CN101528699A

CN101528699A - 杂环胆固醇酯转运蛋白抑制剂

Info

Publication number: CN101528699A
Application number: CNA200680050758XA
Authority: CN
Inventors: M·E·萨尔瓦蒂; H·芬莱; L·S·哈里克里什南; 蒋霁; J·A·约翰逊; M·G·卡莫; R·M·劳伦斯; M·M·米勒; 乔晓新; 王传明; 王裕丰; 杨武
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2005-11-23
Filing date: 2006-11-16
Publication date: 2009-09-09

Abstract

式Ia和Ib化合物，其中A，B，C和R₁描述于说明书中。

Description

杂环胆固醇酯转运蛋白抑制剂

发明领域

本发明提供胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、含有所述抑制剂的药物组合物和所述抑制剂在以下方面的应用：提高包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇在内的某些血浆脂质水平以及降低包括低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯的某些血浆水平，从而在包括人在内的某些哺乳动物(即在其血浆中具有CETP的哺乳动物)中治疗由HDL胆固醇的低水平和/或LDL-胆固醇和甘油三酯的高水平所影响的疾病，例如动脉粥样硬化和心血管病。

发明背景

在工业化国家，动脉粥样硬化及其相关的冠状动脉疾病(CAD)是死亡的主要原因。尽管尝试限制次要危险因素(吸烟、肥胖、缺乏锻炼)并用饮食调控和药物治疗对异常脂肪血症进行治疗，然而冠心病(CHD)在美国仍然是死亡的最普通的原因；其中，心血管病导致全部死亡人数的44％，而这些死亡人数中的53％与动脉粥样硬化冠心病有关。

动脉粥样硬化发生的危险与某些血浆脂质水平紧密相关。尽管高LDL-C也许是异常脂肪血症的最公认的形式，但其绝非是对CHD的唯一的重要脂质相关的贡献因素。低HDL-C也是已知的CHD的危险因素(Gordon，D.J.等人，“High-density Lipoprotein Cholesterol andCardiovascular Disease”，Circulation，79：8-15(1989))。

高LDL-胆固醇和甘油三酯水平与心血管病发生的危险呈正相关，而HDL-胆固醇的高水平与心血管病发生的危险呈负相关。因此，异常脂肪血症不是CHD的单一危险因素，而可能由一种或多种脂质畸变(lipid aberrations)构成。

在控制这些疾病依赖性物质的血浆水平的很多因素当中，胆固醇酯转运蛋白(CETP)活性影响所有三种。在包括人在内的多种动物中发现的该70,000道尔顿血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白颗粒之间转运胆固醇酯和甘油三酯，所述脂蛋白包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的净结果是降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇。据信，这种对脂蛋白状况的影响是前致动脉粥样硬化的，尤其是在其脂质状况构成CHD的增加的危险的个体中更是如此。

完全令人满意的提高HDL的疗法是不存在的。烟酸能够显著地提高HDL，但是具有降低依从性的严重的耐受问题。贝特类和HMG CoA还原酶抑制剂仅是有限地(约10-20％)提高HDL-C。结果表明，对能够显著提高血浆HDL水平，从而使动脉粥样硬化好转或减缓其进展的耐受良好的药物，有着很大的未被满足的医学需求。

因此，虽然有多种抗动脉粥样硬化疗法，但是在本领域中对其它替代疗法具有持续的需求和持续的研究。

发明概述

按照本发明，提供具有通式

的杂环化合物和相关的化合物，其中A、B、C和R₁定义如下。

通过使用各有效量的至少一种本文描述的化合物，提供了治疗、预防或减缓需要胆固醇酯转运蛋白抑制或抑制胆固醇酯转运蛋白的疾病的方法。

还提供包含治疗有效量的至少一种本文描述的化合物和可药用赋形剂或载体的药物组合物。所述组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂。

定义

术语“alk”或“烷基”是指具有1-12个碳原子或1-8个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基，庚基、辛基或前述的任何子集(subset)。术语“取代的烷基”是指被一个或多个基团(例如被上面在R₁₀的定义中描述的基团)，例如选自以下的基团取代的烷基：芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、碳环、取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、尿烷和磺酰基或者前述的任何子集。

术语“链烯基”是指具有2-12个碳原子或2-4个碳原子且至少一个碳-碳双键(顺式或反式)的直链或支链烃基，例如乙烯基。术语“取代的链烯基”是指被一个或多个基团(例如被上面在R₁₀的定义中描述的基团)，例如选自下列的基团取代的链烯基：芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、碳环、取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、尿烷和磺酰基，或者前述任何子集。

术语“炔基”是指具有2-12个碳原子或2-4个碳原子且至少一个碳-碳三键的烃基，例如乙炔基。术语“取代的炔基”是指被一个或多个基团(例如被上面在R₁₀的定义中描述的基团)，例如选自下列的基团取代的炔基：芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、碳环、取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、尿烷和磺酰基，或者前述的任何子集。

术语“芳基”是指含有芳族同素环(即烃)单环、二环或三环的基团，所述基团具有例如6至12个环单元，例如苯基、萘基和联苯基。苯基是芳基的一个实例。术语“取代的芳基”是指被一个或多个基团(例如被上面在R₁₀的定义中描述的基团)，例如选自下列的基团取代的芳基：烷基、取代的烷基、链烯基(任选取代的)、芳基(任选取代的)、杂环(任选取代的)、卤素、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基、(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、尿烷和磺酰基，或者前述的任何子集，其中一对或多对取代基与其连接的原子一起形成3-7元环。

术语“环烷基”是指3-15个碳原子的各自完全饱和和部分不饱和的单、双或三同素环基团。多环环烷基的环可以是稠合的、桥连的和/或经由一个或多个螺合点连接。术语“取代的环烷基”是指被一个或多个基团(例如被上面在R₁₀的定义中描述的基团)，例如选自下列基团取代的环烷基：芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、碳环、取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、尿烷和磺酰基，或者前述的任何子集。

术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴和碘。

术语“杂环”、“杂环的”、“杂环基团”或“杂环基”是指完全饱和或者部分或完全不饱和的，包括芳族(“杂芳基”)或非芳族在内的，在至少一个含有碳原子的环中含有至少一个杂原子的环状基团(例如3-13个环原子的单环、7-17个环原子的双环或10-20个环原子的三环系统，例如，在某些实施方案中，单环或双环含有总共3-10个环原子)。含有杂原子的杂环基的每一个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮原子和硫原子可以任选被氧化，并且氮原子可以任选被季铵化。杂环基可以连接在环或环系统的任何杂原子或碳原子上。多环杂环的环可以是稠合的、桥连的和/或经由一个或多个螺合点连接。多环环烷基的环可以是稠合的、桥连的和/或经由一个或多个螺合点连接。

例示性的单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、氮杂

基、4-哌啶酮基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四氢吡喃基、四唑基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、

等。

例示性的双环杂环基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、氮杂双环烷基(例如6-氮杂双环[3.2.1]辛烷)、氮杂螺烷基(例如1，4二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、三唑并吡啶基(例如1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)和六氢咪唑并吡啶基(例如1，5，6，7，8，8a-六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、等。

例示性的三环杂环基包括咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

术语“取代的杂环”、“取代的杂环的”、“取代的杂环基团”和“取代的杂环基”是指被一个或多个基团(例如被上面在R₁₀的定义中描述的基团)，例如选自下列的基团取代的杂环、杂环的和杂环基团：烷基、取代的烷基、链烯基、氧代基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、碳环(任选取代的)、卤素、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、氰基、硝基、酰氨基、氨基、取代的氨基、内酰胺、脲、尿烷、磺酰基或前述的任何子集，其中任选一对或多对取代基与其连接的原子一起形成3-7元环。

在整个说明书中，可以对基团及其取代基加以选择以提供稳定的部分和化合物。

式Ia和式Ib化合物形成盐或溶剂化物，所述盐或溶剂化物也属于本发明的范围之内。应当理解，除非另有说明，提及的式Ia或Ib化合物包括其盐。术语“盐”，如本文所用，表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。另外，如果式Ia和式Ib化合物既含有碱性部分又含有酸性部分，那么就可以形成两性离子(“内盐”)，该两性离子(“内盐”)包括在本文所用的术语“盐”之内。药理学可接受的(既无毒的生理学可接受的)盐是优选的，虽然其它盐也是(例如在制备过程中使用的分离或纯化步骤中)有用的。式Ia和Ib化合物的盐可以通过例如以下方法形成：将式Ia或Ib化合物与一定量例如一当量的酸或碱在介质中反应，所述介质是例如盐在其中沉淀的介质，或者在水介质中反应，然后冷冻干燥。

含有碱性部分的式Ia和式Ib化合物可以与多种有机或无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤代乙酸例如三氟乙酸形成的乙酸盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成的)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成的)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成的)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成的)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的)、磺酸盐(例如本文提到的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐例如对甲苯磺酸盐、十一酸盐等。

含有酸性部分的式Ia和式Ib化合物可以与多种有机和无机碱形成盐。例示性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱(例如有机胺)形成的盐，所述有机碱例如苄星、二环己基胺、哈胺(与N，N-二(二脱氢枞酸基)亚乙基二胺形成的)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。

含有碱性氮的基团可以用以下剂来季铵化：例如低级烷基卤(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂酰氯、溴和碘)、芳烷基卤(例如苄基和苯乙基溴)等。

可以在体内被转化以形成生物活性剂(即式Ia和式Ib化合物)的任何化合物是属于本发明的范围和精神之内的前药。

本文所用术语“前药”包括酯和碳酸酯，其是通过采用本领域技术人员已知的方法，将式Ia和Ib化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等而形成的。

多种形式的前药是本领域众所周知的，且描述于以下文献中：

a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等人，Ch.31(Academic Press，1996)；

b)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larson and H.Bundgaard，eds.Ch.5，pp.113-191(HarwoodAcademic Publishers，1991)；and

d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa andJoachim M.Mayer(Wiley-VCH，2003)。

所述参考文献本文引用作为参考。

此外，在其制备之后，优选分离和纯化本发明化合物，以获得含有等于或大于99％重量的式Ia或Ib化合物的组合物(“基本上纯的”化合物Ia或Ib)，其可以如本文所述使用或配制。这样的“基本上纯的”式Ia和Ib化合物也作为本发明的一部分而包括在本申请中。

当式Ia和Ib化合物及其盐可以以其互变异构体形式存在时，所有这样的互变异构体形式都作为本发明的一部分而包括在本申请中。

本发明化合物的所有立体异构体，例如由于多个不同取代基上的不对称碳原子而存在的立体异构体，包括对映体形式(其甚至可以在不存在不对称碳原子的情况下存在)和非对映体形式，都包括在本发明范围内。本发明化合物的单独立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以例如作为外消旋体混合，或者与所有其他或其他选择的立体异构体混合。

术语“包括”、“如”、“例如”等意指例示性的实施方案而不是限制本发明的范围。

发明详述

应当理解，可以将任何给出的例示性实施方案与一个或多个另外的例示性实施方案结合起来。

按照本发明，提供式Ia和式Ib化合物

或其立体异构体或前药或可药用盐形式，其中：

A是杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)＝O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆；和27)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

B是：

(a)苯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，19)-NHC(CN)NHR₆，20)-CONR₆R₆；和21)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；或者

(b)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，19)-NHC(CN)NHR₆，20)-CONR₆R₆；和21)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

C是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，17)-NHC(CN)NHR₆；和18)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(b)链烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基；和15)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，17)-NHC(CN)NHR₆；和18)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；或者

(d)杂环，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，17)-NHC(CN)NHR₆；和18)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NR₂R₃，-C(O)OR₄，-SO₂R₅，-CSNHR₇，-CR₈R₈R₈，-C(S)R₃或-C(＝NR₃)O烷基；

R₂是：

(a)H；

(b)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，19)-NHC(CN)NHR₆；和20)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(c)链烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₆，19)-S(O)_pR₆，20)-SO₂NHR₆，21)-COOR₆，22)-NHC(CN)NHR₆；和23)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；或者

(d)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CO(C₁-C₆)-烷基，16)-COOH，17)-CO₂(C₁-C₆)-烷基，18)-CONR₆R₆，19)(C₂-C₆)-链烯基，20)(C₂-C₆)-炔基；和21)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₃是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-CONR₆R₆，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)(C₂-C₆)-炔基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，19)-NHC(CN)NHR₆；和20)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，23)-NHC(CN)NHR₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，23)-NHC(CN)NHR₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，23)-NHC(CN)NHR₆；和24)环烷基，

其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，23)-NHC(CN)NHR₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；或者

(f)链烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₆，19)-S(O)_pR₆，20)-SO₂NHR₆，21)-COOR₆，22)-NHC(CN)NHR₆；和23)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

或者R₂和R₃一起形成3-9元环，所述环任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R₂₀取代；

R₄是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，23)-NHC(CN)NHR₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(d)(C₂-C₆)-链烯基；或者

(e)(C₂-C₆)-炔基；

R₅是芳基烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，23)-NHC(CN)NHR₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)-COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)＝O，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)_pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，22)-NHC(CN)NHR₃₆；和23)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)＝O，19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-S(O)_pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，24)-NHC(CN)NHR₃₆；和25)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆；和26)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆；和26)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆；和26)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；或者

(f)氢；

或者两个R₆一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₇是芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，23)-NHC(CN)NHR₂₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₈可以独立地是：

(a)H；

(b)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)芳基(C₂-C₆)-炔基，14)-CONR₂₆R₂₆，15)＝O，16)(C₂-C₆)-炔基，17)-COR₂₆，18)-S(O)_pR₂₆，19)-SO₂NHR₂₆，20)-COOR₂₆，21)-NHC(CN)NHR₂₆；和22)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(c)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，23)-NHC(CN)NHR₂₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(d)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，23)-NHC(CN)NHR₂₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(e)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，23)-NHC(CN)NHR₂₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；或者

(f)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，23)-NHC(CN)NHR₂₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

或者两个R₈一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R₂₀取代；

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C＝O)O_r]_s芳基，其中芳基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C＝O)O_r]_s(C₂-C₈)-链烯基，其中链烯基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(d)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(e)任选被一个或多个R₂₀取代的杂环基；(f)-CONR₂₆R₂₆；(g)-(C₂-C₆)-炔基；(h)-COR₂₆；(i)-S(O)_pR₂₆；(j)-SO₂NHR₂₆；(k)-COOR₂₆；(l)-NHC(CN)NHR₂₆；或者m)-[(C＝O)O_r]_s环烷基，其中环烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；

或R₉和R₁₀与其连接的氮一起形成3-8元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R₂₀取代；

R₂₀是：(a)卤素；(b)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(i)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(j)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(k)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(l)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(m)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)(C₂-C₆)-链烯基；(p)＝O；(q)-(C₂-C₆)-炔基；(r)-COR₂₆；(s)-S(O)_pR₂₆；(t)-SO₂NHR₂₆；(u)-COOR₂₆；(v)-NHC(CN)NHR₂₆；(w)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(x)环烷基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；或者(y)-CONR₂₆R₂₆；

R₂₁是：(a)卤素；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基；(i)芳基烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳基烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)-CONR₂₆R₂₆；(p)(C₂-C₆)-链烯基；(q)＝O；(r)(C₂-C₆)-炔基；(s)环烷基；(t)环烷基烷基；(u)-COR₂₆；(v)-S(O)_pR₂₆；(w)-SO₂NHR₂₆；(x)-COOR₂₆；或者(y)-NHC(CN)NHR₂₆；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)-COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)＝O，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)_pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，22)-NHC(CN)NHR₃₆；和23)环烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)＝O，19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-S(O)_pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，24)-NHC(CN)NHR₃₆；和25)环烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆；和26)环烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆；和26)环烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代；

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆；和26)环烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代；或者

(f)氢；

或者两个R₂₆一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R₄₀取代；

R₂₉和R₃₀独立地是氢，-[(C＝O)O_r]_s芳基，-[(C＝O)O_r]_s链烯基，-[(C＝O)O_r]_s烷基，杂环基，-CONR₄₆R₄₆，炔基，-COR₃₆，-S(O)_pR₃₆，-SO₂NHR₃₆，-COOR₃₆，-C(CN)NHR₃₆，或环烷基，其中芳基，烷基，链烯基，环烷基或杂环基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

或者R₂₉和R₃₀与其连接的氮一起形成3-8元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R₄₀取代；

R₃₆，在每一出现的情况下，独立地是烷基，芳基，环烷基，杂芳基或除杂芳基外的杂环基，其中烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

R₄₀是卤素，-OH，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，硝基，-NR₄₉R₅₀，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，-CONR₄₉R₅₀，链烯基，芳基烷氧基，＝O，炔基，环烷基，环烷基烷基，-COR₄₉，-S(O)_pR₄₉，-SO₂NHR₄₉，-COOR₄₉，或-NHC(CN)NHR₄₉；

R₄₉和R₅₀，在每一出现的情况下，独立地是氢，烷基，芳基，环烷基，杂芳基或除杂芳基外的杂环基；

r是0-5；

s是0-4；并且

p是1或2。

在一个实施方案中，提供本发明化合物，其中所述化合物是式Ia化合物

在另一实施方案中，提供本发明化合物，其中：

A是杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)＝O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，和20)-NHC(CN)NHR₆；

B是：

(a)苯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，和19)-NHC(CN)NHR₆；或者

(b)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，和19)-NHC(CN)NHR₆；

C是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，和17)-NHC(CN)NHR₆；

(b)链烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；或者

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆和17)-NHC(CN)NHR₆；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NR₂R₃，-C(O)OR₄，-SO₂R₅，-CSNHR₇，-CR₈R₈R₈，-C(S)R₃，或-C(＝NR₃)O烷基；

R₂是：

(a)H；

(b)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，和19)-NHC(CN)NHR₆；

(c)链烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₆，19)-S(O)_pR₆，20)-SO₂NHR₆，21)-COOR₆，和22)-NHC(CN)NHR₆；或者

(d)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CO(C₁-C₆)-烷基，16)-COOH，17)-CO₂(C₁-C₆)-烷基，18)-CONR₆R₆，19)(C₂-C₆)-链烯基，和20)(C₂-C₆)-炔基；

R₃是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-CONR₆R₆，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)(C₂-C₆)-炔基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，和19)-NHC(CN)NHR₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，和23)-NHC(CN)NHR₆；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，和23)-NHC(CN)NHR₆；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，和23)-NHC(CN)NHR₆；

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，和23)-NHC(CN)NHR₆；或者

(f)链烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₆，19)-S(O)_pR₆，20)-SO₂NHR₆，21)-COOR₆，和22)-NHC(CN)NHR₆；

或者R₂和R₃一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R₂₀取代；

R₄是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，和23)-NHC(CN)NHR₆；

(d)(C₂-C₆)-链烯基；或者

(e)(C₂-C₆)-炔基；

R₅是芳基烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，和23)-NHC(CN)NHR₆；

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)-COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)＝O，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)_pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，和22)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)＝O，19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-S(O)_pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；或者

(f)氢；

或者两个R₆一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R₂₀取代；

R₇是芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，和23)-NHC(CN)NHR₂₆；

R₈可以独立地是：

(a)H；

(b)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)芳基(C₂-C₆)-炔基，14)-CONR₂₆R₂₆，15)＝O，16)(C₂-C₆)-炔基，17)-COR₂₆，18)-S(O)_pR₂₆，19)-SO₂NHR₂₆，20)-COOR₂₆，和21)-NHC(CN)NHR₂₆；

(c)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，和23)-NHC(CN)NHR₂₆；

(d)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，和23)-NHC(CN)NHR₂₆；

(e)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，和23)-NHC(CN)NHR₂₆；或者

(f)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，和23)-NHC(CN)NHR₂₆；

或者两个R₈一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且任选被一个或多个R₂₀取代；

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C＝O)O_r]_s芳基，其中芳基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C＝O)O_r]_s(C₂-C₈)-链烯基，其中链烯基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(d)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代，(e)任选被一个或多个R₂₀取代的杂环基；(f)-CONR₂₆R₂₆；(g)-(C₂-C₆)-炔基；(h)-COR₂₆；(i)-S(O)_pR₂₆；(j)-SO₂NHR₂₆；(k)-COOR₂₆；或者(l)-NHC(CN)NHR₂₆；

或者R₉和R₁₀与其连接的氮一起形成3-8元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R₂₀取代；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)-COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)＝O，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)_pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，和22)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)＝O，19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-S(O)_pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；或者

(f)氢；

R₂₉和R₃₀独立地是氢，-[(C＝O)O_r]_s芳基，-[(C＝O)O_r]_s链烯基，-[(C＝O)O_r]_s烷基，杂环基，-CONR₄₆R₄₆，炔基，-COR₃₆，-S(O)_pR₃₆，-SO₂NHR₃₆，-COOR₃₆，或-C(CN)NHR₃₆，其中芳基，烷基，链烯基或杂环基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

r是0-5：

s是0-4；并且

p是1或2。

在还另一实施方案中，提供本发明化合物，其中：

A是杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)＝O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，和20)-NHC(CN)NHR₆；

B是：

(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，和19)-NHC(CN)NHR₆；或者(b)杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，和19)-NHC(CN)NHR₆；

C是：

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，和17)-NHC(CN)NHR₆；

R₂是：

(a)H；

R₃是：

R₄是：

(d)(C₂-C₆)-链烯基；或者

(e)(C₂-C₆)-炔基；

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

(a)H；

(c)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，20)-S(O)_pR₂₆，21)-SO₂NHR₂₆，22)-COOR₂₆，和23)-NHC(CN)NHR₂₆；

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C＝O)O_r]_s芳基，其中芳基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C＝O)O_r]_s(C₂-C₈)-链烯基，其中链烯基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(d)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(e)任选被一个或多个R₂₀取代的杂环基；(f)-CONR₂₆R₂₆；(g)-(C₂-C₆)-炔基；(h)-COR₂₆；(i)-S(O)_pR₂₆；(j)-SO₂NHR₂₆；(k)-COOR₂₆；或者(l)-NHC(CN)NHR₂₆；

或者R₉和R₁₀与其连接的氮一起形成3-8元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且可以任选被一个或多个R₂₀取代：

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

或者R₂₉和R₃₀与其连接的氮一起形成3-8元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且可以任选被一个或多个R₄₀取代；

r是0-5：

s是0-4；并且

p是1或2。

在还另一实施方案中，提供本发明化合物，其中：

A是含有氮或氧的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，和16)＝O；

B是：

(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；或者

(b)含有氮的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C是烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OR₆，3)-NR₉R₁₀，4)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，5)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，6)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，7)-CONR₆R₆，和8)-COOR₆；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NR₂R₃，-C(O)OR₄，或-CH₂R₈；

R₂是：

(a)H；

(b)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，和16)-COOR₆；

(c)链烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₆，和19)-COOR₆；或者

R₃是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-CONR₆R₆，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)(C₂-C₆)-炔基，15)-COR₆，和16)-COOR₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；或者

(f)链烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₆，和19)-COOR₆；

或者R₂和R₃一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₄是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；或者

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)芳基(C₂-C₆)-炔基，14)-CONR₂₆R₂₆，15)＝O，16)(C₂-C₆)-炔基，17)-COR₂₆，和18)-COOR₂₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，和20)-COOR₂₆；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，和20)-COOR₂₆；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，和20)-COOR₂₆；或者

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，和20)-COOR₂₆；

或者两个R₈一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C＝O)O_r]_s芳基，其中芳基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基t其中烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；或者(d)任选被一个或多个R₂₀取代的杂环基；

R₂₀是：(a)卤素；(b)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(i)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(j)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(k)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(l)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(m)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)(C₂-C₆)-链烯基；(p)-(C₂-C₆)-炔基；(q)-COR₂₆；(r)-COOR₂₆；(s)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(t)环烷基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；或者(u)-CONR₂₆R₂₆；

R₂₁是：(a)卤素；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基；(i)芳基烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳基烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)-CONR₂₆R₂₆；(p)(C₂-C₆)-链烯基；(q)(C₂-C₆)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR₂₆；或者(u)-COOR₂₆；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₂₉和R₃₀独立地是氢，-[(C＝O)O_r]_s芳基，-[(C＝O)O_r]_s烷基，或杂环基，其中芳基，烷基或杂环基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

R₄₀是卤素，-OH，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，硝基，-NR₄₉R₅₀，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，-CONR₄₉R₅₀，链烯基，芳基烷氧基，＝O，炔基，环烷基，环烷基烷基，-COR₄₉或-COOR₄₉；

R₄₉和R₅₀，在每一出现的情况下，独立地是氢，烷基，芳基，杂芳基或除杂芳基外的杂环基；

r是0-3；

s是0-2；并且

p是1或2。

在一个实施方案中，提供本发明化合物，其中：

A是含有氮或氧的5-10元杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，和16)＝O；

B是：

(b)含有氮的6-10元杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C是烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OR₆，3)-NR₉R₁₀，4)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，5)含有氮的杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，6)-CONR₆R₆，和7)-COOR₆；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NR₂R₃，或-CH₂R₈；

R₂是：

(a)H；

(b)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，和16)-COOR₆；或者

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CO(C₁-C₆)-烷基，16)-COOH，17)-CO₂(C₁-C₆)-烷基，18)-CONR₆R₆，19)(C₂-C₆)-链烯基，和20)(C₂-C₆)-炔基；

R₃是：

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；或者

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)芳基(C₂-C₆)-炔基，14)-CONR₂₆R₂₆，15)＝O，16)(C₂-C₆)-炔基，17)-COR₂₆和18)-COOR₂₆；

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C＝O)O_r]_s芳基，其中芳基可以任选被一个或多个R₂₀取代；或者(c)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₂₉和R₃₀独立地是氢，-[(C＝O)O_r]_s芳基，或-[(C＝O)O_r]_s烷基，其中芳基或烷基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

R₄₉和R₅₀，在每一出现的情况下，独立地是氢，烷基，芳基或杂芳基；

r是0-2；

s是0-1；和

p是1或2。

在另一实施方案中，提供本发明化合物，其中：

A是含有氮的6元杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，和16)＝O；

B是：

(b)含有氮的6元杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C是烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)苯基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，或3)含有氮的5或6元杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NR₂R₃，或-CH₂R₈；

R₂是：

(a)H；或

R₃是：

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀)，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；或者

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；或者(b)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₂₉和R₃₀独立地是氢或-[(C＝O)O_r]_s烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

r是0-2；

s是0-1；和

p是1或2。

在还另一实施方案中，提供本发明化合物，其中：

A是吡啶基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，和16)＝O；

B是苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C是烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)苯基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，或2)含有氮的5或6元杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NHR₃，或-CH₂R₈；

R₃是：

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₃₆，在每一出现的情况下，独立地是烷基，芳基，杂芳基或除杂芳基外的杂环基，其中烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

R₄₀是卤素，-OH，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，硝基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，链烯基，芳基烷氧基，＝O，炔基，环烷基或环烷基烷基；

r是0-2；

s是0-1；和

p是1或2。

在还另一实施方案中，提供本发明化合物，其中：

A是吡啶基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，和16)＝O；

B是苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C是甲基苯基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NHR₃，或-CH₂R₈；

R₃是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-CONR₆R₆，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)(C₂-C₆)-炔基，15)-COR₆，和16)-COOR₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；或者

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，和20)-COOR₆；

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)-COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)＝O，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₃₆，19)-SO₂NHR₃₆，20)-COOR₃₆，和21)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)＝O，19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-SO₂NHR₃₆，22)-COOR₃₆，和23)-NHC(CN)NHR₃₆；

(c)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；或者

(d)氢；

R₈可以独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)芳基(C₂-C₆)-炔基，14)-CONR₂₆R₂₆，15)＝O，16)(C₂-C₆)-炔基，17)-COR₂₆，和18)-COOR₂₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，和20)-COOR₂₆；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，和20)-COOR₂₆；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，和20)-COOR₂₆；或者

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)(C₂-C₆)-链烯基，16)-CONR₂₆R₂₆，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₂₆，和20)-COOR₂₆；

R₂₀是：(a)卤素；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(i)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(j)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(k)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(l)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(m)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)(C₂-C₆)-链烯基；(p)-(C₂-C₆)-炔基；(q)-COR₂₆；(r)-COOR₂₆，s)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(t)环烷基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；或者(u)-CONR₂₆R₂₆；

R₂₁是：(a)卤素；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基；(i)芳基烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳基烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)-CONR₂₆R₂₆；(p)(C₂-C₆)-链烯基；(q)(C₂-C₆)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR₂₆，或(u)-COOR₂₆；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)-COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)＝O，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₃₆，19)-SO₂NHR₃₆，20)-COOR₃₆，和21)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)＝O，19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-SO₂NHR₃₆，22)-COOR₃₆，和23)-NHC(CN)NHR₃₆；

(c)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)＝O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；或者

(d)氢；

R₃₆，在每一出现的情况下，独立地是烷基，芳基或杂芳基，其中烷基，芳基或杂芳基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

r是0-2；并且

s是0-1。

在一个实施方案中，提供本发明化合物，其中：

A是吡啶基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)卤代(C₁-C₆)烷基，和14)-COR₆；

B是苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和13)卤代(C₁-C₆)烷基；

C是甲基苯基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NHR₃，或-CH₂R₈；

R₃是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)卤代(C₁-C₆)烷基，11)(C₂-C₆)-链烯基，12)(C₂-C₆)-炔基，13)-COR₆，和14)-COOR₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)卤代(C₁-C₆)烷基，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，16)-COR₆，和17)-COOR₆；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)卤代(C₁-C₆)烷基，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，16)-COR₆，和17)-COOR₆；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)卤代(C₁-C₆)烷基，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，16)-COR₆，和17)-COOR₆；或者

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)卤代(C₁-C₆)烷基，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，16)-COR₆，和17)-COOR₆；

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)-COOH，14)(C₂-C₆)-炔基，15)-COR₃₆和16)-COOR₃₆；或者

(b)氢；

R₈可以独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)卤代(C₁-C₆)烷基，11)(C₂-C₆)-链烯基，12)(C₂-C₆)-炔基，13)-COR₂₆，和14)-COOR₂₆；

(b)芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)卤代(C₁-C₆)烷基，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，16)-COR₂₆，和17)-COOR₂₆；

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)卤代(C₁-C₆)烷基，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，16)-COR₂₆，和17)-COOR₂₆；

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)卤代(C₁-C₆)烷基，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，16)-COR₂₆，和17)-COOR₂₆；或者

(e)除杂芳基外的杂环基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，8)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)卤代(C₁-C₆)烷基，14)(C₂-C₆)-链烯基，15)(C₂-C₆)-炔基，16)-COR₂₆，和17)-COOR₂₆；

R₂₀是：(a)卤素；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(h)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(i)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(j)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(k)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(l)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(m)卤代(C₁-C₆)烷基；(n)(C₂-C₆)-链烯基；(o)-(C₂-C₆)-炔基；(p)-COR₂₆；(q)-COOR₂₆；(r)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；或者(s)环烷基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；

R₂₁是：(a)卤素；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基；(h)芳基烷基；(i)杂芳基；(j)杂芳基烷基；(k)杂环基；(l)杂环基烷基；(m)卤代(C₁-C₆)烷基；(n)(C₂-C₆)-链烯基；(o)(C₂-C₆)-炔基；(p)环烷基；(q)环烷基烷基；(r)-COR₂₆；或者(s)-COOR₂₆；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)-COOH，14)(C₂-C₆)-炔基，15)-COR₃₆，or16)-COOR₃₆；或者

(b)氢；

R₃₆，在每一出现的情况下，独立地是烷基，芳基或杂芳基，其中烷基，芳基或杂芳基可以任选被一个或多个R₄₀取代；并且

R₄₀是卤素，-OH，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，硝基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，链烯基，芳基烷氧基，炔基，环烷基或环烷基烷基.

还按照本发明，本发明的化合物是这样的化合物，其中：

A是：

B是：

C是：

R₁是：

(a)-C(O)R₃，其中R₃：

(b)-C(O)NHR₃，其中R₃是：

(c)-C(O)NR₂R₃，其中NR₂R₃是：

(d)-C(O)OR₄其中R₄是：

(e)-SO₂R₅其中R₅是：

(f)-CSNHR₇其中R₇是：

(g)-CH₂R₈其中R₈是：

(h)-C(S)R₃，其中R₃是：

(i)-C(＝NR₃)O烷基，其中R₃是：

还按照本发明，提供式Ia化合物，其中：

或其立体异构体或前药或可药用盐形式，其中：

A是：

B是：

C是：

R₁是H或：

(a)-C(O)R₃，其中R₃：

(b)-C(O)NHR₃，其中R₃是：

(c)-C(O)NR₂R₃，其中NR₂R₃是：

(d)-C(O)OR₄其中R₄是：

(e)-SO₂R₅其中R₅是：

(f)-CSNHR₇其中R₇是：

(g)-CH₂R₈其中R₈是：

(h)-C(S)R₃，其中R₃：

在另一实施方案中，提供式Ib化合物，其中：

或其立体异构体或前药或可药用盐形式，其中：

A是：

B是：

C是：

R₁是：

(a)-C(O)R₃，其中R₃：

(b)-C(O)NHR₃，其中R₃是：

(c)-C(O)NR₂R₃，其中-NR₂R₃部分是：

(d)-C(O)OR₄，其中R₄是：

在另一实施方案中，本发明化合物选自实施例中例示的化合物。

在还另一实施方案中，药物组合物由本发明化合物单独或者与可药用载体和/或至少一种另外的治疗剂共同构成。

在还另一实施方案中，提供抑制胆固醇酯转运蛋白的方法，所述方法包括向需要治疗的哺乳动物给药本发明化合物和/或药物组合物。

在一个实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防动脉粥样硬化、周围血管病、异常脂肪血症、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管再狭窄(angioplastic restenosis)、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素血症或减缓上述疾病进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物(包括雄性或雌性人类在内)中治疗、预防阿尔茨海默病，动脉粥样硬化，静脉血栓形成，冠状动脉病，冠心病，冠状血管病，周围血管病，异常脂肪血症，高β-脂蛋白血症，低α-脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管病，心绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管再狭窄(angioplastic restenosis)，高血压，糖尿病血管并发症，肥胖症或内毒素血症或减缓上述疾病进展的方法。

在另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防动脉粥样硬化或减缓动脉粥样硬化进展的量的本发明化合物和/或可药用组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防动脉粥样硬化或减缓动脉粥样硬化进展的方法。

在另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防周围血管疾病或减缓周围血管疾病进展的量的本发明化合物和/或可药用组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防周围血管疾病或减缓周围血管疾病发展的方法。

在还另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防异常脂肪血症或减缓异常脂肪血症进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防异常脂肪血症或减缓异常脂肪血症进展的方法。

在还另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防高β-脂蛋白血症或减缓高β-脂蛋白血症进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防高β-脂蛋白血症或减缓高β-脂蛋白血症进展的方法。

在一个实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防低α-脂蛋白血症或减缓低α-脂蛋白血症进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防低α-脂蛋白血症或减缓低α-脂蛋白血症进展的方法。

在另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防高胆固醇血症或减缓高胆固醇血症进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防高胆固醇血症或减缓高胆固醇血症的方法。

在还另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防高甘油三酯血症或减缓高甘油三酯血症进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防高甘油三酯血症或减缓高甘油三酯血症的进展的方法。

在还另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防家族性高胆固醇血症或减缓家族性高胆固醇血症进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防家族性高胆固醇血症或减缓家族性高胆固醇血症的进展的方法。

在一个实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防心血管病或减缓心血管病进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防心血管病或减缓心血管病的进展的方法。

在另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防心绞痛或减缓心绞痛进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防心绞痛或减缓心绞痛进展的方法。

在还另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防缺血或减缓缺血进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防缺血或减缓缺血进展的方法。

在还另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防心脏缺血或减缓心脏缺血进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防心脏缺血或减缓心脏缺血进展的方法。

在一个实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防卒中或减缓卒中进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防卒中或减缓卒中进展的方法。

在一个实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防心肌梗死或减缓心肌梗死进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防心肌梗死或减缓心肌梗死进展的方法。

在另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防再灌注损伤或减缓再灌注损伤进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防再灌注损伤或减缓再灌注损伤的方法。

在另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防血管再狭窄(angioplastic restenosis)或减缓血管再狭窄进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防血管再狭窄或减缓血管再狭窄进展的方法。

在还另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防高血压或减缓高血压进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防高血压或减缓高血压的进展的方法。

在还另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防糖尿病血管并发症或减缓糖尿病血管并发症进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防糖尿病血管并发症或减缓糖尿病血管并发症的进展的方法。

在还另一实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防肥胖症或减缓肥胖症进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防肥胖症或减缓肥胖症的进展的方法。

在一个实施方案中，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防内毒素血症或减缓内毒素血症进展的量的本发明化合物和/或药物组合物，提供在哺乳动物中治疗、预防内毒素血症或减缓内毒素血症的进展的方法。

在另一实施方案中，提供治疗、预防需要胆固醇酯转运蛋白抑制剂治疗的疾病或减缓胆固醇酯转运蛋白抑制剂治疗的疾病进展的方法，所述方法包括向需要治疗、预防或减缓的哺乳动物同时或依次给药治疗有效量的本发明化合物或至少一种另外的治疗剂。

在还另一实施方案中，提供抑制残粒脂蛋白产生的方法，所示方法包括向哺乳动物给药本发明化合物和/或药物组合物。

在还另一实施方案中，提供在哺乳动物中提供HDL胆固醇的方法，所述方法包括向需要这样治疗的哺乳动物给药本发明化合物和/或药物组合物。

合成

通常，本发明化合物可以通过像下面反应方案A-N中举例说明的方法来制备。本发明例示化合物是通过下面实施例中举例说明的方法制备的。溶剂、温度、压力和其它反应条件可以很容易地由本领域的普通技术人员来选择。起始材料是可以从市场上买到的或者可以很容易地由本领域的普通技术人员来制备。可以采用组合技术来制备化合物，例如当中间体具有适于这些技术的基团时。

反应方案A

如反应方案A中所图解说明，可以将式II试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求连接到式II试剂上的至少一个取代基(X)是腈基)与式III试剂(其中B如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是卤素取代基，例如溴)合并，然后用碱例如nBuLi处理。或者，可以将式II取代的苯基试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基(X)是醛基或卤素取代基，例如溴)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是卤素取代基，例如溴，或醛基)合并，然后用碱例如nBuLi处理。或者，可以将式II取代的苯基试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基(X)是醛基或卤素取代基，例如溴)与式III(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是卤素取代基，例如溴，或醛基)合并，然后用碱例如nBuLi处理，然后用氧化剂例如MnO₄或Jones′试剂处理。然后可以将所得混合物用三烷基甲硅烷基卤试剂例如三甲基甲硅烷基氯处理，产生式IV的三甲基甲硅烷基亚胺中间体。对本领域的技术人员显而易见的是，可以将式II试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基是卤素取代基，例如溴)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是腈基)合并，然后用碱例如nBuLi处理。然后可以将所得混合物用三烷基甲硅烷基卤试剂例如三甲基甲硅烷基氯处理，产生了式IV的三甲基甲硅烷基亚胺中间体。可以向式IV亚胺中间体内加入式V的有机金属试剂，例如烷基锂络合物、溴化镁络合物或氯化镁络合物或溴化锌或氯化锌络合物(其中金属卤化物络合物是由其中C的构成如同式Ia和Ib项下所描述的试剂制得)，然后用酸例如HCl处理以除去甲硅烷基，产生式VI外消旋中间体。经由下述的途径，如前文反应方案中所描述，式VI外消旋中间体可以供产生式Ia或Ib化合物之用。

反应方案B

如反应方案B中所图解说明，可以将式II试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基(X)是腈基)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是卤素取代基，例如溴)合并，然后用碱例如nBuLi处理。或者，可以将式II取代的苯基试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基(X)是醛基或卤素取代基，例如溴)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是卤素取代基，例如溴，或醛基)合并，然后用碱例如nBuLi处理，然后用氧化剂例如MnO₄或Jones′试剂处理。然后将所得化合物用取代的亚磺酰胺试剂例如4-甲基苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以及Ti(OEt)₄处理，产生式VII的磺酰基亚胺中间体。对于本领域技术人员显而易见的是，可以将式II试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基(X)是卤素取代基，例如溴)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是腈基)合并，然后用碱例如nBuLi处理。然后将所得混合物用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以及Ti(OEt)₄处理，产生式VII的亚磺酰基亚胺中间体。可以向式VII的亚磺酰基酰亚胺中间体内加入式V金属卤化物试剂例如烷基锂络合物、溴化镁或氯化镁络合物或者溴化锌或氯化锌络合物，其中金属卤化物络合物是由其中C的构成如同式Ia和Ib项下所描述的试剂制得的，用或不用路易斯酸，例如BF₃·(Et)₂O，然后用酸例如HCl处理以水解亚磺酰胺，产生式VIa和VIb中间体。通过应用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域技术人员可以分别富集形成(R)对映体(式VIa)-相对于(S)对映体(式VIb)或者富集形成(S)对映体(式VIb)-相对于(R)对映体(式VIa)。经由将要描述的途径，如前面反应方案中所描述，式VIa和VIb的倒数第二个中间体可以供产生式Ia或Ib化合物之用。

反应方案C

如反应方案C中图解说明，可以将式II试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是卤素，例如溴化物)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是烷基酯基团，例如甲基或乙基酯)合并，然后用碱例如nBuLi处理。然后将所得混合物用取代的亚磺酰胺试剂例如4-甲基苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以及Ti(OEt)₄处理，产生式VII的亚磺酰基亚胺。对于本领域技术人员显而易见的是，可以将式II试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基(X)是烷基酯，例如甲基或乙基酯)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是卤化物，例如溴化物)合并，然后用碱例如nBuLi处理。然后可以将所得混合物用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以及Ti(OEt)₄处理，产生式VII的亚磺酰基亚胺中间体。可以向式VII的亚磺酰基亚胺中间体内加入式V的金属卤化物试剂，例如烷基锂络合物、溴化镁或氯化镁络合物或者溴化锌或氯化锌络合物(其中金属卤化物络合物是由其中C的构成是如同在式Ia和Ib项下所描述的试剂，用或不用路易斯酸，例如BF₃·(Et)₂O，制得的)，然后用酸例如HCl处理以水解亚磺酰胺，获得了式VIa和VIb的倒数第二个中间体。通过应用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域技术人员可以分别富集形成(R)对映体(式VIa)-相对于(S)对映体(式VIb)或者富集形成(S)对映体(式VIb)-相对于(R)对映体(式VIa)。经由描述的途径，如前面反应方案中所描述，式VIa和VIb的倒数第二个中间体可以供产生式Ia或Ib化合物之用。

