KR102382795B1 - 칼륨 채널 개방제로서 유용한 신규 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 칼륨 채널 개방제, 특히 Kv7.4 칼륨 채널의 개방제로서 유용한 신규한 화합물을 개시한다. 상기 화합물은 화학식 I에 따른 화합물로서,
Figure 112019081375367-pct00007

여기서 n=0 또는 1이고,
RL은 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 특히 바이시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 티에닐기 또는 시클로펜타티에닐기, 및 치환 또는 비치환된 인다닐기로서 선택적으로 헤테로원자를 함유하는 것에서 이루어진 군에서 선택되고,
RR은 치환 또는 비치환된 페닐기 또는 치환 또는 비치환된 벤질기로서 선택적으로 헤테로원자를 함유하는 것으로 이루어진 군에서 선택되고,
또는 그것의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염이다.

Description

칼륨 채널 개방제로서 유용한 신규 화합물
본 발명은 칼륨 채널 개방제, 특히 Kv7.4 칼륨 채널의 개방제로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제와 약학 조성물 및 인간의 약품과 수의과 약품에서의 그것의 사용에 관한 것이다.
선진국 인구의 약 10%가 청력 어려움에 의해 영향을 받는 것으로 추정된다. 이러한 사례의 대부분은 처음에는 말을 듣고 이해하는 능력에 영향을 미치는 고주파 청력 상실인 것이 특징인 소위 감응 신경성 청력 상실(sensorineural hearing loss)에 기인한다고 볼 수 있다. 이 감응 신경성 청력 상실 또는 감응 신경성 난청은 주로 "유모" 세포로 알려진 내이(inner ear) 세포의 손상에서 비롯된다. 이 고도로 복잡한 감각 세포들은 외부포부터 고막과 중이의 뼈를 통하여 달팽이관으로 통과하는 소리 진동을 감지한다. 이러한 감각유모세포(sensory hair cells)는 소위 코르티 기관(organ of Corti)에 위치하고 있다.
포유류에는 상당히 다른 두 종류의 유모세포, 즉 내유모세포(IHCs)와 외유모세포(OHCs)가 갖추어져 있다. IHC는 청각의 실제 수용체 세포로, 구심 신경과 연결되어 있는 반면, OHC는 내이에 도달하는 소리의 진동을 기계적으로 예비-증폭시키는 역할을 한다. 이 과정인 "달팽이관의 증폭"은 포유류 청력의 민감도와 고주파 분해능에 결정적이다. 결과적으로, 많은 청력 상실 사례들은 OHC의 기능장애나 상실에 기원을 두고 있다.
이러한 맥락에서, 포유류의 신체의 다른 부분에서와 마찬가지로, 칼륨 채널은 세포, 여기서는 OHCs의 정상적인 기능에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 외유모세포에서 나오는 K+출구의 주요 경로는 칼륨 채널 Kv7.4로 대표된다. 이 채널은 코르티 기관의 감각유모세포(OHCs)에서 고도로 발현되어 있다. 이 사실은 다른 연구 결과와 함께 칼륨 채널, 특히 Kv7.4가 청력상실의 예방 및 치료의 유망한 표적임을 시사한다.
청력 상실시에는 일반적으로 보청기를 사용하여 치료해야 하는데, 이 보청기는 사전 설정된 주파수에서 소리를 증폭시켜 그 범위의 청력 상실을 극복한다. 또 다른 접근방식에서 청력 상실은 달팽이관 신경을 직접적으로 자극하는 달팽이관 임플란트로 치료해야 한다.
위에서 이미 언급한 바와 같이 칼륨 채널은 대부분의 세포 유형에서 발견되며 광범위한 세포 기능을 제어한다. 따라서 칼륨 채널 개방제인 화합물은 다양한 질환의 예방이나 치료에 중요할 수 있다. 이러한 맥락에서 칼륨 채널 Kv7.4는 상기한 바와 같이 신경의 흥분성 조절에 결정적인 역할을 하는 것으로 간주된다.
칼륨 채널의 이상 활성과 관련된 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병 등과 같은 다양한 기원의 신경퇴행성 질환으로 간주된다. 추가적인 질환은 간질과 같은 신경학적 조건이나 우울증, 조증, 조현병과 같은 인지적 및 정신적 질환이다.
다른 중요한 질환으로는 다양한 종류의 통증, 즉 신경통, 만성통증, 급성통증, 편두통 등의 두통이 있다.
다른 질환들이 칼륨 채널 개방제의 기능을 가진 화합물의 표적이 될 수 있다는 징후도 있다. 예: 칼륨 채널 Kv7.4의 활성화가 심장보호에 유용할 수 있다고 추측된다.
따라서 포유류에서 칼륨 채널 활성 이상과 관련된 질환을 처치, 즉 예방이나 치료할 수 있는 새로운 화합물군을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 치료해야 할 상기 질환은 반드시 그렇지는 않지만 바람직하게는 코르티 기관에서 감각유모세포의 손상 또는 상실 이후의 내이 청력 상실이다.
