CN102718759A

CN102718759A - 杂环cetp抑制剂

Info

Publication number: CN102718759A
Application number: CN2012102106815A
Authority: CN
Inventors: 杨武; 王裕丰
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2005-11-23
Filing date: 2006-11-20
Publication date: 2012-10-10
Also published as: EP1951690B1; EP1951690A1; US7652023B2; JP2009517399A; AU2006318247A1; KR20080070761A; ES2383459T3; NO20082185L; JP5420906B2; US20070135467A1; WO2007062342A1; ATE551330T1

Abstract

本发明名称为杂环CETP抑制剂。式(Ia)和(Ib)的化合物：

，适合作为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂，其中A、B、C和R₁在本发明中描述。

Description

杂环CETP抑制剂

本申请是申请日为2006年11月20日、申请号为200680050928.4、题为“杂环CETP抑制剂”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明提供胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、含有这类抑制剂的药物组合物和这类抑制剂的应用，以提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇，和降低某些其它血浆脂质水平，例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇与甘油三酯，且因此用以治疗受低水平HDL胆固醇和/或高水平LDL-胆固醇与甘油三酯影响的疾病，例如在某些哺乳动物(即，其血浆中具有CETP的那些哺乳动物)包括人类中的动脉粥样硬化与心血管疾病。

背景技术

动脉粥样硬化及其相关的冠状动脉疾病(CAD)是在工业化世界中死亡率的主要原因。尽管企图通过饮食改变和药物疗法以改变次要危险因子(抽烟、肥胖、缺乏运动)及治疗血脂障碍，冠心病(CHD)在美国中仍为最常见死亡原因，其中心血管疾病占所有死亡的44%，其中53%与动脉粥样硬化性冠心病有关。

动脉粥样硬化形成的风险已被表明与某些血浆脂质水平高度有关。虽然高LDL-C可能是最被认同的血脂障碍形式，但其绝非CHD助长因素相关的唯一重要脂质。低HDL-C也为CHD的一种已知危险因子(Gordon,D J.等人,"High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease(高密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病)″，Circulation,79：8-15(1989))。

高LDL-胆固醇与甘油三酯水平与形成心血管疾病的风险正相关，而高HDL-胆固醇水平与形成心血管疾病的风险负相关。因此，血脂障碍不是CHD的单一危险状态，而可包含一种或多种脂质失常。

在控制这些疾病依赖性要素的血浆水平的许多因子中，胆固醇酯转运蛋白(CETP)活性影响全部三种。已在许多动物种类包括人类中发现该70,000道尔顿血浆糖蛋白的作用，是在脂蛋白颗粒间转移胆固醇酯与甘油三酯，该脂蛋白颗粒包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒。CETP活性的净结果是HDL胆固醇的降低与LDL胆固醇的增加。对于脂蛋白分布形态的这种影响，被认为是促致动脉粥样化的，尤其是在其脂质分布形态构成CHD危险增加的对象中。

没有完全令人满意的HDL-提高疗法存在。烟酸可显著地增加HDL，但具有降低顺应性的严重耐受性问题。贝特类(fibrates)与HMG CoA还原酶抑制剂仅适度地提升HDL-C(约10-12%)。因此，对于可显著地提高血浆HDL水平，从而逆转或减缓动脉粥样硬化进展的良好耐受性药剂，存在明显未满足的医疗需求。

因此，虽然有多种抗动脉粥样硬化疗法，但在本技术领域中仍存在对替代疗法的持续需求和持续探究。

发明概述

根据本发明，提供杂环化合物与相关化合物，其具有以下通用结构：

其中A、B、C和R₁如下定义。

通过应用各自有效量的至少一种本文描述的化合物，提供需要胆固醇酯转运蛋白抑制或抑制胆固醇酯转运蛋白的治疗、预防或减缓疾病进展的方法。

也提供药物组合物，其包含治疗上有效量的至少一种本文描述的化合物，及其药学上可接受的媒剂或载体。此种组合物可进一步包含一种或多种其它治疗剂。

定义

术语"烷"或"烷基"指直链或分枝链烃基，具有1至12个碳原子或1至8个碳原子，例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基或前述的任何子集。术语"取代的烷基"指被一个或多个基团(例如在R²⁰的定义中所述的基团)取代的烷基，例如选自芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基，或前述的任何子集。

术语"烯基"指直链或分枝链烃基，具有2至12个碳原子或2至4个碳原子，及至少一个碳碳双键(无论是顺式或反式)，例如乙烯基。术语"取代的烯基"指被一个或多个基团(例如在R²⁰的定义中，上文所述的基团)取代的烯基，取代基例如选自芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基，或前述的任何子集。

术语"炔基"指直链或分枝链烃基，具有2至12个碳原子或2至4个碳原子，及至少一个碳碳三键，例如乙炔基。术语"取代的炔基"指被一个或多个基团(例如在R²⁰的定义中，上文所述的基团)取代的炔基，取代基例如选自芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基，或前述的任何子集。

术语"芳基"指含芳族同素环的(即烃)单-、双-或三环的基团，例如具有6至12元，例如苯基、萘基及联苯基。苯基是芳基的实例。术语"取代的芳基"指被一个或多个基团(例如在R²⁰的定义中，上文所述的基团)取代的芳基，取代基例如选自烷基、取代的烷基、烯基(任选取代的)、芳基(任选取代的)、杂环基(任选取代的)、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基，或前述的任何子集，其中任选地一对或多对取代基和它们结合的原子一起形成3至7元环。

术语"环烷基"指3至15个碳原子的单-、双-或三同素环基团，其分别为完全饱和与部分不饱和。多环环烷基的环可以是经过一个或多个螺接而稠合、桥接和/或接合的。术语"取代的环烷基"指被一个或多个基团(例如在R²⁰的定义中，上文所述的基团)取代的环烷基，例如选自芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基，或前述的任何子集。

术语"卤素"和"卤代"指氟、氯、溴及碘。

术语"杂环"、"杂环的"、"杂环基团"或"杂环基"指完全饱和或部分不饱和或完全不饱和的，包括芳族("杂芳基")或非芳族环状基团(例如3至13元单环、7至17元双环或10至20元三环系统，例如在某些实施方式中，单环或双环含有总计3至10个环原子)，其具有至少一个杂原子在至少一个含碳原子环中。含有杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2、3或4个杂原子，选自氮原子、氧原子和/或硫原子，其中氮与硫杂原子可任选被氧化，而氮杂原子可任选被季铵化。杂环基团可连接在环或环系统的任何杂原子或碳原子上。多环杂环的环可以是经过一个或多个螺接被稠合、桥接和/或接合的。

示例性的单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、

唑基、唑烷基、异

唑啉基、异

唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、

二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、氮杂

基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四氢吡喃基、四唑基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环及四氢-1,1-二氧代噻吩基、

和类似基团。

示例性的双环杂环基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并

唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆酰基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二

烯基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基)或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、氮杂双环烷基(例如6-氮杂双环并[3.2.1]辛烷)、氮杂螺烷基(例如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)、三唑并吡啶基(例如1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)及六氢咪唑并吡啶基(例如1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、

和类似基团。

示例性的三环杂环基团包括咔唑基、benzidolyl、啡咯啉基、吖啶基、啡啶基、呫吨基等。

术语"取代的杂环"、"取代的杂环的"、"取代的杂环基团"和"取代的杂环基"指被一个或多个基团(例如在R²⁰的定义中，上文所述的基团)取代的杂环、杂环基团及杂环基，取代基例如选自烷基、取代的烷基、烯基、氧代、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基(任选取代的)、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、氰基、硝基、酰胺基、氨基、取代的氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基，或前述的任何子集，其中任选地一对或多对取代基和它们结合的原子一起形成3至7元环。

整个说明书中，基团及其取代基可被选择，以提供稳定的部分与化合物。

式Ia与Ib化合物形成盐或溶剂合物，其也在本发明的范围内。对本文式Ia或Ib化合物的提及，应被理解为包括指其盐，除非另有指出。如本文使用的，术语"盐（一种或多种）"表示与无机和/或有机酸与碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，当式Ia或Ib化合物含有碱性部分与酸性部分两者时，可形成两性离子(″内盐")，且其被包含在本文使用的术语"盐"内。尽管其它盐也可用于例如可能在制备期间应用的分离或纯化步骤中，但是优选药学上可接受(即无毒性、生理学上可接受)的盐。式Ia与Ib化合物的盐可以下述方式形成，例如，使式Ia或Ib化合物与一定数量的酸或碱，例如等量，在例如盐在其中沉淀的介质中或在水性介质中反应，接着冷冻干燥。

含有碱性部分的式Ia与Ib化合物可与多种有机及无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括醋酸盐(例如与醋酸或三卤代醋酸例如三氟醋酸所形成的)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐(与顺丁烯二酸形成)、甲烷磺酸盐(与甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基醋酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成者)、磺酸盐(例如本文提到的)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐例如甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。

含有酸性部分的式Ia与Ib化合物可与多种有机及无机碱形成盐。示例性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺类)的盐，例如苄星(benzathine)、二环己胺、海巴胺（hydrabamines）(与N,N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁胺，及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸的盐，以及类似物。

碱性含氮基团可以用下列试剂季铵化，所述试剂例如低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)及其它。

可在体内被转化以提供生物活性剂(即式Ia或Ib的化合物)的任何化合物，为在本发明范围与精神内的前体药物。

如本文使用的，术语"前体药物"包括酯类与碳酸酯，其使用本领域普通技术人员已知的方法，将式Ia与Ib化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应所形成，以产生醋酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。

各种形式的前体药物是本领域所熟知的，且被描述于：

a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等,Ch.31(Academic Press,1996);

b)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985);

c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard,eds.Ch.5,pp.113-191(Harwood Academic Publishers,1991);以及

d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer(Wiley-VCH,2003)。

所述参考文献通过引用被引入本文。

此外，本发明化合物在其制备后，优选地分离和纯化，以获得按重量计含有等于或大于99%的量的式Ia或Ib化合物的组分(″基本上纯的"Ia或Ib化合物)，其可按本文所述使用或配制。这类"基本上纯的"式Ia与Ib化合物，在本文中也考虑作为本发明的一部分。

就式Ia与Ib化合物及其盐可以以它们的互变异构形式存在而言，所有这类互变异构形式在本文中也考虑作为本发明的一部分。

本发明化合物的所有立体异构体，例如可以由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至可以在不存在不对称碳的情况下存在)与非对映异构形式，被考虑在本发明的范围内。本发明化合物的个别立体异构体例如可以基本上不含其它异构体，或可以例如被混合成为外消旋物，或与所有其它，或其它选择的立体异构体混合。

术语"包括"、"例如"、"诸如"等，拟指示例性的实施方式，而不限制本发明的范围。

发明详述

应该明白，任何所给出的示例性实施方式可与一个或多个其它示例性的实施方式相结合。

根据本发明，提供式Ia和Ib的化合物

或其立体异构体或前体药物或药学上可接受的盐形式，其中：

A是：

(a)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，及22)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(b)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，及22)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；或

(c)苯基，其可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，22)(C₂-C₆)-炔基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，23)(C₂-C₆)-链烯基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，24)-OCOR₆，25)-OCOOR₆，26)-OCONR₆R₆或27)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

B为：

(a)苯基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，19)-NHC(CN)NHR₆，20)-CONR₆R₆，及21)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；或

(b)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，19)-NHC(CN)NHR₆，20)-CONR₆R₆，及21)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

C为：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，17)-NHC(CN)NHR₆，及18)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(b)链烯基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，及15)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，₄)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，₆)硝基，₇)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，17)-NHC(CN)NHR₆，及18)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；或

(d)杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，17)-NHC(CN)NHR₆，及18)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

R₁是：

(a)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，22)–CONR₉NR₉R₁₀，及23)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(b)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，22)–CONR₉NR₉R₁₀，及23)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；或

(c)–C(NH)NHC(O)OR₆；

在每一情况中，R₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)链烯基，14)–COOH，15)–CONR₃₆R₃₆，16)=O,17)(C₂-C₆)炔基，18)COR₃₆，19)-S(O)_pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)–COOR₃₆，22)-NHC(CN)NHR₃₆，及23)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)=O,19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-S(O)_pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，24)-NHC(CN)NHR₃₆，及25)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆，及26)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(d)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆，及26)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆，及26)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；或

(f)氢；

或者两个R₆一起形成3-至9-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

R₉与R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C=O)O_r]_s芳基，其中芳基可任选地被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C=O)O_r]_s(C₂-C₈)-链烯基，其中链烯基可任选地被一个或多个R₂₀取代；(d)-[(C=O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可任选地被一个或多个R₂₀取代；(e)任选地被一个或多个R₂₀取代的杂环基；(f)-CONR₂₆R₂₆；(g)-(C₂-C₆)-炔基；(h)-COR₂₆；(i)-S(O)_pR₂₆；(j)-SO₂NHR₂₆；(k)-COOR₂₆；(l)-NHC(CN)NHR₂₆；或(m)-[(C=O)O_r]_s环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

或者使R₉与R₁₀和两者所连接的氮在一起形成3-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

R₂₀为：(a)卤代；(b)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷基硫代；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(i)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(j)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(k)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(l)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(m)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)(C₂-C₆)-链烯基；(p)=O；(q)-(C₂-C₆)-炔基；(r)-COR₂₆；(s)-S(O)_pR₂₆；(t)-SO₂NHR₂₆；(u)-COOR₂₆；(v)-NHC(CN)NHR₂₆；(w)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(x)环烷基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；或(y)-CONR₂₆R₂₆；

R₂₁为：(a)卤代；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷基硫代；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳基烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)-CONR₂₆R₂₆；(p)(C₂-C₆)-链烯基；(q)=O；(r)(C₂-C₆)-炔基；(s)环烷基；(t)环烷基烷基；(u)-COR₂₆；(v)-S(O)_pR₂₆；(w)-SO₂NHR₂₆；(x)-COOR₂₆；或(y)-NHC(CN)NHR₂₆；

在每一情况中，R₂₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)-COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)=O，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)_pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，22)-NHC(CN)NHR₃₆，及23)环烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代；

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)=O，19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-S(O)_pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，24)-NHC(CN)NHR₃₆，及25)环烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代；

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆，及26)环烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代；

(d)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆，及26)环烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆，及26)环烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代；或

(f)氢；

或一起用两个R₂₆以形成3-至9-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₄₀取代；

R₂₉与R₃₀独立地是氢、-[(C=O)O_r]_s芳基、-[(C=O)O_r]_s链烯基、-[(C=O)O_r]_s烷基、杂环基、-CONR₄₆R₄₆、炔基、-COR₃₆、-S(O)_pR₃₆、-SO₂NHR₃₆、-COOR₃₆、-C(CN)NHR₃₆或环烷基，其中芳基、烷基、链烯基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个R₄₀取代；

或使R₂₉与R₃₀和两者所连接的氮在一起，以形成3-至8-元环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₄₀取代；

在每一情况中，R₃₆独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可任选地被一个或多个R₄₀取代；

R₄₀为卤代、-OH、烷基、烷氧基、烷基硫代、氰基、硝基、-NR₄₉R₅₀、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR₄₉R₅₀、链烯基、芳基烷氧基、=O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR₄₉、-S(O)_pR₄₉、-SO₂NHR₄₉、-COOR₄₉或-NHC(CN)NHR₄₉；

在每一情况中，R₄₉与R₅₀独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外的杂环基；

r为0至5；

s为0至4；和

p为1或2。

在一实施方式中，提供本发明的化合物，其中所述化合物是式Ib的化合物

在一实施方式中，提供本发明的化合物，其中：

A是：

(a)杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，及22)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(b)除了杂芳基以外的杂环基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，及22)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；或

(c)苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，22)(C₂-C₆)-炔基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，23)(C₂-C₆)-链烯基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，24)-OCOR₆，25)-OCOOR₆，26)-OCONR₆R₆和27)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

B为：

(a)苯基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，19)-NHC(CN)NHR₆，及20)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

或

(b)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，19)-NHC(CN)NHR₆，及20)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；C为：

(b)链烯基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，及15)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；或

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，17)-NHC(CN)NHR₆，及18)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

R₁是：

(c)–C(NH)NHC(O)OR₆；

在每一情况中，R₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)链烯基，14)–COOH，15)–CONR₃₆R₃₆，16)=O,17)(C₂-C₆)炔基，18)COR₃₆，19)-S(O)_pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)–COOR₃₆，22)-NHC(CN)NHR₃₆，及23)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)–COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)=O,19)(C₂-C₆)炔基，20)COR₃₆，21)-S(O)_pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，24)-NHC(CN)NHR₃₆，及25)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆，及26)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(d)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆，及26)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，25)-NHC(CN)NHR₃₆，及26)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；或

(f)氢；

或者将R₉与R₁₀和两者所连接的氮一起用以形成3-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

在每一情况中，R₂₆独立地是：

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)=O，19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-S(O)_pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，24)-NHC(CN)NHR₃₆；及25)环烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代；

(f)氢；

或将R₂₉与R₃₀和两者所连接的氮一起用以形成3-至8-元环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₄₀取代；

R₄₀为卤代、-OH、烷基、烷氧基、烷基硫代、氰基、硝基、-NR₄₉R₅₀、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR₄₉R₅₀、链烯基、芳基烷氧基、=O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR₄₉、-S(O)pR₄₉、-SO₂NHR₄₉、-COOR₄₉或-NHC(CN)NHR₄₉；

r为0至5；

s为0至4；和

p为1或2。

在另一个实施方式中，提供本发明的化合物，其中：

A是：

(a)杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，及21)-CONR₆R₆；

(b)除了杂芳基以外的杂环基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，及21)-CONR₆R₆；或

(c)苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-COOR₆，18)-CONR₆R₆，19)(C₂-C₆)-炔基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，20)(C₂-C₆)-链烯基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，21)-OCOR₆，22)-OCOOR₆，或23)-OCONR₆R₆；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

B为：

(a)苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)_pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，及19)-NHC(CN)NHR₆；或

(b)杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，及19)-NHC(CN)NHR₆；

C为：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，及17)-NHC(CN)NHR₆；

(b)链烯基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，及14)卤代(C₁-C₆)烷基；或

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)_pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，及17)-NHC(CN)NHR₆；

R₁是：

(a)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，及22)–CONR₉NR₉R₁₀；

(b)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-S(O)_pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，及22)–CONR₉NR₉R₁₀；或

(c)–C(NH)NHC(O)OR₆；

在每一情况中，R₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)链烯基，14)–COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)=O,17)(C₂-C₆)炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)_pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，和22)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)–COOH，17)–CONR₃₆R₃₆，18)=O,19)(C₂-C₆)炔基，20)COR₃₆，21)-S(O)_pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)–COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(d)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；或

(f)氢；

或者一起用两个R₆以形成3-至9-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

R₉与R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C=O)O_r]_s芳基，其中芳基可任选地被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C=O)O_r]_s(C₂-C₈)-链烯基，其中链烯基可任选地被一个或多个R₂₀取代；(d)-[(C=O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可任选地被一个或多个R₂₀取代；(e)任选地被一个或多个R₂₀取代的杂环基；(f)-CONR₂₆R₂₆；(g)-(C₂-C₆)-炔基；(h)-COR₂₆；(i)-S(O)_pR₂₆；(j)-SO₂NHR₂₆；(k)-COOR₂₆；或(l)-NHC(CN)NHR₂₆；

或者使R₉与R₁₀和两者所连接的氮一起用以形成3-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

在每一情况中，R₂₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)-COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)=O，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)_pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，和22)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)=O，19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-S(O)_pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(d)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)_pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；或

(f)氢；

或两个R₂₆一起形成3-至9-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₄₀取代；

R₂₉与R₃₀独立地是氢、-[(C=O)O_r]_s芳基、-[(C=O)O_r]_s链烯基、-[(C=O)O_r]_s烷基、杂环基、-CONR₄₆R₄₆、炔基、-COR₃₆、-S(O)_pR₃₆、-SO₂NHR₃₆、-COOR₃₆或-C(CN)NHR₃₆，其中芳基、烷基、链烯基或杂环基可任选地被一个或多个R₄₀取代；

或使R₂₉与R₃₀和两者所连接的氮一起用以形成3-至8-元环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₄₀取代；

r为0至5；

s为0至4；和

p为1或2。

在又另一个实施方式中，提供本发明的化合物，其中：

A是：

(a)杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-S(O)pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，和21)-CONR₆R₆；或

(b)苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-COOR₆，18)-CONR₆R₆，19)(C₂-C₆)-炔基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，20)-OCOR₆，21)-OCOOR₆，或22)-OCONR₆R₆；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

B为：

(a)苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，和19)-NHC(CN)NHR₆；或

(b)杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，和19)-NHC(CN)NHR₆；

C为：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，和17)-NHC(CN)NHR₆；或

(b)链烯基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

R₁是：

(a)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-S(O)pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，和22)–CONR₉NR₉R₁₀；

或

(b)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-S(O)pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，和22)–CONR₉NR₉R₁₀；

在每一情况中，R₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)链烯基，14)–COOH，15)–CONR₃₆R₃₆，16)=O,17)(C₂-C₆)炔基，18)COR₃₆，19)-S(O)pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)–COOR₃₆，和22)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)–COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)=O,19)(C₂-C₆)炔基，20)COR₃₆，21)-S(O)pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)–COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(d)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；或

(f)氢；

或者一起采用两个R₆以形成3-至9-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

R₉与R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C=O)O_r]_s芳基，其中芳基可任选地被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C=O)O_r]_s(C₂-C₈)-链烯基，其中链烯基可任选地被一个或多个R₂₀取代；(d)-[(C=O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可任选地被一个或多个R₂₀取代；(e)任选地被一个或多个R₂₀取代的杂环基；(f)-CONR₂₆R₂₆；(g)-(C₂-C₆)-炔基；(h)-COR₂₆；(i)-S(O)pR₂₆；(j)-SO₂NHR₂₆；(k)-COOR₂₆；或(l)-NHC(CN)NHR₂₆；

或者将R₉与R₁₀和两者所连接的氮一起形成3-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

R₂₀为：(a)卤代；(b)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷基硫代；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(i)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(j)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(k)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(l)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(m)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)(C₂-C₆)-链烯基；(p)=O；(q)-(C₂-C₆)-炔基；(r)-COR₂₆；(s)-S(O)pR₂₆；(t)-SO₂NHR₂₆；(u)-COOR₂₆；(v)-NHC(CN)NHR₂₆；(w)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(x)环烷基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；或(y)-CONR₂₆R₂₆；

R₂₁为：(a)卤代；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷基硫代；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳基烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)-CONR₂₆R₂₆；(p)(C₂-C₆)-链烯基；(q)=O；(r)(C₂-C₆)-炔基；(s)环烷基；(t)环烷基烷基；(u)-COR₂₆；(v)-S(O)pR₂₆；(w)-SO₂NHR₂₆；(x)-COOR₂₆；或(y)-NHC(CN)NHR₂₆；

在每一情况中，R₂₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)-链烯基，14)-COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)=O，17)(C₂-C₆)-炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，和22)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)-COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)=O，19)(C₂-C₆)-炔基，20)-COR₃₆，21)-S(O)pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)-COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(d)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₂₉R₃₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)-链烯基，17)-COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O，20)(C₂-C₆)-炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；或