反应方案D

如反应方案D中图解说明，可以向式VII的亚磺酰基亚胺中间体内加入碱例如LDA或nBuLi，加入或不加入TiCl(iOPr)₃，并加入式VIII试剂(其中C的构成如同在式Ia和Ib的项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式VIII试剂上的取代基是可以被脱质子化以产生反应性阴离子物质的氢。)，然后用酸例如HCl处理以水解亚磺酰胺，产生式VIa和VIb的中间体。通过应用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域技术人员可以分别富集形成(R)对映体(式VIa)-相对于(S)对映体(式VIb)或者富集形成(S)对映体(式VIb)-相对于(R)对映体(式VIa)。经由描述的途径，如前文反应方案中所描述，式VIa和VIb的倒数第二个中间体可以供产生式Ia或Ib化合物之用。

反应方案E

如反应方案E中图解说明，可以在存在或不存在碱的情况下，所述碱例如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，将前面的式VI中间体用酰化剂例如式R₃COX(其中X是卤化物)酰基卤或式(R₃CO)₂O酐处理，以产生式IX的酰胺衍生物，其中R₃衍生自前述反应性酰化剂并且如同式Ia和Ib所描述。或者可以用式R₃COOH的羧酸酯中间体，和偶联剂，例如EDCI，DCC或本领域技术人员已知的促进酰胺键形成的其它试剂，以及碱，例如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，来产生式IX的酰胺衍生物，其为式Ia和Ib化合物，其中R₃如同式Ia和Ib所描述。

反应方案F

如反应方案F中图解说明，可以在存在和不存在碱的情况下，所述碱例如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，将前面的式VI中间体用式R₃NCO异氰酸酯处理，产生式X脲衍生物，其中R₃衍生自前述异氰酸酯试剂并且如同式Ia和Ib所描述。或者，可以将前述式VI中间体与试剂例如4-硝基苯基氯甲酸酯(carbonochloridate)反应，产生了反应性氨基甲酸酯中间体，然后将其在存在或不存在碱例如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺的情况下，与式R₃NH₂的胺或胺盐反应，产生式X脲衍生物，其为式Ia和Ib化合物，其中R₃如同对式Ia和Ib所描述。

反应方案G

如反应方案G中图解说明，可以在碱例如碳酸钾存在下，将前面的式VI中间体用式R₄OCOCl的氯甲酸酯(carbonochloridate)处理，产生式XI氨基甲酸酯衍生物，其为式Ia和Ib化合物，其中R₄衍生自前述氯甲酸酯试剂并且如同对式Ia和Ib所描述。

反应方案H

如反应方案H中图解说明，可以在碱例如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在下，将前面的式VI中间体用式R₅SO₂Cl的磺酰氯处理，产生式XII的磺酰胺衍生物，其为式Ia和Ib化合物，其中R₅衍生自前面提到的磺酰氯试剂并且如同对式Ia和Ib所描述。

反应方案I

如反应方案I中图解说明，可以在使用或不使用催化量的酸例如乙酸存在下，将前面的式VI中间体用式R₈CHO醛处理，然后用还原剂例如NaBH(OAc)₃处理，产生式XIII烷基胺衍生物，其为式Ia和Ib化合物，其中R₈衍生自前面提到的醛试剂并且如同对式Ia和Ib所描述。

反应方案J

如反应方案J中图解说明，可以在使用或不使用催化量的酸例如乙酸的情况下，将前面的式VI中间体用式R₈R₈CO酮处理，然后用还原剂例如NaBH(OAc)₃处理，产生式XIV的烷基胺衍生物，其为式Ia和Ib化合物，其中R₈衍生自前面提到的酮试剂并且如同对式Ia和Ib所描述。

反应方案K

如反应方案KJ中图解说明，可以在使用或不使用碱例如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺的情况下，将前面的式VI试剂用式R₃NCS异硫氰酸酯处理，产生式XV硫脲衍生物，其为式Ia和Ib化合物，其中R₃衍生自前面提到的异硫氰酸酯试剂并且如同对式Ia和Ib所描述。

反应方案L

如反应方案L中图解说明，可以在催化剂例如Yb(OSO₂CF₃)₃存在下，使用标准加热或经由微波照射，将前面的式VI中间体用式CH₂OCHR₈环氧乙烷试剂处理，产生式XVI的烷基羟基胺衍生物，其为式Ia和Ib化合物，其中R₈衍生自前面提到的环氧乙烷试剂并且如同对式Ia和Ib所描述。

反应方案M

如反应方案M中图解说明，可以在加热或经由微波照射下，将式X试剂，其为式Ia和Ib化合物，用式R₂R₃NH的双取代的胺试剂处理，获得式XVII的双取代的脲衍生物，其为式Ia和Ib化合物，其中R₂和R₃衍生自前面提到的双取代的胺试剂并且如同对式Ia和Ib所描述。

反应方案N

如反应方案N中图解说明，可以将式VII试剂与式XVIII的烷基铝络合物(其中C如同对式Ia和Ib化合物所定义)反应，然后用酸例如HCl处理以水解亚磺酰胺，产生式Ia和Ib的中间体，其为合成式Ia和Ib化合物的关键中间体。

反应方案O

如反应方案A和反应方案O中图解说明，可以将式II试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基(X)是腈基或卤素取代基例如溴)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是卤素取代基，例如溴，或腈基)合并，然后用碱例如nBuLi处理，然后用含水酸例如1N HCl处理，形成了式XIX的二苯甲酮中间体。或者，可以将式II的取代的苯基试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基(X)是醛基或卤素取代基例如溴)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是卤素取代基，例如溴，或醛基)合并，然后用碱例如nBuLi处理，然后用含水酸例如1N HCl处理，形成了式XIX的二苯甲酮中间体。或者，如反应方案C和反应方案O中图解，可以将式II试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基是烷基酯，例如甲基或乙基酯)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基是卤素取代基，例如溴)，然后用碱例如nBuLi处理，然后用含水酸处理，产生了式XIX的二苯甲酮中间体。另外，如反应方案C和反应方案O中图解说明，可以将式II试剂(其中A的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式II试剂上的取代基(X)是卤素取代基，例如溴)与式III试剂(其中B的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样，同时要求至少一个连接到式III试剂上的取代基(X)是烷基酯，例如甲基或乙基酯)合并，然后用碱例如nBuLi处理，然后用含水酸处理，产生了式XIX的二苯甲酮中间体。本领域技术人员众所周知的-多另外的方法，也可以被用来产生式XIX的二苯甲酮中间体。如反应方案O中图解说明，可以将式XIX的二苯甲酮中间体用像1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(TosMIC)之类的试剂和碱例如叔丁醇钾处理，产生式XX中间体。可以通过用酸例如含水H₂SO₄和乙酸处理来实现式XX中间体的水解，产生式XXI中间体。可以将式XXI中间体用碱例如正丁基锂处理，然后用式XXII(其中X是卤化物例如氯、溴或碘，并且C的构成如同在式Ia和Ib项下所描述那样)的烷基卤试剂处理，产生式XXIIIa和XXIIIb中间体，其为合成式Ia和Ib化合物的关键中间体。

反应方案P

如反应方案P中图解说明，可以在碱例如三乙胺(TEA)存在下，将式XXIIIVa/b中间体用像二苯基磷酰叠氮(DPPA)处理，然后用像2-(三甲基甲硅烷基)乙醇或叔丁醇之类的试剂处理，并最后通过用像氟化四丁基铵(TBAF)或三氟乙酸之类的试剂处理来解离所得中间体氨基甲酸酯，产生前面的式VIa/b中间体，其为合成式Ia和Ib化合物的关键中间体。可以在碱例如三乙胺(TEA)存在下，将式XXIIIa/b中间体用像二苯基磷酰叠氮(DPPA)之类的试剂处理，然后用式R₃NH₂的试剂处理，其中R₃如同在式Ia和Ib项下所描述，产生了式X化合物，其为式Ia和Ib化合物。另外，可以在碱例如三乙胺(TEA)存在下，将式XXIIIa/b中间体用像二苯基磷酰叠氮(DPPA)之类的试剂处理，然后用式R₄OH的试剂处理，其中R₄如同在式Ia和Ib项下所描述，产生式XI化合物，其为式Ia和Ib化合物。

反应方案Q

如反应方案Q中图解说明，可以在酸例如HCl存在下，将在反应方案O中制备的式XIX中间体用试剂例如NH₂OH处理，然后用碱例如吡啶处理，产生式XXV中间体。可以将式XXIV中间体用还原金属例如锌处理，然后用NH₄OAc和NH₄OH处理，产生式XXV中间体。可以将式XXV中间体用甲酰化剂例如乙酸甲酸酐处理，然后通过用试剂例如POCl₃处理进行脱水，产生式XXVI异腈中间体。可以将式XXVI异腈中间体用碱例如含水KOH以及溴化四丁基铵处理，然后用式XXII(其中C的构成如同式Ia和Ib项下所描述，并且X可以是卤化物例如氯、溴或碘)烷基卤试剂处理，产生式XXVIIa和XXVIIb中间体，其为合成式Ia和Ib化合物的关键中间体。也可以在手性催化剂例如但不限于N-苄基辛可宁氯化物或N-苄基辛可尼丁氯化物存在下，如上面所述，由式XXVI中间体来形成式XXVIIa或XXVIIb中间体，以便如制备式Ia和Ib化合物所需要的，富集形成式XXVIIa中间体-相对于式XXVIIb中间体，或者富集形成式XXVIIIb中间体-相对于式XXVIIIa中间体。

反应方案R

如反应方案R中图解说明，通过用酸例如在乙醇中的HCl处理，可以将式XXVIIa/b中间体转化为式VIa/b中间体。如前面的反应方案中所描述，式VIa/b中间体是合成式Ia和Ib化合物的关键中间体。另外，可以在碱例如吡啶存在下，将式XXVIIa/b中间体直接用式R₃CHO(其中R₃的定义如同在式Ia和Ib项下所描述那)醛和酸例如三氟乙酸处理，产生式XXVIIIa/b化合物，其为式Ia和Ib化合物。

反应方案S

如反应方案S中图解说明，可以将如反应方案O中所描述那样制备的式XIX中间体与式XXIX(其中C的构成如同在式Ia和Ib项下所描述)试剂反应，产生式XXX苯乙烯中间体。式XXX试剂可以衍生自多种市售的中间体，或者可以容易地由本领域技术人员来制备。可以在4-苯基吡啶-N-氧化物存在下，用或不用手性催化剂例如氯化(1R，2R)-(-)-[1，2-环-己烷二氨基-N，N′-二(3，5-二-叔-丁基-亚水杨基)]锰(III)，(R，R-MnCl(salen))，将式XXX苯乙烯中间体用环氧化剂例如亚氯酸钠处理，获得式XXXI环氧乙烷中间体。在路易斯酸例如二氯化乙基铝存在下，将式XXXI环氧乙烷中间体用试剂例如NaN₃处理，获得式XXXII叠氮化物中间体。可以在H₂气存在下，用披钯碳，实现式XXXII叠氮化物中间体的还原，产生前面的式XXXIII中间体。式XXXIII中间体由式VIa/b中间体具体代表，式VIa/b中间体在合成式Ia和Ib化合物的途径中是一个关键中间体。式XXXIII中间体由式VIa/b中间体具体代表，式VIa/b中间体在合成式Ia和Ib化合物的途径中是一个关键中间体。

反应方案T

如反应方案T中图解说明，通过用甲酰化剂例如乙酸甲酸酐处理，然后用脱水剂例如磷酰氯以及碱例如三乙胺处理，可以将式XXIIIa/b中间体转化为化合物XXVIIIa/b中间体。如反应方案R中所描述，可以将式XXVIIa/b中间体用来制备式Ia和Ib化合物。

反应方案U

如反应方案U中图解描述，可以在醇或水存在下，将式XXVIIa/b中间体用式R₃CHO醛试剂(其中R₃如同对式Ia和Ib所描述)以及酸例如甲酸和通式X-NH₂的胺试剂(其中X代表由本领域技术人员容易地加以选择的可断裂保护基)处理，然后用酸例如HCl处理，产生式XXXIV化合物，其为式Ia和Ib化合物。或者，可以将式XXVIIa/b试剂用式(R₃CO)₂O(其中R₃如同对式Ia和Ib所描述)的酐试剂处理，产生式XXXV化合物，其为式Ia和Ib化合物。

上述反应方案概述了一些合成式Ia和Ib化合物的一般方法。另外的式Ia和Ib化合物可以很容易地由本领域普通技术人员，通过将式Ia和Ib化合物(通过所包括的实施方案中图解说明的方法制备的)的A、B、C或R₁位上的官能团进一步修饰来制备。下面的实施例描述了反应方案A-N中描述的途径以及合成式Ia和Ib化合物的另外的途径(通过修饰式Ia和Ib化合物的A、B、C或R₁位上的官能团来实现的)的许多应用。

应用

已经证明，在小于100μM的两个不同浓度下，本发明化合物将胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制了30％以上，其效力优选小于5μM，更优选具有小于500nM的效力。使用含有最高达96％血浆的体外分析，发现本发明化合物能够抑制胆固醇酯转运活性，并且还在动物中抑制血浆胆固醇酯转运活性。因此，属于本发明范围之内的化合物能够抑制CETP蛋白，因此可预期用于治疗、预防多种疾病和/或减缓所述疾病的进展。

例如，本发明化合物、其前药以及所述化合物的盐和前药适合用作在哺乳动物尤其人中治疗抑制胆固醇转运蛋白活性的药物。因此，本发明化合物预期用于在哺乳动物尤其人中提高血浆HDL胆固醇、其相关的成分及其执行的功能。由于其预期的活性，这些药物也预期在哺乳动物尤其人中降低VLDL胆固醇、LDL胆固醇及其相关成分。因此，这些化合物预期用于治疗或矫正与动脉粥样硬化和心血管病有关的包括低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高甘油三酯血症和家族性高胆固醇血症在内的各种异常脂肪血症(参见美国专利6,489,478，本文引用作为参考)。

而且，将功能CETP基因引入到缺乏CETP的动物(小鼠)中，产生降低的HDL水平(Agellon，L.B.等人，J.Biol.Chem.，266：10796-10801(1991))和增加的动脉粥样硬化易感性(Marotti，K.R.等人，Nature，364：73-75(1993))。同样，在仓鼠(Evans，G.F.等人，J.Lipid Res.，35：1634-1645(1994))和家兔(Whitlock，M.E.等人，J.Clin.Invest.，84：129-137(1989))中，用抑制抗体抑制CETP活性可以提高HDL-胆固醇。在饲胆固醇家兔中，通过静脉内注射抗CETP mRNA的反义寡脱氧核苷酸，可以减低动脉粥样硬化(Sugano，M.等人，J.Biol.Chem.，273：5033-5036(1998))。重要地，由于基因突变而缺乏血浆CETP的人类个体具有显著提高的血浆HDL-胆固醇水平和载脂蛋白A-I，HDL的主要脱辅基蛋白质成分。另外，证明非常显著地降低血浆LDL胆固醇和载脂蛋白B(LDL的主要载脂蛋白作组分.(Inazu，A.等人，N.Engl.J.Med.，323：1234-1238(1990))。

鉴于血液中的HDL胆固醇水平、HDL关联的脂蛋白与心血管、脑血管与周围血管疾病的发展的负相关性，以及甘油三酯、LDL胆固醇及其有关的载脂蛋白与心血管、脑血管与周围血管疾病的发展的正相关性，本发明化合物、其前药和所述化合物的盐和前药，由于其药理学作用，预期用于治疗、预防、阻止和/或消退动脉粥样硬化及其相关的疾病状态。这些疾病包括心血管病(例如心绞痛、心脏缺血和心肌梗死)、起因于心血管病治疗的并发症(例如再灌注损伤和血管再狭窄(angioplasticrestenosis))、高血压、卒中和与器官移植相关的动脉粥样硬化。

由于与增高的HDL水平广泛联系的有益作用，通过其HDL增高的能力而抑制人类中的CETP活性的药物，也对许多其它疾病的治疗提供了有价值的方法。

因此，鉴于本发明化合物、其前药以及所述化合物和前药通过抑制胆固醇酯转运改变脂蛋白组成的能力，其预期用于治疗、预防与糖尿病有关的血管并发症和/或减缓所述疾病的进展。高脂血症存在于大多数患有糖尿病的个体中(Howard，B.V.，J.Lipid Res.，28：613(1987))。即使存在正常脂质水平的情况下，糖尿病个体亦将遭受心血管病的巨大危险(Kannel，W.B.等人，Diabetes Care，2：120(1979))。CETP介导的胆固醇酯转运已知在胰岛素依赖(Bagdade，J.D.等人，Eur.J.Clin.Invest.，21：161(1991))和非胰岛素依赖(Bagdade，J.D.等人，动脉粥样硬化，104，69(1993))的糖尿病中是异常增高的。研究认为，胆固醇转运中的异常增高导致脂蛋白组成尤其更为导致动脉粥样硬化的VLDL和LDL组成的改变(Bagdade，J.D.等人，J.Lipid Res.，36：759(1995))。在常规筛选检查中这些改变可能不是必定被观察到的。因此，预期本发明将用于减低作为糖尿病的结果的血管并发症的危险。

另外，本发明化合物预期用于治疗肥胖症。在人(Radeau，T.等人，J.Lipid Res.，36(12)：2552-2561(1995))和非人灵长类(Quinet，E.等人，J.Clin.Inv.，87(5)：1559-1566(1991))中，CETP的mRNA在脂肪组织中是在高水平上表达的。多脂肪的信息随给食脂肪而增加(Martin，L.J.等人，J.LipidRes.，34(3)：437-446(1993))，并被转送到功能转运蛋白中，并且通过分泌显著提高血浆CETP水平。在人脂细胞中，大部分胆固醇是由血浆LDL和HDL提供的(Fong，B.S.等人，Biochimica et Biophysica Acta.，1004(1)：53-60(1989))。HDL胆固醇酯的上调大部分依赖于CETP(Benoist，F.等人，J.Biol.Chem.，272(38)：23572-23577(1997))。在肥胖的个体中，CETP刺激HDL胆固醇酯上调的这种能力连同HDL与脂细胞的增强的结合(Jimenez，J.G.等人，Int.J.Obesity，13(5)：699-709(1989))表明，通过促进胆固醇聚集，CETP不但在产生这些个体的低HDL显型中而且在肥胖症本身的发展中都起作用。阻断这种过程的CETP活性抑制剂因此可以作为引起体重减轻的食疗的有用的辅药。

CETP抑制剂可用于治疗起因于革兰阴性脓毒症和脓毒性休克的炎症。例如，革兰阴性脓毒症的全身毒性大部分归因于内毒素，一种从细菌的外表面释放出的脂多糖(LPS)，其引起严重的炎性反应。脂多糖能够与脂蛋白形成络合物(Ulevitch，R.J.等人，J.Clin.Invest.，67：827-837(1981))。体外研究证明，LPS与HDL的结合显著减少了炎性介质的产生和释放(Ulevitch，R.J.等人，J.Clin.Invest.，62：1313-1324(1978))。体外研究证明，表达人转基因apo-Al且高HDL水平的小鼠免于脓毒性休克(Levine，D.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，90：12040-12044(1993))。重要地，向感染内毒素的人给药重构HDL产生被减低的炎性反应(Pajkrt，D.等人，J.Exp.Med.，184：1601-1608(1996))。CETP抑制剂，由于其提高HDL水平的事实，减弱了炎症和脓毒性休克的发展。

因此，本发明提供预防或治疗一种或多种上述疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的至少一种本发明化合物、其前药以及所述化合物的盐和前药。诸如下面描述的其它治疗剂可以与本发明化合物一起用于本发明方法中。在本发明方法中，所述其它治疗剂可以在给药本发明化合物之前、与本发明化合物同时或在给药本发明化合物之后给药。

另外，本发明化合物预期可用于抑制残粒脂蛋白的产生(Okamoto等人，WO 2005/030185)。

CETP检测

可以在本文描述的任何分析方法中，以试验化合物的具体浓度来测定CETP抑制。通过用这些试验测定IC₅₀值，更加概括地计算效力。

CETP闪烁亲近测定

如本文中所述，本发明化合物抑制CETP-依赖的胆固醇酯从HDL向LDL的转运。把化合物在DMSO(1μl)中的稀释液加到BD板(#353232)中。向其中加入20μl在含有50mM HEPES，pH 7.4，150mM NaCl和0.05％叠氮化钠的的缓冲液中含有³H-CE/HDL(0.15μl)、生物素化的LDL(最终浓度～5μg蛋白质/ml)和未标记HDL(最终浓度16μg/ml)的混合物。通过加入10μl含有纯化的人重组CETP的缓冲液来启动反应，并于37℃培养。在反应结束时，加入60μl LEAD搜寻珠(seeker bead)(#RPNQ0261，2mg/ml在含有1mg/ml BSA和0.05mg蛋白/ml HDL的缓冲液中)，将板覆盖并随后读数。在接收缓冲液而不是CETP的一组孔中测定背景放射性。抑制水平是通过将含有化合物的孔中的读数与含有DMSO的对照孔中的读数进行比较来测定的。

血浆胆固醇酯转运试验

如此中所述，还进行本发明化合物在血浆中抑制胆固醇酯转运活性的能力的试验。把稀释在DMSO(1μl)中的化合物加到384-孔聚丙烯板中。向每一孔中加入29μl含有0.15μl ³H-CE/HDL的人血浆。将反应于37℃培养，并通过加入6μl沉淀试剂(2∶1∶1 水∶1M MgCl₂∶2％ Dextralip 50)以终止培养，以沉淀出LDL和VLDL。在室温下10分钟后，把15μl反应转移到用100μl磷酸盐缓冲盐水预润湿的过滤板(Millipore，#MHVBN45)中。将板于室温离心(1800rpm)10分钟，并加入50μlMicroscint-20。然后把板密封并读数。用在4℃培养的血浆样本来测定背景放射性。抑制水平是通过将含有化合物的孔中的读数与含有DMSO的对照孔中的读数进行比较来测定的。

体内胆固醇酯转运活性

如本文中所述，在关于人CETP和apoB-100(hCETP/apoB-100)的双重转基因小鼠中，进一步证实了本发明化合物还能够抑制血浆胆固醇酯转运活性。

将小鼠(购自Taconic)禁食两小时，并在给药前获取血浆。然后将动物给药载体或化合物(p.o.)。载体可以按照需要变化以溶解化合物，同时对胆固醇酯转运活性不具有或具有最小的活性。给药后于不同的时间再采取血浆样本并进行胆固醇酯转运活性测定。

使用以下方法，在得自用化合物处理的动物的血浆样本中测定CETP活性。向血浆样本(通常在9-30μl之间)中，加入1μl稀释的³H-CE/HDL(0.15μl ³H-CE/HDL和0.85μl试验缓冲液)以标记内源性HDL。试验缓冲液含有50mM HEPES，pH 7.4，和150mM NaCl。将反应于37℃培养，并用3μl沉淀试剂(4∶1∶1 水∶0.5M MgCl₂∶1％ Dextralip 50)沉淀出LDL/VLDL。将试管以10,000×g(10℃)离心15-30分钟，弃去上清液，并把离心沉淀溶解在140μl 2％SDS中。把一半SDS溶液(70μl)转移到闪烁管中，加入闪烁液体，并用闪烁计数器测定放射性。测定在4℃培养以等份试样培养的每一样本的背景放射性。通过将给药后获得的血浆样本中的转运活性与给药前从相同动物获得的血浆样本中的转运活性进行比较，来计算血浆胆固醇酯转运抑制。减去所有数据的背景值。

上面描述的体内检测(可以在本领域技术内加以修改)可以用来测定其它脂质或甘油三酯控制剂以及本发明化合物的活性。上面阐述的检测还提供了藉此可以将本发明化合物、其前药以及所述化合物的盐和前药(或本文描述的其它药物)的活性进行相互比较，或者与其它已知化合物的活性进行比较的方法。这些比较的结果可以用于在哺乳动物包括人中确定治疗上面描述的疾病/病况的剂量水平。

HDL胆固醇测定方案

可以通过本领域技术人员已知的方法，在哺乳动物个体中证明CETP抑制剂提高HDL胆固醇(HDL-C)的能力(参见Evans，G.F.等人，J.Lipid Res.，35：1634-1645(1994))。例如，本发明化合物已被证明在叙利亚金黄色仓鼠中有效提高HDL-C。将该仓鼠喂食含有可变量的可可油和胆固醇的中度脂肪食物以改变其HDL-C和LDL-C水平。将该中度脂肪喂食的仓鼠禁食并抽血以测定基础HDL-C水平，然后用适宜的载体口服给药化合物三天。在给药的第三天再将动物禁食并抽血，并将结果与基础HDL-C水平进行比较。在该模型中化合物以剂量依赖的方式提高HDL-C，证明其改变血浆脂质的有效性。

抗肥胖测定方案

可以在具有体重指数(BMI)≥30kg/m²的肥胖人个体中评估CETP抑制剂引起体重减轻的能力。给药足够剂量的抑制剂以产生HDL胆固醇水平≥25％的提高。在3-6个月的研究期间，监测BMI和身体脂肪分布，被定义为腰(W)臀(H)比例(WHR)，并将治疗组的结果与接受安慰剂的组的结果进行比较。

上述试验当然可以由本领域技术人员加以改变。

本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含有效量的能够预防、治疗一种或多种前述疾病和/或减缓所述疾病进展的至少一种本发明化合物、其前药以及所述化合物的盐和前药，以及可药用载体或稀释剂。本发明组合物可以含有下面描述的其它治疗剂，并且可以例如通过使用适合于所需给药方式的常规固体或液体载体或稀释剂以及可药用添加剂(例如赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)，按照药物制剂领域中众所周知的技术进行配制。

可以通过任何适宜的方法给药本发明化合物，所述给药方法例如，口服给药，例如以片剂、胶囊剂、颗粒或粉末剂；舌下给药；口腔给药；肠胃外给药，例如通过皮下、静脉内或肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如无菌可注射水或非水溶液或悬浮液)；经鼻给药，例如通过吸入喷雾；局部给药，例如采用乳膏或油膏的形式；或者直肠给药，例如采用栓剂的形式；采用含有无毒可药用载体或稀释剂的单位剂量制剂的形式。本发明化合物可以例如采用适合于立即释放或延长释放的形式来给药。立即释放或延长释放可以通过使用包含本发明化合物的适宜的药物组合物来实现，或者，尤其在延长释放的情况下，通过使用诸如皮下植入或渗透泵之类的装置来实现。

口服给药的例示组合物包括混悬剂，其可以含有例如添加体积的微晶纤维素，作为悬浮剂的褐藻酸或藻酸钠，作为粘性提高剂的甲基纤维素，和诸如本领域已知的甜味剂或矫味剂；和立即释放片剂，其可以含有，例如，微晶纤维素，磷酸氢钙，淀粉，硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂，结合剂，混合剂，崩解剂，稀释剂和诸如本领域已知的润滑剂。本发明化合物也可以通过口腔经由舌下和/或面颊给药来递送。模制片剂、压制片剂或冻干片剂是可以使用的例示形式。例示组合物包括将本发明化合物与快速溶解稀释剂例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精配制形成的组合物。这样的制剂中还包含高分子量赋形剂例如纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG)。这样的制剂还可以包含有助于粘膜附著的赋形剂例如羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如Gantrez)和控制释放的物质例如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)。还可以加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以易于制备和使用。

鼻喷雾或吸入给药的例示组合物包括盐水中的溶液，其可以含有例如苄醇或其它适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂和/或本领域已知的其它助溶剂或崩解剂。

肠胃外给药的例示组合物包括可注射的溶液或悬浮液，其可以含有，例如，适宜的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格液、等张氯化钠溶液或其它适宜的分散或湿润和悬浮剂，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯和脂肪酸，包括油酸。

直肠给药的例示组合物包括栓剂，其可以含有，例如，适宜的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，其在常温下是固体，但是在直肠腔中液化和/或溶解以释放出药物。

局部给药的例示组合物包含局部载体例如Plastibase(用聚乙烯胶化的矿物油)。

本发明化合物的有效量可以由本领域的普通技术人员来确定，包括成人的例示剂量为约0.001-100mg活性化合物/kg体重/天，其可以采用单剂量给药或单个等分剂量给药，例如1-4次/天。可以理解，用于任何特定个体的具体剂量水平和给药频率可以是变化的，并且取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性，所述化合物的代谢稳定性和作用时间的长短，个体的种类、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食，给药的方式和时间，排泄速度，药物联合，和特定疾病的严重性。优选的治疗个体包括患有前述疾病的动物，最优选哺乳动物种类例如人，和家畜例如狗、猫等。

本发明化合物可以单独使用，或者彼此联合和/或与用于治疗前述疾病或其它疾病的其它适宜的治疗剂联合使用。

例如，本发明化合物可以与HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、另外的CETP抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、PPAR调节剂，和其它胆固醇降低剂例如贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂和胆汁酸螯合剂联合使用。其它药物还包括以下：胆汁酸再摄取抑制剂、回肠胆汁酸输送抑制剂、ACC抑制剂、抗高血压药物(例如

)、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、抗生素、抗糖尿病药物(例如二甲双胍、PPARγ活化剂、磺酰基脲、胰岛素、醛糖还原酶抑制剂(ARI)和山梨糖醇脱氢酶抑制剂(SDI))、阿司匹林(乙酰基水杨酸)和烟酸及其组合物。

任何HMG-CoA还原酶抑制剂皆可用于本发明的联合方面。术语HMG-CoA还原酶抑制剂是指抑制由酶HMG-CoA还原酶催化的羟基甲基戊二酸单酰辅酶向甲羟戊酸的生物转化的化合物。这样的抑制很容易地由本领域的技术人员按照标准检测方法(例如Meth.Enzymol.，71：455-509(1981)和此中引用的参考文献)来测定。下面描述并引用了多种这些化合物，然而其它HMG-CoA还原酶抑制剂是本领域的技术人员已知的。美国专利4,231,938(本文将其公开引用作为参考)公开了在属于曲霉菌属的微生物的培养后分离的某些化合物，例如Iovastatin。同样，美国专利4,444,784(本文将其公开引用作为参考)公开了上述化合物的合成衍生物，例如昔伐司汀。同样，美国专利4,739,073(本文将其公开引用作为参考)公开了某些取代的吲哚类，例如氟伐他汀。同样，美国专利4,346,227(本文将其公开引用作为参考)公开了ML-236B衍生物例如普伐他汀。同样，EP-491226A(本文将其公开引用作为参考)公开了某些吡啶基二羟基庚烯酸，例如西立伐他汀。另外，美国专利5,273,995(本文将其公开引用作为参考)公开了某些6-[2-(取代的-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮，例如阿托伐他汀及其任何可药用形式(即

)。另外的HMG-CoA还原酶抑制剂包括罗苏伐他汀和匹伐他汀。他汀类还包括像U.S.RE37,314E中公开的罗苏伐他汀之类的化合物，EP 304063 B1和US 5,011,930中公开的匹伐他汀；U.S.3,983,140中公开的美伐他汀；U.S.4,448,784和U.S.4,450,171中公开的velostatin；U.S.4,804,770中公开的compactin；欧洲专利申请公开738510 A2中公开的达伐他汀；欧洲专利申请公开363934 A1中公开的fluindostatin；和美国4,450,171中公开的hydrocompactin。

任何PPAR调节剂皆可用于本发明的联合方面。术语PPAR调节剂是指在哺乳动物尤其人中调节过氧化物酶体增殖因子活化剂受体(peroxisome proliferator activator receptor(PPAR))活性的化合物。这样的调节可以容易地由本领域的技术人员按照文献中已知的标准检测方法来测定。据信这样的化合物，通过调节PPAR受体，调节涉及脂质和葡萄糖代谢(例如在脂肪酸氧化中的代谢)以及还涉及高密度脂蛋白(HDL)聚集的关键基因的转录(例如载脂蛋白AI基因转录)，从而降低总的体脂肪并提高HDL胆固醇。由于其活性，这些化合物还在哺乳动物尤其人中降低甘油三酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇及其相关成分例如载脂蛋白B的血浆水平，以及提高HDL胆固醇和载脂蛋白AI。因此，这些化合物可用于治疗并矫正所观察到的与动脉粥样硬化和心血管病(包括低α脂蛋白血症和高甘油三酯血症)有关的各种异常脂肪血症。下面描述并引用了多种这些化合物，然而，其它化合物将是本领域技术人员已知的。国际公开WO 02/064549和WO 02/064130、美国专利申请10/720,942和美国专利申请60/552,114公开了作为PPARα活化剂的某些化合物。

任何其它PPAR调节剂皆可用于本发明的联合方面。尤其，PPARβ和/或PPARγ可以与本发明化合物联合使用。US 2003/0225158中描述了一种例示性的PPAR抑制剂，{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄基]氧基)-苄基硫基]-苯氧基}-乙酸。

任何MTP/Apo B(微粒体甘油三酯转运蛋白和/或载脂蛋白B)分泌抑制剂皆可用于本发明的联合方面。术语MTP/Apo B分泌抑制剂是指抑制甘油三酯、胆固醇酯和磷脂的分泌的化合物。这样的抑制很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如Wetterau，J.R，Science，258：999(1992))来测定。下面描述并引用了多种这些化合物，然而其它MTP/Apo B分泌抑制剂将是本领域技术人员已知的，包括implitapride(Bayer)和另外的化合物，例如WO 96/40640和WO 98/23593(两个例示公开)中公开的化合物。例如，下面的MTP/Apo B分泌抑制剂是特别有用的：4′-三氟甲基-联苯基-2-甲酸[2-(1H-[1，2，4，]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；4′-三氟甲基-联苯基-2-甲酸[2-(2-乙酰基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；(2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙基)-甲酸甲酯；4′-三氟甲基-联苯基-2-甲酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；4′-三氟甲基-联苯基-2-甲酸[2-(2，2-二苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；4′-三氟甲基-联苯基-2-甲酸[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-酰氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-甲酸(戊基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；1H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-N-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]-5-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]；和N-[(1S)-2-(苄基甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]-1-甲基-5-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。

任何HMG-CoA合酶抑制剂皆可用于本发明的联合方面。术语HMG-CoA合酶抑制剂是指抑制酶HMG-CoA合酶催化的由乙酰基-辅酶A和乙酰乙酰辅酶A生物合成羟基甲基戊二酸单酰辅酶的化合物。这样的抑制很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(Meth.Enzymol.，35：155-160(1975)，Meth.Enzymol.，110：19-26(1985)以及其中引用的参考文献)测定。下面描述并引用了多种这些化合物，然而其它HMG-CoA合酶抑制剂将是本领域技术人员已知的。美国专利5,120,729描述了一些β内酰胺衍生物。美国专利5,064,856公开了一些通过培养微生物制备的螺内酯衍生物(MF5253)。美国专利4,847,271公开了一些氧杂环丁烷化合物例如11-(3-羟基甲基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳二烯酸衍生物。

任何减少HMG-CoA还原酶基因表达的化合物皆可用于本发明的联合方面。这些活性剂可以是阻断DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或阻止或降低编码HMG-CoA还原酶的mRNA翻译成蛋白的翻译抑制剂。这样的化合物可以直接影响转录或翻译，或者可以通过胆固醇生物合成级联中的一种或多种酶而生物转化成具有上述活性的化合物，或者可以导致具有上述活性的异戊二烯代谢物的积聚。这样的化合物可通过以下途径引起这种作用：通过抑制位点-1蛋白酶(SIP)来降低SREBP(甾醇受体结合蛋白)的水平或者激动氧甾醇(oxysterol)受体或SCAP。这样的调节很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(Meth.Enzymol.，110：9-19(1985))来测定。下面描述并引用了一些化合物，然而其它HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂将是本领域技术人员已知的。美国专利5,041,432公开了一些15-取代的羊毛甾醇衍生物。E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.，32：357-416(1993))描述了抑制HMG-CoA还原酶的合成的其它氧化甾醇。

具有CETP抑制剂活性的任何化合物都可以作为本发明的联合治疗方面中的第二化合物。术语CETP抑制剂是指抑制胆固醇酯转运蛋白(CETP)介导的各种胆固醇酯和甘油三酯由HDL向LDL和VLDL转运的化合物。这样的CETP抑制活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如美国专利6,140,343)来测定。多种CETP抑制剂将是本领域技术人员已知的，例如，美国专利6,140,343和6,197,786中描述的CETP抑制剂。这些专利中公开的CETP抑制剂包括化合物，例如[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)甲氧基羰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(torcetrapib)。CETP抑制剂还被描述于美国专利6,723,752，其包括了很多CETP抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。而且，本文包括的CETP抑制剂还被描述于美国专利申请10/807,838和PCT公布WO 2006/090250。美国专利5,512,548公开了一些具有CETP抑制剂活性的多肽衍生物，而在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)，和Bioorg.Med.Chem.Lett.，6：1951-1954(1996)中分别描述了某些CETP-抑制的玫瑰菌素衍生物和含磷酸盐的胆固醇酯类似物。

任何角鲨烯合成酶抑制剂皆可用于本发明的联合方面中。术语角鲨烯合成酶抑制剂是指抑制由酶角鲨烯合成酶催化的形成角鲨烯的2个分子法尼焦磷酸缩合的化合物。这样的抑制很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(Meth.Enzymol.，15：393-454(1969)和Meth.Enzymol.，110：359-373(1985)以及其中的参考文献)来测定。下面描述并引用了多种这些化合物，然而其它角鲨烯合成酶抑制剂将是本领域技术人员已知的。美国专利5,026,554公开了微生物的发酵产物MF5465(ATCC74011)，包括zaragozic酸。已经汇编了其它取得了专利的角鲨烯合成酶抑制剂的概述(Curr.Op.Ther.Patents，861-864(1993))。

任何角鲨烯环氧酶抑制剂皆可用于本发明的联合方面。术语角鲨烯还原酶抑制剂，是指抑制酶角鲨烯环氧酶催化的角鲨烯和分子氧向角鲨烯-2，3-环氧化物的生物转化的化合物。这样的抑制很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(Biochim.Biophys.Acta，794：466-471(1984))来测定。下面描述并引用了多种这些化合物，然而其它角鲨烯环氧酶抑制剂将是本领域技术人员已知的。美国专利5,011,859和5,064,864公开了一些角鲨烯的氟类似物。EP公开395,768A公开了一些取代的丙烯胺衍生物。PCT公布WO 93/12069 A公开了一些氨基醇衍生物。美国专利5,051,534公开了一些环丙基氧基-角鲨烯衍生物。

任何角鲨烯环化酶抑制剂皆可用于本发明的联合方面中。术语角鲨烯环化酶抑制剂，是指抑制酶角鲨烯环化酶催化的角鲨烯-2，3-环氧化物向羊毛甾醇的生物转化的化合物。这样的抑制很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(FEBS Lett.，244：347-350(1989))来测定。另外，下面描述并引用的化合物是角鲨烯环化酶抑制剂，然而其它角鲨烯环化酶抑制剂也将是本领域技术人员已知的。PCT公布WO 94/10150公开了一些1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-5，5，8(β)-三甲基-6-异喹啉胺衍生物，例如N-三氟乙酰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-2-烯丙基-5，5，8(β)-三甲基-6(β)-异喹啉胺。法国专利公开2697250公开了某些β，β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物例如1-(1，5，9-三甲基癸基)-β，β-二甲基-4-哌啶乙醇。

任何联合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂皆可用于本发明的联合方面中。术语合并的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂，是指抑制角鲨烯经由角鲨烯-2，3-环氧化物中间体向羊毛甾醇的生物转化的化合物。在某些检测中辨别角鲨烯环氧酶抑制剂和角鲨烯环化酶抑制剂是不可能的，然而，这些检测是由本领域技术人员分辨的。因此，联合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂的抑制，可以容易地由本领域技术人员按照前述角鲨烯环化酶或角鲨烯环氧酶抑制剂的标准检测方法来测定。下面描述并引用了多种这些化合物，然而其它角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂将是本领域技术人员已知的。美国专利5,084,461和5,278,171公开了一些azadecalin衍生物。EP公开468,434公开了一些哌啶基醚和硫醚衍生物例如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜和2-(1-哌啶基)乙基乙硫醚。PCT公布WO 9401404公开了一些酰基-哌啶例如1-(1-氧代戊基-5-苯硫基)-4-(2-羟基-1-甲基)-乙基)哌啶。美国专利5,102,915公开了一些环丙基氧基-角鲨烯衍生物。

本发明化合物也可以与经由有别于CETP抑制剂的途径降低血浆LDL胆固醇水平或提高血浆HDL水平的天然化合物联合给药。这些天然化合物通常被称作健康食品(nutraceuticals)并且包括，例如，大蒜提取物和烟酸。因为还提高HDL胆固醇水平，所以烟酸是与CETP抑制剂联用的特别具有吸引力的第二药物。而且，烟酸降低LDL胆固醇和甘油三酯。因此，烟酸与CETP抑制剂的联合不但提供增强HDL-提高功效的潜能，其还将通过降低LDL胆固醇和甘油三酯而在总的心血管危险剖面中产生有利的变化。各种剂型的烟酸是可以从市场上买到。立即释放烟酸可以在药房或保健商店里非处方购买。烟酸的缓慢释放形式是可得到的并被称作烟酸控释制剂。烟酸也可以与其它治疗剂例如iovastatin，一种HMG-CoA还原酶抑制剂，联合使用。所述与iovastatin的联合治疗被称作ADVICOR^TM(Kos Pharmaceuticals Inc.)。在长期临床试验中，已经证明烟酸，单独治疗或者与HMG-CoA还原酶抑制剂联合，能够减少心血管事件、心血管死亡和全因死亡率。