본 발명은 하기 일반식 (I)로 나타내는 신규한 화합물을 제공한다:
Figure 112019081375367-pct00001
여기서 n=0 또는 1이고,
RL은 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 바람직하게는 바이시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 티에닐기 또는 시클로펜타티에닐기, 및 치환 또는 비치환된 인다닐기로서 선택적으로 헤테로원자를 함유하는 것으로 이루어진 군에서 선택된 치환기이고,
RR은 치환 또는 비치환된 페닐기 또는 치환 또는 비치환된 벤질기로서 선택적으로 헤테로원자를 함유하는 것으로 이루어진 군에서 선택된 치환기이고,
또는 그것의 입체이성질체(stereoisomer), 호변이성질체(tautomer), 전구약물(prodrug) 또는 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 헤테로원자가 S(황)인 화학식(I)의 화합물.
본 발명에 따르면 RL은 바람직하게는 5 내지 10의 C-원자, 특히 6 내지 8의 C-원자를 포함하는 시클로알킬기 또는 바이시클로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서 RL은 바람직하게는 하나 이상의 F-원자 또는 Cl-원자로 치환된 페닐기로부터 선택된다.
본 발명의 화합물 중 또다른 바람직한 군에 따르면 RL은 바람직하게는 하나 이상의 F-원자 또는 Cl-원자로 치환된 티에닐기 또는 시클로펜타티에닐기로부터 선택된 치환기이다.
본 발명의 화합물 중 다른 바람직한 군에서는 RL은 바람직하게는 하나 이상의 F-원자 또는 Cl-원자로 치환된 인다닐기로부터 선택된다.
본 발명에 따르면 RR은 바람직하게는 치환된 페닐기 또는 치환된 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 치환기이다. RR로서 선택된 이들 바람직한 치환기도 또한 치환될 수 있다. 결과적으로 바람직한 구체예의 제1군에서 이러한 치환기는 F, SF5, CF3, 및 OCF3로 이루어진 (제1)군에서 선택되며, SF5가 상기 치환기로서 더 바람직하다. 바람직한 구체예의 제2군에서 이러한 치환기는 디메틸아미노-, 피롤리디노-, 및 모르폴리노-로 이루어진 (제2)군에서 선택된다.
치환기 RL 및 RR로 각각 사용되기에 바람직한 기나 치환기를 이제 고려한다면 본 발명에 따른 바람직한 화합물의 상이한 군을 규정하고 언급할 수 있다. 이들 군은 다음과 같다:
- 만일 이들 화합물에서 치환기 RL이 페닐기 또는 시클로알킬기 또는 시클로펜타티에닐기 또는 인다닐기로부터 선택되고, 이들 화합물에서 치환기 RR이 상기 언급한 치환기의 제1군에서 비롯한 치환기로 치환된 것이라면 본 발명의 화합물은 바람직하다.
- 만일 이들 화합물에서 치환기 RL이 티에닐기이고, 이들 화합물에서 치환기 RR이 상기 언급한 치환기의 제1군에서 또는 상기 언급한 치환기의 제2군에서 비롯한 치환기로 치환된 것이라면 본 발명의 화합물은 바람직하다.
- 만일 이들 화합물에서 치환기 RL이 시클로알킬기, 또는 바이시클로알킬기로부터 선택되고, 만일 치환기 RR이 상기 언급한 치환기의 제2군에서 비롯한 치환기로 치환된 것이라면 본 발명의 화합물은 바람직하다.
본 발명에 따르면 하기 화합물들이 바람직한 바 즉,
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(펜타플루오로술파닐)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
(1S,2S,4R)-N-(3-(펜타플루오로술파닐)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
(1S,2S,4R)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
(1S,2S,4R)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
(1S,2R,4R)-rel-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2-메틸-4-(피롤리딘-1-yl-페닐)아세트아미드,
(1S,2R,4R)-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2-메틸-4-(피롤리딘-1-yl-페닐)아세트아미드,
(1S,2R,4R)-rel-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2,6-디메틸-4-(디메틸아미노-페닐)아세트아미드,
(1S,2R,4R)-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2,6-디메틸-4-(디메틸아미노-페닐)아세트아미드,
(1S,2R,4R)-rel-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2,6-디메틸-4-(피롤리딘-1-yl-페닐)아세트아미드,
(1S,2R,4R)-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2,6-디메틸-4-(피롤리딘-1-yl-페닐)아세트아미드,
(1S,2R,4R)-rel-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2-메틸-4-(디메틸아미노-페닐)아세트아미드,
(1S,2R,4R)-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2-메틸-4-(디메틸아미노-페닐)아세트아미드이고,
여기서 하기 화합물들이 더욱 바람직하다:
- (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(펜타플루오로술파닐)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
- (1S,2S,4R)-N-(3-(펜타플루오로술파닐)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
- (1S,2S,4R)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
- (1S,2S,4R)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
- (1S,2R,4R)-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2-메틸-4-(피롤리딘-1-yl-페닐)아세트아미드,
- (1S,2R,4R)-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2,6-디메틸-4-(디메틸아미노-페닐)아세트아미드,
- (1S,2R,4R)-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2,6-디메틸-4-(피롤리딘-1-yl-페닐)아세트아미드,
- (1S,2R,4R)-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-yl-N-(2-메틸-4-(디메틸아미노-페닐)아세트아미드.