(f)氢；

R₂₉与R₃₀独立地是氢、-[(C=O)O_r]_s芳基、-[(C=O)O_r]_s链烯基、-[(C=O)O_r]_s烷基、杂环基、-CONR₄₆R₄₆、炔基、-COR₃₆、-S(O)pR₃₆、-SO₂NHR₃₆、-COOR₃₆或-C(CN)NHR₃₆，其中芳基、烷基、链烯基或杂环基可任选地被一个或多个R₄₀取代；

或R₂₉与R₃₀和两者所连接的氮一起形成3-至8-元环，其可任选地含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₄₀取代；

r为0至5；

s为0至4；和

p为1或2。

在一实施方式中，提供本发明的化合物，其中：

A是：

(b)苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)-COOR₆，18)(C₂-C₆)-炔基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，19)-OCOR₆，和20)-OCOOR₆；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

B为：

(a)苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)-S(O)pR₆，17)-SO₂NHR₆，18)-COOR₆，和19)-NHC(CN)NHR₆；或

C为烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)-COR₆，13)-CONR₆R₆，14)-S(O)pR₆，15)-SO₂NHR₆，16)-COOR₆，和17)-NHC(CN)NHR₆；

R₁是杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-S(O)pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，和22)–CONR₉NR₉R₁₀；

在每一情况中，R₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)链烯基，14)–COOH，15)–CONR₃₆R₃₆，16)=O,17)(C₂-C₆)炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)–COOR₃₆，和22)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁0，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)–COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)=O,19)(C₂-C₆)炔基，20)COR₃₆，21)-S(O)pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)–COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；或

(f)氢；

或者R₉与R₁₀和两者所连接的氮一起形成3-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

在每一情况中，R₂₆独立地是：

(f)氢；

R₂₉与R₃₀独立地是氢、-[(C=O)O_r]_s芳基、-[(C=O)O_r]_s链烯基、-[(C=O)O_r]_s烷基、杂环基、-CONR₄₆R₄₆、炔基、-COR₃₆、-S(O)pR₃₆、-SO₂NHR₃₆、-COOR₃₆、或-C(CN)NHR₃₆，其中芳基、烷基、链烯基或杂环基可任选地被一个或多个R₄₀取代；

r为0至5；

s为0至4；和

p为1或2。

在另一个实施方式中，提供本发明的化合物，其中：

A是：

(a)含有氮或氧的杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，和16)=O；或

(b)苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，17)(C₂-C₆)-炔基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，和18)-OCOR₆；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

B为：

(a)苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；或

(b)含氮杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C为烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OR₆，3)-NR₉R₁₀，4)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，5)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，6)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，7)-CONR₆R₆和8)-COOR₆；

R₁是含氮、硫或氧的杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-S(O)pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，和22)-CONR₉NR₉R₁₀；

在每一情况中，R₆独立地是：

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)–COOH，17)–CONR₃₆R₃₆，18)=O,19)(C₂-C₆)炔基，20)COR₃₆，21)-S(O)pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)–COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(d)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(f)氢；

R₉与R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C=O)O_r]_s芳基，其中芳基可任选地被一个或多个R₂₀取代；(c)-[(C=O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可任选地被一个或多个R₂₀取代；或(d)任选地被一个或多个R₂₀取代的杂环基；

在每一情况中，R₂₆独立地是：

(f)氢；

r为0至5；

s为0至4；和

p为1或2。

在另一个实施方式中，提供本发明的化合物，其中：

A是：

(a)5-到10-元含有氮或氧的杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，和16)=O；或

B为：

(b)6-到10-元含有氮的杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C为烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OR₆，3)-NR₉R₁₀，4)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，5)含氮杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，6)-CONR₆R₆，和7)-COOR₆；

R₁是5-到14-元含氮、硫或氧的杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-S(O)pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，和22)–CONR₉NR₉R₁₀；

在每一情况中，R₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)链烯基，14)–COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)=O,17)(C₂-C₆)炔基，18)COR₃₆，19)-S(O)pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，和22)-NHC(CN)NHR₃₆；

(c)环烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(d)杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；或

(f)氢；

或者两个R₆一起形成3-至9-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地可以被一个或多个R₂₀取代；

R₉与R₁₀独立地是：(a)氢；(b)-[(C=O)O_r]_s芳基，其中芳基可任选地被一个或多个R₂₀取代；或(c)-[(C=O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可任选地被一个或多个R₂₀取代；

在每一情况中，R₂₆独立地是：

(f)氢；

r为0至5；

s为0至4；和

p为1或2。

在又另一个实施方式中，提供本发明的化合物，其中：

A是：

(a)6-元含有氮的杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，和16)=O；或

(b)苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O，和17)-OCOR₆；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其任选地可含有1-4个选自N、O及S的杂原子，且任选地被一个或多个R₂₀取代；

B为：

(b)6-元含有氮的杂芳基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C为烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)苯基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，或3)5元或6元含氮的杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

R₁是5到14元含氮或硫的杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-S(O)pR₆，18)-SO₂NHR₆，19)-COOR₆，20)-NHC(CN)NHR₆，21)-CONR₆R₆，和22)–CONR₉NR₉R₁₀；

在每一情况中，R₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)链烯基，14)–COOH，15)–CONR₃₆R₃₆，16)=O,17)(C₂-C₆)炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，和22)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)–COOH，17)-CONR₃₆R₃₆，18)=O,19)(C₂-C₆)炔基，20)COR₃₆，21)-S(O)pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)–COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)-CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)-COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；或

(f)氢；

R₉与R₁₀独立地是：(a)氢；或(b)-[(C=O)O_r]_s(C₁-C₈)烷基，其中烷基可任选地被一个或多个R₂₀取代；

在每一情况中，R₂₆独立地是：

(f)氢；

r为0至5；

s为0至4；和

p为1或2。

在一实施方式中，提供本发明的化合物，其中：

A是：

(a)吡啶基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，或16)=O；

(b)苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，和15)-COR₆；

B是苯基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，和14)卤代(C₁-C₆)烷基；

C是烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)苯基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，或2)5元或6元含氮的杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

R₁是5到14-元含氮的杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)-NR₉R₁₀，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)卤代(C₁-C₆)烷基，15)-COR₆，16)=O,17)-COOR₆，18)-CONR₆R₆，和19)–CONR₉NR₉R₁₀；

在每一情况中，R₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)卤代(C₁-C₆)烷基，13)(C₂-C₆)链烯基，14)-COOH，15)-CONR₃₆R₃₆，16)=O,17)(C₂-C₆)炔基，18)-COR₃₆，19)-S(O)pR₃₆，20)-SO₂NHR₃₆，21)-COOR₃₆，和22)-NHC(CN)NHR₃₆；

(b)芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)–OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)–COOH，17)–CONR₃₆R₃₆，18)=O,19)(C₂-C₆)炔基，20)COR₃₆，21)-S(O)pR₃₆，22)-SO₂NHR₃₆，23)–COOR₃₆，和24)-NHC(CN)NHR₃₆；

(e)除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)-NR₉R₁₀，9)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，14)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，15)卤代(C₁-C₆)烷基，16)(C₂-C₆)链烯基，17)–COOH，18)–CONR₃₆R₃₆，19)=O,20)(C₂-C₆)炔基，21)-COR₃₆，22)-S(O)pR₃₆，23)-SO₂NHR₃₆，24)–COOR₃₆，和25)-NHC(CN)NHR₃₆；或

(f)氢；

R₂₀为：(a)卤代；(b)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷基硫代；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(i)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(j)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(k)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(l)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(m)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)(C₂-C₆)-链烯基；(p)-(C₂-C₆)-炔基；(q)-COR₂₆；(r)-COOR₂₆；(s)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(t)环烷基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；或(u)-CONR₂₆R₂₆；

R₂₁为：(a)卤代；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷基硫代；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR₂₉R₃₀；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳基烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤代(C₁-C₆)烷基；(o)-CONR₂₆R₂₆；(p)(C₂-C₆)-链烯基；(q)(C₂-C₆)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR₂₆；或(u)-COOR₂₆；

在每一情况中，R₂₆独立地是：

(f)氢；

R₂₉与R₃₀独立地是氢或-[(C=O)O_r]_s烷基，其中烷基可任选地被一个或多个R₄₀取代；

在每一情况中，R₃₆独立地是烷基、芳基、杂芳基或杂芳基以外的杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地被一个或多个R₄₀取代；

R₄₀为卤代、-OH、烷基、烷氧基、烷基硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、链烯基、芳基烷氧基、=O、炔基、环烷基或环烷基烷基；

r为0至2；

s为0至1；和

p为1或2。

在另一个实施方式中，提供本发明的化合物，其中：

A是：

(a)吡啶基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)(C₁-C₆)-烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，3)-OR₆，4)(C₁-C₆)-烷基硫代，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，8)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，12)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，13)卤代(C₁-C₆)烷基和14)-COR₆；

C是甲基苯基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代；

在每一情况中，R₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)–OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，10)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)链烯基，13)–COOH，14)(C₂-C₆)炔基，15)-COR₃₆，和16)-COOR₃₆；或

(b)氢；

R₂₀为：(a)卤代；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷基硫代；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(h)芳烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(i)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(j)杂芳基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(k)杂环基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(l)杂环基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；(m)卤代(C₁-C₆)烷基；(n)(C₂-C₆)-链烯基；(o)-(C₂-C₆)-炔基；(p)-COR₂₆；(q)-COOR₂₆；(r)环烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；或(s)环烷基烷基，其可任选地被一个或多个R₂₁取代；

R₂₁为：(a)卤代；(b)(C₁-C₆)-烷基；(c)-OR₂₆；(d)(C₁-C₆)-烷基硫代；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基；(h)芳烷基；(i)杂芳基；(j)杂芳基烷基；(k)杂环基；(l)杂环基烷基；(m)卤代(C₁-C₆)烷基；(n)(C₂-C₆)-链烯基；(o)(C₂-C₆)-炔基；(p)环烷基；(q)环烷基烷基；(r)-COR₂₆；或(s)-COOR₂₆；

在每一情况中，R₂₆独立地是：

(a)烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：1)卤代，2)-OH，3)(C₁-C₆)-烷基，4)-OR₃₆，5)(C₁-C₆)-烷基硫代，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，9)杂芳基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，10)杂环基，其可任选地被一个或多个R₄₀取代，11)卤代(C₁-C₆)烷基，12)(C₂-C₆)-链烯基，13)-COOH，14)(C₂-C₆)-炔基，15)-COR₃₆，或16)-COOR₃₆；或

(b)氢；

在每一情况中，R₃₆独立地是烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基可任选地被一个或多个R₄₀取代；和

R₄₀为卤代、-OH、烷基、烷氧基、烷基硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、链烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基或环烷基烷基。

在又另一个实施方式中，提供本发明的化合物，其中：

A是：

B是：

C是：

R₁是：

同样，根据本发明，提供化合物，其中：

A是

B是：

C是：

R₁是：

在另一个实施方式中，本发明的化合物选自在实施例中示例性的化合物。

在又一个实施方式中，药物组合物单独包含本发明化合物，或与药学上可接受的载体和/或至少一种其它治疗剂联合应用。

在又另一个实施方式中，提供抑制胆固醇酯转运蛋白的方法，其包括对需要治疗的哺乳动物施用本发明的化合物和/或药物组合物。

在一实施方式中，提供在哺乳动物(包括人类，无论是男性或女性)中治疗、预防下述疾病或减缓其进展的方法：阿尔滋海默氏病、动脉粥样硬化、静脉血栓形成、冠状动脉疾病、冠心病、冠状血管疾病、末梢血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、血甘油三酯过多、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖或内毒素血症，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用动脉粥样硬化、末梢血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、血甘油三酯过多、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖或内毒素血症治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防动脉粥样硬化或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用动脉粥样硬化性治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防末梢血管疾病或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用末梢血管疾病治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防血脂障碍或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用血脂障碍治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在又另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防高β脂蛋白血症或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用高β脂蛋白血症治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在一实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防低α脂蛋白血症或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用低α脂蛋白血症治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防高胆固醇血症或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用高胆固醇血症治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防血甘油三酯过多或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用血甘油三酯过多治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在又另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防家族性高胆固醇血症或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用家族性高胆固醇血症治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在一实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防心血管病或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用心血管病治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防心绞痛或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用心绞痛治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防缺血或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用缺血治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在又另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防心脏缺血或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用心脏缺血治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在一实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防中风或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用中风治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在一实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防心肌梗塞或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用心肌梗塞治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防再灌注损伤或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用再灌注损伤治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防血管成形再狭窄或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用血管成形再狭窄治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防高血压或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用高血压治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防糖尿病性血管并发症或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用糖尿病性血管并发症治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在又另一个实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防肥胖或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用肥胖治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在一实施方式中，提供在哺乳动物中治疗、预防内毒素血症或减缓其进展的方法，其方式是对需要这类治疗的哺乳动物施用内毒素血症治疗、预防或减缓量的本发明化合物和/或药物组合物。

在另一实施方式中，提供治疗、预防需要胆固醇酯转运蛋白抑制剂疗法的疾病或减缓其进展的方法，其包括对需要治疗、预防或减缓的哺乳动物同时或相继施用治疗有效量的本发明化合物及至少一种其它治疗剂。

在另一个实施方式中，提供抑制残粒脂蛋白产生的方法，其包括对哺乳动物施用本发明化合物和/或药物组合物。

在又另一个实施方式中，提供在哺乳动物中升高HDL胆固醇的方法，其包括对需要治疗的哺乳动物施用本发明化合物和/或药物组合物。

合成

一般而言，本发明的化合物可通过例如下文方案A至P中所阐述的那些方法进行制备。示例性的本发明化合物通过下文所提出的实例中所阐述的方法进行制备。溶剂、温度、压力及其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员选择。起始材料是商业上可获得的，或容易由本领域普通技术人员制备的。组合技术可被用于化合物的制备中，例如，在中间体具有适合这些技术的基团的情况下。

方案A

如方案A中所阐述，式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基(X)为腈基或卤素基团，例如溴——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为卤化物基团例如溴，或腈基，然后用碱例如nBuLi处理。向式IV的亚胺中间体中，可加入金属卤化物(MX)试剂，例如式V的烷基锂配合物、溴化镁复合物或氯化镁复合物，或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物由如此试剂制成——其中C的组成如式Ia & Ib中所描述，然后用酸例如HCl处理，以除去甲硅烷基，而产生式VI的外消旋中间体。如将在继续方案中所描述的，式VI的外消旋中间体将允许式Ia或Ib化合物经由所描述的途径而产生。

方案B

如方案B中所阐述，式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基(X)为腈基或卤素基团，例如溴——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为卤化物基团例如溴，或腈基，然后用碱例如nBuLi处理。可选地，式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基(X)为醛基或卤素基团，例如溴——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为卤化物基团例如溴，或醛基，然后用碱例如nBuLi处理，接着用氧化剂例如MnO₂或Jone氏试剂（琼斯试剂）处理。然后，所形成的混合物可以用取代的亚磺酰胺(sulfonamide)试剂例如(R)-4-甲苯亚磺酰胺(methylbenzenesulfinamide)或(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，与Ti(OEt)4一起进行处理，以产生式VII的亚磺酰二酰亚胺中间体。向式VII的亚磺酰二酰亚胺中间体中，可加入金属卤化物试剂(MX)，例如式V的溴化镁复合物或氯化镁复合物，或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物由如此试剂制备——其中C的组成如式Ia & Ib中所描述，使用或不使用路易斯酸例如BF₃·(Et)₂O，然后用酸例如HCl处理，以使亚磺酰胺水解，而产生式VIa和VIb的中间体。通过应用取代的亚磺酰胺试剂，例如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域普通技术人员可分别地加强(R)对映体(式VIa)相对于(S)对映体(式VIb)，或(S)对映体(式VIb)相对于(R)对映体(式VIa)的形成。如将在继续方案中所描述的，式VIa和VIb中间体将允许式Ia或Ib化合物经由所描述的途径而产生。

方案C

如方案C中所阐述，式II的经取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基(X)为烷基酯基团，例如甲基或乙基酯——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为卤化物基团例如溴，然后用碱例如nBuLi处理。然后，所形成的混合物可以用取代的亚磺酰胺试剂，例如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，与Ti(OEt)₄一起处理，以产生式VII的磺酰亚胺中间体。此外，如方案C中所示，式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基(X)为卤化物基团，例如溴——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为烷基酯基，例如甲基或乙基酯，然后用碱例如nBuLi处理。然后，所形成的混合物可以用取代的亚磺酰胺试剂，例如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，与Ti(OEt)₄一起处理，而产生式VII的亚磺酰二酰亚胺中间体。向式VII的亚磺酰二酰亚胺中间体中，可加入金属卤化物试剂，例如式V的烷基锂配合物、溴化镁或氯化镁复合物，或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物由如此试剂制备——其中C的组成如式Ia & Ib中所描述，使用或未使用路易斯酸例如BF₃·(Et)₂O，然后用酸例如HCl处理，以使亚磺酰胺水解，而产生式VIa和VIb中间体。通过应用取代的亚磺酰胺试剂，例如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域普通技术人员可分别地加强(R)对映体(式VIa)相对于(S)对映体(式VIb)，或(S)对映体(式VIb)相对于(R)对映体(式VIa)的形成。如将在继续方案中所描述的，式VIa和VIb中间体将允许式Ia或Ib化合物经由所描述的途径而产生。

方案D

如方案D中所阐述，向式VII亚磺酰二酰亚胺中间体中，可加入碱——例如LDA或nBuLi，添加或未添加TiCl(iOPr)₃——与式VIII试剂，其中C的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式VIII试剂的取代基为氢，其可被去质子化，而产生反应性阴离子种类，然后用酸例如HCl处理，以使亚磺酰胺水解，而产生式VIa和VIb中间体。通过应用取代的亚磺酰胺试剂，例如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域普通技术人员可分别地加强(R)对映体(式VIa)相对于(S)对映体(式VIb)，或(S)对映体(式VIb)相对于(R)对映体(式VIa)的形成。如将在继续方案中所描述的，式VIa与VIb中间体将允许式Ia或Ib化合物经由所描述的途径而产生。

方案E

如方案E中所阐明，式VII的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式XIX试剂的取代基为N-甲氧基-N-甲基乙酰胺基团——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为卤化物基团例如溴，然后用碱例如nBuLi处理。然后，所形成的混合物可以用取代的亚磺酰胺试剂，例如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，与Ti(OEt)₄一起处理，而产生式VII亚磺酰二酰亚胺中间体。向式VII亚磺酰二酰亚胺中间体中，可加入金属卤化物试剂(MX)，例如式V的溴化镁复合物或氯化镁复合物，或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物由如此试剂制备——其中C的组成如式Ia & Ib中所描述，使用或未使用路易斯酸，例如BF₃·(Et)₂O，然后用酸例如HCl处理，以使亚磺酰胺水解，而产生式VIa和VIb的中间体。此外，式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基为卤化物基团，例如溴——可与式II的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式VIII试剂的取代基(X)为N-甲氧基-N-甲基乙酰胺基团，然后用碱例如nBuLi处理。然后，所形成的混合物可以用取代的亚磺酰胺试剂，例如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，与Ti(OEt)₄一起处理，而产生式VII亚磺酰二酰亚胺中间体。向式VII的亚磺酰二酰亚胺中间体中，可加入金属卤化物试剂(MX)，例如式V的溴化镁复合物或氯化镁复合物，或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物由如此试剂制备，其中C的组成如式Ia & Ib中所描述，使用或未使用路易斯酸，例如BF₃·(Et)₂O，然后用酸例如HCl处理，以使亚磺酰胺水解，而产生式VIa和VIb的倒数第二种中间体。通过应用取代的亚磺酰胺试剂，例如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域普通技术人员可分别地加强(R)对映体(式VIa)相对于(S)对映体(式VIb)，或(S)对映体(式VIb)相对于(R)对映体(式VIa)的形成。如将在继续方案中所描述的，式VIa与VIb的倒数第二种中间体将允许式Ia或Ib化合物经由所描述的途径而产生。

方案F

如方案A与方案F中所阐明，式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基(X)为腈基或卤素基团，例如溴——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为卤化物基团例如溴，或腈基，然后用碱例如nBuLi处理，接着以含水酸例如1N HCl处理，以形成式IX的二苯甲酮中间体。或者，式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基(X)为醛基或卤素基团，例如溴——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为卤化物基团例如溴，或醛基，然后用碱例如nBuLi处理，接着以含水酸例如1N HCl处理，以形成式IX的二苯甲酮中间体。或者，如方案C与方案F中所阐述，式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基(X)为烷基酯基，例如甲基酯或乙基酯——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为卤化物基团，例如溴，然后用碱例如nBuLi处理，接着以含水酸处理，而产生式IX的二苯甲酮中间体。此外，如方案C与方案F中所阐述，式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基(X)为卤化物基团，例如溴——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为烷基酯基，例如甲基酯或乙基酯，然后用碱例如nBuLi处理，接着以含水酸处理，而产生式IX的二苯甲酮中间体。如方案E和方案F中所阐述，式VII的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式VII试剂的取代基为N-甲氧基-N-甲基乙酰胺基团——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为卤化物基团，然后以碱例如nBuLi处理，接着以含水酸处理，而产生式IX的二苯甲酮中间体；或式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基为卤化物基团，例如溴——可与式VIII的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式VIII试剂的取代基(X)为N-甲氧基-N-甲基乙酰胺基团，然后用碱例如nBuLi处理，接着以含水酸处理，而产生式IX的二苯甲酮中间体。也可使用本领域普通技术人员所公知的许多替代方法，以产生式IX的二苯甲酮中间体。

如方案F中所阐述，式IX的中间体二苯甲酮可以用试剂例如1-(异氰基甲磺酰基)-4-甲苯(TosMIC)和碱例如叔丁醇钾进行处理，而产生式X的中间体。式X的中间体的水解作用可通过以酸例如含水H₂SO₄和乙酸处理而完成，以产生式XI的中间体。式XI的中间体可以用碱例如正-丁基锂，接着用式XII的烷基卤化物试剂处理——其中X为卤化物，例如氯、溴或碘，且C的组成如式Ia与Ib所描述——而产生式XIIIa与XIIIb的中间体，其是用于合成式Ia与Ib化合物的关键中间体。

方案G

如在方案G中所阐述，式XIIIa/b的中间体可以用试剂例如二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，在碱例如三乙胺(TEA)存在下进行处理，接着用试剂例如2-(三甲基甲硅烷基)乙醇或叔丁醇处理，并且所形成中间体氨基甲酸酯的最后分裂用试剂例如氟化四丁基铵(TBAF)或三氟醋酸处理，而产生进一步的式VIa/b中间体，其是用于合成式Ia与Ib化合物的关键中间体。