可以将任何胆固醇吸收抑制剂用作本发明联合方面中的另外的成分。术语胆固醇吸收抑制是指化合物防止肠腔内所含的胆固醇进入肠细胞和/或经由肠细胞内进入淋巴系统和/或进入血流中的能力。这样的胆固醇吸收抑制活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如J.Lipid Res.，34：377-395(1993))来测定。胆固醇吸收抑制剂是本领域技术人员已知的，并且描述于例如PCT WO 94/00480。新近核准的胆固醇吸收抑制剂的实例是ZETIA^TM(依泽替米贝)(Schering-Plough/Merck)。

可以将任何ACAT抑制剂用于本发明的联合治疗方面中。术语ACAT抑制剂，是指抑制饮食胆固醇通过酶酰基CoA：胆固醇酰基转移酶进行细胞内酯化的化合物。这样的抑制可以容易地由本领域技术人员按照标准检测方法例如等人在J.Lipid Res.，24：1127(1983)中描述的方法测定。多种这些化合物是本领域技术人员已知的，例如，美国专利5,510,379公开了一些羧基磺酸盐，而WO 96/26948和WO 96/10559都公开了具有ACAT抑制剂活性的脲衍生物。ACAT抑制剂的实例包括化合物例如Avasimibe(Pfizer)、CS-505(Sankyo)和Eflucimibe(Ell Lilly和Pierre Fabre)。

可以将脂肪酶抑制剂用于本发明的联合治疗方面。脂肪酶抑制剂是抑制饮食甘油三酯或血浆磷脂代谢分解进入游离脂肪酸和相应的甘油酯(例如EL、HL等)。在正常的生理条件下，脂解经由两个步骤发生，包括活化的脂肪酶丝氨酸部分的酰化。这导致产生脂肪酸-脂肪酶半缩醛中间体，其然后被裂解释放出甘油二酯。在进一步脱酰作用后，脂肪酶-脂肪酸中间体被裂解，产生游离脂肪酶、甘油酯和脂肪酸。在肠内，所得游离脂肪酸和单甘油酯被并入胆汁酸-磷脂胶束，其随后在小肠的刷状缘的水平(level)上被吸收。胶束最终作为乳糜微粒进入外周循环。这样的脂肪酶抑制活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如Meth.Enzymol.，286：190-231)来测定。胰腺脂酶介导脂肪酸在1-和3-碳位从甘油三酯上的代谢裂解。摄取的脂肪的代谢的主要位点是十二指肠和邻近空肠，是通过胰腺tipase进行的，在上小肠，tipase通常以大大超出脂肪分解所需量的过量分泌。因为胰腺脂肪酶是吸收饮食甘油三酯所需的主要的酶，所以抑制剂在治疗肥胖症和其它相关疾病中具有效用。这样的胰腺脂肪酶抑制活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如Meth.Enzymol.，286：190-231)来测定。

胃脂肪酶是免疫学上截然不同的脂肪酶，其担负大约饮食脂肪的消化的10-40％。胃脂肪酶应机械刺激、摄取食物、脂肪膳食或通过交感神经药物而分泌。摄取的脂肪的胃脂肪酶在供应激发肠中的胰腺脂肪酶活性所需要的脂肪酸是生理学重要的，并且对于在与胰腺不足相关的多种生理学和病理学状况中的脂肪吸收也是重要的。参见例如C.K.Abrams等人，Gastroenterology，92：125(1987)。这样的胃脂肪酶抑制活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(e.g.，Meth.Enzymol.，286：190-231)来测定。

多种胃和/或胰腺脂肪酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的。优选的脂肪酶抑制剂是选自以下的抑制剂：利普司他汀、四氢利普司他汀(奥利司他)、valilactone、esterastin、ebelactone A和ebelactone B。化合物四氢利普司他汀为特别优选。脂肪酶抑制剂，N-3-三氟甲基苯基-N′-3-氯-4′-三氟甲基苯基脲，及其相关的多种脲衍生物，公开于美国专利4,405,644。脂肪酶抑制剂，esteracin，公开于美国专利4,189,438和4,242,453。脂肪酶抑制剂，环-O，O′-[(1，6-亚己基)-二-(亚胺基羰基)]二肟，及其相关的多种二(亚胺基羰基)二肟，可以如Petersen等人，Liebig′sAnnalen，562：205-229(1949)所描述那样制备。

下文描述了多种胰腺脂肪酶抑制剂。胰腺脂肪酶抑制剂利普司他汀，(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-7，10-十六酸内酯，和四氢利普司他汀(奥利司他)，(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-十六1，3酸内酯，及其不同取代的N-formylleucine衍生物和立体异构体，公开于美国专利4,598,089。例如，四氢利普司他汀可以如同例如美国专利5,274,143；5,420,305；5,540,917；和5,643,874中所描述那样制备。胰腺脂肪酶抑制剂，FL-386，1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯基磺酰基)氧基]乙酮，及其相关的不同取代的磺酸盐衍生物，公开于美国专利4,452,813。胰腺脂肪酶抑制剂，WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-甲酸酯，及其相关的各种氨基甲酸酯和可药用盐公开于美国专利5,512,565；5,391,571；和5,602,151。胰腺脂肪酶抑制剂，valilactone，及其通过放线菌MG147-CF2株的微生物培养进行制备的方法，公开于Kitahara，等人，J.Antibiotics，40(11)：1647-1650(1987)。胰腺脂肪酶抑制剂，ebelactone A和ebelactone B，及其通过放线菌MG7-G1株的微生物培养进行制备的方法，公开于Umezawa等人，J.Antibiotics，33：1594-1596(1980)。ebelactones A和B在抑制单酸甘油脂形成中的应用公开于Japanese Kokai 08-143457，1996年6月4日。

靶向包括高胆固醇血症在内的高脂血症，并且预期有助于预防或治疗动脉粥样硬化的其它化合物，包括胆汁酸多价螯合剂，例如

和和纤维素衍生物，例如

和

可以通过将治疗有效量的本发明化合物与能够用来治疗糖尿病的其它药物(例如胰岛素)联合给药于患有糖尿病(尤其II型)、胰岛素抗性、糖耐量减低、代谢综合征等，或者任何糖尿病并发症例如神经病、肾病、视网膜病或白内障的患者，来治疗糖尿病。其包括本文描述的抗糖尿病药物类(和特异性药物)。

可以将任何糖原磷酸化酶抑制剂用作与本发明化合物联合的第二药物。术语糖原磷酸化酶抑制剂，是指抑制由酶糖原磷酸化酶催化的糖原向葡萄糖-1-磷酸盐生物转化的化合物。这样的糖原磷酸化酶抑制活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如J.Med.Chem.，41：2934-2938(1998))来测定。包括WO 96/39384和WO 96/39385中描述的多种糖原磷酸化酶抑制剂是本领域技术人员已知的。

可以将任何醛糖还原酶抑制剂与本发明化合物联合使用。术语醛糖还原酶抑制剂是指抑制由酶醛糖还原酶催化的葡萄糖向山梨糖醇生物转化的化合物。醛糖还原酶抑制很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如Malone，J.，“Red Celt Sorbitol，an Indicator of DiabeticControl”，Diabetes，29：861-864(1980))来测定。多种醛糖还原酶抑制剂是本领域技术人员已知的，例如美国专利6,579,879中描述的醛糖还原酶抑制剂，其包括6-(5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。

可以将任何山梨糖醇脱氢酶抑制剂与本发明化合物联合使用。术语山梨糖醇脱氢酶抑制剂是指抑制由酶山梨糖醇脱氢酶催化的山梨糖醇向果糖生物转化的化合物。这样的山梨糖醇脱氢酶抑制剂活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(e.g.，Analyt.Biochem.，280：329-331(2000))来测定。多种山梨糖醇脱氢酶抑制剂是已知的，例如，美国专利5,728,704和5,866,578公开了通过抑制酶山梨糖醇脱氢酶进行治疗或预防糖尿病并发症的化合物和方法。

可以将任何葡糖苷酶抑制剂与本发明化合物联合使用。葡糖苷酶抑制剂抑制通过糖苷水解酶例如淀粉酶或麦芽糖酶进行的复合碳水化合物酶促水解为生物可利用的简单糖。葡糖苷酶的快速代谢作用，尤其在摄入高水平的碳水化合物后，产生消化道血糖过多的状态，其在肥胖或糖尿病个体中，导致提高的胰岛素分泌、增加的脂肪合成和脂肪降解的减少。在这样的血糖过多之后，由于高水平的胰岛素存在，通常会发生血糖过低。因此，已知残留在胃中的食糜促进胃液的产生，而胃液刺激或促进胃炎或十二指肠溃疡的发生。因此，葡糖苷酶抑制剂已知在使碳水化合物加速通过胃部并抑制从肠中吸收葡萄糖中具有效用。而且，碳水化合物转化为脂肪组织的脂质以及随后食用脂肪合并入脂肪组织沉着物因此被减少或延迟，并且具有减少或防止由此产生的伴随有害非正态性。这样的葡糖苷酶抑制活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如Biochemistry，8：4214(1969))来测定。通常优选的葡糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是抑制淀粉或糖原酶促降解为麦芽糖的葡糖苷酶抑制剂。这样的淀粉酶抑制活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如Meth.Enzymol.，1：149(1955))来测定。这样的酶促降解抑制在减少包括葡萄糖和麦芽糖在内的生物可利用糖的量以及由此产生的伴随有害状况是有利的。

多种葡糖苷酶抑制剂是本领域技术人员已知的，并且实例提供如下。优选的葡糖苷酶抑制剂是选自以下的抑制剂：阿卡波糖、adiposine、伏格列波糖、米格列醇、乙格列醇、卡格列波糖、淀粉酶抑肽、trestatin、普拉米星-Q和salbostatin。葡糖苷酶抑制剂，阿卡波糖及其相关的各种氨基糖衍生物分别公开于美国专利4,062,950和4,174,439。葡糖苷酶抑制剂，adiposine，公开于美国专利4,254,256。葡糖苷酶抑制剂，伏格列波糖，3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇及其相关的各种N-取代的假-氨基糖，公开于美国专利4,701,559。葡糖苷酶抑制剂，米格列醇，(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-3，4，5-哌啶三醇，及其相关的各种3，4，5-三羟基哌啶，公开于美国专利4,639,436。葡糖苷酶抑制剂，乙格列醇，p-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶子基]乙氧基]-苯甲酸乙酯，相关的各种衍生物和可药用酸加成盐，公开于美国专利5,192,772。葡糖苷酶抑制剂，MDL-25637，2，6-二脱氧-7-O-β-D-吡喃葡糖-基-2，6-亚胺基-D-甘油基-L-葡-庚糖七醇，相关的各种高二糖及其可药用酸加成盐，公开于美国专利4,634,765。葡糖苷酶抑制剂，卡格列波糖，甲基6-脱氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶子基]-(α-D-吡喃葡糖苷倍半水合物，其相关的脱氧-野尻毒素衍生物，其各种可药用盐及其制备合成方法，公开于美国专利5,157,116和5,504,078。葡糖苷酶抑制剂，salbostatin及其相关的各种假糖类，公开于美国专利5,091,524。

多种淀粉酶抑制剂是本领域技术人员已知的。淀粉酶抑制剂，淀粉酶抑肽及其有关的各种环肽，公开于美国专利4,451,455。淀粉酶抑制剂AI-3688及其相关的各种环多肽公开于美国专利4,623,714。淀粉酶抑制剂，trestatin，其由trestatin A、trestatin B和trestatin C的混合物构成，及其相关的各种含海藻糖的氨基糖，公开于美国专利4,273,765。

可以在与本发明化合物的联合中用作第二药物的另外的抗糖尿病化合物，包括，例如，以下：双胍类(例如甲福明二甲双胍)，胰岛素促分泌素类(例如磺酰基脲和glinides)，glitazones，non-glitazone PPARγ激动剂，PPARβ激动剂，DPP-IV抑制剂，PDE5抑制剂，GSK-3抑制剂，高血糖素拮抗剂，f-1，6-BPase(Metabasis/Sankyo)抑制剂，GLP-1类似物(AC 2993，也称作exendin-4)，胰岛素和胰岛素模拟肽(Merck天然产物)。其它实例包括PKC-β抑制剂和AGE裂解剂(breakers)。

可以将本发明化合物与抗肥胖药物联合使用。可以将任何抗肥胖药物用作这样的联合中的第二药物，并且本文提供了实例。这样的抗肥胖活性很容易地由本领域技术人员按照本领域已知的标准检测方法来测定。

适宜的抗肥胖症药包括苯基丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱，芬特明，β₃肾上腺素能受体激动剂，载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂，MCR-4-激动剂，缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂，一元胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)，拟交感神经药物，血清素源性药物，大麻素受体(CB-1)拮抗剂(例如利莫那班，描述于美国专利5,624,941(SR-141，716A)，嘌呤化合物，例如美国专利公开2004/0092520中描述的化合物；吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪化合物，例如US非临时专利申请10/763,105描述的化合物；和双环吡唑基和咪唑基化合物，例如美国临时专利申请60/518,280中描述的化合物，多巴胺激动剂(例如溴隐亭)，黑素细胞刺激素受体类似物，5HT2c激动剂，黑素浓集素拮抗剂，瘦素(OB蛋白)，瘦素类似物，瘦素受体激动剂，甘丙肽拮抗剂，脂肪酶抑制剂(例如四氢利普司他汀，即奥利司他)，蛙皮素激动剂，厌食药物(例如蛙皮素激动剂)，神经肽-Y拮抗剂，甲状腺素，拟甲状腺素药，脱氢表雄酮或其类似物，糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂，食欲肽受体拮抗剂，urocortin结合蛋白拮抗剂，胰高血糖素样肽-1受体激动剂，睫状神经营养因子(例如Axokine^TM)，人agouti-related proteins(AGRP)，ghrelin受体拮抗剂，组胺3受体拮抗剂或反向激动剂，神经调节肽U受体激动剂等。利莫那班(SR-141，716A商品名也称作Acomplia^TM，得自Sanofi-Aventis)可以如同美国专利5,624,941中所描述那样制备。其它适宜的CB-1拮抗剂包括美国专利5,747,524、6,432,984和6,518,264；美国专利申请US2004/0092520、US2004/0157839、US2004/0214855和US2004/0214838；美国专利申请10/971,599；和PCT专利申请WO02/076949、WO 031075660、WO 04/048317、WO 04/013120和WO04/012671中描述的拮抗剂。

用作抗肥胖症药物的优选的载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂是肠选择性(gut-selective)MTP抑制剂，例如美国专利6,720,351中描述的dirlotapide；美国专利5,521,186和5,929,075中描述的4-(4-(4-(4-((2-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-仲-丁基-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(R103757)；和美国专利6,265,431中描述的英普他派(BAY 13-9952)。如本文所用，术语“肠选择性(gut-selective)”意指MTP抑制剂对胃肠组织具有与系统暴露量相比的较高的暴露。

可以将任何拟甲状腺药用于本发明化合物联合中的第二药物。这样的拟甲状腺活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如Atherosclerosis，126：53-63(1996))来测定。多种拟甲状腺药物是本领域技术人员已知的，例如美国专利4,766,121；4,826,876；4,910,305；5,061,798；5,284,971；5,401,772；5,654,468；和5,569,674中描述的拟甲状腺药物。其它抗肥胖症药物包括可以如美国专利4,929,629所描述制备的西布曲明，和可以如美国专利3,752,814和3,752,888所描述制备的溴隐亭。

可以将本发明化合物与其它抗高血压药物联合使用。任何抗高血压药物皆可在这样的联合中用作第二药物。这样的抗高血压活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如血压测量)来测定。

新近上市的含有抗高血压药物的产品的实例包括钙通道阻滞剂，例如

Procardia

和波依定；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如

和

美国专利4,572,909中描述的氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物，为有效的抗缺血和抗高血压药物。美国专利4,879,303公开了氨氯地平苯磺酸盐(也称作苯磺酸氨氯地平)。氨氯地平和苯磺酸氨氯地平是有效的和长期的钙通道阻滞剂。因此，氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平和其它氨氯地平的可药用酸加成盐可以用作抗高血压药和抗缺血药。目前市售的氨氯地平是

属于本发明范围之内的钙通道阻滞剂包括，但不限于：苄普地尔，其可以如美国专利3,962,238或美国再公布30,577中公开的那样来制备；克仑硫

其可以如美国专利4,567,175中公开的那样来制备；地尔硫

芬地林，其可以如美国专利3,262,977中公开的那样来制备；戈洛帕米，其可以如美国专利3,261,859中公开的那样来制备；米贝拉地尔，其可以如美国专利4,808,605中公开的那样来制备；普尼拉明，其可以如美国专利3,152,173中公开的那样来制备；司莫地尔，其可以如美国专利4,786,635中公开的那样来制备；特罗地林，其可以如美国专利3,371,014中公开的那样来制备；维拉帕米，其可以如美国专利3,261,859中公开的那样来制备；阿雷地平(aranipine)，其可以如美国专利4,572,909中公开的那样来制备；巴尼地平，其可以如美国专利4,220,649中公开的那样来制备；贝尼地平，其可以如欧洲专利申请106,275中公开的那样来制备；西尼地平，其可以如美国专利4,672,068中公开的那样来制备；依副地平，其可以如美国专利4,885,284中公开的那样来制备；依高地平，其可以如美国专利4,952,592中公开的那样来制备；非洛地平，其可以如美国专利4,264,611中公开的那样来制备；伊拉地平，其可以如美国专利4,466,972中公开的那样来制备；拉西地平，其可以如美国专利4,801,599中公开的那样来制备；乐卡地平，其可以如美国专利4,705,797中公开的那样来制备；马拉地平，其可以如美国专利4,892,875中公开的那样来制备；尼卡地平，其可以如美国专利3,985,758中公开的那样来制备；硝苯地平，其可以如美国专利3,485,847中公开的那样来制备；尼伐地平，其可以如美国专利4,338,322中公开的那样来制备；尼莫地平，其可以如美国专利3,799,934中公开的那样来制备；尼索地平，其可以如美国专利4,154,839中公开的那样来制备；尼群地平，其可以如美国专利3,799,934中公开的那样来制备；桂利嗪，其可以如美国专利2,882,271中公开的那样来制备；氟桂利嗪，其可以如美国专利3,773,939中公开的那样来制备；利多氟嗪，其可以如美国专利3,267,104中公开的那样来制备；Iomerizine，其可以如美国专利4,663,325中公开的那样来制备；苄环烷，其可以如匈牙利专利151,865中公开的那样来制备；依他苯酮，其可以如德国专利No.1,265,758中公开的那样来制备；和哌克昔林，其可以如英国专利1,025,578中公开的那样来制备。

属于本发明范围之内的血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-抑制剂)包括，但不限于：阿拉普利，其可以如美国专利4,248,883中公开的那样来制备；贝那普利，其可以如美国专利4,410,520中公开的那样来制备；卡托普利，其可以如美国专利4,046,889和4,105,776中公开的那样来制备；西罗普利，其可以如美国专利4,462,790中公开的那样来制备；地拉普利，其可以如美国专利4,385,051中公开的那样来制备；依那普利，其可以如美国专利4,374,829中公开的那样来制备；福辛普利，其可以如美国专利4,337,201中公开的那样来制备；imadapril，其可以如美国专利4,508,727中公开的那样来制备；赖诺普利，其可以如美国专利4,555,502中公开的那样来制备；莫维普利(moveltopril)，其可以如893,553中公开的那样来制备；培哚普利，其可以如美国专利4,508,729中公开的那样来制备；喹那普利，其可以如美国专利4,344,949中公开的那样来制备；雷米普利，其可以如美国专利4,587,258中公开的那样来制备；螺普利，其可以如美国专利4,470,972中公开的那样来制备；替莫普利，其可以如美国专利4,699,905中公开的那样来制备；和群多普利，其可以如美国专利4,933,361中公开的那样来制备。

属于本发明范围之内的血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)包括，但不限于：坎地沙坦，其可以如美国专利5,196,444中公开的那样来制备；依普罗沙坦，其可以如美国专利5,185,351中公开的那样来制备；厄贝沙坦，其可以如美国专利5,270,317中公开的那样来制备；依奥沙坦，其可以如美国专利5,138,069中公开的那样来制备；和缬沙坦，其可以如美国专利5,399,578中公开的那样来制备。

属于本发明范围之内的β-肾上腺素能受体阻滞剂(beta-或β-阻滞剂)包括，但不限于：醋丁洛尔，其可以如美国专利3,857,952中公开的那样来制备；阿普洛尔，其可以如荷兰专利申请6,605,692中公开的那样来制备；氨磺洛尔，其可以如美国专利4,217,305中公开的那样来制备；阿罗洛尔，其可以如美国专利3,932,400中公开的那样来制备；阿替洛尔，其可以如美国专利3,663,607或3,836,671中公开的那样来制备；苯呋洛尔，其可以如美国专利3,853,923中公开的那样来制备；倍他洛尔，其可以如美国专利4,252,984中公开的那样来制备；贝凡洛尔，其可以如美国专利3,857,981中公开的那样来制备；比索洛尔，其可以如美国专利4,171,370中公开的那样来制备；波吲洛尔，其可以如美国专利4,340,541中公开的那样来制备；布库洛尔，其可以如美国专利3,663,570中公开的那样来制备；布非洛尔，其可以如美国专利3,723,476中公开的那样来制备；丁呋洛尔，其可以如美国专利3,929,836中公开的那样来制备；布尼洛尔，其可以如美国专利3,940,489和3,961,071中公开的那样来制备；布拉洛尔(buprandolol)，其可以如美国专利3,309,406中公开的那样来制备；butiridine hydrochloride，其可以如法国专利1,390,056中公开的那样来制备；丁非洛尔，其可以如美国专利4,252,825中公开的那样来制备；卡拉洛尔，其可以如德国专利2,240,599中公开的那样来制备；卡替洛尔，其可以如美国专利3,910,924中公开的那样来制备；卡维地洛，其可以如其可以如美国专利4,503,067中公开的那样来制备；塞利洛尔，其可以如美国专利4,034,009中公开的那样来制备；塞他洛尔，其可以如美国专利4,059,622中公开的那样来制备；氯拉洛尔，其可以如德国专利2,213,044中公开的那样来制备；地来洛尔，其可以如等人，J.Med.Chem.，25：670(1982)中公开的那样来制备；依泮洛尔，其可以如欧洲专利公开申请No.41,491中公开的那样来制备；茚诺洛尔，其可以如美国专利4,045,482中公开的那样来制备；拉贝洛尔，其可以如美国专利4,012,444中公开的那样来制备；左布诺洛尔，其可以如美国专利4,463,176中公开的那样来制备；甲吲洛尔，其可以如等人，Heir.Chim.Acta，54：241(1971)中公开的那样来制备；美替洛尔，其可以如捷克斯洛伐克专利申请128,471中公开的那样来制备；美托洛尔，其可以如美国专利3,873,600中公开的那样来制备；莫普洛尔，其可以如美国专利3,501,769中公开的那样来制备；那多洛尔，其可以如美国专利3,935,267中公开的那样来制备；萘肟洛尔，其可以如美国专利3,819,702中公开的那样来制备；奈必洛尔(nebivalol)，其可以如美国专利4,654,362中公开的那样来制备；尼普地洛，其可以如美国专利4,394,382中公开的那样来制备；氧烯洛尔，其可以如英国专利1,077,603中公开的那样来制备；perbutolol，其可以如美国专利3,551,493中公开的那样来制备；吲哚洛尔，其可以如瑞士专利469,002和472,404中公开的那样来制备；普拉洛尔，其可以如美国专利3,408,387中公开的那样来制备；丙萘洛尔，其可以如英国专利909,357中公开的那样来制备；普萘洛尔，其可以如美国专利3,337,628和3,520,919中公开的那样来制备；索他洛尔，其可以如Uloth等人，J.Med.Chem.，9：88(1966)中公开的那样来制备；sufinalol，其可以如德国专利2,728,641中公开的那样来制备；talindol，其可以如美国专利3,935,259和4,038,313中公开的那样来制备；特他洛尔，其可以如美国专利3,960,891中公开的那样来制备；替利洛尔，其可以如美国专利4,129,565中公开的那样来制备；噻吗洛尔，其可以如美国专利3，655,663中公开的那样来制备；托利洛尔，其可以如美国专利3,432,545中公开的那样来制备；和希苯洛尔，其可以如美国专利4,018,824中公开的那样来制备。

属于本发明范围之内的α-肾上腺素能受体阻滞剂(alpha-或α-阻滞剂)包括，但不限于：氨磺洛尔，其可以如美国专利4,217,307属于本发明范围之内的；阿罗洛尔，其可以如美国专利3,932,400中公开的那样来制备；达哌唑，其可以如美国专利4,252,721中公开的那样来制备；多沙唑嗪，其可以如美国专利4,188,390中公开的那样来制备；芬司匹利，其可以如美国专利3,399,192中公开的那样来制备；吲哚拉明，其可以如美国专利3,527,761中公开的那样来制备；拉贝洛尔；萘哌地尔，其可以如美国专利3,997,666中公开的那样来制备；尼麦角林，其可以如美国专利3,228,943中公开的那样来制备；哌唑嗪，其可以如美国专利3,511,836中公开的那样来制备；坦索洛新，其可以如美国专利4,703,063中公开的那样来制备；妥拉唑林，其可以如美国专利2,161,938中公开的那样来制备；曲马唑嗪，其可以如美国专利3,669,968中公开的那样来制备；和育亨宾，其可以按照本领域众所周知的方法从天然来源来分离。

本文所用术语“血管舒张药”意指包括脑血管舒张药、冠状动脉血管舒张药和周围血管舒张药。属于本发明范围之内的脑血管舒张药包括，但不限于：苄环烷；桂利嗪；胞磷胆碱，其可以如Kennedy等人，J.Am.Chem.Soc.，77：250(1955)中公开的那样从天然来源来分离，或者如Kennedy，J.Biol.Chem.，1956，222，185中公开的那样来合成；环扁桃酯，其可以如美国专利3,663,597中公开的那样来制备；环烟酯，其可以如德国专利1,910,481中公开的那样来制备；二氯醋酸二异丙胺，其可以如英国专利862,248中公开的那样来制备；eburnamonine，其可以如Hermann等人，J.Am.Chem.Soc.，101：1540(1979)中公开的那样来制备；法舒地尔，其可以如美国专利4,678,783中公开的那样来制备；非诺地尔，其可以如美国专利3,818,021中公开的那样来制备；氟桂利嗪，其可以如美国专利3,773,939中公开的那样来制备；异丁司特，其可以如美国专利3,850,941中公开的那样来制备；艾芬地尔，其可以如美国专利3,509,164中公开的那样来制备；Iomerizine，其可以如美国专利4,663,325中公开的那样来制备；nafronyl，其可以如美国专利3,334,096中公开的那样来制备；烟卡酯，其可以如Blicke等人，J.Am.Chem.Soc.，64：1722(1942)中公开的那样来制备；尼麦角林，其可以如上文公开的那样来制备；尼莫地平，其可以如美国专利3,799,934中公开的那样来制备；罂粟碱，其可以如Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，17：371(1954)中公开的那样来制备；喷替茶碱，其可以如德国专利860,217中公开的那样来制备；替诺非君，其可以如美国专利3,563,997中公开的那样来制备；长春胺，其可以如美国专利3,770,724中公开的那样来制备；长春西汀，其可以如美国专利4,035,750中公开的那样来制备；和维喹地尔，其可以如美国专利2,500,444中公开的那样来制备。

属于本发明范围之内的冠状动脉血管舒张药包括，但不限于：胺氧曲芬，其可以如美国专利3,010,965中公开的那样来制备；地巴唑，其可以如J.Chem.Soc.1958，2426中公开的那样来制备；琥珀苯呋地尔，其可以如美国专利3,355,463中公开的那样来制备；苯碘达隆，其可以如美国专利3,012,042中公开的那样来制备；氯拉西嗪，其可以如英国专利740,932中公开的那样来制备；卡波罗孟，其可以如美国专利3,282,938中公开的那样来制备；clobenfural，其可以如英国专利1,160,925中公开的那样来制备；氯硝甘油，其可以按照本领域技术人员众所周知的方法，例如参见Annalen，1870，155，165，由丙二醇来制备；氯克罗孟，其可以如美国专利4,452,811中公开的那样来制备；地拉

其可以如美国专利3,532,685中公开的那样来制备；双嘧达莫，其可以如英国专利807,826中公开的那样来制备；氢普拉明，其可以如德国专利2,521,113中公开的那样来制备；乙氧黄酮，其可以如英国专利803,372和824,547中公开的那样来制备；丁四硝酯，其可以按照本领域技术人员众所周知的方法，由四羟丁烷的硝化来制备；依他苯酮，其可以如德国专利1,265,758中公开的那样来制备；芬地林，其可以如美国专利3,262,977中公开的那样来制备；夫洛地尔，其可以如德国专利2,020,464中公开的那样来制备；更利芬，其可以如U.S.S.R.专利115,905中公开的那样来制备；己烷雌酚，其可以如美国专利2,357,985中公开的那样来制备；海索苯定，其可以如美国专利3,267,103中公开的那样来制备；托西硝乙胺，其可以如瑞典专利168,308中公开的那样来制备；凯林，其可以如Baxter等人，Journal of the Chemical Society，1949，S 30中公开的那样来制备；利多氟嗪，其可以如美国专利3,267,104中公开的那样来制备；甘露六硝酯，其可以按照本领域技术人员众所周知的方法，通过硝化甘露醇来制备；美地巴嗪，其可以如美国专利3,119,826中公开的那样来制备；硝酸甘油；季戊四醇四醋酸酯，其可以按照本领域技术人员众所周知的方法，通过硝化季戊四醇来制备；戊硝醇，其可以如德国专利638,422-3中公开的那样来制备；哌克昔林，其可以如上所公开那样来制备；匹美茶碱，其可以如美国专利3,350,400中公开的那样来制备；普尼拉明，其可以如美国专利3,152,173中公开的那样来制备；丙帕硝酯，其可以如法国专利1,103,113中公开的那样来制备；曲匹地尔，其可以如东德专利55,956中公开的那样来制备；tricromyl，其可以如美国专利2,769,015中公开的那样来制备；曲美哒嗪，其可以如美国专利3,262,852中公开的那样来制备；磷酸三硝乙醇胺，其可以按照本领域技术人员众所周知的方法，通过将乙醇胺硝化，然后用磷酸沉淀来制备；维司那定，其可以如美国专利2,816,118和2,980,699中公开的那样来制备。

属于本发明范围之内的周围血管舒张药包括，但不限于：烟酸铝，其可以如美国专利2,970,082中公开的那样来制备；巴美生，其可以如Corrigan等人，J.Am.Chem.Soc.，67：1894(1945)中公开的那样来制备；苄环烷，其可以如上所公开那样制备；倍他司汀，其可以如Walter等人，J.Am.Chem.Soc.m 63：2771(1941)中公开的那样来制备；缓激肽，其可以如Hamburg等人，Arch.Biochem.Biophys.，76：252(1958)中公开的那样来制备；溴长春胺，美国专利4,146,643中公开的那样来制备；丁苯碘胺，其可以如美国专利3,542,870中公开的那样来制备；丁咯地尔，其可以如美国专利3,895,030中公开的那样来制备；布他拉胺，其可以如美国专利3,338,899中公开的那样来制备；西替地尔，其可以如法国专利1,460,571中公开的那样来制备；环烟酯，其可以如德国专利1,910,481中公开的那样来制备；桂哌齐特，其可以如比利时专利730,345中公开的那样来制备；桂利嗪，其可以如上述所公开那样制备；环扁桃酯，其可以如上述所公开那样制备；二氯醋酸二异丙胺，其可以如上述所公开那样制备；依来多新，其可以如英国专利984,810中公开的那样来制备；非诺地尔，其可以如上述所公开那样制备；氟桂利嗪，其可以如上述所公开那样制备；癸烟酯，其可以如美国专利3,384,642中公开的那样来制备；艾芬地尔，其可以如上述所公开那样制备；伊洛前列素，其可以如美国专利4,692,464中公开的那样来制备；烟酸肌醇，其可以如Badgett等人，J.Am.Chem.Soc.，69：2907(1947)中公开的那样来制备；异克舒令，其可以如美国专利3,056,836中公开的那样来制备；赖氨酰缓激肽，其可以如Biochem.Biophys.Res.Commun.，6：210(1961)中公开的那样来制备；血管舒缓素，其可以如德国专利1,102,973中公开的那样来制备；莫西赛利，其可以如德国专利905,738中公开的那样来制备；nafronyl，其可以如上述所公开那样制备；烟卡酯，其可以如上述所公开那样制备；尼麦角林，其可以如上述所公开那样制备；尼可呋糖，其可以如瑞士专利366,523中公开的那样来制备；布酚宁，美国专利2,661,372和2,661,373中公开的那样来制备；喷替茶碱，其可以如上述所公开那样制备；己酮可可碱，其可以如美国专利3,422,107中公开的那样来制备；吡贝地尔，其可以如美国专利3,299,067中公开的那样来制备；前列地尔，其可以通过Merck Index，Twelfth Edition，Budaveri，Ed.，New Jersey，p.1353(1996)中提到的任何方法来制备；舒洛地尔，其可以如德国专利2,334,404中公开的那样来制备；妥拉唑林，其可以如美国专利2,161,938中公开的那样来制备；和尼可占替诺，其可以如德国专利1,102,750中公开的那样来制备.

属于本发明范围之内的术语“利尿剂”意指包括利尿剂苯并噻二嗪衍生物，利尿剂有机汞制剂，利尿剂嘌呤，利尿剂类固醇，利尿剂氨磺酰衍生物，利尿剂尿嘧啶和其它利尿剂例如阿马诺嗪，其可以如奥地利专利168,063中公开的那样来制备；阿米洛利，其可以如比利时专利639,386中公开的那样来制备；熊果苷，其可以如Tschitschibabin，Annalen，1930，479，303中公开的那样来制备；氯拉扎尼，其可以如奥地利专利168,063中公开的那样来制备；依他尼酸，其可以如美国专利3,255,241中公开的那样来制备；依托唑啉，其可以如美国专利3,072,653中公开的那样来制备；肼卡巴嗪，其可以如英国专利856,409中公开的那样来制备；异山梨醇，其可以如美国专利3,160,641中公开的那样来制备；甘露醇；美托查酮，其可以如Freudenberg等人，Ber.，90：957(1957)中公开的那样来制备；莫唑胺，其可以如美国专利4,018,890中公开的那样来制备；哌克昔林，其可以如上述所公开那样制备；替尼酸，其可以如美国专利3,758,506中公开的那样来制备；氨苯蝶啶，其可以如美国专利3,051,230中公开的那样来制备；和脲。

属于本发明范围之内的利尿剂苯并噻二唑衍生物包括，但不限于：阿尔噻嗪，其可以如英国专利902,658中公开的那样来制备；苄氟噻嗪，其可以如美国专利3,265,573中公开的那样来制备；苄噻嗪，McManus等人，136th Am.Soc.Meeting(Atlantic City，September 1959)，Abstractof papers，pp 13-O；苄氢氯噻嗪，其可以如美国专利3,108,097中公开的那样来制备；布噻嗪，其可以如英国专利861,367和885,078中公开的那样来制备；氯噻嗪，其可以如美国专利2,809,194和2,937,169中公开的那样来制备；氯噻酮，其可以如美国专利3,055,904中公开的那样来制备；环戊噻嗪，其可以如比利时587,225中公开的那样来制备；环噻嗪，其可以如Whitehead等人，J.Org.Chem.，26：2814(1961)中公开的那样来制备；依匹噻嗪其可以如美国专利3,009,911中公开的那样来制备；乙噻嗪，其可以如比利时专利861,367中公开的那样来制备；芬噻唑，其可以如美国专利3,870,720中公开的那样来制备；吲达帕胺，其可以如美国专利3,565,911中公开的那样来制备；氢氯噻嗪，其可以如美国专利3,164,588中公开的那样来制备；氢氟噻嗪，其可以如美国专利3,254,076中公开的那样来制备；甲氯噻嗪，其可以如Close等人，J.Am.Chem.Soc.，82：1132(1960)中公开的那样来制备；美替克仑，其可以如法国专利M2790和1,365,504中公开的那样来制备；美托拉宗，其可以如美国专利3,360,518中公开的那样来制备；对氟噻嗪，其可以如比利时专利620,829中公开的那样来制备；泊利噻嗪，其可以如美国专利3,009,911中公开的那样来制备；喹乙宗，其可以如美国专利2,976,289中公开的那样来制备；四氯噻嗪，其可以如Close等人，J.Am.Chem.Soc.，82：1132(1960)中公开的那样来制备；和三氯噻嗪，其可以如deStevens等人，Experientia，16：113(1960)中公开的那样来制备，

属于本发明范围内的利尿剂氨磺酰衍生物包括，但不限于：乙酰唑胺，其可以如美国专利2,980,679中公开的那样来制备；安布赛特，其可以如美国专利3,188,329中公开的那样来制备；阿佐塞米，其可以如美国专利3,665,002中公开的那样来制备；布美他尼，其可以如美国专利3,634,583中公开的那样来制备；布他唑胺，其可以如英国专利769,757中公开的那样来制备；氯米非那胺，其可以如美国专利2,809,194、2,965,655和2,965,656中公开的那样来制备；氯非那胺，其可以如Olivier，Rec.Trav.Chim.，37：307(1918)中公开的那样来制备；氯帕胺，其可以如美国专利3,459,756中公开的那样来制备；氯索隆，其可以如美国专利3,183,243中公开的那样来制备；二磺法胺，其可以如英国专利851,287中公开的那样来制备；ethoxolamide，其可以如英国专利795,174中公开的那样来制备；呋赛米，其可以如美国专利3,058,882中公开的那样来制备；美夫西特，其可以如美国专利3,356,692中公开的那样来制备；醋甲唑胺，其可以如美国专利2,783,241中公开的那样来制备；吡咯他尼，其可以如美国专利4,010,273中公开的那样来制备；托拉塞米，其可以如美国专利4,018,929中公开的那样来制备；曲帕胺，其可以如日本专利7305,585中公开的那样来制备；和希帕胺，其可以如美国专利3,567,777中公开的那样来制备。

骨质疏松症是以骨量减少，骨的体积密度降低，骨组织的破坏为特征，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的全身性骨骼疾病，在美国，该疾病每年影响了二千五百万人，并造成一百三十万例骨折，包括每年500,000脊柱、250,000髋部和240,000腕关节的骨折。髋部骨折是骨质疏松症最严重的后果，5-20％的患者在一年内死亡，而超过50％的生还者成为残疾。老年人处于骨质疏松症的最大危险之中，因此所述问题预料随着人口的老龄化将会显著增加。在未来六十年，全世界的骨折发生率据预测将增加三倍，并且有人估计，在2050年全世界将有四百五十万例髋部骨折。女人比男人处于更大的危险中。女人在绝经后的五年期间经历明显的固体损失加速。增加危险的其它因素包括吸烟、酗酒、久坐的生活习惯和低的钙摄入。

本领域技术人员公认抗再吸收药(例如孕酮、多膦酸盐、二膦酸盐、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/孕酮组合、

雌酮，雌三醇或17α-或17β-乙炔基雌二醇)可以与本发明化合物联合使用。

例示的孕酮是可以从市场上买到的，包括：阿孕苯奈德、烯丙孕素、醋酸阿马地酮、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、烯孕醇、醋酸氯孕酮、醋酸氯美孕酮、醋酸地马孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、氯炔诺酮、双醋炔诺酮、依托孕酮、醋酸氟孕酮、孕氯酮、孕二烯酮、己酸孕诺酮、孕三烯酮、卤孕酮、羟孕酮、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、美仑孕酮、二醋酸甲诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酮、诺孕美特、炔诺孕酮、苯丙酸奥索孕酮、黄体酮、醋酸喹孕酮、喹孕酮和替孕醇。优选的孕酮是甲羟孕酮、炔诺酮和norethynedrel。

例示的骨吸收抑制多膦酸盐包括美国专利3,683,080中公开的类型的多膦酸盐。优选的多膦酸盐是偕双膦酸酯(还称为双-膦酸酯)。替鲁膦酸钠是特别优选的多膦酸盐。伊斑膦酸是特别优选的多膦酸盐。阿仑膦酸盐(Alendronate)和resindronate是特别优选的多膦酸盐。唑来膦酸是特别优选的多膦酸盐。其它优选的多膦酸盐是6-氨基-1-羟基-亚己基-二膦酸和1-羟基-3(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸。多膦酸酯可以采用酸、水溶性碱金属盐或碱土金属盐的形式给药。还包括多膦酸盐的可水解酯。具体实例包括乙烷-1-羟基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸，苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N-(2-羟基乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸及其可药用酯和盐。

尤其，可以将本发明化合物与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂联合。可以将任何雌激素激动剂/拮抗剂用于本发明的联合方面。术语雌激素激动剂/拮抗剂是指与雌激素受体结合，抑制骨代谢转换和/或预防骨丢失的化合物。尤其，雌激素激动剂本文定义为能够在哺乳动物组织中与雌激素受体位点结合，并模拟一种或多种组织中的雌激素功能的化合物。雌激素拮抗剂本文定义为能够在哺乳动物组织中与雌激素受体结合，并阻滞一种或多种组织中的雌激素的作用的化合物。这样的活性可以容易地由包括雌激素受体结合检测在内的标准检测方法、标准骨形态计量学和密度计方法(Eriksen，E.F.等人，Bone Histomorphometry，Raven Press，New York，pp.1-74(1994)；Grier，S.J.等人，“The Use of Dual-EnergyX-Ray Absorptiometry In Animals”，Inv.Radiol.，31(1)：50-62(1996)；Wahner，H.W.等人，The Evaluation of Osteoporosis：Dual Energy X-RayAbsorptiometry in Clinical Practice，Martin Dunitz Ltd.，London，pp.1-296(1994))领域的技术人员来测定。下面描述并引用的多种这些化合物。另一优选的雌激素激动剂/拮抗剂是3-(4-{1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸，其公开于Willson等人，Endocrinology，138：3901-3911(1997)。另一优选的雌激素激动剂/拮抗剂是他莫昔芬：(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))及其公开于美国专利4,536,516的相关化合物。另一相关化合物是4-羟基他莫昔芬，其公开于美国专利4,623,660。一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是雷洛昔芬：(甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)盐酸盐)，其公开于美国专利4,418,068。另一优选的雌激素激动剂/拮抗剂是托瑞米芬：(乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1)，其公开于美国专利4,996,225。另一优选的雌激素激动剂/拮抗剂是苯并二氢吡喃：1-(2-((4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，其公开于美国专利3,822,287。还优选的是左美洛昔芬。