본 발명에 따르면 하기 화합물들이 또한 바람직한 바, 즉
p-클로로-N-(4-트리플루오로메톡시)벤질)벤즈아미드,
p-클로로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)벤즈아미드,
p-플루오로-N-(4-트리플루오로메톡시)벤질)벤즈아미드,
p-플루오로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)벤즈아미드,
p-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤즈아미드,
p-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤즈아미드이고,
하기 화합물들이 더욱 바람직하다:
p-클로로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)벤즈아미드,
p-플루오로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)벤즈아미드.
본 발명에 따르면 하기 화합물들이 또한 바람직한 바, 즉
5-클로로-N-(4-트리플루오로메톡시)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
5-플루오로-N-(4-트리플루오로메톡시)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
5-클로로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
5-플루오로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
5-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
5-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
N-(2,6-디메틸-4-(피롤리딘-1-yl)-페닐)-2-(티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2-메틸-4-(피롤리딘-1-yl)-페닐)-2-(티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2,6-디메틸-4-(피롤리딘-1-yl)페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2-메틸-4-(피롤리딘-1-yl)-페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2,6-디메틸-4-(피롤리딘-1-yl)-페닐)-2-(5-플루오로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2-메틸-4-(피롤리딘-1-yl)-페닐)-2-(5-플루오로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2,6-디메틸-4-(디메틸아미노-1-yl)-페닐)-2-(티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2-메틸-4-(디메틸아미노-1-yl)-페닐)-2-(티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2,6-디메틸-4-(디메틸아미노-1-yl)페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2-메틸-4-(디메틸아미노-1-yl)-페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2,6-디메틸-4-(디메틸아미노-1-yl)-페닐)-2-(5-플루오로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2-메틸-4-(디메틸아미노-1-yl)-페닐)-2-(5-플루오로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2,6-디메틸-4-(모르폴리노-1-yl)-페닐)-2-(티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2,6-디메틸-4-(모르폴리노-1-yl)-페닐)-2-(5-플루오로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
N-(2,6-디메틸-4-(모르폴리노-1-yl)-페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
(S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-클로로-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-6-yl)-1-메틸우레아,
(S)-3-(3-펜타플루오로술파닐페닐)-1-(2-클로로-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-6-yl)-1-메틸우레아이고,
여기서 하기 화합물들이 더욱 바람직하다:
- 5-클로로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
- 5-플루오로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
- N-(2,6-디메틸-4-(피롤리딘-1-yl)페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-yl)아세트아미드,
- (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-클로로-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-6-yl)-1-메틸우레아,
- (S)-3-(3-펜타플루오로술파닐페닐)-1-(2-클로로-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-6-yl)-1-메틸우레아.
본 발명에 따르면 하기 화합물들이 또한 바람직한 바, 즉
(S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1yl)-1-메틸우레아,
(S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1yl)-1-메틸우레아,
(S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1yl)-1-메틸우레아,
(S)-1-(5-클로로-2,3-디히드로-1-H-인덴-1-yl)-1-메틸-3-(3-펜타플루오로술파닐페닐)우레아이고,
여기서 하기 화합물들이 더욱 바람직하다:
- (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1yl)-1-메틸우레아,
- (S)-1-(5-클로로-2,3-디히드로-1-H-인덴-1-yl)-1-메틸-3-(3-펜타플루오로술파닐페닐)우레아.
포유류에서 칼륨 채널의 이상 활성(aberrant potassium channel activity)과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 본 발명에 따르면 치료할 상기 질환은 코르티기관의 감각유모세포에 대한 손상 또는 상실 이후 내이의 청력 상실이다.
결과적으로 본 발명은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물 또는 의약품을 또한 제공한다:
- 상기에서 규정되고 청구된 본 발명의 화합물 하나 이상, 및
- 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제.
마지막으로 본 발명은 상기와 같은 치료가 필요한 포유류에서 질환을 치료하는 방법을 제공하는데 여기서
- 상기 질환은 칼륨 채널의 이상 활성과 관련된 질환, 특히 코르티기관에서 감각유모세포에 대한 손상 또는 상실 이후 내이의 청력 상실을 포함한다.
- 상기 방법은 청구된 바와 같은 그리고 상기 규정된 바와 같은 화합물을 치료적으로 유효량으로 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
특히 상기 언급된 포유류는 인간이다.
