CN112279785A - 3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体及其合成方法和3,3-二氟环丁胺盐酸盐合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3,3‑二氟环丁胺盐酸盐中间体及其合成方法和3,3‑二氟环丁胺盐酸盐合成方法，首先3‑氧代环丁烷基羧酸在酸催化下生成甲酯化合物，后甲酯化合物经氟化得到氟代物，再与羟胺反应生成3,3‑二氟环丁胺盐酸盐中间体，3,3‑二氟环丁胺盐酸盐中间体不经纯化和分离在同一反应体系中在磺酰氯和碱的作用下经过重排反应得到3,3‑二氟环丁胺，最后3,3‑二氟环丁胺与盐酸成盐生成3,3‑二氟环丁胺盐酸盐。本发明的3,3‑二氟环丁胺盐酸盐的合成方法无需使用叠氮、反应条件温和、安全环保，且工艺路线简洁，生产周期得到了显著的缩短，产能上具备优势，同时原料简单易得、成本低，适合工业化大生产。

Description

3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体及其合成方法和3,3-二氟环丁 胺盐酸盐合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体及其合成方法和3,3-二氟环丁胺盐酸盐合成方法。
背景技术
3,3-二氟环丁胺因其独特的生理活性而广泛存在于许多潜在药物分子的结构单元中，如用于治疗和预防肺纤维化和心肌梗塞等疾病的活性药物分子(参见专利US2020016159A1)，葡萄糖摄取抑制剂(参见专利WO2020005935A1)，异柠檬酸脱氢酶1抑制剂(参见文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2017,27,5262)，丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)抑制剂(参见Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,1976)等，其中最著名的是2018年上市的用于特定白血病的药物ivosidenib。
Figure BDA0002749193630000011
目前文献报道的合成3,3-二氟环丁胺盐酸盐的主要方法可以分为以下几类：
1、最早是Dolbier等在1987年发表的文章J.Org.Chem.1987,52,p.1872里提出的路线，通过[2+2]环加成和水解、氢化得到3,3-二氟环丁酸，再通过Curtius重排得到产品。反应式如下：
Figure BDA0002749193630000012
Jonathan Fray等人在2005年进行了改进(Synth.Commun.2005,35,p.657)：
Figure BDA0002749193630000021
以上路线涉及到高温高压，反应条件苛刻，并且用到毒性大、高温易爆的丙烯腈为原料，不适合工业化大生产。
2、文献J.Med.Chem.2015,58,p.2967报道以3-氧代氨基甲酸叔丁酯为原料，通过氟代以及脱保护两步得到3,3-二氟环丁胺盐酸盐，但起始原料非常昂贵且不易获得，同时最后两步反应综合收率只有不到60％，整体成本太高。第二类方案反应式如下：
Figure BDA0002749193630000022
3、专利WO2012009678报道以3-氧代环丁烷基羧酸为原料，通过叠氮化、重排、氟代以及脱保护等步骤得到3,3-二氟环丁胺盐酸盐，这条路线存在着收率低、整体成本高以及使用爆炸性风险的叠氮化试剂等缺陷。第三类方案反应式如下：
Figure BDA0002749193630000023
4、专利US20130190249A1报道以3-氧代环丁烷基羧酸为原料，使用下面两条路线来合成3,3-二氟环丁胺盐酸盐：
Figure BDA0002749193630000024
以上两条路线反应步骤长，产能低，且都没能避免使用叠氮化试剂，不适合大生产。
综上所述，以上合成3,3-二氟环丁胺盐酸盐的方法，存在着反应条件苛刻、使用危险工艺以及路线长、成本高等问题，不符合工业化大生产的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体及其合成方法和3,3-二氟环丁胺盐酸盐合成方法，具有操作简便，反应条件温和，成本低优势，适合工业化大生产。
本发明解决上述问题所采用的技术方案为：一种3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体，其结构式如下所示：
Figure BDA0002749193630000031
本发明的另一目的是提供一种3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体的合成方法，所述反应式如下：
Figure BDA0002749193630000032
具体步骤如下：
步骤一：3-氧代环丁烷基羧酸在酸性物质和溶剂的作用下反应生成化合物2。
步骤二：化合物2经氟化试剂氟代得到化合物3。
步骤三：化合物3在溶剂中与羟胺反应生成3,3-二氟-N-羟基环丁烷-1-羧酰胺化合物4，得到3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体。
优选的，步骤一中所述酸性物质为二氯亚砜、草酰氯或三氯氧磷，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述3-氧代环丁烷基羧酸与酸性物质的摩尔比为1:0.05～1.5，所述3-氧代环丁烷基羧酸与溶剂的重量比为1:1～10，所述反应温度为30～100℃。
优选的，步骤二中所述氟化试剂为HF/Pyridine、Et3N·3HF、SbF3、SbF5、FBr3、SF4、N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺、DAST、三氟化硫吗啉MORPHO-DAST、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫BAST中的一种，所述化合物2与氟化试剂的摩尔比为1:1～2，所述反应温度为10～40℃。