另一优选的雌激素激动剂/拮抗剂是艾多昔芬：(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-炔基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其公开于美国专利4,839,155。另一优选的雌激素激动剂/拮抗剂是2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]苯硫-6-酚，其公开于美国专利5,488,058。另一优选的雌激素激动剂/拮抗剂是6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-酚，其公开于美国专利5,484,795。另一优选的雌激素激动剂/拮抗剂是(4-(2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，其与制备方法公开于PCT公布WO 95/10513。其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括化合物TSE-424(Wyeth-Ayerst Laboratories)和arazoxifene。

其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括如美国专利5,552,412中描述的化合物。其中描述的特别优选的化合物是：顺-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚(也称作拉索昔芬)；顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-ol；cis-1-(6′-吡咯烷子基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；和1-(4′-吡咯烷醇乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。

美国专利4,133,814中描述了其它雌激素激动剂/拮抗剂，其公开了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物。

其它抗骨质疏松症药物，其可以在与本发明化合物的联合中用作第二药物，包括，例如，以下药物：甲状旁腺激素(PTH)(一种骨合成代谢药物)；甲状旁腺激素(PTH)促分泌素(参见例如美国专利6,132,774)，尤其钙受体拮抗剂；降血钙素；维生素D和维生素D类似物。

可以将任何选择性雄激素受体调节剂(SARM)与本发明化合物联合使用。选择性雄激素受体调节剂(SARM)是具有雄激素活性并发挥组织选择性作用的化合物。SARM化合物可以起雄激素受体激动剂、部分激动剂、部分拮抗剂或拮抗剂的作用。适宜的SARMs的实例包括像醋酸去乙酰环丙氯地孕酮、氯地孕酮、氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、螺内酯、4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷并[3，2-g]喹啉衍生物、1，2-二氢吡啶并[5，6-g]喹啉衍生物和哌啶并[3，2-g]喹啉酮衍生物。

香附酮，也称作(1b，2b)-6-氯-1，2-二氢-17-羟基-3′H-环丙烯并[1，2]孕-1，4，6-三烯-3，20-二酮，公开于美国专利3,234,093。氯地孕酮，也称作17-(乙酰基氧基)-6-氯孕-4-，6-二烯-3，20-二酮，以其盐酸盐形式，起抗雄激素的作用并且公开于美国专利3,485,852。尼鲁米特，也称作5，5-二甲基-3-[4-nito-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮，商品名

公开于美国专利4,097,578。氟他胺，也称作2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，商品名

公开于美国专利3,847,988。比卡鲁胺，也称作4′-氰基-a′，a′，a′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-m-甲苯胺，商品名公开于EP-100172。Tucker等人，J.Med.Chem.，31：885-887(1988)论述了biclutamide的对映体。羟基氟他胺，已知的大多数组织中的雄激素受体拮抗剂，如Hofbauer等人，J.Bone Miner.Res.，14：1330-1337(1999)所公开，提议其对经由造骨细胞的IL-6产生的作用具有SARM的功能。另外的SARMs公开于：美国专利6,017,924；WO01/16108，WO 01/16133，WO 01/16139，WO 02/00617，WO 02/16310，美国专利申请公布US 2002/0099096，美国专利申请公布US2003/0022868，WO 03/011302和WO 03/011824。

具有作为LXR调节剂活性的任何化合物可以作为本发明的联合治疗方面中的第二化合物。术语LXR调节剂是指调节肝脏X受体(LXR)的化合物，显示出其作为细胞和全身胆固醇代谢的调节剂。这样的LXR调节活性很容易地由本领域技术人员按照标准检测方法(例如美国专利6,140,343)来测定。多种LXR调节剂是本领域技术人员已知的，例如，美国专利申请公布2003/01814206、2005/0080111和2005/0245515中公开的LXR调节剂。

所有上面引用的专利和专利申请特此引入本文作为参考。

所述联合可以是共同配制的或者采用包装的药盒形式，以提供共同给药的适宜剂量。

上述其它治疗药物，当与本发明化合物联合使用时，可以按Physicians′Desk Reference(PDR)中指示的量，或者按照本领域普通专业人员确定的量使用。

下面的实施例对本发明予以进一步举例说明，但是当然，不应当以任何方式理解为是对本发明范围的限制。

本文使用以下缩写词：

ee＝对映体过量

DMF＝二甲基甲酰胺

EtOAc＝乙酸乙酯

LDA＝二异丙基氨基锂

Hünig′s Base＝DIEA＝iPr₂NEt＝N，N-二异丙基乙基胺

Me＝甲基

Et＝乙基

n-Bu＝正丁基

Bn＝苄基

iPr＝异丙基

烯丙基＝1-丙烯基

RT＝保留时间

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

TLC＝薄层色谱法

TMS＝三甲基甲硅烷基

t-Bu＝叔丁基

MeI＝甲基碘

(BOC)₂O＝二碳酸二叔丁酯

Ac₂O＝乙酸酐

TEA＝NEt₃＝Et₃N＝三乙胺

n-BuLi＝正丁基锂

rt＝室温

LC＝液相色谱法

Ph＝苯基

EtOH＝乙醇

BuOH＝丁-1-醇

DCE＝二氯乙烷

DMSO＝二甲基亚砜

MS＝分子筛

MS(ES)＝电喷雾质谱法

sat＝饱和的

AcOH＝乙酸

MeOH＝甲醇

Et₂O＝乙醚

Ac＝酰基

h＝小时

EDCI＝水可溶二羰基二酰亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

盐酸盐

HOBt＝1-羟基-苯并三唑

TBAF＝氟化四丁基铵

TBAF·3H₂O＝氟化四丁基铵

DMA＝二甲基乙酰胺

DME＝1，2-二甲氧基乙烷

HRMS＝高分辨质谱法

TBME＝MTBE＝甲基叔丁基醚(即2-甲氧基-2-甲基-丙烷)

PyBroP＝溴-三-吡咯烷子基-膦六氟磷酸盐

PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基膦六氟磷酸盐

DEA＝二乙胺

IPA＝异丙胺

TMSCl＝三甲基甲硅烷基氯

MS＝质谱

NMR＝核磁共振

TMSI＝三甲基甲硅烷基碘

TMS＝三甲基甲硅烷基

PPA＝多磷酸

LDA＝二异丙基胺锂

UV＝紫外线

DCM＝二氯甲烷

DMAC＝N，N-二甲基乙酰胺

DAST＝三氟化二乙基氨基硫

HPLC＝高效液相色谱法

SFC＝超临界流体色谱法

TBAB＝溴化四丁基铵

ACN＝乙腈

IIDQ＝聚苯乙烯树脂

TosMIC＝甲苯磺酰基甲基异氰化物

BINAP＝2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘

Pd₂(dba)₃＝三-(二亚苄基丙酮)二钯(O)

Pd(PPh₃)₄＝四(三苯基膦)钯(O)

[Ir(COD)Cl]₂＝氯-1，5-环辛二烯铱(I)二聚物

Ar＝氩

TBAB＝溴化四丁基铵

9-BBN＝9-硼杂双环[3.3.1]壬烷

DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯

DPPA＝二苯基磷酰叠氮

NBS＝N-溴琥珀酰亚胺

DMAP＝4-二(甲基氨基)吡啶

LAH＝氢化铝锂

NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮

NMM＝1-甲基-2-吗啉

Super-hydride＝三乙基硼氢化锂

DIBAL-H＝氢化二异丁基铝

Dess-Martin periodinane＝1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并异噁唑(benziodoxol)-3-(1H)-酮

Lawesson′s试剂＝2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)2，4-二硫化物

Jones[O]试剂＝CrO₃/H₂SO₄/H₂O/丙酮

PCy₃＝三环己基膦

Tf₂O＝三氟甲磺酸酐

Bu₄NBr＝溴化四丁基铵

TBDMSCl＝叔丁基氯二甲基硅烷

TFFH＝氟-N，N，N′，N′-四甲基甲脒六氟磷酸盐

R，R-MnCl(Salen)＝(1R，2R)-(-)-[1，2-环己烷二氨基-N，N′-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)]氯化锰(III)

LiOTf＝三氟甲磺酸锂

Tf＝三氟甲磺酸盐

EtAlCl₂＝二氯化乙基铝

ZnEt₂＝二乙基锌

TsOH＝4-甲基苯磺酸

Ts＝4-甲基苯磺酸盐

n-Bu₂SnO₂＝氧化二丁基锡(IV)

Boc＝t-Boc＝叔丁氧基羰基

Pd(OH)₂/C＝氢氧化钯(II)/碳

Pd/C＝钯/碳

Fmoc＝3，9-芴基甲氧基羰基

allylMgBr＝溴化1-丙烯基镁

二甘醇二甲醚＝二亚乙基二醇二甲基醚＝1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷

L-脯氨酸＝(S)-吡咯烷-2-甲酸

SCX＝纯化萃取柱

PCC＝氯铬酸吡啶鎓

PyBrOP＝溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐

(DHDQ)₂PHAL＝氢化奎尼定1，4-二氮杂萘二醚

在下文和下表中列举了特别例示的式Ia和Ib化合物以及结构、名称、HPLC保留时间、分子量和用来制备这样的实施例的方法。手性实例的绝对构型是通过中间体非对映亚磺酰基酰胺的NMR比较确定的，但是没有经由晶体学赋值证实。光学纯的中间体胺是通过使用SFC分离外消旋混合物，或者通过步骤4、5和6中描述的手性合成来获得的。

除非另外指明，用于确定化合物保留时间的色谱法技术如下：LCMS＝YMC S5 ODS柱，4.6X50mm，用含0.1％TFA的10-90％MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm检测。LCMS^*＝YMC S5 ODS柱，4.6X50mm，用含0.1％TFA的10-90％ MeOH/H₂O洗脱2分钟；4mL/min，在220nm检测。LC＝YMC S5 ODS柱，4.6x50mm，用含0.2％磷酸的10-90％MeOH/H₂O洗脱4分钟，4mL/min，在220nm检测。

下表中所列的化合物的分子量是通过MS(ES)用式m/z确定的。

实施例1

1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-环戊基脲

步骤1

将干燥的250mL梨形烧瓶安装搅拌棒，并安装在与真空管路连接的适配器上。将烧瓶在真空下用热枪(heat gun)干燥，然后用氮气吹扫几次。在氮气流下，把3-(三氟甲氧基)溴苯(5.2g，21.5mmoles)加入烧瓶并溶解在无水乙醚(120mL)中。将烧瓶安装经由16号1¹/₂

针与氮气管路相连的隔板。将搅拌着的溶液冷却至-78℃10分钟，滴加n-BuLi(1.6M在己烷中的混合物，13.5mL.21.5mmoles)。15分钟后，经由注射器加入2-氰基吡啶(2.99g，21.5mmoles)在无水THF(20mL)中的溶液。该反应于-78℃搅拌2小时，并加入三甲基氯硅烷(2.73mL，21.5mmoles)。将反应器从丙酮/干冰浴中移开，并将反应加热至室温。30分钟后，将反应器冷却至-78℃，加入氯化苄基镁(2.0M在THF中，10.75mL，21.5mmoles)，并将反应缓慢加热至室温。用H₂O(50mL)中止反应。把粗产物倒入在1000mL分液漏斗中的200mL乙酸乙酯内。该浅褐色溶液用饱和NH₄Cl水溶液(3×100mL)洗涤，然后用水(2×100mL)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶ISCO上进行柱色谱法纯化，用100-90％己烷在乙酸乙酯中的混合物洗脱，获得1-(5-氯吡啶-2-基)-2-苯基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺3.63g(43％产率)。LC-MS(甲醇)[M+1]＝393 ¹H NMR(CDCl₃)δ1.85(宽的s，2H)，δ3.49(d，J＝13.20，1H)，δ3.87(d，J＝13.20，1H)，δ6.78-6.80(d，2H)，δ7.08(d，1H)δ7.12-7.42(m，7H)，δ7.58-7.56(dd，1H)，δ8.55(d，1H).

步骤2

错误！不能由编辑区段代码产生结果。

将20mL闪烁管安装隔帽和搅拌棒，并用氮气吹扫。在氮气流下，加入1-(5-氯吡啶-2-基)-2-苯基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(300mg，0.763mmoles)并溶解在3mL无水二噁烷中。在搅拌下加入异氰酸环戊酯(170mg，1.53mmoles，2eq.)。5小时后，将粗产物真空浓缩，获得了浅褐色微细粉末。把产物悬浮在5％乙酸乙酯在己烷中的溶液内，搅拌20分钟并用中级玻璃料漏斗过滤，获得无色固体纯产物(218mg，57％产率)，通过滤液的制备HPLC收集更多产物，(32mg，6.8％为TFA盐)。总收集产率63.8％：LC-MS([M+1]＝504)；¹H NMR(CDCl₃)δ1.26(ddd J＝12.77，J＝6.72，J＝6.05，1H)，δ1.40(ddd J＝12.77，J＝6.72，J＝6.05，1H)，δ1.54(m，2H)，δ1.63(m，2H)，δ1.83(ddd J＝12.77，J＝6.72，J＝6.05，1H)δ1.99(ddd J＝12.77，J＝6.72，J＝6.05，1H)，δ3.52(d，J＝12.77，1H)，δ3.88(宽的t，J＝6.05，1H)，δ4.36(d)：对于TFA盐不存在该峰，或者在δ4.6具有较小的宽单峰)，δ4.44(d，J＝12.77，1H)，δ6.59(s，1H)，δ6.61(2H)，δ7.05-7.13(m，6H)，δ7.32-7.36(t，1H)，δ7.40-7.41(d，1H)，δ7.60-7.62(dd，1H)，δ8.23(d，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ23.6，33.2，33.7，42.7，52.2，63.4，119.2，119.5，123.6，124.8，126.5，127.7，129.7，130.3，130.6，135.9，136.8，145.4，148.4，149.4，156.1，159.5.通过手性制备HPLC，使用Berger SFC(OJ 250×4.6mm 10micron，5％MeOH，35C)，拆分外消旋1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-2-苯基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-环戊基脲(210mg)，获得纯对映体1(85mg，40％)和对映体2(86mg，41％)。

实施例2

N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

步骤3

将1-溴-3，5-二氟苯溶液(20.0g，104mmole)在水浴中冷却，并加入2-(甲基磺酰基)乙醇(26.0g，207mmol)在DMSO(100mL)中的混合物。把KOtBu(29.0g，260mmole)分批加到该反应混合物中。反应混合物变黑。加入完成后，移去水浴，将反应于室温搅拌1小时。用1N HCl调节pH至1，并将反应用乙醚(3×200mL)萃取。将合并的有机部分用1NNaOH水溶液(2×200mL)洗涤。将NaOH层酸化至pH 1，并用乙醚(3×200mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤。由于3-溴-5-氟苯酚的挥发性，所以不将滤液溶剂的体积浓缩至完全干燥，并且不进一步纯化而直接用于下一步骤。NMR：400MHz ¹H(CDCl₃)6.81ppm，1H，dt，J＝8.35Hz和1.98Hz；6.78ppm，1H，m；6.50ppm，1H，dt，J＝9.67Hz和2.20Hz.

向3-溴-5-氟苯酚(104mmol粗的)和碘-1，1，2，2，-四氟乙烷(28.4g，125mmol)在DMSO(80mL)中的溶液内加入K₂CO₃(57.0g，420mmol)。将反应混合物密封在厚壁玻璃耐压圆底烧瓶中，并于70℃加热18小时。把反应混合物冷却至室温，用水(500mL)吸收，并用乙醚(3×200mL)萃取。合并的乙醚层用1N NaOH(2×200mL)、水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。有机层用用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物溶解在乙醚(150mL)中，通过活化碱性氧化铝塞过滤。浓缩滤液，获得1-溴-3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯，为浅黄色油状物(27.2g，两步产率88％)，将其在不进一步纯化的情况下使用LCMS：1.91min，[M+1]非可离子化峰(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.76min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)纯度100％；NMR：400MHz ¹H(CDCl₃)7.19ppm，2H，m；6.92ppm，1H，d，J＝8.35Hz；5.88ppm，1H，tt；J＝52.95Hz和J＝2.64Hz.

步骤4

向在DCM(1mL)中的1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(57mg，0.13mmol)内加入4-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯和TEA(50μL，0.36mmol)。该反应于室温搅拌1小时，并用EtOAc(15mL)稀释。有机层用饱和NaHCO₃(1×15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物经由制备HPLC(YMC ODS S5 28x100mm Ballistic柱纯化，用40-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)经由10分钟以流速40mL/min梯度洗脱，并在220nm检测。将在保留时间11.6分钟洗脱的产物分离，为白色固体(36mg，产率49％)LCMS：2.21min[M+1]633.3(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：4.29min(4min梯度，MeOH/H2O 0.2％PPA)纯度100％；NMR：400MHz ¹H(CDCl₃)9.03ppm，1H，s；8.27ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.95ppm，1H，dd，J＝6.81Hz和1.98Hz；7.80ppm，1H，dt，J＝8.35Hz和2.20Hz；7.67ppm，1H，dd，J＝8.57Hz和2.42Hz；7.19ppm，1H，m；7.14ppm，1H，d，J＝8.79Hz；7.06ppm，3H，m；6.96ppm，2H，t，J＝7.47Hz；6.85ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.47ppm，2H，d，J＝7.47Hz；5.81ppm，1H，tt，J＝52.95Hz和2.64Hz；4.48ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.54ppm，1H，d，J＝12.74Hz.

实施例3

1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(3，3-二氟环戊基)脲

步骤5

于-78℃在Ar气下将干燥的250mL 3颈烧瓶装上1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(4.5g，0.018mol)。加入无水乙醚(100mL)，并向该搅拌了的溶液内经由气密注射器通过橡胶隔膜滴加nBuLi(9.2mL，0.018mol)。所得浅橙色溶液于-78℃搅拌30分钟。然后经由宽颈漏斗加入在无水乙醚(约10mL)中为浓稠浆液的5-氯甲基吡啶腈(2.5g，0.018mol)。所得溶液变为黑色，并于-78℃搅拌1小时。LCMS指示反应完全，并将反应混合物于-78℃用1.0M HCl (约50mL)中止。移开冷却浴，并且在反应混合物达到室温(22℃)时，橙色溶液变为浅绿色。把溶液转移到分离漏斗中，并分离出有机层。将水相用EtOAc(20mL)洗涤，并将合并的有机部分用无水Na₂SO₄干燥，倾析并浓缩，产生浅褐色油状物。将其溶解在己烷(ca 15mL)中，并直接装载到硅胶ISCO筒(330g，预先用己烷平衡了的)中，并以100mL/min使用0-70％EtOAc在己烷中的混合物经由45min梯度洗脱。产物的洗脱时间为17-20分钟，并分离出(5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲酮(4.1g，75％产率)，为浅黄色油状物，其在静置以后结晶。R_f 0.74(己烷∶EtOAc 4∶1)LCMS：2.03min[M+1]304.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.98min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA纯度98％；NMR：400MHz ¹H(CDCl₃)8.69ppm，1H，d，J＝2.64Hz；8.22ppm，1H，s；8.13ppm，1H，d，J＝8.36Hz；8.07ppm，1H，brd，J＝8.4Hz；7.93ppm，1H，dd，J＝2.2和J＝8.36Hz；7.57ppm，1H，brd，J＝8.4Hz.

步骤6

在室温下，将安装了回流冷凝器的50mL烧瓶装上(5-氯吡啶-2-基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(0.17g，0.60mmol)。加入无水THF(10mL)，然后一次性加入(R+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.072g，0.60mmol)和Ti(OEt)₄(0.19mL，0.90mol，1.5当量)。将该浅橙色溶液加热至75℃14小时，然后冷却至室温。将溶液减压浓缩至一半体积，并将所得溶液直接装载硅胶ISCO(40g，预先用己烷平衡的)中，并以80mL/min使用0-100％EtOAc在己烷中的混合物经由20分钟梯度洗脱。回收的起始材料的洗脱时间为10分钟(收集0.70g，41％)，产物的洗脱时间为12.5min。分离出了(R)-N-((5-氯吡啶-2-基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(40mg，31％产率，基于回收的起始材料)，为浅黄色油状物。R_f 0.5(己烷∶EtOAc 2∶1)LCMS：1.80min[M+1]390.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.50min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度83％；NMR：400MHz ¹H(CDCl₃)(2组由于E/Z异构现象带来的峰)8.62ppm，d，J＝2.2Hz；8.46ppm，bss；8.18，1H，d，J＝8.0Hz；8.13ppm，d，J＝8.0Hz；8.02ppm，d，J＝8.0Hz；7.91ppm，宽单；7.82ppm，d，J＝8.0Hz；7.74ppm，d，J＝8.0Hz；7.68ppm，d，J＝8.0Hz；7.5ppm，宽多；1.37，s；1.28，s.

步骤7

向(R)-N-((5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.09g，2.68mmol)在无水TBME(45mL)中的溶液内于-78℃在氩气下加入BF₃Et₂O(0.57mL，5.38mmol)。5分钟后，在搅拌下滴加苄基镁格氏试剂(5.38mL，5.38mmol，1.0M在醚中)。40分钟后，LCMS指示反应完全，并将冷溶液用饱和NaCl(ca 20mL)中止，转移至分离漏斗，并用EtOAc(3x20mL)萃取有机相。将合并的有机部分干燥，倾析，浓缩并通过硅胶ISCO色谱法纯化。使用2x120g筒柱，0-60％EtOAc/己烷，经由20分钟。首先洗脱下微量次要非对映体，然后洗脱下主要非对映体(R)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.97g，72％产率).R_f 0.4(己烷∶EtOAc 2∶1)LCMS：2.15min[M+1]499.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：4.15min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度99％；NMR：400MHz ¹H(CDCl₃)8.65ppm，d，1H，J＝2.6Hz；7.62ppm，dd，1H，J＝2.6和J＝8.8Hz；7.36ppm，4H，m；7.29ppm，1H，m；7.24ppm，1H，m；7.14ppm，2H，m；6.99ppm，1H，d，J＝10.1Hz；6.81ppm，1H，d，J＝6.6Hz；4.09ppm，1H，d，J＝13.2Hz；3.69ppm，1H，d，J＝13.2Hz；1.18ppm，9H，s.

把(R)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.765g，1.53mmol)溶解在无水MeOH(4mL)中。于室温，加入在二噁烷(1.5mL)中的4.0M HCl，并将反应混合物搅拌20分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，转移至分离漏斗，并用1.0M NaOH(ca.20mL)洗涤。有机部分用无水Na₂SO₄干燥，倾析并浓缩，获得(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺，为浅黄色油状物，(0.745g，粗定量产率)。LCMS：1.51min[M+1]395.2(2mln梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).

步骤8

把(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(0.15g，0.38mmol)于室温溶解在二氯甲烷(5mL)中。加入固体粉末K₂CO₃(0.52g，3.8mmol)，然后加入4-硝基苯基氯甲酸酯(0.11g，0.56mmol)。所得浆液于室温搅拌14小时，用DCM(ca.50mL)稀释，并用饱和NaHCO₃(ca.4x20mL)洗涤。有机部分用无水Na₂SO₄干燥，倾析并浓缩，获得(S)-4-硝基苯基1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基甲酸酯，为浅褐色油状物，(0.20g，粗定量产率).LCMS：2.26min[M+1]560.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)

向3-氧代环戊烷甲酸(2.85g，22.2mmol)在无水CH₂Cl₂(4mL)中的溶液内，于0℃经由15分钟加入草酰氯(2.0M在二氯甲烷中，13mL)，然后加入DMF(50mL)。加入完成后，将反应混合物搅拌2小时(0℃-室温)。加入溴化四丁基铵(35mg)，然后于0℃加入叠氮化钠(2.17g，26.7mmol，在最低量的H₂O中，9mL)，并将所得浅褐色反应混合物于室温搅拌1小时。检测反应，并在反应完全时分离有机相。用CH₂Cl₂(3x8mL)萃取水相。合并的有机相用用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过2cm硅藻土塞过滤。将硅胶塞用CH₂Cl₂洗涤两次，然后用10％EtOAc在CH₂Cl₂中的混合物洗涤。将所得浅黄色滤液部分浓缩。加入苄醇(25mL)，并真空下除去剩余的CH₂Cl₂。该浅褐色溶液于100℃加热3小时。在其冷却至室温后，将褐色溶液真空蒸馏。收集苄醇，并将粘性褐色油状残余物通过快速色谱法纯化(120g SiO₂，0-40％EtOAc/己烷)，获得了3-氧代环戊基氨基甲酸苄酯，为浅黄色和无色油状物(2.39g，46％产率)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：7.35(m，5H)，5.09(s，2H)，4.87(br，1H)，4.28(m，1H)，2.63(m，1H)，2.39-2.15(m，4H)，1.86(m，1H).¹³C NMR(CDCl₃，400MHz)：215.7，155.8，136.2，128.6，128.3，128.2，66.9，49.3，45.2，37.0，29.9.LC/MS：[M+H]＝234.1.

向3-氧代环戊基氨基甲酸苄酯(2.32g，9.96mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液内于室温加入DAST(4.3mL，28.9mmol)。反应混合物变成褐色，同时于室温摇晃过夜。当HPLC指示转化完全时，于0℃缓慢加入盐水以中止反应[小心：反应剧烈]。加入CH₂Cl₂，并将溶液用CH₂Cl₂(3x10mL)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(40g SiO₂，0-40％EtOAc/己烷)，产生3，3-二氟环戊基氨基甲酸苄酯，为灰白色固体(1.5g，59％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.35(m，5H)，5.09(s，2H)，4.90(br，1H)，4.23(m，1H)，2.50(m，1H)，2.25-1.98(m，4H)，1.70(m，1H).¹³C NMR(CDCl₃，400MHz)：155.6，136.2，128.6，128.3，128.2，66.9，50.86，49.3，42.6(t)，34.2(t)，30.6.¹⁹F NMR(CDCl₃，以CFCl₃为标准物，400MHz)：-88.2(m，1F)，-91.4(m，1F).

将在6N HCl(6mL)中的3，3-二氟环戊基氨基甲酸苄酯(1.5g，5.88mmol)于100℃加热20小时。反应混合物冷却至室温后，将褐色溶液用Et₂O(2x2mL)萃取以除去未反应的起始材料和甲苯。将水相在加热下在真空中加速干燥，获得3，3-二氟环戊胺盐酸盐，为浅褐色固体(0.79g，85％产率)。¹H NMR(MeOD-d₄，400MHz)：4.79(m，1H)，2.62(m，1H)，2.32(m，2H)，2.18(m，2H)，1.87(m，1H).¹³C NMR(MeOD-d₄，400MHz)：131.4(t)，41.0(t)，34.8(t)，28.9.¹⁹F NMR(MeOD-d₄，以CFCl₃为标准物，400MHz)：-93.0(m，2F).LC/MS：[M+H]＝121.9.

向(S)-4-硝基苯基1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基甲酸酯在DCM(1mL)(29mg，0.053mmol)中的粗溶液内，加入3，3-二氟环戊胺盐酸盐(17mg，0.106mmol)。该反应混合物于室温搅拌2小时，并且溶液变为黄色。该溶液用CH₂Cl₂(1mL)稀释，用1N NaOH(3x1mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。黄色残余物通过快速色谱法纯化(4g SiO₂，0-40％EtOAc/己烷)，产生1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(3，3-二氟环戊基)脲，为白色固体(13mg，45％)。LCMS：4.06min[M+1]542.2(4min梯度，MeOH/H₂O0.1％NH₄OAc)LC/MS：[M+H]＝542.2 ¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：8.26(m，1H)，7.67(dd，J＝2Hz，J＝4Hz，1H)，7.52(br，1H)，7.38(m，1H)，7.22(m，1H)，7.18-7.08(m，5H)，6.57(m，2H)，4.50(d，J＝8Hz，1H)，4.46(dd，J＝4Hz，J＝8Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.55(d，J＝12Hz，1H)，2.65-1.54(m，6H).

实施例4

(R)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)(苯基)甲烷磺酰胺

步骤9

把(R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺溶解在DCE(400uL，0.1M在DCE中，40umol)中，并加入吡啶(162uL，200umol，5.0eq)，然后加入苄基磺酰基氯(400uL，0.25M在DCE中，100umol，2.5eq)。该反应混合物于室温摇晃18小时。将DCE蒸发，并溶解在1mL MeOH中，并通过反相制备HPLC纯化，用MeOH∶水∶TFA系统洗脱，获得磺酰胺(1.1umol，2.8％产率)。LCMS：M+计算值＝548.09；实测值＝549.29.

实施例5

1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲

步骤10

向用氮气吹扫、安装了搅拌棒并在水浴中冷却的50mL烧瓶内加入叔丁醇钾(1.2g，11mmol，95％)。加入DMSO(4mL)，然后加入2，2，2-三氟乙醇(1.0g，11mmol)在DMSO(1mL)中的溶液。移去水浴，加入1-溴-3，5-二氟苯(1.1mL，9.5mmol)，并将反应混合物于室温搅拌1小时。再加入一部分2，2，2-三氟乙醇(1.1g，11mmol)，并将反应混合物搅拌14小时。再加入叔丁醇钾(.24g，2.2mmol，95％)，然后加入另一部分2，2，2-三氟乙醇(0.44g，4.4mmol)，并将所得浑浊的溶液搅拌2小时。加入水(200mL)，并将水相用乙醚(1x200mL)萃取。将有机部分依次用水(2x200mL)和饱和NaCI溶液(2x200mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，倾析并减压浓缩，获得粗制黄色液体(2.1g)。将一部分粗产物(1.3g)通过在80℃下减压蒸馏进行纯化，获得1-溴-3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯，为无色油状物(0.70g，35％产率)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.05ppm(d，1H)，6.90ppm(s，1H)，6.55ppm(d，1H)，4.32ppm(q，2H).

如步骤1中描述那样，将1-硼-3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(0.55g，2mmol)转化为1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺，然后如步骤2中描述那样，随后将一部分转化为1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲(0.013g，27％产率)。LCMS：4.02min[M+1]536.07(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)。

实施例6

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲

步骤11

向用氮气吹扫、装配了搅拌棒的50mL烧瓶加入叔丁醇钾(1.1g，10mmol，95％)。加入DMSO(10mL)，然后经由注射器加入2，2，3，3-四氟丙-1-醇(0.95mL，11mmol)。5分钟后，加入1-溴-3，5-二氟苯(1.1mL，9.5mmol)，并将反应混合物于室温搅拌18小时。加入水(100mL)，并用乙醚(2x100mL)萃取水层。然后将有机部分依次用水(2x100mL)和饱和NaCl溶液(2x100mL)洗涤，用Na₂SO₄洗涤，倾析并减压浓缩，获得粗制黄色液体，将其通过于140℃下减压蒸馏进行纯化，获得1-溴-3-氟-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯，为无色油状物(1.6g，54％产率)。

如步骤1中描述那样，将1-溴-3-氟-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯(1.28g，4.2mmol)转化为1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(0.63g，33％产率)。LC-MS[M+1]＝457(4min梯度，MeOH/H₂O0.1％TFA)NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 8.54(1H，d，J＝2.20Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.52，2.47Hz)，7.41(1H，d，J＝8.25Hz)，7.09-7.19(3H，m)，6.86-6.94(2H，m)，6.82(2H，dd，J＝7.15，1.65Hz)，6.45-6.54(1H，m)，6.00(1H，tt，J＝53.06，4.67Hz)，4.10-4.35(2H，m)，3.83(1H，d，J＝13.20Hz)，3.45(1H，d，J＝13.20Hz)，1.83(2H，宽的s).

确切地如步骤2中描述那样，随后将1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(0.040mmol)转化为(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲(96％产率)LCMS：4.08min[M+1]568.2(4min梯度，MeOH/H₂O0.1％TFA).

实施例7

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二氟环代烷甲酰胺

步骤12

于室温在氮气下把(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(64mg，0.16mmol，如同步骤5、6、7和2所描述那样制备的)加到3-氧代环戊烷甲酸(21mg，0.16mmol)在无水CH₂Cl₂(1.7mL)中的溶液内。把混合物冷却至0℃，并加入EDCI(41mg，0.21mmol)。随后将所得混合物搅拌2分钟，然后加入DMAP(26mg，0.21mmol)。搅拌反应混合物(16h)，同时缓慢加热至25℃，此时通过把混合物吸收到硅藻土上，将溶剂减压蒸发。快速色谱法纯化(SiO₂，0-100％EtOAc/己烷s)，获得所需酰胺(37.5mg)，为薄膜状物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃，非对映体混合物)δ8.50(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36-8.32(m，2H)，7.75-7.71(m，2H)，7.47(b s，2H)，7.39(d，J＝9.3Hz，1H)，7.34(d，J＝9.3Hz，1H)，7.26-7.08(m，10H)，6.54(d，J＝7.1Hz，2H)，6.50(d，J＝7.7Hz，2H)，4.47(app t，J＝12.5Hz，2H)，3.61(app t，J＝12.5Hz，2H)，1.04-2.98(m，2H)，2.56-1.98(m，12H)；LC/MS(MeOH/H₂O/NH₄Oac流动相)rt＝3.84min；[M+H]＝505.3.

向N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-氧代环戊烷甲酰胺(33mg，0.065mmol)在CH₂Cl₂(600μL)中的溶液内，加滴加DAST(29μL，0.21mmol)。于室温搅拌4天后，LC/MS分析显示该溶液由1∶1比例的起始材料：产物构成。加入饱和NaCl水溶液，并将混合物用CH₂Cl₂萃取3次。将有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压吸收到硅藻土上。将残余物通过快速色谱法纯化(SiO₂，0-100％EtOAc/己烷)，获得N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二氟环戊烷甲酰胺(10mg)，为黄色油状物，并回收起始材料(8mg)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃，非对映体混合物)δ8.34(s，1H)，8.30(s，1H)，8.27-8.22(m，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.38(s，2H)，7.31-7.22(m，2H)，7.20-6.98(m，8H)，6.47-6.39(m，4H)，4.38(d，J＝12.6Hz，1H)，4.37(d，J＝12.6Hz，1H)，3.52(d，J＝12.6Hz，1H)，3.51(d，J＝12.6Hz，1H)，2.88-2.77(m，2H)，2.38-0.65(m，12H)；LC/MS(MeOH/H₂O/NH₄OAc流动相)rt＝4.13min；[M+H]＝527.2.

实施例8

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基环戊烷甲酰胺

步骤13

于室温把NaBH₄(600μg，0.015mmol)加到N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-氧代环戊烷甲酰胺(如同实施例7、步骤12中描述那样制备的)(7.7mg，0.015mmol)在THF(1mL)中的溶液内。通过HPLC监测反应，并在16小时后，将溶液用H₂O洗涤，并用EtOAc(3x)萃取。合并的EtOAc层进一步用6N HCl和饱和NaCl洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。快速色谱法纯化(SiO₂，0-100％EtOAc/己烷)，获得5.4mg N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基环戊烷甲酰胺，为薄膜状物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃，异构体的混合物)δ8.54(s，1H)，8.52(s，1H)，8.35-8.29(m，2H)，7.72-7.66(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.40-7.32(m，2H)，7.25-7.06(m，10H)，6.56-6.50(m，4H)，4.48-4.38(m，2H)，4.30-4.22(m，2H)，3.64-3.53(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.10-0.80(m，12H)；LC/MS(MeOH/H₂O/NH₄OAc流动相)rt＝3.91min；[M+H]＝507.3.

实施例9

(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-羟基苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

步骤14

向(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(696mg，1.27mmol，安装步骤5、6、7和2制备的)在CH₂Cl₂中的溶液内于0℃加入BBr₃(12.7mL，1M，12.7mmol)。该混合物于0℃搅拌3小时，然后通过谨慎地倒入冷Na₂CO₃溶液中来中止反应。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩并将粗混合物通过ISCO色谱法进行纯化(40g柱)，用己烷/EtOAc(0-40％经由25分钟)作为洗脱剂，获得(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-羟基苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为灰白色固体(606mg，90％产率)。LCMS；4.07min[M+1]533.30(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.64(d，J＝13.21Hz，1H)，4.48(d，J＝12.96Hz，1H)，6.21(dt，J＝10.03，2.20Hz，1H)，6.45-6.55(m，3H)，6.95-7.04(m，3H)，7.11(t，J＝7.46Hz，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.53(s，1H)，7.70(dd，J＝8.68，2.32Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.50，4.46，2.45Hz，1H)，8.03(dd，J＝6.72，2.08Hz，1H)，8.29-8.32(m，1H)，9.33-9.41(m，1H).

实施例10

(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-乙氧基-5-氟苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

步骤15

向(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-羟基苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(32mg，0.06mmol，如同步骤14中描述那样制备的)在DMF(0.5mL)中的溶液内加入Cs₂CO₃(39mg，0.12)和ICF₂CO₂Et(28mg，0.12mmol)。该混合物于60℃加热三天。加入NaHCO₃。将其用CH₂Cl₂萃取。有机层用10％柠檬酸洗涤，用MgSO₄干燥，并将粗混合物通过制备HPLC纯化(phenominex C18柱，21x100mm，5μ)，用MeOH/H₂O(0.1％TFA)作为洗脱剂，获得两个产物，(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-乙氧基-5-氟苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.5mg，7％产率)，为浅黄色固体，LCMS：4.38min[M+1]561.44(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.33-1.40(m，J＝6.88，Hz，3H)，3.61(d，J＝12.88Hz，1H)，3.93-4.00(m，2H)，4.54(d，J＝12.88Hz，1H)，6.49-6.56(m，3H)，6.76(dt，J＝9.85，1.89Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.02(t，J＝7.45Hz，2H)，7.11(t，J＝7.33Hz，1H)，7.22-7.31(m，3H)，7.70(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)，7.85-7.90(m，1H)，8.03(dd，J＝6.82，2.02Hz，1H)，8.32(d，J＝2.53Hz，1H)，9.11(s，1H)，和(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(3mg，7％产率)，为浅黄色泡沫状物，LCMS：4.28min[M+1]583.32(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.61(d，J＝12.88Hz，1H)，4.54(d，J＝12.88Hz，1H)，6.51(m，3H)，6.76-6.83(m，1H)，7.00-7.08(m，4H)，7.13(t，J＝7.45Hz，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.74(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)，7.87(ddd，J＝8.46，4.67，2.27Hz，1H)，8.02(dd，J＝6.69，1.89Hz，1H)，8.35(d，J＝2.27Hz，1H)，9.11(s，1H).

实施例11

N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)吗啉-4-甲酰胺

步骤16

如同步骤1和2中所描述，制得1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲。向1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基-2-苯基乙基)-3-环戊基脲(20mg，0.037mmol)的微波管中加入吗啉(0.2mL)。将该密封的管于150℃在微波照射下搅拌1500秒钟。所得反应用MeOH稀释，并通过制备HPLC分离所需产物，用含0.1％TFA的30-100％乙腈在H₂O中的混合物作为流动相，获得本标题化合物(18mg，89％产率)，为白色粉末。LC-MS(ESI)：508.27(M+H)，保留时间＝3.86min(0-100％MeOH/H₂O/0.1％TFA，运行4min)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 3.14-3.29(m，2H)，3.34-3.45(m，2H)，3.56-3.73(m，4H)，3.84(d，J＝12.74Hz，1H)，4.29(d，J＝12.74Hz，1H)，6.61(d，J＝6.59Hz，2H)，6.99-7.20(m，3H)，7.28-7.42(m，2H)，7.50-7.66(m，2H)，7.84(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，8.36(d，J＝2.64Hz，1H).

实施例12

(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺

步骤17

向在DCM(1mL)中的外消旋1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(55mg，0.14mmol)内加入吡啶(56μL，55mmol)和(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氯(52μL，0.22mmol)。该反应于室温搅拌14小时，并将反应混合物通过硅石塞过滤，用DCM洗脱。从乙醚庚烷中结晶出(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺：

实施例13

(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺

步骤18

如同步骤6中所描述，制得1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基甲酸酯，然后如同步骤8中描述那样，将其转化为(S)-4-硝基苯基1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基甲酸酯。

向吡咯烷-3-醇(1.0g，11mmol)在THF(5mL)和1M NaOH(5mL)中的溶液内于室温加入二碳酸二苄酯(3.3，11mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后减压除去THF。把残余物溶解在DCM(50mL)中，并依次用饱和NaHCO₃(2x20mL)和饱和NaCl(2x20mL)洗涤。将溶液用Na₂SO₄干燥，倾析并浓缩。将3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.1g，47％)通过制备HPLC YMC ODSA 30x100mm分离，使用20-100％MeOH/H₂O(0.1％TFA)以20mL/min的流速经由10分钟梯度洗脱，保留时间为4.93min。LCMS：1.21min [M+1]222.06(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).

把3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.30g，1.34mmol)溶解在DCM(20mL)中，并加入氯铬酸吡啶鎓(0.44g，2.0mmol)。所得浆液于室温搅拌72小时。将3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.080g，27％)通过制备HPLC YMCODSA 30x100mm分离为无色油状物，使用20-100％MeOH/H₂O(0.1％TFA)以20mL/min流速经由10mins梯度洗脱，保留时间4.25min。LCMS：1.20min[M+1]未观测到(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).

把3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.080g，0.37mmol)于室温溶解在DCM中。加入三氟化二乙基氨基硫(0.16mL，1.1mmol)，并将反应混合物搅拌14小时。将溶液用DCM(ca 20mL)稀释，用饱和NaCl(2x20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，倾析并浓缩。将3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.050g，50％产率)通过制备HPLC YMC ODSA 30x100mm分离为黄色油状物，使用20-100％MeOH/H₂O(0.1％TFA)以20mL/min流速经由10mins梯度洗脱，保留时间6.38min。LCMS：1.58min[M+Na]264.50(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.29ppm，5H，m；5.09ppm，2H，s；3.69ppm，2H，m；3.62ppm，2H，m；2.28ppm，2H，m.

