3g氢氧化钠溶于90g次氯酸钠(10％)溶液中，缓慢滴加到反应液中，0℃反应5h，再加热至40℃反应2h，冷却至室温，分液，水相再用乙酸乙酯50mL萃取三次，合并有机相，浓缩至70mL，直接用于下一步投料。
实施例5化合物V的制备
将14g化合物IV溶于40mL THF中，冷却至0℃。将8.3g氢氧化钠溶于144g次溴酸钠(10％)溶液中，缓慢滴加到反应液中，0℃反应5h，再加热至40℃反应2h，冷却至室温，分液，水相再用乙酸乙酯50mL萃取三次，合并有机相，浓缩至70mL，直接用于下一步投料。
实施例6化合物I的制备
将40g 15％氯化氢乙酸乙酯溶液于室温下慢慢滴加到实施例4 中的所得的化合物Ⅴ的溶液中，滴毕，搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯20mL洗涤，烘干得类白色固体13.1g，收率88.4％。
实施例7化合物I的制备
将40g 15％氯化氢乙酸乙酯溶液于室温下慢慢滴加到实施例5 中的所得的化合物Ⅴ的溶液中，滴毕，搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯20mL洗涤，烘干得类白色固体12.2g，收率82.3％。

Claims (8)

1.一种化合物3,3-二氟环丁胺盐酸盐(I)的制备方法，其特征在于，
所述方法包括如下步骤：
步骤a)：化合物II酰胺化得到化合物III；
步骤b)：化合物III与氟化试剂反应得到化合物IV；
步骤c)：化合物IV经霍夫曼降解反应得到化合物V；
步骤d)：化合物V成盐得到化合物I；
具体路线如下所示：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述酰胺化反应在滴加草酰氯条件下进行。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述酰胺化反应选用氨水进行反应。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、HPDA氟化试剂。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)是在低温条件下反应，所述低温为0-10℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中所述的霍夫曼降解反应为化合物IV与次氯酸钠或次溴酸钠在碱性条件下进行。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤c)中所述碱性条件选用氢氧化钠。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d)中所述成盐反应是化合物V在氯化氢乙酸乙酯溶液中反应。
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