상기 언급된 발명 조성물이나 의약품이 적어도 하나의 발명 화합물을 포함할 뿐만 아니라 적어도 하나의 부가적인 활성 약학 성분도 포함한다면 본 발명에 따라 더욱 바람직하다. 그러한 조합 조성물이나 조합 의약품은 적어도 한 가지 질환을 동시에 치료하거나 적어도 두 가지 질환을 병행하여 치료하기 위한 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 상기 부가적인 활성 약학 성분은 예컨대 특정 질환에 대한 표준 의약품으로서 사용되는 화합물일 수 있다. 내이 질환에 관해서는 발명의 조성물이나 의약품에 있어서 본 발명의 화합물은 갑작스런 난청(독일어: Horsturz) 치료를 위한 표준 약물과, 예컨대 덱사메타손(Dexamethasone)과 바람직하게 조합될 수 있다.
청구항 및 전체 명세서에서 사용되는 용어는 다음과 같이 정의된다.
여기서 사용되는 "직쇄"라는 용어는 부착된 측쇄가 없는 분자 내에서 원자의 가지가 없는 사슬 형태의 화학적 구조를 의미한다. 바람직하게는 상기 (가지가 없는) 사슬은 개방된 사슬이다. 이와는 대조적으로, "가지가 있는" 구조는 분자 내에서 원자 사슬에 부착된 하나 이상의 측쇄를 포함한다.
여기서 사용되는 "치환된"이라는 용어는 해당 기 내에서 어느 것이나 혹은 더 많은 수소가 다른 원자나 기로 대체된 것을 의미한다. 예: "치환된 시클로알킬"은 하나 이상의 수소가 예컨대 할로겐, 히드록시 또는 다른 원자나 기에 의해 치환된 시클로알킬기를 말한다. "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
"알킬"이라는 용어는 탄소 원자 1 내지 20개, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 6개의 (직쇄 또는 측쇄) 탄화수소기를 말한다. 일반적으로 여기서 C1, C2, C6, C20 등의 용어는 해당 기에 존재하는 C-원자(탄소 원자)의 수를 말한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하는데 이에 한정되지 않는다.
"시클로알킬"이라는 용어는 포화된 환형 탄화수소 고리계를 말한다. 예시적 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 및 기타를 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
본 발멸에 따른 화합물의 정의는 가능한 모든 "입체이성질체"와 그 혼합물을 포함한다. 특히, 라세미체 형태와 특이적 활성을 갖는 단리된 광학 이성질체가 포함된다. 라세미체 형태는 예를 들어 분별 결정(fractional crystallisation), 부분 입체 이성질체(diastereomer) 유도체의 분리 또는 결정화 또는 키럴 컬럼 크로마토그래피(chiral column chromatography)에 의한 분리와 같은 물리적 방법으로 분해할 수 있다. 개별 광학 이성질체는 예를 들어 광학적으로 활성인 산으로의 염 형성과 잇따르는 결정화와 같은 종래의 방법으로 라세미체로부터 수득할 수 있다.
"호변이성질체(tautomers)"라는 용어는 호변이성체화(tautomerisation)라고 불리는 화학 반응에 의해 쉽게 상호 변환되는 발명 화합물의 기본적인 이성질체를 말한다. 이 반응은 일반적으로 수소 원자나 양성자의 형식적인 이동을 초래하며, 단일 결합과 인접한 이중 결합의 전환을 동반한다.
식(I)의 본 발명의 화합물은 또한 "전구약물(prodrug)" 형태를 가지고 있을 수 있다. 전구약물은 약물의 품질(예: 용해도, 제조성 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에 본 발명의 화합물은 전구약물의 형태로 전달될 수 있다. "전구약물"은 그러한 전구약물이 포유류 개체에 투여될 때 생체 내에서(in vivo) 본 발명의 활성 모제(parent drug)를 방출하는 여하한 공유결합된 담체를 포함하도록 의도된 것이다. 전구약물은 본 발명의 화합물을 포함하는데 예를 들어, 히드록실, 아미노 또는 기타의 기는 전구약물을 투여할 때 절단되어 자유 히드록실, 자유 아미노 또는 기타를 형성하는 임의의 기에 결합되어 있다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물 내에서 알코올과 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 다양한 형태의 전구약품들이 관련분야에서 잘 알려져 있다. 이러한 맥락에서 본 발명에 따르면 전구약물 에스테르나 전구약물 펩티드가 전구약물 화합물로서 사용될 수 있다. 어떤 경우에는 예를 들어 비오틴이나 말레이미도프로피온산과 같은 세포 침투력 향상 분자를, 선택적으로 적절한 스페이서 분자를 통해, 1차 아미노기에 커플링하거나, 이 아미노기를 아실화함으로써 본 발명에 따른 화합물의 생체이용률(bioavailability)과 그에 따라 효능을 개선할 수 있다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 문구는 모화합물이 그것의 산염이나 염기염을 만듦으로써 개질되는 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 예로서는 아민과 같은 염기성 기의 금속 또는 유기산염; 및 카르복시산과 같은 산성 기의 유기염 및 알칼리염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용되는 염류에는 종래의 비독성 염류 또는 예컨대 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 4차 암모늄 염류가 포함된다. 예를 들어, 이러한 종래의 비독성 염류는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 질산과 같은 무기산에서 유래한 것; 그리고 아세트산, 프로피온산, 및 기타 유기산에서 제조된 염을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"라는 문구와 "약학적으로 허용 가능한 희석제"라는 문구는 동물, 특히 포유류에게 생물학적 활성 제제를 전달하기 위해 관련 분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 말한다. 그러한 매질은 관련 분야에서 잘 알려져 있다.