向3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.050g，0.20mmol)内于室温加入纯净的HBr在AcOH中的溶液(30％)(0.5mL)。30分钟后，加入乙醚(50mL)，并将浅褐色粉末用乙醚研制，并减压干燥，获得3，3-二氟吡咯烷氢溴酸盐，为棕褐色粉末(0.030g，81％)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：3.71ppm，2H，dd；3.61ppm，2H，t；2.58ppm，2H，七重峰.

向(S)-4-硝基苯基1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基甲酸酯在DCE(1mL)(67mg，0.13mmol)中的粗制溶液内，加入3，3-二氟吡咯烷氢溴酸盐(24mg，0.12mmol)。该反应混合物于室温搅拌2小时，并且溶液变为黄色。将溶液浓缩，溶解在MeOH(1.5mL)中，过滤并且通过反相制备HPLC YMC ODSA 30x100mm纯化，使用20-100％MeOH/H₂O(0.1％TFA))以20mL/min的流速经由10分钟梯度洗脱。(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺(0.011g，17％产率)在11.2min的保留时间洗脱，并且作为无色油状物被分离出来。LCMS：2.15min[M+1]528.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.05(m，1H)，7.03(m，3H)，6.44，(d，J＝8Hz，1H)，4.37，(d，J＝12Hz，1H)，3.74，(q，J＝12Hz，1H)，3.54，(m，1H)，3.44，(m，2H)，3.32，(q，J＝8Hz，1H)，2.32，(m，2H).

表1

表2

表3

表4

表5

本发明另外的化合物是通过类似于上文描述的方法以及通过下文描述的另外的方法制备的。在下面的实施例中，如果表示手性羟基中心，那么纯的非对映异构体是基于手性起始材料环氧化物，或者使用硅胶色谱法或手性色谱法，通过手性分离非对映异构混合物确定的。

实施例613

(R)-3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇

步骤19

把(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(0.148g，0.376mmol，如步骤5、6和7中所描述那样制备的)溶解在无水乙腈(1mL)中。把(S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(R∶S大约为85∶15)(0.20mL，过量)加到在微波管中的溶液内，然后加入Yb(OSO₂CF₃)₃(0.020g，mmol)。将该密封管用微波加热至140℃20分钟。用注射器从反应管中抽取反应混合物，并直接注射到硅胶ISCO筒柱(40g)上。将产物使用0-50％EtOAc以40mL/min的流速经由18分钟梯度洗脱，保留时间为18分钟(0.122mg，64％产率)。该材料的粗NMR表明在羟基中心上的R与S的比例是85∶15。将该材料在Chiral cell AD柱上进一步纯化，用5％IPA在己烷中的混合物作为流动相，获得0.068g作为无色油状物的(R)-3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇，和另外0.044g混合级分。LCMS：2.06min[M+1]507.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：7.88min(8min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.42ppm，1H，d，J＝2.2Hz；7.55ppm，1H，dd，J＝8.36和J＝2.64Hz；7.30ppm，1H，s；7.13ppm，3H，m；7.08ppm，2H，m；6.57ppm，2H，d，J＝7.04Hz；3.85ppm，IH，m；3.76ppm，1H，d，J＝12.2Hz；3.50ppm，1H，d，J＝12.2Hz；2.78ppm，1H，dd，J＝6.12和12.0Hz；2.64ppm，1H，dd，J＝3.96和J＝12.2Hz.

实施例614

3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-基乙酸酯

步骤20

向在二氯甲烷(1.0mL)中的3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇(SR与SS材料大约85∶15的比例)(0.020g，0.040mmol)内加入乙酸酐(0.004g，0.040mmol)和吡啶(0.003mg，0.040mmol)，并将反应混合物于室温搅拌18小时。将反应浓缩，并且残余物通过制备HPLC YMC ODS S5 28×100mm Ballistic柱纯化，用20-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min的流速经由10分钟梯度洗脱，在220nm处UV检测。3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-基乙酸酯以12.25min的保留时间洗脱出来，并且分离为清澈油状物(17mg，产率76％)。LCMS：2.28min[M+1]549.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：4.40min(4min梯度，MeOH/H2O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.48ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.54ppm，1H，dd，J＝8.35，2.64Hz；7.31ppm，1H，m；7.15ppm，3H，m；7.06ppm，3H，m；6.58ppm，2H，d，J＝6.59Hz；5.26ppm，1H，m；3.79ppm，1H，d，J＝13.62Hz；3.49ppm，1H，d，J＝13.62Hz；2.69ppm，2H，m；2.03ppm，3H，s.

实施例615

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基丙-1-胺

步骤21

把NaH(0.0016g，60％分散的，0.040mmol)加到3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇(SR与SS材料大约85∶15比例)(0.020g，0.040mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液内。于室温10分钟后，加入MeI(0.0057g，0.040mmol)并搅拌18小时。将反应用EtOAc(20mL)稀释，并用10％aq.LiCl(2×20mL)洗涤。有机层用MgSO₄干燥并过滤。将滤液浓缩并通过制备HPLC YMC ODSS528×100mm Ballistic柱纯化，使用20-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min的流速经由10分钟梯度洗脱，在220nm处UV检测。N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基丙-1-胺以11.93分钟的保留时间时间洗脱出来，并分离为清澈油状物(13mg，产率62％)。LCMS：2.22min[M+1]521.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：4.41min(4min梯度，MeOH/H2O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.46ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.52ppm，1H，dd，J＝8.35，2.20Hz；7.30ppm，1H，s；7.20ppm，1H，m；7.14ppm，2H，m；7.05ppm，3H，m；6.62ppm，2H，d，J＝6.59Hz；3.77ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.57ppm，1H，m；3.49ppm，4H，m；2.64ppm，1H，m；2.54ppm，1H，m.

表6

本发明另外的化合物是通过类似于上文描述的方法以及通过下文描述的另外的方法制备的。手性实例的绝对构型最初是通过获得晶体材料中间体亚磺酰胺的X射线测定，后来通过非对映体的NMR比较测定的。

实施例640

(S)-甲基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-氟苯基)脲基)丙酸酯

步骤22

于-78℃在氩气下，把LDA(3.97mL，7.94mmol，2.0M在环己烷中的溶液)加到乙酰乙酸甲酯(0.587g，7.95mmol)在无水乙醚(40mL)中的溶液内。于-78℃30分钟后，把TiCl(iOPr)₃(11.9mL，11.9mmol，1.0M在己烷中的溶液)加到搅拌了的溶液中。于室温在分离烧瓶中，把(R)-N-((5-氯吡啶-2-基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.61g，3.97mmol，如步骤9和10中所描述制备的)溶解在无水乙醚(40mL)中，并加入TiCl(iOPr)₃(3.97mL，3.97mmol，1.0M在己烷中的溶液)。30分钟后，用注射器移取该预先混合的溶液，并于-78℃在氩气滴加加到烯醇化物中。所得浅橙色溶液于-78℃搅拌1小时，然后通过加入1.0M HCl溶液(ca.50mL)中止反应。达到室温时，把溶液转移到分液漏斗中，并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机部分用Na₂SO₄干燥，倾析，浓缩并通过硅胶ISCO色谱法纯化(120g柱)，使用己烷/EtOAc(0-80％经由25min)。分离出(S)-甲基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙酸酯，为粗白色泡沫状物(1.47g，77％产率)。(S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙酸甲酯的NMR分析表明了93∶7的非对映体比例(积分面积比)。把(S)-甲基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙酸酯(1.25g，2.60mmol)溶解在MeOH(5mL)中，并滴加水直到观测到浑浊为止。将溶液保持在4℃2.5小时，然后用吸量管移去剩余溶液。将晶体材料用乙醚共沸，并在真空下干燥，获得(S)-甲基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙酸酯，为白色晶状泡沫(1.04g，83％产率)。R_f 0.3(己烷∶EtOAc 4∶1)LCMS：2.00min[M+1]481.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.89min(4min梯度，MeOH/H₂O0.2％PPA)；纯度99％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.54ppm，d，J＝2.2Hz；7.62ppm，dd，J＝4.0和J＝8.0Hz；7.40，1H，s；7.37ppm，1H，d，J＝12.0Hz；7.20ppm，2H，m；3.98ppm，1H，d，J＝20Hz；3.73ppm，1H，d，J＝16.0Hz；3.60ppm，3H，s；1.31ppm，9H，s.

步骤23

把(S)-甲基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙酸酯(0.075g，0.16mmol)溶解在MeOH(2mL)中。于室温，加入在二噁烷(2mL)中的4.0M HCl，并将反应混合物搅拌30分钟。用EtOAc(50mL)稀释该反应混合物，转移到分液漏斗中，并用1.0M NaOH(ca.20mL)洗涤。有机部分用无水Na₂SO₄干燥，倾析并浓缩，获得(S)-甲基3-氨基-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸酯，为无色油状物(0.062g，粗定量产率)。LCMS：1.37min[M+1]377.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).

如步骤2中所描述，由(S)-甲基3-氨基-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸酯制得(S)-甲基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-氟苯基)脲基)丙酸酯，制备HPLC(YMC ODSA30×100mm，0-100％经由10min，MeOH/H₂O/0.1％TFA)纯化后，获得0.015gof(S)-甲基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-氟苯基)脲基)丙酸酯(55％产率)。经HPLC(YMC ODSA 30×100mm，0-100％用10分钟，MeOH/H₂O/0.1％TFA)纯化后为无色油状物。LCMS：2.03min[M+1]514.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.92min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.45ppm，1H，d，J＝2.0Hz；8.05ppm，1H，s；7.64ppm，1H，dd，J＝2.0和J＝8.0Hz；7.40ppm，1H，s；7.26ppm，1H，m；7.17ppm，2H，m；7.08ppm，1H，d，J＝8.0Hz；6.95ppm，1H，dd，J＝4.0和J＝8.0Hz；6.79ppm，1H，tm；4.28ppm，1H，d，J＝16Hz；3.56ppm，1H，d，J＝16Hz；3.56ppm，3H，s.

实施例641

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲

步骤24

把(S)-甲基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙酸酯(0.10g，0.20mmol)溶解在乙二醇(1mL)中的8N NH₃溶液内。将反应混合物加热至180℃300秒钟，谨慎地排出压力，并将反应混合物直接通过制备HPLC(YMC ODSA 30×100mm，0-100％经由10min，MeOH/H₂O/0.1％TFA)进行纯化。分离出(S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙酰胺，为白色固体(0.041g，41％产率)。LCMS：1.85min[M+1]466.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)。还回收了起始材料(0.055g，55％回收产率)。

步骤25

于室温把(S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙酰胺(0.041g，0.088mmol)溶解在二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1mL)中。将溶液搅拌2小时，然后减压除去溶剂。把残余黄色油状物溶解在AcOH(1mL)中，并加入甲基肼(0.3mL，过量)中。把反应混合物加热至60℃，减压除去溶剂，残余物再溶解在MeOH(1mL)中，并且粗材料通过制备HPLC纯化(YMC ODSA 30×100mm，0-100％经由10min，MeOH/H₂O/0.1％TFA)。分离出(R)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为无色油状物(0.017g，38％产率)。LCMS：1.93min[M+1]504.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.72min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％。如步骤13中描述，将该材料用HCl/二噁烷处理，然后把所述胺转化为(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲。分离出(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲，为无色玻璃状物(0.010g，2步产率57％).LCMS：2.01min[M+1]537.1(2min梯度，MeOH/H₂O0.1％TFA)；HPLC：3.82min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)9.23ppm，1H，brs；8.44ppm，1H，d，J＝2.2Hz；8.16ppm，1H，s；7.94ppm，1H，brs；7.68ppm，1H，dd，J＝2.0和J＝8.0Hz；7.41ppm，1H，s；7.32ppm，1H，dm，J＝8.0Hz；7.28ppm，2H，m；7.19ppm，2H，m；6.86ppm，1H，dd，J＝4.0和J＝8.0Hz；6.72ppm，1H，dt，J＝4.0和J＝8.0Hz；4.78ppm，1H，d，J＝15.4Hz；4.50ppm，1H，d，J＝15.4Hz；4.06ppm，3H，d，J＝16Hz；3H，s.

实施例642

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙基)-3-环戊基脲

步骤26

将在无水THF(90μL)中的3，5-二甲基异噁唑(30μL，0.30mmol)冷却至-78℃10分钟，然后加入n-BuLi(150μL，0.30mmol，在环己烷中的2M溶液)。反应变为黄色，并于-78℃搅拌40分钟。加入在THF(1mL)中的(R，Z)-N-((5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(60mg，0.15mmol)，并将栗色反应混合物于-78℃搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(10mL)中止，并用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备HPLC YMCODS S5 28×100mm Ballistic柱纯化，用50-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min的流速经由14分钟梯度洗脱，在220nm处UV检测。(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以11.60min的保留时间洗脱出来，并分离为黄色油状物(14mg，产率38％)。LCMS：1.93min[M+1]504.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.73min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.53ppm，1H，d，J＝2.64Hz；7.58ppm，1H，dd，J＝8.79，2.20Hz；7.29ppm，1H，d，J＝3.08Hz；7.17ppm，1H，d，J＝7.91Hz；7.05ppm，1H，d，J＝9.67Hz；5.59ppm，1H，s；5.01ppm，1H，s；4.13ppm，1H，d，J＝12Hz；3.96ppm，1H，d，J＝16Hz；2.09ppm，3H，s；1.20ppm，9H，s.

向(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12mg，0.024mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液内加入HCl(0.5mL，2mmol，在二噁烷中的4N溶液)。该反应于室温搅拌0.5h。将溶液浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，用sat.NaHCO₃(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。把残余物溶解在DCM(1mL)中，并加入异氰酸环戊酯(5mg，0.048mmol)，然后加入两块柠檬酸晶体。将反应搅拌过夜，浓缩并通过制备TLC纯化(Uniplate，SilicaGel GF，20×20cm，1000Microns)，使用己烷/EtOAc(1/1)，获得白色固体的产物(7mg，54％产率)。LCMS：1.99min[M+1]511.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.85min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.31ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.58ppm，1H，dd，J＝8.57Hz和2.42Hz；7.39ppm，1H，s；7.26ppm，1H，m；7.24ppm，1H，d，J＝1.76Hz；7.13ppm，1H，d，J＝8.35Hz；7.03ppm，1H，d，J＝8.35Hz；5.65ppm，1H，s；4.69ppm，1H，d，J＝14.06Hz；4.40ppm，1H，m；3.88ppm，1H，m；3.69ppm，1H，d，J＝14.06Hz；2.11ppm，3H，s；1.96，1H，m；1.87ppm，1H，m；1.57ppm，4H，m；1.36ppm，1H，m；1.28ppm，1H，m.

实施例643

(R)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-3-环戊基脲

步骤27

于-78℃在3颈烧瓶中在氩气氛下，把无水乙腈(0.150g，3.68mmol)加到无水乙醚(2mL)中，然后滴加LDA(1.84mL，3.68mmol，在环己烷中的2.0M溶液)。该溶液于-78℃搅拌20min。在分离烧瓶中于0℃在氩气下，把BF₃Et₂O(0.260g，0.19mmol)加到(S)-N-((5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.750g，1.84mmol)在无水乙醚(10mL)中的溶液内。于-78℃用注射器将预先混合的亚磺酰亚胺溶液逐滴转移到阴离子溶液中。30分钟后，将该橙色溶液通过加入1.0M HCl(ca.10mL)中止，并把反应混合物转移到分液漏斗中，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机部分用Na₂SO₄干燥，倾析，浓缩，并将该非对映体通过在120g柱上硅胶ISCO色谱法纯化，使用0-90％EtOAc/己烷为洗脱剂。(S)-N-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-氰基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺其次洗脱出来，并分离为主要产物(0.23mg，28％产率)。R_f 0.8(己烷∶EtOAc 1∶1)LCMS：1.84min[M+1]448.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.58min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度99％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.62ppm，d，J＝2.6Hz；7.73ppm，dd，J＝2.6和J＝8.8Hz；7.38，1H，s；7.32ppm，1H，d，J＝7.9Hz；7.20ppm，2H，d，J＝8.8Hz；5.87ppm，1H，s；3.76ppm，1H，d，J＝16.7Hz；3.67ppm，1H，d，J＝16.7Hz；1.36ppm，3H，s。(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-氰基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺最后洗脱下来，并分离为浅黄色油状物(0.088mg，11％产率)。R_f 0.7(己烷∶EtOAc 1∶1)LCMS：1.90min[M+1]448.1(2min梯度，MeOH/H₂O0.1％TFA)；HPLC：3.65min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度99％.

步骤28

把(S)-N-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-氰基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.030g，0.067mmol)溶解在2打兰小瓶中的EtOH(1mL)内。加入NH₂OH(1mL，在水中的50％溶液)，并将该密封的旋盖小瓶加热至70℃3h。将冷却的溶液用DCM(10mL)稀释，并转移到分液漏斗中。分离出有机层，并将水溶液再用DCM(5mL)洗涤。将合并的有机部分干燥，倾析并浓缩，获得(R，Z)-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-3-((S)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙脒，为棕褐色油状物(0.032mg，定量产率)。LCMS：1.50min[M+1]481.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)。把该粗油状物溶解在无水DCM(1mL)中，冷却至0℃，并加入TEA(25μL)，然后加入乙酸酐(11μL)。在搅拌下使反应混合物达到室温18小时。将溶液用DCM(10mL)稀释，转移到分液漏斗中，用sat.NaCl(10mL)洗涤，干燥，倾析并浓缩，获得白色固体。LCMS：1.87min [M+1]523.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)。把中间体N-((R，Z)-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(羟基亚胺基)-3-((S)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙基)乙酰胺再溶解在无水THF(2mL)中，并加入无水Cs₂CO₃(0.063g)。将溶液加热至105℃3小时，在溶剂蒸发后，产生浅褐色固体，将其溶解在MeOH(1mL)中，并通过制备HPLC 纯化(YMC ODSA 30×100mm，0-100％经由10min，MeOH/H₂O/0.1％TFA)，获得(S)-N-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为无色油状物(0.015g，3步产率44％)。LCMS：1.96min[M+1]505.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.80min(4min梯度，MeOH/H₂O0.2％PPA)纯度96％.

如步骤13中所描述，将(S)-N-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺分解为(R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙胺，然后用步骤2中描述的条件将所述胺转化为(R)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-3-环戊基脲。分离出(R)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-3-环戊基脲(0.0063g，两步产率41％)，为无色油状物。R_f 0.2(己烷∶EtOAc 2∶1)LCMS：2.00min[M+1]512.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.82min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CD₃OD)8.45ppm，d，J＝0.88Hz；7.75ppm，dd，J＝0.88和J＝8.8Hz；7.53，3H，m；7.38ppm，1H，d，J＝8.8Hz；7.30ppm，1H，d，J＝8.4Hz；4.46ppm，1H，d，J＝14.1Hz；4.07ppm，1H，d，J＝14.1Hz；3.88ppm，1H，m；2.40ppm，3H，s；1.86ppm，2H，m；1.68ppm，4H，m；1.57ppm，2H，m.

实施例644

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3-(苯基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)脲

步骤29

把(S)-甲基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-新戊酰氨基丙酸酯(1.04g，2.16mmol，如步骤11中所描述)于室温溶解在THF(30mL)中。加入4M LiOH溶液(20mL)，并将反应混合物于室温搅拌14小时。将该RM用EtOAc(ca.100mL)稀释，并通过加入1M HCl将pH调节至pH1-2。分离出有机层部分，并将水层用EtOAc(ca.2×20mL)洗涤。将合并的有机部分用无水Na₂SO₄干燥，倾析并浓缩，获得(S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-新戊酰氨基丙酸，为无色油状物(0.856g，85％产率)。LCMS：1.90min[M+1]467.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).

把(S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-新戊酰氨基丙酸(0.10g，0.21mmol)溶解在MeOH(2mL)中，并加入在二噁烷(2mL)中的4M HCl。所得溶液于室温搅拌30分钟，然后减压除去溶剂，获得浅黄色油状物(粗产物定量(crude quantative))。LCMS：1.31min[M+1]363.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)。把残余物溶解在乙腈(5mL)中，并于室温加入TEA(0.3mL，过量)、苯胺(0.030g，0.32mmol)和PyBrOP(0.11g，0.24mmol)。将RM搅拌14小时，浓缩至1.5mL，过滤并通过制备HPLCYMC ODSA 30×100mm纯化，使用20-100％MeOH(0.1％TFA)以40ml/min流速经由10分钟梯度洗脱。产物(S)-3-氨基-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-苯基丙酰胺以7.52分钟的保留时间洗脱出来，分离为浅黄色油状物(0.054g，58％产率)。LCMS：1.48min[M+1]438.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).

向(S)-3-氨基-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-苯基丙酰胺(0.018g，0.041mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入3-氟苯异氰酸酯(0.008mg，0.062mmol)和柠檬酸(0.002g，催化量)。所得溶液于室温搅拌14小时，浓缩，并将残余物溶解在MeOH(1.5mL)中。(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3-(苯基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)脲通过制备HPLC YMC ODSA 30×100mm纯化，使用20-100％MeOH(0.1％TFA)以40ml/min流速经由10分钟梯度洗脱。产物的保留时间为11.06分钟，并分离出(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3-(苯基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)脲，为浅黄色油状物(0.0064g，27％产率)。LCMS：2.10min[M+1]575.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).HPLC：4.04min，纯度100％(4min梯度，MeOH/H₂O0.2％PPA).NMR：400MHz¹H(CDCl₃)观测到的旋转异构体：主要旋转异构体：8.33ppm，1H，d，J＝2.2Hz；8.18ppm，1H，s；8.09ppm，1H，s；7.54ppm，1H，dd，J＝2.2和J＝8.8Hz；7.38，1H，s；7.32ppm，2H，d，J＝7.9Hz；7.20ppm，6H，m；7.08ppm，3H，m；6.81ppm，1H，d，J＝8.36Hz；6.74ppm，1H，dt，J＝2.2和J＝8.8Hz；4.23ppm，1H，d，J＝14.0Hz；3.71ppm，1H，d，J＝14.0Hz；2.53ppm，2H，brs.

实施例645

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(2H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲

步骤30

把(S)-3-氨基-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸(0.047g，0.13mmol，如步骤29中所描述制备的)于室温溶解在DCE(5mL)中。向该溶液中加入EDCI(0.035g，0.14mmol)、HOBt(0.025mg，0.14mmol)、NH₄Cl(0.075g，1.3mmol)和TEA(ca.0.070g)。所得溶液搅拌18小时，然后加热至50℃8小时。冷却后，该反应混合物用DCM(ca.10mL)稀释，并用饱和NaCl溶液(ca.2×10mL)洗涤。分离出(S)-3-氨基-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺，为无色油状物(0.031g，65％产率)，并且将其在不进一步纯化的情况下使用。LCMS：1.25min[M+1]362.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).

如步骤2中所描述，将(S)-3-氨基-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(0.031g，0.085mmol)转化为脲。在通过反相制备HPLC：YMC ODSA 30×100mm纯化后，使用20-100％MeOH/H₂O(0.1％TFA)以20mL/min的流速经由10分钟梯度洗脱，保留时间10.3分钟，分离出了(S)-1-(3-氨基-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代丙基)-3-(3-氟苯基)脲(0.023g，56％产率)。LCMS：1.98min[M+1]499.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).

确切地如步骤25中所描述，用水合肼替代甲基肼，将(S)-1-(3-氨基-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代丙基)-3-(3-氟苯基)脲(0.023g，0.046mmol)转化为相应的未取代的三唑。通过反相制备HPLC：YMC ODSA 30×100mm，使用20-100％MeOH/H₂O(0.1％TFA)，以20mL/min的流速经由10分钟梯度洗脱，保留时间9.96分钟，分离出(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(2H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲(0.003g，12％产率)。LCMS：1.92min[M+1]523.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).HPLC：3.74min 100％纯度(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA).NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.36ppm，1H，s；8.26ppm，1H，s；8.05ppm，1H，s；7.65ppm，2H，m；7.43，1H，s；7.20ppm，2H，m；7.13ppm，1H，m；6.98ppm，1H，d，J＝12Hz；6.77ppm，2H，m；4.56，1H，d，J＝20Hz；4.34ppm，1H，d，J＝20Hz.

实施例646

(R)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基)-3-环戊基脲

步骤31

将在THF(90μL)中的2-甲基吡啶(48μL，0.49mmol)冷却至-78℃10min，然后加入n-BuLi(246μL，0.49mmol，在环己烷中的2M溶液)。反应混合物变为栗色，并于-78℃搅拌40min。加入在THF(1mL)中的(R，z)-N-((5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.25mmol)，并将墨绿色的反应混合物于-78℃再搅拌2小时。用H₂O(10mL)中止反应，并将反应混合物用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备HPLC YMC ODS S528×100mm Ballistic柱纯化，使用40-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)，以40mL/min的流速经由12分钟梯度洗脱，在220nm处UV检测。(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以9.66分钟的保留时间洗脱下来，并分离为清澈油状物(48mg，产率38％)。LCMS：1.76min[M+1]500.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.72min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.45ppm，1H，d，J＝2.64Hz；8.28ppm，1H，d，J＝4.39Hz；7.93ppm，1H，s；7.68ppm，1H，d，J＝8.79Hz；7.48ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.35ppm，1H，t，J＝6.81Hz；7.31ppm，1H，s；7.10ppm，1H，d，J＝7.91Hz；6.97ppm，2H，m；6.79ppm，1H，d，J＝7.47Hz；4.10ppm，1H，d，J＝14.06Hz；3.86ppm，1H，d，J＝14.50Hz；1.25ppm，9H，s.

在MeOH(0.5mL)中的(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11mg，0.022mmol)内加入HCl(0.5mL，2mmol，在二噁烷中的4N溶液)，并将反应于室温搅拌0.5小时。将混合物浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，用sat.NaHCO₃(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。把残余物溶解在DCM(1mL)中，加入异氰酸环戊酯(12μL，0.11mmol)，然后加入两块柠檬酸晶体。将反应搅拌过夜，浓缩并通过制备HPLC YMC ODS S5 28×100mm Ballistic柱纯化，用30-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)，以40mL/min的流速经由12分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测。(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基)-3-环戊基脲以9.33分钟的保留时间洗脱下来，并分离为清澈油状物(8mg，产率72％)。LCMS：1.69min[M+1]507.1(2min梯度，MeOH/H2O 0.1％TFA)；HPLC：3.26min(4min梯度，MeOH/H2O0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.29ppm，1H，d，J＝2.20Hz；8.26ppm，1H，d，J＝4.83Hz；7.53ppm，3H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.40ppm，1H，s；7.28ppm，1H，d，J＝10.11Hz；7.12ppm，3H，m；6.98ppm，1H，d，J＝7.47Hz；4.54ppm，1H，s；4.12ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.93ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.83ppm，1H，m；1.88ppm，2H，m；1.58ppm，2H，m；1.51ppm，2H，m；1.32ppm，1H，dd，J＝12.30，6.59Hz；1.25ppm，1H，dd，J＝12.96-6.81Hz.

实施例647

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-4-基)乙基)-3-环戊基脲

步骤32

将在THF(90μL)中的4-甲基吡啶(48μL，0.49mmol)于-78℃冷却10分钟，然后加入n-BuLi(246μL，0.49mmol，在环己烷中的2M溶液)。反应变为栗色，并于-78℃搅拌40min。加入在THF(1mL)中的(R，Z)-N-((5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.25mmol)，并将墨绿色反应混合物于-78℃再搅拌2小时。用H₂O(10mL)中止反应，并将反应混合物用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备HPLCYMC ODS S5 28×100mm Ballistic柱纯化，使用20-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)，以40mL/min的流速经由14分钟，并在220nm处UV检测。非对映体SR以9.95分钟的保留时间洗脱下来，并分离为清澈油状物(25mg，产率20％)。LCMS：1.58min[M+1]500.1(2min梯度，MeOH/H2O 0.1％TFA)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.59ppm，1H，d，J＝2.20Hz；8.32ppm，2H，d，J＝5.71Hz；7.57ppm，1H，dd，J＝8.35，2.64Hz；7.18ppm，2H，m；7.12ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.95ppm，1H，d，J＝9.67Hz；6.81ppm，2H，d，J＝5.71Hz；4.31ppm，1H，s；4.09ppm，1H，m；3.76ppm，1H，d，J＝13.62Hz；1.15ppm，9H，m.

把在MeOH(0.5mL)中的(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10mg，0.020mmol)内加入HCl(0.5mL，2mmol，在二噁烷中的4N溶液)，并将反应于室温搅拌0.5小时。将混合物浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。把残余物溶解在DCM(1mL)中，并加入异氰酸环戊酯(100μL，0.89mmol)，然后加入两块柠檬酸晶体。将反应搅拌过夜，浓缩并通过硅胶ISCO色谱法纯化(4g柱)，使用己烷/EtOAc(0-70％经由10min)作为洗脱剂。分离出产物，为清澈油状物(5mg，49％产率)。LCMS：1.73min[M+1]507.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.17min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR；400MHz¹H(CDCl₃)8.27ppm，2H，d，J＝5.71Hz；8.23ppm，1H，d，J＝2.64Hz；7.63ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.43ppm，1H，s；7.27ppm，1H，d，J＝9.67Hz；7.16ppm，1H，d，J＝8.35Hz；7.06ppm，1H，d，J＝8.35Hz；6.64ppm，2H，d，J＝5.71Hz；4.55ppm，1H，d，J＝12.30Hz；4.50ppm，1H，d，J＝6.59Hz；3.86ppm，1H，d，J＝6.59Hz；3.56ppm，1H，d，J＝12.30Hz；1.97ppm，1H，m；1.83ppm，1H，dd，J＝12.74，5.71Hz；1.61ppm，2H，m；1.53ppm，2H，m；1.35ppm，1H，ddd，J＝11.97，5.82，5.49Hz；1.23ppm，2H，m.

实施例648

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-3-环戊基脲

步骤33

将在THF(0.20mL)中的2，4-二甲基噻唑(53μL，0.49mmol)于-78℃冷却10分钟，然后加入n-BuLi(246μL，0.49mmol，在环己烷中的2M溶液)。反应变为黄色，并于-78℃搅拌30min。加入在THF(1.0mL)中的(R，Z)-N-((5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.25mmol)，并将反应混合物于-78℃再搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(10mL)中止，并用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备HPLCPhenomenex Luna 5μ，C18，250×21mm纯化，用20-98％ACN(90％在水中的混合物，0.1％TFA)以15mL/min的流速经由28分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测。(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以32分钟的保留时间洗脱出来，并分离为清澈油状物(34mg，产率30％)。LCMS：2.06min[M+1]520.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.50ppm，1H，s；7.54ppm，2H，m；7.29ppm，2H，s；7.11ppm，1H，d，J＝7.91Hz；7.00ppm，1H，d，J＝9.67Hz；6.53ppm，1H，s；4.33ppm，1H，d，J＝14.94Hz；4.03ppm，1H，d，J＝14.94Hz；2.25ppm，3H，s；1.27ppm，9H，s.

在MeOH(1.0mL)中的(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(29mg，0.058mmol)内加入HCl(0.5mL，2mmol，在二噁烷中的4N溶液)，并将反应于室温搅拌0.5小时。将混合物浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物溶解在DCM(1mL)中，并加入异氰酸环戊酯(9mg，0.083mmol)，然后加入两块柠檬酸晶体。将反应搅拌过夜，浓缩并通过制备TLC(Uniplate，Silica GelGF，20×20cm，1000Microns)纯化，使用己烷/EtOAc(1/1)为洗脱剂，获得(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)-3-环戊基脲，为清澈油状物(10mg，70％产率)。LCMS：1.91min[M+1]527.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：3.91min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.29ppm，1H，d，J＝2.64Hz；7.54ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.40ppm，1H，s；7.32ppm，1H，s；7.26ppm，1H，d，J＝9.67Hz；7.12ppm，2H，d，J＝8.35Hz；6.60ppm，1H，s；4.58ppm，1H，d，J＝13.62Hz；4.43ppm，1H，d，J＝7.03Hz；4.08ppm，1H，d，J＝13.62Hz；3.92ppm，1H，m；2.20ppm，3H，s；1.93ppm，2H，m；1.61ppm，2H，m；1.53ppm，2H，m；1.40ppm，1H，m；1.32ppm，1H，dd，J＝13.18，7.03Hz.

实施例649

(3S)-乙基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基氨基)丙酸酯

步骤34

向在EtOH(1.0mL)中的(S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)丙酸(0.040g，0.089mmol)内滴加浓硫酸。该反应于80℃加热18分钟，然后减压浓缩。把残余物溶解在EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO₃(20mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并过滤。把浓缩的滤液溶解在ACN(0.50mL)中，然后加入Yb(CF₃OSO₂)₃(0.020g)和三氟环氧丙烷(0.20mL)。将反应于120℃微波加热50分钟。浓缩后，将通过硅胶ISCO色谱法纯化(4g柱)，使用己烷/EtOAc(0-30％经由10min)为洗脱剂。分离出(3S)-乙基3-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基氨基)丙酸酯，为清澈油状物(22mg，54％产率)。LCMS：2.00min[M+1]503.3(2min梯度，MeOH/H₂O0.1％TFA)；HPLC：4.05min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.40ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.57ppm，1H，m；7.40ppm，1H，s；7.27ppm，2H，m；7.15ppm，1H，d，J＝7.91Hz；3.97ppm，4H，m；3.57ppm，1H，d，J＝15.38Hz；3.28ppm，1H，d，J＝15.38Hz；2.68ppm，2H，m；1.01ppm，3H，t，J＝7.25Hz.

表7

本发明另外的化合物是通过类似于上文描述的方法和下文描述的另外的方法制备的。

实施例793

(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲和(S)-1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲

步骤35

将1-(1-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲(100mg，0.18mmol，采用如实施例1中描述那样的方法制备的)、K₄Fe(CN)₆(45mg，0.107mmol)、Pd(OAc)₂(催化量，一匙尖)和Na₂CO₃(31mg，0.29mmol)在DMAC(0.4mL)中于室温搅拌。用氩气吹扫几次。该反应混合物于120℃搅拌6小时。冷却后，加入EtOAc。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用H₂O、5％NH₄OH洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩至干。该粗反应混合物通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc，由50％EtOAc洗脱出来)。然后剩余该反应混合物进一步通过反相HPLC纯化(含有0.1TFA的20％-100％CH₃CN在H₂O中的混合物，洗脱18min，在13.38-13.88min洗脱出来)，获得(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲和(S)-1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲的纯外消旋混合物，为白色固体(16mg，产率18％)。LC-MS ESI(含10mMNH₄Cl的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min)，保留时间＝3.93min，494.9(M-H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.51(s，br，1H)，7.37(d，J＝9.3Hz，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.15(t，J＝7.1Hz，1H)，7.08(t，J＝7.3Hz，2H)，6.99(s，br，1H)，6.57(d，J＝7.3Hz，2H)，4.52(d，J＝12.7Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.91(m，1H)，3.55(d，J＝12.5Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.88(m，1H)，1.69-1.57(m，4H)，1.44(m，1H)1.30(m，1H)。使用AD柱(20％iPA/庚烷/DEA，等度洗脱)通过手性制备HPLC来分离个体对映体，获得了(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲，其是较快洗脱下来的对映体：分析手性HPLC AD(25％iPA/庚烷/DEA，等度洗脱)，保留时间＝5.30分钟，以及获得(S)-1-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲，其是较慢洗脱下来的对映体：分析手性HPLC AD(25％iPA/庚烷/DEA，等度洗脱)，保留时间＝9.72min。

实施例794

3-氟-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(噻唑-2-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺

步骤36

1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(噻唑-2-基)乙胺

向烘箱干燥的冷却至-78℃的圆底烧瓶中在N₂下依次加入无水Et₂O(15mL)和nBuLi(1.6M在己烷中，2.5mL，4.0mmol，1eq.)。把2-溴噻唑(0.66g，4.0mmol)的Et₂O溶液(3mL)于-78℃滴加到上述溶液内。所得溶液于-78℃--70℃搅拌20分钟。向该浅黄色溶液内，于-78℃滴加在THF(2mL)中的3-氟-5-三氟甲基-苄腈。所得混合物于-78--70℃搅拌2.5小时。把预处理的TMSCl(10∶1v/v TMSCl∶Et₃N，然后于室温离心15min，0.51mL清澈溶液，1.01eq)于-78℃滴加到该搅拌的溶液内。所得混合物于-78--60℃搅拌15分钟，然后于室温搅拌30分钟，在此期间该溶液由深褐色变为浅茶色。将反应混合物冷却回至-78℃，滴加苄基氯化镁(2.0M在THF中，2.0mL)。该反应混合物于-78℃搅拌15分钟，然后逐渐加热至室温1.5小时。将反应混合物通过加入饱和NH₄Cl和1N HCl中止，并搅拌20分钟。所得粗反应混合物用EtOAc萃取，用1N NaOH、饱和NaHCO₃、H₂O、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc，由20％EtOAc洗脱出来)，获得外消旋1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(噻唑-2-基)乙胺，为浅褐色粘性油状物(0.35g，产率24％)。LC-MS ESI(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min)，保留时间＝2.97min，367.04(M+H)，350.02(M-NH₃).¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 7.78(d，J＝3.18Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.08-7.19(m，5H)，6.82(dd，J＝7.6，2.0Hz，2H)，3.86(d，J＝13.2Hz，1H)，3.35(d，J＝13.2Hz，1H).

按照如同实施例2中的步骤4一样的方法，由上面的1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(噻唑-2-基)乙胺(53mg)和在CH₂Cl₂(1mL)和吡啶(0.04mL)中的3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯(0.02mL)，获得3-氟-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(噻唑-2-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体(57.3mg，产率71.1％)。LC-MS ESI(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min)，保留时间＝2.97min，557.17(M+H)，579.17(M+Na).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.57(s，1H)，7.65-7.73(m，2H)，7.54-7.63(m，3H)，7.47-7.51(m，2H)，7.28-7.38(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，2H)，6.72(d，J＝7.1Hz，2H)，4.58(d，J＝13.0Hz，1H)，3.84(d，J＝13.0Hz，1H).

实施例795

3-氟-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺

步骤37

1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙胺

向烘箱干燥的圆底烧瓶内于-60℃在N₂下加入nBuLi(2.5M在己烷中，0.95ml，2.38mmol，1.17eq)。于-60--55℃滴加2-溴-4-三氟甲基吡啶(448mg，2.0mmol)的Et₂O溶液(5mL)。所得溶液于上述温度搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃，并滴加3-氟-5-三氟甲基-苄腈(390g，2.06mmol)的Et₂O溶液(2mL)。所得溶液于-78--70℃搅拌1.5小时。于-78℃滴加预处理的TMSCl(0.26ml)。将混合物于-78℃搅拌15分钟，然后加热至室温45分钟。将其冷却回至-78℃，并滴加苄基氯化镁(1.0ml，2.0mmol)。所得混合物于-78℃搅拌1小时，然后于室温搅拌0.5小时。将其通过加入饱和NH₄Cl和1N HCl中止，并搅拌10分钟。将其用EtOAc萃取，用1N NaOH、饱和NaHCO₃、H₂O、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc)，获得了1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙胺，为浅褐色树胶状物(0.57g，产率66.6％)。LC-MS ESI(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min)，保留时间＝3.32min，429.13(M+H).

使用如同实施例1、步骤2一样的方法，获得1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲，为白色固体。LC-MS ESI(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min)，保留时间＝4.30min，566.18(M+H)；¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.37(s，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.07-7.18(m，4H)，6.93(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，6.77(td，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.59(d，J＝7.1Hz，2H)，6.52(s，1H)，4.60(d，J＝12.7Hz，1H)，3.66(d，J＝12.7Hz，1H).

实施例796

1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-2-苯基乙基)脲

步骤38

1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基乙胺

向烘箱干燥的圆底烧瓶内于-45--40℃在N₂下加入nBuLi(2.5M在己烷中，3.6mL，9.0mmol，1.1eq)。于上述温度滴加2-溴-6-甲氧基吡啶(1mL，8.14mmol)的Et₂O溶液(12mL)溶液。所得浅褐黄色溶液于-40--35℃搅拌20分钟。将混合物冷却至-78℃，并于-78--70℃滴加3-氟-5-三氟甲基-苄腈(1.50g，7.94mmol)的Et₂O溶液(3ml)。所得溶液在该温度搅拌1小时。于-78℃滴加预处理的TMSCl(1.08mL，8.55mmol，1.05eq)。将混合物加热至室温30分钟，然后于室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却回至-78℃，并滴加苄基氯化镁(4.1ml，8.2mmol)。所得混合物于-78℃搅拌0.8小时，然后加热至室温1小时。将反应混合物通过加入饱和NH₄CI和1N HCl中止，并搅拌10分钟。所得溶液用EtOAc萃取，用1N NaOH、饱和NaHCO₃、H₂O、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc)，获得1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基乙胺，为浅褐色树胶状物(1.42g，产率44.7％)。LC-MS ESI(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min)，保留时间＝3.20min，391.12(M+H)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.73(s，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.11-7.21(m，4H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(dd，J＝7.6，2.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.92(d，J＝13Hz，1H)3.40(d，J＝13Hz，1H).

1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基乙基)脲

使用类似于实施例1步骤2的方法，由1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基乙胺(37mg，0.095mmol)和异氰酸环戊酯(0.03mL)获得1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基乙基)脲，为白色固体(40.5mg，产率85.1％)。LC-MS ESI(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min)，保留时间＝4.28min，502.24(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.59(s，1H)，7.54(t，J＝7.95Hz，1H)，7.42(d，J＝9.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.15(m，3H)，7.00(s，1H)，6.57-6.65(m，4H)，4.41(d，J＝12.2Hz，1H)，4.31(d，J＝6.9Hz，1H)，3.75-3.84(m，1H)，3.58(s，3H)，3.49(d，J＝12.5Hz，1H)，1.93-2.04(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.61-1.69(m，2H)，1.49-1.60(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)，1.23-1.34(m，1H).