方案H

如方案H中所阐述，按方案F中所述制成的式IX的中间体，可以用试剂例如NH₂OH，在酸例如HCl存在下进行处理，接着用碱例如吡啶处理，以产生式XIV中间体。式XIV中间体可以用还原剂例如锌，与NH₄OAc和NH₄OH一起处理，而产生式XV的中间体。式XV的中间体可以用甲酰化剂例如乙酸甲酸酐处理，接着通过用试剂例如POCl₃处理而脱水，产生式XVI的异腈中间体。式XVI的异腈中间体可以用碱例如含水KOH，与溴化四丁基铵一起处理，接着为用式XII的烷基卤化物试剂处理——其中C的组成如式Ia与Ib中所描述，且X可为卤化物，例如氯、溴或碘——而产生式XVIIa和XVIIb的中间体，其是用于合成式Ia和Ib化合物的关键中间体。如上文所述，式XVIIa或XVIIb中间体从式XVI的中间体形成，也可在手性催化剂例如但不限于N-苄基氯化辛可宁或N-苄基氯化辛可宁定存在下实施，以按需要相对于式XVIIb中间体加强式XVIIa中间体的形成，或相对于式XVIIa中间体加强式XVIIXb中间体的形成，以制备式Ia和Ib的化合物。

方案I

如方案I中所阐述，式XVIIa/b的中间体可通过用酸例如HCl在甲醇中处理，而被转化成式VIa/b的中间体。如在前面方案中所阐述，式VIa/b中间体是用于合成式Ia与Ib化合物的关键中间体。

方案J

如方案J中所阐述，按方案F所描述制成的式IX的中间体，可与式XVIII的试剂反应——其中C的组成如式Ia与Ib中所描述——以产生式XIX的苯乙烯中间体。式XVIII的试剂可源自多种商业上可获得的中间体，或可以容易地由本领域普通技术人员制成。式XIX的苯乙烯中间体可以用环氧化剂例如亚氯酸钠，在4-苯基吡啶-N-氧化物存在下，使用或未使用手性催化剂例如(1R,2R)-(-)-[1,2-环-己二氨基-N,N'-双(3,5-二-叔丁基-亚水杨基)]氯化锰(III)、(R,R-MnCl(Salen(沙林)))处理，以获得式XX的环氧乙烷中间体。式XX的环氧乙烷中间体用试剂例如NaN₃，在路易斯酸例如二氯化乙基铝存在下处理，产生式XXI的叠氮化物中间体。式XXI的叠氮化物中间体的还原，可以在钯/炭上，于H₂气体存在下完成，以产生后阶段的式XXII的中间体。式XXII的中间体通过式VIa/b中间体具体表现，其为合成式Ia和Ib化合物途径上的关键中间体。

方案K

如方案K中所阐述，通过应用方案A、B、C和E中所述用于合成式VII中间体的途径，本领域普通技术人员可制造式XXIII和XXV的中间体，其中A、B及C的定义如式Ia与Ib所定义。在碱例如正-丁基锂或叔-丁基锂存在下，式XXIII的中间体可与式XXIV的中间体和金属化剂例如(CH₃)₃Al或MgBr₂一起反应，其中X为卤素例如溴、碘或氯，且C的定义如式Ia和Ib所描述，接着是亚磺酰胺的水解，而产生式VIa与VIb中间体，其是完成式Ia和Ib化合物途径上的关键中间体。在碱例如正-丁基锂或叔-丁基锂存在下，式XXV中间体可与式XXVI中间体和鳌合剂例如(CH₃)₃Al一起反应，其中X为卤素例如溴、碘或氯，且A的定义如式Ia与Ib所描述，接着是亚磺酰胺的水解，而产生式VIa与VIb的中间体，其是完成式Ia与Ib化合物途径上的关键中间体。

方案L

如方案E中所阐述，后阶段的式VIa/b的中间体可以用异硫氰酸苯甲酰酯处理，接下来用碱例如LiOH或肼在MeOH/THF或MeOH中处理，以产生式XXVIIa/b的硫脲中间体。用式R₆COCHR₆X的试剂处理XXVIIa/b的硫脲中间体——其中R₆如在式Ia和Ib中所描述，并且X可以是卤素例如溴、氯或碘——接下来加热，产生式XVIIIa/b的化合物，其是式Ia和Ib的化合物。

方案M

如方案M中所阐述，后阶段的式VIa/b的中间体可以用CSCl₂和碱例如NaHCO₃处理，以产生式XXIXa/b的异硫氰酸酯中间体。在偶联剂例如EDCI、DCC或其它本领域普通技术人员已知的用于促进胺酰健形成的试剂存在下，将式XXIXa/b的异硫氰酸酯中间体与式XXX的苯-1,2-二胺试剂反应——其中R₆如在式Ia和Ib中所描述——产生式XXXIa/b的化合物，其是式Ia和Ib的化合物。

方案N

如方案N中所阐述，在PPh₃存在下，后阶段的式XXIXa/b的中间体可以用式XXXII的1-叠氮丙-2-酮试剂处理——其中R₆如在式Ia和Ib中所描述——以产生式XXXIIIa/b的化合物，其是式Ia和Ib的化合物。

方案O

如方案O中所阐述，后阶段的式VIa/b的中间体可以用式R₆CONCS的异硫氰酸酯处理——其中R₆如在式Ia和Ib中所描述，并进行加热，以产生式XXXIVa/b的中间体。用烷基卤化物例如CH₃I处理式XXXIVa/b的中间体，以产生式XXXVa/b的硫醚中间体。可以用AgNO₃和碱例如三乙胺(TEA)一起处理式XXXVa/b的中间体，然后通过肼处理，并加热，以产生式XXXVIa/b的化合物，其是式Ia和Ib的化合物。

方案P

如方案P、A、B、C和E中所阐明，式II的取代试剂——其中A的组成如式Ia&Ib中所描述，其要求至少一个连接到式II试剂的取代基(X)为卤素例如溴、氯或碘，或腈基——可与式III的试剂结合，其中B的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式III试剂的取代基(X)为卤素例如溴、氯或碘，或腈基，然后用碱例如nBuLi处理，接着用式NH₂-R₁的试剂处理——其中R₁的定义如如式Ia和Ib中所描述——以形成式XXXVII的中间体。本领域普通技术人员很容易制备式NH₂-R₁的试剂，或者这些试剂很容易从商业来源获得。向式XXXVII的中间体中，可加入金属卤化物试剂，例如式V的烷基锂配合物、溴化镁复合物或氯化镁复合物、或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物由如此试剂制备——其中C的组成如式Ia & Ib中所描述，使用或未使用路易斯酸，例如BF₃·(Et)₂O，以产生式XXXIXa和XXXIXb的化合物，其是式Ia和Ib的化合物。或者，用式XXXVIII的反应性阴离子种类——其中X表示离去基团例如但不限于三甲基甲硅烷基，并且C表示稳定的阴离子种类，其中C的组成如式Ia&Ib中所描述——与金属种类例如ZnCl₂一起处理式XXXVII的中间体，以产生式XXXIXa和XXXIXb的化合物，其是式Ia和Ib的化合物。或者，向式XXXVII的中间体中，可加入碱——例如LDA或nBuLi，加入或未加入TiCl(iOPr)₃——和式VIII的试剂——其中C的组成如式Ia & Ib中所描述，其要求至少一个连接到式VIII试剂的取代基为可被脱质子化而产生反应性阴离子种类的氢，以产生式XXXIXa和XXXIXb的化合物，其是式Ia和Ib的化合物。

前面的方案给出数种用于合成式Ia和Ib的化合物的一般方法的综述。其它式Ia与Ib化合物可容易地由本领域普通技术人员制成，其方式是进一步修改由所包含方案中阐述方法制成的式Ia与Ib化合物的位置A、B、C或R₁的官能团。下面的实施例描述方案A-O中所述途径的多种应用，以及通过修改式Ia与Ib化合物的位置A、B、C或R₁的官能团所实现的式Ia与Ib化合物的其它途径的多种应用。

应用

本发明化合物已显示抑制胆固醇酯转运蛋白(CETP)，在低于100uM的两种不同浓度下达到30%以上，优选地具有低于5uM的效价，更优选地具有低于500nM的效价。使用含有高达96%血浆的体外检测，也发现本发明化合物抑制胆固醇酯转运活性，且在动物中抑制血浆胆固醇酯转运活性。因此，在本发明范围内的化合物抑制CETP蛋白质，因此预期其可用于治疗、预防各种病症和/或减缓各种病症的进展。

例如，本发明化合物、其前体药物、以及这类化合物与前体药物的盐，可适合在哺乳动物，特别是人类中作为抑制胆固醇酯转运蛋白活性的制剂的治疗性用途。因此，预期本发明化合物可在哺乳动物，特别是人类中用于提高血浆HDL胆固醇，其相关成分，以及通过它们发挥的作用。由于其所期望的活性，所以也预期这类制剂在哺乳动物，特别是人类中降低VLDL胆固醇、LDL胆固醇及其相关成分。因此，预期这类化合物可用于治疗与矫正被观察与动脉粥样硬化及心血管疾病的发展与发生相关的各种血脂障碍，其包括低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高甘油三酯血症及家族性高胆固醇血症(参见美国专利6,489,478，其被引入本文作为参考)。

此外，把功能性CETP基因引入缺乏CETP的动物(小鼠)中，导致降低HDL水平(Agellon,L.B.等人,J.Biol.Chem.,266：10796-10801(1991))，且增加对动脉粥样硬化的易感染性(Marotti,K.R.等人,Nature,364：73-75(1993))。用抑制抗体抑制CETP活性，也在仓鼠(Evans,G.F.等人,J.Lipid Research,35：1634-1645(1994))与兔子(Whitlock,M.E.等人,J.Clin.Invest.,84：129-137(1989))中提升HDL-胆固醇。通过静脉内注射抵抗CETP mRNA的反义寡脱氧核苷酸抑制血浆CETP的增加，在喂食胆固醇的兔子中降低动脉粥样硬化(Sugano,M.等人,J.Biol.Chem.,273：5033-5036(1998))。重要的是，由于基因突变而缺乏血浆CETP的人类患者，具有显著提高的血浆HDL-胆固醇水平与载脂蛋白A-I，其为HDL的主要脱辅基蛋白成分。此外，大多数证实了血浆LDL胆固醇与载脂蛋白B (LDL的主要载脂蛋白成分)显著减少(Inazu,A.等人,N.Engl.J.Med.,323：1234-1238(1990)。

考虑到在具有心血管、脑血管及末梢血管疾病形成的血液中，HDL胆固醇与HDL相关脂蛋白水平之间的负关联性，及甘油三酯、LDL胆固醇及其相关的载脂蛋白间的正关联性，本发明化合物、其前体药物以及这类化合物与前体药物的盐，由于其药理学作用，被预期可用于动脉粥样硬化及其相关疾病状态的治疗、预防、遏制和/或退化。这些包括心血管病症(例如绞痛、心肌缺血及心肌梗塞)、归因于心血管疾病疗法的并发症(例如再灌注损伤和血管形成再狭窄(angioplastic restenosis))、高血压、中风及与器官移植相关的动脉粥样硬化。

由于与增高的HDL水平广泛相关的有益效果，所以在人类中抑制CETP活性的药物，因其增加HDL的能力，所以也在许多其它疾病领域中提供治疗的有价值途径(valuable avenue)。

因此，考虑到本发明化合物、其前体药物及这类化合物与前体药物的盐经由抑制胆固醇酯转运而改变脂蛋白组成，预期其可用于治疗、预防和/或减缓与糖尿病相关的血管并发症的进展。血脂过多存在于大部份具有糖尿病的病患中(Howard,B.V.,J.Lipid Res.28：613(1987))。即使在正常脂质含量存在下，糖尿病患者历经更大风险的心血管疾病(Kannel,W.B.等人,Diabetes Care,2:120(1979))。已知CETP介导的胆固醇酯转运在胰岛素依赖性(Bagdade,J.D.等人,Eur.J.Clin.Invest.,21：161(1991))与非胰岛素依赖性糖尿病(Bagdade,J.D.等人,Atherosclerosis 104:69(1993))中异常地增加。已提出，胆固醇转运的异常增加造成脂蛋白组成的改变，特别是对于更具致粥样性的VLDL和LDL (Bagdade,J.D.等人,J.Lipid Res.,36：759(1995))。这些变化不必在常规脂质筛检期间被发现。因此，预期本发明将可用于降低由于糖尿病病症所引起的血管并发症风险。

此外，预期本发明化合物可用于治疗肥胖。在人类(Radeau,T.等人,J.Lipid Res.,36(12)：2552-2561(1995))和非人类的灵长类动物(Quinet,E.等人,J.Clin.Invest.,87(5)：1559-1566(1991))中，CETP的mRNA在脂肪组织中高水平表达。脂肪信息随着脂肪进食而增加(Martin,L.J.等人,J.Lipid Res.,34(3)：437-446(1993))，且转化成功能性转运蛋白质，并且通过分泌明显地助长血浆CETP水平。在人类脂肪细胞中，大多数胆固醇由血浆LDL与HDL提供(Fong,B.S.等人,Biochimica et Biophysica Acta,1004(1)：53-60(1989))。HDL胆固醇酯的摄取大部分依赖于CETP(Benoist,F.等人,J.Biol.Chem.,272(38)：23572-23577(1997))。CETP刺激HDL胆固醇基摄取的这种能力，加上在肥胖患者中增强HDL对脂肪细胞的结合(Jimenez,J.G.等人,Int.J.Obesity,13(5)：699-709(1989))，表明了CETP的作用，不但在于对于这些对象产生低HDL表型，而且在于通过促进胆固醇积累而发展肥胖本身。因此，阻断该过程的CETP活性抑制剂，用作引起体重减少的饮食疗法的可用佐剂。

CETP抑制剂可用于治疗由于革兰阴性败血病和败血性休克所致的发炎。例如，革兰阴性败血病的系统性毒性大部份由于内毒素所致，所述内毒素为一种自细菌外部表面释出的脂多糖(LPS)，其会造成广泛的炎性反应。脂多糖可形成与脂蛋白的复合体(Ulevitch,R.J.等人,J.Clin.Invest.67：827-837(1981))。体外研究已证实LPS与HDL的结合基本上降低炎症介质的产生和释放(Ulevitch,R.J.等人,J.Clin.Invest.62：1313-1324(1978))。体内研究显示，表达人类apo-Al与升高的HDL水平的转基因小鼠被保护而免于败血性休克(Levine,D.M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,90：12040-12044(1993))。重要地，将重组HDL施用给内毒素攻击的人导致降低的炎性反应(Pajkrt,D.等人,J.Exp.Med.,184：1601-1608(1996))。CETP抑制剂，由于其升高HDL水平的事实，减弱了发炎与败血性休克的发展。

因此，本发明提供预防或治疗一种或多种前面提及的病症的方法，其包括将有效量的至少一种本发明化合物、其前体药物及这类化合物和前体药物的盐施用给需要其治疗的对象的步骤。其它治疗剂，例如下文描述的，可与本发明化合物一起应用于本方法中。在本发明的方法中，这类其它治疗剂（一种或多种）可在本发明化合物(一种或多种)给药之前、同时或之后施用。

此外，预期本发明化合物可用于抑制残粒脂蛋白的产生(Okamoto等人,WO 2005/030185)。

CETP分析

CETP抑制可在特定浓度的待测化合物下，在任何本文描述的分析中确定。更通常通过使用这些分析法确定IC₅₀值，计算效价。

CETP闪烁亲近测定法(CETP Scintillation Proximity Assay)

本发明化合物抑制CETP依赖性胆固醇酯转运，从HDL至LDL，如本文所述。将在DMSO中的化合物稀释液(1微升)加入到BD板(#353232)中。向其中加入20微升混合物——其含有³H-CE/HDL(0.15微升)、生物素化LDL(~5微克蛋白质/毫升最后浓度)及未标记的HDL (16微克/毫升最后浓度)在pH 7.4、含有50mM HEPES、150mM NaCl及0.05%叠氮化钠的缓冲剂中。通过加入10微升含有纯化的人重组CETP的缓冲剂激发反应，并在37℃下温育。在反应最后，加入60微升LEADseeker珠(#RPNQ0261，2毫克/毫升，在含有1毫克/毫升BSA与0.05毫克蛋白质/毫升HDL的缓冲剂中)，将板覆盖，并随后读取。背景活性在一组含有缓冲剂但无CETP的孔中测定。抑制水平通过将含有化合物的孔中的读数与含有DMSO的对照孔中的读数比较而确定。

血浆胆固醇酯转运分析法

本发明化合物也按本文所述测试抑制血浆中胆固醇酯转运活性的能力。将在DMSO中的化合物稀释液(1微升)加入到384-孔聚丙烯板中。于各孔中加入含有0.15微升³H-CE/HDL的29微升人血浆。将反应在37℃下温育，并通过加入6微升沉淀试剂(2:1:1的水:1M MgCl₂:2%Dextralip 50)，使反应终止，以沉淀LDL与VLDL。在室温下10分钟后，将15微升反应物转移至已使用100微升磷酸盐缓冲盐溶液预润湿的过滤板(Millipore，#MHVBN45)中。使板在室温下离心(1800rpm)10分钟，并加入50微升Microscint-20。然后将板密封，并读数。使用在4℃下培育的血浆样品测定背景活性。抑制水平通过将含有化合物的孔中的读数与含有DMSO的对照孔中的读数比较而确定。

体内胆固醇酯转运活性

已进一步示出本发明化合物在人CETP与apoB-100双重转基因(hCETP/apoB-100)的小鼠中，抑制血浆胆固醇酯转运活性，如本文所述。

使小鼠(商业上可从Taconic获得)禁食两小时，并且在给药之前获得血浆。然后，使该动物服用赋形剂或化合物(p.o.(口服))。赋形剂可按需要改变，以溶解化合物，而同时对血浆胆固醇酯转运活性没有或具有最小活性。在服药后的不同时间，再次收集血浆样品，并检测胆固醇酯转运活性。

为测量得自用化合物治疗动物的血浆样品中的CETP活性，使用下述方法。向血浆样品(典型在9与30微升之间)中，加入1微升稀释的³H-CE/HDL(0.15微升3^H-CE/HDL与0.85微升分析缓冲液)，以标识内源HDL。分析缓冲液pH 7.4、含有50mM HEPES和150mM NaCl。将反应物在37℃下温育，并用3微升沉淀试剂(4:1:1的水:0.5M MgCl₂:1%Dextralip 50)沉淀出LDL/VLDL。使该管在10,000x g(10℃)下离心15-30分钟，抛弃上清液，并使沉淀物溶于140微升2%SDS中。将一半SDS溶液(70微升)转移至闪烁管中，加入闪烁流体，并且在闪烁计数器中测量放射活性。对各样品，使用在4℃下培育的等分部份测定背景活性。通过将服药后所获得血浆样品的转运活性与服药前得自同一动物的血浆样品的转运活性比较，计算血浆胆固醇酯转运抑制。所有数据均扣除背景。

上述体内分析(在本领域中的技术范围内适当修改)可用来测定其它脂质或甘油三酯控制剂以及本发明化合物的活性。上文提出的分析也提供如此方式——由此方式可将本发明化合物、其前体药物及这类化合物和前体药物的盐(或本文所述其它药剂)的活性彼此比较以及与其它已知化合物的活性比较。这些比较的结果可在哺乳动物包括人中用于确定剂量水平，以治疗上述疾病/病症。

HDL胆固醇方案

CETP抑制剂增加HDL胆固醇(HDL-C)的能力，可通过本领域普通技术人员已知的方法，在哺乳动物对象中示出(参阅Evans,G.F.等人,J.Lipid Research,35：1634-1645(1994))。例如，本发明化合物已被证实有效升高金色叙利亚仓鼠的HDL-C。仓鼠被喂食含有可变量的椰子油和胆固醇的中等脂肪膳食，以改变其HDL-C与LDL-C水平。经喂食中等脂肪的仓鼠被禁食并采血，以测定基线HDL-C水平，然后经口服用适当赋形剂中的化合物，持续三天。动物被禁食，并在服药第三天时再次采血，且将其结果与基线HDL-C水平相比较。化合物在该模式以剂量依赖方式增加HDL-C，这表明其可用于改变血浆脂质。

抗肥胖方案

CETP抑制剂引起体重减轻的能力，可在具有体重指数(BMI)≥30千克/平方米的肥胖人类对象中评估。抑制剂的剂量以足以导致HDL胆固醇水平增加≥25%的量施用。BMI和体脂肪分布，被定义为腰部(W)对髋部(H)的比例(WHR)，在3-6个月研究过程期间对其监测，且将治疗组的结果与接受安慰剂(placebo)的结果相比较。

当然，本领域普通技术人员可改变上述分析法。

本发明也提供药物组合物，其包含能够以其有效量预防、治疗和/或减缓一种或多种前文所提病症进展的至少一种本发明化合物、其前体药物以及这类化合物和前体药物的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明组合物可含有如下文所述的其它治疗药物，且可根据例如医药制剂领域中公知的方法配制，例如通过使用传统的固体或液体载体或稀释剂，以及适合于期望的给药形式的医药添加剂类型(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)。

本发明化合物可通过任何适当方式以含有无毒性、药学上可接受的载体或稀释剂的剂量单位制剂施用，所述方式例如以经口方式，例如片剂、胶囊、颗粒或粉末形式；舌下方式；颊部方式；肠胃外方式，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或灌注技术(例如，作为无菌可注射含水或不含水溶液或悬液)；经鼻方式，例如通过吸入喷雾；局部方式，例如乳膏或软膏形式；或直肠方式，例如栓剂形式。例如，本发明化合物可以以适合立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可通过应用包含本发明化合物的适当药物组合物，或者特别地在延长释放的情况中，应用例如皮下植入物或渗透泵的装置完成。

口服给药的示例性组合物包括悬液，其可含有例如赋予膨松度(bulk)的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素以及增甜剂或调味剂，例如本领域中已知的；和立即释放片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂，如本领域中已知的。本发明化合物也可经过口腔，通过舌下和/或颊部给药输送。模制片剂、压缩片剂或冻干片剂是可以使用的示例性形式。示例性组合物包括将本发明化合物（一种或多种）与快速溶解稀释剂一起配制的那些，快速溶解稀释剂例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。同样，被包含在这种配方中的可以是高分子量赋形剂，例如纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG)。这种配方也可包含有助于粘膜粘附性的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、顺丁烯二酐共聚物(例如Gantrez)，和控制释放的试剂，例如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol934)。为了易于制造和应用，也可加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。

鼻气溶胶或吸入给药的示例性组合物包括在盐水中的溶液，其可含有例如苄醇或其它适当防腐剂、为加强生物利用率的吸收促进剂和/或其它促溶剂或分散剂，如本领域已知的那些。

肠胃外给药的示例性组合物包括可注射溶液或悬液，其可含有例如适当的无毒性、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，或其它适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的单或二酸甘油酯与脂肪酸类，包括油酸。

直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如适当的无刺激性赋形剂，例如可可豆脂、合成的甘油酯类或聚乙二醇，其在一般温度下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。

局部给药的示例性组合物包括局部载体，例如Plastibase(用聚乙烯凝胶化的矿物油)。

本发明化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定，包括对于成年人的示例性剂量为每天约0.001至100毫克/千克体重的活性化合物，其可以以单一剂量或各个分离剂量的形式给药，例如每天1至4次。应该理解，对任何具体的对象，具体的剂量水平与服药频率可以改变，且这取决于多种因素，包括所应用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性与作用时间长度，对象的物种、年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食，给药模式与时间，排泄速率，药物组合及具体病症的严重性。治疗的优选对象包括易遭受前文所提及病症的动物，最优选为哺乳动物物种，例如人和家畜动物例如狗、猫等。