"치료학적 유효량"이라는 문구는 단독으로 또는 조합하여 투여할 때 효과적인 본 발명에 따른 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된 것이다. 이 문구는 또한 포유류에서 최종 분화된 세포의 내인성(endogenous) 재생을 자극하기에 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 의도된 것이다. 바람직하게는 화합물의 상기 조합물은 시너지 효과를 갖는 조합물이다. 그러한 시너지는 조합하여 투여했을 때의 화합물의 효과가 단일제로서 단독으로 투여했을 때의 화합물의 상가적인 효과보다 클 때 발생한다.
여기서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유류, 특히 인간에서 질환-상태를 치료하는 것을 커버하며 다음을 포함한다:
- 포유류에서 질환-상태가 발생하는 것을 예방하는 것, 예를 들어 상기 포유류는 그 질환에 취약하지만 그러한 질환을 가지고 있다고 진단되지는 않은 경우,
- 질환-상태의 억제, 즉 더 이상의 진전을 정지시키기, 및/또는
- 질환-상태의 완화, 즉 질환의 증상 개선.
본 발명에 따르면, 청구된 화합물과 청구된 약학 조성물/약제는 다른 투여 제형(doasage form)로 포유류에게 투여될 수 있다. 바람직한 것은 화합물을 손상된 세포나 조직, 예를 들어 포유류의 달팽이관에 직접 투여할 수 있는 제형이다. 따라서 본 발명의 일 구체예에 따르면 비경구 제형, 특히 주사제가 바람직하다. 이러한 경우에 내이 상에 또는 내이 안으로, 예를 들어 주사에 의해 중이로 고실경유로(transtympanally), 내이의 달팽이창(round window) 또는 난원창(oval window) 상에 도포 또는 내이에 대한 (직접) 주사로 투여가 이루어진다. 이러한 맥락에서 예를 들어 펌프 또는 유사한 장치를 사용할 수 있다. 바람직한 투여 형태로서 겔이나 유사한 물질도 언급되어야 한다. 예를 들어 겔은 중이에 도포되어 젤리와 같은 밀도로 인해 장기간 활성 약물을 방출할 수 있다.
또한 화합물(약학 조성물, 의약품)을 전신으로, 예컨대 경구 투여 형태로 적용할 수도 있다. 이러한 투여 형태는 과립, 분말, 정제(tablets) 또는 캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁제 등을 포함한다.
모든 투여 형태는 그 자체가 약제학적 방법에서 종래 사용되던 공지된 방법에 의해 예를 들어 혼합, 과립화 또는 적층화 방법으로 제조될 수 있다. 약학 조성물이나 의약품은 추가로 멸균될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물/의약품의 정확한 투여량(치료적 유효량)은 피투여자, 그 나이 및 체중, 현재의 임상 상태, 투여 시간, 투여 형태, 투여 방법, 실제로 사용된 화합물, 적합할 경우, 다른 사용 약품에 따라 적절히 선택할 수 있다.
성인 피투여자에 대한 투여량 범위, 바람직하게는 경구 투여량 범위는 0.01 내지 10mg/kg 체중, 바람직하게는 0.05 내지 10mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 5mg/kg 체중 사이에서 선택할 수 있다. 코르티기관의 감각유모세포에 대한 손상 또는 상실 이후 내이 청력 상실의 치료에 있어서 투여량은 "치료되는 내이의 수" 및/또는 "투여 횟수"와 관련이 있을 수 있다. 그 이유는 일정 기간에 걸쳐, 예를 들어 수일 내지 수주/월 사이에, 바람직하게는 며칠(1 내지 7일)의 간격으로 화합물/약학 조성물을 반복적으로 투여하는 것이 적절하기 때문이다. 이러한 경우 사용되는 활성 화합물의 양은 앞서 설명한 대로 달팽이관에 직접 공급되는 것, 예컨대 주입(infusion)을 통하는 것이 바람직한데, 내이 당 및 투여 당 0.5 μg에서 1.0 mg 의 범위에 있어야 한다.
도 1은 생체 내(in vivo) 이독성(ototoxic) 약물-유도된 청력 상실 모델에서 이보호(otoprotective) 화합물을 조사하기 위한 실험 설계의 개략적인 그림이다.
도 2는 0 일차 CAP 응답의 정량적 분석이다. (A) ACOU001로 사전 처리후 CAP-문턱값 상실. (B) 이독성 약물만으로 처리한 경우에 비교하여 ACOU001 및 카나마이신/프로세미드를 국소적용한 후의 이보호(Otoprotection).