将在CHCl₃(1mL)中的1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基乙基)脲(25mg，0.049mmol)于室温在耐热管中搅拌。加入TMSI(0.04mL)，并将反应混合物回流3小时。再加入TMSI(0.04mL)。将混合物再回流2小时。将混合物冷却至室温，并加入MeOH(1mL)。将反应混合物浓缩。残余物用快速色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc，由100％EtOAc洗脱出来)，获得1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-2-苯基乙基)脲(13mg，产率54％)，为白色固体。LC-MS ESI(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min)，保留时间＝3.75min，488.12(M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 12.06(s，br，1H)，7.52(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，7.19(t，J＝7.0Hz，2H)，7.12(t，J＝7.3Hz，2H)，6.94(s，br，1H)，6.83(d，J＝10Hz，1H)，6.68(d，J＝7.3Hz，2H)，6.61(d，J＝7.1Hz，1H)，6.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15(s，br，1H)，5.22(s，br，1H)，4.32(d，J＝12.2Hz，1H)，3.88-3.98(m，1H)，3.19(d，J＝12.7Hz，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)1.65-1.48(m，4H)，1.43-1.35(m，1H)1.25-1.18(m，1H).

实施例797

1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-吗啉基吡啶-2-基)-2-苯基乙基)脲

步骤39

将1-(1-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲(64mg，0.12mmol)、吗啉(1.3 eq)、Pd₂(dba)₃(0.2eq)、Xantphos(0.6eq)和Na-O-t-Bu(3.2eq)在甲苯(0.5mL)中于室温搅拌。该反应混合物用N₂吹扫几次，然后在100℃加热3.5小时。将反应混合物冷却至室温，并加入Et₂O。所得溶液用H₂O、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩至干。残余物通过色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc)，获得1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-吗啉基吡啶-2-基)-2-苯基乙基)脲(39mg，产率60.9％)。LC-MS ESI 557.28(M+H)(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min，保留时间＝3.63min)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.94(d，J＝2.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.40(d，J＝10.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，2H)，4.48(d，J＝12.5Hz，1H)，4.34(d，J＝7.1Hz，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.90-3.87(m，4H)，3.56(d，J＝12.5Hz，1H)，3.18(m，4H)，2.09-2.01(m，1H)，1.92-1.83(m，1H)，1.68-1.57(m，4H)，1.49-1.40(m，1H)，1.32-1.24(m，1H).

实施例798

(S)-1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基乙基)脲

步骤40

于0℃在N₂下把HF.吡啶(5mL)加到在100mL圆底烧瓶中的5-氨基吡啶甲腈(picolinonitrile)(285mg，2.44mmol)内。浅褐色溶液形成。以4个等份试样，在搅拌下加入NaNO₂(250mg，3.62mmol)。溶液变为绿色，并且释放出褐色气体。于0℃20分钟后，使溶液达到室温并再搅拌20分钟。连接上回流冷凝器，并将反应混合物于65℃加热20分钟，然后冷却。将该橙色浆液通过加入碎冰中止，并将水溶液用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机部分用Na₂SO₄干燥，倾析并浓缩，获得5-氟吡啶甲腈(picolinonitrile)(152mg，52％产率)，为浅橙色粉末。LCMS：0.63min[M+1]122.9(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC：0.99min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA纯度96％；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.52ppm，1H，d，J＝2.64Hz；7.70ppm，1H，dd，J＝4.4和J＝8.36Hz；7.50ppm，1H，m.

实施例799

1-(1-(5-(3，4-二氟苄基)吡啶-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲

步骤41

(S，Z)-N-((5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺是由1-溴-3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯(步骤3中所描述)和5-氯-2-氰基吡啶(如步骤5和6中所描述)制备的。将装配搅拌棒的100mL烧瓶在氮气下装上(S，Z)-N-((5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.66mmoles)。加入12mL叔丁基甲基醚，然后将反应在干冰和丙酮浴中冷却至-78℃5分钟。加入BF₃.Et₂O(2eq.166μ)，并将混合物搅拌5分钟，然后滴加溴化3，4-二氟苄基锌(0.5M在THF中，2eq.2.64mL)。将反应器移出干冰和丙酮浴，并经由3小时加热至室温。LC-MS显示反应90％完全，并还有10％起始材料。将反应混合物加热至40℃30分钟，然后用aq.NaCl中止。把反应混合物移至250mL分液漏斗，加入100mL乙酸乙酯，并将有机层用饱和NaCl(75mL×3)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。在硅胶ISCO上纯化，获得纯净的(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，(S)-N-((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺含有杂质(15S)-N-(1-(5-(3，4-二氟苄基)吡啶-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。将(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(15S)-N-(1-(5-(3，4-二氟苄基)吡啶-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的2∶1混合物用4N HCl-二噁烷/MeOH(1∶1)水解30分钟，并浓缩至干。把粗产物溶解在乙酸乙酯中，移至分液漏斗，并将有机层依次用aq.NaHCO₃(100mL×3)和水(100mL)洗涤。将有机部分用Na₂SO₄干燥，倾析并减压浓缩。

如步骤2中所描述，将1-(5-(3，4-二氟苄基)吡啶-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙胺转化为1-(1-(5-(3，4-二氟苄基)吡啶-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲。1-(1-(5-(3，4-二氟苄基)吡啶-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲，产率96％。LCMS：3.85min[M+1]708.05(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA).

实施例800

1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)-2-苯基乙基)脲

步骤42

1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)-2-苯基乙胺

于-30℃向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入在Et2O(4mL)中的2-甲基呋喃(0.5mL，5.58mmol)。于-30℃在N₂下滴加nBuLi(2.5M在己烷中，0.95ml，2.38mmol，1.17eq)。将反应混合物缓慢加热至室温，并于室温搅拌过夜。向在-40℃冷却的所得浅茶色溶液中滴加3-氟-5-三氟甲基-苄腈(1.05g，5.58mmol)的Et₂O溶液(5mL)。所得溶液于-50--10℃搅拌3小时。于-78℃滴加预处理的TMSCl(0.78ml，1.1eq)。移去干冰浴，并将混合物于室温搅拌1.5小时。将其冷却回-78℃，并滴加氯化苄基镁(2.7ml，5.4mmol，0.97eq)。所得混合物于-78℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌2小时。将反应混合物通过加入饱和NH₄Cl和1N HCl中止，并搅拌10分钟。所得溶液用EtOAc萃取，用1N NaOH、饱和NaHCO₃、H₂O、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc，1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)-2-苯基乙胺，用15-30％EtOAc在己烷中的混合物洗脱)，获得纯的1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)-2-苯基乙胺，为浅褐色树胶状物(1.1g，产率71.4％).LC-MS ESI(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min)，保留时间＝3.16min，347.13(M-NH₂+H)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.42(s，br，1H)，7.25(d，J＝10.0Hz，1H)，7.14-7.04(m，4H)，6.77-6.70(m，2H)，5.97(d，J＝3.0Hz，1H)，5.86-5.80(m，1H)，3.41(d，J＝13.2Hz，1H)，3.09(d，J＝13.2Hz，1H)，2.21(s，3H).¹H NMR(xx MHz，CDCl₃)δppm-63.05(CF₃)，-111.53(F).

使用实施例1、步骤2中描述的方法，由1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)-2-苯基乙胺(66mg)和异氰酸环戊酯(0.06mL)获得1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)-2-苯基乙基)脲(65mg，75.5％)，为白色固体。LC-MS ESI(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H2O中的混合物，洗脱4-min)，保留时间＝4.21min，475.28(M+H).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.45(s，1H)，7.33(d，J＝10.0Hz，1H)，7.17-7.29(m，4H)，6.78(d，J＝7.6Hz，2H)，6.01(d，J＝3.2Hz，1H)，5.94(d，J＝2.5Hz，1H)，4.99(s，1H)，4.39(m，1H)，3.89(m，1H)，3.71-3.76(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，2.32(s，3H)，1.83(m，2H)，1.47-1.58(m，4H)，1.20-1.31(m，2H).¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δppm 163.56，161.09，156.27，152.82，152.01，147.78，147.71，135.23，130.46，128.10，127.11，119.36，117.74，117.51，114.53，111.64，109.08，106.59，61.63，52.06，45.19，37.62，23.39，23.36，13.59。通过手性HPLC，使用手性AD柱，并用20％IPA/庚烷/0.1％DEA洗脱，对外消旋1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)-2-苯基乙基)脲进行分离，获得(R)-1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)-2-苯基乙基)脲(30mg，白色固体)，为较快洗脱下来的对映体(分析手性AD，10％异丙醇/庚烷/0.1％DEA，保留时间＝5.48min)，和(S)-1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)-2-苯基乙基)脲(28mg，白色固体)，为较慢洗脱下来的对映体(分析手性AD，10％异丙醇/庚烷/0.1％DEA，保留时间＝8.14min)。

实施例801

(S)-1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)脲

步骤43

使用如步骤5、6、7和1所描述的类似方法，获得(S)-1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)脲。LC-MSESI 540.30(M+H)(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4-min，保留时间＝4.02min)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(d，m，2H)，1.62-1.68(m，4H)，1.95(m，2H)，3.81(d，J＝12.96Hz，1H)，3.89(br，s，1H)，4.00(d，J＝13.20Hz，1H)，4.84(br，s，1H)，6.72(d，J＝7.58Hz，2H)，7.12(d，J＝9.78Hz，1H)，7.18-7.30(m，5H)，7.67(d，J＝8.31Hz，1H)，7.80-7.84(m，1H)，8.67(s，1H).

实施例802

(S)-1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(嘧啶-2-基)乙基)脲

步骤44

(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(嘧啶-2-基)甲酮

向在-78℃冷却的1-溴-3-氟-5-三氟苯(500mg，2.05mmol)在无水乙醚(15mL)中的溶液内滴加n-BuLi(1mL，2.5mmol，2.5M在己烷中)。该反应混合物于-74℃搅拌30分钟。滴加2-氰基-嘧啶(214mg，2.05mmol)的Et₂O溶液(5mL)。所得溶液于-78℃搅拌2小时。将反应混合物通过加入1N HCl(10mL)中止，并移去干冰-丙酮浴。将所得浆液与另外的EtO(10mL)于室温搅拌1小时。将有机层分离，并用饱和NaHCO₃、H₂O、盐水洗涤，用MgSO₄干燥。减压蒸发去溶剂，获得粗产物。所需产物通过快速色谱法纯化，用0-30％EtOAc在己烷中的混合物经由20分钟梯度洗脱，获得(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(嘧啶-2-基)甲酮，为黄色油状物(400mg，72.3％产率)。LC-MS(ESI)：271.26(M+H)，保留时间＝3.00分钟(0-100％MeOH/H₂O/0.1％TFA，洗脱4min)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.47(t，J＝5.05Hz，1H)，7.60(q，J＝4.83Hz，1H)，8.07(d，J＝10.11Hz，1H)，8.23(s，1H)，9.03(t，J＝4.83Hz，2H).

(R，E)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(嘧啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)(嘧啶e-2-基)甲酮(400mg，1.48mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌的溶液内于室温在N₂气下加入R-(+)-叔丁基亚磺酰胺(182mg，1.62mmol)，然后加入Ti(OEt)₄(506mg，2.22mmol)。所得溶液在回流下加热16小时。将冷却的混合物用盐水中止。过滤除去沉淀物，并用EtOAc(5mL)洗涤。从水溶液中分离出有机层并减压浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用0-100％EtOAc在己烷中的混合物经由20分钟梯度洗脱，获得(R，E)-N-((3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)(嘧啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，36％产率)，为黄色粘性油状物。LC-MS(ESI)：396.23(M+Na)，保留时间＝3.51min(0-100％MeOH/H₂O/0.1％TFA，洗脱4min)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.35(s，9H)，7.42(t，J＝5.05Hz，1H)，7.46(d，J＝7.91Hz，1H)，7.58(d，J＝9.23Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.88(d，J＝4.83Hz，2H).

(R)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(嘧啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向(R，E)-N-((3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)(嘧啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.536mmol)在无水乙醚(3mL)中的溶液内于-78℃滴加BF₃Et₂O(0.135mL，1.07mmol)。该混合物于-78℃搅拌10分钟。于-78℃缓慢加入氯化苄基镁(1M在Et₂O中，1.5mL，3.0eq)，并将所得混合物于-70℃搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl中止，并用Et₂O(2×10mL)萃取。将有机溶剂减压蒸发。然后粗产物通过快速色谱法纯化，用0-100％EtOAc在己烷中的混合物作为洗脱剂经由20分钟梯度洗脱，获得(R)-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(38mg，23％产率)。LC-MS(ESI)488.28(M+Na)，保留时间＝3.82min(0-100％MeOH/H₂O/0.1％TFA，洗脱4min)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.17(s，9H)，3.89(d，J＝14.06Hz，1H)，4.20(d，J＝14.06Hz，1H)，6.75(d，J＝6.59Hz，2H)，6.98-7.15(m，3H)，7.28-7.40(m，2H)，7.40-7.49(m，2H)，8.83(d，J＝4.83Hz，2H).

(R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺

向(R)-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(38mg，0.081mmol)在甲醇(0.2mL)中的溶液内加入在二噁烷(0.2mL)中的4N HCl。所得反应于室温搅拌5分钟，并将溶剂减压蒸发。将粗产物稀释在EtOAc中，并用饱和NaHCO₃洗涤，并用Na₂SO₄干燥。将EtOAc减压蒸发，并抽吸至干，获得(R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(26mg，92％产率)，为无色油状物。LC-MS(ESI)345.17(M+H-17)，362.19(M+H)，保留时间＝3.26分钟(0-100％MeOH/H₂O/0.1％TFA，洗脱4min)。

向(R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(26mg，0.072mmol)在CH₂Cl₂(0.3mL)中的溶液内加入异氰酸环戊酯(0.070mL，0.63mmol)。所得溶液于室温搅拌16小时。将粗产物通过快速色谱法纯化，使用0-50％EtOAc在己烷中的混合物经由20分钟梯度洗脱。减压除去溶剂，并抽吸至干，获得了(S)-1-环戊基-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(嘧啶-2-基)乙基)脲(20mg，59％产率)，为白色粉末。LC-MS(ESI)：473.32(M+H)，保留时间＝3.76min(0-100％MeOH/H₂O/0.1％TFA，洗脱4min)；分析HPLC：3.27min(0-100％ACN/H₂O/0.1％TFA，洗脱4min)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm1.32-1.44(m，1H)，1.44-1.78(m，5H)，1.79-1.99(m，2H)，3.88-3.99(m，1H)，4.23(d，J＝7.03Hz，2H)，6.69(d，J＝6.59Hz，2H)，6.96-7.12(m，3H)，7.21-7.36(m，2H)，7.45-7.65(m，2H)，8.72(d，J＝4.83Hz，2H).

实施例803

1-(1-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲

步骤45

将1-(1-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲(122mg，0.22mmol)、吗啉(1.3eq)、Pd₂(dba)₃(70mg)、Xantphos(95mg)和Na-O-t-Bu(84mg)在甲苯(0.7mL)中于室温搅拌。将反应混合物用N₂吹扫几次，然后于100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并加入CH₂Cl₂。将所得溶液通过硅藻土过滤并浓缩至干。残余物通过色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc)，获得1-环戊基-3-(1-(5-(二苯基亚甲基氨基)吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)脲，为白色固体(101mg，产率70.1％)。LC-MS ESI 651.45(M+H)(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H₂O中的混合物，洗脱4min，保留时间＝4.47min).

将1-环戊基-3-(1-(5-(二苯基亚甲基氨基)吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)脲(77mg，0.12mmol)在2N HCl(1.5mL)和THF(6mL)中于室温搅拌30分钟。LC-MS显示反应完全。加入EtOAc，并将溶液用饱和NaHCO₃、H₂O、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc，由45-50％EtOAc在己烷中的混合物中洗脱出来)，获得1-(1-(5-氨基吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲，为无色薄膜状物(52mg，产率90.3％).LC-MS ESI 487.32(M+H)(含0.1％TFA的10-90％MeOH在H2O中的混合物，洗脱4-min，保留时间＝3.29min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23-1.32(m，1H)，1.39-1.50(m，1H)，1.58-1.69(m，4H)，1.86(dt，J＝12.47，6.24Hz，1H)，1.99-2.08(m，1H)，3.54(d，J＝12.47Hz，1H)，3.74(s，br，1H)，3.89-4.00(m，1H)，4.33(d，J＝7.09Hz，1H)，4.44(d，J＝12.47Hz，1H)，6.65-6.72(m，2H)，6.88-6.93(m，1H)，6.97-7.02(m，1H)，7.07-7.19(m，4H)，7.22-7.31(m，1H)，7.39(d，J＝10.03Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.75(d，J＝2.69Hz，1H).

表8

本发明另外的化合物是通过类似于上文描述的方法和下文描述的另外的方法制备的。手性实例的绝对构型最初是通过获得晶体材料中间体亚磺酰胺的X射线并且随后通过非对映体的NMR比较测定的。

实施例857

(R)-烯丙基1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基甲酸酯

步骤46

把(R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺溶解在DCE(400uL，0.1M在DCE中，40umol)中，并加入碳酸钾(100mg，723umol，18eq)，然后加入氯甲酸烯丙基酯(400uL，0.2M在DCE中，80umol，2.0eq)。该反应混合物于室温搅拌18小时，然后过滤并用DCE(2×250uL)洗涤。将合并的滤液蒸发，并把残余物再溶解在1mL MeOH中，并通过反相制备HPLC纯化，用MeOH∶水∶TFA系统作为洗脱剂。获得(R)-烯丙基1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基甲酸酯，为无色油状物(13.2umol，33％产率)。LCMS：M+计算值＝478.11；实测值＝479.35.

表9

本发明另外的化合物是通过类似于上文描述的方法和下文描述的另外的方法制备的。手性实例的绝对构型是最初是通过获得晶体材料中间体亚磺酰胺的X射线以及随后通过非对映体的NMR比较测定的。

实施例892

1-(3-氯苯基)-3-(2-苯基-1-(吡啶-2-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)硫脲

步骤47

把1-(吡啶-2-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺溶解在二噁烷(40uL，0.5M在二噁烷中，20umol)中，并加入3-氯苯基异氰酸酯(200uL，0.2M在二噁烷中，40umol，2.0eq)。该反应混合物于室温搅拌18小时。将溶剂蒸发，并且残余物再溶解在1mL MeOH中，并通过反相制备HPLC纯化，用MeOH∶水∶TFA系统作为洗脱剂。获得1-(3-氯苯基)-3-(2-苯基-1-(吡啶-2-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)硫脲，为无色油状物(13.9umol，69％产率)。LCMS：M+计算值＝511.11；实测值＝511.98.

表10

本发明另外的化合物是通过类似于上文描述的方法和下文描述的另外的方法制备的.

实施例895

1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-苯基乙胺

步骤48

向在两打兰小瓶中的1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(0.02g，0.051mmol)在二氯乙烷(0.5mL)中的溶液内加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(6mg，0.051mmol)，然后加入一滴乙酸。该反应混合物于室温摇晃20分钟，然后加入NaBH(OAc)₃(12mg，0.056mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且残余物通过制备HPLC纯化(phenominex C18柱，21×100mm，5μ)，使用MeOH/H₂O(含0.1％TFA)作为洗脱剂，获得1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-苯基乙胺，为白色固体(23.4mg，76％产率)。LCMS：3.6min[M+1]489.2(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.27(s，3H)，3.45-3.52(m，1H)，3.88-3.99(m，2H)，4.01-4.07(m，1H)，6.64(d，J＝7.09Hz，2H)，7.02(d，J＝8.56Hz，1H)，7.10(t，J＝7.46Hz，2H)，7.18(t，J＝7.46Hz，1H)，7.49(d，J＝7.58Hz，1H)，7.61(d，J＝9.54Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.76(dd，J＝8.56，2.45Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.60(d，J＝1.96Hz，1H).

表11

在下面的实施例中，用来测定化合物保留时间的色谱法技术如下：LCMS方法1＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含0.1％TFA的10-90％MeOH/H₂O经由4分钟洗脱；4mL/min，在220nm处检测.

LCMS方法2＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×30mm，用含0.1％TFA的10-90％MeOH/H₂O经由2分钟洗脱；5mL/min，在220nm处检测.

LCMS方法3＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含10mM NH4OAc的10-90％MeOH/H2O经由4分钟洗脱；4mL/min，在220nm处检测.

LCMS方法4＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含10mM NH4OAc的10-90％ACN/H2O经由4分钟洗脱；4mL/min，在220nm处检测.

LCMS方法5＝Waters SunFire C18，4.6×50mm×5μm，用含0.1％TFA的10-90％MeOH/H₂O经由4分钟洗脱；4mL/min，在220nm处检测.

LCMS方法6＝YMC C18柱，4.6×50mm，用含0.1％TFA的10-90％MeOH/H₂O经由4分钟洗脱；4mL/min，在220nm处检测.所列化合物的分子量是通过MS(ES)用式m/z测定的.

HPLC方法1＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O经由4分钟洗脱；4mL/min，在220nm处检测.

HPLC方法2＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含0.1％TFA的10-90％ACN/H₂O经由4分钟洗脱；4mL/min，在220nm处检测.

实施例1065

错误，不能由编辑领域代码产生对象。

(S)-叔丁基2-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-苯基乙基)-5-氟苯氧基)乙酸酯

步骤49

错误，不能由编辑领域代码产生对象。

向(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-羟基苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(30mg，0.06mmol)(如步骤14中描述的那样制备的)在丙酮(1mL)中的溶液内加入Cs₂CO₃(37mg，0.11)和叔丁基-α-溴乙酸酯(22mg，0.11mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后通过ISCO色谱法纯化(4g柱)，使用己烷/EtOAc(0-20％经由20min)洗脱，获得(S)-叔丁基-2-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-苯基乙基)-5-氟苯氧基)乙酸酯，为白色泡沫状物(34mg，93％产率)。LCMS：RT＝4.32min[M+H]647.44(LCMS方法2)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.43-1.47(m，9H)，3.59(d，J＝12.74Hz，1H)4.44(d，J＝2.64Hz，2H)，4.54(d，J＝12.74Hz，1H)，6.49(d，J＝10.11Hz，1H)，6.53(d，J＝7.47Hz，2H)，6.85-6.89(m，2H)，7.02(t，J＝7.47Hz，2H)，7.12(t，J＝7.25Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.70(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.57，2.42，2.20Hz，1H)，8.05(d，J＝4.83Hz，1H)，8.31(d，J＝2.20Hz，1H)，9.11(s，1H).

实施例1066

错误，不能由编辑领域代码产生对象。

(S)-2-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-苯基乙基)-5-氟苯氧基)乙酸

步骤50

错误，不能由编辑领域代码产生对象。

向(S)-叔丁基-2-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-苯基乙基)-5-氟苯氧基)乙酸酯(27mg，0.04mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液内加入TFA(95mg，0.836mmol)。该混合物于室温搅拌2小时，并除去溶剂，获得(S)-2-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-苯基乙基)-5-氟苯氧基)乙酸，为白色泡沫状物(25mg，100％产率)。LCMS：RT＝4.08min[M+H]591.46(LCMS方法1)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.69(d，J＝12.74Hz，1H)，4.40(d，J＝13.18Hz，1H)，6.53(d，J＝7.47Hz，3H)，6.76(d，J＝9.23Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.05(t，J＝7.47Hz，2H)，7.15(t，J＝7.47Hz，1H)，7.25-7.34(m，2H)，7.78(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.68，2.31，2.20Hz，1H)，7.91-7.98(m，1H)，8.36(d，J＝2.20Hz，1H)，9.30(s，1H).

实施例1067

1-((5-氯吡啶-2-基)(环己基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-(3-氟苯基)脲[Homochiral.绝对立体化学没有确定]

步骤51

在氮气下将干燥的200mL烧瓶装上1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.22g，0.005mol)。加入无水乙醚(50mL)，并将溶液冷却至-78℃。滴加n-BuLi(3.0mL，1.6M在己烷中，0.0048mol)，并将所得溶液于-78℃搅拌30分钟。然后加入5-氯吡啶甲腈(picolinonitrile)(0.692g，0.005mol)在无水THF(7mL)中的溶液。所得溶液于-78℃搅拌1小时。滴加再度蒸馏了的TMSCl(0.65mL，0.00515mol)。使反应混合物达到0℃，然后冷却至-78℃。滴加氯化环己基镁(2.75mL，2.0M，0.0055mol)。使溶液达到室温。将反应通过加入水然后加入氯化镁水溶液中止。用乙醚(2×50mL)萃取。合并的有机部分通过硅石垫过滤，并用4∶1己烷∶EtOAc洗涤。将溶剂蒸发，获得外消旋(5-氯吡啶-2-基)(环己基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺，为油状物(1.39g，75％产率)。LCMS RT＝3.28min，[M+H]387.14，纯度79％(LCMS方法6).

将(5-氯吡啶-2-基)(环己基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺通过手性制备SFC拆分(Chiralpak AD 10μ柱，4.6×250mm，用CO₂(95％)和EtOH(5％)和二乙胺(0.1％)等度洗脱；2mL/min@100bar，在220nm处检测)，以3.35min的保留时间获得(S)-(5-氯吡啶-2-基)(环己基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺，以3.85min的保留时间获得(R)-(5-氯吡啶-2-基)(环己基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺。通过步骤2中描述的方法，使用(R)-(5-氯吡啶-2-基)(环己基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺和1-氟-3-异氰酸根苯作为起始材料，制得(R)-1-((5-氯吡啶-2-基)(环己基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-(3-氟苯基)脲。LCMS：RT＝4.35min，[M+H]524.38，99％纯度(LCMS方法1).

实施例1068

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-4，4，4-三氟丁-2-酮

步骤52

如步骤19中所描述那样，使用2-(2，2，2-三氟乙基)环氧乙烷作为环氧化物起始材料，制得1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-4，4，4-三氟丁-2-醇，产率63％。LCMS RT＝1.785min[M+H]568.94(LCMS方法2).

于-78℃在氩气下，把DMSO(6.6mg，0.084mmol)加到草酰氯(27μL，2.0M在二氯甲烷中，0.053mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液内。10分钟后，加入在二氯甲烷(0.5mL)中的1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-4，4，4-三氟丁-2-醇(20mg，0.035mmol)，并将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后加入TEA(24μL，0.18mmol)。所得反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后通过加入H₂O(10mL)中止。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备HPLC YMC ODS S5 28×100mmBallistic柱纯化，使用40-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)经由10分钟以40mL/min的流速梯度洗脱，并在220nm处UV检测。(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-4，4，4-三氟丁-2-酮以9.92min的保留时间洗脱出来，并分离为清澈油状物(7.1mg，产率36％)。LCMS：RT＝2.03min[M+H]566.89(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.17min，纯度100％(HPLC方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.46ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.53ppm，1H，dd，J＝8.79，2.64Hz；7.06ppm，4H，m；6.90ppm，2H，m；6.80ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.55ppm，2H，d，J＝6.59Hz；3.73ppm，1H，d，J＝13.62Hz；3.45ppm，4H，m；3.11ppm，2H，q，J＝10.11Hz.

实施例1069

3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-2-羟基丙酸

步骤53

如同步骤19中所描述，使用环氧乙烷-2-甲酸乙酯作为环氧化物起始材料，制得3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-2-羟基丙酸乙酯，产率55％。LCMS RT＝1.952min[M+H]510.88(LCMS方法2).

向3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-2-羟基丙酸乙酯(18mg，0.035mmol)在THF(0.5mL)和H₂O(0.5mL)中的溶液内加入LiOH(2mg，0.053mmol)。该反应混合物于室温搅拌18小时。将反应混合物浓缩，通过加入1N HCl(10mL)使之呈酸性，并用EtOAc(15mL)萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备HPLC YMC ODS S528×100mm Ballistic柱纯化，使用20-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min的流速经由10分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测。3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-2-羟基丙酸以10.9min的保留时间洗脱出来，并分离为清澈油状物(10.7mg，产率63％)。LCMS：RT＝1.76min[M+H]482.95(LCMS方法2)；HPLC：RT＝3.91min，纯度100％(HPLC方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.80ppm，2H，s；8.40ppm，1H，m；7.67ppm，3H，s；7.39ppm，1H，d，J＝6.59Hz；7.121H，t，J＝7.03Hz；7.043H，t，J＝7.03Hz；6.85ppm，1H，s；6.61ppm，2H，d，J＝7.03Hz；4.76ppm，1H，s；4.09ppm，1H，m；3.75ppm，1H，s；3.08ppm，1H，s；2.82ppm 1H，s.

实施例1070

5-氯-2-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(2-(2，2，2-三氟乙基)氮丙啶-1-基)乙基)吡啶

步骤54

如同步骤19中描述那样，使用2-(2，2，2-三氟乙基)环氧乙烷作为环氧化物起始材料，制得1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-4，4，4-三氟丁-2-醇，产率100％。LCMS RT＝1.827min[M+H]520.97(LCMS方法2).

向1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-4，4，4-三氟丁-2-醇(60mg，0.12mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液内于0℃加入DAST(24mg，0.14mmol)。将反应混合物加热至室温，并搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并通过在ISCO上硅胶色谱法纯化(40g柱)，用0-30％己烷在乙酸乙酯中的混合物经由10分钟梯度洗脱，获得清澈油状物，为两个非对映体的混合物(40.6mg，70％产率)。将该混合物通过半制备手性HPLC进行分离(OD 10u柱，2×25cm，用(5％)EtOH/MeOH(50/50)/(95％)庚烷等度洗脱，15mL/min)。5-氯-2-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(2-(2，2，2-三氟乙基)氮丙啶-1-基)乙基)吡啶的第一个异构体以9.97min的保留时间洗脱出来，并分离为清澈油状物(12.7mg，产率22％)。LCMS：RT＝2.34min[M+H]502.89(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.47min，纯度100％(HPLC方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.59ppm，1H，d，J＝2.64Hz；7.56ppm，1H，dd，J＝8.35，2.64Hz；7.19ppm，1H，d，J＝7.91Hz；7.10ppm，1H，s；7.02ppm，5H，m；6.72ppm，2H，d，J＝7.03Hz；3.67ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.46ppm，1H，d，J＝13.18Hz；2.59ppm，1H，ddd，J＝15.16，10.33，4.83Hz；2.08ppm，1H，ddd，J＝14.83，10.88，7.25Hz；1.76ppm，1H，d，J＝2.64Hz；1.55ppm，1H，d，J＝6.59Hz；1.43ppm，1H，m。5-氯-2-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(2-(2，2，2-三氟乙基)氮丙啶-1-基)乙基)吡啶的第二个异构体以15.2min的保留时间洗脱出来，并分离为清澈油状物(10.2mg，产率18％)。LCMS：RT＝2.34min[M+H]502.89(LCMS方法2)；HPLC：4.49min，纯度100％(HPLC方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.57ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.48ppm，1H，dd，J＝8.35，2.64Hz；7.12ppm，1H，d，J＝8.35Hz；6.98ppm，6H，m；6.68ppm，2H，d，J＝6.59Hz；3.60ppm，1H，m；3.52ppm，1H，m；2.59ppm，1H，ddd，J＝15.16，10.33，5.27Hz；2.04ppm，1H，m；1.68ppm，1H，d，J＝3.08Hz；1.59ppm，1H，m；1.25ppm，1H，d，J＝6.15Hz.

实施例1071

(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-2，2，2-三氟乙磺酰胺

步骤55

如同步骤5、6和7中所描述，制得(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺。

向在二氯甲烷(0.5mL)中的(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(30mg，0.076mmol)内加入2，2，2-三氟乙磺酰氯(16mg，0.091mmol)和TEA(32μL，0.228mmol)。该反应混合物于室温搅拌18小时，然后浓缩。所得残余物通过制备HPLC YMC ODS S5 28×100mm Ballistic柱纯化，用40-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min的流速经由10分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测。(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-2，2，2-三氟乙磺酰胺以11.4min的保留时间洗脱出来，并分离为清澈油状物(25mg，产率60％)。LCMS：RT＝2.11min[M+H]540.85(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.18min，纯度100％(HPLC方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.20ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.64ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.53ppm，1H，s；7.42ppm，1H，d，J＝9.23Hz；7.34ppm，1H，d，J＝7.91Hz；7.31ppm，1H，s；7.07ppm，3H，m；6.92ppm，1H，d，J＝9.23Hz；6.72ppm，2H，d，J＝6.59Hz；4.36ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.37ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.18ppm，1H，m；2.64ppm，1H，m.

实施例1072

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺

步骤56

向(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(13mg，0.030mmol)(如步骤3、5、6和7中所描述那样制备的)在CH₂Cl₂(0.5mL)中的溶液内加入2，2-二氟环丙烷甲酸(5.5mg，0.045mmol)、EDCI(5.8mg，0.030mmol)和HOAT(4.0mg，0.030mmol)，然后加入TEA(12.5μL，0.090mmol)。将反应搅拌16小时。再加入2，2-二氟环丙烷甲酸(5.5mg，0.045mmol)、EDCI(5.8mg，0.030mmol)和HOAT(4.0mg，0.030mmol)，并将反应再搅拌6小时。在氮气流下除去挥发物，并将所得残余物通过制备HPLC Shimadzu-Phenomenex Onyx Monolithic柱10×100mm纯化，用10-90％MeOH/H₂O(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以25mL/min的流速经由5分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测。N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺以4.93min的保留时间洗脱下来，并分离为白色固体(10.4mg，产率63％)。LCMS：RT＝2.09min[M+H]547.1(LCMS方法2)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.53ppm，1H，s；8.28ppm，1H，t，J＝2.64Hz；7.69ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.11ppm，6H，m；6.87ppm，1H，m；6.53ppm，2H，m；5.86ppm，1H，m；4.35ppm，1H，t，J＝12.52Hz；3.50ppm，1H，m；2.37ppm，1H，m；2.04ppm，1H，m；1.65ppm，1H，m.

实施例1073

(S)-4-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)苯基)丁酸

步骤57

向(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(351mg，0.55mmol)(如步骤3、5、6、7和4所描述那样制备的)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液内于0℃滴加甲磺酸(140μL，2.2mmol)，然后加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(87mg，0.30mmol)。将反应混合物搅拌16小时。再加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(20mg，0.070mmol)，并将反应混合物再搅拌3小时。将反应混合物通过加入饱和Na₂SO₃(5mL)中止，并用CH₂Cl₂(2×5mL)萃取。合并的有机级分用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过制备HPLC Shimadzu-Phenomenex Luna C18柱30×250mm纯化，用10-90％MeOH/H₂O(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以45mL/min的流速经由20分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测。

(S)-N-(2-(4-溴苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺以24.5min的保留时间洗脱出来，并分离为白色固体(111mg，产率28％)。NMR：400MHz¹H(CDCl₃)9.17ppm，1H，s；8.36ppm，1H，d，J＝2.20Hz；8.02ppm，1H，d，J＝4.83Hz；7.87ppm，1H，m；7.74ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.28ppm，1H，5，J＝9.23Hz；7.18ppm，1H，d，J＝8.35Hz；7.14ppm，2H，d，J＝8.35Hz；7.11ppm，1H，bs；7.07ppm，1H，d，J＝9.23Hz；6.91ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.39ppm，2H，d，J＝8.79Hz；5.86ppm，1H，tt，J＝53.17，2.64Hz；4.51ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.54ppm，1H，d，J＝13.18Hz。将以23.4min的保留时间洗脱出来的级分浓缩，并测定为两个化合物的混合物。将该混合物通过ISCO色谱法(40g柱)进一步纯化，用己烷/EtOAc(0-30％)洗脱，获得(S)-N-(2-(2-溴苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为清澈无色油状物(76mg，19％产率)，和(S)-N-(2-(3-溴苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为清澈无色油状物(35mg，9％产率)。(S)-N-(2-(2-溴苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺NMR：500MHz¹H(CD₃OD)8.45ppm，1H，s；8.07ppm，2H，d，J＝6.60Hz；7.81ppm，1H，dd，J＝8.52，2.47Hz；7.47ppm，1H，t，J＝9.62Hz；7.40ppm，1H，m；7.31ppm，2H，m；7.13ppm，1H，s；7.04ppm，3H，m；6.83ppm，1H，m；6.29ppm，1H，t，J＝52.23Hz；4.46ppm，1H，d，J＝12Hz；4.13ppm，d，J＝15Hz.(S)-N-(2-(3-溴苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺NMR：500MHz¹H(CD₃OD)8.47ppm，1H，s；8.03ppm，2H，d，J＝5.50Hz；7.92ppm，1H，dd，J＝8.52，2.47Hz；7.48ppm，2H，t，J＝8.52Hz；7.38ppm，1H，d，J＝9.90Hz；7.26ppm，2H，m；7.02ppm，1H，d，J＝8.80Hz；6.94ppm，1H，t，J＝7.70Hz；6.79ppm，1H，s；6.52ppm，1H，d，J＝7.70Hz；6.30ppm，1H，t，J＝52.51Hz；4.39ppm，1H，d，J＝12.65Hz；3.92ppm，1H，d，J＝12.65Hz.

步骤58

向在螺旋盖反应器中的(S)-N-(2-(4-溴苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(如步骤57中所描述那样制备的)(30mg，0.042mmol)在THF(0.6mL)中的溶液内加入四(三苯基膦)钯(0)(4.9mg，0.004mmol)，然后加入溴化4-乙氧基-4-氧代丁基锌在THF(0.42mL，0.21mmol)中的0.5M溶液。将反应器在氩气下封盖，并于70℃加热20小时。将反应混合物通过加入饱和NH₄Cl(5mL)中止，并用EtOAc(2×10mL)萃取水层。合并的有机部分用Na₂SO₄干燥，过滤并真空中除去溶剂。残余物通过ISCO色谱法纯化，用己烷/EtOAc(0-30％)洗脱，获得(S)-乙基4-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)苯基)丁酸酯，为清澈油状物(11.2mg，36％产率)。LCMS：RT＝1.87min[M+H]747.1(LCMS方法2).

把(S)-乙基4-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)苯基)丁酸酯(11.2mg，0.015mmol)溶解在THF(0.2mL)中，并加入1N LiOH溶液。该反应混合物于室温搅拌3天，然后用1N HCl(0.5mL)稀释。用CH₂Cl₂(3×0.5mL)萃取水层。合并的有机部分用Na₂SO₄干燥，过滤并真空中除去溶剂，获得(S)-4-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)苯基)丁酸(9.9mg，92％产率)，为清澈薄膜状物。LCMS：RT＝1.55min[M+H]719.0(LCMS方法2)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)9.02ppm，1H，s；8.29ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.94ppm，1H，m；7.80ppm，1H，m；7.67ppm，1H，dd，J＝2.42和8.57ppm，7.13ppm，1H，d，J＝8.79Hz；7.05ppm，2H，m；6.84ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.77ppm，2H，d，J＝7.91Hz；6.38ppm，2H，J＝7.91Hz；5.81ppm，1H，tt，J＝2.63and 52.73Hz；4.44ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.51ppm，1H，d，J＝12.74Hz；2.47ppm，2H，t，J＝7.69Hz；2.22ppm，2H，t，J＝7.25Hz；1.80ppm，2H，m.

实施例1074

1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲

步骤59

通过步骤1中描述的方法，制得1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基乙胺，产率25％。LCMS：RT＝2.56min[M+H]391.2(LCMS方法1).NMR：400MHz¹H(CDCl₃)7.91ppm，1H，dd，J＝4.52，1.59Hz；7.10ppm，2H，m；6.92ppm，1H，d，J＝10.03Hz；6.83ppm，3H，m；6.50ppm，2H，m；4.55ppm，2H，s；3.58ppm，1H，d，J＝13.21Hz；3.32ppm，4H，m.

向1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基乙胺(200mg，0.512mmol)在THF(2mL)中的溶液内加入2N K₂CO₃(0.5mL，1.0mmol)和氯甲酸异丙烯酯(100μl，1.02mmol)。所得混合物于室温搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发，并且残余物在真空中干燥，获得丙-1-烯-2-基1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸酯，为白色粉末(120mg，50％)。LCMS：RT＝3.56min[M+H]475.2(LCMS方法1).

步骤60

向丙-1-烯-2-基1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸酯(100mg，0.210mmol)在THF(200μl)中的溶液内加入2，2，2-三氟乙胺(200μl，2.1mmol)。所得混合物于100℃用微波照射1200秒钟，然后于150℃用微波照射1800秒钟。将溶剂减压蒸发，并且残余物通过ISCO色谱法纯化(40g柱)，使用己烷/EtOAc(0-100％经由12min)洗脱，获得(R)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲，为白色粉末(68mg，63％产率)LCMS：RT＝2.03min [M+H]516.2(LCMS方法1)；HPLC：RT＝3.24min，纯度98％(HPLC方法2)；NMR；400MHz¹H(CD₃OD)8.30ppm，1H，s；7.98ppm，1H，dd，J＝4.55，1.26Hz；7.46ppm，1H，s；7.39ppm，2H，m；7.30ppm，1H，m；7.21ppm，1H，m；7.00ppm，3H，m；6.66ppm，2H，m；4.18ppm，2H，m；3.90ppm，1H，m；3.63ppm，4H，m.

实施例1075

1-((5-氯吡啶-2-基)(氰基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲基)-3-环戊基脲

步骤61

向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入Et₂AlCN(1.02mL，1M在甲苯中，1.02mmol)和THF(3.4mL)。把反应混合物冷却至-78℃，并加入iPrOH(40.9μL，0.681mmol)。将该清澈无色混合物加热至室温，并搅拌30分钟，然后于-78℃经由注射器加入(S)-N-((5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(309mg，0.681mmol)(如同步骤3、5和6那样制备的)在THF(10mL)中的溶液。然后使反应混合物达到室温过夜。把反应混合物冷却至-78℃，通过加入饱和NH₄Cl中止，通过硅藻土过滤，并将水层用EtOAc萃取。将EtOAc层用饱和NaCl洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余油状物通过ISCO色谱法纯化(40g柱)，使用己烷/EtOAc(0-30％经由15min，30％保持14min，流速40mL/min)。(S)-N-((5-氯吡啶-2-基)(氰基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的所需异构体以22min的保留时间洗脱下来，为白色泡沫状物(87.1mg，27％产率)。LCMS：RT＝3.56min[M+H]481.8(LCMS方法1.)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.61ppm，1H，d，J＝1.77Hz；7.76ppm，lH，dd，J＝8.46，2.40Hz；7.24ppm，3H，m；7.05ppm，1H，dd，J＝8.59，2.27Hz；5.91ppm，1H，t，J＝53Hz；1.26ppm，9H，s.