本发明化合物可单独应用，或彼此结合和/或与其它可用于治疗前文所提及病症或其它病症的适当的治疗剂组合使用。

例如，其可与HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、另一种CETP抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、PPAR调节剂及其它胆固醇降低剂如贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂及胆汁酸多价螯合剂组合使用。其它药物制剂也包括下列：胆汁酸再摄取抑制剂、回肠胆汁酸输送体抑制剂、ACC抑制剂、抗高血压药(例如

)、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、抗生素、抗糖尿病药(例如二甲双胍(metformin)、PPARγ活化剂、磺酰脲、胰岛素、醛糖还原酶抑制剂(ARI)和山梨醇脱氢酶抑制剂(SDI))、阿斯匹林(乙酰水杨酸)与烟酸，及其组合。

任何HMG-CoA还原酶抑制剂可使用于本发明的组合方面。术语HMG-CoA还原酶抑制剂指的是抑制羟甲基戊二酰基-辅酶A通过酶HMG-CoA还原酶催化而生物转化成3,5-二羟基-3-甲基戊酸的化合物。这种抑制易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如Meth.Enzymol.,71：455-509(1981)及其中引用的参考文献)。多种这些化合物在下文被描述和提及，但是，其它HMG-CoA还原酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的。美国专利4,231,938(其公开内容被并于本文作为参考)公开属于曲霉(Aspergillus)属的微生物培养后分离的某些化合物，例如洛伐他汀(Iovastatin)。美国专利4,444,784(其公开内容被并于本文作为参考)也公开前述化合物的合成衍生物，例如辛伐他汀(simvastatin)。美国专利4,739,073(其公开内容被并于本文作为参考)也公开某些取代的吲哚，例如氟伐他汀(fluvastatin)。美国专利4,346,227(其公开内容被并于本文作为参考)也公开ML-236B衍生物，例如帕伐他汀(pravastatin)。EP-491226A(其公开内容被并于本文作为参考)也公开某些吡啶基二羟基庚烯酸类，例如西利伐他汀(cerivastatin)。此外，美国专利5,273,995(其公开内容被并于本文作为参考)公开某些6-[2-(取代-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮，例如阿伐他汀(atorvastatin)，及其任何药学上可接受的形式(即

)。其它HMG-CoA还原酶抑制剂包括罗苏伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)。他汀类(statin)也包括以下化合物，例如公开于U.S.RE37,314E中的罗苏伐他汀、公开于EP 304063B1和US 5,011,930中的匹伐他汀；公开于U.S.3,983,140中的美伐他汀(mevastatin)；公开于U.S.4,448,784和U.S.4,450,171中的威洛他汀(velostatin)；公开于U.S.4,804,770中的致密素；公开于欧洲专利申请公开号738510A2中的达伐他汀(dalvastatin)；公开于欧洲专利申请公开号363934A1中的弗因多斯他汀(fluindostatin)；及公开于U.S.4,450,171中的二氢致密素。

任何PPAR调节剂可用于本发明的组合方面中。术语PPAR调节剂指在哺乳动物特别是人类中，调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)活性的化合物。这种调节易于由本领域普通技术人员根据文献上的已知标准分析法检测。认为，这类化合物通过调节PPAR受体而调节涉及脂质与葡萄糖新陈代谢作用的关键基因的转录，例如在脂肪酸氧化作用中的那些，以及涉及高密度脂蛋白(HDL)装配的那些(例如载脂蛋白AI基因转录)，因此降低全身脂肪并增加HDL胆固醇。由于其活性，这类化合物在哺乳动物特别是人类中，也降低甘油三酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇，及其相关成分例如载脂蛋白B的血浆水平，以及增加HDL胆固醇与载脂蛋白AI的血浆水平。因此，这类化合物可用于治疗与矫正发现与动脉粥样硬化及心血管疾病的发展和发生相关的各种血脂障碍，包括低α脂蛋白症与血甘油三酯过多。多种这些化合物在下文描述并提及，但是，其它是本领域普通技术人员所已知的。国际公布WO 02/064549和WO 02/064130、美国专利申请号10/720,942和美国专利申请号60/552,114公开了某些化合物，其为PPAR α活化剂。

任何其它PPAR调节剂可用于本发明的组合方面中。特别是，PPARβ和/或PPARγ的调节剂可与本发明化合物组合使用。PPAR抑制剂的实例描述于US 2003/0225158中，例如{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄基]氧基)-苄基硫烷基(sulfanyl)]-苯氧基}-乙酸。

任何MTP/Apo B(微粒体甘油三酯转运蛋白和/或载脂蛋白B)分泌抑制剂，可应用于本发明的组合方面中。术语MTP/Apo B分泌抑制剂指抑制甘油三酯、胆固醇基酯及磷脂分泌的化合物。这类抑制易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如Wetterau,J.R.,Science,258：999(1992))。多种这类化合物在下文描述并提及，但是，其它MTP/Apo B分泌抑制剂是本领域普通技术人员已知的，包括英普他派(implitapride)(Bayer)，及其它化合物，例如在WO 96/40640和WO 98/23593(两篇示例性出版物)中所公开的。例如，下述MTP/Apo B分泌抑制剂特别有用：4'-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-[1,2,4,]三唑-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；4'-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-乙酰氨基-乙基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；(2-{6-[(4'-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯；4'-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；4'-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2,2-二苯基-乙基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；4'-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-乙氧基-乙基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4'-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；(S)-2-[(4'-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；1H-吲哚-2-甲酰胺、1-甲基-N-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基]-5-[[[4'-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-2-基]羰基]氨基]；及N-[(1S)-2-(苄基甲氨基)-2-氧代-1-苯乙基]-1-甲基-5-[[[4'-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。

任何HMG-CoA合成酶抑制剂可用于本发明的组合方面中。术语HMG-CoA合成酶抑制剂指抑制羟甲基戊二酰基-辅酶A通过酶HMG-CoA合成酶催化而从乙酰基-辅酶A和乙酰乙酰基-辅酶A生物合成的化合物。这种抑制易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(Meth.Enzymol.,35：155-160(1975)；Meth.Enzymol.,110：19-26(1985)及其中引用的参考文献)。多种这类化合物在下文被描述并提及，但是，其它HMG-CoA合成酶抑制剂为本领域普通技术人员已知。美国专利5,120,729公开某些β-内酰胺衍生物。美国专利5,064,856公开某些由培养微生物(MF5253)制成的螺内酯(spiro-lactone)衍生物。美国专利4,847,271公开某些氧杂环丁烷化合物，例如11-(3-羟甲基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基)-3,5,7-三甲基-2,4-十一碳二烯酸衍生物。

任何降低HMG-CoA还原酶基因表达的化合物，可用于本发明的组合方面中。这类药剂可以是HMG-CoA还原酶转录抑制剂，其阻断DNA的转录，或者可以是翻译抑制剂，其防止或降低将对HMG-CoA还原酶进行编码的mRNA翻译到蛋白质中。这类化合物可以直接地影响转录或翻译，或可在胆固醇生物合成级联中被一种或多种酶生物转化成具有前文所提及活性的化合物，或可导致具有前文所提及活性的异戊二烯新陈代谢产物的累积。这类化合物可通过抑制位点-1蛋白酶(SIP)活性或催动氧固醇(oxysterol)受体或SCAP，通过降低SREBP(固醇受体结合蛋白)水平，而引起该作用。这类调节易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(Meth.Enzymol.,110：9-19(1985))。数种化合物在下文被描述并提及，但是，HMG-CoA还原酶基因表达的其它抑制剂是本领域普通技术人员已知的。美国专利5,041,432公开了某些15-取代的羊毛固醇衍生物。抑制HMG-CoA还原酶合成的其它氧化固醇，由E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.,32：357-416(1993))进行了讨论。

具有作为CETP抑制剂活性的任何化合物，可用作本发明组合疗法方面中的第二种化合物。术语CETP抑制剂指抑制各种胆固醇基酯类与甘油三酯的胆固醇酯转运蛋白(CETP)介导的从HDL输送到LDL和VLDL的化合物。这类CETP抑制活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如美国专利6,140,343)。多种CETP抑制剂是本领域普通技术人员已知的，例如在美国专利6,140,343和6,197,786中公开的。公开于这些专利中的CETP抑制剂包括化合物例如[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基苄基)甲氧基羰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(妥西卓比(torcetrapib))。CETP抑制剂也描述于美国专利6,723,752中，其包括多种CETP抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇。而且，本文所包含的CETP抑制剂也被描述于美国专利申请号10/807,838和PCT公开号WO2006/090250中。美国专利5,512,548公开某些多肽衍生物，具有作为CETP抑制剂的活性，然而胆固醇基酯的某些CETP-抑制玫瑰酮内酯衍生物与含磷酸盐类似物分别公开于J.Antibiot.49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.,6：1951-1954(1996)中。

任何角鲨烯合成酶抑制剂可用于本发明的组合方面中。术语角鲨烯合成酶抑制剂指抑制由酶角鲨烯合成酶所催化的2个分子法尼焦磷酸缩合形成角鲨烯的化合物。这类抑制易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(Meth.Enzymol.,15：393-454(1969)和Meth.Enzymol.,110：359-373(1985)及包含于其中的参考文献)。多种这些化合物在下文被描述并提及，但是其它角鲨烯合成酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的。美国专利5,026,554公开包含萨拉哥酸(zaragozic acid)的微生物MF5465(ATCC 74011)的发酵产物。其它授予专利权的角鲨烯合成酶抑制剂的综述已被汇编(Curr.Op.Ther.Patent,861-864(1993))。

任何角鲨烯环氧酶抑制剂可用于本发明的组合方面中。术语角鲨烯环氧酶抑制剂指抑制角鲨烯与分子氧通过酶角鲨烯环氧化酶催化而生物转化成角鲨烯-2,3-环氧化物的化合物。这类抑制易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(Biochim.Biophys.Acta 794：466-471(1984))。多种这类化合物在下文被描述并提及，但是其它角鲨烯环氧化酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的。美国专利5,011,859与5,064,864公开角鲨烯的某些氟基类似物。EP公开395,768A公开某些取代的烯丙基胺衍生物。PCT公开WO 93/12069A公开某些氨基醇衍生物。美国专利5,051,534公开某些环丙基氧基-角鲨烯衍生物。

任何角鲨烯环化酶抑制剂可在本发明的组合方面中作为第二种成分使用。术语角鲨烯环化酶抑制指抑制角鲨烯-2,3-环氧化物通过酶角鲨烯环化酶催化而生物转化成羊毛固醇的化合物。这类抑制易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(FEBS Lett.,244：347-350(1989))。此外，在下文描述和提及的化合物是角鲨烯环化酶抑制剂，但是其它角鲨烯环化酶抑制剂也是为本领域普通技术人员已知的。PCT公开WO 94/10150公开某些1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢-5,5,8(β)-三甲基-6-异喹啉胺衍生物，例如N-三氟乙酰基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢-2-烯丙基-5,5,8(β)-三甲基-6(β)-异喹啉胺。法国专利公开2697250公开某些β,β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物，例如1-(1，5,9-三甲基癸基)-β,β-二甲基-4-哌啶乙醇。

任何结合的角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂可在本发明的组合方面作为第二种成分使用。术语结合的角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂指的是抑制角鲨烯通过角鲨烯-2,3-环氧化物中间物生物转化成羊毛固醇的化合物。在一些分析中，不能区别角鲨烯环氧化酶抑制剂与角鲨烯环化酶抑制剂，但是这些分析为本领域普通技术人员所认知。因此，通过结合的角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂的抑制，易于由本领域普通技术人员，根据前文所提及的关于角鲨烯环化酶或角鲨烯环氧化酶抑制剂的标准分析法测定。多种这些化合物在下文被描述并提及，但是其它角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的。美国专利5,084,461和5,278,171公开某些azadecalin衍生物。EP公开468,434公开了某些哌啶基醚和硫醚衍生物，例如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜和2-(1-哌啶基)乙基乙硫醚。PCT公开WO 94/01404公开了某些酰基哌啶，例如1-(1-氧代戊基-5-苯硫基)-4-(2-羟基-1-甲基)-乙基)哌啶。美国专利5,102,915公开了某些环丙基氧基-角鲨烯衍生物。

本发明化合物也可与天然生成的化合物联合施用，该天然生成的化合物通过不同于CETP抑制剂的途径，用来降低血浆LDL胆固醇水平或提升血浆HDL水平。这些天然生成的化合物通常被称为营养药物，且包括例如大蒜萃取物和烟酸。烟酸是特别吸引人的二级药剂，用于与CETP抑制剂组合，因为其也提高HDL胆固醇水平。而且，烟酸降低LDL胆固醇和甘油三酯。因此，烟酸和CETP抑制剂的组合不仅提供增强HDL-提升功效的潜力，其通过降低LDL胆固醇与甘油三酯，在整体心血管危险曲线上产生极有利的移动。烟酸的各种剂型是商业上可得的。立即释放烟酸可在药房或健康食品店的柜台上购买。烟酸的缓释型是可获得的并被称为Niaspan。烟酸也可与其它治疗剂——例如洛伐他汀(Iovastatin)，一种HMG-CoA还原酶抑制剂——组合。与洛伐他汀的这种组合疗法被称为ADVICOR^TM(Kos Pharmaceuticals Inc.)。在长期临床试验中，烟酸无论是作为单一疗法或与HMG-CoA还原酶抑制剂组合，已被证实降低心血管事件、心血管死亡以及所有病因的死亡率。

任何胆固醇吸收抑制剂可在本发明的组合方面中作为其它成份使用。术语胆固醇吸收抑制指化合物阻止包含在肠的腔管内的胆固醇进入肠细胞中，和/或从肠细胞内进入淋巴系统中和/或进入血流中的能力。这种胆固醇吸收抑制活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如J.Lipid Res.,34：377-395(1993))。胆固醇吸收抑制剂是本领域普通技术人员已知的，且描述于例如PCTWO 94/00480中。近来批准的胆固醇吸收抑制剂的实例是ZETIA^TM(依泽替米贝(ezetimibe))(Schering-Plough/Merck)。

任何ACAT抑制剂可用于本发明的组合疗法方面中。术语ACAT抑制剂指抑制饮食胆固醇通过酶酰基CoA:胆固醇酰基转移酶而胞内酯化的化合物。这类抑制易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测，例如Heider等人在J.Lipid Res.,24：1127(1983)中所述的方法。多种这些化合物是本领域普通技术人员已知的，例如美国专利5,510,379公开某些羧基磺酸盐，而WO 96/26948和WO 96/10559都公开了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。ACAT抑制剂的实例包括化合物如阿伐麦布(Avasimibe)(Pfizer)、CS-505(Sankyo)及依鲁麦布(Eflucimibe)(Ell Lilly和Pierre Fabre)。

脂肪酶抑制剂可用于本发明的组合疗法方面中。脂肪酶抑制剂是抑制饮食甘油三酯或血浆磷脂代谢切割为游离脂肪酸和相应的甘油酯(例如EL、HL等)的化合物。在正常生理条件下，脂肪分解经两步过程发生，其涉及脂肪酶的活化丝氨酸部分的酰化作用。这导致脂肪酸-脂肪酶半缩醛中间体的产生，其接着被切割以释放甘油二酯。在进一步脱酰基作用后，脂肪酶-脂肪酸中间体被切割，而形成游离脂肪酶、甘油酯及脂肪酸。在肠中，所形成的游离态脂肪酸与单酸甘油酯被并入胆汁酸-磷脂微胞中，其接着在小肠刷状边界的水平处被吸收。微胞最后作为乳糜微粒进入末梢循环。这种脂肪酶抑制活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如Meth.Enzymol.286：190-231)。胰脂肪酶介导从甘油三酯的1-和3-碳位置代谢切割脂肪酸。摄取的脂肪通过胰脂肪酶新陈代谢的主要位置是在十二指肠与邻近的空肠中，其经常在上方小肠中以分解脂肪所必须量的巨大过量分泌。由于胰脂肪酶为饮食甘油三酯吸收所需要的主要酶，所以抑制剂具有治疗肥胖及其它相关病症的有效性。这种胰脂肪酶抑制活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如Meth.Enzymol.286：190-231)。

胃脂肪酶是免疫学上独特的脂肪酶，其负责大约10至40%饮食脂肪的消化。响应于机械刺激、食物摄取、脂肪餐饮存在或通过交感神经剂，而分泌胃脂肪酶。摄取脂肪的胃脂肪分解在提供在肠中触发胰脂肪酶活性所需要的脂肪酸方面具有生理学重要性，并且在多种与胰机能不全相关的生理学与病理学病症中对于脂肪吸收具有重要性。参阅，例如Abrams,C.K.等人,Gastroenterology(胃肠病学),92：125(1987)。这类胃脂肪酶抑制活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如Meth.Enzymol.,286：190-231)。

多种胃和/或胰脂肪酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的。优选的脂肪酶抑制剂是选自泥泊司他汀(lipstatin)、四氢泥泊司他汀(奥利司他(orlistat))、缬氨内酯(valilactone)、抑酯酶素(esterastin)、厄比内酯(ebelactone)A及厄比内酯(ebelactone)B的抑制剂。化合物四氢泥泊司他汀特别优选。脂肪酶抑制剂N-3-三氟甲基苯基-N'-3-氯-4'-三氟甲基苯基脲及其相关的各种脲衍生物，被公开于美国专利4,405,644中。脂肪酶抑制剂酯拉新(esteracin)被公开于美国专利4,189,438和4,242,453中。脂肪酶抑制剂环-O,O'-[(1,6-己二基)-双-(亚胺基羰基)]二肟，及其相关的各种双(亚胺基羰基)二肟，可根据Petersen等人,Liebig's Annalen,562：205-229(1949)中所述制备。

多种胰脂肪酶抑制剂在下文描述。胰脂肪酶抑制剂泥泊司他汀——(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰基氧基]-2-己基-3-羟基-7,10-十六酸内酯——和四氢泥泊司他汀(奥利司他(orlistat))——(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰基氧基]-2-己基-3-羟基-十六烷1,3酸内酯——以及种种取代的N-甲酰基白氨酸衍生物及其立体异构体，被公开于美国专利4,598,089中。例如，四氢泥泊司他汀根据例如在美国专利5,274,143；5,420,305；5,540,917；及5,643,874中所述制备。胰脂肪酶抑制剂FL-386，1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯磺酰基)氧基]乙酮，及其相关的种种取代的磺酸盐衍生物，被公开于美国专利4,452,813中。胰脂肪酶抑制剂WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯，及其相关的各种氨基甲酸酯类与药学上可接受的盐，被公开于美国专利5,512,565；5,391,571及5,602,151中。胰脂肪酶抑制剂缬氨内酯及其通过放线菌属菌（Actinomycetes）菌株MG147-CF2的微生物培养的制备方法，被公开于Kitahara等人的J.Antibiotics,40(11)：1647-1650(1987)中。胰脂肪酶抑制剂厄比内酯A和厄比内酯B及其通过放线菌属菌株MG7-G1的微生物培养的制备方法，被公开于Umezawa等人的J.Antibiotics,33：1594-1596(1980)中。厄比内酯A与B抑制单酸甘油酯形成的用途，被公开于1996年6月4日公开的日本专利公开08-143457中。

其它市售的用于血脂过多——包括高胆固醇血症，且预期有助于预防或治疗动脉粥样硬化的化合物，包括胆汁酸多价螯合剂，例如

及

和纤维酸衍生物，例如

及

糖尿病可通过对具有糖尿病(尤其是II型)、胰岛素抗性(insulinresistance)、受损的葡萄糖耐受性(impaired glucose tolerance)、代谢综合征（metabolic syndrome）或其类似病症，或任何糖尿病并发症，例如神经病、肾病、视网膜病或白内障的患者联合施用治疗有效量的本发明化合物和可用于治疗糖尿病的其它药剂(例如胰岛素)，进行治疗。这包括本文中所述的抗糖尿病剂(和特定药剂)种类。

任何肝糖磷酸化酶抑制剂可作为第二种药剂和本发明化合物联合使用。术语肝糖磷酸化酶抑制剂指抑制肝糖通过酶肝糖磷酸化酶催化而生物转化成葡萄糖-1-磷酸盐的化合物。这类肝糖磷酸化酶抑制活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如J.Med.Chem.41：2934-2938(1998))。多种肝糖磷酸化酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的，包括在WO 96/39384和WO 96/39385中所述的。

任何醛糖还原酶抑制剂可与本发明化合物联合使用。术语醛糖还原酶抑制剂指抑制葡萄糖经酶醛糖还原酶催化而生物转化成山梨糖醇的化合物。醛糖还原酶抑制易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如J.Malone,"RedCell Sorbital，an Indicator of Diabetic Control",Diabetes,29：861-864(1980))。多种醛糖还原酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的，例如在美国专利6,579,879中所述的，其包括6-(5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。

任何山梨糖醇脱氢酶抑制剂可与本发明化合物联合使用。术语山梨糖醇脱氢酶抑制剂指抑制山梨糖醇通过酶山梨糖醇脱氢酶催化而生物转化成果糖的化合物。此种山梨糖醇脱氢酶抑制剂活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如Analyt.Biochem.,280：329-331(2000))。多种山梨糖醇脱氢酶抑制剂是已知的，例如美国专利5,728,704和5,866,578公开了通过抑制酶山梨糖醇脱氢酶以治疗或预防糖尿病并发症的化合物和方法。

任何葡糖苷酶抑制剂可与本发明化合物联合使用。葡糖苷酶抑制剂抑制复杂碳水化合物被糖苷水解酶，例如淀粉酶或麦芽糖酶，酶解成生物可利用的单纯糖类，例如葡萄糖。葡糖苷酶的快速代谢作用，特别是在摄取高含量碳水化合物之后，会造成饮食性高血糖(alimentary hyperglycemia)状态，其在肥胖或糖尿病患者中导致胰岛素分泌增强，脂肪合成增加，及脂肪降解降低。在这类高血糖之后，经常发生低血糖，这是由于存在增大含量的胰岛素。此外，已知留在胃中的食糜会促进胃液产生，其引发或有利于胃炎或十二指肠溃疡的发展。因此，已知葡糖苷酶抑制剂在加速碳水化合物通过胃，及抑制葡萄糖自肠吸收方面具有用途。而且，碳水化合物转化成脂肪组织的脂质和饮食性脂肪随后并入脂肪组织沉积物中因此被降低或延迟，其具有降低或预防由此造成的有害异常的伴随益处(concomitant benefit)。这类葡糖苷酶抑制活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如Biochemistry,8：4214(1969))。一般优选的葡糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂为抑制淀粉或糖原酶降解成为麦芽糖的葡糖苷酶抑制剂。这类淀粉酶抑制活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如Meth.Enzymol.,1：149(1955))。这类酶降解的抑制有利于降低生物可利用糖类包括葡萄糖与麦芽糖的量，及由此造成的伴随有害状态。