도 3은 상이한 관찰 시점에서의 CAP 응답의 정량적 분석. 이독성 약물만을 처리한 경우에 비교하여 ACOU001 및 카나마이신/프로세미드를 국소적용한 후의 이보호 7 일 (A) 및 21 일 (B).
식(I)의 발명 화합물은 선행기술에 따른 방법에 의해 준비될 수 있다. 예를 들어, 각각 "...아미드" 및 "...우레아"인 발명 화합물을 제공하기 위하여 다음과 같은 일반적인 과정이 개시된다.
아미드(우레아) 합성을 위한 일반적인 방법
1. 해당 카르보시클릭산(0.5mmol)을 건조 디메틸포름아미드(DMF) 3ml에 용해하였으며, 디이소프로필에틸아밀아민(1.5mmol)과 커플링제 HATU[O-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오포스펫](0.55mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고 상응하는 아민(0.55mmol)을 첨가하였다. 결과적인 반응 혼합물을 4-16시간의 추가 시간동안 교반하는 한편, 반응의 완성은 TLC(Thin Layer Chromatography) 또는 LC-MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry)에 의해 제어되었다. 혼합물을 25ml 에틸 아세테이트(EtOac)로 희석하고, 20ml 소금물(brine)로 1회 세척하고, 20ml 포화 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고, 20ml 5% 구연산 용액으로 3회 세척한 후 다시 20ml 포화 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔여물을 필요에 따라 플래시 크로마토그래피(전형적으로 석유 에테르-EtOAc 시스템) 및/또는 결정화 및/또는 역상 생성 HPLC(reverse phase preparative HPLC)로 정제하였다.
2. 디클로로메탄 2.5ml 중의 해당 아민(0.5mmol) 용액에 디클로로메탄 2.5ml 중의 해당 이소시아네이트(0.5mmol) 용액을 첨가했다(교반과 함께 적하). 그 혼합물을 1시간 동안(필요시 더 길게) 교반하였고, 반응의 진행은 TLC 또는 LC-MS에 의해 제어되었다. 이후 반응 혼합물을 20ml EtOAc로 희석하고, 20ml 소금물(brine)로 1회 세척하고, 20ml 포화 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고, 20ml 5% 구연산 용액으로 3회 세척한 후 다시 20ml 포화 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공속에서 농축하였다. 결과적인 잔여물을 필요에 따라 플래시 크로마토그래피(전형적으로 석유 에테르-EtOAc 시스템) 및/또는 결정화 및/또는 역상 생성 HPLC로 정제하였다.
상기 과정에서 이들 이소시아네이트는 상업적으로 입수가능한 이소시아네이트를 사용하거나 하기 방법 중 하나에 따라 제조되었다:
- 이소시아네이트 합성 1
디클로로메탄 5ml 및 물 5ml의 혼합물에 순차적으로 (해당하는) 치환된 아닐린(0.5mmol), NaHCO3(100mg, 1.2mmol) 및 트라이포스겐 59mg(0.2mmol)을 첨가하였다. 결과적인 반응 혼합물을 30분 동안 강렬하게 휘저었고, 디클로로메탄 층을 10ml의 소금물로 2회 세척했고, MgSO4 상에서 잠시 건조하여 해당 우레아 합성을 위한 이소시아네이트 스탁 용액(stock solution)으로서 사용하였다.
- 이소시아네이트 합성 2
(해당하는) 치환된 아닐린(0.5mmol)을 디메틸술폭시드(DMSO) 2.5ml에 용해하였으며 카르보닐디이미다졸(100mg, 0.6mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 해당 우레아 합성에 직접 사용하였다.
약리학적 결과
Kv7.4 활성화는 FLIPRTetra(High-Throughput Cellular Sceening System of Molecular Devices, LLC, USA)에서 기능성 Kv7.4 세포주와 탈륨-감응성 형광 염료를 사용하여 측정했다. 분석 원리는 탈륨에 대한 칼륨 채널의 투과성에 기초한다. 탈륨 유입은 Kv7.4을 코딩하는 유전자로 안정되게 형질감염(transfection)된 CHO 세포(중국 햄스터 난소 세포)에서 측정되었다. 그 세포들을 ThallosTM 염료 (TEFLABS, cat.#0913)로 로딩하였는데 이 단계에서 이것은 친형광염료(pro-fluorescent dye)이다. 채널 활성화 후, 탈륨이 함유된 세포외 용액과 함께 탈륨 이온은 세포막을 가로지르는 열린 칼륨 채널을 통해 농도 구배를 따라 내려간다. 탈륨 이온이 ThallosTM 염료에 결합되는 경우 490 nm에서 여기시 515 nm에서 밝은 형광 방출을 방사한다. 중요한 것은 정량적으로 측정된 형광발생 신호는 탈륨에 대해 투과하는 이온 채널의 활성을 정량적으로 반영한다는 점이다.
실험은 384-웰 플레이트에서 다음 절차에 따라 수행되었다:
1. 검은 벽으로 된 투명한 바닥의 384-웰 플레이트에 10.000 c/w로 세포를 시딩한다.