通过步骤23中描述的方法，制得1-((5-氯吡啶-2-基)(氰基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲基)-3-环戊基脲，产率为74％。LCMS：RT＝3.49min[M+H]488.85(LCMS方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.51ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.73ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.37ppm，2H，d，J＝8.35Hz；7.21ppm，2H，m；6.90ppm，1H，d，J＝8.79Hz；5.89ppm，1H，t，J＝53Hz；5.11ppm，1H，d，J＝7.03Hz；3.99ppm，2H，m；1.94ppm，2H，m；1.62ppm，4H，m；1.38ppm，2H，m.

实施例1076

甲基2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3-环戊基脲基)-2-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基氨基甲酸酯

步骤62

向1-((5-氯吡啶-2-基)(氰基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲基)-3-环戊基脲(实施例1075)(28.8mg，0.06mmol)在MeOH(2mL)中的溶液内加入COCl₂.6H₂O(15.3mg，0.12mmol)。该反应混合物于室温搅拌15分钟，冷却至0℃并加入NaBH₄(11.2mg，0.295mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，并加入NH₄OH以中止反应。将溶液真空浓缩，并将粗混合物通过SCX柱过滤，然后通过制备HPLC Shimadzu-PhenomenexC18柱20×100mm纯化，用30-100％MeOH(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以20mL/min的流速经由12分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测。1-(2-氨基-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-3-环戊基脲以9.97min的保留时间洗脱下来，并分离为无色油状物(4mg，14％产率)。LCMS：RT＝3.23min[M+H]493.22(LCMS方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.51ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.73ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.37ppm，2H，d，J＝8.35Hz；7.22ppm，2H，m；6.90ppm，1H，d，J＝8.79Hz；5.89ppm，1H，t，J＝53Hz；5.11ppm，1H，d，J＝7.03Hz；3.99ppm，2H，m；1.94ppm，2H，m；1.62ppm，4H，m；1.38ppm，2H，m.

1-((5-氯吡啶-2-基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲基)-3-环戊基脲以12.33min的保留时间洗脱下来，并分离为浅褐色油状物(1.17mg，4％产率)。LCMS：Rt＝3.75min[M+H]464.18(LCMS方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.55ppm，1H，s；7.69ppm，1H，dd，J＝8.34，2.27Hz；7.22ppm，1H，d，J＝8.59Hz；6.96ppm，2H，m；6.84ppm，1H，m；6.05ppm，1H，s；5.86ppm，1H，t，J＝53Hz；3.90ppm，1H，m；1.97ppm，2H，m；1.69ppm，4H，m；1.49ppm，2H，m.

步骤63

向1-(2-氨基-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-3-环戊基脲(33mg，0.067mmol)在THF(0.5mL)中的溶液内加入MeOCO₂Cl(30mg，0.317mmol)和K₂CO₃(28mg，0.201mmol)。该反应混合物于室温搅拌18小时，浓缩，并将残余物通过制备HPLCShimadzu-Phenomenex C18柱20×100mm纯化，用30-100％MeOH(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以20mL/min流速经由10分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测，然后通过ISCO色谱法纯化(4g柱)，使用己烷/EtOAc(0-50％经由20min)。甲基2-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3-环戊基脲基)-2-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基氨基甲酸酯以10.08min的保留时间洗脱下来，并分离为白色泡沫状物(3mg，8％产率)。LCMS：RT＝3.69min[M+H]551.15(LCMS方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.47ppm，1H，d，J＝2.53Hz；7.63ppm，1H，dd，J＝8.59，2.27Hz；7.31ppm，1H，m；6.99ppm，2H，m；6.85ppm，1H，d，J＝8.84Hz；5.73ppm，1H，s；5.86ppm，1H，t，J＝53Hz；4.48ppm，1H，d，J＝7.07Hz；4.38ppm，1H，d，J＝9.35Hz；4.15ppm，1H，m；3.96ppm，1H，m；3.60ppm，3H，s；2.01ppm，2H，m；1.66ppm，4H，m；1.40ppm，2H，m.

实施例1077

1-(2-(5-溴嘧啶-2-基氨基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-3-环戊基脲

步骤64

向1-(2-氨基-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-3-环戊基脲(27mg，0.055mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液内加入4-溴-2-氯嘧啶(21mg，0.109mmol)。该反应混合物于60℃搅拌10分钟，然后于室温搅拌18小时。将反应混合物用MeOH稀释，并通过制备HPLCShimadzu-Phenomenex C18柱20×100mm纯化，用40-100％MeOH(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以20mL/min的流速经由10分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测。分离出1-(2-(5-溴嘧啶-2-基氨基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)-3-环戊基脲，为浅黄色油状物(3mg，8％产率)。LCMS：Rt＝4.05min[M+H]650.96(LCMS方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.47ppm，1H，d，J＝2.27Hz；7.85ppm，1H，brs；7.63ppm，1H，dd，J＝8.6，2.3Hz；7.14ppm，1H，d，J＝8.6Hz；6.98ppm，2H，m；6.90ppm，1H，d，J＝8.8Hz；5.88ppm，1H，t，J＝53Hz；4.92ppm，1H，d，J＝13.6Hz；4.60ppm，1H，d，J＝13.6Hz；3.90ppm，1H，m；1.99ppm，2H，m；1.59ppm，6H，m.

实施例1078

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)脲

步骤65

把2，2-二(三氟甲基)环氧乙烷(1g，5.5mmol)滴加到乙醚/30％氢氧化铵(1.85mL/1.85mL)的1∶1混合物中。该反应混合物于室温搅拌2小时，然后用乙醚和H₂O稀释。将水层用乙醚萃取两次。合并的乙醚部分用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，获得2-(氨基甲基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇，为半固体(0.87g，81％)。NMR：400MHz¹H(CDCl₃)3.25ppm，1H，s；3.14ppm，2H，s.

通过步骤8中描述的方法，使用2-(氨基甲基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇，制得1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)脲，产率69％。LCMS：RT＝4.07min[M+H]666.07(LCMS方法1).NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.23ppm，1H，d，J＝2.02Hz；7.69ppm，1H，dd，J＝8.59，2.53Hz；7.64ppm，1H，s；7.31ppm，1H，s；7.11ppm，6H，m；6.91ppm，1H，d，J＝8.84Hz；6.57ppm，2H，d，J＝7.07Hz；5.87ppm，1H，tt，J＝53.05，2.78Hz；5.01ppm，1H，t，J＝5.94Hz；4.30ppm，1H，d，J＝12.88Hz；3.81ppm，1H，m；3.66ppm，1H，m；3.54ppm，1H，d，J＝12.88Hz.

实施例1079

2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-3，3，3-三氟丙酰胺

非对映体1

步骤66

通过步骤8中描述的方法，制得2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-3，3，3-三氟丙酸，产率72％。LCMS：RT＝3.92min[M+H]612.63(LCMS方法1).

向2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-3，3，3-三氟丙酸(31mg，0.051mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液内加入NEt₃(14.2μL，0.102mmol)。该反应混合物冷却至0℃，并加入EtCO₂Cl(7.3μL，0.08mmol)。该反应混合物于0℃搅拌30分钟，并加入NH₄OH(0.5mL)。该反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌72小时。将反应浓缩并通过ISCO色谱法纯化(4g柱)，用己烷/EtOAc(0-30％经由18min)梯度洗脱，获得两个非对映体。

2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-3，3，3-三氟丙酰胺非对映体1以16-17.5min的保留时间洗脱下来，并分离为白色固体(4.5mg，15％产率)。LCMS：RT＝3.88min[M+H]611.05(LCMS方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.25ppm，1H，s；7.67ppm，1H，d，J＝12Hz；7.49ppm，1H，s；7.11ppm，6H，m；6.90ppm，1H，d，J＝12Hz；6.55ppm，2H，d，J＝12Hz；6.22ppm，1H，s；5.87ppm，1H，J＝53Hz；5.66ppm，1H，d，J＝8Hz；5.43ppm，1H，s；5.21ppm，1H，m；4.33ppm，1H，d，J＝12Hz；3.49ppm，1H，d，J＝12Hz.

2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-3，3，3-三氟丙酰胺非对映体2以17.5-18.5min的保留时间洗脱下来，并分离为白色固体(3.2mg，10％产率)。LCMS：RT＝3.88min[M+H]611.05(LCMS方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.25ppm，1H，s；7.66ppm，1H，dd，J＝8.6，2.4Hz；7.56ppm，1H，s；7.11ppm，6H，m；6.90ppm，1H，d，J＝8Hz；6.54ppm，2H，d，J＝8Hz；6.08ppm，1H，d，J＝12Hz；5.83ppm，3H，m；5.13ppm，1H，m；4.22ppm，1H，d，J＝12Hz；3.54ppm，1H，d，J＝12Hz.

实施例1080

1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-氰基-2，2，2-三氟乙基)脲

步骤67

向2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-3，3，3-三氟丙酰胺(15mg，0.024mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液内加入DMSO(3.74mg，0.048mmol)。将反应混合物冷却至-78℃，并加入草酰氯(18.4μL，2M in DCM，0.04mmol)。于-78℃放置15分钟后，加入NEt₃(10μL，0.072mmol)。将反应混合物搅拌1小时，并加入H₂O以中止反应。将反应混合物浓缩，并且粗混合物通过制备HPLCShimadzu-Phenomenex C18柱20×100mm纯化，用30-100％MeOH(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以20mL/min流速经由12分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测。分离出1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-氰基-2，2，2-三氟乙基)脲，为浅黄色固体(7mg，50％产率)。LCMS：RT＝3.96min[M+H]593.11(LCMS方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.27ppm，1H，m；7.72ppm，1H，m；7.63ppm，1H，d，J＝12.6Hz；7.12ppm，6H，m；6.91ppm，1H，m；6.52ppm，2H，dd，J＝20.2，6.8Hz；5.81ppm，2H，m；5.23ppm，1H，dd，J＝27.3，10.1Hz；4.33ppm，1H，dd，J＝12.9，3.3Hz；3.52ppm，1H，m.

实施例1081

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)脲

步骤68

向1-(三氟甲基)环丁烷甲酸(54mg，0.354mmol)在甲苯(0.9mL)中的溶液内加入TEA(35.5mg，0.354mmol)，然后加入DPPA(76.4μL，0.354mmol)。将反应混合物于90℃加热2小时，然后冷却至室温。加入(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(51mg，0.117mmol)，并于室温搅拌4.5小时。将反应混合物浓缩，并首先通过ISCO色谱法纯化(12g柱)，用己烷/EtOAc(0-30％经由18min)洗脱，然后通过制备HPLC Shimadzu-AXIA柱30×100mm，用40-100％MeOH(90％在H₂0中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min流速经由10分钟梯度洗脱纯化，并在220nm处UV检测。分离出1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)脲，为白色固体(49mg，69％产率)。LCMS：RT＝4.10min[M+H]608.15(LCMS方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.25ppm，1H，d，J＝2.5Hz；7.66ppm，1H，dd，J＝8.6，2.5Hz；7.14ppm，7H，m；6.86ppm，1H，d，J＝8.8Hz；6.61ppm，2H，d，J＝7.1Hz；5.86ppm，1H，t，J＝53Hz；4.73ppm，1H，s；4.39ppm，1H，d，J＝12.9Hz；3.52ppm，1H，d，J＝12.9Hz；2.47ppm，2H，m；2.27ppm，2H，m；1.97ppm，2H，m.

实施例1082

(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)环丁烷甲酰胺

步骤69

如步骤3、5、6和7中所描述那样，制得(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺。

向1-三氟甲基环丁基甲酸(22.7mg，0.135mmol)在DCE(1mL)中的溶液内加入SOCl₂(16mg，0.135mmol)，并将所得混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并加入TEA(31μL，0.23mmol)，然后加入(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(20mg，0.045mmol)。将反应于室温搅拌18小时，浓缩，并将残余物通过制备HPLC Shimadzu-AXIA柱30×100mm纯化，用30-100％MeOH(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min经由12min梯度洗脱，并在220nm处UV检测，获得N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)环丁烷甲酰胺(5.2mg，22％产率)。LCMS：RT＝2.14min[M+H]525.2(LCMS方法2.)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.29ppm，1H，s；8.13ppm，1H，s；7.68ppm，1H，m；7.11ppm，6H，m；6.87ppm，1H，m；6.57ppm，2H，m；5.87ppm，1H，t，J＝53Hz；4.45ppm，1H，dd，J＝12.8，3.6Hz；3.51ppm，1H，dd，J＝12.8，3.6Hz；3.09ppm，1H，m；2.20ppm，4H，m；1.94ppm，2H，m.

实施例1083

(S)-3-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-3-甲基丁酰胺

步骤70

通过步骤8中描述的方法，制得3-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-3-甲基丁酸，产率62％。LCMS：RT＝2.00min[M+H]586.3(LCMS方法2).

向3-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-3-甲基丁酸(17.4mg，0.03mmol)在DMF(1mL)中的溶液内加入HOBt(20mg，0.148mmol)和EDCI(29mg，0.151mmol)。所得混合物于室温搅拌过夜，然后加入NH₄OH(1mL)。5min后，将反应混合物浓缩，并且残余物通过制备HPLC Shimadzu-AXIA柱30×100mm纯化，用30-100％MeOH(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min的流速经由12min分钟梯度洗脱，并在220nm处UV检测，获得3-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-3-甲基丁酰胺，为白色泡沫状物(15.5mg，88％产率)。LCMS：RT＝1.99min[M+H]585.3(LCMS方法2)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.30ppm，1H，d，J＝2.0Hz；7.75ppm，1H，dd，J＝8.7，2.4Hz；7.44ppm，1H，br.s；7.16ppm，5H，m；6.99ppm，1H，s；6.92ppm，1H，d，J＝8.8Hz；6.67ppm，1H，br.s；6.57ppm，2H，d，J＝7.1Hz；5.97ppm，1H，t，J＝53Hz；4.10ppm，1H，d，J＝12.9Hz；3.63ppm，1H，d，J＝13.1Hz；2.97ppm，1H，d，d＝13.1Hz；2.44ppm，1H，d，J＝13.1Hz；1.47ppm，3H，s；1.36ppm，3H，s.

实施例1084

3-((1R，2S)-2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)环戊基氧基)丙酸

实施例1085

叔丁基3-((1R，2S)-2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)环戊基氧基)丙酸酯

通过步骤77中描述的方法，由(1R，2R)-2-(苄基氧基)环戊胺制得(1R，2R)-2-氨基环戊醇TFA盐，产率100％。NMR：400MHz¹H(DMSO-d₆)7.91ppm，2H，m；3.95ppm，1H，m；3.15ppm，1H，m；2.02ppm，1H，m；1.87ppm，1H，m；1.66ppm，2H，m；1.48ppm，2H，m；1.07ppm，1H，m.

通过步骤8中描述的方法，制得1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-((1S，2R)-2-羟基环戊基)脲，产率73％。LCMS RT＝3.90min[M+H]570.24(LCMS方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.24ppm，s，1H；7.66ppm，1H，d，J＝4，1Hz；7.14ppm，6H，m；6.87ppm，2H，d，J＝8Hz；6.62ppm，2H，d，J＝8Hz；5.87ppm，1H，t，J＝52Hz；4.90ppm，1H，s；4.40ppm，1H，d，J＝12Hz；3.98ppm，1H，m；3.66ppm，1H，m；3.56ppm，1H，d，J＝12Hz；1.96ppm，1H，m；1.67ppm，3H，m；1.31ppm，2H，m.

步骤71

向1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-((1S，2R)-2-羟基环戊基)脲(16mg，0.028mmol)在THF(1mL)中的溶液内加入NaH(11mg，60％在矿物油中的混合物，0.28mmol)。1分钟后加入丙烯酸叔丁酯(18mg，0.14mmol)，并将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物真空中浓缩，并通过制备HPLC Shimadzu-Phenomenex Luna C18柱21.2×100mm纯化，用10-100％CH₃CN(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以20mL/min的流速经由15min梯度洗脱，并在220nm处UV检测，以8.74min的保留时间获得3-((1R，2S)-2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)环戊基氧基)丙酸(1.2mg，6％产率)，以11.32min的保留时间获得3-((1R，2S)-2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)环戊基氧基)丙酸叔丁酯(2.5mg，14％产率)。

3-((1R，2S)-2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)环戊基氧基)丙酸LCMS RT＝3.88min，[M+H]642.25(LCMS方法1)NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.28ppm，1H，m；7.67ppm，1H，m；7.14ppm，9H，m；6.88ppm，1H，m；6.70ppm，2H，m；5.90ppm，1H，t，4.35ppm，1H，m；3.81ppm，4H，m；3.57ppm，1H，m；2.59ppm，2H，m；2.04ppm，1H，m；1.91ppm，1H，m；1.67ppm，2H，m；1.34ppm，2H，m.

3-((1R，2S)-2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)环戊基氧基)丙酸叔丁酯LCMS RT＝4.23min，[M+H]698.30(LCMS方法1)NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.33ppm，1H，m；7.69ppm，1H，d；7.12ppm，7H，m；6.91ppm，1H，m；6.59ppm，2H，m；5.90ppm，1H，t；4.33ppm，1H，m；3.63ppm，5H，m；2.39ppm，2H，m；1.94ppm，2H，m；1.67ppm，3H，m；1.42ppm，9H，m；1.37ppm，1H，m.

实施例1086

(S)-叔丁基2-(3-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丙氧基)乙酸酯

步骤72

向在THF(0.5mL)中的(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2-二氟-3-羟基丙基)脲(12mg，0.027mmol)(如步骤3、5、6、7和8中所描述那样制备的)内加入NaH(4mg，60％在矿物油中的混合物，0.1mmol)。2分钟后，加入2-溴乙酸叔丁酯(6mg，0.04mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，过滤并真空浓缩。残余物通过制备HPLC Shimadzu-Phenomenex Luna C18柱21.2×100mm纯化，用10-90％CH₃CN(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以20mL/min的流速经由15min梯度洗脱，并在220nm处UV检测，获得(S)-叔丁基2-(3-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丙氧基)乙酸酯，为白色固体(8mg，43％产率)。LCMSRT＝4.12min，[M+H]694.35(LCMS方法1)NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.25ppm，1H，m；7.67ppm，1H，m；7.50ppm，1H，m；7.17ppm，1H，d；7.06ppm，6H，m；6.89ppm，1H，m；6.61ppm，2H，m；5.87ppm，1H，t；4.35ppm，1H，d；4.07ppm，1H，d；3.95ppm，1H，d；3.88ppm，1H，m；3.74ppm，2H，m；3.55ppm，2H，m；1.42ppm，9H，m.

实施例1087

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2-二氟-3-甲氧基丙基)脲

实施例1088

(S，z)-甲基N-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基-N′-(2，2-二氟-3-甲氧基丙基)氨基甲亚胺酸酯(carbamimidate)

步骤73

向(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2-二氟-3-羟基丙基)脲(11mg，0.019mmol)在CH₃CN(1mL)中的溶液内加入Ag₂O(22mg，0.095mmol)，然后加入CH₃I(27mg，0.19mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。将反应混合物搅拌1小时，用MeOH中止反应。将固体过滤，并且残余物通过制备HPLC Shimadzu-Phenomenex Luna C18柱21.2×100mm纯化，用10-90％CH₃CN(90％in H₂O，0.1％TFA)以20mL/min的流速经由15min梯度洗脱，并在220nm处UV检测。

((S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2-二氟-3-甲氧基丙基)脲以8.85min的保留时间洗脱下来，并分离为无色树胶状物(3mg，27％产率).LCMS RT＝3.84min[M+H]594.11(LCMS方法1)NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.32ppm，1H，m；7.76ppm，1H，d；7.32ppm，1H，d；7.22ppm，2H，m；7.14ppm，2H，m；7.06ppm，2H，m；6.95ppm，1H，d；6.65ppm，2H，d；6.19ppm，1H，t，5.73ppm，1H，m；4.27ppm，1H，d；3.54ppm，4H，m；3.34ppm，3H，m.

(S，Z)-甲基N-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基-N′-(2，2-二氟-3-甲氧基丙基)甲亚胺酸酯以10.13min的保留时间洗脱下来，并分类为无色树胶状物(4mg，35％)。LCMS RT＝4.01min[M+H]608.11(LCMS方法1)NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.29ppm，1H，m；7.78ppm，1H，d；7.55ppm，1H，d；7.34ppm，1H，m；7.25ppm，1H，m；7.09ppm，3H，m；6.94ppm，2H，m；6.20ppm，1H，t；4.28ppm，1H，d；3.72ppm，3H，m；3.51ppm，2H，m；3.29ppm，3H，m；2.95ppm，3H，m.

实施例1089

1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2-氧代环戊基)脲

步骤74

向1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-((1S，2R)-2-羟基环戊基)脲(51mg，0.09mmol)(通过步骤3、5、6、7、77和8中描述的方法制备的)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液内加入PCC(29mg，0.13mmol)。该反应混合物于室温搅拌1小时，并过滤。将固体用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩并用ISCO色谱法纯化(4g柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-60％经由14min，流速18mL/min)梯度洗脱，获得1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2-氧代环戊基)脲，为白色固体(25mg，49％产率)。LCMS RT＝3.82min[M+H]568.07(LCMS方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.21ppm，1H，m；7.68ppm，1H，m；7.12ppm，7H，m；6.87ppm，1H，m；6.66ppm，2H，m；5.86ppm，1H，t；4.69ppm，1H，m；4.38ppm，1H，m；4.05ppm，1H，m；3.59ppm，2H，m；2.47ppm，1H，m；1.68ppm，3H，m.

实施例1090

(S)-叔丁基3-(3-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丙氧基)丙酸酯

步骤75

向锌粉(238mg，3.66mmol)在无水THF(3mL)中的悬浮液内在Ar气下加入TMSCl(234uL，1.83mmol)，并将反应混合物于室温搅拌10分钟。滴加溴二氟乙酸乙酯(260uL，2.0mmol)，并将所得浆液搅拌10分钟。然后加入在THF(3mL)中的N-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)甲基)-N-苄基-1-苯基甲胺(600mg，1.83mmol)，并将反应混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入10ml 5％NaHCO₃(aq)。所得混合物搅拌10分钟，并通过硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc萃取，并且硅藻土垫用EtOAc洗涤。合并的EtOAc部分用MgSO₄干燥，过滤，浓缩并通过ISCO快速色谱法纯化，用EtOAc和己烷作为洗脱剂，产生3-(二苄基氨基)-2，2-二氟丙酸乙酯，为无色油状物(577mg，94％产率)。LCMS：RT＝4.09min[M+H]334.28(LCMS方法1)。

步骤76

于-78℃向3-(二苄基氨基)-2，2-二氟丙酸乙酯(1.19g，3.5mmol)在THF(20mL)中的溶液内滴加DIBAL-H(15mL，1.0M在己烷中，15mmol)。在滴加过程中将温度保持在-70℃以下。加入后，移开丙酮-干冰浴，将反应混合物加热至室温并搅拌18小时。把硅藻土加到反应混合物中，然后缓慢加入H₂O(5mL)、2N NaOH(5mL)和H₂O(5mL)。将反应混合物过滤、真空浓缩并通过ISCO色谱法纯化，获得3-(二苄基氨基)-2，2-二氟丙-1-醇，为无色油状物(810mg，80％产率)LCMS：RT＝2.48min[M+H]292.15(LCMS方法1)。

步骤77

酮步骤71中描述的方法，制得4-(3-(二苄基氨基)-2，2-二氟丙氧基)丁酸叔丁酯，产率67％。LCMS：RT＝3.86min[M+H]420.3(LCMS方法1).

向4-(3-(二苄基氨基)-2，2-二氟丙氧基)丁酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)在EtOH(1mL)中的溶液内加入50mg Pd(OH)₂(10mg，20％在C上)，然后加入TFA(25μL)。该反应混合物于室温在H₂下搅拌18小时。过滤除去固体，并将滤液减压浓缩，获得4-(3-氨基-2，2-二氟丙氧基)丁酸叔丁酯(50mg，72％产率)。

通过步骤中描述的方法，制得(S)-叔丁基3-(3-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丙氧基)丙酸酯，产率13％。LCMS RT＝4.07min[M+H]708.04(LCMS方法1)NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.32ppm，1H，m；7.75ppm，1H，m；7.34ppm，1H，m；7.22ppm，1H，m；7.09ppm，4H，m；6.96ppm，1H；6.65ppm，2H，m；5.77ppm，1H，t，4.28ppm，1H，m；3.68ppm，6H，m；3.48ppm，1H，m；2.42ppm，2H，m；1.94ppm，9H，m.

实施例1091

1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-((1S，2S)-2-氟环戊基)脲

步骤78

通过步骤77中描述的方法，制得(1R，2R)-2-氨基环戊醇TFA盐，为黄色油状物，产率100％。NMR：400MHz¹H(DMSO-D6)7.96ppm，2H，m；3.95ppm，1H，m；3.15ppm，1H，m；2.02ppm，1H，m；1.87ppm，1H，m；1.66ppm，2H，m；1.48ppm，2H，m；1.07ppm，1H，m.

将(1R，2R)-2-氨基环戊醇TFA盐(630mg，2.93mmol)、二苯基甲亚胺(490uL，2.93mmol)和TEA(0.5mL，3.58mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的溶液于室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并且残余物通过ISCO快速色谱法纯化，用EtOAc和己烷作为洗脱剂，获得(1R，2R)-2-(二苯基亚甲基氨基)环戊醇，为无色树胶状物(697mg，90％产率)。LCMS：RT＝1.96min[M+H]266.13(LCMS方法1)；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)7.64ppm，2H，m；7.41ppm，6H，m；7.20ppm，2H，m；4.39ppm，1H，m；3.63ppm，1H，m；2.16ppm，1H，m；1.79ppm，3H，m；1.57ppm，2H，m.

步骤79

向(1R，2R)-2-(二苯基亚甲基氨基)环戊醇(112mg，0.42mmol)在CH₂Cl₂(1ml)中的溶液内于-20℃滴加DAST(67uL，0.5mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌16小时，然后真空浓缩，获得(1R，2R)-2-氟环戊胺(120mg)。

由步骤8中描述的方法，制得1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-((1S，2S)-2-氟环戊基)脲，产率2％。LCMS RT＝4.07min[M+H]572.75(LCMS方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.25ppm，1H，d；7.64ppm，1H，m；7.05ppm，6H，m；6.85ppm，1H，d；6.50ppm，2H，m；5.84ppm，1H，t，4.28ppm，1H，d，3.70ppm，1H，m；3.47ppm，2H，m；2.19ppm，1H，m；2.03ppm，1H，m；1.94ppm，1H，m；1.84ppm，1H，m；1.50ppm，1H，m；1.37ppm，1H，m.

实施例1092

(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)脲

步骤80

向在甲苯(1mL)中的1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(99mg，0.64mmol)内加入TEA(89μL，0.64mmol)和叠氮磷酸二苯酯(139μL，0.64mmol)。将反应混合物于110℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将该粗反应混合物不加进一步纯化用于下一步骤。

由步骤2中描述的方法，制得(S)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)脲，产率12％。LCMS RT＝2.09min[M+H]594.1(LCMS方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.32ppm，1H，m；7.97ppm，1H，m；7.70ppm，1H，m；7.19ppm，1H，d；7.09ppm，4H，m；6.87ppm，1H，m；6.54ppm，2H，m；5.89ppm，1H，t，5.36ppm，1H，m；4.40ppm，1H，d；3.55ppm，1H，d；1.23ppm，2H，m；1.01ppm，1H，m；0.68ppm，1H，m.

实施例1093

3-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丁酸甲酯

步骤81

在氩气下把(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g，8.2mmol)加到硅藻土和CuSO₄(6.6g，41mmol)和DCM(10mL)的混合物内，然后加入乙醛(1mL，16.5mmol)。该反应于室温搅拌18小时。将硅藻土过滤，并且滤液用DCM萃取。浓缩的残余物通过ISCO色谱法纯化，己烷/EtOAc(0-30％经由18min)洗脱，获得(R，Z)-N-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为无色油状物(390mg，32％)。NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.10ppm，1H，s；2.23ppm，3H，d；1.20ppm，9H，s.

通过步骤75中描述的方法，制得3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰基)-2，2-二氟丁酸乙酯，产率36％。LCMS RT＝1.44min[M+H]272.2(LCMS方法2).

由步骤24和23(i)和8中描述的方法，制得3-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丁酸甲酯。LCMS RT＝1.95min[M+H]622.2(LCMS方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.27ppm，1H，m；7.73ppm，1H，m；7.50ppm，1H，m；7.11ppm，6H，m；6.88ppm，1H，m；6.57ppm，2H，m；5.88ppm，1H，t；4.46ppm，1H，m；4.25ppm，1H，m；3.80ppm，3H，m；3.56ppm，1H，d；1.24ppm，3H，m.

实施例1094

1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(3-羟基环戊基)脲

步骤82

在室温下向3-氧代环戊基氨基甲酸苄酯(1.5g，6.4mmol)在THF(12mL)中的搅拌的溶液内加入NaBH₄(243mg，6.4mmol)。将反应混合物搅拌过夜，通过加入H₂O中止反应，并用6N HCl洗涤。加入EtOAc，并将该双相混合物搅拌10分钟，然后用EtOAc萃取三次。合并的有机部分用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷0-100％，40g ISCO柱)，获得还原了的产物(967mg，64％)，为异构体的混合物。将如此获得的混合物直接用于下一步骤。

向3-羟基环戊基氨基甲酸苄酯(665mg，2.8mmol)在MeOH(8mL)中的搅拌着的溶液内加入Pd/C(88mg)，并于室温下将不均匀混合物谨慎地置于使用气囊的H₂气氛下。将混合物搅拌2小时，此时起始材料已经被完全耗尽。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤，并减压浓缩，获得3-氨基环戊醇，为油状物(274mg，96％)。将该氨基醇在不进一步纯化的情况下使用。NMR：500MHz¹H(MeOH-d₄)δ4.35-4.30(m，1H)，4.25-4.20(m，1H)，3.57-3.45(m，1H)，3.37-3.28(m，1H)，2.15-1.25(m，12H).

通过步骤8中描述的方法，制得1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(3-羟基环戊基)脲。LC/MS RT＝3.840min[M+H]522.2(LCMS方法1)；NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.30-8.28(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.12-7.07(m，3H)，6.59-6.54(m 2H)，4.47-4.37(m，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.55(d，J＝13Hz，1H)，2.35-2.00(m，3H)，1.95-1.45(m，3H)，1.35-1.15(m，1H)，1.05-0.90(m，1H)；

实施例1095

1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2-二氟环己基)脲

步骤83

向2，5-二氧代环戊烷甲酸苄酯(2.58g，10.35mmol)在MeOH(20mL)中的溶液内于0℃加入2-氨基环己醇(1.25g，10.87mmol)。将反应混合物于室温搅拌18小时，并通过加入0.25N HCl(8mL)中止反应。真空中除去MeOH，并用CH₂Cl₂(4×10mL)萃取水层。合并的有机部分用饱和NaCl(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。所得褐色油状物通过ISCO色谱法(40g柱)纯化，用己烷/EtOAc(0-5％经由15min，5-10％经由7min)洗脱，以11-13min的保留时间获得2-羟基环己基氨基甲酸苄酯，为浅黄色固体(2.15g，83％产率)。HPLC：RT＝2.83min，纯度95％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)7.33ppm，5H，m；5.16ppm，1H，m；5.09ppm，2H，s；3.95ppm，1H，s；3.68ppm，1H，m；1.54ppm，8H，m.

步骤84

将CrO₃(0.70g)和浓H₂SO₄(0.61mL)用H₂O稀释至体积6mL制得浓缩1.17M的Jones试剂。向在水浴中冷却的2-羟基环己基氨基甲酸苄酯(1.60g，6.43mmol)在丙酮(5.4mL)中的溶液内用5分钟滴加Jones试剂(5.51mL，1.17M，6.43mmol)。将反应混合物于室温搅拌1.5小时，用20％aq.K₂CO₃中止至pH＝8。用EtOAc(3×15mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物用ISCO色谱法(40g柱)纯化，用己烷/EtOAc(0-30％经由8min，30-45％经由10min)洗脱，以8.5-11min的保留时间获得苄基2-氧代环己基氨基甲酸酯，为无色油状物(1.26g，79％产率)。HPLC：RT＝2.69min，纯度99％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)7.33ppm，5H，m；5.76ppm，1H，s；5.11ppm，2H，m；4.27ppm，1H，m；2.65ppm，1H，dd，J＝6.60，2.75Hz；2.52ppm，1H，m；2.38ppm，1H，m；2.13ppm，1H，m；1.89ppm，1H，m；1.77ppm，1H，m；1.64ppm，1H，m；1.42ppm，1H，m.

于室温向2-氧代环己基氨基甲酸苄酯(294mg，1.19mmol)在DCM(5mL)中的溶液内加入DAST(0.5mL，3.92mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后冷却至0℃。将反应混合物通过加入饱和NaCl(1mL)中止反应。分离的水相用DCM(3×8mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过ISCO色谱法纯化(12g柱)，用己烷/EtOAc(0-30％经由15min，30-45％经由10min)洗脱，以7-10min的保留时间获得了2，2-二氟环己基氨基甲酸苄酯，为褐色油状物(272mg，85％产率)。HPLC：RT＝3.03min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)7.34ppm，5H，m；5.12ppm，2H，m；4.99ppm，1H，d，J＝8.35Hz；3.93ppm，1H，m；2.18ppm，1H，m；2.04ppm，1H，m；1.77ppm，2H，m；1.46ppm，4H，m.

将2，2-二氟环己基氨基甲酸苄酯(38mg，0.14mmol)在6N HCl(2mL)中的溶液加热至100℃2小时。将冷却的反应混合物用乙醚(3×1mL)洗涤，并将水层浓缩，获得了2，2-二氟环己胺盐酸盐，为浅褐色固体(23mg，96％粗产率)。

通过步骤8中描述的方法，制得1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2-二氟环己基)脲，产率52％。NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.10-8.26ppm，1H，m；7.66ppm，1H，dd，J＝8.80，2.20Hz；7.56ppm，1H，s；7.37ppm，1H，d，J＝9.90Hz；7.18ppm，3H，m；7.09ppm，3H，m；6.58-6.74ppm，2H，m；4.66ppm，1H，d，J＝9.35Hz；4.41ppm，1H，d，J＝12.65Hz；3.57ppm，1H，d，J＝12.65Hz；2.11ppm，2H，m；1.72ppm，3H，m；1.42ppm，3H，m.

实施例1096

4-((1S，2R)-2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)环己烷甲酰胺基)丁酸甲酯

步骤85

通过步骤8中描述的方法，制得(1S，2R)-2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)环己烷甲酸，产率65％。LCMS RT＝3.921min，[M+H]612.3(LCMS方法1).

于室温向(1S，2R)-2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)环己烷甲酸(11.6mg，0.019mmol)和4-氨基丁酸甲酯(3.2mg，0.027mmol)在CH₂Cl₂(185μL)中的溶液内，加入EDCI(4.6mg，0.024mmol)，然后加入DMAP(2.9mg，0.024mmol)。该反应混合物于室温搅拌直到通过HPLC分析指示起始材料耗尽为止。将反应混合物浓缩至干，并且将所得残余物溶解在MeOH中，并通过制备HPLC纯化(Phenoma Luna AXIA 10A，C18；流动相；MeCN/H₂O/TFA)，获得4-((1S，2R)-2-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)环己烷甲酰胺基)丁酸甲酯，为白色固体(7.1mg，53％产率)。LC/MS RT＝3.200min；[M+H]711.1(LCMS方法4)，NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.19ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.57ppm，1H，dd，J＝8.25，2.20Hz；7.04ppm，6H，m；6.99ppm，2H，t，J＝7.42Hz；6.79ppm，1H，d，J＝8.25Hz；6.52ppm，2H，d，J＝7.15Hz；6.18ppm，1H，s；5.78ppm，1H，m；4.28ppm，1H，d，J＝12.65Hz；3.87ppm，1H，s；3.61ppm，3H，m；3.47ppm，2H，m；3.40ppm，1H，m；2.40ppm，5H，m；1.58ppm，9H，m.

实施例1097

1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(5-羟基-2-(三氟甲基)戊基)脲

步骤86

向4-((3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)甲基)-5，5，5-三氟戊酸(40mg，0.061mmol)(通过步骤3、5、6、7和2中描述的方法制备的)在无水THF(1.5mL)中的溶液内滴加LAH(1.0M在THF中的混合物，0.2mL)。该反应混合物于室温搅拌40min，然后通过加入4N NaOH(1mL)中止。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。合并的有机部分用水和饱和NaCl洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，获得了黄色油状物。所得油状物通过制备HPLC纯化(YMC ODS S530×100mm柱20-100％MeOH(90％在水中的混合物，0.1％TFA)，以40mL/min的流速经由10min梯度洗脱，并在220nm处UV检测)，然后通过ISCO色谱法纯化(4g)，用0-50％EtOAc在己烷中的混合物经由18min(RT＝14-15.5min)洗脱，获得1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(5-羟基-2-(三氟甲基)戊基)脲，为白色固体(30mg，77％产率)。LCMS：RT＝2.003min[M+H]639(LCMS方法2).HPLC：RT＝4.10min，100％纯度(HPLC方法1).NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.17ppm，1H，s；7.59ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.05ppm，7H，m；6.82ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.51ppm，2H，t，J＝6.81Hz；5.82ppm，1H，m；4.60ppm，1H，ddd，J＝12.08，6.37，6.15Hz；4.29ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.56ppm，2H，dt，J＝10.55，5.27Hz；3.43ppm，2H，m；3.34ppm，1H，m；1.64ppm，4H，m；1.54ppm，2H，s.

实施例1098

(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺

步骤87

于0℃在氩气下向4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)巴豆酸(26mg，0.13mmol)和TEA(19μL，0.14mmol)在CHCl₃(0.5mL)中的溶液内加入氯甲酸异丁酸酯(18mg，0.13mmol)。反应混合物于0℃搅拌10min。加入在CHCl₃(0.5mL)中的(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(50mg，0.13mmol)(如步骤5、6和7中所描述制备的)，并将反应于室温搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并通过制备HPLC Shimadzu-YMCSunfire 5μ柱30×100mm纯化，用50-100％MeOH(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min经由10min梯度洗脱，并在220nm处UV洗脱。(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺以11.33min的保留时间洗脱下来，并分离为清澈油状物(30mg，产率39％)。LCMS：RT＝2.18min[M+H]584.84(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.33min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.61ppm，1H，s；8.25ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.66ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.36ppm，1H，s；7.33ppm，1H，d，J＝9.23Hz；7.20ppm，1H，m；7.12ppm，1H，t，J＝7.25Hz；7.06ppm，3H，m；6.81ppm，1H，s；6.46ppm，2H，d，J＝7.03Hz；4.41ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.54ppm，1H，d，J＝12.74Hz.

实施例1099

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺

步骤88

于-78℃向(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺(8mg，0.014mmol)和K₂CO₃(6.8mg，0.049mmol)在丙酮(0.5mL)中的混合物内加入KMnO₄(2mg，0.013mmol)。该反应混合物于-15℃搅拌1小时。加入EtOAc(15mL)以稀释反应混合物，并将有机层用1N HCl(2×15mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备TLC(Uniplate，Silica Gel GF，20×20cm，1000Microns)纯化，用己烷/EtOAc(2/1)作为洗脱剂，获得白色固体产物(2mg，23％产率)。LCMS：RT＝2.08min[M+H]618.83(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.27min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)10.04ppm，1H，s；8.36ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.73ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.55ppm，1H，s；7.42ppm，1H，s；7.37ppm，1H，d，J＝9.67Hz；7.28ppm，1H，d，J＝7.91Hz；7.20ppm，1H，t，J＝7.47Hz；7.13ppm，3H，dd，J＝8.35，4.39Hz；6.52ppm，2H，d，J＝7.03Hz；4.51ppm，1H，d，J＝6.15Hz；4.43ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.66ppm，2H，m；2.86ppm，1H，m.

实施例1100

4-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-2，3-二醇(非对映体1)

实施例1101

4-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-2，3-二醇(非对映体2)

实施例1102

4-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-2，3-二醇(非对映体3)

实施例1103

4-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-2，3-二醇(非对映体4)

由步骤19中描述的方法，制得4-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-2，3-二醇。

将(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(250mg，0.63mmol)、2，2，2-三氟-1-(环氧乙烷-2-基)-1-苯基乙醇(654mg，3.0mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(60mg)在ACN(3mL)中的混合物在微波反应器中于180℃加热90min。浓缩的反应混合物通过制备HPLCShimadzu-Phenomenex Luna 10μ柱50×250mm纯化，用40-98％ACN(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min的流速经由38min梯度洗脱，并在254nm处UV检测。以30min的保留时间洗脱下来4-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-2，3-二醇的四个非对映体的混合物，并分离为黄色固体(322mg，84％产率)。

通过Berger SFC-Chiralpack OD 5μ柱4.6×250mm，用95％/5％CO₂/MeOH以70mL/min的流速洗脱，并在220nm处UV检测，将四个非对映体的混合物(100mg，0.16mmol)进行分离。

4-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-2，3-二醇非对映体1(实施例1100)以18min的保留时间洗脱下来，并分离为清澈油状物(33.2mg，产率33％)LCMS：RT＝1.84min[M+H]612.92(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.08min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.44ppm，1H，d，J＝2.64Hz；7.52ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.34ppm，5H，m；7.18ppm，2H，m；7.14ppm，1H，d，J＝7.03Hz；7.08ppm，2H，m；7.03ppm，2H，m；6.45ppm，2H，d，J＝7.47Hz；4.29ppm，1H，s；4.18ppm，1H，t，J＝5.27Hz；3.71ppm，1H，s；3.57ppm，1H，d，J＝12Hz；3.42ppm，1H，d，J＝16Hz；2.44ppm，1H，t，J＝7.69Hz；2.22ppm，2H，m.