多种葡糖苷酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的，并且在下面提供实例。优选葡糖苷酶抑制剂是选自阿卡波糖、脂解素（adiposine）、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、卡格列波糖(camiglibose)、天达米斯特(tendamistate)、萃他汀(trestatin)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)和沙玻他汀(salbostatin)的抑制剂。葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖及其相关的各种氨基糖衍生物，分别公开于美国专利4,062,950和4,174,439中。葡糖苷酶抑制剂脂解素公开于美国专利4,254,256中。葡糖苷酶抑制剂伏格列波糖，3,4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇，及其相关的各种N-取代的拟氨基糖，公开于美国专利4,701,559中。葡糖苷酶抑制剂米格列醇，(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5哌啶三醇，及其相关的各种3,4,5-三羟基哌啶，公开于美国专利4,639,436中。葡糖苷酶抑制剂乙格列酯，对-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶并]乙氧基]-苯甲酸乙酯，其相关的各种衍生物及其药学上可接受的酸加成盐，公开于美国专利5,192,772中。葡糖苷酶抑制剂MDL-25637，2,6-二脱氧-7-O-β-D-吡喃葡萄糖基-2,6-亚胺基-D-甘油基-L-葡萄糖基-庚糖醇，其相关的各种同构二醣(homodisaccharide)和其药学上可接受的酸加成盐，公开于美国专利4,634,765中。葡糖苷酶抑制剂卡格列波糖，甲基6-脱氧-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶并]-(α-D-吡喃葡糖苷倍半水合物，其相关的脱氧-野尻霉素(nojirimycin)衍生物，其各种药学上可接受的盐，及关于其制备的合成方法，公开于美国专利5,157,116和5,504,078中。葡糖苷酶抑制剂沙玻他汀及其相关的各种拟醣（pseudosaccharide），公开于美国专利5,091,524中。

多种淀粉酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的。淀粉酶抑制剂天达米斯特及其相关的各种环状肽，公开于美国专利4,451,455中。淀粉酶抑制剂AI-3688及其相关的各种环状多肽，公开于美国专利4,623,714中。淀粉酶抑制剂萃他汀，包括萃他汀A、萃他汀B和萃他汀C的混合物，及其相关的各种含海藻糖的氨基糖类，公开于美国专利4,273,765中。

其它抗糖尿病化合物——其可作为第二种药剂与本发明化合物联合使用——包括例如下列：双缩胍类(例如二甲双胍(metformin))、胰岛素促分泌素(例如磺酰基脲类与葛林奈类(glinides))、葛塔宗类(glitazones)、非葛塔宗PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、DPP-IV抑制剂、PDE5抑制剂、GSK-3抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、f-1,6-BPase的抑制剂(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC 2993，也称为醋酸艾塞那肽-4(exendin-4))、胰岛素及胰岛素拟似物(Merck天然产物)。其它实例包括PKC-β抑制剂和AGE破碎剂。

本发明化合物可与抗肥胖剂联合使用。任何抗肥胖剂可在这类组合中作为第二种药剂使用，并且在本文中提供实例。这类抗肥胖活性易于由本领域普通技术人员，根据本领域中已知的标准分析法检测。

适当的抗肥胖剂包括苯丙醇胺（phenylpropanolamine）、麻黄碱(ephedrine)、假麻黄碱(pseudoephedrine)、吩特明(phentermine)、β3肾上腺素能受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(载脂蛋白B/MTP)抑制剂(apolipoprotein-B secretion/microsomal triglyceride transfer protein)、MCR-4-激动剂、缩胆囊素-A(cholecystokinin-A)(CCK-A)激动剂、一元胺再吸收抑制剂(monoamine reuptake inhibitors)(例如希布拉胺(sibutramine))、拟交感神经药(sympathomimetic agents)、5-羟色胺能剂(serotoninergic agent)、大麻素受体(cannabinoid receptor)(CB-1)拮抗剂(例如在美国专利5,624,941(SR-141,716A)中所述的利莫那班(rimonabant))，嘌呤化合物，例如在美国专利公开号2004/0092520中所述的；吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪化合物，例如在美国非临时专利申请号10/763,105中所述的；和双环状吡唑基和咪唑基化合物，例如在美国临时申请号60/518,280中所述的，多巴胺激动剂(例如溴麦角环)、促黑素受体类似物、5HT2c激动剂、黑色细胞聚集激素（melanocyte-concentrating hormone）拮抗剂、瘦蛋白（leptin）(OB蛋白质)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如四氢制胰脂菌素，即奥丽斯特(orlistat))、铃蟾肽(bombesin)激动剂、减食欲剂（anorectic agent）(例如铃蟾肽(bombesin)激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺剂、脱氢表雄甾酮（dehydroepiandrosterone）或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、尿皮质素（urocortin）结合蛋白拮抗剂、类胰高血糖素肽-1(glucagons-like peptide-1)受体激动剂、睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factors）(例如Axokine^TM)、人类刺豚鼠相关蛋白(human agouti-related proteins)(AGRP)、葛瑞林(ghrelin)受体拮抗剂、组织胺3受体拮抗剂或逆激动剂、神经介素(neuromedin)U受体激动剂等。利莫那班(SR-141,716A，也已知为商标名Acomplia^TM，可得自Sanofi-Aventis)可按美国专利5,624,941中所述制备。其它适当的CB-1拮抗剂包括在美国专利号5,747,524、6,432,984和6,518,264；美国专利公开号US2004/0092520,US2004/0157839,US2004/0214855和US2004/0214838；美国专利申请序列号10/971,599；及PCT专利公开号WO 02/076949,WO 031075660,WO 04/048317,WO 04/013120和WO 04/012671中所述的。

作为抗肥胖剂使用的优选载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂，是肠选择性MTP抑制剂，例如在美国专利6,720,351中所述的洛塔派(dirlotapide)；在美国专利5,521,186和5,929,075中所述的4-(4-(4-(4-((2-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)甲基)-2-(4-氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-仲-丁基-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(R103757)；和在美国专利6,265,431中所述的英普他派(implitapide)(BAY 13-9952)。如本文使用的术语"肠选择性"指MTP抑制剂相对于全身曝露，更高曝露于胃肠组织。

任何甲状腺拟似物可作为第二种药剂，与本发明化合物联合使用。这类甲状腺拟似物活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如Atherosclerosis,126：53-63(1996))。多种拟甲状腺剂是本领域普通技术人员已知的，例如在美国专利4,766,121；4,826,876；4,910,305；5,061,798；5,284,971；5,401,772；5,654,468；和5,569,674中公开的。其它抗肥胖剂包括西布曲明(sibutramine)——其可按美国专利4,929,629中所述制造，和溴麦角环肽——其可按美国专利3,752,814和3,752,888中所述制造。

本发明化合物也可与其它抗高血压剂联合使用。任何抗高血压剂可在这类组合中作为第二种药剂使用，并且在本文中提供实例。这类抗高血压活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如血压测量)。

目前市售含有抗高血压剂的产品的实例，包括钙通道阻滞剂，例如

Procardia

和Plendile；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如

和

氨氯地平(amlodipine)及相关二氢吡啶化合物作为有效抗局部缺血与抗高血压剂，公开于美国专利4,572,909中。美国专利4,879,303公开氨氯地平苯磺酸盐(亦称为氨氯地平苯磺酸酯)。氨氯地平与氨氯地平苯磺酸酯是有效且长持续性钙通道阻滞剂。因此，氨氯地平、氨氯地平苯磺酸酯、氨氯地平顺丁烯二酸酯及氨氯地平的其它药学上可接受的酸加成盐类，具有作为抗高血压剂和作为抗局部缺血剂的用途。氨氯地平苯磺酸酯目前以销售。

钙通道阻滞剂，其在本发明之范围内，包括但不限于：苄普地尔(bepridil)，其可按美国专利3,962,238或美国重新颁予号30,577中公开的制备；克仑硫卓(clentiazem)，其可按美国专利4,567,175中公开的制备；地尔硫卓(diltiazem)、苯乙二苯丙胺（芬地林，fendiline），其可按美国专利3,262,977中公开的制备；加洛帕米(gallopamil)，其可按美国专利3,261,859中公开的制备；咪拉地尔米(mibefradil)，其可按美国专利4,808,605中公开的制备；心可定(prenylamine)，其可按美国专利3,152,173中公开的制备；司莫地尔(semotiadil)，其可按美国专利4,786,635中公开的制备；特罗地林(terodiline)，其可按美国专利3,371,014中公开的制备；异博定(verapamil)，其可按美国专利3,261,859中公开的制备；亚兰尼平(aranipine)，其可按美国专利4,572,909中公开的制备；巴尼地平(barnidipine)，其可按美国专利4,220,649中公开的制备；贝尼地平(benidipine)，其可按欧洲专利申请公开号106,275中公开的制备；西尼地平(cilnidipine)，其可按美国专利4,672,068中公开的制备；依福地平(efonidipine)，其可按美国专利4,885,284中公开的制备；依高地平(elgodipine)，其可按美国专利4,952,592中公开的制备；费乐地平(felodipine)，其可按美国专利4,264,611中公开的制备；依拉地平(isradipine)，其可按美国专利4,466,972中公开的制备；拉西地平(lacidipine)，其可按美国专利4,801,599中公开的制备；乐卡地平(lercanidipine)，其可按美国专利4,705,797中公开的制备；马尼地平(manidipine)，其可按美国专利4,892,875中公开的制备；尼卡地平(nicardipine)，其可按美国专利3,985,758中公开的制备；硝苯地平(nifedipine)，其可按美国专利3,485,847中公开的制备；尼伐地平(nilvadipine)，其可按美国专利4,338,322中公开的制备；尼莫地平(nimodipine)，其可按美国专利3,799,934中公开的制备；尼索地平(nisoldipine)，其可按美国专利4,154,839中公开的制备；尼群地平(nitrendipine)，其可按美国专利3,799,934中公开的制备；桂利嗪（cinnarizine），其可按美国专利2,882,271中公开的制备；氟苯桂嗪(flunarizine)，其可按美国专利3,773,939中公开的制备；利多氟嗪(lidoflazine)，其可按美国专利3,267,104中公开的制备；洛美利嗪(Iomerizine)，其可按美国专利4,663,325中公开的制备；苄环庚烷，其可按匈牙利专利151,865中公开的制备；依他苯酮(etafenone)，其可按德国专利1,265,758中公开的制备；及心舒宁(perhexiline)，其可按英国专利1,025,578中公开的制备。

血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)，其在本发明之范围内，包括但不限于：阿拉普利(alacepril)，其可按美国专利4,248,883中公开的制备；贝那普利(benazepril)，其可按美国专利4,410,520中公开的制备；卡托普利(captopril)，其可按美国专利4,046,889和4,105,776中公开的制备；西洛普利(ceronapril)，其可按美国专利4,462,790中公开的制备；地拉普利(delapril)，其可按美国专利4,385,051中公开的制备；恩纳普利(enalapril)，其可按美国专利4,374,829中公开的制备；福森普利(fosinopril)，其可按美国专利4,337,201中公开的制备；衣马达普利(imadapril)，其可按美国专利4,508,727中公开的制备；赖诺普利(lisinopril)，其可按美国专利4,555,502中公开的制备；莫维托普利(moveltopril)，其可按比利时专利893,553中公开的制备；哌林多普利(perindopril)，其可按美国专利4,508,729中公开的制备；喹那普利(quinapril)，其可按美国专利4,344,949中公开的制备；雷米普利(ramipril)，其可按美国专利4,587,258中公开的制备；螺普利(spirapril)，其可按美国专利4,470,972中公开的制备；替莫普利(temocapril)，其可按美国专利4,699,905中公开的制备；和群多普利(trandolapril)，其可按美国专利4,933,361中公开的制备。

血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)，其在本发明之范围内，包括但不限于：坎地沙坦(candesartan)，其可按美国专利5,196,444中公开的制备；伊普沙坦(eprosartan)，其可按美国专利5,185,351中公开的制备；依贝沙坦(irbesartan)，其可按美国专利5,270,317中公开的制备；依奥沙坦（Iosartan），其可按美国专利案号5,138,069中公开的制备；和缬沙坦(valsartan)，其可按美国专利5,399,578中公开的制备。

β-肾上腺素能受体阻断剂(beta-或β-阻断剂)，其在本发明之范围内，包括但不限于：醋丁酰心安(acebutolol)，其可按美国专利3,857,952中公开的制备；烯丙心安(alprenolol)，其可按荷兰专利申请6,605,692中公开的制备；氨磺洛尔(amosulalol)，其可按美国专利4,217,305中公开的制备；阿罗洛尔(arotinolol)，其可按美国专利3,932,400中公开的制备；阿替洛尔(atenolol)，其可按美国专利3,663,607或3,836,671中公开的制备；苯呋洛尔(befunolol)，其可按美国专利3,853,923中公开的制备；被他洛尔(betaxolol)，其可按美国专利4,252,984中公开的制备；贝凡洛尔(bevantolol)，其可按美国专利3,857,981中公开的制备；必索洛尔(bisoprolol)，其可按美国专利4,171,370中公开的制备；波引洛尔(bopindolol)，其可按美国专利4,340,541中公开的制备；布库洛尔(bucumolol)，其可按美国专利3,663,570中公开的制备；丁呋心安(bufetolol)，其可按美国专利3,723,476中公开的制备；丁呋洛尔(bufuralol)，其可按美国专利3,929,836中公开的制备；丁苄腈心安(bunitrolol)，其可按美国专利3,940,489与3,961,071中公开的制备；氯甲苯心安(buprandolol)，其可按美国专利3,309,406中公开的制备；布剔罗星(butiridine)盐酸盐，其可按法国专利1,390,056中公开的制备；丁非洛尔(butofilolol)，其可按美国专利4,252,825中公开的制备；咔唑心安(carazolol)，其可按德国专利2,240,599中公开的制备；喹酮心安(carteolol)，其可按美国专利3,910,924中公开的制备；卡维地洛(carvedilol)，其可按美国专利4,503,067中公开的制备；塞利路尔(celiprolol)，其可按美国专利4,034,009中公开的制备；西他洛尔(cetamolol)，其可按美国专利4,059,622中公开的制备；氯拉洛尔(cloranolol)，其可按德国专利2,213,044中公开的制备；地来洛尔(dilevalol)，其可按Clifton等人,J.Med.Chem.,25：670(1982)中公开的制备；依泮洛尔(epanolol)，其可按欧洲专利公报申请号41,491中公开的制备；茚心安(indenolol)，其可按美国专利4,045,482中公开的制备；拉贝洛尔(labetalol)，其可按美国专利4,012,444中公开的制备；左布诺洛尔(levobunolol)，其可按美国专利4,463,176中公开的制备；甲吲洛尔(mepindolol)，其可按Seeman等人,Heir.Chim.Acta,54：241(1971)中公开的制备；美替洛尔(metipranolol)，其可按捷克专利申请号128,471中公开的制备；美多心安(metoprolol)，其可按美国专利3,873,600中公开的制备；甲氧苯心安(moprolol)，其可按美国专利3,501,7691中公开的制备；纳多洛尔(nadolol)，其可按美国专利3,935,267中公开的制备；萘肟心安(nadoxolol)，其可按美国专利3,819,702中公开的制备；奈比洛尔(nebivalol)，其可按美国专利4,654,362中公开的制备；尼普地罗(nipradilol)，其可按美国专利4,394,382中公开的制备；烯丙氧心安(oxprenolol)，其可按英国专利1,077,603中公开的制备；伯布洛尔(perbutolol)，其可按美国专利3,551,493中公开的制备；心得静(pindolol)，其可按瑞士专利469,002和472,404中公开的制备；心得宁(practolol)，其可按美国专利3,408,387中公开的制备；萘乙醇异丙胺（pronethalol），其可按英国专利909,357中公开的制备；普萘洛尔(propranolol)，其可按美国专利3,337,628和3,520,919中公开的制备；索他洛尔(sotalol)，其可按Uloth等人,J.Med.Chem.,9：88(1966)中公开的制备；苏菲那罗(sufinalol)，其可按德国专利2,728,641中公开的制备；塔林多(talindol)，其可按美国专利3,935,259和4,038,313中公开的制备；特他洛尔(tertatolol)，其可按美国专利3,960,891中公开的制备；替索洛尔(tilisolol)，其可按美国专利4,129,565中公开的制备；噻吗洛尔(timolol)，其可按美国专利3,655,663中公开的制备；甲苯心安(toliprolol)，其可按美国专利3,432,545中公开的制备；希苯洛尔(xibenolol)，其可按美国专利4,018,824中公开的制备。

α-肾上腺素能受体阻滞剂(alpha-或α-阻滞剂)，其在本发明之范围内，包括但不限于：氨磺洛尔（amosulalol），其可按美国专利4,217,307中公开的制备；阿罗洛尔(arotinolol)，其可按美国专利3,932,400中公开的制备；达哌唑(dapiprazole)，其可按美国专利4,252,721中公开的制备；多沙唑嗪(doxazosin)，其可按美国专利4,188,390中公开的制备；芬司匹利(fenspiride)，其可按美国专利3,399,192中公开的制备；吲哌胺，其可按美国专利3,527,761中公开的制备；拉贝洛尔(labetolol)；萘哌地尔(naftopidil)，其可按美国专利3,997,666中公开的制备；麦角溴烟酯(nicergoline)，其可按美国专利3,228,943中公开的制备；哌唑嗪(prazosin)，其可按美国专利3,511,836中公开的制备；坦洛新(tamsulosin)，其可按美国专利4,703,063中公开的制备；妥拉唑啉(tolazoline)，其可按美国专利2,161,938中公开的制备；三甲氧唑啉(trimazosin)，其可按美国专利3,669,968中公开的制备；和育亨宾(yohimbine)，其可根据本领域普通技术人员公知的方法从天然来源分离。

在本文使用的术语"血管舒张剂"指包括大脑血管舒张剂、冠状血管舒张剂和末梢血管舒张剂。在本发明范围内的大脑血管舒张剂包括但不限于：苄环烷(bencyclane)；桂利嗪（cinnarizine）；胞二磷胆碱(citicoline)，其可按Kennedy等人,J.Am.Chem.Soc.,77：250(1955)中公开的从天然来源分离，或按Kennedy,J.Biol.Chem.,222：185(1956)中公开的合成；环扁桃酯（cyclandelate），其可按美国专利3,663,597中公开的制备；烟酸三甲环己酯（ciclonicate），其可按德国专利1,910,481中公开的制备；二氯乙酸二异丙胺，其可按英国专利862,248中公开的制备；长春西汀(eburnamonine)，其可按Hermann等人,J.Am.Chem.Soc.,101：1540(1979)中公开的制备；法舒地尔(fasudil)，其可按美国专利4,678,783中公开的制备；苯氧酸二胺(fenoxedil)，其可按美国专利3,818,021中公开的制备；氟苯桂嗪(flunarizine)，其可按美国专利3,773,939中公开的制备；异丁地特(ibudilast)，其可按美国专利3,850,941中公开的制备；苄哌酚醇(ifenprodil)，其可按美国专利3,509,164中公开的制备；洛美利嗪(Iomerizine)，其可按美国专利4,663,325中公开的制备；萘呋胺酯(nafronyl)，其可按美国专利3,334,096中公开的制备；烟胺乙酯（nicametate），其可按Blicke等人,J.Am.Chem.Soc.,64：1722(1942)中公开的制备；麦角溴烟酯，其可按上文公开的制备；尼莫地平(nimodipine)，其可按美国专利3,799,934中公开的制备；罂粟碱（papaverine），其可按Goldberg,Chem.Prod.Chem.News,17：371(1954)中综述的制备；己可可碱(pentifylline)，其可按德国专利860,217中公开的制备；替诺非君(tinofedrine)，其可按美国专利3,563,997中公开的制备；长春花胺，其可按美国专利3,770,724中公开的制备；长春乙酯(vinpocetine)，其可按美国专利4,035,750中公开的制备；和奎尼辛（viquidil），其可按美国专利2,500,444中公开的制备。

在本发明范围内的冠状血管舒张剂，包括但不限于：胺氧三苯(amotriphene)，其可按美国专利3,010,965中公开的制备；地巴唑(bendazol)，其可按J.Chem.Soc.,2426(1958)中公开的制备；苯呋地尔琥珀酸酯（benfurodilhemisuccinate），其可按美国专利3,355,463中公开的制备；苯碘呋酮(benziodarone)，其可按美国专利3,012,042中公开的制备；氯酚嗪（chloracizine），其可按英国专利740,932中公开的制备；乙氧香豆素(chromonar)，其可按美国专利3,282,938中公开的制备；氯苯呋醇(clobenfural)，其可按英国专利1,160,925中公开的制备；硝氯甘油(clonitrate)，其可根据本领域普通技术人员公知的方法从丙二醇制备，例如参阅Annalen,1870,155,165；氯克罗孟(cloricromen)，其可按美国专利4,452,811中公开的制备；地拉齐普(dilazep)，其可按美国专利3,532,685中公开的制备；潘生丁(dipyridamole)，其可按英国专利807,826中公开的制备；氢普拉明(droprenilamine)，其可按德国专利2,521,113中公开的制备；乙酯黄酮(efloxate)，其可按英国专利803,372与824,547中公开的制备；赤藓醇四硝酸酯（erythrityl tetranitrate），其可根据本领域普通技术人员公知的方法，由赤藓醇的硝化制成；依他苯酮(etafenone)，其可按德国专利1,265,758中公开的制备；苯乙二苯丙胺(fendiline)，其可按美国专利3,262,977中公开的制备；吗乙氧苯(floredil)，其可按德国专利2,020,464中公开的制备；丁氧苯胺酯（ganglefene），其可按U.S.S.R.（苏联）专利115,905中公开的制备；己雌酚（hexestrol），其可按美国专利2,357,985中公开的制备；克冠二胺(hexobendine)，其可按美国专利3,267,103中公开的制备；硝乙醇胺(itramin)甲苯磺酸盐，其可按瑞典专利168,308中公开的制备；呋喃并色酮(khellin)，其可按Baxter等人,J.Chem.Soc.,1949,S 30中公开的制备；利多氟嗪(lidoflazine)，其可按美国专利3,267,104中公开的制备；六硝酸甘露醇酯，其可根据本领域普通技术人员公知的方法，由甘露醇硝化作用制备；胡椒双苯嗪(medibazine)，其可按美国专利3,119,826中公开的制备；硝基甘油；四硝酸季戊四醇酯，其可根据本领域普通技术人员公知的方法，由季戊四醇硝化作用制备；戊硝醇(pentrinitrol)，其可按德国专利638,422-3中公开的制备；哌可昔林(perhexilline)，其可按上文公开的制备；吡甲茶碱(pimefylline)，其可按美国专利3,350,400中公开的制备；心可定(prenylamine)，其可按美国专利3,152,173中公开的制备；普罗巴替(propatyl)硝酸盐，其可按法国专利1,103,113中公开的制备；曲匹地尔(trapidil)，其可按东德专利55,956中公开的制备；3-甲色酮(tricromyl)，其可按美国专利2,769,015中公开的制备；三甲氧苄嗪(trimetazidine)，其可按美国专利3,262,852中公开的制备；三硝乙醇胺(trolnitrate)磷酸盐，其可根据本领域普通技术人员公知的方法，由三乙醇胺硝化作用，接着用磷酸沉淀而制备；维司那定(visnadine)，其可按美国专利2,816,118和2,980,699中公开的制备。