2. 시딩 24시간 후 수작업으로 배지를 비우고 제조자 안내사항에 따라 준비된 0.5X의 ThallosTM 민감성 염료 20μL/w를 첨가한다.
3. 실온에서 1시간 동안 세포를 인큐베이션한다.
4. 2.5% DMSO를 가진(최종 DMSO은 0.5%) 탈륨 프리, 염화물 프리 티로드(Tyrode's) 완충액(5mM 칼륨 D-글루콘산염, 130mM 나트륨 D-글루콘산염, 2 mM 칼슘 D-글루콘산염, 5 mM NaHCO3, 1 mM 마그네슘 D-글루콘산염, 20 mM HEPES, pH7.4) 내에 5X-농축된 시험 화합물 5 μL/웰을 오프라인 주사한다.
5. 10분 배양 후 FLIPRTetra에서 2X-농축된 탈륨 EC20(5mM) 25μL/웰을 주사하고 120초 동안 동태학적 반응을 모니터한다.
본 발명의 시험 화합물의 효과는 EC100(100μM)에서 참조 개방제 ML213 대비 백분율 활성으로 측정하였고 EC50 값을 그에 따라 계산하였다. 본 발명의 화합물은 10nM 내지 5μM의 EC50을 갖는 Kv7.4 개방제로서 활성이었다.
생체 내 실험(in vivo experiments)
본 발명의 화합물들은 생체 내(in vivo)에서도 시험되었다. 이러한 맥락에서 청각 신경의 복합 활동 전위(Compound Action Potential, CAP)을 반복적으로 기록하기 위해 기니아 피그에 대해 달팽이창소와(round window niche)에 영구 금 전극을 양방향으로 임플란트하였다. 달팽이창은 중이에서 내이로 통하는 구멍이다. 금 전극은 두개골 상의 소형 플러그에 연결되어 있었다. 실험 동안 청력도는 옥타브당 8단계의 분해능으로 0.5 내지 45.6kHz 사이에서 결정되었다. 자동화된 문턱값 검색 알고리즘이 적용되었다.
기저 청력도를 측정한 후, 동물들은 중이에 대한 국소적 적용을 통해 이온 채널 활성화제로서의 본 발명의 화합물로 사전 처리되었다. 본 발명의 화합물의 해당 용액은 노출 시간 후, 예를 들어 2시간 후에 제거되었다. 그런 다음, CAP 기록이 수행되어 문턱값 변위(threshold shifts)를 평가하기 전에 중이를 헹구고 건조시킨다.
그 후, 기니아 피그는 적어도 하나의 이독성(ototoxic) 약물과 적어도 하나의 발명 화합물의 혼합물을 중이에 국소적으로 적용함으로써 청각장애를 유도하였다. 예를 들어 카나마이신, 퓨로세미드 또는 이러한 화합물들의 혼합물이 이독성 약물로서 사용될 수 있다.
결과적인 CAP 응답 문턱값을 이독성 제제에만 노출된 귀와 비교하였다.
이러한 실험들을 통해 이독성 약물만에 대한 노출, 예를 들어 카나마이신에 또는 푸로세미드에 또는 이러한 화합물들의 혼합물에 대한 노출만으로도 심각한 달팽이관 청력 상실이 나타났다는 것을 보여주었다. 이와는 대조적으로, 이들 이독성 약물을 적어도 하나의 본 발명의 화합물과 함께 사용하면 이독성 약물만을 이용한청력 상실에 비해 청력 상실이 현저하게 감소한다.
생체내 실험의 더 구체적인 사항은 다음과 같다.
생체내 실험의 전형적인 작업 흐름은 도 1에 나타나 있다. 모든 동물은 실험 목적으로 사용되는 동물의 보호를 위해 독일 '동물 보호에 관한 법률'(Tierschutzgesetz)과 유럽 지침 2010/63/EU에 의해 기술된 기준에 따라 케어하였다. 실험은 현지 당국의 승인을 받았다(신청 HN03/15).
모든 절차는 펜타닐, 미다졸람 및 메데토미딘의 혼합물을 사용하여 마취 상태에서 수행되었다. 수술과 측정 동안 동물들은 37°C의 가열 패드에 두었다. 청각 신경의 복합 활동 전위(Compound Action Potential, CAP)를 반복적으로 기록하기 위해 기니아 피그에 대해 두개골 상의 소형 플러그에 연결된 달팽이창(RW) 소와(round window niche)에 영구 금 전극을 양방향으로 임플란트하였다. 청력도는 옥타브당 8단계의 분해능으로 0.5 내지 45.6kHz 사이에서 결정되었다. 자동화된 문턱값 검색 알고리즘이 적용되었다.
기저 청력도를 측정한 후, 이온 채널 활성화제로, 본 케이스에서는 ACOU001로 동물들을 중이에 대한 국소적 적용을 통해 사전 처리하였다. ACOU001(출원인의 내부 지정)은 5-클로로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)티오펜-2-카르복사미드이다.