4-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-2，3-二醇非对映体1(实施例1101)以19.5min的保留时间洗脱下来，并分离为清澈油状物(25.6mg，产率26％)LCMS：RT＝1.85min[M+H]612.91(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.09min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.43ppm，1H，d，J＝2.64Hz；7.54ppm，1H，dd，J＝8.35，2.64Hz；7.35ppm，6H，m；7.24ppm，1H，s；7.19ppm，1H，d，J＝8.35Hz；7.14ppm，1H，d，J＝7.47Hz；7.07ppm，3H，m；7.00ppm，1H，m；6.43ppm，2H，d，J＝7.47Hz；4.23ppm，1H，dd，J＝7.03，3.52Hz；3.59ppm，1H，d，J＝13.62Hz；3.41ppm，1H，d，J＝13.62Hz；2.37ppm，1H，dd，J＝12.30，3.52Hz；2.17ppm，1H，dd，J＝12.30，7.03Hz.

4-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-2，3-二醇非对映体1(实施例1102)以22min的保留时间洗脱下来，并分离为白色固体(6.4mg，产率6％)LCMS：RT＝1.84min[M+H]612.92(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.01min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.58ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.62ppm，3H，d，J＝7.91Hz；7.40ppm，4H，m；7.22ppm，2H，m；7.12ppm，6H，m；6.64ppm，2H，d，J＝7.03Hz；4.27ppm，1H，s；3.83ppm，1H，d，J＝14.06Hz；3.83ppm，1H，d，J＝14.06Hz；3.60ppm，1H，d，J＝14.06Hz；3.18ppm，1H，dd，J＝12.52，3.74Hz；2.80ppm，1H，d，J＝12Hz.

4-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-2，3-二醇非对映体1(实施例1103)以26min的保留时间洗脱下来，并分离为白色固体(6.0mg，产率6％)LCMS：RT＝1.83min[M+H]612.90(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.07min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.47ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.63ppm，2H，d，J＝7.03Hz；7.58ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.41ppm，4H，m；7.29ppm，2H，s；7.23ppm，1H，d，J＝9.67Hz；7.10ppm，4H，m；6.65ppm，2H，d，J＝6.59Hz；4.33ppm，1H，s；3.72ppm，2H，m；3.32ppm，1H，dd；2.86ppm，1H，d，J＝11.86Hz.

实施例1104

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-2，3-二羟基丁酰胺

步骤89

按照J.Org.Chem.，60(1)：41-46(1995)中的方法，制得(S)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酰氰。

向装以(S)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酰氰(139mg，1mmol)的烧瓶中加入3N NaOH(6mL)和30％H₂O₂(2.25mL)。该反应混合物于65℃加热1小时，然后于100℃再加热1小时。将反应混合物冷却至室温1小时，然后冷却至0℃，并将溶液用6N HCl(3mL)酸化。将水层用乙醚(4×10mL)萃取。合并的有机部分用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，获得(S)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸，为清澈油状物(129mg，90％产率)。NMR：400MHz¹H(CDCl₃)4.45ppm，1H，m；2.77ppm，2H，m.

步骤90

向(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(59mg，0.13mmol)(通过3，5、6和7中描述的方法制备的)和(S)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸(21mg，0.13mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液内加入TEA(22μL，0.16mmol)，然后加入PyBrOP(74mg，0.14mmol)。该反应混合物于室温搅拌1小时，然后在50℃加热18小时。再加入PyBrOP(74mg，0.14mmol)，并继续加热另外72小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并将有机部分相继用1N HCl(20mL)和饱和NaHCO₃(20mL)洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备HPLC Shimadzu-YMC ODS-A 5μ柱，30×100mm纯化，用50-100％MeOH(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min的流速经由10min梯度洗脱，并在220nm处UV检测。(S，E)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酰胺以10.3min的保留时间洗脱下来，并分离为清澈油状物(15mg，产率20％)。NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.63ppm，1H，s；8.29ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.72ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.16ppm，2H，m；7.08ppm，4H，m；6.92ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.71ppm，1H，m；6.60ppm，1H，m；6.50ppm，2H，d，J＝7.47Hz；5.89ppm，1H，tt，J＝52.95，2.64Hz；4.46ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.55ppm，1H，d，J＝12.74Hz.

步骤91

向(S，E)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酰胺(12mg，0.021mmol)在tBuOH(0.1mL)和H₂O(0.1mL)中的溶液内加入(DHQD)₂PHAL(0.3mg，0.00042mmol)、K₃Fe(CN)₆(21mg，0.063mmol)、K₂CO₃(8.7mg，0.063mmol)、OsO₄(2μL，2.5％wt在tBuOH中的混合物，0.000168mmol)和MeSO₂NH₂(2mg，0.021mmol)。该反应混合物于室温搅拌18小时，并通过加入饱和Na₂SO₃(10mL)来中止反应。用EtOAc(2×15mL)萃取水层。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备HPLCShimadzu-YMC Sunfire 5μ柱，30×100mm纯化，用40-100％MeOH(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)以40mL/min的流速经由10min梯度洗脱，并在220nm处UV检测。N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-2，3-二羟基丁酰胺以9.66min的保留时间洗脱下来，并分离为清澈油状物(2.5mg，产率20％)。LCMS：RT＝1.93min[M+H]598.89(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.13min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)9.40ppm，1H，s；8.34ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.71ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.17ppm，2H，m；7.09ppm，4H，m；6.91ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.58ppm，2H，d，J＝7.03Hz；5.89ppm，1H，m；4.57ppm，1H，m；4.37ppm，2H，m；3.63ppm，1H，m；3.04ppm，1H，d，J＝7.03Hz；2.78ppm，1H，d，J＝8.79Hz.

实施例1105

(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺

步骤92

将圆底烧瓶装上IIDQ聚苯乙烯树脂(53mg，1.9mmol/g，0.10mmol)和乙腈(0.5mL)，并用橡胶隔膜密封。将悬浮液抽真空并用氩气吹扫三次。把(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(20mg，0.05mmol)(如步骤5、6和7中所描述那样制备的)和4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酸(14mg，0.06mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液加到该反应中，并将浆液于室温搅拌18小时。过滤除去树脂，将残余物浓缩并通过制备HPLC Shimadzu-YMC Sunfire 5μ柱，30×100mm纯化，用60-100％MeOH(90％在H₂O水的混合物，0.1％TFA)以40mL/min的流速经由14min梯度洗脱，并在220nm处UV检测。(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺以13.53min的保留时间洗脱出来，并分离为清澈油状物(4.15mg，产率14％)。LCMS：RT＝2.12min[M+H]602.89(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.38min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.76ppm，1H，s；8.32ppm，1H，d，J＝2.64Hz；7.74ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.72ppm，1H，m；7.41ppm，1H，s；7.34ppm，1H，d，J＝9.67Hz；7.28ppm，1H，d，J＝9.67Hz；7.19ppm，1H，d，J＝7.03Hz；7.13ppm，3H，t，J＝8.13Hz；6.50ppm，2H，d，J＝7.47Hz；4.37ppm，1H，d，J＝12.74Hz；4.37ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.60ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.60ppm，1H，d，J＝13.18Hz；2.73ppm，2H，s.

实施例1106

1-((2R，3R)-1-(苄基氧基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-2-基)-3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲

步骤93

按照J.Org.Chem.，68(19)：7545(2003)中的方法，制得(2R，3R)-3-氨基-4-(苄基氧基)-1，1，1-三氟丁-2-醇。

向(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(61.2mg，0.14mmol)(如步骤3、5、6和7中所描述那样制备的)在THF(1mL)中的溶液内，加入在H₂O中的K₂CO₃(28mg，2M在H₂O中的溶液，0.21mmol)，然后加入氯甲酸异丙烯酯(16μL，0.15mmol)。该反应混合物于室温搅拌2小时，用EtOAc(25mL)稀释，并将有机部分用饱和NaCl(25mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物与(2R，3R)-3-氨基-4-(苄基氧基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(22mg，0.09mmol)、TEA(38μL，0.27mmol)在THF(1.0mL)中合并，并将反应混合物于50℃加热18小时。除去溶剂，并且残余物通过ISCO色谱法纯化(12g柱)纯化，用己烷/EtOAc(0-30％经由30min)洗脱，以23-25min的保留时间获得1-((2R，3R)-1-(苄基氧基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-2-基)-3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲，为清澈油状物(36.8mg，57％产率)。LCMS：RT＝2.13min[M+H]718.32(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.33min，纯度92％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.25ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.66ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.35ppm，6H，m；7.13ppm，5H，m；7.06ppm，2H，t，J＝7.47Hz；6.88ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.58ppm，2H，t，J＝7.03Hz；5.87ppm，1H，tt，J＝52.95，2.64Hz；5.23ppm，1H，d，J＝8.35Hz；4.52ppm，3H，m；4.36ppm，1H，d，J＝12.74Hz；4.24ppm，1H，dd，J＝8.13，3.30Hz；4.04ppm，1H，m；3.93ppm，1H，dd，J＝9.89，3.74Hz；3.75ppm，1H，dd，J＝10.11，2.20Hz；3.53ppm，1H，d，J＝12.74Hz.

实施例1107

1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-((S)-4，4，4-三氟-2-羟基丁基)脲

步骤94

向(R，R)-(-)-N′N′-二(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-环-己烷二胺(0.92g，1.53mmol)在DCM(35mL)中的溶液内加入TsOH·H₂O(308mg，1.62mmol)，并在暴露于空气的同时将反应混合物于室温搅拌1小时。减压除去溶剂，并加入戊烷以使固体悬浮。过滤浆液，并将固体用戊烷洗涤，然后使用DCM转移到反应烧瓶中。然后真空除去DCM，并把2-(2，2，2-三氟乙基)环氧乙烷(37g，294mmol)加到残余固体中。将反应混合物冷却至0℃，并滴加H₂O(3.7mL，206mmol)。该反应混合物于室温搅拌72小时。通过将反应混合物真空蒸馏到冷的(-78℃)接收烧瓶中，将(S)-2-(2，2，2-三氟乙基)环氧乙烷分离为清澈油状物(10.469g，28％)。NMR：400MHz¹H(CDCl₃)3.16ppm，1H，m；2.87ppm，1H，t，J＝4.39Hz；2.59ppm，1H，dd，J＝4.61，2.42Hz；2.39ppm，1H，m；2.29ppm，1H，m，J＝10.44，10.44，5.05，4.83Hz.

按照Jacobsen(J.Am.Chem.Soc.，124(7)：1307-1315(2004))使用的方法，测定回收的环氧化物为＞99％ee。(2-萘基硫化物衍生物的手性HPLC分析(通过在0℃，使用1当量TEA，在MeOH中用2-萘硫酚开环而获得的，将所获得的产物直接分析，AD，95∶5己烷∶i-PrOH，1mL/min，254nm，tR(次要)＝16.52min，tR(主要)＝19.28min)。

步骤95

把NaN₃(2.06g，32mmol)和NH₄Cl(1.70g，32mmol)加到(S)-2-(2，2，2-三氟乙基)环氧乙烷(2g，16mmol)在EtOH(16mL)和H₂O(4mL)的混合物中的溶液中。该反应混合物于室温搅拌18h，用H₂O(50mL)稀释，并将水层用Et₂O(2×75mL)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，获得(S)-1-叠氮基-4，4，4-三氟丁-2-醇，为油状物(2.26g，83％粗产率).NMR：400MHz¹H(CDCl₃)4.17ppm，1H，ddd，J＝6.81，3.74，3.52Hz；3.48ppm，1H，m；3.37ppm，1H，m；2.35ppm，2H，m.

将(S)-1-叠氮基-4，4，4-三氟丁-2-醇(2.26g，13mmol)和Pd/C(200mg)在MeOH(20mL)中的浆液进行气囊氢化18小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩，获得(S)-1-氨基-4，4，4-三氟丁-2-醇，为粗产物(1.02g，45％).NMR：400MHz¹H(CDCl₃)3.88ppm，1H，m，J＝7.85，7.85，3.84，3.74Hz；2.93ppm，1H，dd，J＝12.74，3.52Hz；2.61ppm，1H，dd，J＝12.52，8.13Hz；2.34ppm，1H，m；2.21ppm，1H，m；1.91ppm，3H，s.

通过步骤93中描述的方法，制得1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-((S)-4，4，4-三氟-2-羟基丁基)脲，产率47％。LCMS：RT＝1.997min [M+H]612.24(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.09min，纯度92％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.25ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.68ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.33ppm，1H，m；7.12ppm，6H，m；6.89ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.58ppm，2H，d，J＝7.03Hz；5.88ppm，1H，tt，J＝52.95，2.64Hz；4.95ppm，1H，t，J＝5.71Hz；4.37ppm，1H，d，J＝12.74Hz；4.02ppm，1H，d；3.83ppm，1H，s；3.53ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.32ppm，2H，m；2.28ppm，2H，m.

实施例1108

(R)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-2，2，3，3，3-戊氟丙酰胺

步骤96

于室温向(R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(15mg，0.038mmol)(通过步骤5、6和7制备)在无水DCM(0.5mL)中的溶液内加入吡啶(1滴)和2，2，3，3，3-戊氟丙酸酐(14mg，0.040mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，并在氮气流下除去溶剂。所得残余物用MeOH(0.5mL)稀释，并通过制备HPLC纯化(YMC Sunfire 30×100mm柱，用含0.1％TFA的10-90％MeOH/H₂O以40mL/min的流速经由分钟洗脱，在220nm处检测)；将(R)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-2，2，3，3，3-五氟丙酰胺(13.4mg，65％产率)以12.44min的保留时间分离为无色油状物。LCMS：RT＝2.12min[M+H]541.21(LCMS方法2)；HPLC：RT＝4.28min，纯度98％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)9.60ppm，1H，s；8.36ppm，1H，s；7.75ppm，1H，d，J＝8.0Hz；7.44ppm，1H，s；7.34ppm，1H，d，J＝8.0Hz；7.30ppm，1H，d，J＝8.0Hz；7.09ppm，4H，m；6.53ppm，2H，d，J＝4.0Hz；3.38ppm，1H，d，J＝12.0Hz；3.65ppm，1H，d，J＝12.0Hz.

实施例1109

S)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲

步骤97

向4-(三氟甲基)嘧啶-2-硫醇(1.08g，6.0mmol)在THF(40mL)中的溶液内加入1N NaOH(10mL)，然后加入MeI(0.8mL)。该反应混合物于室温搅拌过夜，然后加入CH₂Cl₂。有机层用饱和NaHCO₃、H₂O和饱和NaCl洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc＝1∶10)，获得2-(甲基硫基)-4-(三氟甲基)嘧啶，为无色油状物(0.6g)。该无色油状物溶解在CH₂Cl₂中，并向该溶液中加入mCPBA(1.8g)。所得混合物于室温搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和Na₂SO₄(10mL)，然后加入饱和Na₂CO₃。将水层用CH₂Cl₂萃取两次，并将有机部分用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，获得了2-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)嘧啶，为白色固体(0.64g，两步产率46％).LC-MS RT＝1.19min，[M+Na]249.06(LCMS方法1).

步骤98

将2-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)嘧啶(1.55g，6.63mmol)和2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙腈(1.53g，7.23mmol)在无水THF(45mL)中的混合物于室温在氩气下搅拌。向反应混合物中用2分钟加入NaHMDS(8.8mL，1.0M在THF中的混合物，8.8mmol)。该反应混合物于室温搅拌1小时。把12mL上述反应混合物移至另一圆底烧瓶。加入饱和NH₄Cl(10mL)和THF(10mL)，然后在-30℃加入Na₂O₂(1.15g，14.7mmol)。反应混合物于室温搅拌5小时，然后加入MeOH。过滤除去固体，并将滤液浓缩。残余物溶解在EtOAc中，并将该溶液用H₂O、饱和NaCl洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩至干。残余物通过快速色谱法(硅胶，己烷/EtOAc)，获得纯(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲酮(0.45g，两步产率71.5％).NMR：400MHz¹H(CDCl₃)9.18ppm，d，J＝5.1Hz，1H；，8.08ppm，s，1H；，7.89ppm，d，J＝8.8Hz，1H；，7.81ppm，d，J＝5.1Hz，1H；，7.46ppm，dt，J＝7.8，1.5Hz，1H.

通过步骤6和7中描述的方法，由(R)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.275g)制得(R)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc)，获得所需产物(0.162g，48.6％产率)。LC-MS RT＝3.89min，[M+H]534.19(LCMS方法1).

通过步骤7(i)、59和60中描述的方法，制得(S)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲。LC-MS RT＝4.02min，[M+H]555.19(LCMS方法1)，；NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.91ppm，1H，J＝4.9Hz；7.59ppm，1H，s；7.51ppm，1H，d，J＝4.9Hz；7.48ppm，1H，d，J＝9.9Hz；7.19ppm，1H，d，J＝8.2Hz；7.08ppm，3H，m；6.93ppm，1H，s；6.60ppm，2H，d，J＝7.1Hz；4.94ppm，1H，t，J＝6.3Hz；4.34ppm，1H，d，J＝12.6Hz；4.17ppm，1H，d，J＝12.6Hz；4.07ppm，1H，m；3.70ppm，1H，m.

实施例1110

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺(非对映体1)

实施例1111

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺(非对映体2)

步骤99

通过步骤92中描述的方法，制得(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺，产率62％。LCMS：RT＝4.133min[M+H]633.2(LCMS方法3)；HPLC：RT＝4.161min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.64ppm，1H，s；8.31ppm，1H，d，J＝1.76Hz；7.74ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.15ppm，6H，m；7.05ppm，1H，s；6.94ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.88ppm，1H，s；6.53ppm，2H，d，J＝7.47Hz；5.89ppm，1H，m；4.47ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.56ppm，1H，d，J＝12.74Hz.

于℃，向(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺(260mg，0.41mmol)和4-苯基吡啶N-氧化物(56mg，0.33mmol)在乙腈(16mL)中的溶液内加入NaOCl溶液(363μL，氯wt％10-3％，1.23mmol)。所得混合物于0℃搅拌10min，然后于室温搅拌1小时。真空中除去溶剂后，将残余物用EtOAc(30mL)稀释，并将该溶液用饱和Na₂SO₃(30mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过ISCO色谱法纯化(40g纯化，流速20mL/min)，用己烷/EtOAc(0-10％经由30min)洗脱，以27-35min的保留时间获得N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺，为非对映体混合物(243.9mg，92％产率)。通过手性制备HPLC chiralpak AD 20μ柱5×50cm，用10％IPA/己烷以50mL/min的流速洗脱，对该非对映体混合物进行分离。

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺非对映体1(实施例1110)以43-50min的保留时间洗脱下来，并分离为白色固体(64.22mg，产率24％)LCMS：RT＝4.105min[M+H]649.2(LCMS方法3)；HPLC：RT＝4.110min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.92ppm，1H，s；8.41ppm，1H，s；7.72ppm，1H，d，J＝8.79Hz；7.10ppm，6H，m；6.93ppm，1H，d，J＝8.35Hz；6.55ppm，2H，d，J＝7.91Hz；5.89ppm，1H，s；4.37ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.86ppm，1H，s；3.70ppm，1H，d，J＝13.18H.

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺非对映体2(实施例1111)以60-70min的保留时间洗脱下来，并分离为白色固体(117.87mg，产率45％)LCMS：RT＝4.225min[M+H]649.2(LCMS方法3)；HPLC：4.216min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)9.02ppm，1H，s；7.72ppm，1H，dd，J＝8.57，1.98Hz；7.13ppm，7H，m；6.92ppm，2H，m；6.55ppm，2H，d，J＝7.47Hz；5.87ppm，1H，m；4.48ppm，1H，d，J＝13.18Hz；4.48ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.94ppm，1H，s；3.53ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.53ppm，1H，d，J＝12.74Hz.

实施例1112

N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2，4，4，4-四氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺

步骤100

向N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺非对映体2(实施例1111)(20mg，0.031mmol)在THF(0.5mL)中的溶液内加入TBAF(80μL，在THF中的1.0M溶液，0.08mmol)。将反应混合物在微波反应器中于60℃加热20分钟，并于80℃加热20分钟。除去溶剂后，将残余物用制备HPLC Shimadzu-Phenomenex Luna AXIA 5μ柱21.2×100mm纯化，用30-100％ACN(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)经由14min梯度洗脱，在220nm处检测。N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2，4，4，4-四氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺以13.377min的保留时间洗脱下来，并分离为清澈油状物(8.20mg，产率40％)LCMS：RT＝3.945min[M+H]669.3(LCMS方法3)；HPLC：RT＝3.991min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)9.72ppm，1H，s；8.35ppm，1H，d，J＝2.20Hz；8.35ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.71ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.71ppm，1H，dd，J＝8.57，2.42Hz；7.08ppm，8H，m；6.59ppm，2H，d，J＝7.47Hz；5.91ppm，1H，tt，J＝52.95，2.64Hz；5.07ppm，1H，d，J＝45.70Hz；4.24ppm，1H，d，J＝13.62Hz；3.69ppm，1H，d，J＝13.18Hz.

实施例1113

2-氨基-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺

步骤101

向N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-二(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺非对映体1(实施例1110)(15mg，0.023mmol)中加入在MeOH(0.5mL，7N)中的NH₃，并将反应混合物于室温搅拌3小时。将该溶液浓缩，并通过ISCO色谱法纯化(12g柱)，用己烷/EtOAc(0-15％经由30min)洗脱。2-氨基-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺以25-28min的保留时间洗脱下来。通过制备HPLC Shimadzu-YMC ODS-A S-5μm 20×100mm进一步纯化，用40-100％MeOH(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)经由14min梯度洗脱，在220nm处UV检测。2-氨基-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺以12.85min的保留时间洗脱下来，并分离为清澈油状物(5.69mg，产率38％)。LCMS：RT＝4.033min[M+H]666.3(LCMS方法3)；HPLC：RT＝4.001min，纯度100％(HPLC方法1)NMR：400MHz¹H(CDCl₃)10.48ppm，1H，s；8.35ppm，1H，d，J＝1.76Hz；8.22ppm，1H，s；7.71ppm，1H，dd，J＝8.35，2.20Hz；7.13ppm，5H，m；7.00ppm，1H，s；6.93ppm，1H，d，J＝8.35Hz；6.51ppm，2H，d，J＝7.03Hz；5.89ppm，1H，t，J＝52.95Hz；4.38ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.77ppm，1H，t，J＝9.23Hz；3.56ppm，1H，d，J＝13.18Hz；1.77ppm，2H，d，J＝9.67Hz.

实施例1114

(R)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺

步骤102

通过步骤85中描述的方法，制得(R)-叔丁基2-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基氨基甲酰基)-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸酯，产率69％。LC/MS RT＝4.213min；[M+H]＝676.4(LCMS方法3)NMR：500MHz¹H(CDCl₃)9.03ppm，1H，s；8.30ppm，1H，s；7.68ppm，1H，d，J＝7.15Hz；7.10ppm，6H，m；6.86ppm，1H，d，J＝7.70Hz；6.52ppm，2H，d，J＝7.15Hz；5.83ppm，1H，m；4.49ppm，1H，dd，J＝8.80，5.50Hz；4.25ppm，1H，m；3.80ppm，1H，d，J＝9.90Hz；3.66ppm，2H，m；2.56ppm，2H，m；1.37ppm，9H，s.

把(R)-叔丁基2-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基氨基甲酰基)-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸酯(33.9mg，0.05mmol)溶解在TFA/CH₂Cl₂的溶液(2mL/2mL)中，并将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，并把残余物溶解在MeOH中，并通过制备HPLC纯化(Phenoma Luna AXIA 100A，C18；流动相：MeCN/H₂O/TFA)，获得(R)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺，为白色固体(22.4mg，78％产率)。LC/MSRT＝3.876min；[M+H]＝576.2(LCMS方法3).NMR：500MHz¹H(CDCl₃)；8.35ppm，1H，d，J＝5Hz；，7.79ppm，1H，m；7.38ppm，1H，d，J＝10Hz；7.17ppm，1H，m；7.04ppm，4H，m；6.89ppm，1H，m；6.51ppm，1H，d，J＝5Hz；6.21ppm，1H；m；4.56ppm，1H′t，J＝9Hz；4.19ppm，1H，d，J＝13Hz；3.84ppm，1H，d，J＝13Hz；3.60ppm，2H’t，J＝12Hz；2.68ppm，1H，m；2.22ppm，1H，m.

实施例1115

3-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丁酸异丙酯

步骤103

向3-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丁酸(16mg，0.026mmol)(通过实施例1093和步骤53中描述的方法制备的)在CH₂Cl₂(1ml)中的溶液内加入DMAP(2mg，0.016mmol)、EDCI(14mg，0.073mmol)和异丙醇(30uL，0.039mmol)。该反应混合物于室温搅拌16小时。除去溶剂，并将残余物通过制备HPLC Shimadzu-Phenomenex Luna AXIA 5μm 21.2×100mm纯化，用30-100％ACN(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)经由10min梯度洗脱，在220nm处UV检测。3-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丁酸-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-乙基氨基甲亚胺酸酐，以4.3分钟和6.138分钟的保留时间洗脱下来，为白色固体(8mg，40％产率)。LCMS RT＝2.89min[M+H]＝763.2(LCMS方法3).

3-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丁酸异丙酯以10.81min的保留时间洗脱下来，为白色固体(5mg，30％产率)。LCMS RT＝3.69min[M+H]＝650.1(LCMS方法3).NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.25ppm，1H，m；7.68ppm，1H，m；7.10ppm，8H，m；6.88ppm，1H，m；6.58ppm，2H，m；5.87ppm，1H，t，J＝50Hz；5.07ppm，1H，m；4.65ppm，2H，m；4.34ppm，1H，m；3.50ppm，1H，m；1.32ppm，9H，m.

实施例1116

3-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟-N-甲基丁酰胺

步骤104

向3-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟丁酸-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-乙基氨基甲亚胺酸酐(8mg，0.01mmol)在THF(0.5mL)中的溶液内加入CH₃NH₂HCl(7mg，0.10mmol)和NEt₃(40uL，0.29mmol)。将反应器密封，并于80℃加热16小时，然后冷却至室温。除去溶剂，并将残余物通过制备HPLC Phenomenex Luna AXIA 5u 21.2×100mm纯化，用30-100％ACN(90％在H₂O中的混合物，0.1％TFA)经由10min梯度洗脱，在220nm处UV检测，获得3-(3-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲基)-2，2-二氟-N-甲基丁酰胺，为白色固体(2mg，32％产率)。LCMS RT＝1.97min[M+H]＝621.6(LCMS方法2).NMR：500MHz¹H(CDCl₃)8.25ppm，1H，m；7.65ppm，1H，m；7.36ppm，1H，m；7.10ppm，5H，m；6.89ppm，1H，m；6.51ppm，3H，m；5.86ppm，1H，J＝65Hz；5.15ppm，1H，m；4.48ppm，1H，m；4.28ppm，1H，m；3.50ppm，1H，m；2.88ppm，3H，m；1.20ppm，3H，m.

实施例1117

(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丙酰胺

步骤105

通过步骤4中描述的方法，制得(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯，产率88％。LCMS RT＝3.64min[M+H]＝557.2(LCMS方法1).

向(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯(111mg，0.2mmol)在MeOH(3mL)中的溶液内加入K₂CO₃水溶液(0.8mL，1N在H₂O中的溶液，0.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后用1N HCl中和。将水层用EtOAc萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过ISCO色谱法纯化(12g柱)，使用己烷/EtOAc(0-100％经由14min)洗脱，获得了(S)-N-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丙酰胺，为无色油状物(101mg，98％).LCMSRT＝1.98min[M+H]＝515.4(LCMS方法2).NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.93ppm，1H，s；8.33ppm，1H，t，J＝2.53Hz；7.70ppm，1H，dd，J＝8.59，2.53Hz；7.12ppm，6H，m；6.89ppm，1H，d，J＝8.84Hz；6.55ppm，2H，m；5.88ppm，1H，tt，J＝53.05，2.78Hz；4.41ppm，1H，d，J＝12.88Hz；4.22ppm，1H，s；3.74ppm，1H，m；3.59ppm，1H，d，J＝12.88Hz；1.33ppm，1H，d，J＝6.57Hz.

实施例1118

(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)乙酰胺

步骤106

向溴乙酸(0.25g，1.8mmol)在H₂O(2mL)中的溶液内于室温滴加3MNaOH至反应混合物的pH是14为止。将反应混合物冷却至0℃，并用5分钟滴加四氟吡咯烷HCl(0.26g，1.48mmol)。该反应于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌48小时。将混合物加热至回流1小时，然后冷却至室温。过滤所得白色沉淀物，获得2-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)乙酸(0.09g，30％)。NMR：500MHz¹H(DMSO)12.68ppm，1H，s；3.42ppm，2H，s；3.36ppm，2H，s；3.33ppm，2H，s.

通过步骤85中描述的方法，制得(S)-N-(1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)乙酰胺，产率80％。LCMS RT＝4.148min[M+H]＝626(LCMS方法1)NMR：500MHz¹H(CDCl₃)9.55ppm，1H，s；8.39ppm，1H，m；7.72ppm，1H，m；7.19ppm，2H，m；7.10ppm，4H，m；6.90ppm，1H，m；6.53ppm，2H，m；5.88ppm，1H，m；4.45ppm，1H，m；3.63ppm，1H，m；3.26ppm，1H，m；2.99ppm，3H，m；2.76ppm，2H，m.

实施例1119

1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(4，4，4-三氟-1-羟基丁-2-基)脲

步骤107

向LiBH₄(62.7mg，2.88mmol)在THF(1.5mL)中的悬浮液内加入TMSCl(728μL，5.76mmol)，并将反应混合物于室温搅拌15分钟，然后加入2-氨基-4，4，4-三氟丁酸(226mg，1.44mmol)。该反应混合物于室温搅拌18小时，并通过谨慎加入MeOH中止。用减压除去溶剂，并向残余物中加入H₂O(2.08mL)。通过加入2N NaOH使所得水层呈碱性。将混合物用CH₂Cl₂萃取三次。合并的有机部分用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，获得2-氨基-4，4，4-三氟丁-1-醇，为无色油状物(110mg，53％产率)。NMR：400MHz¹H(CDCl₃)3.61ppm，1H，dd，J＝10.61，4.04Hz；3.42ppm，1H，m；3.28ppm，1H，m；2.29ppm，1H，m；2.12ppm，1H，m.

通过步骤3、5、6、7和8中描述的方法，制得1-((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(4，4，4-三氟-1-羟基丁-2-基)脲，产率55％。NMR：400MHz¹H(CDCl₃)8.25ppm，1H，d，J＝1.77Hz；8.13ppm，1H，m；7.67ppm，1H，dd，J＝8.59，2.27Hz；7.15ppm，3H，m；7.09ppm，3H，m；6.84ppm，2H，m；6.58ppm，2H，m；5.87ppm，1H，tt，J＝52.93，2.78Hz；4.83ppm，1H，d，J＝7.83Hz；4.34ppm，1H，d，J＝12.88Hz；4.02ppm，1H，m；3.73ppm，2H，s；3.55ppm，1H，d，J＝12.63Hz；2.42ppm，2H，m.

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表18

表19

应当指出，上述实施例，在例证说明本发明时，是不按序列次序的，并且某些实施例号码可能是不在适当位置的。

Claims

1.式Ia或Ib化合物

或者其立体异构体或前药或可药用盐形式，其中：

B是：

C是：

R₂是：

(a)H；

R₃是：

(d)杂芳基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，23)-NHC(CN)NHR₆；和24)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

或者R₂和R₃一起形成3-9元环，所述环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R₂₀取代；

R₄是：

(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)＝O，18)(C₂-C₆)-炔基，19)-COR₆，20)-S(O)_pR₆，21)-SO₂NHR₆，22)-COOR₆，23)-NHC(CN)NHR₆；和24)环烷基，

其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

(d)(C₂-C₆)-链烯基；或者

(e)(C₂-C₆)-炔基；

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

(a)H；

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C＝O)O_r]_s芳基，其中芳基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C＝O)O_r]_s(C₂-C₈)-链烯基，其中链烯基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(d)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(e)杂环基，其任选被一个或多个R₂₀取代；(f)-CONR₂₆R₂₆；(g)-(C₂-C₆)-炔基；(h)-COR₂₆；(i)-S(O)_pR₂₆；(j)-SO₂NHR₂₆；(k)-COOR₂₆；(l)-NHC(CN)NHR₂₆；或者m)-[(C＝O)O_r]_s环烷基，其中环烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

r是0-5；

s是0-4；并且

p是1或2。

排除具有下式的化合物：

2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物

3.权利要求1的化合物，其中：

B是：

C是：

(b)链烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

R₂是：

(a)H；

R₃是：

R₄是：

(d)(C₂-C₆)-链烯基；或者

(e)(C₂-C₆)-炔基；

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

(a)H；

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C＝O)O_r]_s芳基，其中芳基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C＝O)O_r]_s(C₂-C₈)-链烯基，其中链烯基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(d)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(e)杂环基，其任选被一个或多个R₂₀取代；(f)-CONR₂₆R₂₆；(g)-(C₂-C₆)-炔基；(h)-COR₂₆；(i)-S(O)_pR₂₆；(j)-SO₂NHR₂₆；(k)-COOR₂₆；或(l)-NHC(CN)NHR₂₆；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

r是0-5；

s是0-4；并且

p是1或2。

4.权利要求1的化合物，其中

B是：

C是：

R₂是：

(a)H；

R₃是：

或者R₂和R₃一起形成3-9元环，所述环可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R₂₀取代；

R₄是：

(d)(C₂-C₆)-链烯基；或者

(e)(C₂-C₆)-炔基；

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

(a)H；

(b)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，3)-OR₂₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)芳基(C₂-C₆)-炔基，14)-CONR₂₆R₂₆，15)＝O，16)(C₂-C₆)-炔基，17)-COR₂₆，18)-S(O)_pR₂₆，19)-SO₂NHR₂₆，20)-COOR₂₆，和21)-NHC(CN)NHR₂₆；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

r是0-5；

s是0-4；并且

p是1或2。

5.权利要求1的化合物，其中：

B是：

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NR₂R₃，-C(O)OR₄，或-CH₂R₈；

R₂是：

(a)H；

R₃是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-CONR₆R₆，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)(C₂-C₆)-炔基，15)-COR₆和16)-COOR₆；

(f)链烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-CONR₆R₆，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₆，和19)-COOR₆；或者R₂和R₃一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₄是：

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

或者两个R₈一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C＝O)O_r]_s芳基，其中所述芳基可以任选被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中所述烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；或者(d)杂环基，其任选被一个或多个R₂₀取代；

或者R₉和R₁₀与其连接的氮一起形成3-8元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

或者两个R₂₆一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且可以任选被一个或多个R₄₀取代；

R₂₉和R₃₀独立地是氢，-[(C＝O)O_r]_s芳基，-[(C＝O)O_r]_s烷基，或杂环基，其中所述芳基，烷基或杂环基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

R₃₆，在每一出现的情况下，独立地是烷基，芳基，环烷基，杂芳基或除杂芳基外的杂环基，其中所述烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

R₄₀是卤素，-OH，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，硝基，-NR₄₉R₅₀，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，-CONR₄₉R₅₀，链烯基，芳基烷氧基，＝O，炔基，环烷基，环烷基烷基，-COR₄₉，或-COOR₄₉；

R₄₉和R₅₀，在每一出现时，独立地是氢，烷基，芳基，杂芳基或除杂芳基外的杂环基；

r是0-3；

s是0-2；并且

p是1或2。

6.权利要求1的化合物，其中：

A是含氮或氧的5-10元杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，和16)＝O；

B是：

(b)含氮的6-10元杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C是烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OR₆，3)-NR₉R₁₀，4)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，5)含氮的杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，6)-CONR₆R₆，和7)-COOR₆；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NR₂R₃，或-CH₂R₈；

R₂是：

(a)H；

R₃是：

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

或者两个R6一起形成3-9元环，所述环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₈可以独立地是：

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C＝O)O_r]_s芳基，其中所述芳基可以任选被一个或多个R₂₀取代；或者(c)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中所述烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₂₉和R₃₀独立地是氢，-[(C＝O)O_r]_s芳基，或-[(C＝O)O_r]_s烷基，其中所述芳基或烷基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

R₄₉和R₅₀，在每一出现时，独立地是氢，烷基，芳基或杂芳基；

r是0-2；

s是0-1；且

p是1或2。

7.权利要求1的化合物，其中：

A是6元含氮的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，和16)＝O；

B是：

(b)含氮的6元杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)(C₁-C₆)-烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C是烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)苯基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，或3)含氮的5或6元杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NR₂R₃，或-CH₂R₈；

R₂是：

(a)H；或者

R₃是：

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

R₉和R₁₀独立地是：(a)氢；或者(b)-[(C＝O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中所述烷基可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₂₁是：(a)卤素；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基；(i)芳基烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳基烷基；(l)杂环基，m)杂环基烷基；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)-CONR₂₆R₂₆；(p)(C₂-C₆)-链烯基；(q)(C₂-C₆)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR₂₆；或者(u)-COOR₂₆；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₂₉和R₃₀独立地是氢或-[(C＝O)O_r]_s烷基，其中所述烷基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

R₄₉和R₅₀，在每一出现时，独立地是氢，烷基，芳基，or杂芳基；

r是0-2；

s是0-1；且

p是1或2。

8.权利要求1的化合物，其中：

C是烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)苯基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，or 2)含氮的5或6元杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NHR₃，或-CH₂R₈；

R₃是：

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₈可以独立地是：

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(f)氢；

R₃₆，在每一出现的情况下，独立地是烷基，芳基，杂芳基或除杂芳基外的杂环基，其中所述烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

r是0-2；

s是0-1；且

p是1或2。

9.权利要求1的化合物，其中：

C是甲基苯基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NHR₃，或-CH₂R₈；

R₃是：

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(d)氢；

R₈可以独立地是：

R₂₀是：(a)卤素；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(i)芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(j)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(k)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(l)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(m)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)(C₂-C₆)-链烯基；(p)-(C₂-C₆)-炔基；(q)-COR₂₆；(r)-COOR₂₆；(s)环烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；(t)环烷基烷基，其可以任选被一个或多个R₂₁取代；或者(u)-CONR₂₆R₂₆；

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(d)氢；

R₃₆，在每一出现的情况下，独立地是烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基，芳基或杂芳基可以任选被一个或多个R₄₀取代；

r是0-2；且

s是0-1。

10.权利要求1的化合物，其中：

C是甲基苯基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代；

R₁是-C(O)R₃，-C(O)NHR₃，或-CH₂R₈；

R₃是：

R₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)-COOH，14)(C₂-C₆)-炔基，15)-COR₃₆，和16)-COOR₃₆；或者

(b)氢；

R₈可以独立地是：

R₂₆，在每一出现的情况下，独立地是：

(a)烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：1)卤素，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R₄₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)-COOH，14)(C₂-C₆)-炔基，15)-COR₃₆，或16)-COOR₃₆；或者

(b)氢；

R₃₆，在每一出现的情况下，独立地是烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基，芳基或杂芳基可以任选被一个或多个R₄₀取代；并且

11.权利要求1的化合物，其中：

A是：

B是：

C是：

R₁是：

(a)-C(O)R₃，其中R₃：

(b)-C(O)NHR₃，其中R₃是：

(c)-C(O)NR₂R₃，其中NR₂R₃是：

(d)-C(O)OR₄其中R₄是：

(e)-SO₂R₅其中R₅是：

(f)-CSNHR₇其中R₇是：

(g)-CH₂R₈其中R₈是：

(h)-C(S)R₃其中R₃是：

(i)-C(＝NR₃)O烷基其中R₃是：

12.式Ia化合物

或者其立体异构体或前药或可药用盐形式，其中：

A是：

B是：

C是：

R₁是H或者：

(a)-C(O)R₃，其中R₃：

(b)-C(O)NHR₃，其中R₃是：

(c)-C(O)NR₂R₃，其中NR₂R₃是：

(d)-C(O)OR₄其中R₄是：

(e)-SO₂R₅其中R₅是：

(f)-CSNHR₇其中R₇是：

(g)-CH₂R₈其中R₈是：

(g)-C(S)R₃，其中R₃：

13.式Ib化合物

或者其立体异构体或前药或可药用盐形式，其中：

A是：

B是：

C是：

R₁是：

(a)-C(O)R₃，其中R₃：

(b)-C(O)NHR₃，其中R₃是：

(c)-C(O)NR₂R₃，其中-NR₂R₃部分是：

(d)-C(O)OR₄其中R₄是：

14.包含权利要求1化合物的药物组合物。

15.权利要求14的药物组合物，还包含可药用载体。

16.权利要求14的药物组合物，还包含至少一种另外的治疗剂。

17.抑制胆固醇酯转移蛋白的方法，所述方法包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1化合物。

18.通过向需要这样治疗的哺乳动物给药治疗、预防动脉粥样硬化、周围血管病、异常脂肪血症、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管再狭窄(angioplastic restenosis)、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素血症或减缓上述疾病进展的量的权利要求1化合物，在哺乳动物中治疗、预防阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、静脉血栓形成、周围血管病、异常脂肪血病、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管再狭窄(angioplastic restenosis)，高血压，糖尿病血管并发症，肥胖症或内毒素血症或减缓上述疾病进展的方法。

19.治疗、预防需要胆固醇酯转运蛋白抑制剂治疗的疾病或减缓所述疾病进展的方法，所述方法包括向需要治疗、预防或减缓的哺乳动物同时或依次给药治疗有效量的权利要求1化合物和至少一种另外的治疗剂。

20.抑制残粒脂蛋白产生的方法，所述方法包括向哺乳动物给药权利要求1化合物。

21.在哺乳动物中提高HDL胆固醇的方法，所述方法包括给药需要这样治疗的哺乳动物至少一种权利要求1化合物。

22.权利要求1化合物，其中所述化合物是在实施例中举例说明的。