在本发明范围内的末梢血管舒张剂，包括但不限于：烟酰胺铝（aluminum nicotinate），其可按美国专利2,970,082中公开的制备；巴美生(bamethan)，其可按Corrigan等人,J.Am.Chem.Soc.,67：1894(1945)中公开的制备；苄环烷（bencyclane），其可按上文公开的制备；贝他司汀(betahistine)，其可按Walter等人,J.Am.Chem.Soc.,63：2771(1941)中公开的制备；舒缓激肽（bradykinin），其可按Hamburg等人,Arch.Biochem.Biophys.,76：252(1958)中公开的制备；溴长春胺(brovincamine)，其可按美国专利4,146,643中公开的制备；丁苯碘胺（bufeniode），其可按美国专利3,542,870中公开的制备；丁咯地尔(buflomedil)，其可按美国专利3,895,030中公开的制备；布他拉胺（butalamine），其可按美国专利3,338,899中公开的制备；环己噻卓酯（cetiedil），其可按法国专利1,460,571中公开的制备；烟酸三甲环己酯(ciclonicate)，其可按德国专利1,910,481中公开的制备；桂哌齐特(cinepazide)，其可按比利时专利730,345中公开的制备；桂利嗪，其可按上文公开的制备；环扁桃酯，其可按上文所述制备；二氯醋酸二异丙胺，其可按上文公开的制备；章鱼唾腺精(eledoisin)，其可按英国专利984,810中公开的制备；苯氧醋二胺(fenoxedil)，其可按上文公开的制备；氟苯桂嗪(flunarizine)，其可按上文公开的制备；灭胆灵(hepronicate)，其可按美国专利3,384,642中公开的制备；苄哌酚醇(Ifenprodil)，其可按上文公开的制备；伊洛前列素(iloprost)，其可按美国专利4,692,464中公开的制备；烟酸肌醇酯，其可按Badgett等人,J.Am.Chem.Soc.,69：2907(1947)中公开的制备；异舒普林(isoxsuprine)，其可按美国专利3,056,836中公开的制备；kallidin(血管舒张素)，其可按Biochem.Biophys.Res.Commun.,6：210(1961)中公开的制备；激肽释放酶（kallikrein），其可按德国专利1,102,973中公开的制备；莫西塞利(moxisylyte)，其可按德国专利905,738中公开的制备；萘呋胺酯，其可按上文公开的制备；烟胺乙酯，其可按上文公开的制备；麦角溴烟酸(nicergoline)，其可按上文公开的制备；烟呋糖酯(nicofuranose)，其可按瑞士专利366,523中公开的制备；苄苯酚胺(nylidrin)，其可按美国专利2,661,372和2,661,373中公开的制备；己可可碱，其可按上文公开的制备；己酮可可碱(pentoxifylline)，其可按美国专利3,422,107中公开的制备；双哌嘧啶(piribedil)，其可按美国专利3,299,067中公开的制备；前列腺素E1，其可由Merck索引,第十二版,Budaveri编著,New Jersey,第1353页(1996)中所提及的任何方法制备；硫辛苄醇(suloctidil)，其可按德国专利2,334,404中公开的制备；妥拉唑啉（tolazoline），其可按美国专利2,161,938中公开的制备；和烟酸占替诺(xanthinol niacinate)，其可按德国专利1,102,750中公开的制备。

在本发明范围内的术语"利尿剂"，指包括利尿苯并噻二嗪衍生物、利尿有机水银剂、利尿嘌呤、利尿类固醇、利尿磺酰胺衍生物、利尿尿嘧啶，及其他利尿剂，例如氨苯胺三嗪（amanozine），其可按奥地利专利168,063中公开的制备；氨氯吡咪(amiloride)，其可按比利时专利639,386中公开的制备；熊果甙（arbutin），其可按Tschitschibabin,Annalen,1930,479,303中公开的制备；氯苯三嗪胺(chlorazanil)，其可按奥地利专利168,063中公开的制备；利尿酸（ethacrynic acid），其可按美国专利3,255,241中公开的制备；依托唑啉(etozolin)，其可按美国专利3,072,653中公开的制备；肼卡巴嗪（hydracarbazine）可按英国专利856,409中公开的制备；异山梨醇，其可按美国专利3,160,641中公开的制备；甘露醇；美托查酮(metochalcone)，其可按Freudenberg等人,Ber.,1957,90,957中公开的制备；莫唑胺(muzolimine)，其可按美国专利4,018,890中公开的制备；心舒宁，其可按上文公开的制备；氯噻苯氧酸(替尼酸，ticrynafen)，其可按美国专利3,758,506中公开的制备；三胺喋呤（氨苯蝶啶，triamterene），其可按美国专利3,051,230中公开的制备；和尿素。

在本发明范围内的利尿苯并噻二嗪衍生物，包括但不限于：烯硫噻二嗪(阿尔噻嗪，althiazide)，其可按英国专利902,658中公开的制备；苄氟噻嗪（bendroflumethiazide），其可按美国专利3,265,573中公开的制备；苄噻嗪(benzthiazide)，McManus等人,第136届Am.Soc.Meeting(Atlantic City,1959年9月),论文摘要,第13-O页；苄氢氯噻嗪（benylhydrochlorothiazide），其可按美国专利3,108,097中公开的制备；异丁噻嗪(布噻嗪，buthiazide)，其可按英国专利861,367和885,078中公开的制备；氯噻嗪(chlorothiazide)，其可按美国专利2,809,194和2,937,169中公开的制备；氯噻酮（chlorthalidone），其可按美国专利3,055,904中公开的制备；环戊噻嗪(cyclopenthiazide)，其可按比利时专利587,225中公开的制备；环噻嗪(cyclothiazide)，其可按Whitehead等人,J.Org.Chem.,26：2814(1961)中公开的制备；氟硫噻嗪(依匹噻嗪，epithiazide)，其可按美国专利3,009,911中公开的制备；乙噻嗪(ethiazide)，其可按英国专利861,367中公开的制备；苯喹唑酮(芬喹唑，fenquizone)，其可按美国专利3,870,720中公开的制备；吲达帕胺(indapamide)，其可按美国专利3,565,911中公开的制备；氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)，其可按美国专利3,164,588中公开的制备；氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)，其可按美国专利3,254,076中公开的制备；甲氯噻嗪(methyclothiazide)，其可按Close等人,J.Am.Chem.Soc.,82：1132(1960)中公开的制备；美替克仑(满硫杂萘磺胺，meticrane)可按法国专利M2790和1,365,504中公开的制备；美托拉宗(metolazone)，其可按美国专利3,360,518中公开的制备；对氟噻嗪(paraflutizide)，其可按比利时专利620,829中公开的制备；多噻嗪(polythiazide)，其可按美国专利3,009,911中公开的制备；喹乙宗(quinethazone)，其可按美国专利2,976,289中公开的制备；四氯噻嗪(teclothiazide)，其可按Close等人,J.Am.Chem.Soc.,82：1132(1960)中公开的制备；和三氯噻嗪(trichlormethiazide)，其可按deStevens等人,Experientia,16：113(1960)中公开的制备。

在本发明范围内的利尿磺酰胺衍生物，包括但不限于：乙酰唑磺胺（acetazolamide），其可按美国专利2,980,679中公开的制备；氨丁磺酰胺(安布赛特，ambuside)，其可按美国专利3,188,329中公开的制备；阿佐噻米(azosemide)，其可按美国专利3,665,002中公开的制备；丁苯氧酸(布美他尼，bumetanide)，其可按美国专利3,634,583中公开的制备；丁唑酰胺(butazolamide)，其可按英国专利769,757中公开的制备；氯氨基苯酰胺(chloraminophenamide)，其可按美国专利2,809,194,2,965,655和2,965,656中公开的制备；氯苯二磺酰胺(氯非那胺，clofenamide)，其可按Olivier,Rec.Trav.Chim.,1918,37,307中公开的制备；氯帕胺(clopamide)，其可按美国专利3,459,756中公开的制备；氯环吲酮(氯索隆，clorexolone)，其可按美国专利3,183,243中公开的制备；二磺法胺（disulfamide），其可按英国专利851,287中公开的制备；乙酮酰胺(ethoxolamide)，其可按英国专利795,174中公开的制备；呋塞米(furosemide)，其可按美国专利3,058,882中公开的制备；美夫西特(mefruside)，其可按美国专利3,356,692中公开的制备；甲唑酰胺(methazolamide)，其可按美国专利2,783,241中公开的制备；吡咯他尼(piretanide)，其可按美国专利4,010,273中公开的制备；托拉塞米(torasemide)，其可按美国专利4,018,929中公开的制备；曲帕胺(tripamide)，其可按日本专利7305,585中公开的制备；和氯磺水杨胺(希帕胺，xipamide)，其可按美国专利3,567,777中公开的制备。

骨质疏松症是一种系统性骨胳疾病，其特征为低骨量与骨头组织的退化，伴随引起的骨头脆性增加和易于骨折，在美国，此病症影响超过两千五百万人，且造成每年超过一百三十万人骨折，包括每年500,000脊椎、250,000髋部及240,000手腕骨折。髋部骨折为骨质疏松症最严重结果，其中5-20%病患在一年内濒临死亡，且超过50%存活者失去能力。老年人处于骨质疏松症的最大危险下，因此，预测该问题在人口老化中显著地增加。预测全世界骨折发生率在下一个60年内，会增加三倍，一项研究已估计全世界在2050年时将有四百五十万髋部骨折。女性比男性处于更大的骨质疏松症的危险下。女性在绝经后的五年期间内，经历骨质耗损的急速加快。增加该危险的其它因素包括抽烟、酒精滥用、久坐生活方式和低的钙摄入。

本领域普通技术人员将明白，抗再吸收剂（anti-resorptive agents）(例如黄体制剂、多膦酸盐、双膦酸盐(一种或多种)、激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/黄体制剂组合物、

雌酮、雌三醇或17α-或17β-乙炔雌二醇)可与本发明化合物联合使用。

示例性黄体制剂可得自商业来源，其包括：双羟孕酮缩苯乙酮（algestone acetophenide）、烯丙孕素(altrenogest)、19-去甲氯地孕酮(醋酸阿马地酮，amadinone acetate)、醋酸安那孕酮(anagestone acetate)、醋酸氯马地农(chlormadinon acetate)、烯孕醇(cingestol)、醋酸氯孕酮(clogestone acetate)、醋酸氯美孕酮(clomegestone acetate)、醋酸地马孕酮(delmadinone acetate)、地索高诺酮(desogestrel)、二甲炔睪酮(地美炔酮，dimethisterone)、去氢孕酮(dydrogesterone)、去氢氯炔诺酮(ethynerone)、双酯炔诺醇(ethynodiol diacetate)、依托孕烯(etonogestrel)、醋酸氟孕酮(flurogestone acetate)、孕氯酮(gestaclone)、孕二烯酮(gestodene)、己酸孕诺酮(gestonorone caproate)、孕三烯酮(gestrinone)、卤孕酮(haloprogesterone)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、左旋-18-甲基炔诺孕酮(levonorgestrel)、炔雌烯醇(利奈孕酮，lynestrenol)、二甲去氢孕酮(美屈孕酮，medrogestone)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲烯雌醇(melengestrol acetate)、双醋甲异炔诺醇(methynodiol diacetate)、炔诺酮(norethindrone)、醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)、异炔诺酮(norethynodrel)、诺孕酮(norgestimate)、诺孕美特(norgestomet)、炔诺孕酮(norgestrel)、苯丙酸奥索孕酮(氧格斯酮，oxogestone)、黄体酮(progesterone)、醋酸氢炔雌醚(醋炔醚，quingestanol acetate)、奎孕酮(quingestrone)和替孕醇(tigestol)。优选的黄体制剂为甲羟孕酮(medroxyprogestrone)、炔诺酮及异炔诺酮。

示例性骨质吸收抑制多膦酸盐，包括美国专利3,683,080中所公开类型的多膦酸盐。优选多膦酸盐为孪二膦酸盐(亦被称为双-膦酸盐)。替鲁膦酸二钠(tiludronate disodium)是特别优选的多膦酸盐。伊班膦酸(ibandronic acid)是特别优选的多膦酸盐。阿伦膦酸盐(alendronate)与瑞辛宗酸盐(resindronate)是特别优选的多膦酸盐。唑来膦酸(zoledronic acid)是特别优选的多膦酸盐。其它优选的多膦酸盐为6-氨基-1-羟基-亚己基-双膦酸和1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-双膦酸。多膦酸盐可以以酸或可溶性碱金属盐或碱土金属盐的形式施用。多膦酸盐的可水解酯类同样被包含。具体实例包括乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1,1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1,1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1,1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1,1-二膦酸、丙烷-N,N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1,1-二膦酸、丙烷-3,3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1,1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N,N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N-(2-羟乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1,1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1,1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羟基-1,1-二膦酸及其药学上可接受的酯类和盐。

具体而言，本发明化合物可与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂组合。任何雌激素激动剂/拮抗剂均可使用于本发明的组合方面中。术语雌激素激动剂/拮抗剂指与雌激素受体结合，抑制骨转换和/或防止骨质流失的化合物。具体而言，雌激素激动剂在本文被定义为能够在哺乳动物组织中结合至雌激素受体位置，且在一个或多个组织中模拟雌激素作用的化学化合物。雌激素拮抗剂在本文中被定义为能够在哺乳动物组织中结合至雌激素受体位置，且在一个或多个组织中阻断雌激素作用的化学化合物。这种活性易于由标准检测领域的普通技术人员检测，包括雌激素受体结合检测、标准骨组织形态测定及密度计方法(Eriksen,E.F.等人,Bone Histomophometry,Raven Press,New York,第1-74页(1994)；Grier,S.J.等人,"The use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals",Inv.Radiol,31(1)：50-62(1996)；Wahner H.W.等人,The evaluation of Osteoporosis:Dual Energy X-RayAborptiometry in Clinical Practice,Martin Dunitz Ltd.,London,第1-296页(1994))。多种这类化合物在下文描述和提及。另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为3-(4-{1,2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸，其公开于Willson等人,Endocrinology,138：3901-3911(1997)中。另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂为他莫昔芬(tamoxifen)：(乙胺,2-(-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N,N-二甲基,(Z)-2-,2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸盐(1:1))及相关化合物，其公开于美国专利4,536,516中。另一种相关化合物为4-羟基他莫昔芬，其公开于美国专利4,623,660中。优选的雌激素激动剂/拮抗剂为雷洛昔芬(raloxifene)：(甲酮,(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)盐酸盐)，其公开于美国专利4,418,068中。另一种优选雌激素激动剂/拮抗剂为托瑞米芬(toremifene)：(乙胺,2-(4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N,N-二甲基-,(Z)-,2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸盐(1：1)，其公开于美国专利4,996,225中。另一种优选雌激素激动剂/拮抗剂为苯并二氢吡喃衍生物(西替考马，centchroman)：1-(2-((4-(-甲氧基-2,2,二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-四氢化吡咯，其公开于美国专利3,822,287中。也优选的是左美洛昔芬(levormeloxifene)。

另一种优选雌激素激动剂/拮抗剂为碘昔吩(idoxifene)：(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-四氢化吡咯酮，其公开于美国专利4,839,155中。另一种优选雌激素激动剂/拮抗剂为2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]苯硫-6-酚，其公开于美国专利5,488,058中。另一种优选雌激素激动剂/拮抗剂为6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-酚，其公开于美国专利5,484,795中。另一种优选雌激素激动剂/拮抗剂为(4-(2-(2-氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，连同其制备方法，公开于PCT公开号WO 95/10513中。其它优选雌激素激动剂/拮抗剂包括化合物TSE-424(Wyeth-Ayerst实验室)和阿拉唑昔吩(arazoxifene)。

其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括如在美国专利5,552,412中所述的化合物。其中所述的特别优选的化合物为：顺式-6-('4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酚；(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-四氢化吡咯-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酚(也称为拉索昔吩(lasofoxifene))；顺式-6-苯基-5-(4-(2-四氢化吡咯-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酚；顺式-1-(6'-四氢化吡咯并乙氧基-3'-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘；1-(4'-四氢化吡咯基乙氧基苯基)-2-(4"-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉；顺式-6-(4-羟苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酚；和1-(4'-羟基吡咯烷乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉。

其它雌激素激动剂/拮抗剂描述于美国专利4,133,814中，其公开了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物的衍生物。

可作为第二种药剂与本发明化合物联合使用的其它抗骨质疏松剂，包括例如下列：甲状旁腺激素(PTH)(骨质合成代谢剂)；甲状旁腺激素(PTH)促分泌素(参阅，例如美国专利号6,132,774)，特别是钙受体拮抗剂；降血钙素（calcitonin）；维生素D和维生素D类似物。

任何选择性的雄激素受体调节剂(SARM)可与本发明化合物联合使用。选择性的雄激素受体调节剂(SARM)为具有雄激素活性且发挥组织选择性作用的化合物。SARM化合物可作为雄激素受体激动剂、不全激动剂、不全拮抗剂或拮抗剂。适当SARM的实例包括化合物例如醋酸环丙氯地孕酮(cyproteroneacetate)、氯地孕酮(chlormadinon)、弗他米特(flutamide)、羟基氟他胺(hydroxyflutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、螺内酯（spironolactone）、4-(三氟甲基)-2(1H)-四氢化吡咯并[3,2-g]喹啉衍生物、1,2-二氢吡啶并[5,6-g]喹啉衍生物和哌啶并[3,2-g]喹啉酮衍生物。

西普特酮(Cypterone)，也称为(1b,2b)-6-氯-1,2-二氢-17-羟基-3'H-环丙并[1,2]孕-1,4,6-三烯-3,20-二酮，公开于美国专利3,234,093中。氯地孕酮，也称为17-(乙酰氧基)-6-氯代孕-4-,6-二烯-3,20-二酮，以其醋酸盐形式，用作抗雄激素，公开于美国专利3,485,852中。尼鲁米特，也称为5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2,4-咪唑烷二酮，且其商标名为

公开于美国专利4,097,578中。弗他米特，也称为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，其商标名

公开于美国专利3,847,988中。比卢卡胺，也称为4'-氰基-a',a',a'-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺，其商标名公开于EP-100172中。比卡鲁胺(biclutamide)的对映异构体由Tucker等人,J.Med.Chem.,31：885-887(1988)讨论。羟基氟他胺，一种已知的在大部份组织中的雄激素受体拮抗剂，已被建议作为SARM，以对通过成骨细胞产生IL-6产生影响，如在Hofbauer等人,J.Bone Miner.Res.,14：1330-1337(1999)中所公开。其它SARM公开于美国专利6,017,924；WO 01/16108,WO 01/16133,WO 01/16139,WO 02/00617,WO 02/16310,美国专利申请公开号US 2002/0099096,美国专利申请公开号US 2003/0022868,WO 03/011302和WO03/011824中。

作为LXR调节剂具有活性的任何化合物可在本发明的组合疗法方面中作为第二化合物。术语LXR调节剂指调节肝脏X受体(LXR)的化合物，该受体已被确认为细胞与全身胆固醇新陈代谢作用的调节剂。这类LXR调节活性易于由本领域普通技术人员根据标准分析法检测(例如美国专利6,140,343)。多种LXR调节剂是本领域普通技术人员已知的，例如在美国专利申请公开2003/01814206,2005/0080111和2005/0245515中所公开的。

所有上文引用的专利与专利申请都通过引用被引入本文。

组合物可被共同配制，或为包装的试剂盒形式，以提供共同给药的适当剂量。

上述其它治疗剂，当与本发明化合物联合应用时，可例如以Physicians'Desk reference(PDR)中所指示的量，或如本领域普通技术人员以其它方式测得的量进行使用。

下述实施例进一步说明本发明，但是当然地不应解释为以任何方式限制其范围。

在本文中使用下列缩写：

ee=对映异构体过量

DMF=二甲基甲酰胺

EtOAc=醋酸乙酯

LDA=二异丙氨基锂（lithium diisopropylamide）

Hünig碱=N,N-二异丙基乙胺

Me=甲基

RT=保留时间

TFA=三氟醋酸

THF=四氢呋喃

TLC=薄层色谱法（薄层层析法）

TMS=三甲代甲硅烷基

t-Bu=叔丁基

MeI=碘代甲烷

(BOC)₂O=二碳酸二叔丁酯

TEA=三乙胺

n-BuLi=正-丁基锂

rt=室温

LC=液相色谱法

Ph=苯基

EtOH＝乙醇

DCE＝二氯乙烷

DMSO＝二甲基亚砜

MS＝分子筛

MS(ES)=电喷雾质谱法

sat＝饱和的

AcOH＝醋酸

MeOH＝甲醇

Et₂O＝乙醚

Ac＝乙酰基

h＝小时

Et＝乙基

EDCI＝水溶性二羰基二酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚酰胺盐酸盐

TBAF＝氟化四丁基铵

DMA＝二甲基乙酰胺

DME＝1，2-二甲氧基乙烷

HRMS＝高分辩质谱法

TBME＝MTBE＝甲基叔丁基醚(即2-甲氧基-2-甲基-丙烷)

PyBroP＝三吡咯烷基溴化

六氟磷酸盐

DEA＝二乙胺

IPA＝异丙胺

TMSCl＝氯化三甲基硅烷

TMSCN＝氰化三甲基硅烷

MS＝质谱

NMR＝核磁共振

TMSI＝碘化三甲基硅烷

PPA＝多磷酸

LDA＝二异丙氨基锂

UV＝紫外线

DCM＝二氯甲烷

DMAC＝N，N-二甲基乙酰胺

DAST＝三氟化二乙氨基硫

HPLC＝高效液相色谱法

BnMgBr＝溴化苄基镁

具体地示例的式Ia和Ib化合物与结构、名称、HPLC保留时间、分子量及制造该实例所使用的方法，一起列在后面的内容中以及下面所提出的表中。手性实例的绝对构型通过将中间体胺转化为Mosher酰胺和如实施例12的过程12描述获得结晶物质的X-射线而确定。单一中间体亚硫酰基酰胺非对映体的NMR谱对于吡啶基质子具有特征NMR位移，所述吡啶基质子被用来在不存在特定Mosher酰胺的实例中归属四手性中心(quarternary chiral center)。对映异构纯的中间体胺通过使用SFC分离外消旋混合物而获得。

实施例1

N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺

过程1

干燥250mL圆底烧瓶装有搅拌棒，并被安装到与真空管连接的接头。在真空中干燥该瓶，然后用氮吹扫几次。在氮气流中，将1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(2.5g,10.3mmoles(毫摩尔))加入到该瓶中，并溶解于无水醚(100mL)中。该瓶装有隔膜，通过16号规格11/2

针头被连接到氮气管。将搅拌溶液冷却到-78°C 10分钟，逐滴加入n-BuLi(己烷中1.6M，6.4mL，10.3mmoles)。15分钟后，从注射器加入无水THF(10mL)中的5-氯-2-氰基吡啶(142g,10.3mmoles)。在-78°C下，搅拌反应物2小时，并且加入三甲基氯硅烷(1.41mL,10.3mmoles)。将反应容器从丙酮/干冰浴中移出，并且使反应物温热至室温。30分钟后，将反应容器冷却至-78°C，加入氯化苄基镁(THF中2.0M，5.15mL,10.3mmoles)，然后使反应物缓慢温暖至室温2小时。用H₂O(10mL)停止该反应。将粗产物倒入1000mL分液漏斗内的200mL乙酸乙酯中。用饱和含水NH₄Cl (3×100mL)，然后用水(2×100mL)洗涤该浅褐色溶液。以Na₂SO₄干燥该有机层，在真空中过滤并浓缩。通过用乙酸乙酯中的95-75%己烷、在硅胶ISCO上柱层析，纯化粗残留物，以产生1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙胺994mg(24%收率)。LC-MS(甲醇)[M+1]=394。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.58(1H,d,J＝2.75Hz),7.57-7.64(2H,m),7.45(2H,d,J＝8.25Hz),7.09-7.24(4H,m),6.81(2H,d,J＝6.60Hz),3.93(1H,d,J＝13.20Hz),3.46(1H,d,J＝13.20Hz),1.87(2H,宽s).