이 화합물 ACOU001의 화학적 구조는 다음과 같다:
Figure 112019081375367-pct00002
ACOU001 함유 용액은 2시간 후 제거하였으며, 중이를 세척 후 건조한 다음 CAP 기록을 수행하여 문턱값 전이를 평가하였다. 그 후 기니아 피그는 200 mg/ml 카나마이신, 50 mg/ml 푸로세미드 및 100 μM ACOU001의 혼합물을 사용하여 중이에 국소적으로 적용하여 귀가 들리지 않게 하였다. CAP 응답 문턱값은 이독성 제제에만 노출된 귀와 비교하였다. 이러한 치료 후 7, 14 및 21일에 CAP 기록을 수행하였다. 21일에 최종 측정 후 동물을 희생하고, 4% 파라포름알데히드로 관류하여 달팽이관(cochleae)을 고정하고, 유모세포(HC) 보호를 정량하기 위한 면역조직화학 분석을 준비했다.
이 일련의 실험에서 얻은 결과를 도 2와 3에 나타내었다. 미처리 귀에서의 기저 CAP-문턱값(도 2A, (중간) 파선)에 비해, 화합물 ACOU001((상부) 실선)으로 전처리하면 작은, 대부분은 전도성있는 듯한, 청력 상실을 유발한다((하부) 점선: 상부와 중간선의 차이). 이러한 전도성 청력 상실은 국소적 적용 후 중이에 남아있는 유체에 의해 설명될 수 있다. 남아 있는 유체는 저주파수에서 중이 전파를 손상시킨다(도 2A, 검은색 삼각형).
카나마이신과 푸로세미드에 노출된 결과(도 2B, (상부) 파선) 심한 범달팽이관 청력 상실이 나타났다. 이와는 대조적으로 ACOU001을 이독성 약물과 함께 적용할 경우((중간) 실선) 이독성 약물 단독((하부) 점선)에 비해 중주파수 내지 고주파수(5 - 11 kHz)에서의 ~ 25 dB SPL (SPL: Sound Pressure Level)의 청력 상실이 크게 감소하였다.
카나마이신과 푸로세미드를 투여한 지 7일 후, 심각한 청력 상실이 기록되었고 21일 동안 전체 주파수 범위에서 영구적으로 유지되었다(PTS:영구적 문턱값 변위)(도 3A/B, 상부 파선). 카나마이신/푸로세미드 + ACOU001로 치료 후 CAP 곡선도 7일 후 더 높은 문턱값 수준으로 전환되었지만 21일 후 완화되었다(도 3A/B, 중간 실선). 청력 상실 동물 1마리와 비교하여 아미노글리코시드 카나마이신 + ACOU001로 동시치료 21일 후에 모든 주파수에서 청력 상실의 유의한 감소(~ 25 - 40dB SPL)가 기록되었다(도 3B, 하단 점선).
(적어도 20 - 30dB SPL의 청력 보호(청력 상실의 감소)를 갖는) 유사한 유의한 결과가 화합물을 사용한 생체 내 실험 동안 얻어진다.
- (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(펜타플루오로술파닐)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
Figure 112019081375367-pct00003
- (1S,2S,4R)-N-(3-(펜타플루오로술파닐)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
Figure 112019081375367-pct00004
- N-(2,6-디메틸-4-(피롤리딘-1-yl)페닐)-2-(5-클로로-티오펜-2-yl)아세트아미드
Figure 112019081375367-pct00005

Claims (18)

  1. 하기 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(펜타플루오로술파닐)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
    (1S,2S,4R)-N-(3-(펜타플루오로술파닐)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드,
    (1S,2S,4R)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드, 및
    (1S,2S,4R)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(펜타플루오로술파닐)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드, 및 (1S,2S,4R)-N-(3-(펜타플루오로술파닐)벤질)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드.
  3. 하기 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    5-클로로-N-(4-트리플루오로메톡시)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
    5-플루오로-N-(4-트리플루오로메톡시)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
    5-클로로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
    5-플루오로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)티오펜-2-카르복사미드,
    5-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티오펜-2-카르복사미드, 및
    5-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티오펜-2-카르복사미드.
  4. 청구항 3에 있어서, 하기 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    5-클로로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)티오펜-2-카르복사미드, 및
    5-플루오로-N-(4-(펜타플루오로술파닐)벤질)티오펜-2-카르복사미드.
  5. 하기 성분을 포함하는, 감응 신경성 청력 상실의 예방 및 치료용 약학 조성물:
    - 청구항 1 내지 청구항 4에 따른 화합물 하나 이상, 및
    - 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제.
  6. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물 또는 의약에 사용하기 위한 것인 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 사용은 포유류에서 칼륨 채널의 이상 활성(aberrant potassium channel activity)과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 것인 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, 치료할 상기 질환은 코르티기관의 감각유모세포(sensory hair cells)에 대한 손상 또는 상실 이후 내이(inner ear)의 청력 상실인 것인 화합물.
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