优选的，步骤三中所述羟胺为羟胺盐酸盐或羟胺水溶液，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的至少一种；所述化合物3与羟胺的摩尔比为1:1～2，所述溶剂用量为化合物3重量的3-30倍；所述反应温度为0～40℃。
更优选的，步骤一中所述酸性物质为二氯亚砜，所述溶剂为甲醇；所述3-氧代环丁烷基羧酸与酸性物质的摩尔比为1:1.1，所述3-氧代环丁烷基羧酸与溶剂的重量比为1:8；所述反应温度为70℃。
更优选的，步骤二中所述氟化试剂为DAST，所述化合物2与氟化试剂的摩尔比为1:1.5；所述反应温度为30℃。
更优选的，步骤三中所述羟胺为羟胺水溶液，所述溶剂为甲醇，所述化合物3与羟胺的摩尔比为1:1.1，所述溶剂用量为化合物3重量的12倍；所述反应温度为20～25℃。
本发明的再一目的是提供一种3,3-二氟环丁胺盐酸盐的合成方法，将上述的3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体合成3,3-二氟环丁胺盐酸盐，所述反应式如下：
Figure BDA0002749193630000041
具体步骤如下：
步骤A：将化合物4置于溶剂中，在磺酰氯和碱的作用下经过重排反应得到化合物5。
步骤B：化合物5与盐酸成盐生成3,3-二氟环丁胺盐酸盐。
其中，化合物4不经纯化和分离，在同一反应体系中进行反应得到化合物5。
优选的，步骤A中所述磺酰氯为甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的至少一种，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述化合物4与磺酰氯的摩尔比为1:1～3，所述化合物4与碱的摩尔比为1:1～8，所述溶剂用量为化合物4重量的5-25倍，所述化合物4以步骤三中生成的化合物4的理论量来计算；所述反应温度为0～60℃。
优选的，步骤B中所述盐酸为盐酸溶剂溶液，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种；所述盐酸溶剂溶液用量为化合物5重量的5-30倍；所述反应温度为5～50℃。
更优选的，步骤A中所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯，所述碱为碳酸钾，所述溶剂为甲醇，所述化合物4与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.2，所述化合物4与碱的摩尔比为1:2.4，所述溶剂用量为化合物3重量的10倍，所述反应温度为20～25℃。
更优选的，步骤B中所述盐酸为盐酸乙醇溶液，用量为化合物5重量的6倍，所述反应温度为10～15℃。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明所用物料简单易得、成本低、市场供应充足，无需使用贵金属催化剂或危险的叠氮试剂，避免使用氢化、高压以及叠氮化等危险反应，反应条件温和，绿色环保，适合大工业化生产。
(2)与现有技术路线相比，本发明合成3,3-二氟环丁胺盐酸盐路线短，化合物4、化合物5的反应可连投，化合物4不需要纯化分离，在同一反应体系中即可进行下步重排反应得到化合物5，生产周期得到了显著的缩短，产能上具备优势，收率高，具备成本优势。
附图说明
图1为本发明实施例3中3,3-二氟-N-羟基环丁烷-1-羧酰胺(化合物4)的高效液相色谱-质谱联用的分析图谱。
图2为本发明实施例3中3,3-二氟-N-羟基环丁烷-1-羧酰胺(化合物4)的核磁共振氢谱。
图3为本发明实施例7中3,3-二氟环丁胺盐酸盐(化合物6)的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：化合物2的制备
向2L的四口反应瓶中，在搅拌条件下依次加入3-氧代环丁烷基羧酸(150g,1.3mol)，甲醇(1.5L)和二氯亚砜(103mL,1.43mol)，升温至65℃搅拌5小时，后经冷却，减压浓缩得到淡黄色液体173g，收率85％。
实施例2：化合物3的制备
向1L反应瓶中加入化合物2(150g，1.2mol)和二氯甲烷(690mL)，降温到0℃，滴加DAST(290g，1.8mol)，加完后升至室温反应48小时，再将反应液分批缓慢加入冰水(1.5L)中，调至pH值7左右，分出有机相，用饱和食盐水(300mL)洗涤，浓缩得到158g油状物，收率88％。
实施例3：化合物4的合成
向500mL反应瓶中加入化合物3(15g,0.1mol)，羟胺水溶液(7.3g,0.11mol)和甲醇(230mL)，在25℃下搅拌16小时，加入水(100mL)淬灭，后减压浓缩至100mL，再用75mL乙酸乙酯萃取两次，有机相浓缩干，经柱层析纯化得无色油状物14g，收率93％。
实施例4：化合物5的合成
向5L反应瓶中加入化合物3(150g,1mol)，羟胺水溶液(73g,1.1mol)和甲醇(2.3L)，在25℃下搅拌16小时，加入水(1L)淬灭，后在反应混合物中加入碳酸钾(330g，2.4mol)和对甲苯磺酰氯(228g，1.2mol)，在25℃下搅拌16小时，加入乙酸乙酯(4.5L)萃取3次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体99g，收率92％。
实施例5：化合物5的合成
向5L反应瓶中加入化合物3(150g,1mol)，羟胺盐酸盐(76.5g,1.1mol)和甲醇(2.3L)，在25℃下搅拌16小时，加入水(1L)淬灭，后在反应混合物中加入碳酸钾(330g，2.4mol)和对甲苯磺酰氯(228g，1.2mol)，在25℃下搅拌16小时，加入乙酸乙酯(4.5L)萃取3次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体93g，收率87％。