可选的溴化苄基锌过程:

干燥200mL圆底烧瓶装有搅拌棒，并被安装到与真空管连接的接头。在真空中干燥该瓶，然后用氮吹扫几次。在氮气流中，将1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(972mg,4mmoles)加入到该瓶中，并溶解于无水醚(75mL)中。该瓶装有隔膜，通过16规格11/2

针头被连接到氮气管。将搅拌溶液冷却到-78°C10分钟，逐滴加入n-BuLi (己烷中1.6M，2.25mL，3.6mmoles)。15分钟后，从注射器加入无水THF(5mL)中的5-氯-2-氰基吡啶(552mg,4mmoles)。在-78°C下，搅拌反应物2小时，并且加入三甲基氯硅烷(550μL,4mmoles)。将反应容器从丙酮/干冰浴中移出，并且使反应物温暖至室温。30分钟后，将反应容器冷却至-78°C，加入氯化苄基锌(THF中0.5M，9.6mL,4.8mmoles)，然后使反应物缓慢温暖至室温3小时。用H₂O (10mL)停止该反应。将粗产物倒入1000mL分液漏斗内的200mL乙酸乙酯中。用饱和含水NH₄Cl(3×100mL)，然后用水(2×100mL)洗涤该浅褐色溶液。以Na₂SO₄干燥该有机层，在真空中过滤并浓缩。在SCX柱(10g，高负载，0.65mmole/g)上纯化粗残留物，以产生1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙胺890mg(56%收率)。LC-MS(甲醇)[M+1]=394。

过程2

将1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙胺(0.267g,0.678mmol)溶于无水二氯甲烷(8.5mL)。加入异硫氰酸苯甲酰酯(109mL,0.813mmol)，并且回流反应物2小时。浓缩反应物，并且使用己烷/EtOAc (0-30%18分钟)，通过ISCO层析(12g柱)纯化粗混合物以产生1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基氨甲酰硫基氨基甲酸苄酯，其为白色泡沫(269mg,71%收率)。LCMS:4.2min[M+1]558.2(4min梯度,MeOH/H₂O 0.1%TFA);1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 3.64(d,J＝13.18Hz,1H),5.14(d,J＝13.18Hz,1H),6.73(d,J＝6.59Hz,2H),7.04-7.14(m,4H),7.22-7.28(m,1H),7.32(d,J＝9.67Hz,1H),7.48-7.56(m,3H),7.61(t,J＝7.47Hz,1H),7.68(dd,J＝8.57,2.42Hz,1H),7.87(d,J＝7.47Hz,2H),8.49(d,J＝1.76Hz,1H),8.94(s,1H),12.68(s,1H)。

向甲醇/THF(2mL/2mL)中的1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基氨甲酰硫基氨基甲酸苄酯(269mg,0.483mmol)中加入LiOH(2M,483mL,0.966mmol)。回流反应物40分钟。除去溶剂，并将剩余物溶于EtOAc。用H₂O、盐水洗涤所形成的溶液，以MgSO₄干燥，并进行浓缩。使用己烷/EtOAc(0-50%18分钟)，通过硅胶ISCO层析(12g柱)纯化粗混合物以产生1-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)硫脲，其为浅黄色泡沫(169mg,78%收率)。LCMS:3.8min[M+1]454.2(4min梯度,MeOH/H₂O0.1%TFA);1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 5.62(s,3H),6.71(d,J＝7.34Hz,3H),7.11(d,J＝8.56Hz,6H),7.32(s,2H),7.50-7.57(m,1H),7.69(dd,J＝8.56,2.20Hz,1H),8.28(s,1H),8.64(s,1H)。

向两英钱(dram)的小瓶中的乙醇(1mL)中的1-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)硫脲(15mg,0.033mmol)加入3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(6.3mg,0.033mmol)。在摇床中，80℃下加热该小瓶2小时。浓缩该反应物，使用己烷/EtOAc(0-25%20分钟)，通过硅胶ISCO层析(4g柱)纯化粗混合物，以产生N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺，其为白色泡沫(11mg,61%收率)。LCMS:4.3min[M+1]456.1(4min梯度,MeOH/H₂O 0.1%TFA);1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 3.58(d,J＝13.21Hz,1H),4.60(d,J＝12.96Hz,1H),6.46(d,J＝7.58Hz,2H),6.88(s,1H),7.05(t,J＝7.46Hz,2H),7.10-7.15(m,2H),7.24-7.29(m,2H),7.35(d,J＝9.78Hz,1H),7.64-7.71(m,2H),8.01(s,1H),8.31(d,J＝2.20Hz,1H)。

实施例2

(S)-N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺

过程3

在-78℃、Ar下，在干燥250mL 3颈瓶中装入1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(4.5g,0.018mol)。加入干燥醚(100mL)，并且向搅拌的溶液中经由气密性注射器通过橡胶隔膜逐滴加入nBuLi(9.2mL,0.018mol)。在-78℃下，搅拌所形成的浅橙色溶液30min。然后，通过宽颈漏斗，将5-氯代甲基吡啶腈(2.5g,0.018mol)加入作为干燥醚(大约10mL)中的浓缩浆液。所形成的溶液变为深红色，并在-78℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，并且在-78℃，用1.0M HCl (大约50mL)停止反应混合物。移走冷却槽，并且当反应混合物达到环境温度(22℃)时，有机溶液变为浅绿色。将溶液转移到分液漏斗，并且分离有机层。用EtOAc (20mL)洗涤水相，并且以无水Na₂SO₄干燥混合的有机部分，轻轻倒出，并且浓缩，产生浅棕色油状物。将其溶解在己烷(大约15mL)中，并且将其直接装载到硅胶ISCO筒(cartridge)中(330g，预先用己烷平衡)，并且在己烷中0-70% EtOAc梯度下、以100mL/min洗脱45min。产物洗脱时间为17到20分钟，并且分离(5-氯代吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲酮(4.1g,75%收率)，为浅黄色油状物，其静置结晶。R_f 0.74(己烷：EtOAc 4:1)LCMS:2.03min[M+1]304.2(2min梯度,MeOH/H₂O 0.1%TFA);HPLC:3.98min(4min梯度,MeOH/H₂O 0.2%PPA纯度98%;NMR:400MHz¹H(CDCl₃)8.69ppm,1H,d,J=2.64Hz;8.22ppm,1H,s;8.13ppm,1H,d,J=8.36Hz;8.07ppm,1H,brd,J=8.4Hz;7.93ppm,1H,dd,J=2.2和J=8.36Hz;7.57ppm,1H,brd,J=8.4Hz。

过程4

在室温下，将装备有回流冷凝器的50mL瓶装入(5-氯代吡啶-2-基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(0.17g,0.60mmol)。加入无水THF(10mL)，然后一次（in one portion）加入(R+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.072g,0.60mmol)和Ti(OEt)4(0.19mL,0.90mol,1.5当量)。将浅橙色溶液加热到75°C 14小时，然后冷却到环境温度。在减压下将该溶液浓缩至一半体积，并且将形成的橙色溶液直接装载到硅胶ISCO(40g，预先用己烷平衡)，并且在己烷中0-100% EtOAc梯度下，以80mL/min下洗脱20min。回收的起始物质的洗脱时间为10分钟(回收0.70g,41%)，并且产物的洗脱时间为12.5分钟。分离(R)-N-((5-氯代吡啶-2-基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(40mg，基于回收的起始物质收率为31%)，其为浅黄色油状物。R_f 0.5(己烷:EtOAc 2:1)LCMS:1.80min[M+1]390.1(2min梯度,MeOH/H₂O 0.1%TFA);HPLC:3.50min(4min梯度,MeOH/H₂O0.2%PPA);纯度83%;NMR:400MHz¹H(CDCl₃)(2组峰归因于E/Z同分异构现象)8.62ppm,d,J=2.2Hz;8.46ppm,bss;8.18,1H,d,J=8.0Hz;8.13ppm,d,J=8.0Hz;8.02ppm,d,J=8.0Hz;7.91ppm,brs;7.82ppm,d,J=8.0Hz;7.74ppm,d,J=8.0Hz;7.68ppm,d,J=8.0Hz;7.5ppm,brm;1.37,s;1.28,s。

过程5

向(R)-N-((5-氯代吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.09g,2.68mmol)的无水TBME(45mL)溶液中，在-78°C、氩气下，加入BF₃Et₂O(0.57mL,5.38mmol)。5分钟后，伴随搅拌，逐滴加入苄基镁格氏试剂(benzylmagnesium grignard)(醚中5.38mL,5.38mmol,1.0M)。40min后，LCMS显示反应完成，用饱和NaCl (大约20mL)淬灭冷溶液，将其转移到分液漏斗，并用EtOAc(3x20mL)萃取有机相。结合的有机相被干燥、倒出、浓缩并用硅胶ISCO层析纯化。使用2x120g筒柱、0-60% EtOAc/己烷，20min。首先洗脱痕量的次要非对映异构体，然后是主要的非对映异构体(R)-N-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.97g,72%收率)。R_f 0.4(己烷:EtOAc 2:1)LCMS:2.15min[M+1]499.1(2min梯度,MeOH/H₂O0.1%TFA);HPLC:4.15min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2%PPA)；纯度99%;NMR:400MHz¹H(CDCl₃)8.65ppm,d,1H,J=2.6Hz;7.62ppm,dd,1H,J=2.6和J=8.8Hz;7.36ppm,4H,m;7.29ppm,1H,m;7.24ppm,1H,m;7.14ppm,2H,m;6.99ppm,1H,d,J=10.1Hz;6.81ppm,1H,d,J=6.6Hz;4.09ppm,1H,d,J=13.2Hz;3.69ppm,1H,d,J=13.2Hz;1.18ppm,9H,s。

将(R)-N-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.765g,1.53mmol)溶于无水MeOH(4mL)。在室温下，加入二烷(1.5mL)中的4.0M HCl，并且搅拌反应混合物20分钟。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，将其转移到分液漏斗，并且用1.0M NaOH (大约20mL)洗涤。通过无水Na₂SO4干燥有机部分，将其倒出并浓缩产生(S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙胺，其为浅黄色油状物(0.745g，粗定量收率)。LCMS:1.51min[M+1]395.2(2min梯度，MeOH/H2O 0.1%TFA)。

从(S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙胺制备(S)-N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺，如在过程2中所描述。

实施例3

N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺

过程6

将氯仿(1mL)中的1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙胺(0.132g,0.335mmol)加入H₂O(1mL)和NaHCO₃(84mg,1.01mmol)。向该强力搅拌的混合物中逐滴加入硫光气(38.3μl,0.502mmol)。在室温下，搅拌该混合物2小时，并用CHCl₃和H₂O稀释。分离有机层，并用盐水洗涤，以MgSO₄干燥，并浓缩。使用己烷/EtOAc(0-30%，20min)，通过硅胶ISCO层析(12g柱)，纯化该粗混合物，以得到5-氯-2-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-异硫氰氧基-2-苯乙基)吡啶，其为黄色油状物(73mg,50%收率)。LCMS:4.3min[M+1]437.1(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1%TFA);1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 3.72(d,J=13.69Hz,2H),4.07(d,J=13.45Hz,2H),6.89(dd,J=7.83,1.47Hz,3H),7.16-7.22(m,5H),7.24(d,J=1.47Hz,1H),7.37(dt,J=4.22,2.17Hz,2H),7.40(t,J=1.96Hz,1H),7.52(s,2H),7.66(dd,J=8.31,2.45Hz,2H),8.65(d,J=1.96Hz,2H)。

向两英钱小瓶中的二氯乙烷(1mL)中的5-氯-2-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-异硫氰氧基-2-苯乙基)吡啶(0.036g,0.083mmol)，加入苯二胺(12mg,0.108mmol)和TEA(13mL,0.091mmol)。将反应物在80°C下加热2小时。加入EDCI(24mg,0.124mmol)，并将反应物在80°C下继续加热过夜。浓缩反应物，使用己烷/EtOAc(0-40%，25min)，通过ISCO层析(12g柱)，纯化粗混合物，得到N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，其为白色固体(20mg,47%收率)。LCMS:3.2min[M+1]511.22(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1%TFA);1H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 4.01-4.10(m,1H),4.51(d,J=13.21Hz,1H),6.48(d,J=7.34Hz,2H),6.93-7.04(m,5H),7.22(dd,J=5.50,3.06Hz,2H),7.34(d,J=8.31Hz,1H),7.51-7.58(m,1H),7.71-7.77(m,2H),7.82(dd,J=8.56,2.45Hz,1H),8.41(d,J=2.45Hz,1H)。

实施例4

N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-5-苯基唑-2-胺

过程7

向两英钱小瓶中的二烷(3mL)中的5-氯-2-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-异硫氰氧基-2-苯乙基)吡啶(0.047g，0.108mmol)加入2-叠氮-1-苯乙酮(21mg，0.129mmol)和结合三苯膦的固体(100mg，0.162mmol)。将反应物在90℃下加热1小时。浓缩反应物，并使用MeOH/H₂O(0.1％TFA)，通过制备HPLC(phenominex C18柱，21x100mm，5μ)，纯化粗混合物，得到N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-5-苯基

唑-2-胺，其为黄色固体(7mg，12％收率)。LCMS:4.1min[M+1]538.2(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；1HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.97-4.02(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，6.52(d，J＝7.58Hz，2H)，7.09(t，J＝7.46Hz,2H),7.15(s，1H)，7.17(dd，J＝6.36，1.71Hz，3H)，7.23(d，J＝8.56Hz，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.68-7.73(m，2H)，8.50(d，J＝2.20Hz，1H)。

实施例5

(R)-N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺

过程8

1-溴-3,5-二氟苯溶液(20.0g,104mmole)在水浴中冷却，并且加入DMSO(100mL)中的2-(甲磺酰基)乙醇(26.0g,207mmol)。将KOtBu(29.0g,260mmole)分次加入到该反应混合物中。该反应混合物变黑。在加入完成后，除去水浴，并且在室温下搅拌该反应物1小时。使用1N HCl调节pH，并且用醚(3×200mL)萃取反应物。用含水1N NaOH(2×200mL)洗涤结合的有机部分。将NaOH层酸化为pH 1，并且用醚(3×200mL)萃取。以硫酸钠干燥结合的有机层，并过滤。滤液溶剂体积没有被浓缩至完全干燥，这是因为3-溴-5-氟苯酚的挥发性，并将其直接用于下一步骤，而没有进一步纯化。NMR:400MHz¹H(CDCl₃)6.81ppm,1H,dt,J＝8.35Hz和1.98Hz;6.78ppm,1H,m;6.50ppm,1H,dt,J＝9.67Hz和2.20Hz。

向DMSO(80mL)中的3-溴-5-氟苯酚(104mmol粗产物)和碘代-1,1,2,2,-四氟乙烷(28.4g,125mmol)，加入K₂CO₃(57.0g,420mmol)。该反应混合物被密封在厚壁玻璃压力圆底瓶中，并且在70℃下加热18小时。使该反应混合物冷却至室温，用水(500mL)稀释，并且用醚(3×200mL)萃取。用1N NaOH(2×200mL)、水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤结合的醚层。以硫酸钠干燥结合的有机层，过滤并浓缩。将剩余物溶解在醚(150mL)中，并且通过活性的碱性氧化铝塞子过滤。将滤液浓缩，得到1-溴-3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯，其为浅黄色油状物(27.2g,对于两个步骤88%)，其没有进一步纯化而被使用。LCMS:1.91min,[M+1]无离子化峰(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1%TFA);HPLC:3.76min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2%PPA)；纯度100%;NMR:400MHz¹H(CDCl₃)7.19ppm,2H,m;6.92ppm,1H,d,J=8.35Hz;5.88ppm,1H,tt;J=52.95Hz和J=2.64Hz。

在过程3、4和5后，制备(R)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙胺，并且进行过程2中描述的反应过程，得到(R)-N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺，其中>95:5对映体过量。LCMS:3.46min,[M+1]580.31(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1%TFA)。

实施例6

(R)-甲基3-(5-氯代吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基氨基)丙酸酯

过程9

在过程3和4中，描述(R)-N-((5-氯代吡啶-2-基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成。在-78℃、氩气下，将LDA(环己烷中3.97mL,7.94mmol,2.0M溶液)加入到无水醚(40mL)中乙酰乙酸甲酯的溶液(0.587g,7.95mmol)中。-78℃下，30分钟后，将TiCl(iOPr)₃(己烷中11.9mL,11.9mmol,1.0M溶液)加入到搅拌的溶液中。室温下，在分离瓶中，将(R)-N-((5-氯代吡啶-2-基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.61g,3.97mmol)溶于无水醚(40mL)并加入TiCl(iOPr)₃(己烷中3.97mL,3.97mmol,1.0M溶液)。30分钟后，通过注射器移出预复合的溶液，在-78℃、氩气下逐滴加入到烯醇化物中。在-78℃下，搅拌所形成的浅橙色溶液1小时，然后加入1.0MHCl溶液(大约50mL)淬灭该溶液。在达到室温后，将溶液转移到分液漏斗，并用EtOAc(2x50mL)萃取。以Na₂SO₄干燥结合的有机部分、倾出、浓缩并使用己烷/EtOAc(0-80%，25min)通过硅胶ISCO层析(120g柱)纯化。分离产物，为粗白色泡沫(1.47g,77%收率)。产物NMR分析表明，通过积分（by integration），非对映异构体比例为93:7。将(S)-甲基3-(5-氯代吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚硫酰胺基)丙酸酯(1.25g,2.60mmol)溶于MeOH(5mL)中，并且逐滴加入水，直到观察到混浊。将溶液保持在4℃下2.5小时，然后通过吸量管除去剩余溶液。然后将晶体物质与醚共沸，并且在真空下干燥，产生为白色晶体泡沫(crystalline foam)的产物(1.04g,83%收率)。R_f 0.3(己烷：EtOAc 4:1)LCMS:2.00min[M+1]481.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1%TFA);HPLC:3.89min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2%PPA)；纯度99%;NMR:400MHz¹H(CDCl₃)8.54ppm,d,J=2.2Hz;7.62ppm,dd,J=4.0和J=8.0Hz;7.40,1H,s;7.37ppm,1H,d,J＝12.0Hz；7.20ppm，2H，m；3.98ppm，1H，d，J＝20Hz；3.73ppm，1H，d，J＝16.0Hz；3.60ppm，3H，s；1.31ppm，9H，s。

将(S)-甲基3-(5-氯代吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-2-甲基丙-2-基亚硫酰胺基)丙酸酯(0.075g，0.16mmol)溶于MeOH(2mL)中。室温下，加入二

烷(2mL)中的4.0M HCl，并且搅拌该反应混合物30min。用EtOAc(50mL)稀释该反应混合物，将其转移到分液漏斗，并用1.0M NaOH(大约20mL)洗涤。以无水Na2SO₄干燥有机部分，倾出并浓缩，产生无色油状物(0.062g，粗定量收率)。LCMS:1.37min[M+1]377.1(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)。

过程2后，制备中间体(S)-甲基3-(3-苯甲酰硫脲基)-3-(5-氯代吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸酯。LCMS:2.06min[M+1]540.2(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1％TFA)；HPLC:4.04min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2％PPA)；纯度100％；NMR:400MHz¹H(CDCl₃)12.96ppm，1H，s；8.93ppm，1H，s；8.65ppm，1H，d，J＝2.20Hz；7.90ppm，2H，d，J＝7.47Hz；7.62ppm，2H，m；7.50ppm，2H，t，J＝7.69Hz；7.43ppm，1H，s；7.25ppm，1H，m；7.19ppm，1H，d，J＝7.91Hz；7.09ppm，1H，d，J＝8.35Hz；4.90ppm，1H，d，J＝15.38Hz；3.76ppm，1H，d，J＝15.82Hz；3.51ppm，3H，s。

将(S)-甲基3-(3-苯甲酰硫脲基)-3-(5-氯代吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸酯(0.20g，0.37mmol)溶于MeOH(5mL)中，并且在室温下用肼(0.20mL，6.4mmol)处理14小时。通过HPLC YMC ODS S5 28x100mm Ballistic柱、20-100％MeOH(在水中90％，0.1％TFA)梯度、10分钟、流速为40mL/min，纯化产物且在220nm下进行UV检测。(S)-甲基3-(5-氯代吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-硫脲基丙酸酯在7.69min的保留时间洗脱，并且进行分离，其为白色固体(100mg，收率62%)。LCMS:1.48min[M+1]436.3(2min梯度，MeOH/H₂O 0.1%TFA);HPLC:2.92min(4min梯度，MeOH/H₂O 0.2%PPA)；纯度85%;NMR:400MHz¹H(CDCl₃)9.12ppm,1H,s;8.38ppm,1H,d,J=2.20Hz;7.58ppm,1H,dd,J=8.57,2.42Hz;7.30ppm,2H,s;7.14ppm,3H,d,J=8.79Hz;7.07ppm,1H,d,J=8.79Hz;6.37ppm,2H,s;3.32ppm,2H,m。

将MeOH(5.0mL)中的(S)-甲基3-(5-氯代吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-硫脲基丙酸酯(100mg,0.23mmol)和2-氯代环己酮(36mg,0.28mmol)溶液在70°C下加热18小时。使用己烷/EtOAc(0-30%，15min)通过硅胶ISCO层析(12g柱)，纯化浓缩的反应混合物。分离(S)-甲基3-(5-氯代吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基氨基)丙酸酯，其为透明油状物(13mg,11%收率)。LCMS:1.70min[M+1]514.3(2min梯度，MeOH/H2O 0.1%TFA);HPLC:3.65min(4min梯度，MeOH/H2O 0.2%PPA)；纯度96%;NMR:400MHz¹H(CDCl₃)8.43ppm,1H,d,J=2.20Hz;7.55ppm,1H,dd,J=8.57,2.42Hz;7.49ppm,1H,s;7.29ppm,2H,m;7.14ppm,1H,d,J=7.91Hz;3.98ppm,1H,d,J=15.82Hz;3.70ppm,1H,d,J=15.82Hz;3.60ppm,1H,s;3.47ppm,3H,s;2.40ppm,4H,m;1.68ppm,4H,m。