实施例6：化合物5的合成
向5L反应瓶中加入化合物3(150g,1mol)，羟胺水溶液(73g,1.1mol)和甲醇(2.3L)，在25℃下搅拌16小时，加入水(1L)淬灭，后在反应混合物中加入氢氧化钠(96g，2.4mol)和对甲苯磺酰氯(228g，1.2mol)，在25℃下搅拌16小时，加入乙酸乙酯(4.5L)萃取3次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体95g，收率89％。
实施例7：化合物6的合成
向250mL反应瓶中加入实施例4中所合成的化合物5(90g,0.84mol)，10-15℃下加入4M盐酸乙醇溶液(540g)，搅拌8小时，减压浓缩干，加入乙酸乙酯(450mL)搅拌1小时，后经过滤，50℃真空干燥，得到白色固体114.3g，收率95％，纯度100％。
实施例8：化合物6的合成
向250mL反应瓶中加入实施例4中所合成的化合物5(90g,0.84mol)，10-15℃下加入4M盐酸甲醇溶液(540g)，搅拌8小时，减压浓缩干，加入乙酸乙酯(450mL)搅拌1小时，后经过滤，50℃真空干燥，得到白色固体112g，收率93％，纯度100％。
除上述实施例外，本发明还包括有其他实施方式，凡采用等同变换或者等效替换方式形成的技术方案，均应落入本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体，其特征在于：其结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体的合成方法，其特征在于：所述反应式如下：
Figure 102429DEST_PATH_IMAGE002
具体步骤如下：
步骤一：3-氧代环丁烷基羧酸在酸性物质和溶剂的作用下反应生成化合物2；
步骤二：化合物2经氟化试剂氟代得到化合物3；
步骤三：化合物3在溶剂中与羟胺反应生成3,3-二氟-N-羟基环丁烷-1-羧酰胺化合物4，得到3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体。
3.根据权利要求2所述的3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体的合成方法，其特征在于：步骤一中所述酸性物质为二氯亚砜、草酰氯或三氯氧磷，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述3-氧代环丁烷基羧酸与酸性物质的摩尔比为1:0.05~1.5，所述3-氧代环丁烷基羧酸与溶剂的重量比为1:1~10，所述反应温度为30~100℃。
4.根据权利要求2所述的3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体的合成方法，其特征在于：步骤二中所述氟化试剂为HF/Pyridine、Et3N·3HF、SbF3、SbF5、FBr3、SF4、N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺、DAST、三氟化硫吗啉MORPHO-DAST、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫BAST中的一种，所述化合物2与氟化试剂的摩尔比为1:1~2，所述反应温度为10~40℃。
5.根据权利要求2所述的3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体的合成方法，其特征在于：步骤三中所述羟胺为羟胺盐酸盐或羟胺水溶液，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的至少一种；所述化合物3与羟胺的摩尔比为1:1~2，所述溶剂用量为化合物3重量的3-30倍；所述反应温度为0~40℃。
6.一种3,3-二氟环丁胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：将权利要求1所述的3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体合成3,3-二氟环丁胺盐酸盐，所述反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
具体步骤如下：
步骤A：将化合物4置于溶剂中，在磺酰氯和碱的作用下经过重排反应得到化合物5；
步骤B：化合物5与盐酸成盐生成3,3-二氟环丁胺盐酸盐。
其中，化合物4不经纯化和分离，在同一反应体系中进行反应得到化合物5。
7.根据权利要求6所述的3,3-二氟环丁胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤A中所述磺酰氯为甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的至少一种，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述化合物4与磺酰氯的摩尔比为1:1~3，所述化合物4与碱的摩尔比为1:1~8，所述溶剂用量为化合物4重量的5-25倍，所述化合物4以步骤三中生成的化合物4的理论量来计算；所述反应温度为0~60℃。
8.根据权利要求6所述的3,3-二氟环丁胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤B中所述盐酸为盐酸溶剂溶液，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种；所述盐酸溶剂溶液用量为化合物5重量的5-30倍；所述反应温度为5~50℃。
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