实施例7

(R)-N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-胺

过程10

如过程8描述，制备(R)-1-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)硫脲。

在室温下，向EtOH(1ml)中的环戊酮(68mg,0.8mmol)的溶液中加入Br₂(15mg,0.09mmol)，密封并搅拌5分钟。黄色溶液变为无色透明。将(R)-1-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)硫脲(20mg,0.04mmol)加入该反应混合物，并在75℃下，加热该混合物16小时，然后微波中160℃下加热30分钟。通过制备型HPLC(prep HPLC)纯化该反应混合物，在真空中浓缩需要的级分，得到(R)-N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-胺(6mg,27%收率)。LCMS:3.67min[M+1]566.40(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1%TFA);¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 2.32-2.42(m,2H),2.55-2.66(m,2H),2.69-2.80(m,2H),3.88(d,J＝13.14Hz,1H),4.28(d,J＝13.39Hz,1H),6.27(t,J＝50.0Hz,1H),6.61(d,J＝6.82Hz,2H),6.97-7.09(m,4H),7.24(s,1H)7.34(ddd,J＝9.98,2.02,1.89Hz,1H),7.41(d,J＝8.59Hz,1H)7.79(dd,J＝8.59,2.53Hz,1H),8.38(d,J＝2.02Hz,1H)。

实施例8

(S)-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟代苯基)-2-苯乙基)-4,5-二甲基噻唑-2-胺

过程11

如过程3、4中描述，得到(S)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟代苯基)-2-苯乙基)硫脲。然后，根据过程2描述的，将(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟代苯基)-2-苯乙胺转化为(S)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟代苯基)-2-苯乙基)硫脲。

在两英钱小瓶中的乙醇(0.3mL)中的硫脲(28mg,0.064mmol)中加入3-溴代丁-2-酮(28mg,0.18mmol)。在摇床中，90℃下加热该小瓶1小时。浓缩反应物，并且通过制备型HPLC纯化粗混合物，得到(S)-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟代苯基)-2-苯乙基)4,5-二甲基噻唑-2-胺，其为白色固体(31mg,99%收率)。LCMS:3.63min[M+1]498.34(4min梯度，MeOH/H₂O 0.1%TFA);¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 2.06(s,3H),2.22(s,3H),3.62–3.73(m,1H),3.74–3.85(m,1H),6.57(d,J＝7.58Hz,2H),7.06-7.16(m,4H),7.17-7.23(m,2H),7.24–7.31(m,1H),7.39(dd,J＝8.59,5.05Hz,2H)11.25(s,1H)。

实施例9

(S)-N-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺

过程12

向DCM(1mL)中的外消旋1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙胺(根据实施例1过程1所述得到)(55mg,0.14mmol)中加入吡啶(56μL,55mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯丙酰氯(52μL,0.22mmol)。在室温下搅拌反应物14小时，通过二氧化硅塞子过滤的该反应混合物用DCM洗提。从醚庚烷(ether heptane)结晶(S)-N-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺。

表1

表2

表3

表4

实施例77

(3aS,6aS)-N-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊二烯并[d]唑-2-胺

过程13

向EtOH(20mL)中的(1R,2R)-2-(苄氧基)环戊胺(3.5g,18.3mmol)溶液中，加入TFA(1.6ml,21.5mmol)，然后加入Pd(OH)₂/C(20%wt,627mg)。使该反应混合物脱气，并且在环境温度下H₂中搅拌3天，然后通过过滤除去固体，用EtOH冲洗残留物。浓缩滤液，产生(1R,2R)-2-氨基环戊醇TFA盐，其为黄色油状物(4.3g,100%)。NMR:400MHz¹H(DMSO-D6)7.96ppm,2H,m;3.95ppm,1H,m;3.17ppm,1H,m;2.02ppm,1H,m;1.87ppm,1H,m;1.66ppm,2H,m;1.48ppm,2H,m;1.07ppm,1H,m。

过程14

向DCM(2mL)中的(S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙胺(200mg,0.45mmol)中溶液加入4-硝基苯基氯碳酸酯(4-nitrophenyl carbonochloridate)(226.9mg,1.13mmol)，然后加入K₂CO₃(620.6mg,4.5mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物18小时，并且通过小硅石垫过滤。用DCM(20mL)稀释滤液，并用饱和NaHCO₃(8×15mL)洗涤，直到水层仅表现浅黄色。以MgSO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到(S)-4-硝基苯基1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基氨基甲酸酯，其为黄色油状物(273mg,粗产物100%)。将该黄色油状物直接用于下一步骤，而没有进一步纯化。LCMS RT=2.213min[M+H]607.94(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱2分钟；5mL/min，在220nm下监测)。

过程15

向DCM(2mL)中的(1R,2R)-2-氨基环戊醇TFA盐(107mg,0.50mmol)加入TEA(140μL,1.0mmol)，然后加入粗(S)-4-硝基苯基1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基氨基甲酸酯(162mg,0.27mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物18小时，浓缩，并使用己烷/EtOAc (0-60%)、通过ISCO层析(12g柱)30min进行纯化，得到1-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-3-((1R,2R)-2-羟基环戊基)脲，为浅黄色固体(110mg,73%收率)。LCMS RT=3.90min[M+H]570.24(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。NMR:400MHz¹H(CDCl₃)8.24ppm,1H,d,J＝2.27Hz;7.64ppm,1H,dd,J＝8.59,2.27Hz;7.20ppm,1H,m;7.12ppm,6H,m;6.87ppm,1H,d,J＝8.59Hz;6.62ppm,2H,d,J＝7.07Hz;5.87ppm,1H,tt,J＝53.02,2.56Hz;4.91ppm,1H,d,J＝4.04Hz;4.40ppm,1H,d,J＝12.88Hz;3.97ppm,1H,q,J＝6.57Hz;3.66ppm,1H,m;3.55ppm,1H,d,J＝12.63Hz;1.99ppm,1H,m;1.66ppm,3H,m;1.30ppm,2H,m。

过程16

向CH₂Cl₂(1mL)中的1-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-3-((1S,2R)-2-羟基环戊基)脲(9mg,0.016mmol)中加入DAST(3mg,0.02mmol)。搅拌该反应混合物5分钟，并在真空中浓缩。通过制备HPLC Shimadzu-Phenomenex Luna 5μ柱21.2×100mm、用10-90%CH₃CN(在水中90%，0.1%TFA)梯度洗脱15min、流速20mL/min纯化剩余物，并在220nm下UV检测，得到(3aS,6aS)-N-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊二烯并[d]唑-2-胺，其为白色固体(8mg,91%)。LCMS RT=3.27min[M+H]551.94(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。NMR:500MHz¹H(CDCl₃)10.57ppm,1H,m;8.54ppm,1H,m,;7.67ppm,1H,m;7.16ppm,5H,m;7.05ppm,1H,m;6.94ppm,1H,m;6.67ppm,2H,m;5.95ppm,1H,t;5.19ppm,1H,t;4.54ppm,1H,t;3.87ppm,2H,m;2.12ppm,1H,m;1.91ppm,1H,m;1.83ppm,1H,m;1.68ppm,2H,m;1.50ppm,1H,m。

实施例78

2-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

实施例79

2-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙腈

过程17

在-74°C下，向醚(200mL)中的1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(11g,45.2mmol)溶液中逐滴加入n-BuLi(己烷中20mL,2.5M,49.8mmol)。在-74°C下，搅拌该反应混合物2小时。将THF(100mL)中的5-Cl-2-氰基吡啶(6.23g,45.2mmol)的溶液通过管子加入到该反应混合物中。黄褐色反应溶液变为暗色。通过加入-70°C的干燥MeOH，使该反应混合物停止反应，然后使其温暖至室温。将该反应混合物浓缩至小体积，过滤，分离并用醚漂洗该固体。浓缩结合的滤液以产生(5-氯代吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲亚胺，其为黑色油状物。LCMS RT=3.913min[M+H]303.95(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。

过程18

150°C下，将邻二甲苯(10mL)中的(5-氯代吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲亚胺(1.7g,5.6mmol)和4,5-二甲基噻唑-2-胺盐酸盐(900mg,5mmol)溶液加热18小时，然后使其冷却至室温。在减压下，除去溶剂，然后使用己烷/EtOAc(0-40%)通过ISCO层析(80g柱)25分钟纯化剩余物，得到(E)-N-((5-氯代吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-4,5-二甲基噻唑-2-胺，其为浅褐色固体(910mg,44%收率)。LCMS RT=4.00min[M+H]413.87(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。

过程19

在0°C，向MeOH(10mL)中的N-((5-氯代吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-4,5-二甲基噻唑-2-胺(848mg,2.05mmol)溶液中加入ZnCl₂(214mg,1.43mmol)，然后加入TMSCN(830μL,6.19mmol)。使反应物慢慢温暖升温至室温，并在65°C下加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，并浓缩。通过加入DCM，稀释该剩余物。通过过滤除去固体，并且浓缩滤液。使用己烷/EtOAc (0-300%)通过ISCO层析(12g柱)22分钟，纯化一部分剩余物。2-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯以7-8min的保留时间洗脱。LCMS RT=3.25min[M+H]473.84(Phenomenex Luna C18柱,4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。NMR:400MHz¹H(CDCl₃)7.74ppm,1H,s;7.67ppm,1H,dd,J＝8.57,2.42Hz;7.56ppm,1H,m;7.30ppm,2H,m;3.76ppm,3H,m;2.09ppm,6H,m。

浓缩9-10min保留时间洗脱的级分，并且确定剩余物为2-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙腈和杂质的混合物。通过制备型HPLC Shimadzu-Phenomenex Luna 5μ柱21.2×100mm、用40-100%MeOH (在水中，90%，0.1%TFA)梯度洗脱10min、流速20mL/min实施进一步纯化，并且在220nm下UV检测。2-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙腈在11.276min的保留时间洗脱。LCMS RT=3.69min[M+H]440.89(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。NMR:400MHz¹H(CDCl₃)8.61ppm,1H,d,J＝2.64Hz;7.80ppm,1H,s;7.74ppm,1H,dd,J＝8.35,2.20Hz;7.56ppm,1H,d,J＝8.79Hz;7.34ppm,1H,d,J＝7.91Hz;7.27ppm,1H,m;2.15ppm,3H,s;2.08ppm,3H,s。

实施例80

N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺

过程20

按照在过程18中描述的方法，制备N-((5-氯代吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-1-甲基-1H-四唑-5-胺，其收率为23%。LCMS RT=3.65min[M+H]384.89(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。

在-78°C，向CH₂Cl₂(2mL)中的N-((5-氯代吡啶-2-基)(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)亚甲基)-1-甲基-1H-四唑-5-胺(135mg,0.35mmol)溶液中，逐滴加入BnMgCl(醚中0.4mL,1M,0.4mol)。在-78°C下，搅拌该反应混合物5min，然后将该反应混合物冷却至室温。30分钟后，用饱和NH₄Cl停止该反应混合物的反应，用CH₂Cl₂萃取。以MgSO₄干燥有机层，过滤并浓缩。使用己烷/EtOAc(0-20%)，通过ISCO层析(12g柱)16分钟，纯化剩余物，得到N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯乙基)-1-甲基-1H-四唑-5-胺，其为黄色固体(26mg,16%收率)。LCMS RT=4.05min[M+H]477.26(Phenomenex Luna C18柱,4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。NMR:400MHz¹H(CDCl₃)8.34ppm,1H,d,J=2.02Hz;7.63ppm,2H,m;7.39ppm,1H,d,J=9.85Hz;7.25ppm,1H,d,J=3.79Hz;7.21ppm,1H,d,J=8.08Hz;7.11ppm,2H,m;7.02ppm,2H,t,J=7.33Hz;6.42ppm,2H,d,J=7.07Hz;4.40ppm,1H,d,J=13.14Hz;4.09ppm,3H,s;3.68ppm,1H,d,J=13.14Hz。

实施例81

(S)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺

过程21

在水浴中冷却1-溴-3,5-二氟苯(20.0g,104mmole)溶液，并且加入DMSO(100mL)中的2-(甲磺酰基)乙醇(26.0g,207mmol)。将2-甲基丙-2-醇钾(29.0g,260mmole)分次加入该反应混合物。该反应混合物变黑。在加入完全后，移走水浴，并在室温下搅拌反应物1小时。使用1N HCl调节pH，并且用醚(3×200mL)萃取该反应混合物。用含水1N NaOH(2×200mL)洗涤结合的有机部分。分离NaOH层，酸化至pH 1，并用醚(3×200mL)萃取。以硫酸钠干燥结合的有机层，并过滤。浓缩滤液溶剂体积，但是不完全干燥，这是由于3-溴-5-氟苯酚的挥发性，并将其直接用于下一步，而没有进一步纯化。NMR:400MHz¹H(CDCl₃)6.81ppm,1H,dt,J＝8.35Hz和1.98Hz;6.78ppm,1H,m;6.50ppm,1H,dt,J＝9.67Hz和2.20Hz。

向DMSO(80mL)中的3-溴-5-氟苯酚(104mmol粗产物)和碘代-1,1,2,2,-四氟乙烷(28.4g,125mmol)中加入K₂CO₃(57.0g,420mmol)。该反应混合物被密封在厚壁玻璃压力圆底瓶中，并且在70℃下加热18小时。使该反应混合物冷却至室温，用水(500mL)稀释，并且用醚(3×200mL)萃取。用1N NaOH(2×200mL)、水(2×200mL)和饱和NaCl(200mL)洗涤结合的醚层。以硫酸钠干燥结合的有机层，过滤并浓缩。将剩余物溶解在醚(150mL)中，并且通过活性的碱性氧化铝塞子过滤。将滤液浓缩，得到1-溴-3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯，其为浅黄色油状物(27.2g,对于两个步骤88%)，其没有进一步纯化而被使用。LCMS:RT=1.91min,[M+H]没有离子化峰(Phenomenex Luna C18柱，4.6×30mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱2分钟；5mL/min，在220nm下监测)；NMR:400MHz¹H(CDCl₃)7.19ppm,2H,m;6.92ppm,1H,d,J=8.35Hz;5.88ppm,1H,tt;J=52.95Hz和2.64Hz。

过程22

向Et₂O(100mL)中的1-溴-3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯(15g,51.7mmol)溶液中加入-75°C的n-BuLi(20.7mL,2.5M,51.7mmol)。使该反应混合物温暖至-60°C，然后加入THF和Et₂O(6mL/6mL)混合物中的4-氟-3-甲氧基-苄腈(7.5g,46.6mmol)。通过加入H₂O立刻停止反应。用Et₂O萃取水部分。用1NHCl洗涤分开的有机部分，在减压下浓缩，并且使用己烷/EtOAc(0-10%)、通过ISCO层析纯化，以提供(4-氟-3-甲氧基苯基)(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲酮，其为白色粉末(13g,71%)。LCMS:RT=4.101min,[M+H]345.1(PhenomenexLuna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。

过程23

向THF(70mL)中的(4-氟-3-甲氧基苯基)(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲酮(16g,43mmol)溶液中加入Ti(OEt)₄(15g,65.9mmol)，然后加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.86g,48.3mmol)。在回流下，加热该反应混合物16小时，使其冷却至室温，并通过加入饱和NaCl停止反应。过滤所形成的混合物，并且在减压下除去有机溶剂。使用己烷/EtOAc(10-50%)、通过ISCO层析纯化剩余物，以提供(R)-N-((4-氟-3-甲氧基苯基)(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其为油状物(15g,75%)。LCMS:RT=4.01min,[M+H]468.1(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测).

过程24

在-71°C，向CH₂Cl₂(190mL,0.05M)中的(R)-N-((4-氟-3-甲氧基苯基)(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.4g,9.42mmol)溶液中加入BF₃·Et₂O(2.37mL,18.8mmol)。搅拌该反应混合物10min，并且加入BnMgCl(在Et₂O中25mL,1N,26mmol)。在-75°C另外搅拌该反应混合物5min，并且通过加入饱和NH₄Cl停止反应。分离有机层，用H₂O洗涤，以Na₂SO₄干燥，并过滤。然后，在减压下除去溶剂，并且使用己烷/EtOAc (0-80%)、通过ISCO层析纯化剩余物，得到(R)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其为两种非对映异构体的混合物。然后使用20%IPA/hep/0.15DEA作为流动相、通过手性AD柱分离混合物(1比4的比率)，以提供(R)-N-((S)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.79g,15%收率)。LCMS:RT=2.09min,[M+H]560.2(Phenomenex Luna C18柱，4.6×30mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱2分钟；5mL/min，在220nm下监测)。

向MeOH(50mL)中的(R)-N-((S)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,2mmol)的溶液中加入4N HCl(2.5mL)。在室温下搅拌该反应混合物20分钟。在减压下，除去有机溶剂。向剩余物中加入饱和NaHCO₃，并且用醚萃取水部分。以MgSO₄干燥分离的有机部分，过滤并浓缩。使用己烷/EtOAc(0-60%)，通过ISCO层析(40g柱)18分钟，纯化剩余物，得到(S)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙胺，其为无色油状物(540mg,59%收率)。LCMS:RT=1.74min,[M+H]-17=439.3(Phenomenex Luna C18柱，4.6×30mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱2分钟；5mL/min，在220nm下监测)。

(S)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺。LCMS:RT=4.352min[M+H]621.1(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。NMR:400MHz¹H(CDCl₃)7.09ppm,6H,m;6.91ppm,3H,m;6.65ppm,2H,m;6.42ppm,1H,s;5.88ppm,1H,m;3.75ppm,3H,s;3.71ppm,2H,d,J＝5.81Hz;2.29ppm,3H,m。

实施例82

(S)-2-氟-5-(1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-1-

(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)-2-苯乙基)苯酚

过程25

在–76°C下，向CH₂Cl₂(1mL)中的(S)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺(28.5mg,0.046mmol)溶液中加入BBr₃(DCM中460μL,1M,0.46mmol)。在–76°C下，搅拌该反应混合物2小时，然后通过加入MeOH停止反应。浓缩该反应混合物，并且通过制备型HPLC Phenomenex Luna AXIA S5 30x 100mm Ballistic柱、50-100%MeOH(水中90%,0.1%TFA)梯度、10分钟、流速为40mL/min，纯化剩余物，并在220nm下UV检测。洗脱(S)-2-氟-5-(1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-1-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)-2-苯乙基)苯酚的保留时间为11.09min，对其分离，为无色胶(20mg,72%收率)。LCMS:RT=4.12min[M+H]607.2(Phenomenex Luna C18柱,4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。NMR:400MHz¹H(CDCl₃)7.14ppm,3H,m;6.95ppm,6H,m;6.65ppm,2H,m;6.07ppm,1H,s;5.88ppm,1H,m;3.69ppm,2H,d,J＝1.26Hz;3.49ppm,1H,s;2.29ppm,3H,q,J＝2.19Hz。

实施例83

((S)-N-(1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺

过程26

向DMF(0.5mL)中的(S)-2-氟-5-(1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-1-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)-2-苯乙基)苯酚(16mg,0.026mmol)溶液中，加入K₂CO₃(8mg,0.058mmol)，然后加入2-碘丙烷(5mg,0.03mmol)。密封反应容器，并在室温下搅拌18h。通过过滤除去固体，通过制备型HPLC PhenomenexAXIA Luna S5 30x 75mm Ballistic柱、50-100%ACN (水中90%，0.1%TFA)梯度、10分钟、流速为40mL/min，纯化滤液，并在220nm下进行UV检测。洗脱(S)-N-(1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的保留时间为10.99min(13mg,77%收率)。LCMS:RT=4.38min[M+H]649.2(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。NMR:400MHz¹H(CDCl₃)7.18ppm,1H,m;7.11ppm,3H,m;6.97ppm,5H,m;6.59ppm,2H,d,J＝7.07Hz;5.86ppm,1H,m;4.46ppm,1H,m;3.71ppm,2H,s;2.29ppm,3H,m;1.24ppm,6H,dd,J＝8.84,6.06Hz。

实施例84

(S)-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟代苯基)-2-苯乙基)-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-胺

过程27

向DMF(0.5mL)中的通过过程22、23、24和9中所述方法制备的(S)-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟代苯基)-2-苯乙基氨甲酰硫基(phenylethylcarbamothioyl))苯甲酰胺(70mg,0.13mmol)溶液中，加入碘甲烷(10μL,0.15mmol)。密封反应容器，并在室温下搅拌18h，然后加入H₂O。用EtOAc萃取水层。以MgSO₄干燥分离的有机部分，过滤并浓缩，得到(S,Z)-甲基N’-苯甲酰基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟代苯基)-2-苯乙基)氨基甲酰亚胺硫酯(carbamimidothioate)，其为白色固体(58mg,81%收率)。LCMS:RT=4.49min[M+H]554.92(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。

过程28

向CH₃CN(1mL)中的(S,Z)-甲基N’-苯甲酰基-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟代苯基)-2-苯乙基)氨基甲酰亚胺硫酯(58mg,0.1mmol)和TEA(28μL,0.2mmol)溶液中逐滴加入CH₃CN(1mL)中的AgNO₃(26mg,0.15mmol)溶液，然后加入NH₂NH₂(10μL,0.1mmol)。在60°C下，加热该反应混合物1h，并使其冷却至室温。通过过滤除去固体，并浓缩滤液。使用己烷/EtOAc(0-30%)、通过ISCO层析(4g柱)10min纯化剩余物，得到(S)-N-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟代苯基)-2-苯乙基)-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-胺，其为白色固体(36mg,69%收率)。LCMS:RT=4.25min[M+H]520.97(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50mm，用含有0.1%TFA的10-90%MeOH/H₂O洗脱4分钟；4mL/min，在220nm下监测)。NMR:400MHz¹H(CDCl₃)7.77ppm,2H,dd,J＝7.83,1.52Hz;7.37ppm,4H,m;7.26ppm,4H,m;7.10ppm,3H,m;6.98ppm,2H,m;6.63ppm,2H,d,J＝7.33Hz;3.97ppm,1H,m;3.85ppm,1H,m。

表5

Claims

1.式Ia或Ib的化合物

或立体异构体或选自其醋酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯或苯甲酸酯的前体药物或其药学上可接受的盐形式，其中：

A是：

B是：

C是：

R₁是：

2.权利要求1所述的化合物，其中：

A是

B是：

C是：

R₁是：

3.具有下式的化合物：

4.药物组合物，其含有权利要求1至3任一项所述的化合物。

5.权利要求4所述的药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载体。

6.权利要求4所述的药物组合物，其进一步包括至少一种其它治疗剂。

7.权利要求1至3任一项所述的化合物在抑制胆固醇酯转运蛋白的方法中的用途。

8.权利要求1至3任一项所述的化合物在治疗、预防下述疾病或减缓其进展的方法中的用途：动脉粥样硬化、静脉血栓形成、末梢血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、血甘油三酯过多、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖或内毒素血症。

9.权利要求1至3任一项所述的化合物在治疗、预防需要胆固醇酯转运蛋白抑制剂疗法的疾病或减缓其进展的方法中的用途，其进一步包括使用至少一种其它治疗剂。

10.权利要求1至3任一项所述的化合物在抑制残粒脂蛋白产生的方法中的用途。

11.权利要求1至3任一项所述的化合物在哺乳动物中升高HDL胆固醇的方法中的用途。